ES2955799T3 - Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a derivados de 1,5-benzotiazepina de fórmula (I). Estos compuestos son moduladores de ácidos biliares que tienen actividad inhibidora del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) y/o del transporte hepático de ácidos biliares (LBAT). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y de la utilización de la glucosa, enfermedades gastrointestinales y enfermedades hepáticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud India No. 201911004690, presentada el 6 de febrero de 2019; Solicitud Sueca No. 1950463-8, presentada el 12 de abril de 2019; y Solicitud India No. 201911049986, presentada el 4 de diciembre de 2019.
Campo técnico
La invención se refiere a derivados de 1,5-benzotiazepina de fórmula (I). Estos compuestos son moduladores de los ácidos biliares que tienen actividad inhibidora del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) y/o del transporte de ácidos biliares del hígado (LBAT). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y de la utilización de la glucosa, enfermedades gastrointestinales y enfermedades del hígado.
Antecedentes
Los ácidos biliares son detergentes fisiológicos que desempeñan una función importante en la absorción intestinal y el transporte de lípidos, nutrientes y vitaminas. También son moléculas de señalización que activan receptores nucleares y rutas de señalización celular que regulan el metabolismo de los lípidos, la glucosa y la energía. Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se sintetizan a partir del colesterol en el hígado y se almacenan en la vesícula biliar como micelas mixtas. Durante la digestión, el duodeno desencadena la liberación de hormonas que hacen que la vesícula biliar se contraiga, liberando de esta manera ácidos biliares en el intestino delgado, donde permiten la absorción de vitaminas liposolubles y colesterol. Cuando llegan al íleon, los ácidos biliares se reabsorben en el intestino y se secretan a la sangre portal para regresar al hígado a través de la circulación venosa porta. De este modo, más del 90 % de los ácidos biliares se reciclan y regresan al hígado. Estos ácidos biliares luego se transportan a través de la membrana sinusoidal de los hepatocitos y se vuelven a secretar a través de la membrana canalicular hacia la bilis. En este primer paso, los hepatocitos absorben entre el 75 y el 90 % de los ácidos biliares, completando una ronda de circulación enterohepática. La fracción de ácidos biliares que escapa de ser depurada en el hígado ingresa a la circulación sistémica, donde los ácidos biliares libres son filtrados por el glomérulo renal, recuperados eficientemente en los túbulos proximales y exportados nuevamente a la circulación sistémica. Curiosamente, la mayoría de los ácidos biliares secretados a través de la membrana canalicular hacia la bilis se derivan de la reserva recirculante y menos del 10 % proviene de una nueva síntesis hepática de novo. La pequeña fracción de ácidos biliares que no se reabsorbe en el íleon llega al colon. Dentro del lumen intestinal, los ácidos biliares primarios se transforman en ácidos biliares secundarios bajo la acción de las bacterias intestinales, principalmente mediante reacciones de deshidroxilación simples o duales del núcleo esteroide. Los ácidos biliares que escapan a la absorción intestinal se excretan posteriormente por las heces.
En general, el sistema de transporte eficiente ayuda a mantener una reserva constante de ácidos biliares, asegurando niveles suficientemente altos de ácidos biliares conjugados en el intestino para promover la absorción de lípidos, así como reducir la carga bacteriana del intestino delgado. El sistema también minimiza la pérdida de ácidos biliares fecal y urinario y protege los compartimentos intestinal y hepatobiliar al eliminar detergentes potencialmente citotóxicos (según lo revisado por Kosters y Karpen (Xenobiotica 2008, vol. 38, p. 1043-1071); por Chiang (J. Lipid Res. 2009, vol. 50, p. 1955-1966) y por Dawson (Handb. Exp. Pharmacol. 2011, vol. 201, p. 169-203)).
Se ha descubierto que la regulación del tamaño de la reserva de ácidos biliares desempeña una función clave en la homeostasis del colesterol mediante la conversión hepática del colesterol en ácidos biliares, que representa una ruta principal para la eliminación del colesterol del cuerpo. El hígado desempeña una función esencial en la eliminación de compuestos endógenos y xenobióticos del organismo. La secreción hepatobiliar normal y la circulación enterohepática son necesarias para la eliminación de compuestos endógenos tales como el colesterol y la bilirrubina y sus metabolitos del cuerpo, manteniendo de esta manera la homeostasis de los lípidos y los ácidos biliares. (Kosters and Karpen, Xenobiotica 2008, vol. 38, p. 1043-1071).
La reabsorción de ácidos biliares en el íleon se puede inhibir mediante compuestos inhibidores del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT). Se ha informado que la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares es útil en el tratamiento de varias enfermedades, que incluyen dislipidemia, diabetes, obesidad, estreñimiento, enfermedades del hígado colestásicas, esteatohepatitis no alcohólica y otras enfermedades hepáticas. Durante las últimas décadas se han divulgado una serie de compuestos inhibidores de ASBT, véanse, por ejemplo, los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022286, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/106482, WO 2004/006899, WO 2004/076430, WO 2007/009655, WO 2007/009656, WO
2011/137135, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 y EP 1535913.
A pesar del número de compuestos inhibidores de ASBT que se han informado previamente, subsiste la necesidad de compuestos moduladores de ácidos biliares adicionales que tengan un perfil optimizado con respecto a potencia, selectividad y biodisponibilidad.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que ciertos derivados de 1,5-benzotiazepina son inhibidores potentes del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) y/o del transportador de ácidos biliares del hígado (LBAT), y pueden ser útiles para tratar enfermedades en las que la inhibición de es deseable la circulación de ácidos biliares.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-4;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 , ciano, nitro, amino, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-di(alquilo C1-4)amino y N-(aril-alquilo C-i-4)amino;
n es un entero 1,2 o 3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4 , cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 , cicloalquiloxi C3-6 , alquiltio C1-4, cicloalquiltio C3-6 , amino, N-(alquilo C1-4)-amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino; y R5A, R5B, R5C y R5D cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que el compuesto no sea ácido 3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico racémico.
En algunas realizaciones, R1 es n-butilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C2-4. En una realización preferida, R2 es metilo. En otra realización preferida, R2 es etilo. En otra realización preferida, R2 es n-propilo. En todavía otra realización preferida, R2 es n-butilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, haloalquilo C1-4 , alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4. En otra realización, R3 es hidrógeno. En una realización preferida, R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.
En una realización preferida, n es 1, es decir, el anillo fenilo se sustituye con solo un sustituyente R3. En otra realización preferida, R3 está en la posición para.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquiltio C1-4 , amino, N-(alquilo C1-4)amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino. En una realización preferida, R4 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino y dimetilamino. En otra realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio y dimetilamino. En otra realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, metiltio y dimetilamino.
En algunas realizaciones, R5A, R5B, R5C y R5D cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino y alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R5A y R5B cada uno se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, metilo y metoxi. En algunas realizaciones, R5A y R5B cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino y metilo. En algunas realizaciones, R5C y R5D son cada uno independientemente hidrógeno o metilo. En otra realización, R5C es hidrógeno o metilo y R5D es hidrógeno.
En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I-a):
en la que
R2 es alquilo C1-4;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4;
n es un entero 1 o 2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, amino, N-(alquilo C1-4)amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino;
R5A y R5B cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino y alquilo C1-4;
R5C es hidrógeno o alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I-b):
en la que
R2 es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, metoxi, y trifluorometoxi;
R4 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, hidroxi, ciano, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio y dimetilamino; y
R5A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino y metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I-b) como se definió anteriormente, todavía en la que
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, hidroxi y metoxi; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio y dimetilamino.
Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula (I-b), como se definió anteriormente, en la que R2 a R5A son como se indica en la Tabla 1 a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tabla 1
En una realización particular, el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
ácido (S)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((7-bromo-3,3-dibutil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (S)-3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-cloro-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico; ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)serina;
ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido (R)-3-(((R)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido (S)-3-(((S)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido (R)-3-(((S)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serina;
O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serina;
ácido 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico; ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico; ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico;
ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido 3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (S)-3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (R)-3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; y ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), como se definió anteriormente, con la condición de que el compuesto no sea ácido 3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico racémico o cualesquier enantiómeros del mismo.
Como se utiliza en el presente documento, el término “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza en el presente documento, el término “alquilo C W se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y el término “alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado
que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término “haloalquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con halógeno. Ejemplos de haloalquilo C1-4 incluyen clorometilo, fluoroetilo y trifluorometilo.
Como se utilizan en el presente documento, los términos “alcoxi C1-4” y “alquiltio C1-4” se refieren a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado adherido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno o azufre, respectivamente.
Como se utiliza en el presente documento, el término “cicloalquilo C3-6” se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “arilo” denota un anillo monocíclico aromático compuesto de 6 átomos de carbono o un sistema de anillos bicíclico aromático compuesto de 10 átomos de carbono. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y azulenilo.
El término “amino” se refiere a un grupo -NH2. Como se utilizan en el presente documento, los términos “N-(alquilo C1-4)amino” y “N,N-di(alquilo C1-4)amino” se refieren a un grupo amino en el que uno o ambo(s) átomo(s) de hidrógeno, respectivamente, se reemplazan con un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos de N-(alquilo C1-4)amino incluyen metilamino, etilamino y tert-butilamino, y ejemplos de N,N-di-(alquilo C1-4)amino incluyen dimetilamino y dietilamino.
Como se utiliza en el presente documento, el término “N-(aril-alquilo C1-4)amino” se refiere a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo aril-alquilo C1-4. Ejemplos de N-(aril-alquilo C ^am in o incluyen bencilamino y feniletilamino.
Como se utiliza en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para uso farmacéutico humano y que son generalmente seguros, no tóxicos y no son biológicamente ni de otro modo indeseables.
Como se utiliza en el presente documento, el término “aproximadamente” se refiere a un valor o parámetro en el presente documento que incluye (y describe) realizaciones que se dirigen a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a “aproximadamente 20” incluye la descripción de “20”. Los rangos numéricos son inclusivos de los números que definen el rango. En términos generales, el término “aproximadamente” se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media) o dentro del 10 por ciento del valor indicado, el que sea mayor.
Los compuestos de 1,5-benzotiazepina de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (inhibidores de ASBT), del transportador de ácidos biliares del hígado (inhibidores de LBAT), o de los transportadores apicales de ácidos biliares dependientes de sodio y del hígado (inhibidores duales de ASBT/LBAT). Por lo tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones, trastornos y enfermedades en las que es deseable la inhibición de la circulación de ácidos biliares, tales como enfermedades cardiovasculares, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y de la utilización de la glucosa, enfermedades gastrointestinales y enfermedades del hígado.
Las enfermedades cardiovasculares y los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y la utilización de la glucosa incluyen, pero no se limitan a, hipercolesterolemia; trastornos del metabolismo de los ácidos grasos; diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2; complicaciones de la diabetes, que incluyen cataratas, enfermedades micro y macrovasculares, retinopatía, neuropatía, nefropatía y retraso en la cicatrización de heridas, isquemia de tejido, pie diabético, arteriosclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva de arteria periférica, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y reestenosis vascular; enfermedades relacionadas con la diabetes tales como resistencia a la insulina (alteración de la homeostasis de la glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia que incluye hipertrigliceridemia, síndrome metabólico (síndrome X), aterosclerosis e hipertensión; y para el aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad.
Las enfermedades y trastornos gastrointestinales incluyen estreñimiento (que incluyen estreñimiento crónico, estreñimiento funcional, estreñimiento idiopático crónico (CIC), estreñimiento intermitente/esporádico, estreñimiento secundario a diabetes mellitus, estreñimiento secundario a accidente cerebrovascular, estreñimiento secundario a enfermedad renal crónica, estreñimiento secundario a esclerosis múltiple, estreñimiento secundario a enfermedad de Parkinson, estreñimiento secundario a esclerosis sistémica, estreñimiento inducido por fármacos, síndrome del intestino irritable con estreñimiento (IBS-E), síndrome del intestino irritable mixto (IBS-il), estreñimiento funcional pediátrico y estreñimiento inducido por opioides); Enfermedad de Crohn; malabsorción primaria de ácidos biliares; síndrome del intestino irritable (IBS); enfermedad inflamatoria intestinal (IBD); inflamación ileal; y enfermedad por reflujo y complicaciones de la misma, tales como esófago de Barrett, esofagitis por reflujo biliar y gastritis por reflujo biliar.
Una enfermedad del hígado como se define en el presente documento es cualquier enfermedad en el hígado y en los órganos conectados con el mismo, tales como el páncreas, vena porta, parénquima del hígado, árbol biliar intrahepático, árbol biliar extrahepático y vesícula biliar. En algunos casos, una enfermedad del hígado es una enfermedad del hígado dependiente de los ácidos biliares. Las enfermedades y trastornos del hígado incluyen, pero no se limitan a, un trastorno metabólico hereditario del hígado; errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares; anomalías congénitas de las vías biliares; atresia biliar; atresia biliar post-Kasai; atresia biliar posterior a trasplante de hígado; hepatitis neonatal; colestasis neonatal; formas hereditarias de colestasis; xantomatosis cerebrotendinosa; un defecto secundario de la síntesis de BA; síndrome de Zellweger; enfermedad del hígado asociada a fibrosis quística; deficiencia de alfa1 -antitripsina; síndrome de Alagilles (ALGS); síndrome de Byler; un defecto primario de la síntesis de ácidos biliares (BA); colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), que incluye PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 y PFIC no especificada, PFIC posterior a la derivación biliar y PFIC posterior al trasplante de hígado; colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC), que incluye BRIC1, BRIC2 y BRIC no especificada, BRIC posterior a la derivación biliar y BRIC posterior al trasplante de hígado; hepatitis autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria (PBC); fibrosis del hígado; enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD); esteatohepatitis no alcohólica (NASH); hipertensión portal; colestasis; colestasis del síndrome de Down; colestasis inducida por fármacos; colestasis intrahepática del embarazo (ictericia durante el embarazo); colestasis intrahepática; colestasis extrahepática; colestasis asociada a nutrición parenteral (PNAC); colestasis baja asociada a fosfolípidos; síndrome de linfedema colestasis 1 (LSC1); colangitis esclerosante primaria (PSC); colangitis asociada a inmunoglobulina G4; colangitis biliar primaria; colelitiasis (cálculos biliares); litiasis biliar; coledocolitiasis; pancreatitis por cálculos biliares; enfermedad de Caroli; malignidad de los conductos biliares; malignidad que causa obstrucción del árbol biliar; estenosis biliares; colangiopatía por SIDA; colangiopatía isquémica; prurito debido a colestasis o ictericia; pancreatitis; enfermedad del hígado autoinmunitaria crónica que conduce a colestasis progresiva; esteatosis hepática; hepatitis alcohólica; hígado graso agudo; hígado graso del embarazo; hepatitis inducida por fármacos; trastornos por sobrecarga de hierro; defecto congénito de síntesis de ácidos biliares tipo 1 (BAS tipo 1); lesión del hígado inducida por fármacos (DILI); fibrosis hepática; fibrosis hepática congénita; cirrosis hepática; histiocitosis de células de Langerhans (LHC); ictiosis neonatal, colangitis esclerosante (NISCH); protoporfiria eritropoyética (EPP); ductopenia idiopática en la edad adulta (IAD); hepatitis neonatal idiopática (INH); escasez no sindrómica de conductos biliares interlobulillares (NS PILBD); cirrosis infantil de los indios norteamericanos (NAIC); sarcoidosis hepática; amilosis; enterocolitis necrotizante; toxicidades causadas por ácidos biliares séricos, que incluyen alteraciones del ritmo cardíaco (por ejemplo, fibrilación auricular) en el contexto de un perfil anormal de ácidos biliares séricos, miocardiopatía asociada con cirrosis del hígado (“colecardia”) y atrofia del músculo esquelético asociada con enfermedad del hígado colestásica; hepatitis viral (que incluyen hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D y hepatitis E); carcinoma hepatocelular (hepatoma); colangiocarcinoma; cánceres gastrointestinales relacionados con los ácidos biliares; y colestasis causada por tumores y neoplasias del hígado, del tracto biliar y del páncreas. Los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también son útiles en la potenciación la terapia con corticosteroides en la enfermedad del hígado.
Otras enfermedades que se pueden tratar o prevenir mediante los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen síndromes de hiperabsorción (que incluyen abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), enfermedad de retención de quilomicrones (CRD) y sitosterolemia); hipervitaminosis y osteopetrosis; hipertensión; hiperfiltración glomerular; prurito de insuficiencia renal; Los compuestos también son útiles en la protección contra la lesión renal asociada a enfermedades del hígado o metabólicas.
El transporte de ácidos biliares en el cuerpo humano está controlado por la acción de los miembros de la familia SLC10 de proteínas transportadoras de solutos, en particular por el polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP, también denominado transportador de ácidos biliares del hígado (LBAT); símbolo genético SLC10A1), que se expresa en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, y por el transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT, también denominado transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), ISBT, ABAT o NTCP2; símbolo genético SLC10A2), que se expresa en la membrana apical de los enterocitos ileales, las células del túbulo renal proximal, el epitelio biliar, los colangiocitos grandes y las células epiteliales de la vesícula biliar. En el hígado, los ácidos biliares se extraen eficazmente de la sangre portal mediante el transportador de ácidos biliares del hígado (LBAT) y se vuelven a secretar a través de la membrana canalicular mediante la bomba de exportación de sales biliares (BSEP; símbolo genético ABCB11). La reabsorción de ácidos biliares en el íleon está a cargo del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT), donde comúnmente se lo conoce como transportador ileal de ácidos biliares (IBAT). Tanto LBAT como ASBT funcionan como cotransportadores electrogénicos de soluto de sodio que mueven dos o más iones de Na+ por molécula de soluto.
Los xenobióticos y endobióticos, que incluyen los ácidos biliares, son tomados por el hígado desde la sangre portal y secretados en la bilis mediante distintas proteínas de transporte con especificidades de sustrato individualizadas. Los ácidos biliares conjugados con glicina y taurina existen en forma aniónica y no pueden cruzar las membranas por difusión y, por lo tanto, dependen completamente de las proteínas de transporte de la membrana para entrar o salir del hepatocito (Kosters and Karpen, Xenobiotica 2008, vol. 38, p. 1043-1071). ASBT y LBAT prefieren las sales biliares conjugadas con glicina y taurina a sus contrapartes no conjugadas y demuestran una mayor afinidad por las sales biliares dihidroxi que por las sales biliares trihidroxi. Todavía no se han identificado sustratos distintos de los ácidos biliares para ASBT; sin embargo, también se descubrió que LBAT transporta una variedad de sulfatos esteroides, hormonas y xenobióticos.
LBAT no está tan completamente caracterizado como ASBT en términos de requisitos de inhibición de fármacos. Dong et al. han identificado fármacos aprobados por la FDA que inhiben el LBAT humano y han comparado los requisitos de inhibición del LBAT y ASBT. Se realizaron una serie de estudios de inhibición del LBAT utilizando fármacos aprobados por la FDA, junto con el desarrollo de un modelo computacional iterativo. Los estudios de cribado identificaron 27 fármacos como nuevos inhibidores del LBAT, que incluyen irbesartán (Ki = 11.9 j M) y ezetimiba (Ki = 25.0 j M). La característica común del farmacóforo indicó que dos hidrófobos y un aceptor de enlaces de hidrógeno eran importantes para la inhibición de LBAT. De 72 fármacos cribados in vitro, un total de 31 inhibieron el LBAT, mientras que 51 fármacos (es decir, más de la mitad) inhibieron el ASBT. Por lo tanto, si bien hubo superposición de inhibidores, ASBT inesperadamente fue más permisivo para la inhibición de fármacos que LBAT, y esto puede estar relacionado con que los LBAT posean menos características farmacóforas (Dong et al., Mol. Pharm. 2013, vol. 10, p.
1008-1019).
Vaz et al. describen la identificación de la deficiencia de LBAT como un nuevo error innato del metabolismo con un fenotipo clínico relativamente leve. La identificación de la deficiencia de LBAT confirma que este transportador es el principal sistema de importación de sales biliares conjugadas al hígado, pero también indica que los transportadores auxiliares son capaces de sostener el ciclo enterohepático en su ausencia (Vaz et al., Hepatology 2015, vol. 61, p.
260-267). Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la inhibición de LBAT es un mecanismo de acción seguro, ya que los hepatocitos aún tienen la posibilidad de tomar la cantidad necesaria de ácidos biliares.
Liu et al. describen la identificación de un nuevo tipo de hipercolanemia que se asocia con homocigosidad para la mutación p.Ser267Phe en SLC10A1 (LBAT). La frecuencia alélica de esta mutación en el gen SLC10A1 varía en diferentes poblaciones, observándose la mayor incidencia en el sur de China (8 % y 12 % en Han y Dai en China respectivamente) y en Vietnam (11 %). Se creía que esta hipercolanemia “oculta” afectaba al 0.64 % de los Han del Sur, al 1.44 % de la población china de Dai y al 1.21 % de la población vietnamita. También se observó un aumento en los niveles en suero de BA conjugados y no conjugados en individuos homocigotos. Liu et al. sugieren que este hallazgo se debe probablemente a una reducción del transporte de BA desde la circulación portal hacia los hepatocitos. Esto apoya la hipótesis de que la función fisiológica de la circulación enterohepática no es solo reciclar los ácidos biliares sino también eliminarlos de la circulación para lograr la homeostasis (Karpen and Dawson, Hepatology 2015, vol. 61, p. 24-27). Alternativamente, el hígado puede sintetizar niveles elevados de ácidos biliares para compensar la recirculación enterohepática reducida en los portadores homocigotos. Como LBAT también transporta ácidos biliares no conjugados, el aumento de ácidos biliares no conjugados en este estudio no fue sorprendente (Liu et al., Scientific Reports 2017, 7: 9214, p. 1-7).
Se ha descubierto que LBAT está regulado a la baja en varias formas de lesión del hígado colestásica y colestasis, mientras que se ha descubierto que ASBT está regulado a la baja en una variedad de trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de Crohn, malabsorción primaria de ácidos biliares, enfermedad inflamatoria intestinal e inflamación leal pero regulada a la baja en la colestasis. LBAT también funciona como receptor celular para la entrada viral del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis D (VHD), que a su vez es la principal causa de enfermedad del hígado y carcinoma hepatocelular.
Se ha investigado la inhibición de ASBT para disminuir los niveles de colesterol en plasma y mejorar la resistencia a la insulina, así como para aliviar la carga de ácidos biliares hepáticos en la enfermedad del hígado colestásica. Además, se ha descubierto que la inhibición de ASBT restablece los niveles de insulina y la normoglucemia, lo que establece que la inhibición de ASBT es un tratamiento prometedor para la diabetes mellitus tipo 2. Los inhibidores de ASBT también se utilizan para el tratamiento del estreñimiento funcional.
Como ASBT se expresa predominantemente en el íleon (donde a menudo se lo denomina IBAT), no es necesario que los inhibidores de ASBT estén disponibles sistémicamente. Por otro lado, ASBT también se expresa en las células del túbulo proximal de los riñones. Por lo tanto, los inhibidores de ASBT disponibles sistémicamente también pueden inhibir la recaptación de ácidos biliares en los riñones. Se considera que esto conduciría a mayores niveles de ácidos biliares en la orina y a una mayor eliminación de ácidos biliares del cuerpo a través de la orina. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de ASBT disponibles sistémicamente que ejercen su efecto no solo en el íleon sino también en los riñones conduzcan a una mayor reducción de los niveles de ácidos biliares que los inhibidores de ASBT no disponibles sistémicamente que solo ejercen su efecto en el íleon.
Los compuestos que tienen una alta potencia inhibidora de ASBT son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades del hígado que causan colestasis, tales como colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), síndrome de Alagilles, atresia biliar y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
La atresia biliar es una enfermedad del hígado pediátrica rara que implica un bloqueo parcial o total (o incluso ausencia) de grandes conductos biliares. Este bloqueo o ausencia provoca colestasis que conduce a la acumulación de ácidos biliares que daña el hígado. En algunas realizaciones, la acumulación de ácidos biliares se produce en el árbol biliar extrahepático. En algunas realizaciones, la acumulación de ácidos biliares se produce en el árbol biliar intrahepático. El estándar de atención actual es el procedimiento Kasai, que es una cirugía que elimina los conductos biliares bloqueados y conecta directamente una porción del intestino delgado con el hígado. Actualmente no existen terapias farmacológicas aprobadas para este trastorno.
Se proporcionan, pero no se reivindican en el presente documento, métodos para tratar la atresia biliar en un sujeto en necesidad del mismo, los métodos que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido al procedimiento de Kasai antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de someterse al procedimiento de Kasai. En algunas realizaciones, el tratamiento de la atresia biliar disminuye el nivel de ácidos biliares en suero en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares séricos se determina mediante, por ejemplo, un ensayo enzimático ELISA o los ensayos para la medición de ácidos biliares totales como se describe en Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares en suero puede disminuir, por ejemplo, del 10% al 40 %, del 20 % al 50 %, del 30 % al 60 %, del 40 % al 70 %, del 50 % al 80 %, o en más del 90 % del nivel de ácidos biliares séricos antes de la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento de la atresia biliar incluye el tratamiento del prurito.
PFIC es un trastorno genético raro que se estima que afecta a entre uno de cada 50,000 a 100,000 niños nacidos en todo el mundo y causa una enfermedad del hígado progresiva y potencialmente mortal.
Una manifestación de PFIC es el prurito, que a menudo da como resultado una calidad de vida gravemente disminuida. En algunos casos, la PFIC provoca cirrosis e insuficiencia del hígado. Las terapias actuales incluyen la Derivación Biliar Externa Parcial (PEBD) y el trasplante de hígado; sin embargo, estas opciones pueden conllevar un riesgo sustancial de complicaciones posquirúrgicas, así como problemas psicológicos y sociales.
Se han identificado tres defectos genéticos alternativos que se correlacionan con tres subtipos de PFIC separados conocidos como tipos 1,2 y 3.
• PFIC, tipo 1, que a veces se denomina “enfermedad de Byler”, está causada por una secreción alterada de bilis debido a mutaciones en el gen ATP8B1, que codifica una proteína que ayuda a mantener un equilibrio adecuado de grasas conocidas como fosfolípidos en las membranas celulares de los conductos biliares. Un desequilibrio en estos fosfolípidos se asocia con colestasis y niveles elevados de ácidos biliares en el hígado. Los sujetos afectados por PFIC tipo 1 usualmente desarrollan colestasis en los primeros meses de vida y, en ausencia de tratamiento quirúrgico, progresan a cirrosis y enfermedad del hígado terminal antes del final de la primera década de vida.
• PFIC, tipo 2, que a veces se denomina “síndrome de Byler”, es causado por una secreción deficiente de sales biliares debido a mutaciones en el gen ABCB11, que codifica una proteína, conocida como bomba exportadora de sales biliares, que mueve los ácidos biliares fuera del hígado. Los sujetos con PFIC tipo 2 a menudo desarrollan insuficiencia del hígado durante los primeros años de vida y tienen un mayor riesgo de desarrollar un tipo de cáncer de hígado conocido como carcinoma hepatocelular.
• La PFIC tipo 3, que normalmente se presenta en los primeros años de la infancia con colestasis progresiva, es causada por mutaciones en el gen ABCB4, que codifica un transportador que mueve los fosfolípidos a través de las membranas celulares.
Además, se ha propuesto que las mutaciones del gen TJP2, el gen NR1H4 o el gen Myo5b son causas de PFIC. Además, algunos sujetos con PFIC no tienen una mutación en ninguno de los genes ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 o Myo5b. En estos casos, se desconoce la causa de la afección. Las mutaciones de ejemplo del gen ATP8B1 o la proteína resultante se enumeran en las Tablas 2 y 3, con una numeración basada en la proteína ATP8B1 humana de tipo silvestre (por ejemplo, SEQ ID NO: 1) o gen (por ejemplo, SEQ ID NO: 2). Las mutaciones d ejemplo del gen ABCB11 o la proteína resultante se enumeran en las Tablas 4 y 5, con una numeración basada en la proteína ABCB11 humana de tipo silvestre (por ejemplo, SEQ ID NO: 3) o gen (por ejemplo, SEQ ID NO: 4).
Como pueden apreciar aquellos expertos en la técnica, una posición de aminoácido en una secuencia de proteínas de referencia que corresponde a una posición de aminoácido específica en la SEQ ID NO: 1 o 3 se puede determinar al alinear la secuencia de proteínas de referencia con SEQ ID NO: 1 o 3 (por ejemplo, utilizando un programa de software, tal como ClustalW2). Los cambios en estos residuos (denominados en el presente documento “mutaciones”) pueden incluir sustituciones de aminoácidos simples o múltiples, inserciones dentro o que flanquean las secuencias, y eliminaciones dentro o flanqueando las secuencias. Como pueden apreciar aquellos expertos en la técnica, una posición de nucleótido en una secuencia de gen de referencia que corresponde a una posición de nucleótido específica en la SEQ ID NO: 2 o 4 se puede determinar alineando la secuencia de gen de referencia con la SEQ ID NO: 2 o 4 (por ejemplo, utilizando un programa de software, como ClustalW2). Los cambios en estos residuos (denominados en el presente documento “mutaciones”) pueden incluir sustituciones de nucleótidos simples o múltiples, inserciones dentro o flanqueando las secuencias, y eliminaciones dentro o flanqueando las secuencias. Véase también Kooistra, et al., “KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database,” Nucleic Acids Res. 2016, vol. 44, no. D1, pp. D365-D371.
Secuencia de ADN canónica para ATP8B1 (SEQ ID NO: 2) - Uniprot ID O43520
Secuencia de ADN canónica para ATP8B1 (SEQ ID NO: 2)
Tabla 2. Mutaciones ATP8B1 de ejemplo
Tabla 3. Mutaciones seleccionadas de ATP8B1 asociadas con PFIC-1
Referencias para las Tablas 2 y 3
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En algunas realizaciones, la mutación en ATP8B1 se selecciona de L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, y G1040R.
Secuencia de Proteínas Canónica de ABCB11 (SEQ ID NO: 3) - Uniprot ID O95342
Secuencia de ADN Canónica de ABCB11 (SEQ ID NO: 4)
Tabla 4. Mutaciones ABCB11 de ejemplo
Tabla 5. Mutaciones de ABCB11 seleccionadas asociadas con FIC-2
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En algunas realizaciones, la mutación en ABCB11 se selecciona deA167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, y R1268Q.
Se proporcionan, pero no se reivindican, métodos para tratar PFIC (por ejemplo, PFIC-1 y PFIC-2) en un sujeto que incluyen realizar un ensayo en una muestra obtenida del sujeto para determinar si el sujeto tiene una mutación asociada con PFIC (por ejemplo, una mutación ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 o Myo5b), y administrar (por ejemplo, específicamente o selectivamente administrar) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto al que se le ha determinado que tiene una mutación asociada PFIC. En algunas realizaciones, la mutación es una mutación ATP8B1 o ABCB11. Por ejemplo, una mutación como se proporciona en una cualquiera de las Tablas 1-4. En algunas realizaciones, la mutación en ATP8B1 se selecciona de L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, y G1040R. En algunas realizaciones, la mutación en ABCB11 se selecciona deA167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, y R1268Q.
También se proporcionan, pero no se reivindican, métodos para tratar PFIC (por ejemplo, PFIC-1 y PFIC-2) en un sujeto en necesidad de los mismos, el método comprende: (a) detectar una mutación asociada con PFIC (por ejemplo, una mutación ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, n R1H4 o Myo5b) en el sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos para tratar PFIC pueden incluir administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que tiene una mutación asociada con PFIC (por ejemplo, una mutación ATP8B1, a Bc B11, ABCB4, TJP2, NR1H4 o Myo5b). En algunas realizaciones, la mutación es una mutación ATP8B1 o ABCB11. Por ejemplo, una mutación como se proporciona en una cualquiera de las Tablas 1-4. En algunas realizaciones, la mutación en ATP8B1 se selecciona de L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, yG1040R. En algunas realizaciones, la mutación en ABCB11 se selecciona deA167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, y R1268Q.
En algunas realizaciones, se determina que el sujeto tiene una mutación asociada con PFIC en un sujeto o una muestra de biopsia del sujeto mediante el uso de cualesquier pruebas reconocidas en la técnica, que incluyen la secuenciación de próxima generación (NGS). En algunas realizaciones, se determina que el sujeto tiene una mutación asociada con PFIC utilizando una prueba o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA para identificar una mutación asociada con PFIC en un sujeto o una muestra de biopsia del sujeto o al realizar cualesquiera de los ejemplos no limitantes de ensayos descritos en el presente documento. Se describen métodos adicionales para
diagnosticar PFIC en Gunaydin, M. et al., Hepat Med. 2018, vol. 10, p. 95-104. En algunas realizaciones, el tratamiento de PFIC (por ejemplo, PFIC-1 o PFIC-2) disminuye el nivel de ácidos biliares en suero en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares en suero se determina mediante, por ejemplo, un ensayo enzimático ELISA o los ensayos para la medición de ácidos biliares totales como se describe en Danese et al., PLoS One. 2017, vol.
12(6):e0179200. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares en suero puede disminuir, por ejemplo, del 10 % al 40 %, del 20 % al 50 %, del 30 % al 60 %, del 40 % al 70 %, del 50 % al 80 %, o en más del 90 % del nivel de ácidos biliares en suero antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el tratamiento de PFIC incluye tratamiento del prurito.
Dado que LBAT se expresa sobre hepatocitos, LBAT y las sustancias inhibidoras de ASBT/LBAT duales necesitan tener al menos cierta biodisponibilidad y fracción libre en sangre. Debido a que los compuestos inhibidores de LBAT solo necesitan sobrevivir desde el intestino hasta el hígado, se espera que una exposición sistémica relativamente baja de dichos compuestos sea suficiente, minimizando de esta manera el riesgo potencial de efectos secundarios en el resto del cuerpo. Se espera que la inhibición de LBAT y ASBT tenga al menos efectos aditivos en la disminución de la concentración de ácidos biliares intrahepáticos. También se espera que un inhibidor dual de ASBT/LBAT pueda ser capaz de reducir los niveles de ácidos biliares sin inducir diarrea, como se observa a veces con los inhibidores de ASBT.
Se espera que los compuestos que tienen una alta potencia inhibidora de LBAT y suficiente biodisponibilidad sean particularmente adecuados para el tratamiento de la hepatitis. Se espera que los compuestos que tienen una potencia inhibidora dual de ASBT/LBAT y una biodisponibilidad suficiente sean particularmente adecuados para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
NASH es una enfermedad del hígado crónica común y grave que se asemeja a la enfermedad del hígado alcohólica, pero que ocurre en personas que beben poco o nada de alcohol. En los pacientes con NASH, la acumulación de grasa en el hígado, conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatosis, y otros factores tales como el colesterol LDL alto y la resistencia a la insulina inducen una inflamación crónica en el hígado y pueden provocar una cicatrización progresiva del tejido, conocida como fibrosis y cirrosis, seguidas finalmente por insuficiencia del hígado y muerte. Se ha descubierto que los pacientes con NASH tienen concentraciones séricas totales de ácidos biliares significativamente más altas que los sujetos sanos bajo condiciones de ayuno (aumento de 2.2 a 2.4 veces en NASH) y en todos los momentos posprandiales (aumento de 1.7 a 2.2 veces en NASH). Estos son impulsados por un aumento de los ácidos biliares primarios y secundarios conjugados con taurina y glicina. Los pacientes con NASH mostraron una mayor variabilidad en su perfil de ácidos biliares en ayunas y posprandial. Estos resultados indican que los pacientes con NASH tienen una mayor exposición en ayunas y posprandial a los ácidos biliares, que incluyen las especies secundarias más hidrofóbicas y citotóxicas. El aumento de la exposición a los ácidos biliares puede estar implicado en la lesión del hígado y la patogénesis de NAFLD y NASH (Ferslew et al., Dig Dis Sci. 2015, vol. 60, p.
3318-3328). Por lo tanto, es probable que la inhibición de ASBT y/o LBAT sea beneficiosa para el tratamiento de NASH.
La NAFLD se caracteriza por esteatosis hepática sin causas secundarias de esteatosis hepática, que incluye el consumo excesivo de alcohol, otras enfermedades del hígado conocidas o el uso prolongado de un medicamento esteatogénico (Chalasani et al., Hepatology 2018, vol. 67(1), páginas 328-357). La NAFLD se puede clasificar en hígado graso no alcohólico (NAFL) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH). De acuerdo con Chalasani et al., la NAFL se define como la presencia de >5 % de esteatosis hepática sin evidencia de lesión hepatocelular en forma de abombamiento de hepatocitos. NASH se define como la presencia de >5 % de esteatosis hepática e inflamación con lesión de hepatocitos (por ejemplo, abombamiento), con o sin fibrosis del hígado. NASH también se asocia comúnmente con inflamación hepática y fibrosis del hígado, que puede progresar a cirrosis, enfermedad del hígado terminal y carcinoma hepatocelular. Si bien la fibrosis del hígado no siempre está presente en la NASH, la gravedad de la fibrosis, cuando está presente, se puede ligar con resultados a largo plazo.
Se presentan muchos enfoques utilizados para valorar y evaluar si un sujeto tiene NAFLD y, de ser así, la gravedad de la enfermedad, que incluye diferenciar si NAFLD es NAFL o NASH. En algunas realizaciones, la gravedad de NAFLD se puede evaluar utilizando el NAS. En algunas realizaciones, el tratamiento de NAFLD se puede evaluar utilizando el NAS. En algunas realizaciones, el NAS se puede determinar cómo se describe en Kleiner et al., Hepatology. 2005, 41(6):1313-1321. Véase, por ejemplo, la Tabla 6 para ver un esquema NAS simplificado adaptado de Kleiner.
Tabla 6. Ejemplo de puntuación de actividad de NAFLD (NAS) con estadio de fibrosis
En algunas realizaciones, el NAS se determina de forma no invasiva, por ejemplo, como se describe en la publicación de solicitud de EE. UU. No.2018/0140219. En algunas realizaciones, el NAS se determina para una muestra del sujeto antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la NAS se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una puntuación NAS más baja durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo indica tratamiento de NAFLD (por ejemplo, NASH). Por ejemplo, una disminución en la NAS en 1, en 2, en 3, en 4, en 5, en 6, o en 7 indica tratamiento de NAFLD (por ejemplo, NASH). En algunas realizaciones, la NAS que sigue a la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 7 o menos. En algunas realizaciones, la NAS durante el periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos. En algunas realizaciones, la NAS durante el periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 7 o menos. En algunas realizaciones, la NAS durante el periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos. En algunas realizaciones, la NAS después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 7 o menos. En algunas realizaciones, la NAS después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos, o 2 o menos.
Los enfoques adicionales para valorar y evaluar NASH en un sujeto incluyen determinar una o más de esteatosis hepática (por ejemplo, acumulación de grasa en el hígado); inflamación hepática; biomarcadores indicativos de uno o más de daño del hígado, inflamación hepática, fibrosis del hígado y/o cirrosis del hígado (por ejemplo, marcadores y paneles en suero). Ejemplos adicionales de indicadores fisiológicos de NASH pueden incluir la morfología del hígado, rigidez del hígado y el tamaño o peso del hígado del sujeto.
En algunas realizaciones, NASH en el sujeto se evidencia por una acumulación de grasa hepática y la detección de un biomarcador indicativo de daño en el hígado. Por ejemplo, la ferritina en suero elevada y los títulos bajos de autoanticuerpos en suero pueden ser características comunes de NASH.
En algunas realizaciones, los métodos para valorar NASH incluyen formación de imágenes por resonancia magnética, ya sea mediante espectroscopia o mediante fracción de grasa con densidad de protones (MRI-PDFF) para cuantificar la esteatosis, elastografía transitoria (FIBROSCAN®), gradiente de presión venosa hepática (HPVG), medición de la rigidez hepática con MRE para diagnosticar fibrosis y/o cirrosis del hígado significativa y valorar las características
histológicas de la biopsia de hígado. En algunas realizaciones, la formación de imágenes por resonancia magnética se utiliza para detectar una o más de esteatohepatitis (NASH-MRI), fibrosis de hígado (Fibro-MRI) y esteatosis. Véanse, por ejemplo, las Publicaciones de solicitud de EE. UU. Nos. 2016/146715 y 2005/0215882. En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH puede incluir una disminución de uno o más síntomas asociados con NASH; reducción en la cantidad de esteatosis hepática; una disminución de la NAS; una disminución de la inflamación hepática; una disminución en el nivel de biomarcadores indicativos de uno o más de daño del hígado, inflamación, fibrosis del hígado y/o cirrosis del hígado; y una reducción de la fibrosis y/o cirrosis, una falta de progresión adicional de la fibrosis y/o cirrosis, o una ralentización de la progresión de la fibrosis y/o cirrosis en el sujeto después de la administración de una o más dosis de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH comprende una disminución de uno o más síntomas asociados con NASH en el sujeto. Los síntomas de ejemplo pueden incluir uno o más agrandamiento del hígado, fatiga, dolor en la parte superior derecha del abdomen, hinchazón abdominal, agrandamiento de los vasos sanguíneos justo debajo de la superficie de la piel, agrandamiento de los senos en los hombres, agrandamiento del bazo, palmas rojas, ictericia y prurito. En algunas realizaciones, el sujeto es asintomático. En algunas realizaciones, el peso corporal total del sujeto no aumenta. En algunas realizaciones, el peso corporal total del sujeto disminuye. En algunas realizaciones, el índice de masa corporal (IMC) del sujeto no aumenta. En algunas realizaciones, el índice de masa corporal (IMC) del sujeto disminuye. En algunas realizaciones, la relación cintura y cadera (WTH) del sujeto no aumenta. En algunas realizaciones, la relación cintura y cadera (WTH) del sujeto disminuye.
En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH se puede valorar al medir la esteatosis hepática. En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH comprende una reducción de la esteatosis hepática después de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la esteatosis hepática se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en ultrasonografía, tomografía computarizada (CT), formación de imágenes por resonancia magnética, espectroscopia de resonancia magnética (MRS), elastografía por resonancia magnética (MRE), elastografía transitoria (TE). (por ejemplo, FIBROSCAN®), medición del tamaño o peso del hígado, o mediante biopsia del hígado (véase, por ejemplo, Di Lascio et al., Ultrasound Med Biol. 2018, vol. 44(8), p. 1585-1596; Lv et al., J Clin Transl Hepatol. 2018, vol. 6(2), p. 217-221; Reeder et al., J Magn Reson Imaging. 2011, vol. 34(4), spcone; and de Lédinghen V, et al., J Gastroenterol Hepatol. 2016, vol. 31(4), p. 848-855. Un sujeto diagnosticado con NASH puede tener más de aproximadamente 5 % de esteatosis hepática, por ejemplo, más de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 45 % a aproximadamente 65 %, o más de aproximadamente 65 % de esteatosis hepática. En algunas realizaciones, un sujeto con más de aproximadamente 5 % a aproximadamente 33 % de esteatosis hepática tiene un estadio 1 de esteatosis hepática, un sujeto con aproximadamente 33 % a aproximadamente 66 % de esteatosis hepática tiene un estadio 2 esteatosis hepática, y un sujeto con más de aproximadamente 66 % de esteatosis hepática tiene un estadio 3 esteatosis hepática. En algunas realizaciones, la cantidad de esteatosis hepática se determina antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la cantidad de esteatosis hepática se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una reducción en la cantidad de esteatosis hepática durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. Por ejemplo, una reducción en la cantidad de esteatosis hepática en aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 %, o aproximadamente 50% a aproximadamente 100% indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, una reducción en la cantidad de esteatosis hepática en aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, o aproximadamente 95 % indica tratamiento de NASH.
En algunas realizaciones, la presencia de inflamación hepática se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en biomarcadores indicativos de inflamación hepática y una(s) muestra(s) de biopsia de hígado del sujeto. En algunas realizaciones, la gravedad de la inflamación hepática se determina a partir de una(s) muestra(s) de biopsia de hígado del sujeto. Por ejemplo, la inflamación hepática en una muestra de biopsia de hígado se puede valorar como se describe en Kleiner et al., Hepatology 2005, vol. 41(6), p. 1313-1321 y Brunt et al., Am J Gastroenterol 1999, vol. 94, p. 2467-2474. En algunas realizaciones, la gravedad de la inflamación hepática se determina antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la gravedad de la inflamación hepática se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una disminución en la gravedad de la inflamación hepática durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. Por ejemplo, una disminución en
la gravedad de la inflamación hepática en aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 75%, o aproximadamente 50% a aproximadamente 100% indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, una disminución en la gravedad de la inflamación hepática en aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, o aproximadamente 95 % indica tratamiento de NASH.
En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH comprende el tratamiento de fibrosis y/o cirrosis, por ejemplo, una disminución en la gravedad de la fibrosis, una falta de progresión adicional de la fibrosis y/o cirrosis, o una desaceleración de la progresión de la fibrosis y /o cirrosis. En algunas realizaciones, la presencia de fibrosis y/o cirrosis se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en elastografía transitoria (por ejemplo, FIBROSCAN®), marcadores no invasivos de fibrosis hepática y características histológicas de una biopsia de hígado. En algunas realizaciones, la gravedad (por ejemplo, estadio) de la fibrosis se determina mediante uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste en elastografía transitoria (por ejemplo, FIBROSCAN®), un sistema de puntuación de fibrosis, biomarcadores de fibrosis hepática (por ejemplo, biomarcadores no invasivos) y gradiente de presión venosa hepática (HVPG). Ejemplos no limitantes de sistemas de puntuación de fibrosis incluyen el sistema de puntuación de fibrosis NAFLD (véase, por ejemplo, Angulo et al., Hepatology 2007, vol. 45(4), p. 846 54), el sistema de puntuación de fibrosis en Brunt et al., Am. J. Gastroenterol. 1999, vol. 94, p. 2467-2474, el sistema de puntuación de fibrosis en Kleiner et al., Hepatology 2005, vol. 41(6), p. 1313-1321, y el sistema de puntuación de fibrosis ISHAK (véase Ishak et al., J. Hepatol. 1995, vol. 22, p. 696-699. En algunas realizaciones, la gravedad de la fibrosis se determina antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la gravedad de la fibrosis se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una disminución en la gravedad de la fibrosis durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, una disminución en la gravedad de la fibrosis, una falta de progresión adicional de fibrosis y/o cirrosis, o una desaceleración de la progresión de fibrosis y/o cirrosis indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, la gravedad de la fibrosis se determina utilizando un sistema de puntuación tal como cualesquiera de los sistemas de puntuación de fibrosis descritos en el presente documento, por ejemplo, la puntuación puede indicar el estadio de la fibrosis, por ejemplo, estadio 0 (sin fibrosis), estadio 1, estadio 2, estadio 3, y estadio 4 (cirrosis) (véase, por ejemplo, Kleiner et al). En algunas realizaciones, una disminución en el estadio de la fibrosis es una disminución en la gravedad de la fibrosis. Por ejemplo, una disminución en 1, 2, 3, o 4 estadios es una disminución en la gravedad de la fibrosis. En algunas realizaciones, una disminución en el estadio, por ejemplo, desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio 2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, el estadio de fibrosis disminuye desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio 2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 que sigue a la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el estadio de fibrosis disminuye desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio 2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 durante el periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el estadio de fibrosis disminuye desde el estadio 4 hasta el estadio 3, desde el estadio 4 hasta el estadio 2, desde el estadio 4 hasta el estadio 1, desde el estadio 4 hasta el estadio 0, desde el estadio 3 hasta el estadio 2, desde el estadio 3 hasta el estadio 1, desde el estadio 3 hasta el estadio 0, desde el estadio 2 hasta el estadio 1, desde el estadio 2 hasta el estadio 0, o desde el estadio 1 hasta el estadio 0 después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presencia de NASH se determina mediante uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado o sistemas de puntuación de los mismos. En algunas realizaciones, la gravedad de NASH se determina mediante uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño del hígado, inflamación, fibrosis del hígado y/o cirrosis del hígado o sistemas de puntuación de los mismos. El nivel del biomarcador se puede determinar, por ejemplo, al medir, cuantificar y monitorizar el nivel de expresión del gen o ARNm que codifica el biomarcador y/o el péptido o proteína del biomarcador. Ejemplos no
limitantes de biomarcadores indicativos de uno o más de daño del hígado, inflamación, fibrosis del hígado y/o cirrosis del hígado y/o sistemas de puntuación de los mismos incluyen el índice de relación de aspartato aminotransferasa (AST) a plaquetas (APRI); la relación aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (AAR); la puntuación FIB-4, que se basa en el APRI, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y la edad del sujeto (véase, por ejemplo, McPherson et al., Gut 2010, vol. 59(9), p. 1265-9; ácido hialurónico; citoquinas proinflamatorias; un panel de biomarcadores que consiste en a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinados con la edad y el sexo de un sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROSURE®), un panel de biomarcadores que consiste en bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinados con la edad y el sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®; véase, por ejemplo, Adams et al., Clin. Chem. 2005, vol. 51(10), p. 1867-1873), y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejido de metaloproteinasa-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FlBROSPECT®); panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejido de
metaloproteinasas 1 (TIMP-1), propéptido amino terminal del procolágeno tipo III (PIIINP) y ácido hialurónico (HA) (por ejemplo, la puntuación de Fibrosis de Hígado Potenciada (ELF), véase, por ejemplo, Lichtinghagen R, et al., J Hepatol.
2013 Aug;59(2):236-42. En algunas realizaciones, la presencia de fibrosis se determina mediante uno o más de la puntuación FIB-4, un panel de biomarcadores que consiste en a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína. A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinada con la edad y sexo de un sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROSURE®), un panel de biomarcadores que consiste en bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinada con la edad y sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®; véase, por ejemplo, Adams et al., Clin. Chem.
2005, vol. 51(10), p. 1867-1873), y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejido de metaloproteinasas-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®), y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejido de metaloproteinasas 1 (TIMP-1), propéptido amino-terminal de procolágeno tipo III (PIIINP) y ácido hialurónico (HA) (por ejemplo, la puntuación de Fibrosis de Hígado Potenciada (ELF)). En algunas realizaciones, el nivel de aspartato aminotransferasa (AST) no aumenta. En algunas realizaciones, el nivel de aspartato aminotransferasa (AST) disminuye. En algunas realizaciones, el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) no aumenta. En algunas realizaciones, el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) disminuye. En algunas realizaciones, el “nivel” de una enzima se refiere a la concentración de la enzima, por ejemplo, dentro de la sangre. Por ejemplo, el nivel de AST o ALT se puede expresar como Unidades/L.
En algunas realizaciones, la gravedad de la fibrosis se determina mediante uno o más de la puntuación FIB-4, un panel de biomarcadores que consiste en a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína a 1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinada con una la edad y sexo del sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROSURE®), un panel de biomarcadores que consiste en bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinado con la edad y sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®; véase, por ejemplo, Adams et al., Clin. Chem. 2005, vol. 51(10), p.
1867-1873 y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejido de metaloproteinasa-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®); y un panel de biomarcadores que consiste en inhibidor de tejido de metaloproteinasas 1 (TIMP-1), propéptido amino terminal del procolágeno tipo III (PIIINP) y ácido hialurónico (HA) (por ejemplo, la puntuación de Fibrosis de Hígado Potenciada (ELF)).
En algunas realizaciones, la inflamación hepática se determina por el nivel de biomarcadores de inflamación de hígado, por ejemplo, citoquinas proinflamatorias. Ejemplos no limitantes de biomarcadores indicativos de inflamación de hígado incluyen interleucina-(IL) 6, interleucina-(IL) 1p, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, factor de crecimiento transformante (TGF)-p, proteína quimiotáctica de monocitos (M C P)-1, proteína C reactiva (CRP), PAI-1 e isoformas de colágeno tales como Col1a1, Col1a2 y Col4a1 (véase, por ejemplo, Neuman, et al., Can. J. Gastroenterol. Hepatol.
2014, vol. 28(11), p. 607-618 y Patente de EE.UU. No. 9,872,844. La inflamación del hígado también se puede valor mediante el cambio de la infiltración de macrófagos, por ejemplo, midiendo un cambio en el nivel de expresión de CD68. En algunas realizaciones, la inflamación del hígado se puede determinar al medir o monitoriza niveles en suero o niveles circulantes de uno o más de interleucina-(IL) 6, interleucina-(IL) 1p, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, factor de crecimiento transformante (TGF)-p, proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1 y proteína C reactiva (CRP).
En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado se determina para una muestra del sujeto antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado se determina durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una disminución en el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado durante el periodo de tiempo o después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con antes de la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, indica tratamiento de NASH. Por ejemplo, una disminución en el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado en al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 % al menos aproximadamente 30 %, al menos
aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 % indica tratamiento de NASH. En algunas realizaciones, la disminución en el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado que sigue a la administración del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 %. En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado durante el periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 %. En algunas realizaciones, el nivel de uno o más biomarcadores indicativos de uno o más de daño de hígado, inflamación, fibrosis de hígado y/o cirrosis de hígado después del periodo de tiempo de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, o al menos aproximadamente 99 %.
En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH disminuye el nivel de ácidos biliares en suero en el sujeto. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares en suero se determina mediante, por ejemplo, un ensayo enzimático ELISA o los ensayos para la medición de ácidos biliares totales como se describe en Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200. En algunas realizaciones, el nivel de ácidos biliares en suero se puede reducir en, por ejemplo, 10 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 40 % a 70 %, 50 % a 80 %, o en más de 90 % del nivel de ácidos biliares en suero antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la NASH es NASH con colestasis concomitante. En la colestasis, se bloquea la liberación de bilis, que incluyen los ácidos biliares, del hígado. Los ácidos biliares pueden causar daño a los hepatocitos (véase, por ejemplo, Perez MJ, Briz O. World J. Gastroenterol. 2009, vol. 15(14), p. 1677-1689) que probablemente conduzcan o aumenten la progresión de la fibrosis (por ejemplo, cirrosis) y aumenten el riesgo de carcinoma hepatocelular (véase, por ejemplo, Sorrentino P et al., Dig. Dis. Sci. 2005, vol. 50(6), p. 1130-1135 y Satapathy SK y Sanyal AJ. Semin. Liver Dis 2015, vol. 35(3), p. 221-235. En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH incluye el tratamiento del prurito. En algunas realizaciones, el tratamiento de NASH con colestasis concomitante incluye el tratamiento del prurito. En algunas realizaciones, un El sujeto con NASH con colestasis concomitante tiene prurito.
En la Tabla 7 se proporcionan biomarcadores de ejemplo para NASH.
Tabla 7. Biomarcadores de NASH de ejemplo
Biomarcadores de fibrosis de hígado
Índice de relación de aspartato aminotransferasa (AST) a plaquetas (APRI)
Relación de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (AAR)
Puntuación FIB-41
Ácido hialurónico
Citoquinas proinflamatorias
Un panel que incluye a2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) combinada con la edad y sexo de un sujeto para generar una medida de fibrosis y actividad necroinflamatoria en el hígado (por ejemplo, FIBROTEST®, FIBROs Ur E®)
Un panel que incluye bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa, ácido hialurónico, a2-macroglobulina combinado con la edad y sexo del sujeto (por ejemplo, HEPASCORE®2)
Un panel que incluye inhibidor de tejido de metaloproteinasa-1, ácido hialurónico y a2-macroglobulina (por ejemplo, FIBROSPECT®)
Un panel que incluye inhibidor de tejido de metaloproteinasas 1 (TIMP-1), propéptido amino terminal del procolágeno tipo III (PIIINP) y ácido hialurónico (Ha ) (por ejemplo, puntuación de Fibrosis de Hígado Potenciada (ELF)3) Biomarcadores de inflamación del hígado45
Interleucina-(IL) 6
Interleucina-(IL) 1p
Factor de necrosis tumoral (TNF)-a
Factor de crecimiento transformante (TGF)-p
Proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1
Proteína C reactiva (CRP)
Isoformas de colágeno PAI-1 (por ejemplo, C o lla l, Col1a2 y Col4a1)
Cambio de infiltración de macrófagos (por ejemplo, un cambio en el nivel de expresión de CD68)
Referencias para la Tabla 7
1 McPherson et al., Gut. 2010, vol. 59(9), p. 1265-1269.
2 Adams, et al. Clin Chem. 2005, vol. 51(10), p. 1867-1873.
3 Lichtinghagen, et al. J Hepatol. 2013, vol. 59(2), p. 236-242.
4 Neuman, et al. Can J Gastroenterol Hepatol. 2014, vol. 28(11), p. 607-618.
5 Patente de los EE.UU. No. 9,872,844
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar una fracción libre más alta en plasma. En algunas realizaciones, la fracción libre es mayor de aproximadamente 0.2 %, tal como mayor de aproximadamente 0.4 %, tal como mayor de aproximadamente 0.6 %, tal como mayor de aproximadamente 0.8 %, tal como mayor de aproximadamente 1.0 %, tal como mayor de aproximadamente 1.25 %, tal como mayor de aproximadamente 1.5%, tal como mayor de aproximadamente 1.75%, tal como mayor de aproximadamente 2.0 %, tal como mayor de aproximadamente 2.5 %, tal como mayor de aproximadamente 3 %, tal como mayor de aproximadamente 4 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7.5 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, o tal como mayor de aproximadamente 20 %. Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden excretar en la orina. En algunas realizaciones, la fracción del compuesto que se excreta en la orina es mayor de aproximadamente 0.2 %, tal como mayor de aproximadamente 0.4 %, tal como mayor de aproximadamente 0.6 %, tal como mayor de aproximadamente 0.8 %, tal como mayor de aproximadamente 1.0 %, tal como mayor de aproximadamente 2 %, tal como mayor de aproximadamente 3 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7.5 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15 %, tal como mayor de aproximadamente 20 %, tal como mayor de aproximadamente 30 %, o tal como mayor de aproximadamente 50 %.
Luego de la absorción desde el intestino, algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden hacer circular a través de la circulación enterohepática. En algunas realizaciones, la fracción del compuesto se hace circular a través de la circulación enterohepática es mayor de aproximadamente 0.1 %, tal como mayor de aproximadamente 0.2 %, tal como mayor de aproximadamente 0.3 %, tal como mayor de aproximadamente 0.5 %, tal como mayor de aproximadamente 1.0 %, tal como mayor de aproximadamente 1.5 %, tal como mayor de aproximadamente 2 %, tal como mayor de aproximadamente 3 %, tal como mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15 %, tal como mayor de aproximadamente 20 %, tal como mayor de aproximadamente 30 % o tal como más de aproximadamente 50 %.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden causar la excreción renal de las sales biliares. En algunas realizaciones, la fracción de ácidos biliares circulantes que se excretan por la ruta renal es mayor de aproximadamente 1 %, tal como mayor de aproximadamente 2 %, tal como mayor de
aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15%, tal como mayor de aproximadamente 20%, o tal como mayor de aproximadamente 25 %.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar una permeabilidad mejorada u óptima. La permeabilidad se puede medir en células Caco2 y los valores se dan como valores de Papp (permeabilidad aparente) en cm/s. En algunas realizaciones, la permeabilidades mayor de al menos aproximadamente 0.1 x10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 0.2 x10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 0.4 x10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 0.7 x10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 1.0 x10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 2 x 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 3 x 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 5 x 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 7 x 10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 10x10 -6 cm/s, tal como mayor de aproximadamente 15 x 10-6 cm/s.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar una biodisponibilidad mejorada u óptima. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad oral es mayor de aproximadamente 5 %, tal como mayor de aproximadamente 7 %, tal como mayor de aproximadamente 10 %, tal como mayor de aproximadamente 15 %, tal como mayor de aproximadamente 20 %, tal como mayor de aproximadamente 30 %, tal como mayor de aproximadamente 40 %, tal como mayor de aproximadamente 50 %, tal como mayor de aproximadamente 60 %, tal como mayor de aproximadamente 70 % o tal como mayor de aproximadamente 80 %. En otras realizaciones, la biodisponibilidad oral está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 90 %, tal como entre aproximadamente 20 y aproximadamente 80 %, tal como entre aproximadamente 30 y aproximadamente 70 % o tal como entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60 %.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser un sustrato para transportadores relevantes en el riñón.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden dar lugar a concentraciones de ácidos biliares en el intestino, el hígado y el suero que no provocan efectos gastrointestinales adversos.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden disminuir la concentración de ácidos biliares en el hígado sin causar trastornos gastrointestinales tales como diarrea.
Como se utiliza en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en la ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de una historia de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se puede continuar después de que los síntomas hayan desaparecido, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición básica de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida, tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, una sal de sodio o potasio), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, una sal de calcio o magnesio), una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Algunos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Se debe entender que la invención abarca todos dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de ASBT y/o LBAT. La invención también abarca cualquiera y todas las formas tautoméricas de compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibidora de ASBT y/o LBAT. Ciertos compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de ASBT y/o LBAT.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden, por ejemplo, incluyen agentes de carga, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes y lubricantes. En general, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
Los ejemplos de agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa (tal como monohidrato de lactosa), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, almidón seco, almidones hidrolizados y almidón pregelatinizado. En determinadas realizaciones, el agente de carga es manitol y/o celulosa microcristalina.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas (tales como goma acacia y goma tragacanto), alginato de sodio, derivados de celulosa (tales como hidroxipropilmetilcelulosa (o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa) y polímeros sintéticos (tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y polivinilpirrolidona (povidona)). En determinadas realizaciones, el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa).
Los ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón seco, almidón modificado (tal como almidón (parcialmente) pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio y carboximetilalmidón de sodio), ácido algínico, derivados de celulosa (tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC)) y polímeros reticulados (tales como carmelosa, croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio y PVP (crospovidona) reticulada). En determinadas realizaciones, el desintegrante es croscarmelosa de sodio.
Los ejemplos de deslizantes y lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, sílice coloidal, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, lauril sulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras (tales como cera de carnauba), aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, polietilenglicol y aceite mineral. En determinadas realizaciones, el deslizante o lubricante es estearato de magnesio o sílice coloidal.
La composición farmacéutica se puede recubrir convencionalmente con una o más capas de recubrimiento. También se contemplan capas de recubrimiento entérico o capas de recubrimiento para la liberación retardada o dirigida del compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las capas de recubrimiento pueden comprender uno o más agentes de recubrimiento y opcionalmente pueden comprender plastificantes y/o pigmentos (o colorantes).
Los ejemplos de agentes de recubrimiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros a base de celulosa (tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa)., polímeros a base de vinilo (tales como alcohol polivinílico) y polímeros a base de ácido acrílico y derivados de los mismos (tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico). En determinadas realizaciones, el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa. En otras realizaciones, el agente de recubrimiento es alcohol polivinílico.
Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, triacetato de glicerilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, citrato de acetiltributilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicol. En determinadas realizaciones, el plastificante es polietilenglicol.
Los ejemplos de pigmentos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio, óxidos de hierro (tales como óxidos de hierro amarillo, marrón, rojo o negro) y sulfato de bario.
La composición farmacéutica puede estar en una forma que sea adecuada para administración oral, para inyección parenteral (que incluye inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular e intravascular), para administración tópica o para administración rectal. En una realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido o una cápsula.
La dosificación requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico dependerá de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico tratante, al determinar el régimen y el nivel de dosificación adecuados para un paciente en particular.
La cantidad del compuesto que se va a administrar variará según el paciente que se esté tratando, y puede variar desde aproximadamente 1 μg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 mg de ingrediente activo, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, o tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, o tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg, por ejemplo, aproximadamente 2.5 mg, o aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 15 mg. La dosis diaria se puede administrar como dosis única o dividida en una, dos, tres o más tomas unitarias. Una dosis diaria administrada por vía oral de un modulador de ácidos biliares está preferiblemente dentro de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg, más preferiblemente dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, tal como dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg, tal como dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, tal como dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg, o tal como dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-4;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, nitro, amino, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-di(alquilo C1-4)amino y N-(aril-alquilo C1-4)amino;
n es un entero 1, 2 o 3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4 , cicloalquiloxi C3-6, alquiltio C1-4, cicloalquiltio C3-6, amino, N-(alquilo C1-4)-amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino; y
R5A, R5B, R5C y R5D cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de cualesquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cualesquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento. La invención también se refiere a un método para tratar o prevenir cualesquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento en un sujeto, tal como un hombre, que comprende administrar al sujeto en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Terapia de combinación
En un aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con al menos otro agente terapéuticamente activo, tal como con uno, dos, tres o más otros agentes terapéuticamente activos. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado. Los agentes terapéuticamente activos que son adecuados para combinación con los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, agentes activos conocidos que son útiles en el tratamiento de cualquiera de las afecciones, trastornos y enfermedades antes mencionados.
En una realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con otro inhibidor de ASBT. Inhibidores de ASBT adecuados se describen en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022286, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/106482, WO 2004/006899, WO 2004/076430, WO 2007/009655, WO 2007/009656, WO 2011/137135, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 y EP 1535913.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un aglutinante de ácidos biliares (también denominado secuestrante de ácidos biliares o resina), tal como colesevelam, colestiramina o colestipol. En una realización preferida de dicha combinación, el aglutinante de ácidos biliares se formula para la liberación en el colon. Ejemplos de tales formulaciones se describen, por ejemplo, en WO 2017/138877, WO 2017/138878, WO 2019/032026 y WO 2019/032027.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de DPP-IV, que incluye gliptinas tales como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina y dutogliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la HMG CoA reductasa, tal como fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cerivastatina, mevastatina, rosuvastatina, bervastatina o dalvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como ezetimiba, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa, que incluye fibratos tales como clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofribrato, clofibrida, fenofibrato, gemfibrozilo, ronifibrato y simfribrato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, que incluye tiazolidinedionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y lobeglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa/gamma dual, que incluye glitazares tales como saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar o tesaglitazar, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa/delta dual, tal como elafibranor.
En otra realización más, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista pan de PPAR (es decir, un agonista de PPAR que tiene actividad en todos los subtipos: a, y y 6), tales como como IVA337.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con moduladores del receptor farnesoide X (FXR), que incluye los agonistas de FXR tales como cafestol, ácido quenodesoxicólico, ácido 6a-etil-quenodesoxicólico. (ácido obeticólico; INT-747), fexaramina, tropifexor, cilofexor y MET409.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un modulador del receptor TGR5, que incluye agonistas de TGR5 tales como ácido 6a-etil-23(S)-metilcólico (INT-777).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de FXR/TGR5 dual tal como INT-767.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con ácido ursodesoxicólico (UDCA). En todavía otra realización más, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con ácido noursodesoxicólico (no-UDCA).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un modulador de FGF19, tal como NGM282.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de FGF21, tal como BMS-986036.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de integrina, tal como PLN-74809 y PLN-1474.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de CCR2/CCRS, tal como cenicriviroc.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de caspasa proteasa, tal como emricasan.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de galectina-3, tal como GR-MD-02.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de estearoil-CoA desaturasa (SCD), tal como aramcol (ácido araquidil amido colanoico).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1), tal como selonsertib.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de LOXL2, tal como simtuzumab.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de ACC, tal como GS-0976.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor p de la hormona tiroidea, tal como MGL3196.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista de GLP-1 tal como liraglutida.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un péptido similar al glucagón dual y agonistas del receptor de glucagón, tales como SAR425899.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor portador de piruvato mitocondrial, tal como MSDC-0602K.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agente antioxidante, tal como vitamina E.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de SGLT1, un inhibidor de SGLT2 o un inhibidor de SGLT1 y SGLT2 dual. Ejemplos de dichos compuestos son dapagliflozina, sotagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, LIK066 y SGL5213.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2), tal como DGAT2RX y PF-06865571.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del ácido graso sintasa (FASN), tal como TVB-2640.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), tal como PXL-770.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor de glucocorticoides (GR), un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MR) o un antagonista dual de GR/Mr . Ejemplos de dichos compuestos son MT-3995 y CORT-118335.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor cannabinoide 1 (CB1), tal como IM102.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un activador de Klothop (KLB) y del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), tal como MK-3655 (anteriormente conocido como NGM-313).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del ligando 24 (CCL24) de quimiocina (motivo cc), tal como CM101.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista A3, tal como PBF-1650.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor P2x7, tal como SGM 1019.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con agonistas del receptor P2Y13, tales como CER-209.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un oxisterol sulfatado, tal como Dur-928.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor de leucotrieno D4 (LTD4), tal como MN-001.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de células T destructoras naturales (NKT1) de tipo 1, tal como GRI-0621. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un compuesto antilipopolisacárido (LPS), tal como IMM-124E.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de VAP1, tal como BI1467335.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor de adenosina A3, tal como CF-102.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un activador de SIRT-1, tal como NS-20.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor 1 del ácido nicotínico, tal como ARI-3037MO.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista de TLR4, tal como JκΒ-121.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de cetohexoquinasa, tal como PF-06835919.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agonista del receptor de adiponectina, tal como ADP-335.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de autotaxina, tal como PAT-505 y PF8380.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un antagonista del receptor 3 (CCR3) de quimiocina (motivo c-c), tal como bertilimumab.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un estimulador del canal de cloruro, tal como cobiprostona y lubiprostona.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de la proteína de choque térmico 47 (HSP47), tal como ND-L02-s0201. En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del factor de transcripción de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP), tal como CAT-2003 y MDV-4463.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con una biguanidina, tal como metformina.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con insulina.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de glicógeno fosforilasa y/o un inhibidor de glucosa-6-fosfatasa.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como glipizida, glibenklamida y glimepirida.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con una meglitinida, tal como repaglinida, nateglinida y ormiglitinida.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de glucosidasa, tal como acarbosa o miglitol.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor del escualeno sintasa, tal como TAK-475.
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un inhibidor de PTPB1, tal como trodusquemina, ertiprotafib, JTT-551 y claramina. Preparación de compuestos
Los compuestos de la invención se pueden preparar como un ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante los procesos que se describen a continuación. A lo largo de la siguiente descripción de dichos procesos se entiende que, cuando sea apropiado, se agregarán grupos protectores adecuados y posteriormente se eliminarán de los diversos reactivos e intermedios de una manera que será fácilmente entendida por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar dichos grupos protectores, así como ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis by P.G.M Wutz and T.W. Greene, 4th Edition, John Wiley & Sons, Hoboken, 2006.
Métodos generales
Todos los solventes utilizados eran de calidad analítica. Para las reacciones se utilizaron habitualmente solventes anhidros disponibles comercialmente. Los materiales de partida estaban disponibles de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la literatura. 1,1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina se puede preparar como se describe en el documento WO 02/50051 (método 26). El 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina se puede preparar como se describe en el documento WO 96/16051. (Ejemplo 21). El 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-8-metoxi-7-(metilamino)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina se puede preparar como se describe en el documento WO 2019/234077 (Intermedio 154). La temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Las composiciones de las mezclas de solventes se dan como porcentajes en volumen o relaciones en volumen.
LCMS:
Nombre del instrumento: Agilent 1290 infinity II.
Método A: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en H2O: ACN (95:5), B: ACN; índice de fluidez: 1.5ml/min; columna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm) 3.5 μM.
Método B: Fase móvil: A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.2 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm), 3.5 μM.
Método C: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua: ACN (95:5), B: ACN; índice de fluidez: 1.5 ml/min; columna: ATLANTIS dC18 (50 x 4.6 mm), 5 μM.
Método D: Fase móvil: A: NH4OAc 10 mM en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.2 ml/min; columna: Zorbax Extend C18 (50 x 4.6 mm) 5 μM.
Método E: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua: ACN (95:5), B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 1.5 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm), 3.5 μM.
Método F: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua, B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 0.8 ml/min; columna: ZORBAX ECLIPSE PLUS C18 (50x2.1 mm), 1.8 μM.
Método G: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua, B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 0.8 ml/min; columna: Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μm.
UPLC:
Nombre del instrumento: waters Acquity Clase I
Método A: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua, B: HCOOH al 0.1 % en ACN; Índice de fluidez: 0.8 ml/min; Columna: Acquity UPLC HSS T3 (2.1 x 50) mm; 1.8 μm.
HPLC:
Nombre del instrumento: Instrumentos de la serie Agilent 1260 Infinity II como se muestra a continuación utilizando % con detección UV (maxplot).
Método A: Fase móvil: A: NH4HCO3 10 mM en agua, B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
Método B: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua, B: TFA al 0.1 % en ACN; índice de fluidez: 2.0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
Método C: Fase móvil: A: NH4OAc 10 mM en agua mili-q, B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: Phenomenex Gemini C18 (150 x 4.6 mm, 3.0 μm).
Método D: Fase móvil: A: NH4HCO3 10 mM en agua mili-q, B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: X-Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
SFC quiral:
Nombre del instrumento: PIC SFC 10 (analítico) (analítico)
La relación entre CO2 y el cosolvente varía entre 60:40 y 80:20
Método A: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: YMC Amylose-SA (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método B: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método C: Fase móvil: amoniaco 20 mM en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: YMC Cellulose-SC (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método D: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método E: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: Lux C4.
Método F: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: YMC Cellulose-SC. Método G: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1.
Método H: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método I: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiral CCS (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método J: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: YMC Cellulose-SC AD-H (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método K: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 4 ml/min; columna: (R,R)-Whelk-01 (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método L: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiralcel OX-H (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método M: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: YMC Cellulose-SC (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Método N: Fase móvil: metanol, índice de fluidez: 5 ml/min; columna: Chiralcel OX-H (250 x 4.6 mm, 5 μm).
Prep-HPLC:
Nombre del instrumento: Agilent 1290 Infinity II
Método A: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en agua; Fase móvil; B: TFA al 0.1 % en CAN; índice de fluidez: 2.0 ml/min; Columna: X-Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
Método B: Fase móvil: A: NH4OAc 10 mM en agua; B: ACN; índice de fluidez: 35 ml/min; columna: x select C18 (30 x 150 mm, 5 μm).
Método C: Fase móvil: A: NH4HCO3 10 mM en agua; B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm).
Método D: Fase móvil: A: HCOOH al 0.1 % en agua; B: ACN; índice de fluidez: 1.0 ml/min; columna: X-select C18 (30 x 150 mm, 5 μm).
SFC preparativo quiral:
Nombre del instrumento: PIC SFC 100 y PSC SFC 400
La relación entre CO2 y cosolvente varía entre 60:40 y 80:20.
Método A: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: YMC Amylose-SA (250 x 30 mm, 5 |jm).
Método B: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm, 5 jm).
Método C: Fase móvil: amoniaco 20 mM en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: YMC Cellulose-SC (250 x 30 mm, 5 jm).
Método D: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiral CCS (250 x 30 mm, 5 jm).
Método E: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 x 30 mm, 5 jm).
Método F: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Lux A1 (250 x 30 mm, 5 jm ).
Método G: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiral CCS (250 x 30 mm, 5 jm).
Método H: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: YMC Amylose-SC (250 x 30 mm, 5 jm).
Método J: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en IPA; índice de fluidez: 3 ml/min; columna: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm, 5 jm).
Método K: Fase móvil: isopropilamina al 0.5 % en metanol; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: YMC Cellulose-SC (250 x 30 mm, 5 jm).
Método L: Fase móvil: metanol; índice de fluidez: 5 ml/min; columna: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm, 5 jm).
HPLC preparativo quiral:
Nombre del instrumento: Agilent 1260 Infinity II
Método A: Fase móvil: A: TFA al 0.1 % en n-hexano; B: etanol; índice de fluidez: 15 ml/min; Columna: Chiralpak IA (250 x 19 mm, 5.0 jm).
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
DCM diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
IPA alcohol isopropílico
LCMS cromatografía líquida - espectrometría de masas
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
PE éter de petróleo
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
La invención se describirá ahora mediante los siguientes ejemplos que no limitan la invención en ningún aspecto. Ejemplos
Intermedio 1
(E)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo y (Z)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (0.5 g, 1.1 mmol) en DMF seca (20 ml), se agregaron (E)-3-bromoacrilato de etilo (0.59 g, 3.3 mmol), carbonato de sodio (0.35 g, 3.3 mmol) y bromo de tetra-butil amonio (0.035 g, 0.1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 85-90 °C durante 5 horas. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título crudo como una mezcla de los isómeros (E) y (Z) (relación 1:1). La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 8-9 %; Gel de sílice: 230-400 de malla) para producir la primera fracción de elución que corresponde al isómero (E) y la segunda fracción de elución que corresponde al isómero (Z).
Isómero (E): Rendimiento: 32 % (0.28 g, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.12-0.98 (m, 4H), 0.74-0.71 (m, 6H). LCMS: (Método A) 552.1 (M+ 2), Tr. 3.33 min, 97.8% (Máx). Isómero (Z): Rendimiento: 41 % (0.23 g, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 87.60 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 4H), 0.73-0.71 (m, 6H). LCMS: (Método A) 552.1(M+ 2), Tr. 3.18 min, 98.2 % (Máx).
Intermedio 2
Ácido (E)-3-((7-Bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico
A una solución agitada de (E)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo (Intermedio 1; 0.28 g, 0.48 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (3 ml; 5:1), se agregó hidróxido de litio (0.04 g, 0.96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, 2 ml) y la parte acuosa se extrajo con EtOAc (2 x15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml), solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 2-3 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 60 % (150 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812.29 (s, 1H), 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28 7.25 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.08
0.98 (m, 4H), 0.72-0.69 (m, 6H). LCMS: (Método A) 296.0 (M+H), Tr. 2.86 min, 95.59 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr.
6.03 min, 97.02 % (Máx).
Intermedio 3
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3,3-dibutil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (2.0 g, 4.04 mmol) en DCM (20 ml) a -10 °C, se agregó BBr3 (1M en DCM, 8.0 ml, 8.09 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con metanol (5 ml) y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-15 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 83 % (1.6 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.68 (bs, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 1.14-1.11 (m, 8H), 0.75 (t, J = 8.00 Hz, 6H). LCMS: (Método C) 482.0 (M++2), Tr. 3.15 min, 91.28% (Máx).
Intermedio 4
3-((3,3-dibutil-7-bromo-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo
A una suspensión agitada de 1,1-dióxido 7-bromo-3,3-dibutil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 3; 1.5 g, 3.12 mmol) en acrilato de etilo (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó DMAP (0.04 g 0.31 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 24 horas a 100 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC, que indicó la conversión incompleta (~ 20 %) del material de partida. La mezcla de reacción luego se evaporó y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título crudo, que se envió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1.5 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método C) 583.2 (M++2), Tr. 3.59 min, 17.45 % (Máx).
Intermedio 5
5-Cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina
A una solución agitada de 3-cloro-4-metoxianilina (10 g, 63.4 mmol) en ácido acético (100 ml) a temperatura ambiente se agregó tiocianato de amonio (5.3 g, 69.8 mmol) y la mezcla luego se agitó durante 30 minutos. Se agregó en forma de gotas bromo (3.2 ml, 63.4 mmol) disuelto en ácido acético (20 ml) a la mezcla de reacción a 15 °C y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, el sólido obtenido se filtró, se lavó con ácido acético (20 ml) y luego se secó bajo vacío. El sólido luego se suspendió en agua (20 ml) y se basificó con solución de NaOH al 10 % a aproximadamente pH 10. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x25 m l) y luego se secó bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 80% (11 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87.53 (s, 1H), 7.41 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). LCMS: (Método A) 215.0 (M++H), Tr. 1.39 min, 97.22 % (Máx).
Intermedio 6
Ácido 2-(((2-Amino-4-cloro-5-metoxifenil)tio)metil)-2-etilhexanoico
A una solución agitada de 5-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (Intermedio 5; 8 g, 0.037 mol) en agua (120 ml) se agregó KOH (34 g, 0.596 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 120 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó en forma de gotas ácido 2-(bromometil)-2-etilhexanoico (13.29 g, 0.0558 mol; disuelto en 40 ml de THF) y la mezcla luego se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl concentrado (pH ~2). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada luego se lavó con agua (30 ml) y solución salina (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para obtener el material crudo. El material crudo obtenido se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 21 g (crudo, goma marrón).
UPLC: (Método A) 345.8 (M++H), Tr. 1.58 min, 90.21 % (Máx).
Intermedio 7
3-Butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de ácido 2-(((2-Amino-4-cloro-5-metoxifenil)tio)metil)-2-etilhexanoico (Intermedio 6; 21 g, 0.0607 mol) en EtOAc (130 ml) a 0 °C, se agregaron en forma de gotas trietilamina (12.26 g, 0.1214 mol) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (EtOAc al 50 %; 23.16 g, 0.073 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), se agregó agua (25 ml) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12%; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 55 % (11 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.51-1.53 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 4H), 0.92-0.91 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 328.1 (M++H), Tr. 2.60 min, 95.79% (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.51 min, 97.62 % (Máx).
Intermedio 8
3-Butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 3-butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 7; 11 g, 0.034 mol) en yodobenceno (110 ml) se agregaron yoduro de cobre (I) (0.640 g, 0.0034 mol) y K2CO3 (9.25 g, 0.067 mol) y la solución se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se agregó Tris[2-(2-metoxietoxi) etil]amina (2.16 g, 0.0067 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 40 h a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (25 ml). El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el material crudo que se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 3-5 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 8 6 % (11.7 g, sólido marrón pálido).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57.40-7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.57-1.55 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 0.79 (t, J = 6.3 Hz, 7H). LCMS: (Método A) 404.1 (M++H), Tr. 3.19 min, 98.20 % (Máx).
Intermedio 9
3-Butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 3-butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 8 ; 11.7 g, 0.029 mol) en THF (110 ml) a 0°C se agregó en forma de gotas dimetilsulfuro de borano (2M en THF; 73 ml, 0.144 mol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas a 75 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con metanol (50 ml). La solución resultante se calentó durante 2 horas a 65 °C, luego se enfrió a TAmb. y se concentró bajo vacío. El material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 8-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 90 % (10.2 g, líquido incoloro).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.76-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 390.2 (M++H), Tr. 3.01 min, 99.61 % (Máx).
Intermedio 10
1,1 -dióxido de 3-Butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 3-butil-7-doro-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 9; 10.2 g, 0.0261 mol) en 1,4-dioxano (100 ml) a temperatura ambiente se agregaron agua (100 ml) y oxona (81 g, 0.2615 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner y el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y solución salina (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12%; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 56 % (6.2 g, sólido amarillento).
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR): 87.50 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.52-1.37 (m, 8H), 0.77-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método A) 422.1 (M++H), Tr. 3.18 min, 98.51 % (Máx).
Intermedio 11
1,1 -dióxido de 3-Butil-7-cloro-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3-butil-7-cloro-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 10; 1.1 g, 2.60 mmol) en DCM (11 ml) a 0°C se agregó BBr3 (1M en DCM, 13.03 ml, 13.03 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), se agregó en forma de gotas metanol a 0 °C hasta que cesó la efervescencia. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y solución salina (20 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30-32 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 94 % (1.0 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.51-1.34 (m, 4H), 1.12-1.02 (m, 4H), 0.77-0.72 (m, 6H). LCMS: (Método A) 408.2 (M++H), Tr. 2.87 min, 93.25 % (Máx).
Separación de enantiómeros:
1,1-dióxido de (S)-3-butil-7-cloro-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de ®-3-butil-7-cloro-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Los dos enantiómeros de 1,1 -dióxido de 3-butil-7-cloro-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina racémico (2.0 g, 4.9 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método F). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 45 % (900 mg, sólido blanco). LCMS: (Método A) 408.1 (M++H), Tr. 2.86 min, 94.09 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.93 min, 96.49 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 3.32 min, 95.52 % (Máx). (AR.NO: B601758)
Enantiómero 2: Rendimiento: 45 % (900 mg, sólido blanco). LCMS: (Método A) 408.2 (M++H), Tr. 2.88 min, 94.34 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.93 min, 94.42 % (Máx). Pureza quiral: (Método H) Tr. 4.32 min, 100 % (Máx).
Intermedio 12
3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo
A una suspensión agitada de 1,1-dióxido de 3-butil-7-cloro-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 11; 2.0 g, 4.91 mmol) en acrilato de etilo (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó DMAP (0.06 g 0.49 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 24 horas a 100 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC, que indicó la conversión incompleta (~ 25 %) del material de partida. La mezcla de reacción luego se evaporó y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título crudo, que se envió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 3.0 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método C) 510.1 (M++2), Tr. 3.23 min, 10 % (Máx).
Intermedio 13
Ácido 2-(((2-Amino-4-cloro-5-metoxifenil)tio)metil)-2-butilhexanoico
A una solución agitada de 5-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (Intermedio 5; 10 g, 0.046 mol) en agua (150 ml), se agregó KOH (40 g, 0.74 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 120 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó en forma de gotas ácido 2-(Bromometil)-2-butilhexanoico (12.33 g, 0.046 mol; disuelto en 50 ml de THF) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl concentrado (pH ~2). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada luego se lavó con agua (50 ml) y solución salina (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para obtener el material crudo. El material crudo obtenido se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 18.1 g (crudo, goma marrón).
UPLC: (Método A) 374.9 (M++H), Tr. 1.74 min, 44.37 % (Máx).
Intermedio 14
3,3-Dibutil-7-cloro-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de ácido 2-(((2-Amino-4-cloro-5-metoxifenil)tio)metil)-2-butilhexanoico (Intermedio 13; 18.1 g, 0.048 mol) en EtOAc (110 ml) a 0 °C, se agregaron en forma de gotas trietilamina (9.77 g, 0.096 mol) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (EtOAc al 50 %) (18.47 g, 0.058 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), se agregó agua (25 ml) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 28 % (4.78 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.60 (s, 1H), 7.16 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 1.59 1.43 (m, 4H), 1.24-1.17 (m, 8 H), 0.76 (t, J = 4.0 Hz, 6 H). LCMS: (Método A) 358.1 (M++2), Tr. 3.10 min, 92.74 %(Máx).
Intermedio 15
3,3-Dibutil-7-cloro-8-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 3,3-dibutil-7-cloro-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 14; 4.78 g, 0.013 mol) en yodobenceno (40 ml) se agregaron yoduro de cobre (I) (0.25 g, 0.0013 mol) y K2CO3 (3.7 g, 0.026 mol) y la solución se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se agregó Tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (0 .8 6 g, 0.0026 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 40 horas a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el material crudo que se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 3-5 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 70.6% (4.1 g, sólido marrón pálido).
LCMS: (Método C) 434.1 (M++2), Tr. 3.55 min, 96.03 % (Máx).
Intermedio 16
3,3-Dibutil-7-cloro-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 3,3-dibutil-7-cloro-8-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 15, 4.1 g, 0.009 mol) en THF (40 ml) a 0 °C, se agregó en forma de gotas dimetilsulfuro de borano (1M en THF, 47 ml, 0.047 mol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas a 75 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con metanol (50 ml). La solución resultante se calentó durante 2 horas a 65 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 8-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 84 % (3.3 g, líquido incoloro).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87.21 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.10-1.00 (m, 8H), 0.76 (t, J = 4.00 Hz, 6H).
Intermedio 17
1.1 -dióxido de 3,3-Dibutil-7-cloro-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 3,3-dibutil-7-cloro-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 16; 3.3 g, 0.008 mol) en 1,4-dioxano (42 ml) a temperatura ambiente se agregaron agua (16 ml) y oxona (24.26 g, 0.08 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchnery el filtrado se extrajo con EtOAc (2x15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y solución salina (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 68.7 % (2.4 g, sólido amarillento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.49 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.36-1.24 (m, 4H), 1.17-1.00 (m, 8H), 0.75 (t, J = 4.00 Hz, 6H). LCMS: (Método C) 452.3 (M++2), Tr. 3.53 min, 96.85 % (Máx).
Intermedio 18
1,1 -dióxido de 3,3-Dibutil-7-cloro-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-7-cloro-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 17; 1.5 g, 3.33 mmol) en DCM (10 ml), se agregó BBr3 (1M en DCM, 6.6 ml, 6.66 mmol) a -10 °C y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10 15 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 83% (1.2 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.79 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.40-1.30 (m, 5H), 1.20-1.12 (m, 7H), 0.74 (t, J = 4.0 Hz, 6H). LCMS: (Método C) 438.1 (M++2), Tr. 3.1 min, 96.07 % (Máx).
Intermedio 19
3-((3,3-dibutil-7-cloro-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo
A una suspensión agitada de 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-7-cloro-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 18; 1.2 g, 2.75 mmol) en acrilato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente, se agregó DMAP (30 mg, 0.27 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 24 horas a 100 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC, que indicó la conversión incompleta (~20 %) del material de partida. La mezcla de reacción luego se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título crudo, que se envió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método C) 537.3 (M++H), Tr. 3.55 min, 12.14 % (Máx).
Intermedio 20
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (0.5 g, 0.001 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente, se agregaron CS2CO3 (0.73 g, 0.002 mmol) y oxirano-2-carboxilato de metilo (0.170 g, 0.002 mmol) y la mezcla de reacción luego se agitó durante 16 horas a 70 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC, que indicó la conversión incompleta del material de partida y formación de producto de eliminación. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para producir el material crudo que se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 25 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 8 % (50 mg, goma marrón).
LCMS: (Método E) 550.2 (M++H), Tr. 2.79 min y 532.2 (M++H), Tr. 2.96 min, 88.39 % (Máx).
Intermedio 21
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3-butil-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-mdroxi-5-feml-2,3,4,5-tetramdro-1,5-benzotiazepina (1.0 g, 2 mmol) en DMF seca (15 ml) a 0° C, se agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) (0.09 mg, 2.40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Luego se agregó yoduro de metilo (0.4 ml, 6 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml), solución salina (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se envió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 96 % (900 mg, crudo, sólido gomoso marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.45 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 -3.61 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.51 -0.90 (m, 8 H), 0.80 -0.72 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 468.1 (M+2), Tr. 3.21 min, 96.82 % (Máx).
Intermedio 22
1,1-dióxido de 3-Butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-metoxi-5-feml-2,3,4,5-tetramdro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 21; 0.9 g, 1.90 mmol) en DMF seca (15 ml), se agregó tiometóxido de sodio (687 mg, 9.5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml), solución salina (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-15 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 93 % (750 mg, sólido marrón pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87.16 - 7.12 (m, 3H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.74 -3.61 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70 - 1.08 (m, 8H), 0.80 - 0.74 (m, 6H). UPLC: (Método A) 420.5 (M+H), Tr.
1.86 min, 91.84 % (Máx).
Intermedio 23
1,1 -dióxido de (S)-3-Butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de (R)-3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Los dos enantiómeros de 1,1 -dióxido 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina racémico (Intermedio 22) se separaron mediante SFC quiral (método F). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 44 % (3.1 g, sólido marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 4H), 0.80-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 419.9 (M++H), Tr. 3.04 min, 95.84 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.93 min, 96.07 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 3.58 min, 99.19 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 42 % (3.0 g, sólido marrón pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.52 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 3H), 1.20-0.95 (m, 4H), 0.85-0.65 (m, 6H). LCMS: (Método E) 419.9 (M++H), Tr. 3.04 min, 97.11 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.93 min, 98.25 % (Máx). Pureza quiral: (Método H) Tr.
5.03 min, 98.68 % (Máx).
Intermedio 24
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo
A una suspensión agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 22; 1.0 g, 2.38 mmol) en acrilato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente, se agregó DMAP (30 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 24 horas a 100 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC, que indicó la conversión incompleta (~30 %) del material de partida. La mezcla de reacción luego se evaporó y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título crudo, que se envió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1.3 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método E) 520.2 (M++H), Tr. 6.18 min, 29.31 % (Máx).
Intermedio 25
(E)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo y (Z)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenM-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (4 g, 8.93 mmol) en DMF seca (50 ml), se agregaron (E)-3-bromoacrilato de etilo (2.4 g, 13.4 mmol), carbonato de potasio (2.46 g, 17.87 mmol) y bromuro de tetra-butil amonio (0.287 g, 0.89 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título como una mezcla de los isómeros (E) y (Z) (relación 1.7:1). Esta mezcla se separó mediante Prep-HPLC (método A) para producir la primera fracción de elución que corresponde al isómero (Z) y la segunda fracción de elución que corresponde al isómero (E), con 73 % de rendimiento general.
Isómero (E): Rendimiento: 39 % (1.9 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 4H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.75-0.73 (m, 6H). LCMS: (Método C) 546.1 (M+H), Tr. 3.47 min, 97.89 % (Máx) Isómero (Z): Rendimiento: 34 % (1.65 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.47 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 8H), 0.76-0.73 (m, 6H). LCMS: (Método C) 546.1 (M+H), Tr. 3.34 min, 98.32 % (Máx).
Intermedio 26
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo
A una solución agitada de una mezcla de (E)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo y (z)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrilato de etilo (Intermedio 25; 2.8 g, 0.51 mmol) en EtOAc (15 ml), se agregaron Pd/C (0.56 g, 52.6 mmol) y AcOH (0.1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno en una miniclave (bajo 2.5-3.0 kg de presión) durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (2x15m l). El filtrado combinado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 64 % (1.8 g, sólido blancuzco).
Intermedio 27
1,1-dióxido de 3-Butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 21, 3 g, 6.43 mmol) en tolueno (10 ml), se agregó CS2CO3 (5.2 g, 16.1 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con N2. Luego se agregaron dimetilamina (2M en THF, 6.4 ml, 12.8 mmol), Pd(OAc)2 (0.04 g, 0.16 mmol) seguida por X-Phos (0.08 g, 0.16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 90 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (100 ml). La parte orgánica combinada se concentró bajo vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 13-15 %, gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 26 % (0.7 g, goma amarilla).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.28 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.66 (s, 6 H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 4H), 0.85-0.75 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 431.2 (M++H), Tr. 3.19 min, 83.34 % (Máx).
Intermedio 28
1,1 -dióxido de 3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3-Butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 27; 1.9 g, 4.41 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente, se agregó tiometóxido de sodio (1.54 g, 22.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y solución salina (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío para producir el compuesto crudo que se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1.8 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método E) 417.2 (M++H), Tr. 2.11 min, 55.04 % (Máx).
Intermedio 29
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3,3-dibutil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (500 mg, 1.11 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (5 ml), se agregaron CS2CO3 (723 mg, 2.23 mmol) y 2-metil-glicidato de metilo (260 mg, 2.23 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 40 % (250 mg, goma blanca).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7.29 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6 . 8 6 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 5H), 3.26 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 5H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.24-1.05 (m, 8 H), 0.77-0.74 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 564.1 (M++H), Tr. 3.15 min, 99.13 % (Máx).
Intermedio 30
Ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilhexanoico
A una solución agitada de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (63 g, 0.243 mol) en agua (630 ml), se agregó KOH (218.2 g, 3.89 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 120 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó en forma de gotas una solución de ácido 2-(bromometil)-2-metilhexanoico (70.5 g, 6.31 mol) en THF (210 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (pH ~2). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 350 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml) y solución salina (150 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 75 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método A) 376.1(M+), 378.0 (M++2), Tr. 2.44 min, 92.97 % (Máx).
Intermedio 31
7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-metilhexanoico (Intermedio 30; 75.0 g, 0.199 mol) en EtOAc (750 ml) a 0 °C, se agregaron en forma de gotas trietilamina (60.4 g, 0.59 mol) y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (50% en EtOAc, 95.1 g, 0.29 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (150 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 63 % (45 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.62 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 4H), 0.79 (t, J = 6 . 8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 360.0 (M++2), Tr. 2.64 min, 97.14 % (Máx).
Intermedio 32
7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 31; 45 g, 0.12 mol) en yodobenceno (225 ml), se agregaron yoduro de cobre (I) (2.4 g, 0.012 mol) y K2CO3 (34.6 g, 0.251 mol) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se agregó tris[2-(2-metoxietoxi) etil]amina (8.11 g, 0.025 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 40 horas a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (200 ml). El filtrado se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante recristalización con MeOH para producir los compuestos del título. Rendimiento: 88 % (47.5 g, sólido blancuzco).
LCMS: (Método E) 434.1 (M+) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 482.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Tr. 3.23 min, 99.31 % (combinado para los compuestos sustituidos con bromo yodo.) (Máx).
Intermedio 33
7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin- 4(5H)-ona y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 32; 47.5 g, 0.109 mol) en THF (475 ml) a 0 °C, se agregó en forma de gotas dimetilsulfuro de borano (1 M en THF, 82 ml, 0.16 mol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas a 75 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con metanol (475 ml). La solución resultante se calentó durante 2 horas a 65 °C, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 8-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 46 g (crudo, líquido incoloro).
LCMS: (Método E) 421.8 (M++2H), 467.8 (M++H) Tr. 3.62 min, 54.71 % (Máx).
Intermedio 34
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 33; 23 g, 0.05 mol) en ácido acético (230 ml) se agregaron tungstato de sodio (2.3 g, 10 % p/p) y H2O2 (30 % en agua, 18.6 ml, 0.16 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml) y solución salina (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12%; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 72 % (18 g, sólido amarillento).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 87.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.78 (t, J = 6.80 Hz, 3h ). LCMS: (Método E) 454.1 (M++2H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 500.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7 yodo, Tr. 3.25 min, 92.56 % (Máx).
Intermedio 35
1,1 -dióxido de 3-Butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 1,1-dióxido de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de 3-butil-7-yodo-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 34; 31 g, 0.07 mol) en DMF (310 ml), se agregó tiometóxido de sodio (24.01 g 0.34 mol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante recristalización con MeOH para producir el compuesto del título. Rendimiento: 83 % (23 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.60 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 4H), 1.18-1.12 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 406.2 (M++H), Tr. 2.98 min, 95.07 % (Máx).
Separación de enantiómeros:
1,1-dióxido de (S)-3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de ®-3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
Los dos enantiómeros de 1,1-dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina racémico (2.9 g, 0.01 mol) se separaron mediante SFC quiral (método M). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 41 % (1.2 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.51 (s, 1H),7.31 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.46-1.31
(m, 2H), 1.29-1.12 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406.1 (M++H), Tr. 2.72 min, 97.0 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.61 min, 97.78 % (Máx). SFC quiral: (Método M) Tr. 2.36 min, 98.75 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 38 %(1.1 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 4H), 1.12-1.01 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406.2 (M++H), Tr. 2.85 min, 99.57 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.61 min, 99.83 % (Máx). SFC quiral: (Método M) Tr. 3.58 min, 100 % (Máx).
Intermedio 36
7-bromo-3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 7-bromo-3,3-dibutil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (3.0 g, 0.007 mol) en 4-bromo-1,2-difluorobenceno (5 ml), se agregaron yoduro de cobre (I) (0.286 mg, 0.0015 mol) y K2CO3 (2.07 g, 0.015 mol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno 20 minutos para desgasificación. Luego se agregó tris[2-(2-metoxietoxi) etil]amina (0.242 ml, 0.00075 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 16 horas a 130 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con agua (50 ml) y solución salina (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 8-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 74 % (2.8 g, sólido marrón pálido).
LCMS: (Método E) 512.1 (M+), Tr. 3.07 min, 85 % (Máx).
Intermedio 37
7-bromo-3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin- 4(5H)-ona (Intermedio 36; 2.8 g, 0.0054 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, se agregó en forma de gotas dimetilsulfuro de borano (2M en THF; 8 ml, 0.016 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas a 60 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por UPLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se apagó con metanol (10 ml) y luego se calentó durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reacción resultante luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para producir el crudo. El crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1.49 g (crudo, líquido incoloro).
Intermedio 38
1,1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 37; 1.49 g, 0.01 mmol) en THF (75 ml) y se agregó agua (7.5 ml), oxona (38.3 g, 0.13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción luego se agitó durante 24 horas a esa temperatura. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchnery el filtrado se extrajo con EtOAc ( 2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y solución salina (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10-12 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 62 % (1 g, sólido blancuzco).
LCMS: (Método A) 532.0 (M++2), Tr. 3.31 min, 93.84 % (Máx).
Intermedio 39
1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-S-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 38; 500 mg, 0.9757 mmol) en DMF (5 ml), se agregó tiometóxido de sodio (102 mg, 1.46 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 2 horas a 60 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), se agregó agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (500 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 18 - EtOAc/PE al 20 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 8 2 % (0.45 g, sólido blancuzco).
LCMS: (Método E) 498.2 (M++H), Tr. 3.57 min, 90.72 % (Máx).
Intermedio 40
1,1-dióxido de 3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-metoxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 39; 450 mg, 0.9042 mmol) en DCM (5 ml), se agregó BBr3 (1M en DCM; 3 ml, 2.712 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), se agregó en forma de gotas metanol (10 ml) a 0 °C hasta que cesó la efervescencia. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM (10 ml), y la capa de DCM se lavó con agua (2 x 10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc al 100 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 91 % (0.4 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 6.59 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 8 H), 0.79 (t, J = 6.80 Hz, 6 H). LCMS: (Método A) 484.2 (M++H), Tr. 2.97 min, 94 % (Máx).
Intermedio 41
7-bromo-3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3,3-dibutil- 5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3,3-dibutil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (3 g, 7.49 mmol) en 4-fluoroyodobenceno (30 ml), se agregaron yoduro de cobre (I) (0.14 g, 0.74 mmol) y K2CO3 (2.07 g, 14.9 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se agregó tris[2-(2-metoxietoxi) etil]amina (0.49 g, 1.49 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 16 horas a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (25 ml). El filtrado se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 20 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 95 % (3.5 g, sólido amarillo pálido).
LCMS: (Método E) 494.0 (M+) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 541.9 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Tr. 3.50 min, 96.61 % (Máx).
Intermedio 42
7-bromo-3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3,3-dibutil-5-(4- fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 41; 3.5 g, 7.07 mmol) en THF (35 ml) a 0 °C, se agregó en forma de gotas dimetilsulfuro de borano (2M en THF; 5.3 ml, 10.61 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se apagó con metanol (10 ml) y se calentó durante 2 horas a 65 °C. La mezcla de reacción resultante luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo vacío y el residuo se sometió a partición entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y solución salina (25 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para producir el crudo. El crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 3.6 g (crudo, goma amarilla pálida).
LCMS: (Método E) 482.0 (M++2H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 527.9 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Tr. 3.86 min, 81.04 % (combinado para los compuestos sustituidos de bromo y yodo) (Máx).
Intermedio 43
1,1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 42; 3.6 g, 7.49 mmol) en ácido acético (36 ml), se agregaron tungstato de sodio (360 mg, 0.01 mmol) y peróxido de hidrógeno (30 % en H2O; 2.6 ml, 22.47 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner y el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y solución salina (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 12%; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 79% (3.4 g, sólido blancuzco).
LCMS: ((Método A) 512.2 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 560.2 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo; Tr. 3.40 min, 70.63 % (Máx).
Intermedio 44
1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 43; 1.6 g, 3.12 mmol) en DMF (16 ml), se agregó tiometóxido de sodio (1.09 g, 15.6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 90 % (1.3 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10.48 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 8 H), 0.79-0.77 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 466.0 (M++H), Tr. 3.23 min, 8 8 .8 6 % (Máx).
Intermedio 45
Ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-etilpentanoico
A una solución de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (20 g, 77.2 mmol) en agua (200 ml) se agregaron KOH (69.1 g, 123 mmol) y Na2SO3 (9.7 g, 77.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 1 6 horas a 120 °C. La mezcla de reacción luego se enfrió a 10 °C. Una solución de ácido 2-(bromometil)-2-etilpentanoico (26 g, 115 mmol) en THF (30 ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 60 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl conc., se acidificó y luego se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (150 ml) y solución salina (150 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró para producir el compuesto del título. Rendimiento: 30 g (crudo, líquido púrpura).
LCMS: (Método E) 377.8 (M++2), Tr. 2.60 min, 77.37 % (Máx).
Intermedio 46
7-Bromo-3-etil-8-metoxi-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución de ácido 2-(((2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)tio)metil)-2-etilpentanoico (Intermedio 45; 30 g, 80 mmol) en DCM (200 ml), se agregó trietilamina (21.5 ml, 159 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. solución de anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en EtOAc; 50.8 g, 159 mmol) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (100 ml) y solución salina (100 ml) y se secó sobre
Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró, se concentró bajo vacío y el residuo obtenido se trituró con metanol frío. El sólido precipitado se filtró y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 32 % (9 g, sólido gris).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 9.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.84-0.76 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 357.8 (M+), Tr. 2.83 min, 99.18 % (Máx).
Intermedio 47
7-Bromo-3-etil-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-etil-7-yodo-8-metoxi- 5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 46; 9 g, 25.1 mmol) en yodobenceno (90 ml), se agregaron K2CO3 (3.81 g, 27.62 mmol), tris[2-(2-metoxietoxi)etil] amina (1.62 g, 5.02 mmol) y Cul (0.48 g, 2.51 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (100 ml) y solución salina (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se trituró con éter de petróleo para producir el compuesto del título. Rendimiento: 64 % (7 g, sólido amarillo pálido).
LCMS: (Método B) 434.0 (M++H), para el compuesto sustituido con 7-bromo Tr. 14.82 min, 37.52% (Máx) y 482.0 (M++H), para el compuesto sustituido con 7-yodo Tr. 15.04 min, 57.75 % (Máx).
Intermedio 48
7-Bromo-3-etil-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-etil-7-yodo-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-etil-7-yodo-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 47; 7.0 g, 16.12 mmol) en THF (70 ml) a 0 °C, se agregó dimetilsulfuro de borano (1M en t Hf ; 48.38 ml, 48.38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 70 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se agregó metanol (150 ml) y la mezcla se calentó durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se sometió a partición entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo ( 1 0 0 ml) y solución salina ( 1 0 0 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 7.5 g (crudo, pale goma marrón).
LCMS: (Método E) 419.8 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo & 467.8 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo; Tr. 3. 77 min, 80.10 % (Máx).
Intermedio 49
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3-etil-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3-etil- 7-yodo-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución de una mezcla de 7-bromo-3-etil-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-etil-7-yodo-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 48; 7.5 g, 17.83 mmol) en THF (60 ml) y agua (30 ml), se agregó oxona (27.4 g, 89.19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (100 ml) y solución salina (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 13 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 62 % (5 g, sólido marrón pálido).
LCMS: (Método E) 452.9 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 499.7 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Tr. 3.24 min, 96.49 % (Máx).
Intermedio 50
1,1 -dióxido de 3-Etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución de una mezcla de 1,1-dióxido de 7-Bromo-3-etil-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1-dióxido de 3-etil-7-yodo-8-metoxi-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 49; 1 g, 2.00 mmol) en DMF (5 ml), se agregó tiometóxido de sodio (0.78 g, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 100 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (25 ml) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (10 ml) y luego solución salina (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 61 % (0.49 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H),3.64 (bs, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 3H), 1.31-1.18 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 406.2 (M++H), Tr. 2.93 min, 95.46 % (Máx).
Intermedio 51
Tritilserinato de metilo
A una solución agitada de clorhidrato de metil serinato (0.65 g, 0.5 mmol) en DCM (10 ml), se agregó trietilamina (2 ml, 1.50 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego se agregó cloruro de tritilo (1.67 g, 0.6 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc /PE al 7 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 33 % (0.7 g, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87.54-7.50 (m, 6H), 7.32-7.27 (m, 6H), 7.24-7.20 (m, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00 (bs, 1H), 2.33 (bs, 1H).
Intermedio 52
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-N-tritilserinato de metilo
A una solución agitada de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -dióxido (Intermedio 22; 470 mg, 1.12 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 °C, se agregaron trifenilfosfina (653 mg, 2.24 mmol) y tritilserinato de metilo (Intermedio 51; 504 mg, 2.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se agregó en forma de gotas azodicarboxilato de diisopropilo (452 mg, 2.24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 90 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró, se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 8 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 41 % (350 mg, sólido amarillo pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.48-7.45 (m, 6H), 7.33-7.29 (m, 7H), 7.23-7.20 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.23-0.95 (m, 4H), 0.84-0.73 (m, 6H). Intermedio 53
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)serinato de metilo
A una solución agitada de O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8-il)-N-tritilserinato de metilo (Intermedio 52; 340 mg, 0.44 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, TFA (152 mg, 1.33 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. El material crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 170 mg (crudo, sólido blancuzco).
LCMS: (Método E) 521.2 (M++H), Tr. 2.40 min, 37.79 % (Máx).
Intermedio 54
3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 35; 300 mg, 0.74 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron Cs2CO3 (482 mg, 1.47 mmol) y 2-metilglicidato de metilo (227 mg, 2.21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de la conversión de ~70 % del material de partida (monitorizado por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 45 % (170 mg, goma amarilla pálida).
LCMS: (Método E) 508.0 (M++H), Tr. 2.91 min, 97.36 % (Máx).
Intermedio 55
3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo
A una solución agitada del enantiómero 1 de 1,1-dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 35; 300 mg, 0.74 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron Cs2CO3 (482 mg, 1.47 mmol) y glicidato de metil-2-metilo (227 mg, 2.21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir una mezcla de diastereómeros 1 y 2 del compuesto del título. Rendimiento: 53 % (200 mg, goma amarilla pálida).
LCMS: (Método E) 508.2 (M++H), Tr. 2.92 min, 97.98 % (Máx).
Intermedio 56
3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (diastereómeros individuales)
Diastereómeros 1 y 2
A una solución agitada del enantiómero 1 de 1,1 -dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 35; 230 mg, 0.56 mmol) en DMF (2.5 ml), se agregó Cs2CO3 (0.37 g, 1.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó 2-metiloxirano-2- carboxilato de metilo (0.19 g, 1.70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 10 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x15 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 25 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 84 % (250 mg, goma rosada).
LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Tr. 2.6 min, 95.83 % (Máx).
Diastereómeros 3 y 4
A una solución agitada del enantiómero 2 de 1,1 -dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 35; 250 mg, 0.61 mmol) en DMF (2.5 ml), se agregó Cs2CO3 (0.4 g, 1.23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó 2-metiloxirano-2- carboxilato de metilo (0.21 g, 1.84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 10 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x15 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 25 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 62 % (200 mg, goma rosada).
LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Tr. 3.39 min, 97.06 % (Máx).
Los diastereómeros 3 y 4 del compuesto del título (200 mg, 0.38 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método F). La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2. Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un diastereómero purificado del compuesto del título.
Diastereómero 3: Rendimiento: 25 % (50 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.33 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.33 3.31 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Tr. 2.61 min, 98.51 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 3.27 min, 100 % (Máx).
Diastereómero 4: Rendimiento: 30 % (60 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.32 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Tr. 2.61 min, 96.58 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 5.59 min, 100 % (Máx).
No se conoce La configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Intermedio 57
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo-tiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-feml-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 22; 500 mg, 1.19 mmol) en DMF (5 ml), se agregó Cs2CO3 (0.77 g, 2.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó 2-metil-glicidato de metilo (0.41 g, 3.57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (15 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y la capa combinada de EtOAc se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 24 % (150 mg, goma incolora).
LCMS: (Método E) 536.2 (M++H), Tr. 2.93 min, 83.35 % (Máx).
Intermedio 58
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo-tiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo
A una solución agitada del enantiómero 2 de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 23; 780 mg, 1.85 mmol) en DMF (5 ml), se agregó Cs2CO3 (0.1.21 g, 3.71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó metil-2-metilglicidato (647 mg, 5.57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 15 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (25 ml) y solución salina (25 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 40-EtOAc/PE al 50 %; gel de sílice: 230 400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 65 % (650 mg, goma incolora).
LCMS: (Método E) 536.1 (M++H), Tr. 3.07 min, 94.03 % (Máx).
Intermedio 59
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo-tiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoato de metilo
A una solución agitada de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2- hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 57; 130 mg, 0.24 mmol) en DCM (5 ml) a -10 °C, se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (0.08 g, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Luego se agregó 2-metil-glicidato de metilo (0.41 g, 3.57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 20 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 30 % (40 mg, goma incolora).
LCMS: (Método E) 538.2 (M++H), Tr. 3.10 min, 74.80 % (Máx).
Intermedio 60
3- ((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo-tiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoato de metilo (diastereómeros individuales)
A una solución agitada de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 58; 650 mg, 1.21 mmol) en DCM (15 ml) a -10 °C, se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (235 mg, 1.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 a 15 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (5 ml) a 0 °C y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y solución salina (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 20 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 40 % ( 1 6 0 mg, goma blanca).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7.35 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6 . 8 8 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.74 (bs, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.24-0.92 (m, 4H), 0.85-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 537.9 (M++H), Tr.
3.24 min, 99.74 % (Máx), HPLC: (Método B) Tr. 6.27 min, 98.45 % (Máx).
Los diastereómeros 1 y 2 del compuesto del título (160 mg, 0.29 mmol) se separaron mediante SFC (método F). La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2. El material se concentró bajo vacío a 40 °C. Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un diastereómero purificado del compuesto del título.
Diastereómero 1: Rendimiento: 63% (51 mg, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.35 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.76 (bs, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 4H), 0.78-0.69 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 538.2 (M++H), Tr. 3.21 min, 99.68 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.21 min, 99.40 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 68 % (55 mg, sólido amarillo pálido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.35 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.76 (bs, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 4H), 0.78-0.69 (m, 6H). LCMS: (Método E) 537.8 (M++H), Tr. 3.24 min, 99.72 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.78 min, 99.44 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Intermedio 61
Tritil-D-serinato de metilo
A una solución agitada de clorhidrato de metil-D-serinato (2 g, 12.8 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se agregó trietilamina (6.1 ml, 45.9 mmol). Luego se agregó cloruro de tritilo (4.26 g, 15.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y solución salina (30 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 27 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 95 % (2.5 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.43 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.82-2.71 (m, 1H).
Intermedio 62
O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-N-tritil-D-serinato de metilo y O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8-il)-N-tritil-D-serinato de metilo
Diastereómero 1
A una solución agitada del enantiómero 1 de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 23; 400 mg, 0.95 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 °C, se agregaron trifenilfosfina (533 mg, 1.90 mmol) y tritil-D-serinato de metilo (Intermedio 61; 460 mg, 1.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se agregó DIAD (320 mg, 1.42 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 90 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo obtenido se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 20 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 98 % (740 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7.47-7.42 (m, 6H), 7.33-7.27 (m, 7H), 7.24-7.20 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.23-0.95 (m, 4H), 0.84-0.73 (m, 6H).
Diastereómero 2
A una solución agitada del enantiómero 2 de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 23; 400 mg, 0.95 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 °C, se agregaron trifenilfosfina (533 mg, 1.90 mmol) y tritil-D-serinato de metilo (Intermedio 61; 460 mg, 1.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se agregó en forma de gotas DIAD (320 mg, 1.42 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 90 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo obtenido se sometió a partición entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 20 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 82 % (600 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 7.47-7.42 (m, 6H), 7.33-7.27 (m, 7H), 7.24-7.20 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.74 (bs, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.23-0.95 (m, 4H), 0.84-0.73 (m, 6H).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Intermedio 63
O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serinato de metilo y O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serinato de metilo
Diastereómero 1
A una solución agitada del diastereómero 1 de O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-N-tritil-D-serinato de metilo (Intermedio 62; 740 mg, 0.98 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se agregó TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM de 5-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 79 % (400 mg, sólido blancuzco).
LCMS: (Método F) 521.2 (M++H), Tr. 0.21 min, 58.92 % (Máx).
Diastereómero 2
A una solución agitada del diastereómero 2 de O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-N-tritil-D-serinato de metilo (Intermedio 62; 600 mg, 0.78 mmol) en DCM (6 ml) a 0 °C, TFA (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM de 5-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 90 % (370 mg, sólido blancuzco).
LCMS: (Método E) 521.2 (M++H), Tr. 2.57 min, 59.57 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Intermedio 64
Ácido 2-(((2-Amino-5-metoxifenil)tio)metil)-2-etilhexanoico
A una solución agitada de 6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (270 g, 1.498 mol) en agua (2700 ml), se agregó KOH (1345 g, 23.96 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 120 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de ácido 2-(bromometil)-2-etilhexanoico (533 g, 2.25 mol) en THF (1000 ml) luego se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl concentrado (pH ~2). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 4000 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (1000 ml) y solución salina (1000 ml). La parte orgánica luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío para obtener el material crudo, que se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 590 g (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método A) 312.1 (M++H), Tr. 2.24 min, 97.34 % (Máx).
Intermedio 65
3-Butil-3-etil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de ácido 2-(((2-amino-5-metoxifenil)tio)metil)-2-etilhexanoico (Intermedio 64; 590 g, 1.89 mol) en EtOAc (2500 ml) a 0 °C, se agregaron en forma de gotas trietil amina (530 ml, 3.78 mol) y solución de anhídrido 1 propanofosfónico (50 % en EtOAc; 785 g, 2.46 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), se agregó a agua (2000 ml) la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2000 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (800 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó mediante lavado con metanol para producir el compuesto del título. Rendimiento: 48 % (265 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.53 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 1.68 1.66 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 4H), 0.79-0.72 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 294.3 (M++H), Tr. 2.68 min, 99.47 % (Máx).
Intermedio 6 6
7-Bromo-3-butil-3-etil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 3-butil-3-etil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 65; 265 g, 0.903 mol) en una mezcla 1:1 de DCM y acetonitrilo (2650 ml), se agregó en forma de porciones N-bromo succinimida (209 g, 1.17 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró. El material crudo obtenido se trató con acetonitrilo frío y se agitó durante 30 minutos. El precipitado obtenido se filtró y se lavó con acetonitrilo frío (2 x 100 ml) y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 179 g (79 %, crudo, sólido marrón).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.70-1.68 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 4H), 0.84-0.82 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 372.0 (M++H), Tr. 2.83 min, 99.20 % (Máx).
Intermedio 67
7-Bromo-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona y 3-butil-3- etil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución agitada de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 6 6 ; 15 g, 40.2 mmol) en 1-fluoro-4-yodobenceno (50 ml), se agregaron yoduro de cobre (I) (1.58 g, 0.8 mmol) y K2CO3 (11 g, 80.5 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 20 minutos para desgasificación. Luego se agregó tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (1.3 ml, 4.0 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 16 horas a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (200 ml). El filtrado se lavó con agua (100 ml) y solución salina (75 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 5 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 64 % (12.2 g, sólido blancuzco).
LCMS: (Método E) 467.1 (M++2) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 514.1 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo), Tr. 3.33 min, 92.83 % (Máx).
Intermedio 68
7-Bromo-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-butil-3- etil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin- 4(5H)-ona y 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin- 4(5H)-ona (Intermedio 67; 12 g, 25.7 mmol) en THF (100 ml) a 0°C se agregó en forma de gotas dimetilsulfuro de borano (2M en THF; 38 ml, 77 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se apagó con metanol (20 ml) y se calentó durante 2 horas a 65 °C. La mezcla de reacción resultante luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada luego se lavó con agua (50 ml) y solución salina (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el crudo resultante se envió como tal a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 10 g (crudo, goma negra).
LCMS: (Método E) 451.8 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 499.7 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Tr. 3.78 min, 75.13 % (Máx).
Intermedio 69
7-Bromo-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -dióxido y 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -dióxido
A una solución agitada de una mezcla de 7-bromo-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 6 8 ; 10 g, 26.6 mmol) en THF (100 ml) y agua (60 ml), se agregó oxona (81 g, 26.6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner y el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml), La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y solución salina (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 15 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 54 % (7 g, sólido blanco).
LCMS: (Método E) 486.0 (M++2) para el compuesto sustituido con 7-bromo y 532.0 (M++H) para el compuesto sustituido con 7-yodo, Tr. 2.87 min, 91.53 % (Máx).
Intermedio 70
1,1 -dióxido de 3-Butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de una mezcla de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina y 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-yodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 69; 3 g, 6.2 mmol) en DMF (16 ml), se agregó tiometóxido de sodio (2.1 g, 31 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 77 % (2.13 g, sólido marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61-1.25 (m, 4H), 1.20-1.01 (m, 4H), 0.81-0.74 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 438.1 (M++H), Tr. 2.78 min, 87.79 % (Máx).
Separación de enantiómeros:
1,1 -dióxido de (S)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo-1,5-tiazepina y 1,1-dióxido de ®-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo-1,5-tiazepina
Los dos enantiómeros de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina racémico (2.8 g, 0.01 mol) se separaron mediante SFC quiral (Método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 35.7 % (1.0 g, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.50-1.34 (m, 4H), 1.29-1.11 (m, 4H), 0.76 0.74 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 438.1 (M++H), Tr. 3.01 min, 96.38 %. HPLC: (Método B) Tr. 5.80 min, 98.35 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.46 min, 100 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 39.2 % (1.1 g, sólido blanco). LCMS: (Método E) 438.1 (M++H), Tr. 3.04 min, 96.52 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 3.17 min, 99.68 % (Máx).
Intermedio 71
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 22; 400 mg, 0.95 mmol) en DMF (4 ml), se agregaron Cs2CO3 (621 mg, 1.90 mmol) y metiloxirano-2-carboxilato (291 mg, 2.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la conversión del 70-80 % del material de partida (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 60 % (300 mg, goma amarilla).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6 . 8 6 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.60-1.25 (m, 3H), 1.22-0.95 (m, 4H), 0.85-0.65 (m, 6 H). LCMS: (Método F) 522.3 (M++H), Tr. 2.76 min, 98.34 % (Máx).
Intermedio 72
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (diastereómeros individuales)
Diastereómeros 1 y 2
A una solución agitada del enantiómero 1 de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -dióxido (Intermedio 23; 400 mg, 0.95 mmol) en DMF (4 ml) se agregaron CS2CO3 (621 mg, 1.90 mmol) y metil-oxirano-2-carboxilato (291 mg, 2.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la conversión del 70-80 % de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x 10 ml), luego la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 60 % (300 mg, goma marrón). LCMS: (Método E) 522.1 (M++H), Tr. 3.03 min, 98.51 % (Máx).
Los dos diastereómeros (290 mg, 0.55 mmol) se separaron mediante el Instrumento SFC quiral (método N). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2.
Diastereómeros 3 y 4
Una mezcla de diastereómeros 3 y 4 del compuesto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 400 mg de enantiómero 2 del Intermedio 23. Rendimiento: 49 % (280 mg, goma marrón).
LCMS: (Método F) 522.2 (M++H), Tr. 2.759 min, 99.04 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.681 min, 98.07 % (Máx).
Los dos diastereómeros (270 mg, 0.52 mmol) se separaron mediante el Instrumento SFC quiral (método G). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 3 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 4.
Diastereómero 1: Rendimiento: 37 % (110 mg, goma marrón claro). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 87.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6 . 8 6 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.27 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 5H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.13 1.08 (m, 4H), 0.79-0.74 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 522.1 (M++H), Tr. 3.03 min, 96.69 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.604 min, 97.44 % (Máx). SFC quiral: (Método N) Tr. 2.93 min, 99.72 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 37 % (110 mg, goma marrón claro). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 87.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 4.47 (m, 1H), 4.27-4.26 (m, 2H), 3.69 (s, 5H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.50-1.28 (m, 3H), 1.20 0.90 (m, 4H), 0.82-0.70 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 522.1 (M++H), Tr. 3.039 min, 97.48 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.604 min, 99.06 % (Máx). SFC quiral: (Método N) Tr. 3.76 min, 98.78 % (Máx).
Diastereómero 3: Rendimiento: 37 % (100 mg, sólido blanco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6 . 8 6 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.68 (s, 5H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.20-0.95 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 522.0 (M++H), Tr. 3.05 min, 95.91 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.74 min, 99.94 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 3.09 min, 99.20 % (Máx).
Diastereómero 4: Rendimiento: 37 % (100 mg, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6 . 8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 4H),
0.79-0.73 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 522.0 (M++H), Tr. 3.06 min, 95.26 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.74 min, 93.32 %(Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 5.13 min, 99.07 % (Máx).
No se conoce La configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Intermedio 73
3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 70; 100 mg, 0.22 mmol) en DMF (3 ml) se agregaron Cs2CÜ3 (148 mg, 4.40 mmol) y metiloxirano-2-carboxilato (26 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de ~70 % de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó adicionalmente con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 45 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 82 % (60 mg, sólido marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.38 1.33 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 4H), 0.78-0.76 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 540.0 (M++H), Tr. 3.03 min, 76.03 % (Máx). Intermedio 74
3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (diastereómeros individuales)
Diastereómeros 1 y 2
A una solución agitada del enantiómero 1 de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 70; 160 mg, 0.36 mmol) en DMF (3 ml) se agregaron CS2CO3 (230 mg, 0.73 mmol) y metil-oxirano-2-carboxilato (44 mg, 0.43 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la conversión del 70-80 % de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml), La parte orgánica se secó sobre Na2¿O4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30-40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 40 % (80 mg, goma marrón).
RMN 1 H (400 MHz, CDCh): 8 7.41 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 540.1 (M++H), Tr. 3.03 min, 95.30 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.70 min, 93.00 % (Máx).
Los dos diastereómeros se separaron mediante el Instrumento SFC quiral (Método G). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2.
Diastereómeros 3 y 4
Una mezcla de diastereómeros 3 y 4 del compuesto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 160 mg de enantiómero 2 del Intermedio 70. Rendimiento: 40 % (80 mg, goma marrón). RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7.41 (s, 1H), 7.29-6.97 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.49-1.40 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 540.0 (M++H), Tr. 3.04 min, 95.89 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.75 min, 93.07 % (Máx).
Los dos diastereómeros se separaron mediante el Instrumento SFC quiral (método G). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 3 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 4.
Diastereómero 1: Rendimiento: 37 % (30 mg, sólido marrón). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48-4.48 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 5H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 3H), 1.24-1.01 (m, 4H), 0.78-0.72 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 540.0 (M++H), Tr. 3.05 min, 99.79 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.75 min, 99.24 % (Máx). SFC quiral: (Método G ) Tr. 1.4 min, 99.58 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 37 % (30 mg, sólido marrón). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.26-4.26 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 5H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 3H), 1.24-1.01 (m, 4H), 0.78-0.75 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 540.0 (M++H), Tr. 3.05 min, 99.10 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.76 min, 97.56 % (Máx). SFC quiral: (Método G ) Tr. 2.16 min, 99.40 % (Máx).
Diastereómero 3: Rendimiento: 12 % (10 mg, sólido marrón). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 5H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.35-1.01 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 6 H).LCMS: (Método E) 540.0 (M++H), Tr. 2.39 min, 99.79 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.72 min, 99.52 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 2.01 min, 98.91 % (Máx).
Diastereómero 4: Rendimiento: 12 % (10 mg, sólido marrón). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 5H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.34-1.01 (m, 4H), 0.78-0.74 (m, 6 H) .LCMS: (Método E) 540.0 (M+H), Tr. 3.04 min, 99.30 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.72 min, 98.98 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 3.78 min, 98.58 % (Máx).
No se conoce La configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Intermedio 75
1,1-dióxido de 3-Butil-3-etil-8-hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (1 g, 2.21 mmol) en metóxido de sodio (21 %, 4.42 ml, 4.42 mmol), se agregó CuBr (0.1 g, 0.31 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó durante 6 horas a 85 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y la masa cruda resultante se sometió a partición entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y la capa orgánica combinada luego se lavó con solución salina (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 5 % MeOH/DCM; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 41 % (0.36 g, sólido rosado pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.78-0.74 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 404.2 (M+H), Tr. 2.64 min, 94.56 % (Máx).
Intermedio 76
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3,3-dibutil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dibutil-8-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (0.8 g, 1.62 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, BBr3 (0.78 ml, 8.1 mmol) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregaron en forma de gotas EtOAc (10 ml) y agua enfriada con hielo (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se sometió a partición entre agua (15 ml) y DCM (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM ( 3x15 ml). La parte orgánica combinada se lavó con solución salina (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se envió a la siguiente etapa como tal sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 90 % (700 mg, crudo, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6 . 8 8 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.34-1.31 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 8 H), 0.75-0.72 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 480.1 (M+), Tr. 3.19 min, 89.95 % (Máx).
Intermedio 77
1,1 -dióxido de 3,3-Dibutil-8-hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 7-Bromo-3,3-dibutil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 76; 0.9 g, 1.87 mmol) en metóxido de sodio (21 %, 10 ml, 10.2 mmol), se agregó CuBr(0.15 g, 1.05 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 6 horas. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y la masa cruda resultante se sometió a partición entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con solución salina (25 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: Me- OH/DCM al 5 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 78 % (0.63 g, goma rosado claro).
UPLC: (Método A) 432.5 (M+H), Tr. 1.93 min, 90.07 % (Máx).
Intermedio 78
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoato de metilo
A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 7.2 mg, 0.18 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C se agregó una solución de 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 20; 200 mg, 0.36 mmol) en DMF (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Una solución de yoduro de metilo (0.12 ml, 2.3 mmol) en DMF (1 ml) luego se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó adicionalmente con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 20-30 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 48 % (100 mg, sólido marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.32 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6 . 8 8 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 5H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.40 1.26 (m, 4H), 1.20-1.03 (m, 8 H), 0.78-0.76 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 564.1 (M+H), Tr. 3.35 min, 95.11 % (Máx).
Intermedio 79
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (diastereómeros individuales)
A una solución agitada del enantiómero 2 de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepina (Intermedio 23, 250 mg, 0.59 mmol) en DMF (5 ml), se agregó Cs2CO3 (0.38 g, 1.19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó Metil-2-metilglicidato (0.2 g, 1.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó con agua
(5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 15%; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 60 % (150 mg, goma incolora).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 8 7.31 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6 . 6 8 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 3H), 3.89-3.59 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.55-1.33 (m, 5H), 1.28-1.15 (m, 6 H), 0.85-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 536.2 (M++H), Tr. 3.05 min, 99.11 % (Máx).
Los dos diastereómeros enantiómeros (150 mg, 0.28 mmol) se separaron mediante SFC (método H). La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2. El material se concentró bajo vacío a 40 °C. Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un diastereómero purificado del compuesto del título.
Diastereómero 1: Rendimiento: 33% (50 mg, sólido blancuzco). LCMS: (Método E) 535.8 (M++H), Tr. 2.69 min, 97.06 % (Máx). SFC quiral: (Método F) Tr. 1.94 min, 100% (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 33 % (50 mg, sólido blancuzco). LCMS: (Método E) 535.8 (M++H), Tr. 2.69 min, 96.50 % (Máx). SFC quiral: (Método F) Tr. 3.20 min, 100 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Intermedio 80
7-Bromo-3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
A una solución de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 31; 5 g, 14 mmol) en 1-bromo-4-fluorobenceno (50 ml), se agregaron K2CO3 seco (3.9 g, 28 mmol), Cul (0.26 g, 1.4 mmol) y tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (0.9 g, 2.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 135 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo obtenido luego se sometió a partición entre agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). La parte acuosa se extrajo con EtOAc (2x 100 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (100 ml) y solución salina (100 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se trituró con éter de petróleo. El sólido obtenido luego se filtró y se secó para producir el compuesto del título. Rendimiento: 85 % (5.5 g, sólido marrón pálido).
LCMS: (Método E) 451.9 (M++H), Tr. 3.26 min, 81.86 % (Máx).
Intermedio 81
7-Bromo-3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución de 7-bromo-3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-3-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Intermedio 80; 5.2 g, 11.5 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C, se agregó dimetilsulfuro de borano (1M en THF, 58 ml, 58 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 75 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se agregó metanol (60 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo vacío y el residuo obtenido se sometió a partición entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 100 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (100 ml) y solución salina (100 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 5.3 g (crudo, goma incolora). LCMS: (Método E) 439.9 (M++H), Tr. 3.55 min, 87.61 %(Máx).
Intermedio 82
1,1 -dióxido de 7-Bromo-3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución de 7-bromo-3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 81; 5.3 g, 12.1 mmol) en una mezcla de THF y agua (8:2, 55 ml), se agregó oxona (37.16 g, 120.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (100 ml) y solución salina (100 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 15 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 75 % (4.3 g, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.45 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.61 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.25-1.03 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.81-0.74 (m, 3H). LCMS: (Método E) 470.1 (M+), Tr. 3.21 min, 98.04 % (Máx).
Intermedio 83
1,1 -dióxido de 3-Butil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución de 1,1-dióxido de 7-Bromo-3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 82; 4.3 g, 9.14 mmol) en DMF (43 ml), se agregó tiometóxido de sodio (3.2 g, 45.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (50 ml) y solución salina (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 90 % (3.5 g, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 510.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.81 3.65 (m, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.55-1.39 (m, 1H), 1.38-1.05 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.81-0.77 (m, 3H). LCMS: (Método E) 424.2 (M++H), Tr. 2.78 min, 98.08 % (Máx).
Intermedio 84
3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 83; 200 mg, 0.47 mmol) en DMF (3 ml), se agregó Cs2CO3 (300 mg, 0.94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C. Luego se agregó p-propiolactona (144 mg, 1.41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 2 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 25-30 %; gel de sílice: 230 400 de malla). Rendimiento: 64 % (160 mg, goma marrón).
LCMS: (Método E) 526.0 (M++H), Tr. 2.94 min, 99.11 % (Máx).
Intermedio 85
1,1 -dióxido de 3-Butil-7-(dimetilamino)-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución desgasificada de 1,1 -dióxido de 7-bromo-3-butil-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 34; 1 g, 2.2 mmol) en 1,4-dioxano ( 8 ml) en una autoclave, se agregaron tert-butóxido de sodio (570 mg, 4.4 mmol), xantphos (127 mg, 0.22 mmol) y dimetilamina (solución 2 M en THF, 10 ml, 10 vol), y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente durante otros 15 minutos. Luego se agregó pd2(dba)3 (101 mg, 0.11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 100 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc (25 ml). La parte del filtrado se concentró bajo vacío y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 0-24 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 76 % (0.7 g, sólido marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57.29 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.69 (s, 6 H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.33-1.11 (m, 5H), 1.00 (s, 3H), 0.82-0.78 (m, 3H). LCMS: (Método E) 417.2 (M++H), Tr. 2.21 min, 97.88 % (Máx).
Intermedio 86
1,1 -dióxido de 3-Butil-7-(dimetilamino)-8-hidroxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución de 1,1-dióxido de 3-Butil-7-(dimetilamino)-8-metoxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 85; 0.7 g, 1.68 mmol) en DMF (7 ml), tiometóxido de sodio (0.65 g, 8.40 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 100 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 600 mg (crudo, goma marrón).
LCMS: (Método E) 403.2 (M++H), Tr. 2.01 min, 96.67 % (Máx).
Intermedio 87
1,1-dióxido de 3-Butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metilamino)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-8-metoxi-7-(metilamino)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (200 mg, 0.48 mmol) en DMF ( 6 ml), se agregó tiometóxido de sodio (52 mg, 0.96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 90 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 95 % (180 mg, sólido rosado). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.88 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.47-1.28 (m, 2H), 1.17-1.01 (m, 4H), 0.80-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 403.0 (M++H), Tr. 3.00 min, 99.35 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.47 min, 97.83 % (Máx).
Ejemplo 1
Ácido 3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de ácido (E)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)acrílico (Intermedio 2; 0.5 g, 0.95 mmol) en etanol (8 ml), se agregó PtO2 (0.021 g, 0.095 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno en una miniclave (bajo 2 kg de presión)
durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con EtOAc ( 2x15 ml). El filtrado combinado se concentró bajo vacío para producir el material crudo que se purificó mediante Prep-HPLC (Método A) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 16 % (80 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.46 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 4H), 0.73 (t, J = 6.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método D) 525.2 (M++H), Tr. 2.76 min, 99.55% (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 10.41 min, 99.39 % (Máx).
Ejemplos 2 y 3
Ácido (S)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 1; 80 mg, 0.15 mmol) se separaron mediante SFC preparativa quiral (Método E); fase móvil: CO2: MeOH (60:40); longitud de onda: 210 nm; tiempo de ciclo: 4 min; contrapresión: 100 bar. El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 29 % (23 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.45 (bs, 1H), 8 7.45 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.16-1.12 (m, 4H), 0.74 (t, J = 8.00 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 525.1 (M++H), Tr. 2.82 min, 99.36 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.91 min, 99.39 % (Máx). SFC quiral: (Método D) Tr. 2.46 min, 100 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 37 % (30 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.45 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.23-0.99 (m, 4H), 0.74 (t, J = 4.00 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 526.1 (M++2), Tr. 2.61 min, 97.99 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.91 min, 99.31 % (Máx). SFC quiral: (Método D) Tr. 3.89 min, 99.04 % (Máx).
Ejemplo 4
Ácido 3-((7-bromo-3,3-dibutil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 3-((3,3-dibutil-7-bromo-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo (Intermedio 4; 1.5 g, 2.58 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se agregó en forma de gotas HCl (6 N, 20 ml) a T.Amb. y la mezcla de reacción se calentó 16 ha 100° C. Después de la finalización de la reacción (confirmada por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/ PE al 35-40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 59 % (150 mg, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.45 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H),
3.70 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 1.16-1.00 (m, 8 H), 0.75 (t, J = 6.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 554.2 (M++2), Tr. 3.08 min, 94.37 % (Máx). HPLC: (Método B)Tr. 6.43 min, 95.0 % (Máx).
Ejemplo 5
Ácido 3-((3-ButN-7-doro-3-etiM,1-dióxido-5-fenN-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-N)oxi)propanoico
A una solución agitada de 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo (Intermedio 12; 3.0 g 5.9 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) a temperatura ambiente, HCl (6 N, 30 ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 100 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM de 5-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 73 % (205 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.46 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6 . 8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.24-0.99 (m, 4H), 0.75 (t, J = 6.80 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 482.2 (M++2), Tr. 2.78 min, 96.49 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.83 min, 97.44 % (Máx).
Ejemplos 6 y 7
Ácido (S)-3-((3-Butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 5; 100 mg, 0.20 mmol) se separaron mediante SFC preparativa quiral (Método E); fase móvil: CO2: MeOH (60:40); longitud de onda: 210 nm; tiempo de ciclo: 5 min; contrapresión: 100 bar. El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 25 % (25 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.49 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.15-0.98 (m, 4H), 0.74 (t, J = 4.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 482.1 (M++2), Tr. 2.81 min, 95.89 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.87 min, 98.01 % (Máx). SFC quiral: (Método D) Tr. 2.71 min, 98.45 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 15 % (15 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.37 (bs, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 b(s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.15-0.99 (m, 4H), 0.74 (t, J = 4.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 482.1 (M++2), Tr. 2.81 min, 96.76 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.87 min, 99.5 % (Máx). SFC quiral: (Método D) Tr. 4.33 min, 10 0 % (Máx).
Ejemplo 8
Ácido 3-((3,3-Dibutil-7-doro-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 3-((3,3-dibutil-7-cloro-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo (Intermedio 19; 1.0 g, 1.86 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente, HCl (6 N, 10 ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 100 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 35-40%; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 89% (100 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 8 7.49 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (bs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.71 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.40-1.29 (m, 5H), 1.13-0.99 (m, 7H), 0.75 (t, J = 4.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método E) 509.1 (M++H), Tr. 2.80 min, 91.44 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.36 min, 96.12 %(Máx)
Ejemplo 9
Ácido 3-((3,3-Dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
A una solución agitada de 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (intermedio 20; 50 mg, 0.00009 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente, se agregó en forma de gotas HCl (6 N, 1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante Prep-HPLC (Método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 23 % (11 mg, sólido blanco).
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6 .8 6 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.51-1.29 (m, 4H), 1.23 1.02 (m, 8 H), 0.85-0.75 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 536.2 (M++H), Tr. 2.84 min, 97.46 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr.
5.94 min, 98.00 % (Máx).
Ejemplos 10 y 11
Ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico y ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-hidroxipropanoico racémico (Ejemplo 9; 2.9 g, 5.41 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método G). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros. Enantiómero 1: Rendimiento: 7.8 % (7.3 mg, sólido blanco).RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7.35 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.51-1.25 (m, 4H), 1.24-0.93 (m, 8 H), 0.77 (t, J = 6.4 Hz, 6 H). LCMS: (Método A) 536.3 (M++H), Tr. 2.82 min, 95.59 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.77 min, 99.06 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 2.47 min, 99.16 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 8 % (7.7 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.49-1.25 (m, 4H), 1.24-0.93 (m, 8 H), 0.77 (t, J = 6.4 Hz, 6 H). LCMS: (Método A) 536.2 (M++H), Tr. 2.82 min, 94.18 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.78 min, 96.55 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 3.24 min, 91.11 % (Máx).
Ejemplo 12
Ácido 3-((3-Butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo (Intermedio 24; 1.3 g 2.5 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente, se agregó en forma de gotas HCl (6 N, 13 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 100 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante Prep-HPLC (Método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 83 % (235 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.56-1.31 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 4H), 0.76 (t, J = 5.20 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 492.1 (M++H), Tr. 2.82 min, 98.71 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.76 min, 99.16 % (Máx).
Ejemplos 13 y 14
Ácido (S)-3-((3-Butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 10; 140 mg, 0.28 mmol) se separaron mediante SFC preparativa quiral (Método D); fase móvil: CO2: MeOH (60:40); longitud de onda: 210 nm; tiempo de ciclo: 3 min; contrapresión: 100 bar. El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 38 % (53 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.31 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.14-1.04 (m, 4H), 0.77 (t, J = 6.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 492.1 (M++H), Tr. 2.74 min, 98.94 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.76 min, 97.76 % (Máx). SFC quiral: (Método B) Tr. 2.34 min, 100 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 10 % (14 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.31 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6 .8 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6 . 8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 4H), 0.77 (t, J = 6.40 Hz, 6 H). LCMS: (Método C) 492.1 (M++H), Tr. 2.74 min, 99.69 %(Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.87 min, 99.5 % (Máx). SFC quiral: (Método B) Tr. 2.78 min, 99.24 % (Máx).
Ejemplo 15
Ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoato de etilo (Intermedio 26; 200 mg, 0.37 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se agregó en forma de gotas HCl (10 %, 20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío para obtener la masa cruda. La masa cruda se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash para producir el compuesto del título. Rendimiento: 22 % (0.04 g, líquido incoloro).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.46 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6 . 6 8 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.43-1.30 (m, 4H), 1.18-1.02 (m, 8 H), 0.77 (t, J = 8.00 Hz, 6 H). LCMS: (Método E) 520.2 (M++H), Tr. 3.00 min, 92.89 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.24 min, 92.03 % (Máx).
Ejemplo 16
Ácido 3-((3-Butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 28; 100 mg, 0.24 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (27 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas p-propiolactona (19 mg, 0.26 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (2 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 3 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 15 % (18 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 6 H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.25-0.95 (m, 4H), 0.85-0.67 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 489.3 (M++H), Tr. 2.70 min, 97.55 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.65 min, 97.46 % (Máx).
Ejemplos 17 y 18
Ácido (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 16; 8 6 mg, 0.17 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 25% (22 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 6 H), 1.60-1.18 (m, 4H), 1.19-0.92 (m, 4H), 0.78-0.73 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 489.1 (M++H), Tr. 2.75 min, 98.71 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.63 min, 98.12 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.37 min, 100 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 21 % (18.5 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 6 H), 1.65-0.92 (m, 8 H), 0.78-0.73 (m, 6 H). LCMS: (Método A) 489.2 (M++H), Tr. 2.74 min, 99.41 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.64 min, 98.06 % (Máx). HPLC quiral: (Método H) Tr. 3.06 min, 99.50 % (Máx).
Ejemplo 19
Ácido 3-((3,3-Dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico
A una solución agitada de 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 29; 150 mg, 0.26 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (4:1, 5 ml), se agregó hidróxido de litio (33 mg, 0.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y luego se diluyó con agua enfriada con hielo (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x 10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 8 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 70 % (100 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.44-1.27 (m, 7H), 1.20-1.02 (m, 8 H), 0.77 (t, J = 6 . 8 Hz, 6 H). LCMS: (Método E) 550.0 (M++H), Tr. 3.11 min, 98.54 %(Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.10 min, 99.14 % (Máx).
Ejemplos 20 y 21
Ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico y ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2 -hidroxi-2 -metilpropanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico racémico (Ejemplo 19; 75 mg, 0.13 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un enantiómero del compuesto del título purificado.
Enantiómero 1: Rendimiento: 26 % (10 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.71 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.51-1.25 (m, 8 H), 1.24-0.95 (m, 8 H), 0.77 (t, J = 6.4 Hz, 6 H). LCMS: (Método E) 550.1 (M++H), Tr. 3.15 min, 92.15% (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.05 min, 96.01 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.61 min, 95.05 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 26 % (10 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.51-1.27 (m, 8 H), 1.24-0.95 (m, 8 H), 0.77 (t, J = 6.4 Hz, 6 H). LCMS: (Método E) 550.0 (M++H), Tr. 3.15 min, 94.83 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.05 min, 96.40 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 4.62 min, 97.50 % (Máx).
Ejemplo 22
Ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3-butil-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 35; 300 mg, 0.74 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (91 mg, 0.81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (58.6 mg, 0.81 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 3 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 3 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 17 % (60 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 6.77 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 478.0 (M++H), Tr. 2.88 min, 97.42% (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.50 min, 97.96 % (Máx).
Ejemplos 23 y 24
Ácido (S)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 22; 60 mg, 0.12 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un enantiómero purificado del compuesto del título.
Enantiómero 1: Rendimiento: 30 % (18 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.33-1.12 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 6 .8 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 478.2 (M++H), Tr. 2.89 min, 98.93 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.50 min, 98.36 % (Máx). SFC quiral: (Método K) Tr. 8.44 min, 99.61 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 13 % (8.2 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.33-1.12 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 6 .8 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 478.2 (M++H), Tr. 2.89 min, 97.83 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.50 min, 96.14 % (Máx). SFC quiral: (Método K) Tr. 9.49 min, 98.42 % (Máx).
Ejemplo 25
Ácido 3-((3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 40; 100 mg, 0.21 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (26 mg, 0.23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (15 mg, 0.21 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 3 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 4 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante HPLC Prep (Método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 17 % (19.5 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.77-7.05 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.25 (m, 4H), 1.20-1.05 (m, 8 H), 0.86-0.81 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 556.0 (M++H), Tr. 3.19 min, 97.95 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.25 min, 97.84 % (Máx).
Ejemplo 26
Ácido 3-((3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 44; 100 mg, 0.21 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (26 mg, 0.23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (17 mg, 0.23 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 3 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 4 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 60 % (70 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.20-0.97 (m, 8 H), 0.78-0.75 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 537.8 (M++H), Tr. 3.19 min, 95.96 %(Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.22 min, 95.82 %(Máx).
Ejemplo 27
Ácido 3-((3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1-dióxido de 3-Etil-8-hidroxi-7-(metiltio)-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 50; 300 mg, 0.74 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (92 mg, 0.81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (53 mg, 0.74 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 3 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 6 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 5 % ( 1 2 mg, sólido marrón pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 3H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.81-0.55 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 478.2 (M++H), Tr. 2.88 min, 94.89 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.37 min, 95.20 % (Máx).
Ejemplo 28
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)serina
A una solución agitada de O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)serinato de metilo (Intermedio 53; 170 mg, 0.33 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se agregó hidróxido de litio (28 mg, 0.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró, se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 24 %; gel de sílice: 230-400 de malla). El residuo obtenido se volvió a purificar mediante HPLC Prep (método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 58 % (95 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7.91-7.61 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6 .8 8 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61-1.41 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.29-0.97 (m, 4H), 0.81-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 507.2 (M++H), Tr. 2.26 min, 99.37 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.46 min, 99.16 % (Máx).
Ejemplo 29
Ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-Butil-7-(dimetilamino)-8-hidroxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 8 6 ; 600 mg, 1.40 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (167 mg, 1.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (118 mg, 1.6 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 3 %; gel de sílice: 230-400 de malla) y se purificó de nuevo mediante HPLC Prep (Método A) para producir el compuesto del título.
LCMS: (Método E) 474.8 (M++H), Tr. 2.12 min, 98.47 % (Máx). HPLC: (Método B)Tr. 4.43 min, 99.05 % (Máx).
Separación de enantiómeros:
Ácido (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzo-tiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico racémico (140 mg, 0.29 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método F). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un enantiómero purificado del compuesto del título.
Enantiómero 1: Rendimiento: 30 % (42 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91-3.32 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 6 H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.47-1.18 (m, 3H), 1.17 1.05 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.85-0.78 (m, 3H). LCMS: (Método E) 475.1 (M++H), Tr. 2.08 min, 99.82 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.44 min, 99.39 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.2 min, 100 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 35 % (50 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89-3.31 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 6 H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.47-1.18 (m, 3H), 1.17 1.05 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.85-0.78 (m, 3H). LCMS: (Método A) 475.2 (M++H), Tr. 2.60 min, 98.32 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.43 min, 99.79 % (Máx). HPLC quiral: (Método H) Tr. 2.82 min, 93.27 % (Máx).
Ejemplo 30
Ácido 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico (diastereómeros individuales)
Diastereómeros 1 y 2
A una solución agitada del enantiómero 2 de 1,1 -dióxido de 3-butil-7-cloro-3-etil-8-hidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 11; 0.22 g, 0.52 mmol) en THF seco (5 ml), se agregó tert-butóxido de potasio (0.06 g, 0.52 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó lentamente una solución de 4-metiloxetan-2-ona (0.05 g, 0.58 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 60 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío a 50 °C. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 30-40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir una mezcla de diastereómeros 1 y 2 del compuesto del título.
Diastereómeros 1 y 2: Rendimiento: 27% (0.07 g, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 87.55 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.36 3.33 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 6H), 1.23-1.09 (m, 4H), 0.72 (t, J = 5.6 Hz, 6H). LCMS: (Método E) 494.1 (M++H), Tr. 2.73 min, 98.62 % (Máx). HPLC: (Método B)Tr. 6.06 min, 98.06 % (Máx).
Los dos diastereómeros (60 mg, 0.12 mmol) se separaron mediante SFC (método J). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda primera fracción de elución correspondió al diastereómero 2.
Diastereómero 1: Rendimiento: 23 % (14 mg, sólido blanco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 87.55 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 6H), 1.09-1.06 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.20 Hz, 6H). LCMS: (Método E) 494.1 (M++H), Tr. 2.74 min, 99.57 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.06 min, 99.49 % (Máx). SFC quiral: (Método L) Tr. 2.37 min, 99.7 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 24 % (14.5 mg, sólido blanco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 87.55 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.62 2.60 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 6H), 1.10-1.02 (m, 4H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (Método E) 494.1 (M++H), Tr. 2.73 min, 98.95 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.05 min, 99.36 % (Máx). SFC quiral: (Método L) Tr.
2.97 min, 98.74 % (Máx).
Diastereómeros 3 y 4
Una mezcla de diastereómeros 3 y 4 del compuesto del título se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento como anteriormente, a partir de 0.20 g de enantiómero 1 del Intermedio 11. Después de la purificación mediante cromatografía en columna Isolera, el residuo obtenido se volvió a purificar mediante prep-HPLC (método A) para producir el compuesto del título. Los dos diastereómeros no se separaron adicionalmente.
Diastereómeros 3 y 4: Rendimiento: 29 % (0.07 g, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 812.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.18-0.98 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 6H). LCMS: (Método E) 493.1 (M+)Tr. 2.72 min, 99.30 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.05 min, 97.83 % (Máx).
No se conoce La configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Ejemplo 31
Ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
A una solución agitada de 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 54; 170 mg, 0.33 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se agregó HCl diluido (7N, 1.7 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada con hielo (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 8 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 61 % (80 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 7.47 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.74-3.41 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.55 1.48 (m, 1H), (1.35-1.22 (m, 5H), 1.14-1.13 (m, 3H), 0.86-0.84 (m, 3H). LCMS: (Método E) 494.0 (M++H), Tr. 2.72 min, 98.87 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.12 min, 99.06 % (Máx).
Ejemplo 32
Ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico (diastereómeros individuales)
A una solución agitada de 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 55; 200 mg, 0.39 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se agregó HCl diluido (7 N, 1 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 65 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa combinada de EtOAc se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 8 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 61 % (120 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7.37 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.37 4.34 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.36-1.11 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 493.9 (M++H), Tr. 2.40 min, 93.95 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.08 min, 93.40 % (Máx).
Los dos diastereómeros se separaron mediante SFC (método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2. Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un diastereómero purificado del compuesto del título.
Diastereómero 1: Rendimiento: 36 % (22 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.37 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.61- 3.45 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.56-1.39 (m, 1H), 1.36-1.11 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 493.9 (M++H), Tr. 2.39 min, 98.39 %(Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.11 min, 99.74 %(Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 3.36 min, 100 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 41 % (25 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.37 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.61- 3.45 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.56-1.39 (m, 1H), 1.36-1.11 (m, 5H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 493.9 (M++H), Tr. 2.39 min, 97.50 %(Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.08 min, 98.48 %(Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 4.39 min, 98.97 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Ejemplo 33
Ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico (diastereómeros individuales)
Diastereómeros 1 y 2
A una solución agitada de diastereómeros 1 y 2 de 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 56; 250 mg, 0.48 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se agregó HCl diluido ( 6 N, 5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró, se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 50-60 %; gel de sílice: 230 400 de malla). El residuo obtenido se volvió a purificar mediante HPLc Prep (Método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 25 % (60 mg, sólido blanco).
LCMS: (Método E) 507.8 (M++H), Tr. 1.44 min, 99.07 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.18 min, 99.82 % (Máx).
Los dos diastereómeros (60 mg, 0.11 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método F). La primera fracción de elución correspondió al diastereómero 1 y la segunda fracción de elución correspondió al diastereómero 2. Cada una de las dos fracciones luego se trató individualmente para purificación adicional. El residuo obtenido se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 3 X 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío a 40 °C para producir un diastereómero purificado del compuesto del título.
Diastereómero 1: Rendimiento: 27 % (16 mg, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.75 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.65-5.11 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.29- 3.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.15 (m, 6 H), 1.01 (s, 3H), 0.81-0.78 (m, 3H). LCMS: (Método E) 508.1 (M++H), Tr. 2.44 min, 98.51 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.23 min, 97.95 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr.
3.12 min, 100 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 27 % (16 mg, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.65-5.11 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.29- 3.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.15 (m, 6 H), 1.01 (s, 3H), 0.87-0.80 (m, 3H). LCMS: (Método E) 508.1 (M++H), Tr. 2.45 min, 98.38 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.24 min, 98.70 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr.
3.99 min, 98.85 % (Máx).
Diastereómero 3
A una solución agitada del diastereómero 3 de 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 56; 50 mg, 0.09 mmol) en 1,4-dioxano(2 ml), se agregó HCl diluido ( 6 N, 3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina ( 1 0 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 50-60 %; gel de sílice: 230 400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 54 % (26 mg, sólido blanco).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.37 (bs, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.40-1.20 (m, 6 H), 1.01 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 3H). LCMS: (Método A) 508.1 (M++H), Tr. 2.50 min, 96.08 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.19 min, 97.64 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 1.69 min, 100 % (Máx)
Diastereómero 4
A una solución agitada del diastereómero 4 de 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 56; 60 mg, 0.11 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se agregó HCl diluido ( 6 N, 3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2X10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 50-60 %; gel de sílice: 230 400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 33 % (25 mg, sólido blanco).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.80 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43-1.25 (m, 6 H), 1.01 (s, 3H), 0.86-0.82 (m, 3H). LCMS: (Método A) 508.1 (M++H), Tr.2.49 min, 94.27 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.18 min, 96.78 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 2.75 min, 97.3 % (Máx).
No se conoce La configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Ejemplo 34
Ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico
A una solución agitada de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 59; 40 mg, 0.07 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (7:3, 10 ml), se agregó hidróxido de litio (6.5 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido (1.5 N, pH~4) y se diluyó con agua enfriada con hielo (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml)
y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 9 %; gel de sílice: 230-400 de malla) y el residuo obtenido se volvió a purificar mediante HPLC Prep (Método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 13 % (5 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 7.35 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6 . 8 6 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.27-0.98 (m, 4H), 0.81-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 524.2 (M++H), Tr. 2.85 min, 97.85 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.77 min, 98.44 % (Máx).
Ejemplo 35
Ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico (diastereómeros individuales)
Diastereómero 1
A una solución agitada del diastereómero 1 de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 60; 50 mg, 0.09 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (7:3, 10 ml), se agregó hidróxido de litio (7.8 mg, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 4 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 6 8 % (33 mg, sólido blancuzco).
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 6 13.51 (bs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.23-0.97 (m, 4H), 0.81-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 523.8 (M++H), Tr. 3.02 min, 99.25 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.80 min, 99.45 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 4.84 min, 99.18 % (Máx).
Diastereómero 2
A una solución agitada del diastereómero 2, 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 60; 55 mg, 0.10 mmol) en una mezcla de 1,4 dioxano y agua (7:3, 10 ml), se agregó hidróxido de litio (8 .6 mg, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 4 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 62 % (33 mg, sólido blancuzco). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 6 13.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6 . 8 8 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.37-1.24 (m, 3H), 1.18-0.95 (m, 4H), 0.79-0.72 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 523.8 (M++H), Tr. 3.02 min, 99.47 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.80 min, 99.60 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 5.52 min, 98.89 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Ejemplo 36
O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serina y O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serina
Diastereómero 1
A una solución agitada del diastereómero 1 de O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)-D-serinato de metilo (Intermedio 63; 400 mg, 0.77 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (7:3, 10 ml), se agregó hidróxido de litio (64 mg, 1.53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM ( 2X15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 24 %; gel de sílice: 230-400 de malla). El residuo obtenido se volvió a purificar mediante HPLC Prep (Método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 10 % (38 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.77 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.31 (m, 4H), 1.21-0.95 (m, 4H), 0.88-0.68 (m, 6 H). LCMS: (Método F) 507.1 (M++H), Tr. 2.60 min, 93.95 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.55 min, 96.16 % (Máx).
Diastereómero 2
A una solución agitada del diastereómero 2 de O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)-D-serinato de metilo (Intermedio 63; 370 mg, 0.71 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (7:3, 10 ml), se agregó hidróxido de litio (59 mg, 1.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM ( 2X15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 24 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 14 % (53 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7.35 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.64-1.31 (m, 4H), 1.21-0.95 (m, 4H), 0.88-0.68 (m, 6 H). LCMS: (Método F) 507.2 (M++H), Tr. 2.34 min, 96.63 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 4.55 min, 94.35 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Ejemplo 37
Ácido 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 70; 100 mg, 0.22 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (25 mg, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (15 mg, 0.22 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl
diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró, se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante HPLC Prep (Método A). Las fracciones purificadas se concentraron bajo vacío y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (10 ml). La capa de EtOAc se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 22 % (25 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 12.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38-1.37 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 4H), 0.78-0.72 (m, 6 H).LCMS: (Método E) 510.0 (M++H), Tr. 3.00 min, 98.19 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.66 min, 98.97 % (Máx).
Ejemplo 38
Ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico
Enantiómero 1
A una solución agitada del enantiómero 1 de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 70; 100 mg, 0.22 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (25 mg, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (15 mg, 0.22 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 26 % (30 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82- 3.67 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.16 1.16 (m, 4H), 0.78-0.76 (m, 6 H).LCMS: (Método E) 510.0 (M++H), Tr. 3.01 min, 95.68 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr.
6.02 min, 97.25 % (Máx). HPLC quiral: (Método H) Tr. 2.98 min, 99.49 % (Máx).
Enantiómero 2
A una solución agitada del enantiómero 2 de 1,1-dióxido de 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 70; 100 mg, 0.22 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (25 mg, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Una solución de p-propiolactona (15 mg, 0.22 mmol) en THF (1 ml) luego se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 9 % (10 mg, sólido blancuzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82- 3.67 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.24 1.11 (m, 4H), 0.78-0.76 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 510.0 (M++H), Tr. 3.01 min, 91.43 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr.
6.02 min, 93.54 % (Máx). HPLC quiral: (Método H) Tr. 3.32 min, 98.84 % (Máx).
Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Ejemplo 39
Ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
A una solución de metil 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoate (Intermedio 71; 300 mg, 0.57 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), HCl diluido (6 N, 9 ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 X 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y solución salina (10 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 8-10% MeOH/DCM; gel de sílice: 230-400 de malla) y el material obtenido se volvió a purificar mediante HPLC Prep (Método A). Las fracciones purificadas se concentraron bajo vacío y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 37 % (110 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95-3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.22-1.03 (m, 4H), 0.79-0.74 (m, 6 H). LCMS: (Método F) 508.2 (M++H), Tr. 2.57 min, 98.77 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.28 min, 98.17 % (Máx).
Ejemplo 40
Ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoio (diastereómeros individuales)
Diastereómero 1
A una solución de diastereómero 1 de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 72; 100 mg, 0.19 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), HCl diluido (6 N, 2 ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml).
La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM de 5-10 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título.
Los diastereómeros 2, 3 y 4 del compuesto del título se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 100 mg de diastereómeros 2, 3 y 4 del Intermedio 72, respectivamente.
Diastereómero 1: Rendimiento: 56 % (55 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.36 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.18-1.03 (m, 4H), 0.85-0.65 (m, 6H). LCMS: (Método E) 508.0 (M++H), Tr. 2.89 min, 97.46 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.34 min, 99.12 % (Máx). SFC quiral: (Método I) Tr. 1.67 min, 97.58 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 61 % (60 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.35 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.20-0.97 (m, 4H), 0.80-0.65 (m, 6H). LCMS: (Método E) 508.0 (M++H), Tr. 2.89 min, 97.42 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.34 min, 99.94 % (Máx). SFC quiral: (Método I) Tr. 2.49 min, 99.18 % (Máx).
Diastereómero 3: Rendimiento: 56 % (55 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.36 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.20-1.03 (m, 4H), 0.79-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 508.1 (M++H), Tr. 2.88 min, 99.97 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.34 min, 98.37 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.05 min, 99.25 % (Máx).
Diastereómero 4: Rendimiento: 56 % (55 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.36 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.31 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.62-1.40 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.20-0.95 (m, 4H), 0.79-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 508.0 (M++H), Tr. 2.87 min, 96.68 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.29 min, 98.11 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 3.10 min, 99.51 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Ejemplo 41
Ácido 3-((3-Butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
A una solución de 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 73; 60 mg, 0.11 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó HCl diluido (6 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc ( 2 X 4 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (4 ml) y solución salina (4 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se trituró con hexano para producir el compuesto del título. Rendimiento: 86 % (30 mg, sólido marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.87 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.24 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.36-1.35 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 4H), 0.78-0.76 (m, 6H).LCMS: (Método E) 526.0 (M++H), Tr. 2.88 min, 94.37 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.31 min, 92.62 % (Máx).
Ejemplo 42
Ácido 3-((3-Butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico (diastereómeros individuales)
A una solución de diastereómero 1 de 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1 -dióxido- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 74; 30 mg, 0.05 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó HCl diluido (6 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 60 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc ( 2 X 4 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (4 ml) y solución salina (4 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se trituró con hexano, se filtró y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título.
Los diastereómeros 2, 3 y 4 del compuesto del título se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 30, 10 y 10 mg de diastereómeros 2, 3 y 4 del Intermedio 74, respectivamente.
Diastereómero 1: Rendimiento: 10 % (3 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87.45 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 4H), 6.55 (s, 1H),4.69-4.58 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.61-1.44 (m, 4H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 6H). LCMS: (Método E) 526.0 (M++H), Tr. 2.88 min, 92.83 %(Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.37 min, 96.85 % (Máx), SFC quiral: (Método G) Tr. 11.85 min, 100 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 17 % (5 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.34 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.28-4.27 (m, 3H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.36 1.31 (m, 2H), 1.23-1.02 (m, 4H), 0.77-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 526.0 (M++H), Tr. 2.87 min, 88.49 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.37 min, 90.21 % (Máx), SFC quiral: (Método G) Tr. 14.73 min, 93.17 % (Máx).
Diastereómero 3: Rendimiento: 42 % (4 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87.44 (s, 1H), 7.08-6.98 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.88-1.61 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.22-1.11 (m, 4H), 0.84-0.83 (m, 6H). LCMS: (Método E) 526.0 (M++H), Tr. 2.88 min, 95.50 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.29 min, 93.24 % (Máx). SFC quiral: (Método G) Tr. 4.02 min, 76.11 % (Máx).
Diastereómero 4: Rendimiento: 40 % (5 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.34 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60 1.51 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 4H), 0.77-0.72 (m, 6H). LCMS: (Método E) 526.2 (M++H), Tr. 5.05 min, 90.29 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.37 min, 91.88 % (Máx), SFC quiral: (Método G) Tr. 5.31 min, 94.4 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los cuatro diastereómeros.
Ejemplo 43
Ácido 3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-Butil-3-etil-8-hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 75; 200 mg, 0.49 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (62 mg, 0.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (35 mg, 0.49 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 70 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 8 % (12 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 87.33 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72-3.61 (m, 5H), 3.23 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.54-1.30 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 4H), 1.10-1.03 (m, 6H). LCMS: (Método E) 476.0 (M++H), Tr. 2.91 min, 95.24 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.32 min, 94.80 %(Máx).
Ejemplo 44
Ácido (S)-3-((3-Butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 43; 75 mg, 0.55 mmol) se separaron mediante el Instrumento SFC quiral (método I). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 6 % (4 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.34 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.89-3.58 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.15-1.14 (m, 3H), 0.79-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 476.0 (M++H), Tr. 2.89 min, 97.91 % (Máx). HPLC: (Método D) Tr. 5.15 min, 98.48 % (Máx). SFC quiral: (Método I) Tr. 3.85 min, 96.61 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 4 % (3 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87.34 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.84-3.61 (m, 5H), 3.23 (s, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 3H), 0.79-0.74 (m, 6H). LCMS: (Método E) 476.1 (M++H), Tr. 2.89 min, 93.86 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.33 min, 99.15 % (Máx). SFC quiral: (Método I) Tr. 4.64 min, 92.11 % (Máx).
Ejemplo 45
Ácido 3-((3,3-Dibutil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3,3-Dibutil-8-hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 77; 230 mg, 0.53 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C, se agregó tert-butóxido de potasio (65 mg, 0.58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (38 mg, 0.53 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y luego se diluyó con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: EtOAc/PE al 40 %; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 2 % (5 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 87.34 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81-3.60 (m, 5H), 3.24 (s, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42-1.30 (m, 4H), 1.14 1.03 (m, 8H), 0.79-0.75 (m, 6H). LCMS: (Método E) 504.3 (M++ H), Tr. 2.92 min, 96.63 % (Máx). HPLC: (Método D) Tr.
5.66 min, 96.82 % (Máx).
Ejemplo 46
Ácido 3-((3,3-Dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico
A una solución agitada de 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoato de metilo (Intermedio 78; 30 mg, 0.053 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (1:1, 2 ml), se agregó hidróxido de litio (3 mg, 0.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 1 ml) y se diluyó con agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La capa orgánica luego se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título. Rendimiento: 69 % (20 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.90 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.17-1.02 (m, 8H), 0.78-0.75 (m, 6H). LCMS: (Método E) 550.1 (M++H), Tr. 3.17 min, 91.21 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.13 min, 92.03% (Máx). Ejemplo 47
Ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico y ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepin-8 -il)oxi)-2-metoxipropanoico racémico (Ejemplo 46; 40 mg, 0.072 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 7.5 % (3 mg, sólido gris). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 4H), 1.12-1.11 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 6 H). LCMS: (Método G) 550.3 (M++H), Tr. 2.55 min, 96.05 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.21 min, 93.44 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 4.0 min, 98.66 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 20 % ( 8 mg, sólido marrón claro). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 4H), 1.14-1.04 (m, 8 H), 0.79-0.75 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 550.3 (M++H), Tr. 3.21 min, 93.47 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 6.21 min, 93.11 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 4.95 min, 98.08 % (Máx).
Ejemplo 48
Ácido 3-((3-Butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoio (diastereómeros individuales)
A una solución de diastereómero 1 de 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (Intermedio 79; 50 mg, 0.09 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), se agregó Hcí diluido ( 6 N, 3 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (2 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró, se concentró bajo vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 8 %; gel de sílice: 230-400 de malla). El material obtenido se volvió a purificar mediante HPLC Prep (Método A) para producir el compuesto del título.
Los diastereómeros 2 del compuesto del título se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento, a partir de 50 mg de diastereómeros 2 del Intermedio 79.
Diastereómero 1: Rendimiento: 30 % (15 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6 . 8 6 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.16-0.93 (m, 4H), 0.81-0.71 (m, 6 H). LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Tr. 2.84 min, 99.07 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.45 min, 99.39 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 2.08 min, 100 % (Máx).
Diastereómero 2: Rendimiento: 30 % (13 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812.70 (bs, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.39 (bs, 1H), 4.12 (s,
2H), 3.78 (bs, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.18-1.03 (m, 4H), 0.81-0.71 (m, 6H). LCMS: (Método E) 522.2 (M++H), Tr. 2.84 min, 99.52 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.45 min, 99.03 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 3.47 min, 99.81 % (Máx).
No se conoce la configuración absoluta de los dos diastereómeros.
Ejemplo 49
Ácido 3-((3-Butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-butil-5-(4-fluorofenil)-8-hidroxi-3-metil-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 83; 150 mg, 0.35 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se agregaron K2CO3 (219 mg, 1.5 mmol), ácido 3-cloropropionico (80 mg, 0.74 mmol) y yoduro de potasio (23 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 80 °C y el progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 2 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 100°/EtOAc/PE; gel de sílice: 230-400 de malla). El compuesto obtenido se purificó mediante HPLC Prep (método B) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 51 % (90 mg, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7.45 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6 . 8 Hz, 3H). LCMS: (Método E) 496.2 (M++H), Tr. 2.74 min, 98.94 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.48 min, 99.70 % (Máx).
Ejemplo 50
Ácido (S)-3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-l, l-dióxido-2,3,4,5-tetra hidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico y ácido (R)-3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico
Los dos enantiómeros del ácido 3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8 -il)oxi)propanoico racémico (Ejemplo 49; 78 mg, 0.15 mmol) se separaron mediante SFC quiral (método H). El material se concentró bajo vacío a 40 °C. La primera fracción de elución corresponde al enantiómero 1 y la segunda fracción de elución corresponde al enantiómero 2. Se desconoce la configuración absoluta de los dos enantiómeros.
Enantiómero 1: Rendimiento: 25 % (20 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ): 87.45 (s, 1H), 6.99-6.97 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 0.9-0.84 (m, 3H). LCMS: (Método G) 496.2 (M++H), Tr. 2.30 min, 99.12 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.45 min, 97.07 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 4.85 min, 99.04 % (Máx).
Enantiómero 2: Rendimiento: 25 % (20 mg, sólido blancuzco). RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ): 87.45 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 0.87-0.84 (m, 3H). LCMS: (Método G) 496.2 (M++H), Tr. 2.30 min, 96.29 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.44 min, 93.92 % (Máx). SFC quiral: (Método H) Tr. 6.01 min, 98.11% (Máx).
Ejemplo 51
Ácido 3-((3-Butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
A una solución de 3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metilo (Intermedio 84; 160 mg, 0.3 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó HCl ac. (6 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 80 °C. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La parte orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna Isolera (eluyente: 4 % MeOH/DCM; gel de sílice: 230-400 de malla) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 32 % (50 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87.46 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.76 3.73 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.61-1.45 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 5H), 1.11 (s, 3H), 0.88 0.82 (m, 3H). LCMS: (Método E) 512.0 (M++H), Tr. 2.80 min, 95.41 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.09 min, 95.85 % (Máx).
Ejemplo 52
Ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico
A una solución agitada de 1,1 -dióxido de 3-Butil-3-etil-8-hidroxi-7-(metilamino)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (Intermedio 87; 100 mg, 0.24 mmol) en THF (3 ml), se agregó tert-butóxido de potasio (22.3 mg, 0.19 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó en forma de gotas una solución de p-propiolactona (10.6 mg, 0.15 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (monitorizada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con HCl diluido (1.5 N, 2 ml) y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 X 5 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y solución salina (5 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
Isolera (eluyente: MeOH/DCM al 8-15 %; gel de sílice: 230-400 de malla) y el material obtenido se volvió a purificar mediante HPLC Prep (método A) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 5 % (6 mg, sólido marrón pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 12.43 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.86 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.25-0.95 (m, 4H), 0.79-0.73 (m, 6H). LCMS: (Método A) 475.0 (M++H), Tr. 2.95 min, 98.63 % (Máx). HPLC: (Método B) Tr. 5.47 min, 97.83 % (Máx).
Ensayos biológicos
Protocolo de ensayo IBAT (h/m)
Se sembraron 10,000 células (células que sobreexpresan IBAT Humano o de Ratón) en una placa de 96 pocillos (Corning CLS3809) en 200 μl de medio MEM-alfa (Gibco 12571-063) suplementado con FBS al 10% (Gibco 10438026) que contenía puromicina (Gibco A1113803) (10 μg/ml) y se incubaron a 37 °C en CO2 al 5 durante 48 horas. Después de la incubación, se decantó el medio de los pocillos y las células se lavaron dos veces con 300 μl de medio MEM-alfa basal (sin FBS). Después de decantar el medio basal MEM-alfa cada vez, las placas se golpearon contra una toalla de papel para asegurar la máxima eliminación del medio residual. Se agregaron diluciones del inhibidor de la prueba (la concentración de prueba más alta fue 10 μM, dilución en serie de 3 veces, 10 puntos) preparadas en DMSO (Sigma D2650) en una mezcla de incubación (manteniendo una concentración final de DMSO del 0.2 %) que contenía ácido 3H-taurocólico 0.25 μM (ARC ART-1368) y ácido taurocólico 5 μM frío (Sigma T4009). Luego se agregaron a los pocillos 50 μl de mezcla de incubación que contenía inhibidores de la prueba (por duplicado) y las placas se incubaron durante 20 minutos en una incubadora de CO2 a 37 °C. Después de la incubación, se detuvo la reacción al mantener las placas en una mezcla de agua con hielo durante 2-3 minutos y luego se aspiró completamente la mezcla de incubación de los pocillos. Los pocillos se lavaron dos veces con 250 μl de ácido taurocólico 1 μM sin marcar enfriado disuelto en HBSS tamponado con HEPES (Gibco 15630080) (10 mM) (Gibco 14175079) (pH 7.4). Las placas se golpearon contra una toalla de papel después de cada lavado para asegurar la máxima eliminación del tampón de bloqueo. Se agregaron 100 μl de MicroScint-20 (PerkinElmer 6013621) a los pocillos y se mantuvieron durante la noche a temperatura ambiente antes de leer las placas en el Contador de Luminiscencia y Centelleo de Microplacas TopCount NXT™ de PerkinElmer según el protocolo de Prueba 3H (establecido en un tiempo de lectura de 120 segundos por pocillo).
Protocolo de ensayo LBAT (h/m)
Se sembraron 20,000 células (células que sobreexpresan LBAT Humano o de Ratón) en placas de 96 pocillos (Corning CLS3809) en 100 μl de medio MEM-alfa (Gibco 12571-063) suplementado con FBS al 10 % (Gibco 10438026) que contenía geneticina (Gibco 10131-027) (1 mg/ml) y se incubaron a 37 °C en CO2 al 5 % durante 24 horas. Después de la incubación, se decantó el medio de los pocillos y las células se lavaron dos veces con 300 μl de medio MEM-alfa basal (libre de FBS). Después de decantar el medio basal MEM-alfa cada vez, las placas se golpearon contra una toalla de papel para asegurar la máxima eliminación del medio residual.
Para LBAT humano, la mezcla de incubación se preparó al agregar diluciones de inhibidor de prueba (dilución en serie de 3 veces en DMSO (Sigma D2650), 10 puntos) en MEM-alfa (libre de FBS) que contenía ácido 3H-taurocólico 0.3 μM (ARC ART -1368) y ácido taurocólico frío 7.5 μM (Sigma T4009) (manteniendo una concentración final de DMSO del 0.2 %). Para LBAT de ratón, la mezcla de incubación se preparó al agregar diluciones del inhibidor de prueba (dilución en serie de 3 veces en DMSO, 10 puntos) en MEM-alfa (sin FBS) que contenía ácido 3H-taurocólico 0.3 μM y ácido taurocólico frío 25 μM manteniendo una concentración final de DMSO del 0.2 %).
Luego se agregaron a los pocillos 50 μl de mezcla de incubación que contenía inhibidores de prueba (por duplicado) y las placas se incubaron durante 20 minutos en una incubadora de CO2 a 37 °C. Después de la incubación, se detuvo la reacción al mantener las placas en una mezcla de agua con hielo durante 2-3 minutos y luego se aspiró completamente la mezcla de incubación de los pocillos. Los pocillos se lavaron dos veces con 250 μl de ácido taurocólico 1 μM sin marcar enfriado disuelto en HBSS tamponado con HEPES (Gibco 15630080) (10 mM) (Gibco 14175079) (pH 7.4). Las placas se golpearon contra una toalla de papel después de cada lavado para asegurar la máxima eliminación del tampón de bloqueo.
Se agregaron 100 μl de MicroScint-20 (PerkinElmer 6013621) a los pocillos y se mantuvieron durante la noche a temperatura ambiente antes de leer las placas en el Contador de Centelleo y Luminiscencia de Microplacas TopCount NXT™ de PerkinElmer según el protocolo de Prueba 3H (establecido en un tiempo de lectura de 120 segundos por pocillo, con orientación normal de la placa).
Ensayo de permeabilidad bidireccional (células Caco-2)
Se sembraron células Caco-2 (Evotec) a una densidad de 70,000 células/pocillo en placas de inserción de cultivo celular de 24 pocillos Millicell® y se mantuvieron en una incubadora (37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de RH) durante 21 días con cambio de medios en días alternos.
Se prepararon soluciones de reserva (10 mM) de los compuestos de prueba, atenolol (marcador de baja permeabilidad), propranolol (marcador de alta permeabilidad) y digoxina (sustrato para la ruta de transporte de P-gp) en dimetilsulfóxido (DMSO). Se preparó una solución de reserva intermedia (1 mM) al diluir 10 j l de solución de reserva maestra 10 mM con 90 j l de DMSO puro. Se preparó una solución de reserva de trabajo (10 jM ) al diluir 50 j l de 1 mM con 4950 j l de tampón FaSSIF. Después de la adición de los compuestos al FaSSlF, las muestras se sometieron a sonicación durante 2 horas y se centrifugaron a 4000 RPM durante 30 minutos a 37 °C. Los 4 ml de sobrenadante resultante se utilizaron directamente en el ensayo. La concentración final de DMSO en los experimentos de transporte fue del 1 %.
El día del ensayo, las monocapas de Caco-2 se lavaron dos veces con tampón de transporte (HBSS, pH 7.4) y se preincubaron durante 30 min (37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de RH) en una incubadora. La resistencia eléctrica de las monocapas se midió con un sistema Millicell®-ERS. Para el ensayo se seleccionaron monocapas con valores de resistencia eléctrica transepitelial (TEER) superiores a 350 ohm.cm2.
El ensayo se realizó en dirección de absorción (A2B) y direcciones secretoras (B2A). Los experimentos de transporte se iniciaron mediante la adición de tampón de ensayo de transporte (tampón FaSSIF preparado en HBSS) que consiste en compuestos al compartimento donante (cámara apical A-B; cámara basolateral B-A) en pocillos duplicados (n = 2). Se introdujo tampón HBSS libre de fármaco (pH 7.4) que contenía albúmina en suero bovina (BSA) al 1 % en los compartimentos receptores (A-B-basolateral; B-A-apical). Los volúmenes de los compartimentos apical y basolateral fueron 0.4 y 0.8 ml, respectivamente. Después de agregar la solución dosificada, las placas se incubaron en una incubadora durante 120 minutos a 37 °C. Después de 120 minutos, se recolectaron muestras del donante y del receptor y se comparó la matriz (1:1, 30 j l de muestra de estudio 30 j l de tampón en blanco) con el tampón opuesto. La matriz de muestras de dosificación coincidió (1:1, 30 j l de muestra de estudio 30 j l de tampón en blanco) con el tampón opuesto. Las muestras se procesaron al agregar acetonitrilo que contenía estándar interno (60 j l de muestra de estudio 200 j l de acetonitrilo que contenía estándar interno -Tolbutamida, 500 ng/ml). Las muestras se agitaron y se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante obtenido (100 j l) se diluyó con 100 j l de agua y se transfirió a placas nuevas de 96 pocillos. La concentración de compuestos en las muestras se analizó mediante el método de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida (LC-MS/MS) utilizando el método bioanalítico de grado de descubrimiento, según corresponda.
La permeabilidad aparente media (Papp, x-10'6 cm/seg) de los compuestos de prueba, atenolol, propranolol y digoxina se calcularon de la siguiente manera:
donde dq/dt = tasa de transporte (tasa de transporte del compuesto en el compartimiento receptor), C0 = concentración inicial en el compartimiento donante, A = área de superficie de la membrana filtrante efectiva.
Protocolo de ensayo basado en HepaRG
Un vial criopreservado de células HepaRG diferenciadas (Biopredic International HPR116080) se descongela en Medio de Descongelación/Recubrimiento/Uso General HepaRG (Biopredic International ADD670C) suplementado con Glutamax 200 mM (Gibco 35050061) siguiendo el protocolo proporcionado por Biopredic International. Se siembran 70,000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos (Corning CLS3809) en 100 j l de Medio de Descongelación/recubrimiento/Uso General HepaRG suplementado con Glutamax 200 mM y se incuban a 37 °C en CO2 al 5 % durante 24 horas. Después de la incubación, el medio de siembra se reemplaza por Medio de Mantenimiento/Metabolismo HepaRG (Biopredic International ADD620C) y se incuba durante 6 días, con una reposición nueva de Medio de Mantenimiento/Metabolismo HepaRG cada 48 horas. Después de 7 días de incubación después de la siembra, el medio de incubación se decanta de los pocillos y las células se lavan dos veces con 250 j l de Medio Basal E de William (Gibco 12551032). Después de decantar Medio Basal E de William cada vez, las placas se golpean contra una toalla de papel para garantizar la máxima eliminación de los medios residuales. La mezcla de incubación se prepara al agregar diluciones del inhibidor de prueba (dilución en serie triple en DMSO (Sigma D2650)) en medio E de William (basal) que contiene ácido 3H-taurocólico 0.3 jM (ARC ART-1368) y ácido taurocólico frío 7.5 jM (Sigma T4009) (manteniendo una concentración final de DMSO del 0.2 %). Luego se agregan a los pocillos 50 j l de mezcla de incubación que contiene inhibidores de la prueba (por duplicado) y las placas se incuban durante 30 minutos en una incubadora con CO2 al 5 % a 37 °C. Después de la incubación, se detiene la reacción al mantener las placas en una mezcla de agua con hielo durante 2-3 minutos y luego se aspira completamente la mezcla de incubación de los pocillos. Los pocillos se lavan dos veces con 250 j l de ácido taurocólico 1 mM sin marcar enfriado disuelto en HBSS (10 mM) tamponado con HEPES (Gibco 15630080) (Gibco 14175079) (pH 7.4). Las placas se golpean contra una toalla de papel después de cada lavado para garantizar la máxima eliminación del tampón de bloqueo.
Se agregan 100 j l de MicroScint-20 (PerkinElmer 6013621) a los pocillos y se mantienen durante la noche a temperatura ambiente antes de leer las placas en el Contador de Centelleo y Luminiscencia de Microplacas TopCount NXT™ de PerkinElmer según el protocolo de Prueba 3H (establecido en un tiempo de lectura de 120 segundos por pocillo, con orientación normal de la placa).
Preparación de diluciones de compuestos de prueba.
Todos los compuestos de prueba se proporcionaron en forma de polvo a temperatura ambiente. Se prepararon reservas de DMSO 10 mM de los compuestos de prueba, se dividieron en alícuotas y se almacenaron a -20 °C. A partir de la reserva de DMSO 10 mM de los compuestos, se preparó una dilución en serie de 3 veces en DMSO para obtener un total de 10 diluciones de los compuestos de prueba. Se agregaron 0,5 j l de esta dilución en DMSO a 250 |jl de medio basal libre de FBS que contenía ácido 3H-taurocólico y ácido taurocólico frío para preparar la mezcla de incubación.
Estudios de biodisponibilidad
Se utilizaron ratones macho (C57BL/6 o CD1) o ratas Wistar de 8-9 semanas de edad. Para cada compuesto de prueba, se utilizaron dos grupos de 3 animales cada uno. A un grupo se le administró una dosis intravenosa única de 1 mg/kg (vehículo DMSO al 100 %) a través de la vena de la cola y al otro grupo se le administró una dosis oral única de 10 mg/kg a través de una aguja de sonda. El grupo al que se le administró una dosis oral estuvo en ayunas durante la noche. Se recolectaron muestras de sangre después de 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración intravenosa, y después de 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración oral. Se tomaron muestras de sangre de la vena safena. Se utilizó EDTA al 0.2% como anticoagulante. Las muestras se analizaron mediante un método bioanalítico de grado de descubrimiento desarrollado para la estimación del compuesto de prueba en plasma, utilizando un sistema LC-MS/MS.
Resultados
Los datos biológicos para los compuestos de los ejemplos se muestran en la Tabla 8 a continuación.
Se utilizan ratones C57BL/6N Tac de 8-9 semanas de edad para estudiar el efecto de los moduladores de ácidos biliares sobre los niveles de ácidos biliares. Después de completar el período de cuarentena y aclimatación, los animales se asignan al azar según el peso corporal en x grupos experimentales: (i) control de vehículo y (ii) compuesto de prueba y mg/kg por vía oral una vez al día. Los animales se tratan con el compuesto de prueba durante 7 días. El día 5 del estudio, los animales se alojan individualmente en jaulas frescas. El día 7, se recolectan las heces de cada jaula, seguido de la extracción de sangre de cada animal por ruta retroorbital. Los animales se sacrifican para recolectar el hígado y el íleon terminal de cada animal para análisis posterior. El peso corporal y el consumo de alimentos se miden dos veces por semana. Los perfiles de lípidos en suero se analizan en muestras de suero del día 7. Los ácidos biliares totales en suero se miden en las muestras de suero del día 7. La excreción de bilis fecal se mide en la muestra fecal del día 7. La expresión hepática de CYP7A1 y SHP se cuantifica en las muestras de hígado del día 7. Los triglicéridos y el colesterol total en el hígado se analizan en las muestras de hígado del día 7.
Modelo de ácidos biliares en orina: Evaluación de compuestos de prueba en niveles de ácidos biliares en orina en ratones macho C57BL/6.
Se utilizan ratones C57BL/6N Tac de 8-9 semanas de edad para estudiar el efecto de los moduladores de ácidos biliares sobre los niveles de ácidos biliares. Después de completar el período de cuarentena y aclimatación, los
animales se asignan al azar según el peso corporal en x grupos experimentales: (i) control de vehículo y (ii) compuesto de prueba y mg/kg por vía oral una vez al día. Los animales se tratan con el compuesto de prueba durante 7 días. El día 6 del estudio, los animales se transfieren a una jaula metabólica. El día 7, se recolectan heces y orina de cada jaula metabólica, seguido de la extracción de sangre de cada animal por ruta retroorbitaria. Los animales se sacrifican para recolectar riñones de cada animal para análisis posterior. El peso corporal se mide dos veces por semana. Los ácidos biliares totales en suero se miden en muestras de suero del día 7. La excreción de ácidos biliares fecales se mide en la muestra fecal del día 7. La excreción de ácidos biliares en orina se mide en la muestra del día 7. La expresión renal de ASBT, OSTa, OSTAb y MRP2 se cuantifica en las muestras del día 7.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-4;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, nitro, amino, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-di(alquilo C1-4)amino y N-(aril-alquilo C1-4)amino;
n es un entero 1,2 o 3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4, cicloalquiloxi C3-6, alquiltio C1.4, cicloalquiltio C3-6, amino, N-(alquilo C1-4)amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino; y R5A, R5B, R5C y R5D cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que el compuesto no sea ácido 3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico racémico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es n-butilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es n-butilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es etilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, amino, N-(alquilo C1-4)amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5A y R5B cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y hidroxi, amino, metilo y metoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (S)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((7-bromo-3-butil-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((7-bromo-3,3-dibutil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (S)-3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3,3-dibutN-7-doro-1,1-dióxido-5-fenN-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-N)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-propanoico; ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-5-(3,4-difluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3,3-dibutil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-I,I-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)serina;
ácido 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-metil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido (R)-3-(((R)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido (S)-3-(((S)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido (R)-3-(((S)-3-butil-7-cloro-3-etil-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)butanoico; ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-fluoro-2-metilpropanoico;
O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serina;
O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)-D-serina;
ácido 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico; ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido 3-((3,3-dibutil-7-metoxi-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico; ácido (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico;
ácido (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-metoxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxi-2-metilpropanoico;
ácido 3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (S)-3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido (R)-3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico;
ácido 3-((3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((R)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((R)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (S)-3-(((S)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido (R)-3-(((S)-3-butil-5-(4-fluorofenil)-3-metil-7-(metiltio)-1,1-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)-2-hidroxipropanoico;
ácido 3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; ácido (S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; y ácido (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metilamino)-1,1-dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il)oxi)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende como el ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la fórmula (I)
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-4;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, nitro, amino, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-di(alquilo C1-4)amino y N-(aril-alquilo C1-4)amino;
n es un entero 1,2 o 3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4, cicloalquiloxi C3-6, alquiltio C1.4, cicloalquiltio C3-6, amino, N-(alquilo C1-4)amino y N,N-di(alquilo C1-4)amino; y
R5A, R5B, R5C y R5D cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular o un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos o un trastorno de utilización de glucosa, tal como hipercolesterolemia; trastornos del metabolismo de los ácidos grasos; diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2; complicaciones de la diabetes, que incluyen cataratas, enfermedades micro y macrovasculares, retinopatía, neuropatía, nefropatía y retraso en la cicatrización de heridas, isquemia de tejido, pie diabético, arteriosclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva de la arteria periférica, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y reestenosis vascular; enfermedades relacionadas con la diabetes tales como resistencia a la insulina (alteración de la homeostasis de la glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia que incluye hipertrigliceridemia, síndrome metabólico (síndrome X), aterosclerosis e hipertensión; y para el aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad.
12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno gastrointestinal, tal como estreñimiento (que incluye estreñimiento crónico, estreñimiento funcional, estreñimiento idiopático crónico (CIC), estreñimiento intermitente/esporádico, estreñimiento secundario a diabetes mellitus, estreñimiento secundario a accidente cerebrovascular, estreñimiento secundario a enfermedad renal crónica, estreñimiento secundario a esclerosis múltiple, estreñimiento secundario a enfermedad de Parkinson, estreñimiento secundario a esclerosis sistémica, estreñimiento inducido por fármacos, síndrome del intestino irritable con estreñimiento (IBS-C), síndrome del intestino irritable mixto (IBS-il), estreñimiento funcional pediátrico y estreñimiento inducido por opioides); Enfermedad de Crohn; malabsorción primaria de ácidos biliares; síndrome del intestino irritable (IBS); enfermedad inflamatoria intestinal (IBD); inflamación ileal; y enfermedad por reflujo y complicaciones de la misma, tales como esófago de Barrett, esofagitis por reflujo biliar y gastritis por reflujo biliar.
13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno del hígado, tal como un trastorno metabólico hereditario del hígado; errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares; anomalías congénitas de las vías biliares; atresia biliar; atresia biliar post-Kasai; atresia biliar posterior al trasplante de hígado; hepatitis neonatal; colestasis neonatal; formas hereditarias de colestasis; xantomatosis cerebrotendinosa; un defecto secundario de la síntesis de BA; síndrome de Zellweger; enfermedad del hígado asociada a fibrosis quística; deficiencia de alfa1-antitripsina; síndrome de Alagilles (ALGS); síndrome de Byler; un defecto primario de la síntesis de ácidos biliares (BA); colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), que incluye PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 y PFIC no especificada, PFIC posterior a la derivación biliar y PFIC posterior al trasplante de
hígado; colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC), que incluye BRIC1, BRIC2 y BRIC no especificada, BRIC posterior a la derivación biliar y BRIC posterior al trasplante de hígado; hepatitis autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria (PBC); fibrosis del hígado; enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD); esteatohepatitis no alcohólica (NASH); hipertensión portal; colestasis; colestasis del síndrome de Down; colestasis inducida por fármacos; colestasis intrahepática del embarazo (ictericia durante el embarazo); colestasis intrahepática; colestasis extrahepática; colestasis asociada a nutrición parenteral (PNAC); colestasis asociada a niveles bajos de fosfolípidos; síndrome de linfedema colestasis 1 (LSC1); colangitis esclerosante primaria (PSC); colangitis asociada a inmunoglobulina G4; colangitis biliar primaria; colelitiasis (cálculos biliares); litiasis biliar; coledocolitiasis; pancreatitis por cálculos biliares; enfermedad de Caroli; malignidad de los conductos biliares; malignidad que causa obstrucción del árbol biliar; estenosis biliares; colangiopatía por SIDA; colangiopatía isquémica; prurito debido a colestasis o ictericia; pancreatitis; enfermedad del hígado autoinmunitaria crónica que conduce a colestasis progresiva; esteatosis hepática; hepatitis alcohólica; hígado graso agudo; hígado graso del embarazo; hepatitis inducida por fármacos; trastornos por sobrecarga de hierro; defecto congénito de síntesis de ácidos biliares tipo 1 (BAS tipo 1); lesión del hígado inducida por fármacos (DILI); fibrosis hepática; fibrosis hepática congénita; cirrosis hepática; histiocitosis de células de Langerhans (LCH); colangitis esclerosante por ictiosis neonata (NISCH); protoporfiria eritropoyética (PPE); ductopenia idiopática en adultos (IAD); hepatitis neonatal idiopática (INH); escasez no sindrómica de conductos biliares interlobulillares (NS PILBD); cirrosis infantil de los indios norteamericanos (NAIC); sarcoidosis hepática; amilosis; enterocolitis necrotizante; toxicidades causadas por ácidos biliares séricos, que incluyen alteraciones del ritmo cardíaco (por ejemplo, fibrilación auricular) en el contexto de un perfil anormal de ácidos biliares séricos, miocardiopatía asociada con cirrosis del hígado (“colecardia”) y atrofia del músculo esquelético asociada con enfermedad del hígado colestásica; hepatitis viral (que incluyen hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D y hepatitis E);
carcinoma hepatocelular (hepatoma); colangiocarcinoma; cánceres gastrointestinales relacionados con los ácidos biliares; y colestasis causada por tumores y neoplasias del hígado, de las vías biliares y del páncreas; o en la potenciación de la terapia con corticosteroides en la enfermedad del hígado.
14. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el tratamiento o prevención de síndromes de hiperabsorción (que incluye abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), enfermedad de retención de quilomicrones (CRD) y sitosterolemia); hipervitaminosis y osteopetrosis; hipertensión; hiperfiltración glomerular; y prurito de insuficiencia renal; o en la protección contra la lesión renal asociada a enfermedades del hígado o metabólicas.
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