CN110785173A - 氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病或血脂异常的药物组合物，其包含作为活性成分的氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物或其药学上可接受的盐。

Description

氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物的用途
技术领域
本公开涉及一种用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病或血脂异常的药物组合物，其包含作为活性成分的氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
脂肪肝被定义为其中由于肝中的脂肪沉积重量超过肝重量的5％的病例。非酒精性脂肪肝病(下文中为NAFLD)具体地是指其中脂肪肝并非由病毒、药物、遗传或酒精导致的病例。NAFLD是一种已知与代谢综合征(例如，胰岛素抵抗、肥胖、高血压、血脂异常等)密切相关的慢性肝病，其包括一系列引起从肝中的单纯性脂肪变性至非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化的范围的疾病的过程。据报道，NAFLD的患病率在全球不同人群中有所不同；例如，在西方世界，已知NAFLD在约20％至30％的正常成年人中出现而不导致任何特定肝病，而NAFLD的患病率在韩国成年人中为约16％至50％。通常，已知NAFLD在具有肥胖症的人中患病率增加，并且据报道，这是因为肥胖症中的胰岛素抵抗是肝中的脂肪沉积的重要病因。单纯性脂肪变性(例如，单纯脂肪沉积)是轻度脂肪肝，对于肝细胞没有任何损害，其具有相对好的预后。然而，如果不进行治疗，它可能演变为肝硬化，一种严重的肝病。已知4％至27％的肝硬化患者可能发展肝癌，并且30％至40％的肝硬化患者可能由于肝病和心血管病的并发症而在10年内死亡。因此，NAFLD是一种需要在疾病早期阶段进行积极管理的疾病。
NAFLD已使用吡格列酮、维生素E、熊去氧胆酸(UDCA)等进行治疗。然而，这些药物的作用仍然不足，并且可能在长期施用时导致副作用。因此，迄今为止没有药物被批准用于治疗NAFLD。
发明内容
技术问题
本发明人已努力开发一种能够预防或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或血脂异常的小分子化合物。由此，他们已发现一些氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物表现出减少肝中的脂肪积累、抑制肝纤维化并控制血液中的脂质水平的作用，从而完成了本公开。
技术方案
本公开的一个目的是提供一种用于预防或治疗NAFLD或血脂异常的药物组合物，其包含作为活性成分的氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗NAFLD或血脂异常的方法，其包括向有需要的受试者施用所述药物组合物。
有利作用
本公开的氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物不仅具有通过抑制脂肪合成和纤维化来预防肝中的脂肪积累的作用，还具有控制血胆固醇水平的作用。这表明，本公开的化合物可以有效用于预防和治疗血脂异常以及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
附图说明
图1示出了根据本公开的实施例1从诱导NAFLD的小鼠获得的肝组织的H&E染色图像及其所获得的脂肪变性评分。在下文中，“正常”表示正常小鼠的组，“对照”表示诱导NAFLD的小鼠的组，并且“化合物1”表示其中化合物1提供在诱导NAFLD的饮食中的实验组。
图2示出了根据本公开的实施例1从诱导NAFLD的小鼠获得的肝组织的相对mRNA表达水平。
图3示出了根据本公开的实施例2在不同剂量的媒介物或化合物1下的脂肪变性评分。
图4示出了根据本公开的实施例2不同剂量的化合物1对于相对mRNA表达水平的影响。
图5示出了根据本公开的实施例3在施用媒介物、化合物1、化合物A和奥贝胆酸(OCA)时的NAFLD活性评分(NAS)。
图6示出了根据本公开的实施例3在施用媒介物、化合物1、化合物A和奥贝胆酸(OCA)时如通过天狼星红染色鉴定的纤维化程度。
图7示出了根据本公开的实施例4在不同剂量下媒介物或化合物1对于血液脂质含量的影响。
具体实施方式
为了实现以上目的，在本公开的一个方面，提供一种用于预防或治疗NAFLD或血脂异常的药物组合物，其包含作为活性成分的氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物或其药学上可接受的盐。
在本公开的另一方面，提供一种用于预防或治疗NAFLD或血脂异常的方法，其包括向有需要的受试者施用所述药物组合物。
在下文中，将更详细地描述本公开。
本发明人通过先前的研究先前合成了一系列新型氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物，并且确认了这些化合物可有效预防和治疗便秘(KR专利号10-1674806)。然而，还未确认这些化合物对于NAFLD的影响。
本公开基于以下发现：这些氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物表现出预防或治疗血脂异常以及NAFLD的作用。
本公开的氨基烷基苯并硫氮杂卓衍生物可以是以下式1表示的化合物：
[式1]
Figure BDA0002333998370000031
在以上式1中，
R1可以是羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；R2和R3可以各自独立地是氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基)，或者R2和R3与它们所连接的相应碳原子一起可以形成C3-7环烷基；R4可以是氢或羧基(C1-4烷基)；R5可以是氢、卤素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R6和R7各自可以独立地是C1-6烷基；R8和R9各自可以独立地是氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1-4烷基)氨磺酰氧基或二(C1-4烷基)氨磺酰氧基；Q可以是C5-10芳基或C5-10杂芳基；并且n可以是0至3的整数。
例如，在以上式1中，R1可以是羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；R2和R3可以各自独立地是氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)，或者R2和R3与它们所连接的相应碳原子一起可以形成C3-7环烷基；R4可以是氢或羧基(C1-4烷基)；R5可以是(C1-4烷基)硫基或二(C1-4烷基)氨基；R6和R7各自可以独立地是C1-6烷基；R8和R9各自可以独立地是氢、羟基、卤素或C1-4烷氧基；Q可以是C5-10芳基；并且n可以是0至3的整数。
具体地，在以上式1中，R1可以是羟基、羧基或羟基磺酰基甲基。
具体地，在以上式1中，R2和R3可以各自独立地是氢、羧基、甲基、异丁基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羟基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基，或者R2和R3与它们所连接的相应碳原子一起可以形成环丙基。
具体地，在以上式1中，R4可以是氢、羧基甲基或羧基乙基。
具体地，在以上式1中，R5可以是甲硫基、乙硫基或二甲氨基。
具体地，在以上式1中，R6和R7两者可以是丁基或乙基。
具体地，在以上式1中，R8和R9可以各自独立地是氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、乙酰基、羧基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲氨基甲酰氧基、二甲氨基甲酰氧基、甲基磺酰氧基、氨磺酰氧基、甲基氨磺酰氧基或二甲基氨磺酰氧基。
具体地，在以上式1中，Q可以是苯基、吡啶基、嘧啶基或苯硫基。根据式1，Q可以是被R8和R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或苯硫基。在以上Q中，R8和R9的位置不确定，并且可以位于互不相同的原子上，并且氢可以结合至除这些位置以外的位置。因此，当R8和R9均是氢时，Q可以是指苯基、吡啶基、嘧啶基或苯硫基，其未被取代。
更具体地，化合物可以是：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)琥珀酸；(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)戊二酸；4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸；(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸；(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸；(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-4-甲基戊酸；(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)戊二酸；(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；3-((羧基甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)戊二酸；2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；1-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙烷磺酸；2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；2-(((3,3-二丁基-5-(4-羟基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙烷磺酸；1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；或1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸。
另外，本公开的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，通过药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是可用的。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的任何有机或无机酸加成盐，其具有对于患者相对无毒且无害的浓度，并且由此盐引起的副作用不降低式1表示的化合物的有益作用。
酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，通过将化合物溶解在过量的酸性水溶液中并使用与水混溶的有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等)沉淀盐。可以加热在水中的等摩尔量的化合物和酸或醇(例如，乙二醇单甲醚)，并且然后可以将化合物蒸发至干燥，或者可以通过抽吸过滤沉淀的盐。
另外，可以使用碱制备药学上可接受的金属盐。例如通过以下获得碱金属或碱土金属盐：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中，并且过滤掉不溶解的化合物盐，接着蒸发并干燥滤液。
除非另外指定，否则本公开的化合物的药学上可接受的盐可以包括酸或碱基团的盐，其可以存在于以上式1的化合物中，并且可以使用本领域中已知的制备盐的常规方法制备。
如本文所用，术语“预防”是指与通过施用药物组合物抑制或延迟非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或血脂异常的发生、进展和再发生相关联的各种行为，并且术语“治疗”是指与通过施用以上组合物引起的NAFLD或血脂异常症状的改善或有利变化相关联的各种行为。
例如，根据本公开的药物组合物可以含有基于组合物的总重量计为0.1重量％至75重量％的量的作为活性成分的式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
可以通过施用根据本公开的包含式1的化合物的药物组合物来预防或治疗的NAFLD可以是肝中的单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或肝硬化，但是NAFLD不限于此。
另外，根据本公开的包含式1的化合物的药物组合物还可以用于预防或治疗血脂异常。例如，本公开的药物组合物可以用于预防或治疗高脂血症、高胆固醇血症或高甘油三酯血症，但是待预防或治疗的疾病不限于此。
此外，根据本公开的包含式1的化合物的药物组合物可以表现出改善肝纤维化的作用。
具体地，根据本公开的包含式1的化合物的药物组合物可以减少与肝病相关联的mRNA(诸如Serbp1、Col1a1、TIMP1、TNFα等)的表达。
在本公开的特定实施方案中，在诱导NAFLD的小鼠模型中，根据本公开的式1的化合物不仅显示将脂肪变性评分和与脂肪积累和肝纤维化相关联的mRNA表达水平降低至正常水平的作用，还显示出增加血液中的高密度脂蛋白(HDL)的水平，同时降低低密度脂蛋白(LDL)的水平的作用。因此，确认了根据本公开的式1的化合物可以直接改善NAFLD的症状，并且另外，还可以用于预防和治疗血脂异常，诸如高脂血症等。
如本文所用，术语“受试者”是指各种动物，包括人、猴、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠，其已发展NAFLD或血脂异常或者具有发展NAFLD或血脂异常的风险，并且这些疾病可以通过向受试者施用本公开的药物组合物来有效预防或治疗。本公开的药物组合物可以与现有的治疗剂组合施用。
如本文所用，术语“施用”是指通过任何合适的方法将预定的物质引入患者中。本公开的组合物可以通过任何常规途径施用，只要它可以到达靶组织即可。例如，本公开的组合物可以通过腹腔、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、口服、局部、鼻内、肺内或直肠内施用来施用，但是施用途径不限于此。另外，本公开的药物组合物可以通过任何能够将活性物质转移到靶细胞的装置来施用。
根据本公开的药物组合物可以含有作为活性成分的式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，并且另外，所述组合物还可以含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，所述组合物可以根据适用于每种使用目的的常规方法配制成各种形式，诸如粉末、颗粒剂、片剂、胶囊、混悬液、乳剂、糖浆剂和气溶胶，用于口服施用；无菌注射溶液，用于注射；等。
根据本公开的药物组合物以药学上有效量或治疗有效量施用。如本文所用，术语“药学上有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理的收益/风险比但不导致任何副作用地治疗疾病的量，并且有效剂量的水平可以基于包括以下的因素来确定：患者的健康状况、疾病类型、患病严重性、药物活性、药物敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、溶解速率、治疗长度、包括同时使用或组合使用的药物的因素以及在医学领域中熟知的其他因素。重要的是，考虑以上所述的所有因素，在没有不利影响的情况下以最小量获得最大作用的量施用药物组合物，并且药学上有效量可以易于由本领域普通技术人员确定。
【发明模式】
在下文中，提供优选的实施例来帮助理解本公开。然而，提供以下实施例来更好地理解本公开，并且这些实施例不限制本公开的范围。
合成起始材料以用于合成本公开的化合物的各种方法是已知的，并且如果这些起始材料是可商购获得的，则它们可以购自供应商。试剂供应商的实例可以包括Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jung等，但是供应商不限于此。另外，除非以其他方式提供，否则所有可商购获得的材料在不进行进一步纯化的情况下使用。
制备实施例1：式1表示的化合物的制备
[式1]
Figure BDA0002333998370000091
式1表示的化合物可以根据韩国专利申请公布号10-2016-0047378中所公开的方法制备。
作为代表性实例，根据以上参考文献中所述的方法制备2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸(化合物1)并且在实施例1至3中使用。
实施例1：在具有由高脂肪高胆固醇饮食诱导的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的小鼠模型中改善血液脂质水平并降低肝脂肪的作用
向8周大的C57BL/6J小鼠提供高脂肪高胆固醇饮食(60％脂肪和0.5％胆固醇)，并且饮用含有4.2％果糖的水，持续16周，以便诱导非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。小鼠模型是已知表现出与人中的脂肪肝的病理症状相似的病理症状的实验动物模型。
在提供高脂肪高胆固醇饮食4周之后，用制备成含有0.016％浓度的化合物1的另一高脂肪高胆固醇饮食替代所述饮食，并且提供额外的12周，并且在测试最后一天通过尸体解剖取出肝。将取出的肝的一部分固定在10％福尔马林溶液中以进行组织病理学，并且由其制备组织切片并经受H&E染色，而取出的肝的其他部分用于定量实时PCR(qRT-PCR)分析。
在显微镜下观察H&E染色的样本以进行组织读取，并且结果在图1中示出。使用正常小鼠(未诱导NAFLD，由图中的“正常”代表)和使用高脂肪高胆固醇饮食和含有果糖的饮用水诱导NAFLD的小鼠(由图中的“对照”代表)作为对照组。具体地，以与临床病理评分相同的方式如下进行组织学评分：当肝组织中的脂肪占据的面积小于5％时，评分为0；当肝组织中的脂肪占据的面积为5％至33％时，评分为1；当肝组织中的脂肪占据的面积为34％至66％时，评分为2；并且当肝组织中的脂肪占据的面积超过66％时，评分为3。如图1所示，组织学评分显示，与正常组相比，用高脂肪高胆固醇饮食和含有果糖的饮用水诱导NAFLD的对照组表现出脂肪变性评分的显著增加。同时，提供含有0.016％的根据本公开的化合物1的高脂肪高胆固醇饮食的实验组(由图中的“化合物1”代表)显示脂肪变性评分显著降低，接近正常组。这些结果指示，化合物1具有显著减少NAFLD的症状的作用。
此外，通过qRT-PCR计算正常组中mRNA的相对表达水平。具体地，通过以上所述的取出的肝组织的SYBR-green RT-PCR分析测量Srebp1(即，与脂质合成相关联的基因标记物)与TIMP1和Col1a1(即，与纤维化相关联的基因标记物)等的mRNA表达水平，并且基于正常组的表达水平计算相对表达水平并且在图2中示出。所计算的数据表达为平均值和标准偏差，并且使用Student′s t检验确认各组之间的统计学差异的显著性(*；p<0.05)。如图2所示，与正常组中的那些相比，诱导NAFLD的对照组显示Srebp1、TIMP1和Col1a1的mRNA水平分别1.6倍、2.3倍和3.1倍增加。同时，实验组(化合物1)显示Srebp1、TIMP1和Col1a1的mRNA水平的统计学显著性的明显降低，这是与正常组中的那些水平相似或更低的水平。这些结果指示，化合物1具有在诱导NAFLD的动物模型中改善纤维化以及肝中的脂肪积累的作用。
实施例2：在通过STZ施用和高脂肪饮食诱导NAFLD的小鼠模型中抑制基因表达的作用
向2天大的C57BL/6J小鼠施用链脲佐菌素(STZ，200μg)。从小鼠5周大的时候开始，向它们提供高脂肪饮食(60％脂肪)以便诱导NAFLD。小鼠模型是已知能够在20周大的短时间内诱导以下范围内的疾病的实验动物模型：糖尿病、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化至肝癌。具体地，从小鼠6周大的时候开始，向它们口服施用媒介物(0.5％羟丙基甲基纤维素+0.1％Tween 80)或化合物1，持续4周，所述化合物1以多种浓度、每种浓度为1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg制备，并且在测试的最后一天通过尸体解剖取出肝。将取出的肝的一部分固定在10％福尔马林溶液中以进行组织病理学，并且由其制备组织切片并经受H&E染色，而取出的肝的其他部分用于qRT-PCR分析。以与实施例1相同的方式计算脂肪变性评分和相对mRNA表达水平，并且结果分别在图3和图4中示出。所计算的结果表达为平均值和标准偏差，并且使用Student′s t检验确认各组之间的统计学差异的显著性(*；p＜0.05)。
如图3所示，施用化合物1的实验组显示与施用媒介物(0.5％羟丙基甲基纤维素+0.1％Tween 80)的对照组中的那些水平相比更低的脂肪变性评分。实验组甚至在1mg/kg的剂量下也显示降低脂肪变性评分的作用，并且随着剂量增加，该作用提高，即剂量依赖性地提高。
另外，如图4所示，与对照组的那些相比，以1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg向小鼠施用化合物1的实验组中的所有均显示与脂质合成、炎症和纤维化相关联的基因(mRNA)的表达水平的显著降低。
实施例3：在通过STZ施用和高脂肪饮食诱导NAFLD的小鼠模型中降低NAFLD活性评分并抑制纤维化的作用
如在实施例2中，向通过STZ施用和高脂肪饮食诱导NAFLD的动物模型施用媒介物或10mg/kg剂量的化合物1。因此，确认了媒介物处理组的NAFLD活性评分(NAS)为4.8，从而指示NASH被诱导。另外，通过以下制备两个比较组：每个组施用每种为10mg/kg的剂量的奥贝胆酸(OCA，产品名称：Ocaliva)和化合物A(具有与化合物1相同的作用机制)，而非媒介物或化合物1。分别针对正常组、媒介物组、化合物1(10mg/kg)组和两个比较组(施用OCA和施用化合物A的组)计算NAS值，如表2所示。NAS表示相应症状即脂肪变性、小叶内炎症和肝细胞气球样变的评分总和，并且每种症状的评分是基于以下表1中所述的准则。每个组由8只小鼠组成，并且NAS值定义为每种症状的平均评分的总和。NAS值越高，NAFLD越严重。例如，当NAS值为3至4点时，小鼠可能疑似具有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，而当NAS值为5点或更高时，可以确定小鼠具有NASH。
【表1】
【表2】
将所计算的NAS值以条形图形象化以易于比较并且在图5中示出。化合物1的结果是代表性的，其使用与在比较组中所使用的相同的剂量。如图5所示，与分别施用OCA和化合物A的比较组相比，化合物1显示显著降低的NAS值。这些结果指示，当以相同的剂量施用时，与OCA和化合物A相比，本公开的化合物1具有更好的NASH抑制作用。
此外，为了确定肝组织中纤维化的程度，将从每种动物模型取出的肝用天狼星红染色，并且通过图像分析定量染色区域(阳性区域)，并且结果在图6中示出。如图6所示，施用化合物1的实验组示出由NASH诱导增加的纤维化面积的显著降低。在此实验中，确认了化合物1组中的纤维化程度与比较化合物A组中的程度相似，并且与OCA组相比，化合物1组表现出更好的纤维化抑制作用。
实施例4：控制脂质水平的作用
固定血液样本，之后通过从如实施例2中所制备的实验动物模型采集血液样品来进行尸体解剖，在实施例2中通过施用STZ并提供高脂肪饮食来诱导NAFLD，并且以1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的剂量向其施用化合物1。将所获得的血液样品进行离心以分离血浆，并且使用生物化学分析仪(Hitachi 7100)分析剩余样品的血液脂质水平(例如，总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平)，并且结果在图7中示出。所计算的结果表达为平均值和标准偏差，并且使用Student′s t检验确认各组之间的统计学差异的显著性(*；p<0.05)。
如图7所示，与施用媒介物的组相比，施用化合物1的组显示更高水平的HDL和更低水平的LDL。这些结果指示，化合物1可以用于预防或治疗疾病，诸如伴随NAFLD的高脂血症或血脂异常。

Claims (13)

1.一种用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或血脂异常的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0002333998360000011
其中：
R1是羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；
R2和R3各自独立地是氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基)，或者R2和R3与其所连接的相应碳原子一起形成C3-7环烷基；
R4是氢或羧基(C1-4烷基)；
R5是氢、卤素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7各自独立地是C1-6烷基；
R8和R9各自独立地是氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1-4烷基)氨磺酰氧基或二(C1-4烷基)氨磺酰氧基；
Q是C5-10芳基或C5-10杂芳基；并且
n是0至3的整数。
2.如权利要求1所述的药物组合物，
其中：
R1是羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；
R2和R3各自独立地是氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)，或者R2和R3与其所连接的相应碳原子一起形成C3-7环烷基；
R4是氢或羧基(C1-4烷基)；
R5是(C1-4烷基)硫基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7各自独立地是C1-6烷基；
R8和R9各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-4烷氧基；
Q是C5-10芳基；并且
n是0至3的整数。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中R1是羟基、羧基或羟基磺酰基甲基。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中R2和R3各自独立地是氢、羧基、甲基、异丁基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羟基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基，或者R2和R3与其所连接的相应碳原子一起形成环丙基。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中R4是氢、羧基甲基或羧基乙基。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中R5是甲硫基、乙硫基或二甲氨基。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中R6和R7两者都是丁基或乙基。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中R8和R9各自独立地是氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、乙酰基、羧基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲氨基甲酰氧基、二甲氨基甲酰氧基、甲基磺酰氧基、氨磺酰氧基、甲基氨磺酰氧基或二甲基氨磺酰氧基。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中Q是苯基、吡啶基、嘧啶基或苯硫基。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；
2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)琥珀酸；
(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；
2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸；
(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；
2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；
(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸；
(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-4-甲基戊酸；
(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；
3-((羧基甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；
3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；
1-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；
2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙烷磺酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(4-羟基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙烷磺酸；
1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；
2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；
(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)丙酸；
(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；以及
1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述非酒精性脂肪肝病是单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或肝硬化。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述血脂异常是高脂血症、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物改善肝纤维化。
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