JP2005503401A - 高脂質血症の治療のためのベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。これらのベンゾチアゼピンは、回腸の胆汁酸運搬(IBAT)阻害活性を保有し、そして従って高脂質血症の症状に関連する疾病状態の治療に価値を有し、そしてこれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のベンゾチアゼピン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物におけるIBATを阻害するための製剤の製造におけるこれらの使用にも関する。
【0002】
総コレステロール及び低比重リポタンパク質コレステロールの上昇した濃度に関連する高脂質血症の症状が、心臓血管のアテローマ性動脈硬化性疾病に対する主要な危険因子であることは公知である(例えば“Coronary Heart Disease:Reducing the Risk;a Worldwide View”Assman G.,Carmena R.Cullen P.et al;Circulation 1999,100,1930−1938及び“Diabetes and Cardiovascular Disease:A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association”Grundy S,Benjamin I.,Burke G.,et al;Circulation,1999,100,1134−46)。腸管の管腔内で胆汁酸の循環を妨害することは、コレステロールの水準を減少することが見出されている。コレステロールの濃度を減少するための従来の確立された療法は、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチン類による治療、又は樹脂(resin)のような胆汁酸結合剤による治療を含む。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン及びコレスチポール(cholestipol)である。一つの最近提案された療法(“Bile Acid and Lipoprotein Metabolism:a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era”Angelin B,Eriksson M,Rudling M;Current Opinion on Lipidology,1999,10,269−74)は、IBAT阻害効果を持つ物質による治療を含んでいた。
【0003】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、主として回腸においてIBAT機構によって起こる正常な生理学的な過程である。IBATの阻害剤は、高コレステロール血症の治療において使用することができる(例えば“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”,Biochemica et Biophysaica Acta,1210(1994)255−287を参照されたい)。従って、このようなIBAT阻害活性を有する適した化合物は、更に高脂質血症の症状の治療においても有用である。このようなIBAT阻害活性を保有する化合物は記載されており、例えば、国際特許出願公開WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/38182、WO99/35135、WO98/40375、WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、WO01/68906、ドイツ特許第DE19825804号、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/50051及び欧州特許第EP 0 864 582号中に記載されている化合物を参照されたい。
【0004】
本発明の更なる側面は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症(高LDL)、高前ベータリポタンパク質血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症(低HDL)のような異脂質血性症状及び疾患の治療における本発明の化合物の使用に関する。更に、これらの化合物は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び/又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、発作並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の予防及び治療のために有用であることが期待される。
【0005】
本発明は、ある種のベンゾチアゼピン化合物が、驚くべきことにIBATを阻害することの発見に基づく。このような特性は、高脂質血症の症状に関連する疾病状態の治療において価値があることが期待される。
【0006】
従って、本発明は、以下の式(I):
【0007】
【化1】
【0008】
[式中:
R1及びR2の一つは、水素、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルから選択され、そして他方がC1−6アルキル又はC2−6アルケニルから選択され;
Ryは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ及びC1−6アルカノイルオキシから選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の一方は、以下の式(IA):
【0009】
【化2】
【0010】
の基であり;
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR3及びR6並びにR4及びR5の他方は、炭素において一つ又はそれより多いR16によって所望により置換することができ;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、又は−CH(Ra)−であり;ここにおいてRaは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは、0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいてRc及びRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;或いはR11は、以下の式(IB):
【0011】
【化3】
【0012】
の基であり;
式中:
Yは、−N(Rx)−、−N(Rx)C(O)−、−O−、及び−S(O)a−であり;ここにおいてaは、0−2であり、そしてRxは、水素又はC1−4アルキルであり;
R12は、水素又はC1−4アルキルであり;
R13及びR14は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいてR13及びR14は、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいてRe及びRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;或いはR15は、以下の式(IC):
【0013】
【化4】
【0014】
の基であり;
式中:
R24は、水素又はC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR27から選択され;ここにおいて前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって、独立に所望により置換することができ;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)又は−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここにおいてRg及びRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいてR13の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
qは、0−1であり;
rは、0−3であり;ここにおいてR14の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
mは、0−2であり;ここにおいてR10の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
nは、1−3であり;ここにおいてR7の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
zは、0−3であり;ここにおいてR25の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR16、R17及びR18は、炭素において一つ又はそれより多いR21によって独立に所望により置換することができ;
R19、R20、R27及びR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、(C1−4アルキル)3シリル、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいてR19及びR20は、炭素において一つ又はそれより多いR22によって独立に所望により置換することができ;
R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される;]
の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0015】
本発明の更なる側面によれば、以下の式(I):
【0016】
【化5】
【0017】
[式中:
R1及びR2の一方は、水素、C1−6アルキルから選択され、そして他方はC1−6アルキルから選択され;
Ryは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ及びC1−6アルカノイルオキシから選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の一方は、以下の式(IA):
【0018】
【化6】
【0019】
の基であり;
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR3及びR6並びにR4及びR5の他方は、炭素において一つ又はそれより多いR16によって所望により置換することができ;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、又は−CH(Ra)−であり;ここにおいてRaは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは、0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいてRc及びRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;或いはR11は、以下の式(IB):
【0020】
【化7】
【0021】
の基であり;
式中:
Yは、−N(Rx)−、−N(Rx)C(O)−、−O−、及び−S(O)a−であり;ここにおいてaは、0−2であり、そしてRxは、水素又はC1−4アルキルであり;
R12は、水素又はC1−4アルキルであり;
R13及びR14は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいてR13及びR14は、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいてRe及びRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいてR13の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
qは、0−1であり;
rは、0−3であり;ここにおいてR14の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
mは、0−2であり;ここにおいてR10の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
nは、1−3であり;ここにおいてR7の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR16、R17及びR18は、炭素において一つ又はそれより多いR21によって独立に所望により置換することができ;
R19及びR20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいてR19及びR20は、炭素において一つ又はそれより多いR22によって独立に所望により置換することができ;
R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される;]
の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0022】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“C1−6アルキル”は、C1−4アルキル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルC1−6アルキル”は、フェニルC1−6アルキル、ベンジル、1−フェニルエチル及び2−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【0023】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。
【0024】
“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、3−12個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。好ましくは“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、5又は6個の原子を含有する単環式環、或いは9又は10個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。
【0025】
“アリール”は、完全に不飽和な、3−12個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましくは“アリール”は、5又は6個の原子を含有する単環式環、或いは9又は10個の原子を含有する二環式環である。“アリール”に対する適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。特別に“アリール”は、フェニルである。
【0026】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される3−12個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換することができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される5又は6個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換することができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシド(単数又は複数)を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2−ベンゾオキサゾリノニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−(4−トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、5,6−ジヒドロウラシリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,2,4−オキサジアゾリル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4−チアゾリドニル、モルホリノ、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4−ピリドニル、キノリル及び1−イソキノロニルである。
【0027】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、3−12個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり;ここにおいて−CH2−基は、−C(O)−によって所望により置換することができる。好ましくは“カルボシクリル”は、5又は6個の原子を含有する単環式環、或いは9又は10個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”に対する適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は1−オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は1−オキソインダニルである。
【0028】
“C1−6アルカノイルオキシ”及び“C1−4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“C1−6アルコキシカルボニル”及び“C1−4アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−及びt−ブトキシカルボニルを含む。“C1−6アルコキシ”及び“C1−4アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“C1−6アルカノイルアミノ”及び“C1−4アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a”及び“aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“C1−6アルカノイル”及び“C1−4アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“N−(C1−6アルキル)アミノ”及び“N−(C1−4アルキル)アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“N,N−(C1−6アルキル)2アミノ”及び“N,N−(C1−4アルキル)2アミノ”の例は、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ及びN−エチル−N−メチルアミノを含む。“C2−6アルケニル”及び“C2−4アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び1−プロペニルである。“C2−6アルキニル”及び“C2−4アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルである。“N−(C1−6アルキル)スルファモイル”及び“N−(C1−4アルキル)スルファモイル”の例は、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。“N−(C1−6アルキル)2スルファモイル”及び“N−(C1−4アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。“N−(C1−6アルキル)カルバモイル”及び“N−(C1−4アルキル)カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル”及び“N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“(C1−4アルキル)3シリル”の例は、トリメチルシリル及びメチルジエチルシリルを含む。
【0029】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【0030】
式(I)の化合物は、ヒト又は動物の身体内で分解して、式(I)の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステル及びin vivoで加水分解可能なアミドを含む。
【0031】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体内で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、C1−6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【0032】
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにin vivoのエステル分解の加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するin vivoで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを与える)、ジアルキルカルバモイル及びN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを与える)、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の3−又は4−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。
【0033】
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物のin vivoで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばN−メチル、N−エチル、N−プロピル、N,N−ジメチル、N−エチル−N−メチル又はN,N−ジエチルアミドのようなN−C1−6アルキル又はN,N−ジ−C1−6アルキルアミドである。
【0034】
式(I)のいくつかの化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E−及びZ−異性体)を有することができ、そして本発明が、IBAT阻害活性を保有する全てのこのような光学的な、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
【0035】
本発明は、IBAT阻害活性を保有する式(I)の化合物の、いずれもの、そして全ての互変異性型に関する。
式(I)のある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されない形態で存在することができることも、更に理解されることである。本発明が、IBAT阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【0036】
特定的な意義は、以下の通りである。このような意義は、本明細書中の先に、又は以下に定義される、いずれもの定義、請求項又は態様に伴って適宜に使用することができる。
R1及びR2は、C1−4アルキルである。
【0037】
R1及びR2は、ブチルである。
R1及びR2の一方は、エチルであり、そして他方は、ブチルである。
R1及びR2の一方は、エチルであり、そして他方は、ブチルであるか、又はR1及び
R2は、両方ともブチルである。
【0038】
vは、0又は1である。
vは、0である。
Rzは、C1−4アルキルである。
【0039】
Ryは、水素である。
Ryは、水素又はヒドロキシである。
R3及びR6は、水素である。
【0040】
R4は、メチルチオである。
R4は、水素である。
R4は、水素、ハロ又はaが0であるC1−4S(O)aである。
【0041】
R4は、水素、ブロモ又はメチルチオである。
R5は、式(IA)の基(上記に描写した通り)であり、式中:
Xは、−O−であり;
nは、1であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
mは、0であり;そして
R11は、カルボキシである。
【0042】
R5は、N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシである。
R5は、式(IA)の基(上記に描写した通り)であり、式中:
Xは、−O−であり;
環Aは、アリールであり;ここにおいて環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R11は、カルボキシであるか;又はR11は、式(IB)(上記で描写した通り)の基であり;式中:
R12は、水素であり;
R13は、水素であり;
R15は、カルボキシ又はスルホであり;
pは、1又は2であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、1であり;そして
R17は、ヒドロキシである。
【0043】
R5は、式(IA)の基(上記に描写した通り)であり;式中:
Xは、−O−であり;
環Aは、フェニル又は4−ヒドロキシフェニルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R11は、カルボキシであるか;又はR11は、式(IB)(上記で描写した通り)の基であり;式中:
R12は、水素であり;
R13は、水素であり;
R15は、カルボキシ又はスルホであり;
pは、1又は2であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;そして
nは、1であり;
R5は、N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ;N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;又はN−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシである。
【0044】
従って本発明の一つの側面において、
R1及びR2が、C1−4アルキルであり;
vが、0であり;
Ryが、水素又はヒドロキシであり;
R3及びR6が、水素であり;
R4が、水素、ハロ又はaが0であるC1−4アルキルS(O)aであり;
R5が、式(IA)の基(上記において描写した通り)であり;式中、
Xは、−O−であり;
環Aは、アリールであり;ここにおいて環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R11は、カルボキシであるか;又はR11は、式(IB)の基(上記において描写した通り)であり;式中:
R12は、水素であり;
R13は、水素であり;
R15は、カルボキシ又はスルホであり;
pは、1又は2であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、0であり;そして
R17は、ヒドロキシである;
式(I)の化合物(上記に描写した通り)又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0045】
従って本発明の一つの側面において、
R1及びR2の一方が、エチルであり、そして他方が、ブチルであり;
vが、0であり;
Ryが、水素又はヒドロキシであり;
R3及びR6が水素であり;
R4が、水素、ブロモ又はメチルチオであり;
R5が、N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ;N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ;又はN−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシである;
式(I)の化合物(上記で描写した通り)又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0046】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれもの一つ又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0047】
本発明の好ましい側面は、式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関するものである。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法(ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式(I)において定義した通りである)は:
方法1):以下の式(II):
【0048】
【化8】
【0049】
のベンゾチアゼピンを酸化すること;
方法2):Xが−O−、NRa又は−S−である式(I)の化合物については;以下の式(IIIa)又は(IIIb):
【0050】
【化9】
【0051】
の化合物を、Lが置換可能な基である以下の式(IV):
【0052】
【化10】
【0053】
の化合物と反応させること;
方法3):以下の式(Va)又は(Vb):
【0054】
【化11】
【0055】
の酸又はその活性化された誘導体を;以下の式(VI):
【0056】
【化12】
【0057】
のアミンと反応させること;
方法4):R11が式(IB)の基である式(I)の化合物については;R11がカルボキシである式(I)の化合物を、以下の式(VII):
【0058】
【化13】
【0059】
のアミンと反応させること;
方法5):R11が式(IB)の基であり、そしてR15が式(IC)の基である式(I)の化合物については、R15がカルボキシである式(I)の化合物を、以下の式(VIII):
【0060】
【化14】
【0061】
のアミンと反応させること;
方法6):R4及びR5の一方が、炭素において一つ又はそれより多いR16によって所望により置換されたC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物については;Lが置換可能な基である以下の式(IXa)又は(IXb):
【0062】
【化15】
【0063】
の化合物を;Rmが炭素において一つ又はそれより多いR16によって所望により置換されたC1−6アルキルチオである以下の式(X):
Rm−H
(X)
のチオールと反応させること;
方法7):R11がカルボキシである式(I)の化合物については;Rxが、それが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する以下の式(XIa):
【0064】
【化16】
【0065】
又は以下の式(XIb):
【0066】
【化17】
【0067】
の化合物を脱保護すること;
方法8):R11が式(IB)の基であり、そしてR15がカルボキシである式(I)の化合物については;Rxが、それが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する以下の式(XIIa):
【0068】
【化18】
【0069】
又は以下の式(XIIb):
【0070】
【化19】
【0071】
の化合物を脱保護すること;
方法9):R11が式(IB)の基であり、そしてYが−N(Rx)C(O)−である式(I)の化合物については;以下の式(XIIIa):
【0072】
【化20】
【0073】
又は以下の式(XIIIb):
【0074】
【化21】
【0075】
の酸或いはその活性化された誘導体を;以下の式(XIV):
【0076】
【化22】
【0077】
のアミンと反応させること;
或いは方法10):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基であり、そしてR26がカルボキシである式(I)の化合物については;Rxが、それが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する以下の式(XVa):
【0078】
【化23】
【0079】
又は(XVb):
【0080】
【化24】
【0081】
の化合物を脱保護すること;
そしてその後必要な又は好ましい場合:
i)式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii)いずれもの保護基を除去すること;
iii)医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること;
を含んでなる。
【0082】
Lは、置換可能な基であり、Lに対する適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
【0083】
Rxは、これが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する。好ましくはRxは、メチル又はエチルである。更に好ましくはRxはメチルである。本発明のもう一つの側面において、Rxは、C1−6アルキル又はフェニルC1−6アルキル、好ましくはC1−4アルキル又はベンジル、更に好ましくはt−ブチル、メチル、エチル又はベンジルである。
【0084】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法1):式(II)のベンゾチアゼピンは、標準的な硫黄酸化条件下で;例えば過酸化水素及びトリフルオロ酢酸を使用して、0℃ないし還流の範囲の温度、好ましくは室温又はその近辺で酸化することができる。
【0085】
式(II)の化合物は、以下のスキームI:
【0086】
【化25】
【0087】
によって調製することができる。
式(IIa)、(IIb)及び(IIf)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【0088】
方法2):式(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、式(IV)の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はHunigs塩基のような有機塩基の存在中で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在中で、0℃ないし還流の範囲の温度、好ましくは還流又はその近辺で反応させることができる。
【0089】
式(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、式(II)の化合物と同様な方法で調製することができるが、しかしここにおいてR4又はR5は、−OH、−NH(Ra)又は−SH(所望により−SO−及び−SO2−とするには、方法1の酸化工程を次いで行う)である。Xが−O−若しくは−S−である式(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、更にWO9605188に開示されている手順によっても調製することができる。
【0090】
式(IV)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
方法3)及び方法4)並びに方法5)及び方法9):酸及びアミンは、適したカップリング剤の存在中で、いっしょにカップリングすることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は2,6−ルチジン若しくは2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような2,6−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング試薬として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、−40ないし40℃の範囲の温度で、都合よく行うことができる。
【0091】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えば、これらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、−40ないし40℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【0092】
X=−O−、−NRa、−S−である式(Va)又は(Vb)の化合物は、以下のスキーム2:
【0093】
【化26】
【0094】
によって調製することができる。
ここにおいて(IXa)及び(IXb)中のLは、置換可能な基、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシル又はトシルであり、そしてここにおいてXは、−O−、−S−、NRa(所望により−SO−及び−SO2−とするには、方法1の酸化工程を次いで行う)である。
【0095】
Xが−SO−又は−SO2−である式(Va)及び(Vb)の化合物は、Xが−S−であるスキーム2から得られた式(Va)及び(Vb)の化合物を酸化することによって調製することができる。
【0096】
Xが−CH2−であり、そしてnが1である式(Va)又は(Vb)の化合物は、以下のスキーム3:
【0097】
【化27】
【0098】
によって調製することができる。
当業者は、上記の反応スキームが、nが2又は3である式(Va)又は(Vb)の化合物を調製するために変更することができることを認識するものである。
【0099】
式(XIIIa)及び(XIIIb)の化合物は、本明細書中に記載された方法の当業者にとって既知の変更によって調製することができる。
式(Vc)、(VI)、(VII)、(XIII)及び(XIV)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【0100】
方法6):式(IXa)及び(IXb)の化合物は、式(X)のチオールと、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基又はHunigs塩基のような有機塩基の存在中で、DMF又はTHFのような適した溶媒の存在中で、0℃ないし還流の範囲の温度で反応させることができる。
【0101】
式(IXa)及び(IXb)の化合物は、式(I)の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができるが、しかしここにおいてR4及びR5の一つはLである。
【0102】
式(X)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
【0103】
方法7)及び方法8)並びに方法10):式(XIa)、(XIb)、(XIIa)(XIIb)、(XVa)及び(XVb)のエステルは、以下に記載するもののような標準的な条件下で脱保護することができ、例えば、これらは、メタノール中の水酸化ナトリウムで、室温で脱保護することができる。
【0104】
式(XIa)、(XIb)、(XIIa)(XIIb)、(XVa)及び(XVb)のエステルは、式(I)の化合物の調製のためのいずれもの上記の手順によって調製することができるが、しかしここにおいて、R11又はR15或いはR26は、エステルである。
【0105】
本発明の化合物の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは慣用的な官能基の改変によって先に記述した方法の前又は直後のいずれかに生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びLewis酸(三塩化アルミニウムのような)を使用したFriedel Crafts条件下のアシル基の導入;アルキルハロゲン化物及びLewis酸(三塩化アルミニウムのような)を使用したFriedel Crafts条件下のアルキル基の導入;及びハロゲノ基の導入を含む。改変の特定の例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴なう塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【0106】
本明細書中に記述される反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが、必要/好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合、及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な実例によって使用することができる(例示として、T.W.Green,Protective Gruops in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1999を参照されたい)。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましいことであることができる。
【0107】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、又はLewis酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【0108】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【0109】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができ、或いは例えばt−ブチル基であり、これは例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができ、或いは例えばベンジル基であり、これは、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【0110】
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で先に述べた通りに、本発明中で定義される化合物は、IBAT阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、IBATでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取込みに対する効果を研究するためのin vitro試験アッセイ(Smith L.,Price−Jones M.J.,Hugnes K.T.,and Jones N.R.A.;J Biomolecular Screening,3,227−230)を使用して、或いはin vivoで、マウス/ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果(Lewis M.C.,Brieaddy L.E.and Root C.,J.,J Lip Res 1995,36,1098−1105)を研究することによって評価することができる。
【0111】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0112】
組成物は、経口投与のための例えば錠剤又はカプセルとして、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む)のための滅菌溶液、懸濁液又は乳液として、局所投与のための軟膏又はクリームとして、或いは直腸投与のために座薬として適した形態であることができる。
【0113】
一般的に上記の組成物は、慣用的な賦形剤を使用して慣用的な方法で調製することができる。
式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、動物の身体面積の平方メートル当たり5−5000mg、即ち概略0.02−100mg/kg、好ましくは0.02−50mg/kgの範囲内の単位投与量で温血動物に標準的に投与され、そしてこれは、治療的に有効な投与量を標準的に与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位投与剤形は、例えば1−250mgの活性成分を通常含有するものである。好ましくは1−50mg/kg、特に0.1−10mg/kgの範囲の毎日の投与量が使用される。然しながら毎日の投与量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定することができる。
【0114】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0115】
本出願人は、本発明において定義された化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが、有効なIBAT阻害剤であり、そして従って高脂質血症の症状に関連する疾病状態の治療において価値を有することを見出した。
【0116】
従って本発明のこの側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0117】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の生成における、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0118】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療における、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0119】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0120】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0121】
本明細書において、“IBAT阻害効果の生成(production)”又は“IBAT阻害効果を生成すること”が特に言及された場合、これは、高脂質血症の症状の治療を指す。もう一つの側面において、“IBAT阻害効果の生成”又は“IBAT阻害効果を生成すること”は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症(高LDL)、高前ベータリポタンパク質血症(高VLDL)、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症(低HDL)のような異脂質血症の症状及び疾患の治療を指す。もう一つの側面において、“IBAT阻害効果の生成”又は“IBAT阻害効果を生成すること”は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び/又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、発作並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療を指す。もう一つの側面において、“IBAT阻害効果の生成”又は“IBAT阻害効果を生成すること”は、ヒトのような温血動物のアテローマ性動脈硬化、環動脈性疾病、心筋梗塞、狭心症、抹消血管疾病、発作及び一過性虚血性発作の治療を指す。
【0122】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてIBAT阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【0123】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【0124】
療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。例えば、0.1−50mg/kg、好ましくは0.1−10mg/kgの範囲の単位投与量が考えられる。
【0125】
本明細書中で先に定義したIBAT阻害活性は、単独の治療として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び/又は治療を含むことができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によって達成することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び高脂質血症の連合治療のための、本明細書中で先に定義した通りの更なるIBAT阻害物質、並びに更なる低脂質血剤を含んでなる医薬的産物が提供される。
【0126】
本発明のもう一つの側面において、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適したHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知のスタチン類である。特定のスタチン類は、フラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチン(mevastatin)及び(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸(ロスバスタチン)、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。更に特定のスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更に特定のスタチンは、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。更に特定のスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【0127】
本発明の更なる側面において、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び/又は胆汁酸結合剤と共に投与され、これによって、回腸胆汁酸運搬系の阻害に起因する大腸中の過剰の胆汁酸の起こり得る危険性を回避することができる。内臓の内容中の過剰の胆汁酸は、下痢を起こしうる。従って、本発明は、更に式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでなる、治療中の患者の下痢のような起こり得る副作用の治療を提供する。
【0128】
HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、その作用によって、胆汁酸合成のために利用可能な内在性コレステロールを減少し、そして式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組合わせにおいて、脂質の低下に対して付加的な効果を有するものである。
【0129】
このような組合わせ治療のために適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である。一つの利益は、胆汁酸結合剤を単独で含んでなる単一治療における高コレステロール血症の治療に対する治療的投与量より、胆汁酸結合剤の投与量を低く保つことができることである。低い胆汁酸結合剤の投与量によって、治療的投与量に対する患者の不良な許容性に起因するいずれもの起こり得る副作用をも更に回避することができる。
【0130】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてIBAT阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0131】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてIBAT阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0132】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてIBAT阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で、胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0133】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0134】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量の胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0135】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に、同時、連続又は別個投与で、胆汁酸結合剤と共に、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0136】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0137】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0138】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0139】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【0140】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【0141】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【0142】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0143】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
c)前記の第1及び第2の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0144】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
c)第3の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
d)前記の第1、第2及び第3の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0145】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0146】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
c)前記の第1及び第2の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0147】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
c)第3の単位投与剤形中の、胆汁酸結合剤;及び
d)前記の第1、第2及び第3の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0148】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、IBAT阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0149】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、IBAT阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0150】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、IBAT阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0151】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0152】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0153】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【0154】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【0155】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【0156】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【0157】
本発明の付加的な更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう以下:
・ CETP(コレステリルエーテル運搬タンパク質)阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される国際特許出願公開WO00/38725の7ページ、22行−10ページ、17行目で言及され、そして記載されているもの;
・ コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばSCH58235のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第5,767,115号に記載されているもの;
・ MTP(ミクロソーム運搬タンパク質)阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用されるScience,282,751−54,1998に記載されているもの;
・ フィブリン酸(fibric acid)誘導体;例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート及びベザフィブラート;
・ ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス(acipimox)及びニセリトール;
・ 植物ステロール化合物、例えばスタノール(stanols);
・ プロブコール;
・ 抗肥満化合物、例えばオルリスタット(orlistat)(欧州特許第EP129,748号)及びシブトラミン(sibutramine)(英国特許第GB2,184,122号及び米国特許第4,929,629号);
・ 抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンドレネルジック(andrenergic)遮断剤、アルファアンドレネルジック遮断剤、ベータアンドレネルジック遮断剤、混合アルファ/ベータアンドレネルジック遮断剤、アンドレネルジック刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤又は血管拡張剤;
・ インスリン;
・ グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレア;
・ メトホルミン;及び/又は
・ アカルボーズ;
から選択される一つ又はそれより多い製剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【0158】
式(I)の化合物との組み合わせで使用することができる活性な代謝物を含む、特別のACE阻害剤又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、制約されるものではないが、次の化合物:アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリル(altiopril)カルシウム、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット(benazeplilat)、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、シラザプリラット(cilazaprilat)、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル(enalapril)、エナラプリラット(enalaprilat)、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、ホロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル(fosinopril)、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット(fosinoprilat)、ホシノプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン(hemorphin)−4、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラット(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、リシウミン(lyciumin)A、リシウミンB、ミキサンプリン(mixanpril)、モエキシプリル(moexipril)、モエキシプリラット(moexiprilat)、モベルチプリル(moveltipril)、ムラセイン(muracein)A、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル、ペリンドプリラット(perindoprilat)、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット(quinaprilat)、ラミプリル(ramipril)、ラミプリラット(ramiprilat)、スピラプリル(spirapril)、塩酸スピラプリル、スピラプリラット(spiraprilat)、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド(teprotide)、トランドラプリル、トランドラプリラット(trandolaprilat)、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラット(zabiciprilat)、ゾフェノプリル(zofenopril)及びゾフェノプリラット(zofenoprilat)を含む。本発明において使用するために好ましいACE阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラットである。本発明において使用するために更に好ましいACE阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラットである。
【0159】
式(I)の化合物との組合わせで使用するために好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、化合物:カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン(irbesaryan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン及びエプロサルタン(eprosartan)を含む。本発明において使用するために、特に好ましいアンギオテンシンIIアンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルである。
【0160】
本発明のもう一つの側面において、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、PPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適したPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。これらは、国際特許出願公開WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、J Med Chem,1996,39,665、Expart Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623−634(特に634ページに列挙されている特許出願中に記載されている化合物類)及びJ Med Chem,2000,43,527中に記載されている化合物を含み、これらは、全て本明細書中に参考文献として援用される。特にPPARアルファ及び/又はガンマアゴニストは、WY−14643、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、GW9578、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、BRL−49634、KPR−297、JTT−501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L−796449、L−165041、NN622/Ragaglitazar、BMS298585及びGW2433を指す。特にPPARアルファ及び/又はガンマアゴニストは、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸及び医薬的に受容可能なその塩を指す。
【0161】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にIBAT阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0162】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効な量のPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【0163】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0164】
本発明の更なる側面によれば、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【0165】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、PPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0166】
本発明の更なる側面によれば:
a)第1の単位投与剤形中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;
b)第2の単位投与剤形中の、PPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;及び
c)前記の第1及び第2の単位投与剤形を含有する容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
【0167】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、IBAT阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0168】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0169】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組合わせ治療が提供される。
【0170】
療法的製剤におけるこれらの使用に加えて、式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、更に、新たな治療剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物中のIBATの阻害剤の効果の評価のための、in vitro及びin vivoの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【0171】
本明細書中に記載された多くの中間体は、新規であり、そして従って本発明の更なる特徴として提供される。例えば、式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)及び(XVb)の化合物は、上記で言及したin vitro試験アッセイで試験した場合、IBAT阻害活性を示し、そして従って本発明の更なる特徴として特許請求される。
【0172】
従って本発明の更なる特徴において、式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0173】
従って本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0174】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0175】
本発明の更なる側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式(IXa)、(IXb)、(Xa)若しくは(Xb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0176】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の生成に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0177】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【0178】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果を生成するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【0179】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)若しくは(XVb)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる。
【0180】
上記において、本明細書中に記載された、他の医薬組成物、工程、方法、使用及び製剤の製造の特徴、別の方法、並びに本発明の化合物の好ましい態様も更に適用される。
【0181】
実施例
本発明は、以下の非制約的実施例においてここに例示されるものであり、ここにおいて、当業者にとって既知の技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術を、適宜に使用することができ、そしてここにおいて、他に記述しない限り:
(i)蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして後処理手順は、乾燥剤のような残留固体を濾過による除去後に行った;
(ii)他に記述しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下の周囲温度、典型的には18−25℃の範囲で、HPLC級の溶媒で無水の条件下で行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、40−63μmのシリカゲル(Merck)上で行った;
(iv)収率は、単に例示として与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない;
(v)式(I)の最終生成物の構造は、一般的に核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術によって確認し;磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化CD3OD(他に記述しない限り)中で、デルタスケール(テトラメチルシランからのppmの間隔)で測定し;プロトンデータが他に記述しない限り引用され;スペクトルは、Varian Mercury−300MHz、Varian Unity plus−400MHz、Varian Unity plus−600MHz又はVarian Inova−500MHz分光計で記録され;そしてピークの多重度は、次のように示され:s、単一線;d、二重線;dd、二重線の二重線;t、三重線;tt、三重線の三重線;q、四重線;tq、三重線の四重線;m、多重線;br、幅広線;LCMSは、Waters ZMD、LCカラムxTerra MS C8(Waters)で、検出はダイオードアレイを備えたHP1100MS検出器で記録し;質量スペクトル(MS)(ループ)は、ダイオードアレイを備えたHP−1100MS検出器を伴なうVG Platform II(Fisons Instruments)で記録し;他に記述しない限り、引用した質量イオンは(MH+)である;
(vi)本文中に更なる詳細が規定されていない場合、分析用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Kromasil C8、7μm(Akzo Nobel)で;MeCN及び脱イオン水100mM酢酸アンモニウムを移動相として、適した組成で行った;
(vii)中間体は、一般的に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)、MS又はNMR分析によって評価した;
(viii)溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった;
(ix)“ISOLUTE”カラムが言及された場合、これは、2gのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは、6mlの使い捨てシリンジ中に含有され、そして54Åの細孔サイズの多孔質ディスクによって支持され、“ISOLUTE”の名称でInternational Sorbent Technologyから入手可能であり;“ISOLUTE”は、登録商標である。
【0182】
(x)以下の略語は、本明細書中で先に又は以下で使用されることができる:−
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
TFA トリフルオロ酢酸;
TBTU テトラフルオロホウ酸o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
EtOAc 酢酸エチル;及び
MeCN アセトニトリル。
【0183】
実施例1
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;及び
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
(±)−trans−1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法1;13mg、0.03mmol)、(2R)−アミノ(フェニル)酢酸メチル(7.5mg、0.037mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)を、DCM(1.5ml)中に溶解した。混合物を10分間撹拌し、そして次いでTBTU(12mg、0.037mmol)を加え、そして反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をエタノール(2ml)中に溶解し、そして水酸化ナトリウム(2mg)を加えた。混合物を30分間撹拌し、そして溶媒を蒸発した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:EtOAc:AcOH、100:10:3)によって精製して、表題化合物(5.5mg、32%)を得た。
M/z:565.3(MH+)、563.2(M−)。
【0184】
実施例2
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;及び
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
1,1−ジオキソ−3−(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン及び1,1−ジオキソ−3−(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンの等量の混合物(方法2;27mg、0.040mmol)を、2mlのDCM中に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.2ml、2.60mmol)を加え、そして混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして次いでMeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配(5/95から60/40へ)を溶出剤として使用する分離用HPCLで精製した。MeCNを蒸発し、そして残留溶液の凍結乾燥により、表題生成物を69%収率(16mg)で得た。NMR(400MHz,MeOD):0.81(t,3H),0.89(t,3H),1.11−1.35(m,4H),1.41−1.50(m,1H),1.52−1.62(m,1H),1.74−1.84(m,1H),2.17−2.28(m,1H),3.34(ABq,2H),3.87(ABq,2H),4.63−4.66(m,2H),5.61(s,1H),6.00(s,1H),6.59−6.64(m,1H),6.95−7.01(m,1H),7.27−7.44(m,10H),7.64−7.67(m,1H);m/z:622(M+1)。
【0185】
実施例3
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法5;50mg、0.10mmol)を、DCM(3ml)中に溶解した。ルチジン(0.023ml、0.198mmol)、TBTU(38mg、0.118mmol)及び(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法4;44mg、0.167mmol)を連続して加えた。混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶液を1mlまで濃縮し、そしてTFA(1.3ml)を加えた。混合物を1.5時間後に濃縮し、そして残留物を分離用HPCLを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の40%から60%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、39mg(57%)を得た。NMR(400MHz)0.75(t,3H),0.95(t,3H),1.2−1.4(m,6H),1.75−1.9(m,1H),2.2−2.4(m,1H),3.35(dd,2H),3.85(dd,2H),4.7−4.8(m,2H),5.6(s,1H),6.0(d,1H),6.8(d,1H),7.25−7.5(m,10H),7.6(d,1H);m/z:700(M)及び702(M+2)2+。
【0186】
実施例4
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(S)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(R)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(実施例3;14mg、0.02mmol)を、2mlのDCM中に溶解した。m−クロロペルオキシ安息香酸(5.5mg、0.022mmol)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。表題化合物のジアステレオ異性体をC8カラムの分離用HPLCを使用して分離した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の30%から60%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。二つの化合物を凍結乾燥し、そして最初に溶出したジアステレオ異性体を5.4mg、そして二番目を4.9mg得た。M/z:716(M)及び718 (M+2)2+。NMR(400 MHz)(ジアステレオ異性体1)0.86(t,3H),0.95(t,3H),1.1−1.4(m,3H),1.4−1.55(m,2H),1.68−1.8(m,1H),2.0−2.2(m,2H),3.4(dd,2H),3.88(Abq,2H),4.76(Abq,2H),5.6(s,1H),6.45(s,1H),6.88(s,1H),7.25−7.50(m,10H),7.56(s,1H)。NMR(ジアステレオ異性体2)(400MHz)0.87(t,3H),0.95(t,3H),1.1−1.4(m,3H),1.4−1.55(m,2H),1.68−1.8(m,1H),2.0−2.22(m,2H),3.4(dd,2H),3.82(Abq,2H),4.76(Abq,2H),5.6(s,1H),6.46(s,1H),6.88(s,1H),7.25−7.50(m,10H),7.57(s,1H)。
【0187】
実施例5
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法6;50mg、0.105mmol)を、DCM(2ml)中に溶解した。2,6−ルチジン(0.025ml、0.215mmol)、TBTU(45mg、0.140mmol)及び(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法4;43mg、0.163mmol)を連続して加えた。混合物を2時間周囲温度で撹拌した。溶液を濃縮し、そして中間体のエステルをシリカのクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(9/1)を溶出剤として使用して精製した。溶媒を蒸発して、45mg(60%)を得た。M/z:724。エステルを3mlのDCM中に溶解し、そしてTFA(1ml)の添加によって加水分解した。2時間後、混合物を濃縮し、そして分離用HPCLを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の40%から60%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、33mg(80%)を得た。NMR(400MHz):0.75−0.85(m,3H),0.85−0.95(m,3H),1.1−1.65(m,6H),1.75−1.9(m,1H),2.0(s,3H),2.2−2.4(m,1H),3.1−3.55(m,2H),3.85(ABq,2H),4.6−4.8(m,2H),5.6(s,1H),5.98−6.03(m,1H),6.4(s,1H),7.25−7.56(m,11H);m/z:668。
【0188】
実施例6
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンアンモニア塩
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法6;33mg、0.070mmol)を、DMF(3ml)中に溶解した。2−{[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノイル]アミノ}エタンスルホン酸(方法8;23mg、0.084mmol)、N−メチルモルホリン(0.025ml、0.227mmol)及びTBTU(27mg、0.084mmol)を連続して加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして粗製生成物を分離用HPLCを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の40%から70%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、42mg(80%)のアンモニウム塩を得た。NMR(400MHz):0.73−0.85(m,3H),0.85−0.98(m,3H),1.1−1.7(m,6H),1.75−1.9(m,1H),2.0(s,3H),2.15−2.4(m,1H),2.85−3.0(m,2H),3.1−3.55(m,2H),3.5−3.65(m,2H),4.6−4.8(m,2H),5.35−5.39(m,1H),5.98−6.05(m,1H),6.4(s,1H),6.75(d,2H),7.15−7.5(m,8H);m/z:734。
【0189】
実施例7
1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−5−(S)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−5−(R)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンのジアステレオ異性体の混合物(実施例5;17mg、0.026mmol)を、Chirobiotic Vキラル固定相のキラルクロマトグラフィーによって分離した。二つのカラム(250×20mm)を、直列に使用した。0.1%のEt3N及び0.1%のHOAcを含む水中の80%MeOHからなる移動相を溶出剤として使用した。最初に溶出したジアステレオ異性体を50mlの画分で収集し、そして溶媒を減圧下で除去した。NMR分析により残存するとされたEt3N及びジアステレオ異性体を、0.5gのSiO2のクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(9/1)を溶出剤として使用して精製した。溶媒を除去し、そして生成物を水及び若干のMeCN中に溶解した。凍結乾燥により、白色の固体を得て、これをMeOH中に溶解し、そして濾過した。2回目の凍結乾燥により、ジアステレオ異性体をEt3N塩として1mg(4%)得た。M/z:668。NMR(HOAc−d4)は、実施例5と一致した。e.e.は、99%と決定された。2番目に溶出したジアステレオ異性体を200mlの画分で収集し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をC8カラムの分離用HPLCを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム中の35%から50%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、ジアステレオ異性体をEt3N塩として3mg(17mg)得た。M/z:668。e.e.は、97%と決定された。
【0190】
出発物質の調製
上記の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、或いは標準的な方法によって、既知の物質から容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、上記の反応において使用される出発物質のいくつかの例示であるが、しかし制約するものではない。
【0191】
方法1
(±)−trans−1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
アセトニトリル(3ml)中の、1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(WO/9605188によって調製;83mg、0,22mmol)、ブロモ酢酸エチル(55mg、0.33mmol)及び炭酸ナトリウム(70mg、0.66mmol)を、還流で40時間温めた。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物をエタノール(4ml)中に溶解した。水酸化ナトリウム(0.1g)を加え、そして混合物を還流で1時間温めた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をDCM及び2Mの酢酸間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ギ酸、500:1)によって精製して、61mg(64%)の表題化合物を得た。NMR(500MHz,CDCl3):0.86(t,3H),0.92(t,3H),1.0−1.05(m,1H),1.2−1.4(m,3H),1.6−1.75(m,2H),1.85−1.95(m,1H),2.38−2.47(m,1H),3.45(s,2H),4.5(s,2H),6.17(s,1H),6.75(d,1H),6.86(dd,1H),7.37−7.5(m,5H),7.64(d,1H)。
【0192】
方法2
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;及び
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
(±)−trans−1,1−ジオキソ−3−ブチル−3−エチル−5−フェニル−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法1;17.5mg、0.041mmol)を、DCM(3ml)中に溶解した。2,6−ルチジン(0.010ml、0.086mmol)、TBTU(16.4mg、0.051mmol)及び(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法4;16.3mg、0.062mmol)を連続して加えた。混合物を1時間周囲温度で撹拌した。溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)を溶出剤として使用して精製した。溶媒を蒸発し、そして表題化合物を98%の収率(27mg)を得た。M/z:678(M+1)。
【0193】
方法3
(R)−N−ベンジルオキシカルボニル−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン
(2R)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル酢酸(10g、35.0mmol)及びt−ブチルグリシン塩酸塩(6.3g、37.4mmol)を、DCM(200ml)中に2,6−ルチジン(8.2ml、70.4mmol)と共に溶解した。5分間0℃で撹拌した後、TBTU(12.4g、38.6mmol)を加え、そして撹拌を1.5時間0℃で、そして3.75時間室温で継続した。反応混合物を水(2×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAcの7:1→5:1)で精製して、表題化合物(13g、94%)を得た。NMR(500MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.84(d,1H),4.00(dd,1H),5.10(m,2H),5.28(brs,1H),6.13(brs,1H),6.23(brs,1H),7.30−7.44(m,10H)。
【0194】
方法4
(R)−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン
(R)−N−ベンジルオキシカルボニル−α−[N−(t−ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジルアミン(方法3;12.8g、32.2mmol)を、EtOH(99%、200ml)及びトルエン(50ml)中に溶解した。Pd/C(10%、0.65g)を加え、そして水素化を常圧で5.5時間室温で行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物(8.4g、99%)を得た。NMR(600MHz,CDCl3):1.45(s,9H),3.93(m,2H),4.54(s,1H),7.31−7.42(m,5H),7.51(brs,1H)。
【0195】
方法5
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、(±)−trans−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール1,1−ジオキシド(WO96/05188;81mg、0.18mmol)から出発して、方法6に記載したように調製した。中間体のエチルエステルを94%収率で得た。(m/z:538(M)及び540(M+2))。生成物を50mg(58%)得た。NMR0.75(t,3H),0.95(t,3H),1.2−1.45(m,6H),1.75−1.9(m,1H),2.2−2.4(m,1H),3.35(dd,2H),4.8(s,2H),6.0(s,1H),6.8(s,1H),7.3−7.5(m,5H),7.55(s,1H);m/z:510(M)及び512(M+2)2+。
【0196】
方法6
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(カルボキシメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン(方法7;153mg、0.36mmol)から、方法1に記載した手順を使用して調製した。中間体エチルエステルを希釈HCl及びDCM間に抽出した。DCM相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。M/z 506。粗製生成物をTHF/H2O(3/1、4ml)中に溶解し、そしてLiOH(22mg、0.91mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を分離用HPLCを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の40%から60%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。MeCNを減圧下で除去し、そして残った水溶液を5%のHClを使用して酸性化し、そして次いでDCMで抽出した。DCM層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルと共蒸発した。得られた結晶を濾過して取り出し、そして乾燥した。質量:158mg(91%)。NMR 0.75(t,3H),0.9(t,3H),1.1−1.7(m,6H),1.7−1.9(m,1H),2.0(s,3H),2.2−2.4(m,1H),3.3(dd,2H),4.75(s,2H),6.0(s,1H),6.4(s,1H),7.3−7.5(m,6H);m/z:478。
【0197】
方法7
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン
(±)−trans−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド(WO96/05188により調製;300mg、0.64mmol)を、5mlのDMF中にN2(ガス)雰囲気下で溶解した。ナトリウムチオメチラート(thiomethylate)(150mg、2.14mmol)を加え、そして混合物を110℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を5%HCl及びEtOAc間に抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。生成物を分離用HPLCを使用して精製した。0.1Mの酢酸アンモニウム緩衝液中の40%から100%へのMeCNの勾配を溶出剤として使用した。凍結乾燥により、153mgを57%で得た。M/z:420。
【0198】
方法8
2−{[(2R)−2−アミノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノイル]アミノ}エタンスルホン酸
N−Boc−(D)−4−ヒドロキシフェニルグリシン(1.00g、3.21mmol)を、DMF(5ml)中に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムタウリン(2.36g、6.42mmol)を、更なるDMF(5ml)といっしょに加えた。得られた懸濁液を氷上で冷却し、そしてTBTU(1.24g、3.85mmol)を加えた。氷浴を30分後に除去し、そして混合物を2時間撹拌してから、これを濾過し、そして濃縮した。DCM中のTFA(20%、20ml)を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。エタノール(20ml)を加え、そして溶媒を蒸発した。粗製生成物をエタノール(100ml)中で1時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物を白色の固体として、626mg(71%)得た。NMR(DMSO−d6):2.4−2.6(m,2H),3.2−3.4(m,2H),4.79(s,1H),6.78(d,2H),7.23(d,2H),8.22(t,1H),8.4(brs,3H),9.7(s,1H)。
Claims (23)
- 以下の式(I):
R1及びR2の一つは、水素、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルから選択され、そして他方がC1−6アルキル又はC2−6アルケニルから選択され;
Ryは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ及びC1−6アルカノイルオキシから選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
vは、0−5であり;
R4及びR5の一方は、以下の式(IA):
R3及びR6並びにR4及びR5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR3及びR6並びにR4及びR5の他方は、炭素において一つ又はそれより多いR16によって所望により置換することができ;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、又は−CH(Ra)−であり;ここにおいてRaは、水素又はC1−6アルキルであり、そしてbは、0−2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR7は、R18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
R9は、水素又はC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいてR10は、R19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rd)又は−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここにおいてRc及びRdは、C1−6アルキルから独立に選択され;或いはR11は、以下の式(IB):
式中:
Yは、−N(Rx)−、−N(Rx)C(O)−、−O−、及び−S(O)a−であり;ここにおいてaは、0−2であり、そしてRxは、水素又はC1−4アルキルであり;
R12は、水素又はC1−4アルキルであり;
R13及びR14は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいてR13及びR14は、R20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換することができ;
R15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)であり、ここにおいてRe及びRfは、C1−6アルキルから独立に選択され;或いはR15は、以下の式(IC):
式中:
R24は、水素叉はC1−4アルキルから選択され;
R25は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はR27から選択され;ここにおいて前記C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、R28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって、独立に所望により置換することができ;
R26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−P(O)(ORg)(ORh)、−P(O)(OH)(ORg)、−P(O)(OH)(Rg)又は−P(O)(ORg)(Rh)から選択され、ここにおいてRg及びRhは、C1−6アルキルから独立に選択され;
pは、1−3であり;ここにおいてR13の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
qは、0−1であり;
rは、0−3であり;ここにおいてR14の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
mは、0−2であり;ここにおいてR10の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
nは、1−3であり;ここにおいてR7の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
zは、0−3であり;ここにおいてR25の意義は同一であるか又は異なっていることができ;
R16、R17及びR18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立に選択され;ここにおいてR16、R17及びR18は、炭素において一つ又はそれより多いR21によって独立に所望により置換することができ;
R19、R20、R27及びR28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、(C1−4アルキル)3シリル、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、−P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又は−P(O)(ORa)(Rb)から独立に選択され、ここにおいてRa及びRbは、C1−6アルキルから独立に選択され;ここにおいてR19及びR20は、炭素において一つ又はそれより多いR22によって独立に所望により置換することができ;
R21及びR22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから独立に選択される;]
の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - R1及びR2の一方がエチルであり、そして他方がブチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- Ryが、水素又はヒドロキシである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- vが、0である、請求項1−3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- R3及びR4が、水素である、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- R4が、水素、ハロ又はaが0であるC1−4アルキルS(O)aである、請求項1−5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- R5が、式(IA)の基(請求項1において描写した通り)であり;式中、
Xは、−O−であり;
環Aは、フェニル又は4−ヒドロキシフェニルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R11は、カルボキシであるか;又はR11は、式(IB)の基(上記において描写した通り)であり;式中:
R12は、水素であり;
R13は、水素であり;
R15は、カルボキシ又はスルホであり;
pは、1又は2であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;そして
nは、0である;
請求項1−6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - R1及びR2が、C1−4アルキルであり;
vが、0であり;
Ryが、水素又はヒドロキシであり;
R3及びR6が、水素であり;
R4が、水素、ハロ又はaが0であるC1−4アルキルS(O)aであり;
R5が、式(IA)の基(上記において描写した通り)であり;式中、
Xは、−O−であり;
環Aは、アリールであり;ここにおいて環Aは、R17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素であり;
R11は、カルボキシであるか;又はR11は、式(IB)の基(上記において描写した通り)であり;式中:
R12は、水素であり;
R13は、水素であり;
R15は、カルボキシ又はスルホであり;
pは、1又は2であり;
qは、0であり;
rは、0であり;
mは、0であり;
nは、0であり;そして
R17は、ヒドロキシである;
式(I)の化合物(上記において描写した通り)又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - 1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−[N−((R)−α−カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(R)−3−ブチル−3−エチル−5−(R)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3(S)−3−ブチル−3−エチル−5−(S)−5−フェニル−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(S)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−4−ヒドロキシ−5−(R)−5−フェニル−7−ブロモ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン;
3,5−trans−1,1−ジオキソ−3−エチル−3−ブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンアンモニア塩;
1,1−ジオキソ−3−(S)−3−エチル−3−ブチル−5−(S)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;及び
1,1−ジオキソ−3−(R)−3−エチル−3−ブチル−5−(R)−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;
から選択される、式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - 請求項1−9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための方法であって、
方法1):以下の式(II):
方法2):Xが−O−、NRa又は−S−である式(I)の化合物については;以下の式(IIIa)又は(IIIb):
方法3):以下の式(Va)又は(Vb):
方法4):R11が式(IB)の基である式(I)の化合物については;R11がカルボキシである式(I)の化合物を、以下の式(VII):
方法5):R11が式(IB)の基であり、そしてR15が式(IC)の基である式(I)の化合物については、R15がカルボキシである式(I)の化合物を、以下の式(VIII):
方法6):R4及びR5の一方が、炭素において一つ又はそれより多いR16によって所望により置換されたC1−6アルキルチオから独立に選択される式(I)の化合物については;Lが置換可能な基である以下の式(IXa)又は(IXb):
Rm−H
(X)
のチオールと反応させること;
方法7):R11がカルボキシである式(I)の化合物については;Rxが、それが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する以下の式(XIa):
方法8):R11が式(IB)の基であり、そしてR15がカルボキシである式(I)の化合物については;Rxが、それが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する以下の式(XIIa):
方法9):R11が式(IB)の基であり、そしてYが−N(Rx)C(O)−である式(I)の化合物については;以下の式(XIIIa):
或いは方法10):R11が式(IB)の基であり、R15が式(IC)の基であり、そしてR26がカルボキシである式(I)の化合物については;Rxが、それが接続している−OC(O)−基といっしょにエステルを形成する以下の式(XVa):
そしてその後必要な又は好ましい場合:
i)式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii)いずれもの保護基を除去すること;
iii)医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はプロドラッグを形成すること;
を含んでなる、前記方法。 - 製剤として使用するための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- ヒトのような温血動物の予防又は療法的治療の方法における使用のための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、或いはプロドラッグ。
- ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の生成における使用のための製剤の製造における、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
- ヒトのような温血動物におけるIBAT阻害効果の生成における、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
- ヒトのような温血動物においてIBAT阻害効果を生成するための方法であって、このような治療を必要とする前記動物に、有効な量の、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及びHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項17又は請求項19に記載の組成物。
- 前記HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチン(rosuvastatin)、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項17又は請求項19に記載の組成物。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ及びPPARアルファ及び/又はガンマアゴニスト、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 前記PPARアルファ及び/又はガンマアゴニストが、(S)−2−エトキシ−3−[4−(2−{4−メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項22に記載の組成物。
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