TW202019891A - 胺烷基苯並硫氮呯衍生物之用途 - Google Patents
胺烷基苯並硫氮呯衍生物之用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202019891A TW202019891A TW109101070A TW109101070A TW202019891A TW 202019891 A TW202019891 A TW 202019891A TW 109101070 A TW109101070 A TW 109101070A TW 109101070 A TW109101070 A TW 109101070A TW 202019891 A TW202019891 A TW 202019891A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- amino
- methylthio
- dibutyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本揭示內容涉及用於預防或治療非酒精性脂肪肝病或血脂異常之醫藥組成物,其包含胺烷基苯並硫氮呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
Description
本揭示內容係關於一種用於預防或治療非酒精性脂肪肝病或血脂異常之醫藥組成物,其包括胺烷基苯並硫氮呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
脂肪肝係定義為肝臟中的脂肪沉積超過肝臟重量的5%之情況。非酒精性脂肪肝病(以下稱為NAFLD(non-alcoholic fatty liver disease))具體上係指脂肪肝並非由病毒、藥物、遺傳或酒精所引起之病例。NAFLD係一種已知與代謝症候群(例如,胰島素抗性、肥胖、高血壓、血脂異常等)密切相關之慢性肝病,包括造成從肝臟之單純的脂肪變性至非酒精性脂肪肝炎及肝硬化疾病的整個一連串過程。依據報導,全球NAFLD之罹患率依族群而異;例如,在西方世界中,已知NAFLD發生於約20%至30%的正常成人,但未有任何特定的肝病案例,然而在韓國,NAFLD之罹患率約為成人的16%至50%。一般而言,已知在肥胖患者中的NAFLD罹患率增加,且依據報導,其係由於在肥胖症中的胰島素抗性係肝臟中脂肪沉積的重要因
素。單純脂肪變性(例如,單純脂肪沉積)係一種肝細胞未受任何損害之輕度脂肪肝,其具有相對良好的預後。然而,倘若未及時治療,其可能發展為肝硬化,其為嚴重的肝臟疾病。已知4%至27%的肝硬化病患可能發展為肝癌,而30%至40%的肝硬化病患可能由於肝病和心血管疾病的併發症而於10年內死亡。因此,NAFLD係一種需要從疾病的早期階段進行積極治療之疾病。
目前已使用吡格列酮(pioglitazone)、維生素E、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)等治療NAFLD。然而,這些藥物的功效仍然不足,且在長期投予後可能會引起副作用。因此,迄今為止並未有任何藥物被核准以用於治療NAFLD。
本案發明人努力開發能夠預防或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或血脂異常的小分子化合物。結果,他們已發現一些胺烷基苯並硫氮呯衍生物展現具有降低肝臟中之脂肪積累、抑制肝纖維化,以及調控血液中之脂質量級之作用,從而完成本揭示內容。
本揭示內容之目的係提供用於預防或治療NAFLD或血脂異常之醫藥組成物,包括胺烷基苯並硫氮呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
本揭示內容之另一個目的係提供預防或治
療NAFLD或血脂異常之方法,包括將該醫藥組成物投予至有需要的個體。
本揭示內容之胺烷基苯並硫氮呯衍生物不僅具有藉由抑制脂肪合成和纖維化來預防肝臟中脂肪累積之功效,而且亦具有調控血膽固醇量級之功效。其顯示本揭示內容之化合物能有效地用於預防和治療血脂異常以及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
第1圖顯示,依據本揭示內容之實施例1,從經NAFLD誘導的小鼠中所獲得之肝組織的H&E染色影像以及由其所獲得的脂肪變性分數。在下文中,“正常”係代表正常小鼠組,“對照”係代表經NAFLD誘導的小鼠組,“化合物1”係代表實驗組,其中化合物1於誘導NAFLD中係提供於飲食中。
第2圖顯示,根據本揭示內容之實施例1,從經NAFLD誘導的小鼠獲得之肝組織的相對的mRNA表現量級。
第3圖顯示,依據本揭示內容之實施例2,不同劑量之載劑或化合物1的脂肪變性分數。
第4圖顯示,依據本揭示內容之實施例2,不同劑量之化合物1對於相對的mRNA表現量級之影響。
第5圖顯示,依據本揭示內容之實施例3,當投予載劑、化合物1、化合物A以及奧貝膽酸(obeticholic
acid,OCA)時之NAFLD活性分數(NAS)。
第6圖顯示,依據本揭示內容之實施例3,當投予載劑、化合物1、化合物A以及奧貝膽酸(OCA)時之透過天狼星紅染色(Sirius red staining)鑑定纖維化之程度。
第7圖顯示,依據本揭示內容之實施例4,不同劑量之載劑或化合物1對於血脂含量之影響。
為了達到上述目的,在本揭示內容之一方面,提供用於預防或治療NAFLD或血脂異常之醫藥組成物,其包括胺烷基苯並硫氮呯衍生物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
本揭示內容之另一方面,提供預防或治療NAFLD或血脂異常之方法,包括將該醫藥組成物投予至有需要的個體。
在下文中,將更詳細地描述本揭示內容。
本揭示內容之發明人通過先前的研究先前合成一系列新的胺烷基苯並硫氮呯衍生物,並證實這些化合物可有效地預防和治療便秘(KR專利第10-1674806號)。然而,這些化合物對於NAFLD之功效尚未獲得證實。
本揭示內容係基於發現這些胺烷基苯並硫氮呯衍生物展現出預防或治療血脂異常以及NAFLD之功效。
本揭示內容的胺烷基苯並硫氮呯衍生物可由以下式1化合物表示:
在上述式1中,R1可為羥基、羧基或羥基磺醯基(C1-4烷基);R2及R3可各自獨立地為氫、C1-4烷基、羥基(C1-4烷基)、胺甲醯基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10雜芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基),或R2和R3及與其相連接的各個碳原子一起形成C3-7環烷基;R4可為氫或羧基(C1-4烷基);R5可為氫、鹵素、(C1-4烷基)硫基,(C1-4烷基)胺基或二(C1-4烷基)胺基;R6及R7可各自獨立地為C1-6烷基;R8及R9可各自獨立地為氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、乙醯胺基、甲醯基、C1-4烷醯基、羧基、胺甲醯基、(C1-4烷基)胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、胺甲醯氧基、(C1-4烷基)胺甲醯氧基、二(C1-4烷基)胺甲醯氧基、(C1-4烷基)磺醯氧基、胺磺醯氧基、(C1-4烷基)胺磺醯氧基,或二(C1-4烷基)胺磺醯氧基;Q可為C5-10芳基或C5-10雜芳基;n可為0至3之整數。
舉例而言,在上述式1中,R1可為羥基、羧基或羥基磺醯基(C1-4烷基);R2及R3可各自獨立地為氫、
C1-4烷基、羥基(C1-4烷基)、胺甲醯基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10雜芳基)(C1-4烷基),或R2及R3及與其相連接的各個碳原子一起形成C3-7環烷基;R4可為氫或羧基(C1-4烷基);R5可為(C1-4烷基)硫基,或二(C1-4烷基)胺基;R6及R7可各自獨立地為C1-6烷基;R8及R9可各自獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-4烷氧基;Q可為C5-10芳基;n可為0至3之整數。
具體地,在上述式1中,R1可為羥基、羧基或羥基磺醯基甲基。
具體地,在上述式1中,R2及R3可各自獨立地為氫、羧基、甲基、異丁基、胺甲醯基甲基、羧甲基、羧乙基、羥甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基,或乙基,或R2及R3及與其相連接的各個碳原子可一起形成環丙基。
具體地,在上述式1中,R4可為氫、羧甲基或羧乙基。
具體地,在上述式1中,R5可為甲硫基、乙硫基或二甲胺基。
具體地,在上述式1中,R6及R7可皆為丁基或乙基。
具體地,在上述式1中,R8及R9可各自獨立地為氫、羥基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、乙醯基、羧基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、胺甲醯氧基、甲基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、甲基磺醯氧基、胺
磺醯氧基、甲基胺磺醯氧基或二甲基胺磺醯氧基。
具體地,在上述式1中,Q可為苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。依據式1,Q可為經R8及R9取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。在上述Q中,R8及R9之位置未確定,且可位於相互不同之原子,且氫可結合至這些位置以外之其他位置。據此,當R8及R9皆為氫時,Q可為未經取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。
更具體地,該化合物可為:2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸;3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸;2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)琥珀酸;(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸;2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)戊二酸;4-胺基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁酸;(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸;2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸;(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮
呯-8-基)甲基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸;(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸;(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-4-甲基戊酸;(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)戊二酸;(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-羥基丙酸;3-((羧甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸;3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)戊二酸;2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸;1-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)環丙烷羧酸;2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙磺酸;2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸;2-(((3,3-二丁基-5-(4-羥基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸;2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺
基)乙酸;2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸;2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸;2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸;2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙磺酸;1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)環丙烷羧酸;2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸;(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸;(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-羥基丙酸;或1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)環丙烷羧酸。
此外,本揭示內容之化合物可為以醫藥上可接受之鹽的形式存在。作為鹽,藉由醫藥上可接受之游離酸以形成酸加成鹽係有用的。如本文中所使用,術語“醫藥上可接受之鹽”係指化合物之任何有機或無機酸的加成鹽,其具有相對無毒且對病患無害之濃度,且由此鹽所引
起之副作用並不會降低式1所示之化合物的有益功效。
酸加成鹽可由習知的方法製備,例如,藉由將化合物溶解在過量的酸水溶液中,並使用與水混溶之有機溶劑(例如,甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等)來沉澱鹽。可將等莫耳量之化合物以及水中的酸或醇(例如,乙二醇單甲醚)加熱,然後將該混合物蒸發至乾,或者可藉由吸抽將該沉澱之鹽過濾。
此外,可利用鹼來製備醫藥上可接受之金屬鹽。鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽,例如,係藉由將化合物溶解在過量的鹼金屬氫氧化物溶液或鹼土金屬氫氧化物溶液中,並過濾掉未溶解之化合物鹽,之後將該濾液進行蒸發和乾燥而獲得。
除非另有說明,否則本揭示內容之化合物的醫藥上可接受之鹽可包括可存在於上述式1化合物中的酸性或鹼性基團之鹽,以及可使用所屬技術領域已知製備鹽之習知的方法製備。
如本文中所使用,術語“預防”係指藉由投予醫藥組成物,與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或血脂異常的發生、發展和復發的抑制或延遲相關之所有類型的作用,以及術語“治療”係指藉由投予上述組成物,而與NAFLD或血脂異常之症狀改善或有利的改善相關之所有類型的作用。
例如,依據本揭示內容之醫藥組成物可包括作為活性成分之式1所示的化合物或其醫藥上可接受之鹽,其以該組成物之總重量計,其量為0.1wt%至75wt%。
可藉由投予包含依據本揭示內容之式1化合物的醫藥組成物來預防或治療之NAFLD,可為肝臟中單純脂肪變性、脂肪肝炎或肝硬化,但NAFLD不限於此。
此外,包含依據本揭示內容之式1化合物的醫藥組成物亦可用於預防或治療血脂異常。例如,本揭示內容之醫藥組成物可用於預防或治療高脂血症、高膽固醇血症或高三酸甘油脂血症,但所欲預防或治療之疾病並不限於此。
再者,包含依據本揭示內容之式1化合物的醫藥組成物可展現改良肝纖維化之功效。
具體地,包含依據本揭示內容之式1化合物的醫藥組成物可降低與肝病相關之mRNA的表現,例如Serbp1、Col1a1、TIMP1、TNFα等。
在本揭示內容之具體實施例中,在經NAFLD誘導的小鼠模式中,依據本揭示內容之式1化合物不僅顯示降低脂肪變性分數以及降低與脂肪堆積和肝纖維化相關之mRNA表現量級至正常量級,亦顯示增加血液中高密度脂蛋白(HDL)之量級,同時降低低密度脂蛋白(LDL)之量級之功效。據此,證實依據本揭示內容之式1化合物能直接改善NAFLD之症狀,此外,可用於預防和治療諸如高脂血症等之血脂異常。
如本文中所使用,術語“個體”係指包括已發展或有發展NAFLD或血脂異常之風險之人、猴、牛、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔和
豚鼠之所有種類的動物,且藉由投予本揭示內容之醫藥組成物至個體,能有效地預防或治療這些疾病。本揭示內容之醫藥組成物可與現有治療劑組合施用。
如本文中所使用,術語“投予”係指藉由任何合適的方法,將預定材料引入病患體內。本揭示內容之組成物可經由任何習知的途徑投予,只要其可到達目標組織即可。例如,本揭示內容之組成物可經由腹膜內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、口服、局部、鼻內、肺內或直腸內投予來投予,但投予途徑並不限於此。另外,本揭示內容之醫藥組成物可藉由能夠將活性物質傳遞至目標細胞之任何裝置投予。
依據本揭示內容之醫藥組成物可以包含式1所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分,此外,該組成物亦可進一步包含醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。再者,依據習知適合於各種使用目的之方法,該組成物可配製成各種形式,諸如用於口服投予之粉末、顆粒、片劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿以及氣溶膠;用於注射之無菌注射液等。
根據本揭示內容之醫藥組成物係以醫藥有效量或治療有效量投予。如本文中所使用,術語“醫藥有效量”係指足以以合理的效益/風險比率來治療疾病之量,其應用於醫學治療並不會引起任何副作用,且有效劑量之量級可基於包括病患的健康狀況、疾病類型、疾病嚴重程度、藥物活性、藥物敏感性、投予方式、投予時間、投予途徑、
溶出率、治療時間之因素,包括同時或組合使用之藥物的因素,以及醫學領域中眾所周知的其他因素。考量上述所有的因素,重要的係以最小量投予醫藥組成物,以獲得最大功效且無副作用,而醫藥之有效量係所屬技術領域中具有通常知識者容易確定的。
以下,提供較佳的實施例以協助理解本揭示內容。然而,提供以下的實施例係為了更佳理解本揭示內容,而本揭示內容之範疇並不受這些實施例所限制。
合成用於生成本揭示內容之化合物的原料之各種方法係已知的,且倘若它們係商業上可購得的,這些原料可以從供應商處購買。試劑供應商之實例可包括Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jung等,但供應商不限於此。此外,除非另有說明,否則所有商業上可購得的原料無需進一步純化即可使用。
製備例1:製備式1所示之化合物
式1所示之化合物可依據韓國專利申請案
公開號第10-2016-0047378號中所揭示之方法製備。
作為代表性實例,2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸(化合物1)係依據上述參考文獻所記載之方法製備而得,並使用於實施例1至3中。
實施例1:經高脂高膽固醇飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠模式中血脂量級改善及降低肝臟脂肪之功效
提供8週齡之C57BL/6J小鼠高脂高膽固醇飲食(60%脂肪和0.5%膽固醇)以及含有4.2%果糖之飲用水16週,以誘導非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。小鼠模式為一種實驗動物模式,已知其可展現類似於人類脂肪肝之病理症狀。
提供高脂高膽固醇飲食4週後,將飲食替換為另一種製備成含有濃度為0.016%之化合物1的高脂高膽固醇飲食,並再供應12週,且在試驗的最後一天經由解剖取出肝臟。將取出的部分肝臟固定於10%福爾馬林溶液中,以用於組織病理學研究,並由此製備組織切片,且進行H&E染色,而取出的肝臟之其他部分則用於即時定量PCR(qRT-PCR)之分析。
在顯微鏡下觀察經H&E染色之樣品的組織讀數,其結果顯示在第1圖中。正常小鼠(圖式中,未經NAFLD誘導係以“正常”表示)以及使用高脂高膽固醇飲食和含有果糖之飲用水(圖式中係以“對照”表示)之經NAFLD誘導的小鼠係用於作為對照組。具體地,如下所示,以與
臨床病理學評分之相同方法進行組織學評分:當脂肪佔據肝臟組織之面積小於5%時,分數為0,當脂肪佔據肝臟組織之面積為5%至33%時,分數為1,當脂肪佔據肝臟組織之面積為34%至66%時,分數為2,當脂肪佔據肝臟組織之面積超過66%時,分數為3。如第1圖所示,組織學評分顯示,相較於正常組別,使用高脂高膽固醇飲食和含有果糖之飲用水誘導NAFLD之對照組,在脂肪變性分數展現顯著地增加。同時,提供含有依據本揭示內容之0.016%化合物1的高脂高膽固醇飲食的實驗組(圖式中係以“化合物1”表示),顯示其脂肪變性分數顯著地降低,且接近於正常組別之脂肪變性分數。這些結果表示化合物1具有顯著地降低NAFLD症狀之功效。
此外,藉由qRT-PCR計算正常組中之mRNA的相對表現量級。具體地,透過如上述之取出之肝臟的SYBR-green RT-PCR分析,測量Srebp1(即,與脂質合成相關的基因標記)及TIMP1和Col1a1(即,與纖維化相關的基因標記)之mRNA表現量級,而其相對表現量級係基於正常組之相對表現量級計算而得,並顯示於第2圖。計算的數據係以平均值和標準差表示,且利用學生t-檢定(*;p<0.05)確認組間之統計學差異的顯著性。如第2圖所示,相較於正常組,經NAFLD誘導的對照組顯示,Srebp1、TIMP1以及Col1a1的mRNA量級分別增加1.6倍、2.3倍以及3.1倍。同時,實驗組(化合物1)在Srebp1、TIMP1以及Col1a1之mRNA量級之統計學差異顯示明顯的降低,
其量級係相似於或更低於正常組之量級。這些結果表示化合物1具有改善經NAFLD誘導的動物模式中肝纖維化以及肝臟中脂肪積累之功效。
實施例2:藉由投予STZ以及高脂飲食之經NAFLD誘導的小鼠模型中抑制基因表現之效果
投予兩日齡之C57BL/6J小鼠鏈佐黴素(STZ,200μg)。當小鼠5週齡時,提供小鼠高脂飲食(60%脂肪),以誘導NAFLD。小鼠模式為已知的實驗動物模式,其可在20週齡之短時間內誘導糖尿病、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝癌範圍內之疾病。具體而言,當小鼠6週齡時,口服投予載劑(0.5%羥丙基甲基纖維素+0.1%吐溫80)或化合物1四週,其中,化合物1係製備為各濃度為1mg/kg,3mg/kg及10mg/kg之不同濃度,且在試驗的最後一天經由解剖取出肝臟。將取出的部分肝臟固定於10%福爾馬林溶液中,以用於組織病理學研究,並由此製備組織切片,且進行H&E染色,而取出的肝臟之其他部分則用於即時定量qRT-PCR之分析。利用與實施例1相同之方法計算脂肪變性分數以及相對的mRNA表現量級,且其結果分別顯示於第3圖和第4圖中。計算結果以平均值和標準差表示,且利用學生t-檢定(*;p<0.05)確認組間之統計學差異的顯著性。
如第3圖所示,相較於投予載劑(0.5%羥丙基甲基纖維素+0.1%吐溫80)之彼等對照組者,投予化合物1之實驗組,顯示較低的脂肪變性分數。實驗組即使於1
mg/kg之劑量下,亦顯示降低脂肪變性分數之功效,且該功效係隨著劑量增加而獲得改善,即劑量依賴性。
此外,如第4圖所示,相較於彼等對照組者,在投予小鼠1mg/kg、3mg/kg以及10mg/kg之化合物1的所有實驗組中,顯示顯著降低與脂質合成、炎症以及纖維化相關之基因(mRNA)的表現量級。
實施例3:藉由投予STZ以及高脂飲食而誘導的NAFLD小鼠模式中降低NAFLD活性分數及抑制纖維化之功效
如實施例2所示,投予10mg/kg劑量之載劑或化合物1至動物模式,其中NAFLD係藉由STZ投予以及高脂飲食所誘導。結果證實經載劑處理組的NAFLD活性分數(NAS)為4.8,表示其誘導了NASH。另外,藉由投予各10mg/kg劑量之奧貝膽酸(OCA,產品名稱:Ocaliva)以及化合物A(具有與化合物1相同的作用機制)以取代載劑或化合物1,來製備兩個比較組。如表2所示,分別計算正常組、載劑組、化合物1(10mg/kg)組,以及兩個比較組(經OCA投予以及經化合物A投予之組)的NAS數值。NAS代表各病症(即,脂肪變性、小葉炎症以及肝細胞氣球化)之分數總和,,且各病症之評分係基於下表1中描述之標準。各組係由8隻小鼠所組成,且NAS數值係定義為各病症之平均分數的總和。當NAS數值較高時,NAFLD更嚴重。例如,當NAS數值為3至4分時,可懷疑小鼠患有非酒精性脂肪肝炎(NASH),而當NAS數值為5分或更高時,可
確定小鼠患有NASH。
計算出的NAS數值係以方便相比較之條形圖顯現,並顯示於第5圖中。化合物1之結果係代表使用
與比較組中相同之劑量。如第5圖所示,相較於分別投予OCA及化合物A之比較組,化合物1顯示顯著地降低NAS數值。這些結果表示,相較於投予相同劑量之OCA及化合物A,本揭示內容之化合物1具有優異的NASH之抑制功效。
此外,為了確定肝組織之纖維化程度,從各動物模式中取出的肝臟,利用天狼星紅染色,藉由圖像分析對染色面積(陽性面積)進行定量,且結果顯示於第6圖中。如第6圖所示,投予化合物1之實驗組,顯示顯著減少經NASH誘導所增加的纖維化面積。在此實驗中,證實化合物1組中之纖維化程度與比較的化合物A組之纖維化程度的相似,且相較於OCA組,化合物1組展現優異的纖維化抑制功效。
實施例4:調控脂質量級之功效
解剖前從實施例2所製備之實驗動物模式採集血液樣品,確保血液樣品,該實驗動物模式係藉由投予STZ並供應高脂飲食以誘導NAFLD,且以1mg/kg、3mg/kg以及10mg/kg之劑量投予化合物。將所獲得的血液樣品離心以分離血漿,而其餘的樣品則利用生化分析儀(Hitachi 7100)分析血脂量級(例如,總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)之量級),且其結果如第7圖所示。計算結果係以平均值和標準差顯示,且利用學生t-檢定(*;p<0.05)確認組間之統計學差異的顯著性。
如第7圖所示,相較於載劑投予組,投予化
合物1之組顯示較高的HDL量級,以及較低的LDL量級。這些結果表示化合物1可用於預防或治療伴隨NAFLD之諸如高脂血症或血脂異常之疾病。
由於本案的圖為實驗數據,並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (10)
- 一種醫藥組成物的用途,該醫藥組成物包括下式1所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分,係用以製造用於預防或治療改善肝纖維化之醫藥:其中R1為羥基、羧基或羥基磺醯基(C1-4烷基);R2及R3各自獨立地為氫、C1-4烷基、羥基(C1-4烷基)、胺甲醯基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10雜芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基),或與R2和R3及與其相連接的各個碳原子一起形成C3-7環烷基;R4為氫或羧基(C1-4烷基);R5為氫、鹵素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)胺基或二(C1-4烷基)胺基;R6及R7各自獨立地為C1-6烷基;R8及R9各自獨立地為氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、乙醯胺基、甲醯基、C1-4烷醯基、羧基、胺甲醯基、(C1-4烷基)胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺 甲醯基、胺甲醯氧基、(C1-4烷基)胺甲醯氧基、二(C1-4烷基)胺甲醯氧基、(C1-4烷基)磺醯氧基、胺磺醯氧基、(C1-4烷基)胺磺醯氧基或二(C1-4烷基)胺磺醯氧基;Q為C5-10芳基或C5-10雜芳基;以及n為0至3之整數。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R1為羥基、羧基或羥基磺醯基(C1-4烷基);R2及R3各自獨立地為氫、C1-4烷基、羥基(C1-4烷基)、胺甲醯基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10雜芳基)(C1-4烷基),或R2和R3及與其相連接的各個碳原子一起形成C3-7環烷基;R4為氫或羧基(C1-4烷基);R5為(C1-4烷基)硫基或二(C1-4烷基)胺基;R6及R7各自獨立地為C1-6烷基;R8及R9各自獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-4烷氧基;Q為C5-10芳基,以及n為0至3之整數。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R1係羥基、羧基或羥基磺醯基甲基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R2及R3各自獨立地為氫、羧基、甲基、異丁基、胺甲醯基甲基、羧甲基、羧乙基、羥甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基,或R2及R3及與其相連接的各個碳 原子一起形成環丙基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R4為氫、羧甲基或羧乙基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R5為甲硫基、乙硫基或二甲胺基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R6及R7皆為丁基或乙基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中R8及R9各自獨立地為氫、羥基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、乙醯基、羧基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、胺甲醯氧基、甲基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、甲磺醯氧基、胺磺醯氧基、甲基胺磺醯氧基或二甲基胺磺醯氧基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中Q為苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物的用途,其中該化合物係選自由下列各者所組成之群組:2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸、2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)琥珀酸、(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸、2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)戊二酸、4-胺基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-4-側氧基丁酸、(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸、2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸、(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸、(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸、(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-4-甲基戊酸、(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)戊二酸、(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-羥基丙酸、3-((羧甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸、3-((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)戊二酸、2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸、1-((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)環丙烷羧酸、2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙磺酸、2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、2-(((3,3-二丁基-5-(4-羥基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)乙酸、2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙磺酸、1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)環丙烷羧酸、2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸、(S)-2-((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)丙酸、(S)-2-((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)-3-羥基丙酸、以及1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]硫氮呯-8-基)甲基)胺基)環丙烷羧酸。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020170092852A KR101844184B1 (ko) | 2017-07-21 | 2017-07-21 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
KR10-2017-0092852 | 2017-07-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202019891A true TW202019891A (zh) | 2020-06-01 |
TWI784232B TWI784232B (zh) | 2022-11-21 |
Family
ID=61976164
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107125174A TWI752251B (zh) | 2017-07-21 | 2018-07-20 | 胺烷基苯並硫氮呯衍生物之用途 |
TW109101070A TWI784232B (zh) | 2017-07-21 | 2018-07-20 | 胺烷基苯並硫氮呯衍生物之用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107125174A TWI752251B (zh) | 2017-07-21 | 2018-07-20 | 胺烷基苯並硫氮呯衍生物之用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11202783B2 (zh) |
EP (1) | EP3654987B1 (zh) |
JP (1) | JP6946477B2 (zh) |
KR (1) | KR101844184B1 (zh) |
CN (1) | CN110785173B (zh) |
AR (1) | AR112283A1 (zh) |
AU (1) | AU2018303109B2 (zh) |
CA (1) | CA3067482C (zh) |
JO (1) | JOP20180071B1 (zh) |
TW (2) | TWI752251B (zh) |
WO (1) | WO2019017724A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101844184B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2018-04-02 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
JP2023504643A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
SE0000772D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002009757A1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Agents de prevention ou remedes contre l'obesite ou la steatose hepatique |
GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0216321D0 (en) * | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DK2637668T3 (en) * | 2010-11-08 | 2016-08-29 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
JP2012224590A (ja) * | 2011-04-21 | 2012-11-15 | Shuichi Kihata | コレステロール低下剤−胆汁酸腸管吸収抑制物質 |
KR20150088038A (ko) * | 2014-01-23 | 2015-07-31 | 동국대학교 산학협력단 | 아미드 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR101498218B1 (ko) * | 2014-09-23 | 2015-03-12 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 펜타디에노일 피페리딘 유도체 및 그의 용도 |
KR101674806B1 (ko) * | 2014-10-20 | 2016-11-10 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 |
EP3012252A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
KR101844184B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2018-04-02 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
-
2017
- 2017-07-21 KR KR1020170092852A patent/KR101844184B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-07-20 JP JP2019571703A patent/JP6946477B2/ja active Active
- 2018-07-20 EP EP18835549.9A patent/EP3654987B1/en active Active
- 2018-07-20 TW TW107125174A patent/TWI752251B/zh active
- 2018-07-20 TW TW109101070A patent/TWI784232B/zh active
- 2018-07-20 CA CA3067482A patent/CA3067482C/en active Active
- 2018-07-20 AU AU2018303109A patent/AU2018303109B2/en active Active
- 2018-07-20 WO PCT/KR2018/008211 patent/WO2019017724A1/en unknown
- 2018-07-20 AR ARP180102041 patent/AR112283A1/es unknown
- 2018-07-20 US US16/631,611 patent/US11202783B2/en active Active
- 2018-07-20 CN CN201880042435.9A patent/CN110785173B/zh active Active
- 2018-07-22 JO JOP/2018/0071A patent/JOP20180071B1/ar active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR112283A1 (es) | 2019-10-09 |
WO2019017724A1 (en) | 2019-01-24 |
CA3067482A1 (en) | 2019-01-24 |
EP3654987A4 (en) | 2021-04-28 |
JOP20180071A1 (ar) | 2019-01-21 |
AU2018303109B2 (en) | 2021-08-12 |
JP6946477B2 (ja) | 2021-10-06 |
AU2018303109A1 (en) | 2019-12-19 |
CA3067482C (en) | 2023-03-14 |
US11202783B2 (en) | 2021-12-21 |
JP2020525464A (ja) | 2020-08-27 |
US20200147101A1 (en) | 2020-05-14 |
CN110785173A (zh) | 2020-02-11 |
CN110785173B (zh) | 2023-01-10 |
TWI752251B (zh) | 2022-01-11 |
KR101844184B1 (ko) | 2018-04-02 |
TW201908298A (zh) | 2019-03-01 |
EP3654987A1 (en) | 2020-05-27 |
JOP20180071B1 (ar) | 2023-09-17 |
TWI784232B (zh) | 2022-11-21 |
EP3654987B1 (en) | 2022-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9365510B2 (en) | Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use | |
UA125744C2 (uk) | Фармацевтичні композиції для комбінованої терапії | |
TWI784232B (zh) | 胺烷基苯並硫氮呯衍生物之用途 | |
JP6557684B2 (ja) | 線維性疾患の治療に用いられるppar化合物 | |
US20220054459A1 (en) | Prophylactic and therapeutic drug for nonalcoholic fatty liver disease | |
JP5302900B2 (ja) | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 | |
JP2021522247A (ja) | 肝疾患における好中球エラスターゼ阻害薬の使用 | |
US20240016807A1 (en) | Combination therapy for the treatment of a liver disease | |
US11628163B2 (en) | 1-piperidinepropionic acid for treating a fibrosing disease | |
JP2022505033A (ja) | ゲムカベン、薬学的に許容されるその塩、その組成物、およびその使用方法 | |
US20230391742A1 (en) | Small molecule compound and use and composition thereof | |
US10507228B2 (en) | Methods and compositions related to KRAS inhibitors | |
US20210198199A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating fibrosis | |
EP1810681B1 (en) | Intestinal polyp inhibitor | |
TWI730019B (zh) | 噻二唑衍生物類dpp-iv抑制劑的結晶及其用途 | |
KR20220154344A (ko) | 스타틴을 유효성분으로 포함하는 면역항암제 조성물 | |
JP2022517316A (ja) | ロイコトリエン合成阻害剤 | |
JP2022075887A (ja) | MuRF-1発現抑制剤、およびミオパチー治療薬 | |
CN117599039A (zh) | 一种黄酮类化合物的用途和用于预防和/或治疗家族性肠息肉的药物 |