MXPA04002189A - Derivados de benzotizepina para tratar hiperlipidemia. - Google Patents
Derivados de benzotizepina para tratar hiperlipidemia.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I: (ver formula) en donde los varios grupos son como se definen en la especificacion, sus sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de esas sales y prodrogas y tambien su uso como inhibidores del transporte y del acido ileal bilial (IBAT) para tratar hiperlipidemia. Tambien se refiere a procesos para su elaboracion y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
Description
«i ---- ,¾
ateroesclerót ica cardiovascular (por ejempjlo hipertriglí ceridemia , hipe rbet a 1 ipop ro t e inémia (alto nivel de LDL) hipe rpr ebe t a 1 i poprot e i nemi a (alto, nivel de VLDL), h ipe rqu i lomi cr&nem ta , hipolipoproteinemia , hipercolesterolem la , hiperlipoproteinemia e hipoa 1 fa 1 ipoprot e i nettiia (bajo, nivel de HDL) . Además, se espera que 'estos compuestos sean útiles para la .prevención y el tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales como aterosclerosis, arterieesclerosis, arritmia, condiciones hiper-trombóticas , disfunción vascular, disfunción encotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina "peetoris, enfermedades vasculares . periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, líneas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y /o ma'cro fag s , engrosamiento íntimo, adelgazamiento medio, traüma infeccioso y quirúrgico y :\ trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios. La presente invención está basada en el descubrimiento de que ciertos . compuestos de benzotiazepina sorprendentemente inhiben el IBAT.j Se
a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a € átomos5.:de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono} | alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ' N- ( alqu:,lo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , , N- ( a.lqui lo de I : a 6 átomos de carbono ) 2amino , a 1 cano i 1 amino de 1 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2ca rbamoi 1 o , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (O) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi -de J. a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 cj 6 átomos de carbono ) sul famoi lo y N,N- (alquilo de 1 . 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo; v e s 0 - 5 ; uno de R4 y R5 es un grupo de. la fó.rmjjia
(IA) :
R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccíoian independientemente de hidrógen-o, halo, nitro, ciaio, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercap'fo, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo d» 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de l a átomos ¡ de
seleccionados de R R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fas fono |< P (0) (0Re) (0Rf ) , -P (0) (OH) (0Re) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rf ) o P(0).(ORe) (0Rf) , en donde Re y Rf se seleccionan" independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos |.de carbono; o R15 es un grupo de la fórmula (IC) :
en donde : se selecciona de hidrógeno 0. alquilo de
1 a 4 átomos de carbono; R25 se selecciona de hidrógeno, álquilo dé 1 a 4 átomos de carbono, ca rboci c 1 i lo , heterocicli lq> o R27; en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carboáo, carbociclilo o het eroci el i 1 o puede estar de forma independiente opcionalmente substituido por . uno) más substituyentes seleccionados de R ; R26 se selecciona de carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, - P ( 0 ) (0Rg ) ( 0Rh ) , P (0) (OH ) (0Rg) , -P (0) (OH) (0Rh) o - P ( 0 ) ( 0Rg ).( Rh ) , jen donde Rg y Rh se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos |;de carbono; en donde R19 y R20 pueden esta de forma independiente opcionalmente substituidos so>re carbono por uno o más de R22 R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amliho, nitro, carboxi, carbamoilo, mereapto, sulfamoi ¡0, trif luorometilo, t r i f 1 uo romet oxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, e.tini jLo , me t o x i ca rbon i 1 o , formilo, acetilo, formami'jáo ; acetilamino, acetox.i, metilamino, d ime t i 1 ami no , N -metilcarbamoilo, , N-dimét ilcarbamoilo,. metili 0, metilsulfinilo, mesilo, N-met i 1 sulfamo í lo ' y N N-dime t i 1 sul famo i lo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o , un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto, adicional de la: presente invención, se proporciona un compuesto de la . fórmula ( I ) :
(I)
carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo.de a
4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos. de carbono ) amino , N , N- ( a 1 qu i 1 o de 1 a 4 átomos de ca rbono ) 2 ami no , a 1 canoi lamino de l a 4 átomos dé carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átom¾s , de carbono) carbamoilo, N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos , de carbono ) 2carbamoi lo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) ai en donde a es de O a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonílo, N- (alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo, , N- (alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono ) 2sul famo-í'lo ; carbocicl lo , heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono] P (O) (0Ra) (0Rb) , -P (O) (OH) (0Ra) , - P ( O ) ( OH ) ( 0Rb ) o P(0) (0Ra) (Rb) , en donde Ra y Rb se seleccionan. independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos- de carbono; en donde R19 y R20 pueden estar de . forma independiente opcionalmente ;. substituidos sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, t r i f 1 uoromet i 1 o , trifluorometoxi, metilo, 'etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etini Lo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formami i® , acetilamino, acetoxi, metilamino, dimet i lamino , N -me t i 1 ca rbamoí 1 o , , N-dime t i lcarbamoí 1 o , metílito, me t i 1 su 1 f in i 1 o , mesilo, -me t i 1 su 1 f amo i lo y . N/N1-dime t i 1 sul f amo í lo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o | un profármaco farmacéuticamente aceptable del mi!¾mo. En esta especificación, el térmlino alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena recta y ramificada, pero referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo' ion. especificas para la versión de cadena repta solamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a ß átomos carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embar go referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena recta solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena . ramificada indi.viduales tales como 'isopropilo' son especificas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluiría feníl- puede, a menos que se especifique de otra mane::a, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)- o un átomo de azufre del anillo puede es<:ar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazo.lidinilo, pir olidini o, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,·.5-dioxopirrolidi ilo, 2-benzoxazolinonilo, . 1,-1 — dioxotetrahidrotienilo, 2 , 4 - di oxo imida z ol idin i lo , '2-oxo-l,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5<6_ dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2 4 -oxadiazolüo, 2-azabiciclo[2.2.1)heptilo, 4 -tiazolidonilo, morfolino, 2 -ox a t ez ahi drofurani o , tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuraniIo, benz ot ieni lo , tetrahidropiranilo , piperidilo, 2 -oxo-1 , 3-dihidroisoindolilo, pipera z ini lo , t i.omorfol iiio 1 , 1-dioxotiomorfolino , tetrahid opiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopipe razinilo, tienilo,- i soxa zol i Lo , imidazolilo, pirrolilo, t iadia z o 1 i 1 o , i sot ia zo 1 i Lo , . 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pira zini.Lo , p i r i da z ini lo , piridilo, -p i r i doni 1 o , quinolilo e 1-i s oquinó 1 oni lo . Un "carbocicl i lo" es un anillo de carbono monocíclico o bicíclico insaturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede opcionalment e ser reemplazado por un -C(0)-. Preférenteme ote "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para " ca boci c 1 i lo" incluyen ciclopropilo , ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ¦ ciclopenít.ení lo, ciclohexilo, ciclohexeni lo , fenilo, . naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindani lo .
Particularmente " carboc i c 1 i 1 o ". es ciclopropilo,: ciclobutilo, 1-oxociclopentilo , , ciclopentilo., ciclopentenilo , ciclohexilo, c i c lohexenilo , fenilb b 1-oxoindanilo Un ejemplo de "alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoiloxi de 1-4 átomos de carbono es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 11-6 átomos de carbono" y "alco icarbonilo de 1-4 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo , e t ox i ca rbon i 1 o , n-bu t ox i ca rboni 1 o y I t-butoxicarbonilo . Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" y "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi . ejemplos de " a 1 ca no i 1 ami no de 1-6 átomos de carbono y "alcanoilamino de 1-4 átomos de carborió" incluyen formamido, acetamido y propioni lamino . Los ejemplos de "(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (0)a,:|':en donde a es de 0 a 2" y "(alquilo de 1 a 4 átomos |<' de' carbono) S(0)a, en donde a es de 0 2" incluyen metilito, etiltio, metilsulf inilo, . et i 1 sul-f ini 1 o , mesilo y etilsulfonilo . Los ejemplos de.. "alcana lio de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoílo de 1-4 átofios carbono" incluyen propionilo y acetil os ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6. átomos de carbono) amino" y "N- (alquilo de l a 4 átomos e carbono) amino" incluyen metilamino y etilamino . s ejemplos de "N , N - ( a 1 qu i 1 o de 1 a 6 á omos : de carbono) 2amino, " y "N,N - (alquilo de 1 a 4 átomos ; de carbono) 2amino, " incluyen di-N-metilamino, di- { N -etil) amino . y N- e t i 1 -N-me t i 1 ami no . Los ejemplos de "alquenilo de 2-6 átomos de carbono" y "alquenilo de 2-4 átomos de carbono" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de -"alquinilo de 2-6. átomos de carbono" y "alquinilo de 2-4 átomos de carbono son etinilo, 1-propinilo y 2 -propinilo . Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo" y "N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo" son N- (me t i 1 ) sul f amollo y N- e t i 1 ) s ul f amo i 1 c . Los ejemplos de "N- ( alquilo de jl a
entender que la invención incluye todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora' del IBAT Los valores particulares son como sigue Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o en | lo sucesivo. R1 y R2 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . R1 y R2 son butilo. Uno de R1 y R2 es etilo y el ot o es buti lo . Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es. buti|lo, o R1 y R2 son ambos butilo. V es V e s Rz e s Ry e s R^ e s R3 y i R4 e s R4 e s R4 es átomos de carbonos (0) á, en donde a es 0. R5 es un grupo de fórmula (|lA) (representado arriba) en donde:
X es -O- ; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; y R11 es carboxi. R 5J es N- ( (R) -a-carboxibenci 1) -carbamoilmetoxi . R5 es un grupo de la fórmula IA; (representado arriba) en donde X e s -0 - ; El anillo A es arilo; en. donde el Anillo ? está opcionalment e substituido por urio o ¡más substituyentes seleccionados de R R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R15 es carboxi o sulfo; P e s 1 q es 0 r e s 0 m es 0 n e s 1 , 1 1 es hidroxi.
(IXb)
en donde L es un grupo que se puede desplazar; ¡con un tiol de formula (X) : Rm- H (X) en donde Rm es al.quiltio de 1 a 6 átomos de carbbno. opcionalmente substituido sobre carbono por unc¡> o; más de R , 116
Proceso 7) : para compuestos de fórmula (I) en dojnde
R 11 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula
(Xla
(Xla) o (Xlb.)
carbono o bencilo, más preferentemente t-'buti|lo metilo, etilo o bencilo. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones de arriba son como sigue. Proceso 1) : las ben z ot i a z ep i na s de fórmula (II) [ se pueden oxidar bajo condiciones de oxidación ¡ de azufre estándar; por ejemplo usando peróxido ¡ de hidrógeno y ácido t r i fluo roacé t i co , a luna temperatura en el intervalo de 00 C a reflujo;, preferentemente en o cerca de la temperatura, ambiente . Los compuestos de fórmula (II) se puej en preparar ce acuerdo con el Esquema: 1 :
Los compuestos de fórmula (lia), (IIb| y (Ilf) son compuestos disponibles comercialmente j. o se conocen en la literatura, o se preparan ¡por' procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso 2) : los compuestos de fórmula (Illa) (Illb) se pueden hacer reaccionar con compuestos fórmula (IV) en presencia de una base, por e.jem| una base inorgánica tal como carbonato de sodio una base orgánica . tal como la base de Hunigs, presencia de un disolvente adecuado tai. clotno acetonitril'o, dicloromet ano o tetrahid ofurano, una temperatura en el intervalo de 0° C a reflujo, preferiblemente en o cerca del reflujo. Los compuestos de fórmula (Illa) o (Il|ib) se pueden preparar de una manera similar a |los compuestos de fórmula (II), pero en donde R4 o R5 es;
-OH, - H ( Ra ) o -SH ( opcionalmen.t e para -SO- y -seguido por la etapa ' de oxidación del Proceso Los compuestos de fórmula (Illa) o ( 111 b ) en dond¡e es -O- o -NRa se pueden.; preparar por procedimientos descritos en WO 96/05188. Los compuestos de fórmula (IV) |son compuestos disponibles comercialmente, o ¡son conocidos en la literatura, o se preparan ¡po procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso 3) y Proceso 4 y proceso 5 y Proceso 9): 'Los ácidos y aminas se pueden . acoplar entre sí en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptidos estándar conocidos en la técnica se pueden emplear c3mo reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo ca rboni ldi imida zo 1 y d i c i c lohex i 1 ca rbodi imi da , opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4 -pi r ro 1 idinpir idi:i , opci ona lmente en presencia de una basé, por ejemplo trietilamina, piridina, o 2 , 6- di -a 1 qu i 1 -pi ridina ';a 1 i como 2,6-lutidina o 2 , 6 -di - 1 er -but i lp i r i dina . :Los disolventes adecuados incluyen dime t i lacet ami<Üa ) di c 1 or omet ano , benceno, tetrahidrofUrano y dimetil formamida . La reacción . de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura ..en el intervalo de -40° C a 40° C. Los derivados acti vadcfs ' de ácido adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres de: pentaf luorof enilo . La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es muy conocida en la técnica, por e emplo se pueden hacer reaccionar en presenjcia de una base, tales como aquellas descritas. arxiba|, y en un disolvente adecuado, tales como aquellos descritos arriba. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40° a 40° C. ¦ Los compuestos de fórmula (Va) o { Vb ) donde X = -O-, -NH(R ) o -S- se pueden preparar de v> -acuerdo con el Esquema 2:
(IXa) (Va)
(IXb) — — - (Vb) NaC03 MeCN
en donde L en (IXa) y (IXb) es un grupo. desplazable, por ejemplo bromo, cloro, flúor, mes i lo tosilo, y en donde X es ' -0-, -S- o -¡NR
(opcionalmente para -SO- y -S02- seguido por la etapa de oxidación del Proceso 1) . Los compuestos de la fórmula (Va) y ..(Vb) en donde X es -SO- o -S02- se pueden preparar oxidando
Proceso 7) y Proceso 8) y Proceso. 10) : |los: esteres de fórmula (Xla) , (Xlb), (Xlla), (Xll ) (XVa) y (XVb) pueden · ser de sp otegido 5 baj condiciones estándar tales como aquellas descritas abajo, por ejemplo pueden ser desprotegidos |con hidróxido de sodio en metanol a temperatura ambi ent e . Los ésteres de fórmula (Xla), (Xlb) (Xlla), (Xllb), (XVa) y (XVb) pueden se r ; preparados por cualquiera de los procedimientos describos arriba para la preparación de compuestos, de fórmal : I), pero en donde R11 o R15 o R26 es un éster Se apreciará que algunos' de ios diverfeos-substituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden ser int oducidos j?or reacciones de substitución aromática estándar, | ' o generados por modificaciones. convencionales | de grupos funcionales ya sea antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados arriba, y como tales están incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la int oducción de un s ubs t i t uye n t e por medio de una reacción de substitución aromática, reducción de subs t ituyentis alquilación de substituyentes y oxidación de substituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son muy conocitóois en la técnica química. Los ejemplos particulares ' d.e reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nitr ico concentrado, la introducción de un grupo aci lo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) b|ajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción del un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción; de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un gr po nitro a un grupo amino por ejemplo por hidrogenacion-catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en. presencia1 de ácido clorhídrico con calentamiento; y la oxidación | de alquiltio a alquilsulfinilo o a,l qui 1 su 1 foni lo , También se apreciará que en algunas de ¡las reacciones mencionadas en la presente puede feer necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en donde la protecci-ón es necesaria o deseable, y los métodos adecuados para la' protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T. W. Gresn, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1999) . Así, si los reactivos -incluye grupos tales como amino, carboxi o hidroxí,- pusde ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un gr Jpo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo aci Lo , por ejemplo un grupo alcanoílo tal como : acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo · un " grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t - but oxi carboni lo , un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo, aróilo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección ; Írá";i]0$1 grupos protectores de arriba necesariamente variart. con la selección del grupo ..-protector . Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser retirado por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino,
eliminados, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio.. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como pala di o; sobre carbón . . '
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo e s t er i f icant e , por ejemplo un grupo metilo o un etilo, que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis co una bas,e tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido t r i f lúoroacét ico , o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos protectores pueden -ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales ijnuy conocidas en la técnica química. Como se estableció en lo anterior, jLos compuestos definidos en la presente invención posée :.-?? 1 De acuerdó con otro aspecto . de . la invención, se proporciona el uso de. un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, sol'vato de |tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable |del mismo, definido en lo anterior, en .la próducciónl d un efecto' inhibidor del IBAT en un animal de sanjgre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable (de;l mismo, definido en lo anterior, en el tratamiento tíe condiciones hiperl ipidémicas en un animal de sanjgre caliente, tal como un hombre. | i De acuerdo con otro aspecto- de la invención, se proporciona el uso de un compuesto' :.de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufact ura *de ; un medicamento para usarse en;;- la producción de u n efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato cié (tal sal . o un profármaco farmacéuticamente aceptable |de 1 mismo, definido en lo anterior, en la manufactura d;e un medicamento para usarse en el tratamiento de-condiciones hipe rl ipidémicas en un animal de san|gre caliente, tal como un hombre En la presente, cuando se refiere particularmente a "la producción de un . efecto inhibidor de IBAT" o "producir un efecto inhibidor del IBAT", esto se refiere al tratamiento de condiciones hiperl ipidémicas . En otro aspecto, "la producción de un efecto inhibidor dé IBAT"- o "producir un efecto inhibidor del IBAT", se refiere al tratamiento de condiciones y trastornos dislipidémicos ''¦ tales como h ipe r 1 ipi dew i a , hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto nivel de LDL) hiperpr ebet a 1 ipoprot e inemia (ajlto nivel de VLDL) , hiperquilpmicronefrií a , hipolipoproteinemia, hipercolesterolen a, hipe r 1 i pop r o t e inemi a e hipoal alipoproteinemia (tajo nivel de HDL) . En otro aspecto "la producción de! un efecto inhibidor del IBAT" o "producir un .efecto inhibidor del IBAT" se refiere al tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales áo o aterosclerosis , arterieesclerosis, arritmia condiciones hipe r - 1 ombo t i ca s , disfunción vas cu 1 pr, disfunción endotelial, insuficiencia ca'rdia a, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedaláes cardiovasculares, infarto al miocardio, angjina ¦pectoris, enfermedades vasculares periféricas, inflamación' de tejidos cardiovasculares tales: cbmo corazón, válvulas, vasculatura, arterias y . venas, aneurismas, estenosis, restenosis, pía ;as vasculares, lineas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o roacró fag DS , engr osamient o intimo, adelgazamient medio, trajma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascui B r apoplejía y ataques isquémicos transitorios. En - otro aspecto "la producción de un efecto inhibidor bel ?? ?" o "producir un efecto inhibidor del ????" se refiere al tratamiento de a t e roscl e rosfi. s , enfermedades coronarias cardiacas, infarto - ;| al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y · ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, |tal como un hombre . De acuerdo con una característica adíciojnal de este aspecto de la invención, se proporcional un método para producir un efecto inhibidor del - IBAIl eri un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que coaprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, soivatc, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional ?;·:·· de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones h i pe r 1 ip idémica s en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco fa macé ticamente aceptable del mismo. El tamaño, de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico será : variada necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y -..la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. Se considera una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo de Gj.l-50 mg/kg, preferentemente 0.1-10 mg/kg.
solvato de tal sal o un profármaco farmacéut icame aceptable del mismo puede ser administrado ¦, en asociación con un inhibidor de HMG Co-? reduet a s a , o una sal, solvato, solvato de tal sal o' un profármaco. farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un aglutinante de ácido biliar, evitando por medio de esto un posible riesgo de exceso de ácido biliares en el colon provocado por la inhibición del sistema de transporte del ácido biliar ileal. Un exceso de ácidos biliares en el contenido visceral puede provocar diarrea. Asi, la presente invención tamblien proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario tal como diarrea en los pacientes durante la terapia que comprende él compuesto, de fórmjula I)/ o una sal, solvato, solvato de tal . sal o | u profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la HMG Co-A reduetasa una sal, solvato, solvato . de tal sal o un pro fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo disminuirá por su acción el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácido biliar, y tendrá un efecto aditj1 vo en combinación con el compuesto de la fórmula ( I ) una sal, solvato, solvato de tal sal o un p ro f á rnjac o farmacéuticamente 1¾^¾ptable del mismo sobre | la disminución del lipido. Los aglutinantes adecuados de á'cido biliar para tal terapia de combinación son las resinas, tales como colestiramina y colestipol. Una ventaja es que la dosis de aglutinante de ácido bili'ar j se puede mantener más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de la colesterolemia en tratamiento individual, que comprende solamente un aglutinante de ácido biliar. Por una dosis baja de aglutinante de ácido biliar, se podría evitar también cualquier posible efecto . secundario provocado por una pobre tolerancia del paciente a! la dosis terapéutica. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para produci | un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sanbre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al . animal [una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármkco farmacéuticamente aceptable del mismo' en administración simultánea, secuencial o separada icón una cantidad eficaz de un inhibidor de H G Cp-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sa» o un profármaco farmacéuticamente aceptable del misijao. Por lo tanto, en un aspecto adicional de | 1 a invención, se proporciona un método para producir] un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de ¡tal tratamiento, que comprende administrar al animal ¡una cantidad eficaz de un compuesto de la formula (I) una sal, solvato, solvato de tal sal o un pro'farm Saco farmacéuticamente aceptable del mismo e administración simultánea, secuencial o separada 'on un aglutinante d.e ácido biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional, def la invención, se proporciona ún método para produci un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármjaco farmacéuticamente aceptable- . del mismo j en administración simultánea, secuencial o separada |con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo una cantidad eficaz de un aglutinante de ácjldp biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional del 1 d invención, se proporciona un método para trattar condiciones h i pe r 1 ipi démi ca s en un animal de sana e caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administra al animal . Una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula. (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo eh administración simultánea, secuencial o separada zoft una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un- compuesto de fórmula. (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un: profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, , y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una al , solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente Aceptable del mismo, en asociación con. un diluente o portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una compos i ejión farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del- mismo .y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un prof ármac.o fa macéu ticamente aceptable del mismo, y : un aglutinante de ácido biliar en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprártele un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente portador farmacéuticamente aceptable, en: una -: t????¾ forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácido biliar; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. ¦ De acuerdo con un. aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: -a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, vato, solvato de. tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente ' o portador farmacéuticame te aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una' sal, solvato, solvato de tal sal o un. profár aco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácido biliar; en una e re ©ra forma de dosificación unitaria; y d) medios de recipiente para. - contener la primera, segunda y tercera formas de dosificación. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de. tal sal o un prof ármá%|íigarmacéuticam.ente aceptable feiel mismo y un inhibidor'"'"-"de HMG Co-A reductasa, o luna sal, solvato, solvato de tal sal. o un profárm|acb farmacéuticamente aceptable del mismo; en la; manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT én | un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto! de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de ¡tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en. • la" producción de un efecto inhibidor del I3AT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre'. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, sol t.O ::de tal; sal o un profármaco farmacéuticamente ¦ aceptable'' del' mismo y un inhibidor de HMG ;Go-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un p'rof ármjaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura dej un medicamento para usarse en la producción de un
mismo, un inhibidor de HMG Co~A reductasa, o [una sal,. solvato, solvato de tal sal o un profármiaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y | un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura del* un medicamento para usarse en el tratamiento J de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sanare caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional, de la, presente invención, se proporciona un tratamiento de. combinación que comprende la admin i's t rae i ón ¦ de una; cantidad eficaz de un compuesto de' la fórmula (I una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opciona lmeáte junto con un diluente o portador farmacéuti;cameíite aceptable, . con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz' de! un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente; aceptable del mismo, opcionalmente junto con | un diluente o portador farmacéuticamente aceptable un animal de sangre caliente, tal como, un hombjre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un. aspecto adicional de! la presente invención, se proporciona un tratamiento) de combinación que comprende la administración de luna cantidad eficaz de s*fi compuesto' de la fórmula (I una sal, solvato, solvato de tal sal o un profárnjaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opc onalme ntse junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultárea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de| un aglutinante de ácido biliar, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre,, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de ·¦ la presente invención, se proporciona un t ra tamientc de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profárir.aco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración 3imültár ea secuencial o separada de una .cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvc.to, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eféfiaz de un aglutinante de ácido biliar, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento t erapé.ut i o . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratarnientoj;¦ de combinación que comprende la admi istración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula. (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un pro'farmlaco farmacéuticamente aceptable del mismo opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéut icamen'tie aceptable, :- con la administración simultánea,' secuencial o separada de uno o más de los siguientes . : agentes seleccionados de: > un inhibidor de CETP (proteina de t nsferenci de éster de co 1 e s t er i 1 o ) , por ejemplo aquellos citados y descritos en WO 00/38725 página 7 línea 22 - página 10, línea 17 que están incorporados en la presente como referencia; un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aque descritos en US 5,767,115, que están incorporados en la presente como referencia;
> un inhibidor de ,??? (proteína de tr¾l|| microsomal), por í#^¾¾plo aquellos descritos Science, 282 , 751-54, 1998 , que están incorporajdos en la presente como ref erarflyia ; > un derivado de ácido fíbrico; por e emj lo clof ibrate, gemfibrozil, fenof ibr*te , cíprof ibrat e y bezaf ibrate ; ^ un derivado de ácido nicotínico, por ejemplo ácido nicotínico (niacina), acipimox y nicerit'rol
> un compuesto de fitosterol, por e emplo ' s anol ; ^ probucol; > un compuesto anti-obesidad, por ejemplo, orlisjt.at EP 129,748) y sibtramine (GB 2,184,122 y i US
4,929,629); un compuesto antihipertensivo, por ejemplo | u;n inhibidor de la enzima que convierte ahgiotensíjna , un antagonista del receptor de angiotensina II,! u;n bloqueador adrenérgico, un -. bloqueador alfa adrenérgico, un bloqueador beta adrenérgico, I un bloqueador mixto alfa/beta adrenérgico, ¡ un estimulante adrenérgico,. un bloqueador del canall ;de calcio, un diurético o un vasodilatador; insulina;
> sulfonilureasi,,,¾- incluyendo glibenclamijde , tolbutamide; " > metformin; y/o > acarbose; o una sal, solvato, solvato de t l sal o | un profármaco farmacéuticamente aceptable ;del mismo, opc i ona lmen t e junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de. sangre caliente, tal como un hombre, que necesita ele tal tratamiento terapéutico. Los inhibidores de ACE o las sal es, solvatos, solvatos de tales sales o un prof ármalo farmacéuticamente aceptable del mismo, . incluyendo los metabolitos activos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de la fórmula '{ I ) incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, loá siguientes compuestos: alacepril, alatiopril, altiopril de calcio, ancovenin, : enazepril, clorhidrato de benazepril, bena zeprilat, benzoilcaptopril, captop il,-- - captopril-cisteina, captopril-glutation, ceranapril, cera.norpil, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fósenopril de sodio, fosinopríl, fosinopril de ¾ffcdio, fos inopr i lat , ácido fosinopríl ico, glycopril, hemorph i n - 4 , idapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapr il , lisinopril, lyciumin ?, lyciumin B, ; raixanpril-, moexipril, moexiprilat, movelt ipril , muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindopri lat , pivalopril, pivopril, quinapril.,; clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, clorhidrato de^ spirapril, spiraprilat, spiropril, clorhidrato de spiropriT, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprofide, t rando 1 apr i 1, trandolaprilat, ut ibapr i 1 ,,·. :zabic ip i 1 ,. zabi cipr i 1 a , zofenopril y z o fe nojár i lat . Los inhibidores de ACE preferidos para usar.se en la presente invención son ramipril, ramiprilat,-lisinopriol, enalapril y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos ara usarse en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas de .-angíotensina II, las sales, solvatos, solvatos de tales sales o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo preferidos para usarse en combinación con un compuesto de la fórmula ( I ) incluyen, en f rma
amma, o una sal, solvato, solvato dé t profármaco farraacéutifamenté aceptable d¾l mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de¡ la invención, se proporciona un método para ' tratar- condiciones hiperlipidémifeas en un animal de sanjgre. caliente, tal como un hombre, que necesita de tail tratamiento, que comprende administrar al: animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un prOf'árrdaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y / o gamma, d una sal, solvato, solvato de tal sal O i un profármaco farmacéuticamente aceptable del' mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una : composiqion farmacéutica que comprende un compuesto de,| la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal ¡sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable jdel mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o luna sal, solvato, solvato dé tal sal o un profárrrjaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéut icamejnte aceptable
portador farmacéuticamente Aceptable, en una primjera forma de dosificación unitaria; b) un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal., solvato, solvato de tal sal o un profármjaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en luna segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primer|a y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con otro aspecto ' 'de La invención, se proporciona el uso de un compuesto¡ d la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de ta 1 sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profárirja co farmacéuticamente aceptable del mismo, en , la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un nombre. De acuerdo con otro aspecto , de la invención, se proporciona el u^so de un compuesto] ' de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en ; manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento¦ de combinación que comprende la administración de U'Aa cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I},< o una sal, solvato, solvato de tal sal o un próf'áriraca farmacéuticamente aceptable del mismo, opción a 1mente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea;, secuencia! o separada de una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal,, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con : un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo: y
) , o una sal, solvato, solvato de tal; sal o u profármaco farmacéuticamente aceptable del mi$mo , definido en lo anterior en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula
(Xla), (xib) , (Xiia) , . (Xllb) , (XVa) y (XVb-) , o un'a; sal, solvato, solvato de tal sal o un profármacó farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangré caliente, tal como un hombre. Asi, de acuerdo con este aspecto -'a iciona'!:'; de la invención, se proporciona un cotópuésto |:dé: fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla) , (Xllb), (XVa) y (XVb) o una sal, solvato, solvato de tal sal . o " un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse como unmedicamento. De acuerdo con otro aspecto de ía invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Xla), (Xlb), (Xlla), (Xllb), (XVa) y (XVb) o una sal, sclvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
preparativa sobre una columna C8. Un fi&ci-ient ß 30% a 60% de eCN en solución amortiguadora acetato de amonio se usó como eluyente.' Los compuestos se liofilizaron y el primer di'ás't éreóftj¿¾d que eluyó se obtuvo en 5.4 mg, y el se ndo- en mg. m/z.: 716 (M) y 718 (M+ 2)2+. RMN (40,0. (diastereómero 1) : 0.86 (t, 3 H) 0. 9S: (t, 3 '
1.1-1.4 ( m , 3 H) , 1.4-1.55 (m, 2 H ) , 1 .68-1.8 (m
H) , 2.0-2.2 (m , 2 H) , 3.4 (dd, 2 H) 3.88 /'(ABq
H) , 4.76 ( ABq , 2 H) , 5.6 ( s, 1 H) 6. 45 ( s , 1
6.88 ( s , 1 H) , 7.25-7.50 (m, 10 H) 7. 56 (s, i ;
RMN (400 MHz) (diastereómero 2} 0. 87 : (t, ¦ 3 '
0.95 (t, 3 H) , 1.1-1.4 ( m , 3 H) , 1 .4 - 1 .55 (¾> : 2
1.68-1.8 (m, 1 H) , 2.0-2.2 (m, 2 H) 3 ¦ 4 (dd, 2 :
3.82 (ABq, 2 H) , 4.76 (ABq, 2 H) , 5 .6 ( s, 1 H) , ß
( s , 1 H ) , 6.88 (s, 1 H) , 7.25-7. 50 ( m, 10 H) , 7
(s, 1 H)
Ejemplo 5 3, 5-trans-l, l-Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8 - (N-{ (R) -a- [ N - ( carbo-imet il ) cay amoí l ] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina Se disolvió 3, 5-trans-l, 1-dioxo -3-etiI butil-5-fenil-7-metiltio-8- (carboxinetoxi) -2, 3, 4, tetrahidro-1 , 4-benzotiazepina : (Método 6; 50 |mg, 0.105 mmoles) en · DCM (2 mi).. Se agregaron sucesivamente 2,6-lutidina (0.025 mi', 0.215 iprtioles),: TBTU (45 mg, 0.140 mmoles) · y ( R ) -a- [ N- (t · butoxicarbonil-metil) carbamoil] encilamina (Método 4; 43 mg, 0.163 mmoles) . La mezcla se agitó po 2 horas a temperatura ambiente. La solución |. *s<¾ concentró y el éster intermediario se purificó por cromatografía sobre sílice usando DCM/Et Oñf-, ($j/l como eluyente. El disolvente se evaporó pjara proporcionar 45 mg (60%) . M/z: 724. el éster se disolvió en 3 mi de DCM, y se hidrolizó por adicjión de TFA (1 '' mi) . Después de 2 horas la -mezcla | se concentró, y se purificó usando CLAR preparativa.) Un gradiente de 40% a 60% de MeCN en soluejión amortiguadora de acetato de amonio se usó como eluyente. La líof ilización proporcionó 33 mg (80 RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 0.75-0.85 (m, 3 H), 0.85 0.95 (m, 3 H), 1.1-1.65 (m, 6 H), 1.75-1.9 (m,.. 1 |H), 2.0 (s, 3 H) , 2.2-2.4 (m, 1 H), 3.1-3.55 (m, 2 ;H ) , 3.85 ( ABq , 2 H), 4.6-4.8 (m,. 2 H), 5.6 (s, 1 ]H), 5.98-6.03 (m, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 7.25-7.56 (m,¡ ll H ) ; m/ z : 668.
Métod l,l-Dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R) -5-feniI-8- (N
{ (R) -a- [ N - (t -butox|c¾£bonil ) met i 1 ) ca rbamo 1 ] tttSnc tl-carbamoi lmetoxi ¡ -2 , 3 , 4 , 5 - tet rahidro- 1 , 4 - · benzotiazepina; y 1, l-Dioxo-3- (S) -3-etíl-3-butil-5- (S) - 5 - feni 1 ~B ~ ( N
{ (R) -a- [N - (t-butoxicarbonil) metil) carbamoi 1 J béxici 1}-carbamoilmetoxi) - 2,3,4, 5-tetrahidr'o - 1,4-benzotiazepina Se disolvió ( + -) - trans-1,. l-dioxó-3-foutiÍ -3-etil-5— fenil-8- (carboximetoxi) -2,3,4 ,5 -tet rahidro' 1 , -hidroben z o t i a z ep i na (Método 1; 17.5 rag , 0. 041 mmoles) en DCM (3 mi) . Se agregaron sucesivame nte 2,6-lutidina .(0.010 mi, 0.086 mmoles) , ????· (16.4 mg, 0.051 . mmoles) y ( R ) -a- [ N- ( t -bu to i carbón il-me ti 1 ) carbamoi 1 ] benci lamina (Método 4; ' 16.3 ng, 0.062 mmoles) . La mezcla se agitó por 1 hora temperatura ambiente. La solución se concentró y ¦ el-producto crudo se purificó pp-.r cromatografía so Dre sílice usando DCM/EtOAc (8/2) como eluyente. El disolvente se evaporó y el producto del título se. obtuvo en 98% de rendimiento (27 mg ) . M/z: 578,
(M+l ) .
Método 6 3, 5-trans-l, 1 - Di o xo-*||-but i 1 - 3 - et i 1 - 5 - f eni 1 - 7 -raetiltio-8 - (carboximetoXi) -2 , 3, 4 , 5- te.t ra'hid o - 1 , 4 benzotiazepina El compuesto del título se preparó a partir de 3, 5-trans-l, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4~benzo- : tiazepina (Método 7, 153 mg, 0.36 ñamóles) usando: el procedimiento descrito en el Método 1. E ; :é s t eir. etílico intermediario se extrajo entre HC1 diluido y DCM . La fase de DCM se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró. M/z: 5.06. El producto' crudo se disolvió en THF/H20 (3/1; 4 mi) y, se agregó LiOH (22 mg, 0.91 mmoles) . La mezcla se .agitó por 2 horas y el disolvente se eliminó bajo presión reducida.' El producto crudo se purificó usando CLAR preparativa. Un gradiente de 40% a 60% de MeCN erf solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M se' usó como eluyente. El MeCN se eliminó bajo presión reducida, y la solución acuosa resultante se; acidificó usando HCl al 5% y ..luego se extrajo :on DCM. La capa de DCM se secó con N 2S0 y se concentró. El producto crudo se co-evaporó con éter dietílico. Los cristales obtenidos se separaron ro filtración y se secaron. Masa: 158 mg (91%) . RMN
Claims (1)
- carbono por uno o mas de R22 R21 y R22 se seleccionan independient emejnt de halo, hidroxi, cianof carbamoilo, ureido, . amino nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfaraoílo trifluorometilo, trifluorófíietoxi, metilo, eti 1c , metoxi, etoxi, vinilo, alilo, e i ni l ,' metoxicarbonilo , formilo, acetilo, formamido acet i lamino , acetoxi, metilamino, dimetilamino, metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoí lo, : meit.í.lito, metilsulf inilo , mésalo, N-metilsulfamoí lo y N dimet i 1 sul famollo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del' mismo . 2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde uno de R1 y R2 es etil y el otro es butilo, o una sal, solvato, s olvat - de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mi smo . 3. Un compuesto de -la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde Ry es hidrógeno o hidroxi, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. reivindicado en cuS¡íj4i ra de las reivindicaciones 1 a 9, en la produccfft* de un efecto inhibidor jiel IBAT en un animal de sangre caliente, tal como | un hombre . 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una s;al solvato, solvato de tal sal o un profárm.aco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, | en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. 16. Una composición farmacéutica ½ue comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9., y | un inhibidor de HGM Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato 5 ©i. tal s a l o un profármkco farmacéuticamente ac¾ífiS tb l e del mismo, reivindÍQ;4<fté ¦ en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9:, y úi ¿ aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. < ; 18. Una composición farmac#útiica qu 1 comprende un compuesto de fórmula (I), 0 una s l, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, rei indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de HGM Co-A reductasa, o una sal, solvatío, solvato de tal sal o un profármaco farmacéu icamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portado ¦ farmacéuticamente aceptable. I 19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 o l a reivindicación 18, en dor.de el inhibidor de HGM Co-A reductasa es atorvastatir a, o una sal, solvato, solvato de tal sal ¦' o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 o la reivindicación 18, en donde La presente invención se refi© en donde los diversos grupos son como se definen en la especificación, sus sales, solvatos, solvatos de esas sales y profármacos farmacéut icamerjite aceptables, y también a su uso como inhibidores de¾ transporte del ácido ileal biliar (IBAT) para tratar la hipe lipidemia. También se refiere a procesos para su elaboración y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. -isí-;M-;*^¾;
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