RU2654942C2 - Фармацевтически активные соединения - Google Patents
Фармацевтически активные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2654942C2 RU2654942C2 RU2015101702A RU2015101702A RU2654942C2 RU 2654942 C2 RU2654942 C2 RU 2654942C2 RU 2015101702 A RU2015101702 A RU 2015101702A RU 2015101702 A RU2015101702 A RU 2015101702A RU 2654942 C2 RU2654942 C2 RU 2654942C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- formula
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 202
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- AKJBLKUZXRMECW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-2-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=NN(C)C=C1C(NC1=NC=C2Cl)=NC1=C2N1CCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 AKJBLKUZXRMECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- MGSYURQJRSJRFB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[6-chloro-2-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN(C)C=C1C(NC1=NC=C2Cl)=NC1=C2N1CCN(CC2=NOC=N2)CC1 MGSYURQJRSJRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYQKMYRXVHUATB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[6-chloro-2-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]piperazin-1-yl]methyl]-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(CN2CCN(CC2)C=2C=3N=C(NC=3N=CC=2Cl)C=2C(=NN(C)C=2)C)=N1 ZYQKMYRXVHUATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 44
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 39
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 34
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IGJREDVLGVEPFI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C)C=C1C=O IGJREDVLGVEPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYVDKOZOAOAFDC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O KYVDKOZOAOAFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 4
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N UDP-alpha-D-glucuronic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N 0.000 description 4
- HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N Uridine diphospho-D-glucuronic acid Natural products O1C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C(O)C(O)C1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 3
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O DIRINUVNYFAWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 3
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 3
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 3
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 3
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 3
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSNKGJCEHOJIDK-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClCC=1N=CON=1 YSNKGJCEHOJIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QZNPYFZKUCQGTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-nitro-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C(N2CCN(CC3=NOC=N3)CC2)=C1[N+]([O-])=O QZNPYFZKUCQGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFOWBOCPGMCSJJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C(N2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1[N+]([O-])=O PFOWBOCPGMCSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXMADZKSNOIQZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC(CN2CCN(CC2)C=2C(=C(N)N=CC=2Cl)[N+]([O-])=O)=N1 WHXMADZKSNOIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLCAJPNNJWCSJD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(1-methylpyrazol-4-yl)-7-[4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(NC1=NC=C2Br)=NC1=C2N1CCN(CC=2C=NC=CC=2)CC1 KLCAJPNNJWCSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMSHQZWQPJMOJN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-[4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]-2-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1C(NC1=NC=C2Br)=NC1=C2N1CCN(CC=2C=NC=CC=2)CC1 BMSHQZWQPJMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MFEWXVLVUXRSNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=NOC=N1 MFEWXVLVUXRSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENPVEFDWIHAJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexakis(2,2-difluoroethoxy)-1,3,5-triaza-2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-triphosphacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound FC(F)COP1(OCC(F)F)=NP(OCC(F)F)(OCC(F)F)=NP(OCC(F)F)(OCC(F)F)=N1 ZENPVEFDWIHAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFLQCBTXTRCREJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[6-bromo-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]piperazin-1-yl]methyl]-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C=2NC3=C(N4CCN(CC5=NOC(C)=C5)CC4)C(Br)=CN=C3N=2)C=C1 GFLQCBTXTRCREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHFAJLRJEULFIT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=N1 LHFAJLRJEULFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROXTTBMSQRZQH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(CN2CCNCC2)=N1 DROXTTBMSQRZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUYVSZGYZIADB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=NC(CN2CCNCC2)=N1 LJUYVSZGYZIADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JDHXJTMQCLXJMF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C(=NC1)N)[N+](=O)[O-])Cl.NC1=NC=C(C(=C1[N+](=O)[O-])Cl)Br Chemical compound BrC=1C(=C(C(=NC1)N)[N+](=O)[O-])Cl.NC1=NC=C(C(=C1[N+](=O)[O-])Cl)Br JDHXJTMQCLXJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIHTYNBVFNFGV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=NC=C1)N)[N+](=O)[O-].NC1=NC=CC(=C1[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC1=C(C(=NC=C1)N)[N+](=O)[O-].NC1=NC=CC(=C1[N+](=O)[O-])Cl DNIHTYNBVFNFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKRNONQIGTEKG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=NC=C1Cl)N)[N+](=O)[O-].NC1=NC=C(C(=C1[N+](=O)[O-])Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C(=NC=C1Cl)N)[N+](=O)[O-].NC1=NC=C(C(=C1[N+](=O)[O-])Cl)Cl ODKRNONQIGTEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101100335080 Homo sapiens FLT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003749 KINOMEscan Methods 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine Chemical compound CC1=CSC(C=2C3=CC=CC=C3C(NC=3C=CC(OC=4C(=CC=CN=4)C=4N=C(N)N=CC=4)=CC=3)=NN=2)=C1 IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N olomoucine Chemical compound N1=C(NCCO)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002770 polo like kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 выбран из формулы II или формулы III, где Ra представляет собой водород или метил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и способу лечения пролиферативных расстройств и острого миелоидного лейкоза, основанного на использование соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 3 пр.
Description
ВВЕДЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами ферментативной активности Aurora киназ. Соединения по изобретению являются также ингибиторами активности FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3). Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению при лечении пролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, а также других заболеваний или состояний, в которых вовлечена активность Aurora киназы и/или FLT3.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Пролиферативные заболевания, такие как злокачественное новообразование, характеризуются неконтролируемой и нерегулируемой клеточной пролиферацией. Именно то, что заставляет клетки пролиферировать неконтролируемым и нерегулируемым образом, было объектом интенсивных исследований на протяжении последних десятилетий.
[0003] Aurora киназы, семейство из трех серин-треониновых киназ, обозначаемых как A, B и C, играют ключевую и явную роли на различных стадиях митоза.1,3 На ранних стадиях митоза Aurora-A образует комплекс с белком, связывающимся с моторным белком Xklp2 (TPX2), который регулирует созревание центросом и формирование митотического веретена.4,5 Aurora-B образует комплексы с внутренним центромерным белком (INCENP), сурвивином и бореалином, тем самым регулируя конденсацию хромосом, выравнивание хромосом, контрольную точку митотического цикла и цитокинез.6-9 О сверхэкспрессии Aurora-A и Aurora-B сообщалось для широкого спектра злокачественных новообразований у человека, включая рак молочной железы, рак толстой кишки, рак яичников, глиому, рак щитовидной железы, семиному.10-16 Функция Aurora-C в процессе митоза менее понятна. Однако сообщалось о высокой экспрессии Aurora-C в семенниках.17,18
[0004] В последние годы небольшие молекулы, нацеленные на Aurora киназы, стали общей стратегией разработки новых химиотерапевтических средств при злокачественных новообразованиях, и был описан ряд структурно разнообразных ингибиторов активности Aurora,18-20 включая 1 (VX-680 (МК-0457)),21 2 (AZD1152),22 3 (PHA-739358)23,24 и 4 (AMG 900)25 (смотри далее).
[0005] Однако остается потребность выявления дополнительных терапевтических агентов, способных ингибировать активность Aurora киназ.
[0006] В международных патентных публикациях №№ WO 2007/072017 и WO 2009/001021, в обоих описана серия имидазо[4,5-b]производных пиридина, которые функционируют как ингибиторы активности Aurora киназ, и которые, следовательно, являются потенциально полезными терапевтическими агентами для лечения злокачественного новообразования. Одно конкретное соединение, описанное в WO 2009/001021, показано далее.
[0007] Конкретное соединение (известное как CCT137690) является мощным и биодоступным при пероральном приеме ингибитором Aurora киназ, которое ингибирует in vivo рост ксенотрансплантата карциномы толстой кишки SW620 человека с сопутствующей модуляцией биомаркера, соответствующей поражению цели.26 Однако доклиническая разработка этого соединения была ограничена ввиду его узкой широты терапевтического диапазона в отношении hERG43 (IC50=3,0 мкМ)26 и его низкой стабильности в микросомах печени человека (86% метаболизируется после 30 мин инкубации, неопубликованные данные).
[0008] Таким образом, объектом настоящего изобретения является обеспечение биодоступности при пероральном приеме ингибиторов ферментативной активности Aurora киназ, пригодных для доклинической и клинической оценки.
[0009] Таким образом, объектом настоящего изобретения является обеспечение биодоступности при пероральном приеме ингибиторов ферментативной активности Aurora киназ, которые обладают приемлемой стабильностью в микросомах человека, пониженным ингибированием активности цитохрома P450 и, в случае некоторых соединений, широким терапевтическим индексом в отношении hERG.
[0010] FLT3 представляет собой транс-мембранную киназу, которая относится к классу III семейства рецепторных тирозинкиназ (RTK). Связывание FLT3-лиганда (FL) с его рецептором приводит к димеризациии, аутофосфорилированию и последующей активации нижележащих сигнальных путей.37 Высокий уровень экспрессии FLT3 был обнаружен в бластных клетках при острой миелоидной лейкемии (AML), и у больных AML были выявлены два основных класса мутаций, т.е. внутренние тандемные дупликации (ITD) и точковые мутации тирозинкиназного домена (TKD).37,38 Внутренние тандемные дупликации были определены у 20-25% больных AML, и точковые мутации тирозинкиназного домена у 5-10% больных AML.37,38 Ряд низкомолекулярных ингибиторов FLT3 были оценены в клинических испытаниях.38,39
[0011] Таким образом, существует потребность в соединениях, которые имеют двойную функцию ингибирования как киназ Aurora, так и FLT3. Такие соединения могли бы быть использованы при лечении заболеваний и/или состояний, в которые вовлечены Aurora и/или FLT3, такие как, например, AML.
[0012] Поэтому следующим объектом настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих этой двойной активностью.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, как определено в настоящем документе.
[0014] В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
[0015] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения в терапии.
[0016] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения при лечении заболеваний или состояний, в которых вовлечена активность Aurora киназы и/или FLT3.
[0017] В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при получении лекарственного средства для применения в лечении заболеваний или состояний, в которых вовлечена активность Aurora киназы и/или FLT3.
[0018] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, в которые вовлечена активность Aurora киназы и/или FLT3, где указанный способ включает введение субъекту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[0019] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения в лечении пролиферативных расстройств, таких как злокачественное новообразование. В конкретном варианте злокачественным новообразованием является рак у человека.
[0020] В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для применения в лечении пролиферативных расстройств, таких как злокачественное новообразование. В конкретном варианте злокачественным новообразованием является рак у человека.
[0021] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного расстройства, такого как злокачественное новообразование, где указанный способ включает введение субъекту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе. В конкретном варианте злокачественным новообразованием является рак у человека.
[0022] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для использования в продуцировании ингибирующего действия Aurora киназы и/или FLT3.
[0023] В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для использования в продуцировании ингибирующего действия Aurora киназы и/или FLT3.
[0024] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу продуцирования in vitro ингибирующего действия Aurora киназы и/или FLT3, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0025] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу продуцирования in vivo ингибирующего действия Aurora киназы и/или FLT3, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0026] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования пролиферации клеток in vitro или in vivo, где указанный способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0027] Настоящее изобретение далее относится к способу синтеза соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в настоящем документе.
[0028] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые могут быть получены, либо получены, либо непосредственно получают, описанным в настоящем документе.
[0029] В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящем документе, которые пригодны для использования в любом из способов синтеза, описанных в настоящем документе.
[0030] Предпочтительные, подходящие и дополнительные признаки какого-либо конкретного аспекта настоящего изобретения являются также предпочтительными, подходящими и дополнительными признаками любого другого аспекта.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0031] Если не указано иное, термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют следующие значения, указанные далее.
[0032] Должно быть понятно, что ссылки на «лечить» или «лечение» включают в себя профилактику, а также смягчение установленных симптомов заболевания. Термины «лечить» или «лечение» состояния, расстройства или заболевания, следовательно, включают: (1) предупреждение или задержку появления клинических симптомов состояния, расстройства или заболевания, развивающихся у человека, который может страдать или быть предрасположенным к состоянию, расстройству или заболеванию, но еще не ощущает или у которого не проявляются клинические или субклинические симптомы состояния, расстройства или заболевания, (2) подавление состояния, расстройства или заболевания, то есть, остановку, уменьшение или замедление развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающей терапии) или, по крайней мере, одного его клинического или субклинического признака, или (3) снятие или ослабление болезни, то есть, вызывание регресса состояния, расстройства или заболевания, или, по крайней мере, одного из его клинических или субклинических симптомов.
[0033] Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным, чтобы осуществить такое лечение заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса и др. млекопитающего, подвергаемого лечения.
[0034] Фраза «соединение по изобретению» означает соединения, которые описаны в настоящем документе, как в общем, так и в частности.
Соединения по изобретению
[0035] Как отмечалось ранее, в международной патентной публикации № WO 2007/072017 описана серия производных имидазо[4,5-b]пиридина, которые действуют как ингибиторы активности Aurora киназы. Двумя конкретными соединениями, описанными в WO 2007/072017, являются 6-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-(4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 56) и 6-бром-7-(4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)-2-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 57). Структуры этих соединений показаны ниже.
[0036] В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), представленной далее:
I
где:
R1 представляет собой Br или Cl;
R2 выбран из формулы II или формулы III, показанных далее:
где Ra представляет собой водород или метил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
[0037] В определении R2 группы выше символ ~~~~ обозначает точку присоединения группы R2 к радикалу -CH2-, имеющемуся в соединениях формулы I.
[0038] Соединения по настоящему изобретению демонстрируют уменьшение ингибирования активности цитохрома P450 по сравнению с соединениями по примерам 56 и 57 в WO 2007/072017. Некоторые соединения по настоящему изобретению также обладают более широким терапевтическим индексом в отношении hERG по сравнению с соединениями по примерам 56 и 57 в WO 2007/072017.
[0039] В частности, соединения по изобретению включают, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где, если не указано иное, каждый из R1 и R2 имеет любое из значений, определенных выше, или в любом из пунктов (1)-(5) здесь далее:
(1) R1 представляет собой Br;
(2) R1 представляет собой Cl;
(3) R2 имеет формулу II;
(4) R2 имеет формулу III, как определено в настоящем документе;
(5) R2 имеет формулу III, как определено в настоящем документе, и Ra представляет собой водород;
(6) R2 имеет формулу III, как определено в настоящем документе, и Ra представляет собой метил;
[0040] Целесообразно, когда R1 представляет собой хлор.
[0041] Целесообразно, когда R2 имеет формулу II (т.е. пара-хлорфенил). В конкретной группе соединений по изобретению, таким образом, соединения имеют структурную формулу Ia, показанную далее:
где R1 имеет значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
[0042] В следующей группе соединений по изобретению R2 имеет формулу III, т.е. соединения имеют структурную формулу Ib, показанную далее:
где R1 и Ra, оба имеют значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
[0043] Конкретные соединения по настоящему изобретению включают следующие:
6-хлор-7-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол;
3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
[0044] Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения по изобретению является, например, кислотно-аддитивная соль соединения по изобретению, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль добавления, например, неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной или малеиновой кислоты.
[0045] Настоящее изобретение также охватывает соединения по изобретению, как определено в настоящем документе, которые включают один или несколько изотопных заместителей. Например, H может быть в любой изотопной форме, в том числе 1H, 2H(D) и 3H (T); C может быть в любой изотопной форме, в том числе 12C, 13C и 14C; и тому подобное.
[0046] Следует также учитывать, что некоторые соединения по изобретению могут существовать в сольватированной, а также несольватированной формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует также учитывать, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибирующей Aurora киназу и/или FLT3 активностью.
[0047] Также следует учитывать, что некоторые соединения по изобретению могут проявлять полиморфизм, и что изобретение охватывает все такие формы, которые обладают ингибирующей Aurora киназу и/или FLT3 активностью.
[0048] Соединения по изобретению могут существовать в виде различных таутомерных форм, и ссылки на соединения по изобретению включают все такие формы. Во избежание сомнений следует учесть, что, когда соединение может существовать в нескольких таутомерных формах, и только одна конкретно описана или показана, все другие, тем не менее, охватываются соединениями по изобретению. Примеры таутомерных форм соединений по настоящему изобретению включают соединения в форме, показанной формулой I выше, а также таутомеры формул (IV) и (V), показанных далее.
где R1 и R2 имеют значения, определенные выше.
[0049] Соединения по изобретению, содержащие функциональные аминогруппы, также могут образовывать N-оксиды. Отсылка в настоящем документе к соединению формулы I, которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид. Когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или несколько атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретные примеры N-оксидов представляют собой N-оксиды по атому азота гетероцикла, содержащего атом азота. N-Оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4ой Edition, Wiley Interscience, страницы. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), по которому соединение амина взаимодействует с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
[0050] Соединения по изобретению могут быть введены в виде пролекарства, которое расщепляется в организме человека или животного, чтобы высвободить соединение по изобретению. Пролекарство может быть использовано для того, чтобы изменить физические свойства и/или фармакокинетические свойства соединения по изобретению. Пролекарство может быть получено, когда соединение по изобретению содержит подходящую группу или заместитель, к которому может быть присоединена модифицирующая свойства группа. Примеры пролекарства in vivo включают расщепляемые амидные производные, которые могут быть образованы по аминогруппе соединения по изобретению.
[0051] Соответственно, настоящее изобретение включает соединения формулы I, как определено выше, которые могут быть получены путем органического синтеза, и которые могут образовываться в организме человека или животного путем расщепления его пролекарства. Соответственно, настоящее изобретение включает соединения формулы I, которые получают путем органического синтеза, а также такие соединения, которые образуются в организме человека или животного путем метаболизма соединения-предшественника, то есть соединение формулы I может быть синтетически полученным соединением или метаболически образованным соединением.
[0052] Подходящее фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I представляет собой такое, которое основано на разумном медицинском заключении как подходящее для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических активностей и без чрезмерной токсичности.
[0053] Различные формы пролекарств были описаны, например, в следующих документах:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 «Design and Application of Pro-drugs», by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull.. 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, «Pro-Drugs as Novel Delivery Systems», A.C.S. Symposium Series, Volume 14; и
h) E. Roche (editor), «Bioreversible Carriers in Drug Design», Pergamon Press, 1987.
[0054] Действие in vivo соединения формулы I может проявляться частично одним или более метаболитами, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы I. Как указано выше, действие in vivo соединения формулы I также может проявляться при метаболизме соединения-предшественника (пролекарства).
[0055] Следует также иметь в виду, что соединения формулы (I) также могут быть ковалентно присоединены (в любом подходящем положении) к другим группам, таким как, например, солюбилизирующие группы (например, полимеры PEG), группы, которые позволяют им быть связанными с твердой подложкой (такие, как, например, биотин-содержащие группы) и мишеневые лиганды (например, антитела или фрагменты антител).
Синтез
[0056] При рассмотрении описания синтетических способов, представленных далее, и указанных методов синтеза, которые используются для получения исходных продуктов, следует учитывать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и способы обработки, могут быть выбраны специалистом в данной области техники.
[0057] Как понятно специалисту в области органического синтеза, функциональные группы, имеющиеся в различных частях молекулы, должны быть совместимы с используемыми реагентами и условиями реакции.
[0058] Необходимые исходные продукты могут быть получены с помощью стандартных способов органической химии. Получение таких исходных продуктов описано в связи со следующими представительными вариантами способа и в прилагаемых примерах. Кроме того, необходимые исходные продукты могут быть получены способами, аналогичными проиллюстрированным, которые находятся в рамках знаний обычного химика-органика.
[0059] Следует иметь в виду, что в ходе синтеза соединений по изобретению в способах, описанных далее, или в процессе синтеза некоторых исходных продуктов может быть желательным защитить некоторые группы заместителей, чтобы предотвратить их от нежелательных взаимодействий. Опытный химик сможет оценить, когда такая защита необходима и как такие защитные группы могут быть введены, а позже удалены.
[0060] В качестве примеров защитных групп смотри один из многих обзоров на эту тему, например, «Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Защитные группы могут быть удалены любым удобным способом, описанным в литературе или известным квалифицированному химику, как необходимые для удаления защитных групп, такие способы выбирают так, чтобы осуществить удаление защитной группы с минимальным затрагиванием других групп в молекуле.
[0061] Таким образом, если реагенты включают, например, такие группы, как амино, карбокси или гидрокси, может быть желательным защитить группу в некоторых реакциях, упомянутых в данном документе.
[0062] В качестве примера подходящая защитная группа для амино или алкиламино группы представляет собой, например, ацильную группу, например, алканоильную группу, такую как ацетил, алкоксикарбонильную группу, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группы, арилметоксикарбонильную группу, например, бензилоксикарбонил, или ароильную группу, например, бензоил. Условия удаления указанных выше защитных групп обязательно изменяются в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с помощью подходящего основания, например, гидроксида щелочного металла, например, гидроксида лития или натрия. Альтернативно ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислоты, или в среде трифторуксусной кислоты, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий-на-углероде, или путем обработки кислотой Льюиса, например BF3⋅OEt2. Соответствующей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть удалена путем обработки алкиламином, например диметиламинопропиламином, или гидразином.
[0063] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, используя общие способы синтеза, описанные в WO 2007/072017 и WO 2009/001021, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
[0064] В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где способ включает:
a) взаимодействие соединения формулы A:
где R1 и R2, каждый, имеют одно из значений, приведенных выше;
с 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегидом в присутствии подходящего восстанавливающего агента; и
b) далее необязательно и если необходимо:
i) удаление любых имеющихся защитных групп;
ii) преобразование соединения формулы I в другое соединение формулы I; и/или
iii) получение его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0065] Целесообразно, когда реакция между соединением формулы A и 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегидом имеет место в присутствии подходящего растворителя. В этой реакции могут быть использованы любой подходящий растворитель или смесь растворителей. Примеры подходящих растворителей включают ДМСО, воду, ДМФА и спирты, например, EtOH.
[0066] Целесообразно, когда реакция протекает в присутствии подходящего восстановителя, такого как водный раствор Na2S2O4.26
[0067] Специалист в данной области сможет также подобрать подходящие условия реакции с целью облегчения этого взаимодействия.
[0068] Реакцию также можно проводить при повышенной температуре, например, может использоваться температура в диапазоне от 50 до 190°C (в зависимости от природы растворителя).
[0069] Полученное соединение формулы I может быть выделено и очищено с использованием способов, хорошо известных в данной области техники.
[0070] Способ, описанный в настоящем документе, может дополнительно включать стадию, в которой соединение формулы I подвергают солевому обмену, особенно в ситуациях, когда соединение формулы I образуется в виде смеси различных солевых форм. Солевой обмен соответствующим образом включает иммобилизацию соединения формулы I на подходящей твердой подложке или смоле и элюирование соединений соответствующей кислотой с получением одной соли соединения формулы I.
[0071] Соединения формулы A могут быть получены с помощью способов, известных в данной области техники.
[0072] Пример соответствующего способа получения соединения формулы I через промежуточное соединение формулы A показан на схеме 1 ниже.
Реагенты и условия: стадии (a) и (b), указанные выше, относятся только к производному 1,2,4-оксадиазола, потому что 1-(4-хлорбензил)пиперазин и 1-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин являются коммерчески доступными: (a) для производного 1,2,4-оксадиазола: CH2Cl2, 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол, Et3N, 50°C; (b) для производного 1,2,4-оксадиазола: ТФУ, CH2Cl2, комн. темп.; (c) для производных 4-хлорбензила и 1,2,4-оксадиазола: 2-амино-4,5-дихлор-3-нитропиридин, изо-Pr2NEt, изо-PrOH, нагревание; (d) для производных 4-хлорбензила и 1,2,4-оксадиазола: 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегид, EtOH, 1M водн. Na2S2O4, 80°C.
Схема 1
[0073] 2-Амино-4,5-дихлор-3-нитропиридин (4,5-дихлор-3-нитропиридин-2-амин) и 2-амино-5-бром-4-хлор-3-нитропиридин (5-бром-4-хлор-3-нитропиридин-2-амин), предшественники в синтезе производных A 2-амино-3-нитропиридина, были получены, как описано ранее26 или путем галогенирования 2-амино-4-хлор-3-нитропиридина (4-хлор-3-нитропиридин-2-амин)40.
Фармацевтические композиции
[0074] В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по изобретению, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[0075] Композиции по изобретению могут быть в виде, подходящем для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде мелкодисперсного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде мелкодисперсного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного или внутримышечного дозирования или в виде суппозиториев для ректального дозирования).
[0076] Композиции по изобретению могут быть получены с помощью обычных способов с использованием обычных фармацевтических инертных вспомогательных веществ, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.
[0077] Эффективное количество соединения по настоящему изобретению для применения в терапии пролиферативных заболеваний представляет собой количество, достаточное для симптоматического облегчения симптомов инфекции у теплокровных животных, в частности, у человека, для замедления прогрессирования инфекции или для уменьшения риска ухудшения состояния у пациентов с симптомами инфекции.
[0078] Количество активного ингредиента, которое объединяют с одним или несколькими инертными вспомогательными веществами для получения единой лекарственной формы, будет обязательно меняться в зависимости от субъекта, получающего лечение, и конкретного пути введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, обычно содержит, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного агента (более подходяще, от 0,5 до 100 мг, например, от 1 до 30 мг) в сочетании с подходящим и удобным количеством инертного вспомогательного вещества, которое может изменяться от около 5 до около 98% по массе от общей композиции.
[0079] Размер дозы для терапевтических или профилактических целей соединения формулы I будет, естественно, меняться в зависимости от характера и тяжести состояний, возраста и пола животного или пациента и пути введения, в соответствии с хорошо известными принципами медицины.
[0080] При использовании соединения по изобретению в терапевтических или профилактических целях его обычно вводят таким образом, чтобы ежедневная доза была в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг массы тела, давая, если необходимо, в виде раздельных доз. Обычно при парентеральном пути введения используются более низкие дозы. Так, например, для внутривенного или внутрибрюшинного введения, обычно используется доза в интервале, например, от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг массы тела. Аналогичным образом для введения путем ингаляции используется доза в интервале, например, от 0,05 мг/кг до 25 мг/кг массы тела. Пероральное ведение также может быть подходящим, в частности, в виде таблеток. Как правило, стандартные лекарственные формы будут содержать от около 0,5 мг до 0,5 г соединения по настоящему изобретению.
Терапевтическое использование и применение
[0081] Соединения по изобретению являются ингибиторами активности Aurora киназы и FLT3.
[0082] Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности Aurora киназы и/или FLT3 в клетке, где способ включает введение в указанную клетку соединения формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0083] В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности Aurora киназы и/или FLT3 in vitro или in vivo, где указанный способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в настоящем документе.
[0084] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности Aurora киназы и/или FLT3 у субъекта человека или животного, при необходимости такого ингибирования, где способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0085] Aurora киназа может представлять собой Aurora киназу A, B или C.
[0086] В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату или к фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения в терапии.
[0087] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с активностью Aurora киназы (и/или активностью FLT3).
[0088] В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединению формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, при получении лекарственного средства для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с активностью Aurora киназы (и/или активностью FLT3).
[0089] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного расстройства у субъекта человека или животного, где способ включает введение указанному субъекту терапевтически приемлемого количества соединения формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0090] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении пролиферативного расстройства.
[0091] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для применения в лечении пролиферативного расстройства.
[0092] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения при лечении злокачественного новообразования.
[0093] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в настоящем документе, при получении лекарственного средства для применения в лечении злокачественного новообразования.
[0094] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[0095] Соединения по изобретению могут быть использованы, например, при лечении колоректального рака, рака молочной железы, легких, простаты, поджелудочной железы или мочевого пузыря и почек или лейкоза или лимфомы.
[0096] В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения лейкозов. Высокая экспрессия Aurora киназ была продемонстрирована при лейкозе (клеточные линии и группы пациентов).30-33 Кроме того, внутренние тандемные дупликации гена FLT3 (FLT3-ITD) приводят к активации конститутивной киназы FLT3.34 Существенно, что FLT3-ITD встречается у 20-35% взрослых и 15% детей с неблагоприятным прогнозом AML для обеих возрастных групп.35
[0097] Таким образом, в конкретном варианте осуществления изобретения соединения могут быть использованы для лечения лейкозов, таких как острый миелоидный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром (MDS), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и множественная миелома. Соединения по настоящему изобретению рассматриваются также как полезные при лечении нейробластомы.
[0098] Соединения по настоящему изобретению, как ожидается, будут представлять конкретную пользу для пациентов, которые не смогли получить лечение с помощью стандартной терапии. Высказывается предположение, что соединения по настоящему изобретению также будут иметь значение при лечении больных пожилого возраста (например, старше 60 лет), страдающих лейкозом (например, AML), потому что у таких пациентов, как ожидается, будет целесообразным ингибирование Aurora киназы.
[0099] Предполагается также, что соединения по настоящему изобретению будут иметь значение при лечении детей с лейкозом (например, диагностированных как AML с мутацией FLT3 и младенческий AML), а также нейробластом.
Способы введения
[00100] Соединения по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая активное соединение, могут быть введены субъекту любым удобным способом введения, либо системно/периферийно, либо местно (т.е. в месте желаемого действия).
[00101] Способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный (например, при приеме внутрь); буккальный; сублингвальный; трансдермальный (в том числе, например, с помощью накладки, пластыря и др.); трансмукозальный (в том числе, например, с помощью накладки, пластыря и др.); интраназальный (например, назальный спрей); глазной (например, глазные капли); пульмональный (например, с использованием ингаляционной или инсуффляционной терапии, например, с помощью аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, в виде свечей или клизм); вагинальный (например, с помощью пессариев); парентеральный, например, путем инъекций, в том числе подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной, внутриартериальной, внутрисердечной, интратекальной, межпозвоночной, внутрикапсульной, субкапсулярной, внутриглазничной, внутрибрюшинной, интратрахеальной, подкожной, внутрисуставной, субарахноидальной и интрастенальной; путем импланта депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
Комбинированная терапия
[00102] Соединения по изобретению могут вводиться отдельно в качестве монотерапии или могут вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Выбор одного или более дополнительных терапевтических агентов будет, конечно, различаться в зависимости от заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и степени его тяжести.
[00103] Является обычным использовать комбинированные терапии для лечения пролиферативных расстройств, таких как злокачественное новообразование. Таким образом, антипролиферативное лечение, определенное выше, может применяться в качестве монотерапии или может включать, в дополнение к соединению по изобретению, обычную хирургическую операцию или лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих категорий противоопухолевых агентов:-
(i) другие антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, нитроген мустард, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексид, метотрексат, цитозин-арабинозид и гидроксимочевину); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идаруцибин, митомицин-C, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы polo-подобной киназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалютамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестагены (например, мегестрол (мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) противоинвазивные агенты [например, ингибиторы семейства c-Src киназ, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530; международная патентная заявка WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и босутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, ингибиторы функции активатора плазминогена типа рецептора урокиназы или антител к гепараназе];
(iv) ингибиторы действия фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста и антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbB2 антитело трастузумаб [Herceptin™], анти-EGFR антитело панитумумаб [Вектибикс®], анти-erbB1 антитело цетуксимаб [Erbitux®, C225] и антитела к фактору роста или к рецептору фактора роста, описанные Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); такие ингибиторы включают также ингибиторы тирозинкиназы, например, ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы семейства EGFR тирозинкиназы, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3- морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Cl 1033), ингибиторы erbB2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулиноподобных факторов роста; ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонин киназ (например, ингибиторы сигнального пути Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезил трансферазы, например, сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R1 15777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы клеточных сигнальных путей через MEK и/или AKT киназы, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl киназы, ингибиторы киназы PI3, ингибиторы киназы Plt3, ингибиторы CSF-1R киназы, ингибиторы рецептора IGF киназы (инсулиноподобный фактор роста); ингибиторы Aurora киназы (например AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 и AX39459) и ингибиторы циклин-зависимых киназ, такие как CDK2 и/или CDK4 ингибиторов;
(v) антиангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов [например, антитело к фактору роста анти-сосудистых эндотелиальных клеток бевацизумаб (Avastin™) и, например, ингибитор VEGF рецептора тирозин-киназы, такой как вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в WO 00/47212), соединения, такие как те, которые описаны в международных патентных заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин)];
(vi) вещества, которые повреждают сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных патентных заявках WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01 /92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антагонист рецептора эндотелина, например, зиботентан (ZD4054) или атразентан;
(viii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена ras;
(ix) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов с использованием соединений по изобретению в комбинации с онколитическими аденовирусами, такие как способы аберрации р53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), такие как способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и
(x) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4, или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения Т-клеточной анергии, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокин-трансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием анти-идиотипичных антител.
[00104] Такое совместное/комбинированное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. В такой комбинации продуктов используются соединения по настоящему изобретению в интервалах дозирования, описанных выше, и другой фармацевтически активный агент в пределах утвержденного диапазона доз.
[00105] В соответствии с конкретным аспектом изобретение относится к комбинации, подходящей для применения при лечении заболевания или состояния, в которые вовлечена активность протеинкиназы, как определено в настоящем документе (например, злокачественное новообразование), содержащей соединение по изобретению, как определено ранее, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другой терапевтический агент (например, в качестве противоопухолевого агента).
[00106] В соответствии с этим аспектом изобретение относится к комбинации, подходящей для применения при лечении злокачественного новообразования (например, злокачественного новообразования, включая солидную опухоль), содержащей соединение по изобретению, как определено ранее, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и любой анти-опухолевый агент, перечисленный в пунктах (i)-(ix) выше.
[00107] В соответствии со следующим аспектом изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из перечисленных здесь в пунктах (i)-(ix) выше.
[00108] В настоящем документе термин «комбинация» используется, как следует понимать, в отношении одновременного, раздельного или последовательного введения. В одном аспекте изобретения «комбинация» означает одновременное введение. В другом аспекте изобретения «комбинация» относится к раздельному введению. В следующем аспекте изобретения термин «комбинация» относится к последовательному введению. Когда введение является последовательным или раздельным, задержка введения второго компонента не должна быть такой, чтобы был утрачен положительный эффект комбинации.
[00109] В соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами (например, противоопухолевый агент, выбранный из перечисленных в пунктах (i)-(ix), приведенных выше), в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00110] Соединения по настоящему изобретению, как ожидается, будут особенно полезны в качестве части комбинированной терапии с существующим стандартом лечения при лечении пожилых больных (т.е. пациентов старше 60 лет), поскольку для таких больных может быть успешным ингибирование Aurora киназы (независимо от их FLT3 статуса).
[00111] Соединения по настоящему изобретению также, как ожидается, будут особенно полезны в качестве части комбинированной терапии с существующим стандартом лечения для лечения детей, страдающих лейкемией (например, AML) или нейробластомой.
ПРИМЕРЫ
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[00112] На фигуре 1 показано действие соединения по примеру 1 на ксенотрансплантаты опухоли MV4-11 молочной железы человека у мышей без вилочковой железы: (A) относительные объемы опухоли ± SEM. (B) Масса тела мыши.
[00113] На фигуре 2 показано: (A) Общие концентрации препарата в плазме и опухоли и концентрации препарата в свободной плазме по результатам дозирования 50 и 100 мг/кг, образцы отбирали через 2 часа после конечного дозирования. (B) Соединение по примеру 1 ингибирует фосфорилирование гистона H-3 по S10 и фосфорилирование STAT5 по Y694 в трансплантатах опухолей MV4-11 человека (4-дневное исследование). Образцы опухолей получали через 2 часа после последнего дозирования. В качестве внутреннего контроля использовали суммарный гистон H3, суммарный Stat5 и GAPDH.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ
Примеры 1-3
Общие материалы и способы
[00114] Коммерчески доступные исходные продукты, реагенты и сухие растворители были использованы в том виде, как получены. Флэш колоночную хроматографию осуществляли с использованием Merck силикагеля 60 (0,025-0,04 мм). Колоночную хроматографию осуществляли на FlashMaster personal unit с использованием силикагелевых колонок isolute Flash или системы очищения Biotage SP1 с использованием силикагелевых картриджей Biotage Flash. Препаративную ТСХ проводили на пластинах Analtech или Merck. Ионообменную хроматографию проводили с использованием кислотных картриджей Isolute Flash SCX-II. 1H ЯМР спектры регистрировали на Bruker Avance-500. Образцы готовили в виде растворов в дейтерированном растворителе и соотносили к соответствующему внутреннему пику не-дейтерированного растворителя или к тетраметилсилану. Химические сдвиги регистрировали в м.д. (δ) относительно тетраметилсилана. ЖХ-МС анализ проводили на Waters LCT с разделительным модулем Waters Alliance 2795 и двухволновым детектором поглощения Waters 2487, соединенным с Waters/Micromass LCT времяпролетным масс спектрометром с источником ESI. Аналитическое разделение проводили при 30°C либо на Merck Chromolith SpeedROD колонке (RP-18e, 50×4,6 мм) с использованием скорости потока 2 мл/мин при 3,5 минутном градиентном элюировании с определением при 254 нм, либо на Merck Purospher STAR колонке (RP-18e, 30×4 мм) с использованием скорости потока 1,5 мл/мин при 3,5 минутном градиентном элюировании с определением при 254 нм. Подвижная фаза состояла из смеси метанола (растворитель A) и воды (растворитель B), оба содержащие муравьиную кислоту по 0,1%. Градиентное элюирование было следующим: от 1:9 (A/B) до 9:1 (A B) в течение 2,25 мин, 9:1 (A/B) в течение 0,75 мин, а затем возвращение обратно 1:9 (A/B) в течение более 0,3 мин, наконец, 1:9 (B) в течение 0,2 мин.
[00115] LC-HRMS анализ осуществляли на HPLC серии Agilent 1200 и диодно-матричном детекторе в сочетании с 6520 квадрупольным времяпролетным масс спектрометром с двойной фокусировкой источника APCl/ESI. Аналитическое разделение осуществляли при 30°C на Merck Purospher STAR колонке (RP-18e, 30×4 мм) с использованием скорости потока 1,5 мл/мин с 4-минутным градиентным элюированием с определением при 254 нм. Подвижная фаза состояла из смеси метанола (растворитель A) и воды (растворитель B), оба содержащие муравьиную кислоту по 0,1%. Градиентное элюирование было следующим: от 1:9 (A/B) до 9:1 (A/B) в течение 2,5 мин, 9:1 (A/B) в течение 1 мин, а затем возвращение обратно 1:9 (A/B) в течение более 0,3 мин, наконец, 1:9 (A/B) в течение 0,2 мин. Следующие ссылочные массы были использованы для HRMS анализа: кофеин [M+H]+ 195.087652; (гексакис(1H,1H,3H-тетрафторпентокси)фосфазен [M+H]+ 922.009798) и гексакис (2,2-дифторэтокси)фосфазен [M+H]+ 622.02896 или резерпин [M+H]+ 609.280657.
Пример 1 - Получение 6-хлор-7-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина
4-Хлор-3-нитропиридин-2-амин40
[00116] В 100 миллиметровую круглодонную колбу, содержащую 2-амино-4-хлорпиридин (0,480 г, 3,75 ммоль), охлаждаемую на ледяной бане, добавляли концентрированную серную кислоту (5,4 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли по каплям азотную кислоту (70%; 0,36 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем нагревали до 55°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой. Аккуратно доводили pH до ~7,5 с помощью 10%-ного водного раствора NaOH, после чего образовывался желтый осадок. Его отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме над P2O5. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование дихлорметаном) с целью получения при элюировании 4-хлор-3-нитропиридин-2-амина в виде твердого вещества желтого цвета (0,210 г, 32%), 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 6,87 (д, J=5,2 Гц, 1H, пиридин C-H), 7,21 (с, 2H, NH2), 8,11 (д, J=5,2 Гц, 1H, пиридин C-H).
[00117] 4-Хлор-5-нитропиридин-2-амин (0,080 г, 12%): 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 6,58 (с, 1H, пиридин C-H), 7,58 (с, 2H, NH2), 8,79 (с, 1H, пиридин C-H).
4,5-Дихлор-3-нитропиридин-2-амин
[00118] 4-Хлор-3-нитропиридин-2-амин (0,10 г, 0,58 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (20 мл). К перемешиваемому раствору затем добавляли N-хлорсукцинимид (0,094 г, 0,70 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование дихлорметаном) с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка бледно-коричневого цвета (0,125 г, 85%). 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 7,35 (с, 2H, NH2), 8,36 (с, 1H, 6-H).
5-Хлор-4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-3-нитропиридин-2-амин
[00119] К смеси 2-амино-4,5-дихлор-3-нитропиридина (0,152 г, 0,73 ммоль) и изопропанола (22 мл) добавляли 1-(4-хлорбензил)пиперазин (0,165 г, 0,78 ммоль), затем диизопропилэтиламин (0,17 мл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 18 ч, затем дали охладиться до комнатной температуры и разбавляли изопропанолом (5 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали изопропанолом и диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение было получено таким образом в виде твердого вещества желтого цвета (0,215 г, 77%); 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 2,48 (ушир. с, перекрываемый пиком ДМСО, 4Н, пиперазин C-H), 3,06 (ушир. т, J=4,3 Гц, 4Н, пиперазин C-H), 3,52 (с, 2H, NCH2C6H4Cl), 6,95 (с, 2H, NH2), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н) и 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н) (3,5-ArH и 2,6-ArH), 8,06 (с, 1H, 6-H); LC-MS (ESI, m/z): Rt=1,70 мин - 382, 384, 386 [(M+H)+, Cl2 изотопное распределение].
6-Хлор-7-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
[00120] К смеси 5-хлор-4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-3-нитропиридин-2-амина (0,076 г, 0,20 ммоль) и EtOH (4,0 мл) добавляли 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегид (0,027 г, 0,22 ммоль), затем свежеприготовленный водный раствор Na2S2O4 (1М; 0,85 мл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток абсорбировали на силикагеле и помещали на 10 г колонку isolute с силикагелем. Элюирование смесью этилацетат/дихлорметан (об./об.; 1:1), а затем смесью 4% метанол в этилацетате/дихлорметан (об./об.; 1:1) давало после растирания в диэтиловом эфире указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,023 г, 25%).
[00121] 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 2,51 (с, перекрываемый пиком растворителя, пиразол 3-CH3), 2,57 (ушир. с, 4H, пиперазин C-H), 3,54 (с, 2H, N-CH2C6H4Cl), 3,68 (ушир. с, 4H, пиперазин C-H), 3,84 (с, 3Н, пиразол N-Me), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2Н) и 7,40 (д, J=8,5 Гц, 2Н) (C6H4Cl), 8,02 (с, 1H), 8,18 (с, 1H) (пиразол 5-H и имидазо[4,5-b]пиридин-5-H), 12,95 (ушир. с, 1H, имидазо[4,5-b]пиридин N-H); LC-MS (ESI, m/z): Rt=1,97 мин - 456, 458, 460 [(M+H)+, Cl2 изотопное распределение].
[00122] HRMS: найдено: 456,1457, рассчитано для C22H24Cl2N7 (М+H)+: 456,1465.
[00123] Это соединение было также получено в больших количествах в диапазоне от 0,80 г до 1,80 г и с выходами в пределах от 54% до 70%. Был использован тот же способ, как описано выше, но в процессе обработки реакционную смесь распределяли между водой и хлороформом. Водный слой экстрагировали хлороформом и этилацетатом и объединенные органические фракции сушили и концентрировали в вакууме. Также вместо EtOH в качестве растворителя был использован ДМСО и в этом случае реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч.
Пример 2. Получение 3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-илпиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазола
трет-Бутил 4-((1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
[00124] К раствору Boc-пиперазина (571 мг, 3,07 ммоль) и 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазола (400 мг, 3,37 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) добавляли триэтиламин (1,70 мл, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при 50°C, затем концентрировали в вакууме с получением сырого маслянистого твердого вещества белого цвета. Очистку осуществляли путем флэш-хроматографии на силикагеле (4×12), элюируя смесью MeOH/CH2Cl2 (5%) с получением указанного в заголовке соединения (555 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) 1,43 (с, 9H, C(CH3)3), 2,52 (приблизительно т, J=4,9 Гц, 4H, CH2), 3,45 (приблизительно т, J=4,9 Гц, 4H, CH2), 3,78 (с, 2H, CH2C-), 8,71 (с, 1H, CHar); LC-MS (ESI, m/z): Rt=1,67 мин - 213 (М - трет-Bu)+, 169 (М - Boc)+.
4-(4-((1,2,4-Оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-хлор-3-нитропиридин-2-амин
[00125] К раствору трет-бутил 4-((1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (213 мг, 0,790 ммоль) в CH2Cl2 (18 мл) добавляли ТФУ (1,8 мл, на 23,8 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1½ ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подвергали азеотропной отгонке с толуолом (×2) и сушили в вакуум-эксикаторе (содержащем KOH) в течение ночи с получением масла желтого цвета. Сырое масло растворяли в изо-PrOH (4,4 мл) и добавляли 2-амино-3-нитро-4,5-дихлорпиридин (190 мг, 0,752 ммоль) и DIPEA (520 мкл, 3,00 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 4 ч. После охлаждения выпадал осадок желтого цвета, который отфильтровывали, промывали Et2O, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (165 мг, 0,486, 65%). После этого фильтровали, концентрировали в вакууме с получением 715 мг маслянистого твердого вещества желтого цвета. Очистку осуществляли путем флэш-хроматографии на силикагеле (4×11), элюируя смесью EtOAc/гексан (40-50%) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 16%) в виде твердого вещества желтого цвета.
[00126] 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) 2,74 (приблизительно т, J=4,1 Гц, 4H, CH2-), 3,25 (т, J=4,8 Гц, 4H, CH2-), 3,85 (с, 2H, -CH2C-), 5,77 (с, 2H, NH2), 7,99 (с, 1H, CHar), 8,72 (с, 1H, -C(Cl)CH-).
[00127] LC-MS (ESI, m/z): Rt=1,56 мин - 340, 342 [(M+H)+, Cl изотопное распределение].
3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол
[00128] К раствору 4-(4-((1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-хлор-3-нитропиридин-2-амина (50,0 мг, 0,147 ммоль) и 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегида (19,2 мг, 0,155 ммоль) в EtOH (3,4 мл) добавляли 1M Na2S2O4 (0,588 мл, 0,588 ммоль, свежеприготовленный) и раствор нагревали при 80°C и перемешивали в течение 15 ч, при этом оставляя открытым для воздуха. После охлаждения реакционную смесь упаривали в вакууме и сухой остаток помещали на силикагель. Очистку осуществляли путем флэш-хроматографии на силикагеле (2×14), элюируя смесью MeOH/CH2Cl2 (5-7,5%) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 43%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
[00129] 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) 2,58 (с, 3H, CH3), 2,81 (приблизительно т, J=4,4 Гц, 4H, CH2), 3,82 (приблизительно с, 4H, CH2), 3,85 (с, 3H, NCH3), 3,88 (с, 2H, -CH2-), 7,62 (ушир. с, 1H, CHar), 7,87 (ушир. с, 1H, CHar), 8,74 (с, 1H, CHar), 13,04 (с, 1H, NH);
[00130] LC-MS (ESI, m/z): Rt=1,91 мин - 414, 416 [(M+H)+, Cl изотопное распределение];
[00131] HRMS: найдено: 436,1374, рассчитано для C18H20N9OClNa (M+Na)+: 436,1372.
Пример 3 - Получение 3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола
2-Амино-5-хлор-4-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метилпиперазин-1-ил)-3-нитропиридин
[00132] Гидрохлорид 1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперазина (217 мг, 0,99 ммоль) и 2-амино-4,5-дихлор-3-нитропиридина (208 мг, 1,0 ммоль) перемешивали в 2-пропаноле (5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (523 мкл, 387 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 45°С в течение 23 ч. Реакцию охлаждали и продукт отфильтровывали и промывали 2-пропанолом. Сушка в вакууме давала продукт (246 мг, 69%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3,) 2,63 (с, 3H, CH3), 2,77 (ушир. м, 4Н, пиперазин C-H), 3,29 (м, 4Н, пиперазин C-H), 3,76 (с, 2H, CH2), 5,27 (с, 2H, NH2), 8,02 (с, 1H, пиридин 6-H).
[00133] LC-MS (ESI, m/z): Rt=1,66 мин - 354 (M+H)+, изотоп 35Cl.
3-((4-(6-Хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин)-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
[00134] К раствору 5-хлор-4-(4-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-нитропиридин-2-амина (60,0 мг, 0,170 ммоль) и 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегида (22,2 мг, 0,179 ммоль) в EtOH (3,8 мл) добавляли 1М Na2S2O4 (0,678 мл, 0,678 ммоль, свежеприготовленный) и раствор нагревали при 80°C и перемешивали в течение 16 ч, при этом оставляя открытым для воздуха. После охлаждения реакционную смесь упаривали в вакууме и сухой остаток помещали на силикагель. Очистку осуществляли путем флэш-хроматографии на силикагеле (3×14), элюируя смесью MeOH/CH2Cl2 (5-7,5%), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Перекристаллизация в смеси EtOAc/Et2O давала указанное в заголовке соединение (20 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (12 мг, 16%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) 2,60 (с, 3H, CH3), 2,62 (с, 3H, CH3), 2,81 (приблизительно т, J=4,5 Гц, 4H, CH2), 3,76 (с, 2H, -CH2-), 3,87 (приблизительно с, 4H, CH2), 3,90 (с, 3H, NCH3), 7,77 (ушир. с, 1H, CHar), 7,96 (ушир. с, 1H, CHar), 12,18 (с, 1H, NH);
[00135] LC-MS (ESI, m/z): Rt = 1,95 мин - 428, 430 [(M+H)+Cl изотопное распределение];
[00136] HRMS: найдено: 450,1527, рассчитано для C19H22N9OClNa (M+Na)+: 450,1528.
ОЦЕНКА СОЕДИНЕНИЙ ПО ПРИМЕРАМ 1-3
Общие материалы и способы
[00137] Анализ Aurora киназы: значения IC50 Aurora киназы были определены, как описано ранее.26,36
[00138] Анализ жизнеспособности клеток: значения GI50 (концентрация, на 50% ингибирующая рост клеток) определяли, как описано ранее.26,36
Определение клеточных значений IC50 соединения по примеру 1 для ингибирования Aurora A и Aurora B:
[00139] Myc-тегированную Aurora трансфицировали в клетки Hela с использованием Lipofectamine LTX в 24-луночных планшетах и через 24 часа после трансфекции клетки обрабатывали различными концентрациями соединения по примеру 1 в течение 2 часов. Клетки затем лизировали в буфере 2X LDS sample buffer. Белки из разных образцов разделяли с помощью 4-12% Bis-Tris NuPage (Invitrogen) гелей и анализировали с помощью вестерн-блоттинга с использованием антител к P-гистонам H3 (S10) и P-Aurora A (T288). Полосы P-гистона H3 и P-Aurora A были количественно оценены с использованием программного обеспечения Image J software и значения IC50 были рассчитаны с использованием Graphpad Prism.
Микросомальная стабильность мышиной печени:
[00140] Соединения (10 мкМ) инкубировали с белком микросом печени самцов мышей CD1 (1 мг⋅мл-1) в присутствии NADPH (1 мм), UDPGA (2,5 мМ) и MgCl2 (3 мМ) в фосфатно-солевом буфере (10 мМ) при 37°C. Инкубирование осуществляли в течение 0 и 30 минут. Контрольное инкубирование проводили при отсутствии в инкубационной среде NADPH и UDPGA. Процентный состав оставшихся соединений определяли после анализа с помощью LCMS.
Микросомальная стабильность печени человека:
[00141] Соединения (10 мкМ) инкубировали с белком микросом печени человека различного пола (1 мг⋅мл-1) в присутствии NADPH (1 мм), UDPGA (2,5 мМ) и MgCl2 (3 мМ) в фосфатно-солевом буфере (10 мМ) при 37°C. Инкубирование осуществляли в течение 0 и 30 минут. Контрольное инкубирование проводили при отсутствии в инкубационной среде NADPH и UDPGA. Процентный состав оставшихся соединений определяли после анализа с помощью LCMS.
[00142] Ингибирование hERG: Все проценты ингибирования hERG при концентрации соединения в 10 мкМ определяли с помощью Millipore путем клеточного электрофизиологического анализа высокой пропускной способности по ингибированию хвостового тока hERG,41 и значения представляли как среднее из нескольких определений. Отрицательный контроль с наполнителем 0,3% водным ДМСО давал ингибирование в 7-16%. Положительный контроль с цисапридом (1 мкМ) давал ингибирование в 96-104%. Все значения IC50 hERG определялись с помощью Millipore,41 и IC50 hERG для примера 1 также определяли с помощью Cyprotex pic измерения хвостового тока hERG путем клеточной фиксации потенциала.42
[00143] Физико-химические свойства: Измерения LogD и pKa проводили с помощью Pharmorphix® Solid State Services, Member of the Sigma-Aldrich Group, Cambridge, UK.
[00144] Анализ селективности киназ: Анализ киназ с использованием метода KINOMEScan™ и определение Kd осуществляли с помощью KINOMEscan, a Division of DiscoveRx Corporation, San Diego, California, USA; www.kinomescan.com.
[00145] in vivo полная PK (соединение по примеру 1): Мышам (самки Balb/C) вводили перорально или внутривенно соединение по примеру 1 (5 мг/кг-1) в 10% ДМСО, 5% Tween 20 в физиологическом растворе. После введения мышей умерщвляли на 5, 15, 30 минутах и 1, 2, 4, 6 и 24 ч. Кровь удаляли путем пункции сердца и центрифугировали для получения образцов плазмы. Образцы плазмы (100 мкл) добавляли к аналитическому внутреннему стандарту (Olomoucine; IS), затем высаживали белок с помощью 300 мкл метанола. После центрифугирования (1200×g, 30 мин, 4°C) полученный супернатант анализировали на содержание соединения по примеру 1 с помощью LCMS, используя обращенно-фазовую аналитическую колонку Acquity UPLC C18 (Waters, 50×2,1 мм) и режим регистрации положительных ионов ESI MRM методом жидкостной хроматографии системы Agilent 1200 в сочетании с масс-спектрометром 6410 (Agilent Ltd.) с тройным квадруполем.
[00146] Исследования действия на ксенотрансплантат опухоли человека: Способы с участием животных были проведены в рамках руководящих принципов, установленных институтом The Institute of Cancer Research's Animal Ethics Committee и в соответствии с национальными рекомендациями: Workman P, Aboagye EO, Balkwill F, Balmain A, Bruder G, Chaplin DJ, Double JA, Everitt J, Farningham D, Glennie MJ, Kelland LR, Robinson V, Stratford IJ, Tozer GM, Watson S, Wedge SR, Eccles SA. Guidelines for the welfare and use of animals in cancer research. Brit J Cancer 102: 1555-1577, 2010.
[00147] Самкам бестимусных мышей CrTacNCr-Fox1 (nu) имплантировали подкожно по 107 лейкозных клеток FL73-ITD-MV4-11. Когда ксенотрансплантаты хорошо приживались (что означало, что через 10 дней после имплантации объемы опухолей были не менее 100 мм3), животных обрабатывали либо наполнителем (10% ДМСО, 20% ПЭГ-400, 5% Tween 80 и 65% воды), либо соединением по примеру 1 путем введения перорально в два приема, 50 мг/кг и 100 мг/кг (n=5 в каждой группе). Дозирование осуществляли два раза в день в течение 7 дней и один раз в день в течение еще 4 дней.
[00148] Исследование PK/PD: 4-дневное исследование PK/PD осуществляли путем перорального введения носителя, как описано выше, или 50 мг/кг и 100 мг/кг соединения по примеру 1 два раза в день бестимусным мышам с хорошо приживленными ксенотрансплантатами MV4-11 (1-7 дней после имплантации). Образцы плазмы и опухолей отбирали через 2 ч и 6 ч после последнего дозирования.
Результаты
Активность Aurora киназы, клеточная активность, микросомальная стабильность, ингибирование hERG и физикохимические свойства
[00149] Активность соединений по примерам в отношении Aurora A (биохимический анализ) на основе клеток GI50 в SW620 клетках и hERG показана в таблице 1 вместе с данными, касающихся микросомальной стабильности этих соединений и их соответствующих значений clogP.
Таблица 1 | |||||
Пример № | Aurora A IC50 (мкМ) | SW620 GI50 (мкМ) |
MLM/HLMb | hERG IC50 (мкМ) | clogP27 |
Прим. 56 в WO 2007/072017 | 0,032a | н.о. | 5,5 | 2,78 | |
Прим. 57 в WO 2007/072017 | 0,300a | н.о. | 10,8 | 2,72 | |
1 | 0,038+0,029 | 0,283+0,227 | 34%/10% | >25 | 4,81 |
2 | 0,040+0,015 | 1,175+0,653 | 67%/22% | 11,0 | 1,45 |
3 | 0,052a | 1,1a | 58%/20% | 9,5 | 1,72 |
В определениях IC50 Aurora-A и GI50 SW620 результаты представляют собой средние значения двух независимых определений или среднее (±SD) для n>2, если не указано иное. a Результаты представляют собой средние значения для образцов при трехкратном повторении. b MLM/HLM: Процент метаболизированного исходного соединения после 30 мин инкубации. c LogD7,4=3,84 (экспериментально определенное значение). н.о. = не определено. |
[00150] Соединение по примеру 1 показало меньшую ингибирующую активность в отношении hERG по сравнению с соединениями по примерам 56 и 57 в WO 2007/072017.
[00151] Основываясь на этих результатах соединение по примеру 1 было выбрано для дальнейшего исследования in vitro и in vivo характеристик.
Селективность киназы
[00152] Селективность киназы оценивали путем анализа соединения по примеру 1 на панели 442-киназы (386 не-мутантных киназ) при концентрации 1 мкM с использованием методики KINOMEScan™.28 Оценка селективности S(10), которую рассчитывали путем деления количества не-мутантных киназ, для которых в анализе наблюдалась конкуренция >90% (это рассчитывалось как <10% от контроля) с помощью общего количества не-мутантных киназ, была определена как 0,057, т.е. 22 хита из 386 не-мутантных исследуемых киназ. Aurora-A, -B и -C были сильно ингибированы с % контрольными значениями, определяемыми как 3,4%, 1% и 16% соответственно. Этот первичный скрининг также выявил более 94% конкуренцию для FLT3 киназы и FLT3 мутантов, включая FLT3-ITD, FLT3(D835Y) и FLT3(D835H).
[00153] Ингибирующая FLT3 и Aurora активность соединения по примеру 1 были впоследствии подтверждены путем определения значения Kd (метод KINOMEScan™), как показано в таблице 2.
Таблица 2 Значения Kd для соединения по примеру 1 |
|
Киназа | Kd(нМ) |
Aurora-A | 7,5 |
Aurora-B | 48 |
FLT3 | 6,2 |
FLT3(D835H) | 11 |
FLT3(D835Y) | 14 |
FLT3-ITD | 38 |
FLT3(K663Q) | 5,1 |
FLT3(N841I) | 16 |
FLT3(R834Q) | 110 |
[00154] Соединения по примерам 2 и 3 также были сильнодействующими ингибиторами FLT3 и FLT3-ITD. Значения Kd соединения по примеру 2 против FLT3 и FLT3-ITD были определены как 4,4 нм и 14 нм соответственно. Аналогично значения Kd соединения по примеру 3 против FLT3 и FLT3-ITD были определены как 5,6 нм и 26 нм соответственно.
[00155] Взятые вместе, эти данные показывают, что соединение по примеру 1 является мощным двойной ингибитором FLT3 и Aurora киназы с небольшим отклонением в активности киназ среди кином.
Оценка клеточного анализа
[00156] В соответствии с двойной ингибирующей FLT3/Aurora активностью соединение по примеру 1 показало антипролиферативное действие относительно клеточных линий опухолей человека, включая HCT116 карциному толстой кишки человека (GI50=0,300 мкМ), и клеточные линии клеток AML человека, экспрессирующие FLT3-ITD MOLM-13 (GI50=0,104 мкМ) и MV4-11 (GI50=0,291 мкМ). В клетках Hela соединение по примеру 1 ингибировало как клеточные Aurora-A, так и Aurora-B при значениях IC50 0,030 мкМ и 0,148 мкМ соответственно. В этих клетках на основе анализов снижение фосфорилирования H3 по S10 было использовано в качестве биомаркера для ингибирования Aurora-B и аутофосфорилирование Aurora-A по T288 в качестве биомаркера для ингибирования Aurora-A.29
In Vivo PK
[00157] Результаты in vivo PK для соединения по примеру 1 на мышах приведены в таблице 3. Оно является перорально высоко биодоступным соединением (F=100%) с коэффициентом очищения, определенным как 0,058 л/ч (~48 мл/мин/кг) и Vd как 0,066 л (~3,3 л/кг).
Таблица 3 Соединение по примеру 1: Связывание с белками плазмы мышей и параметры PK (внутривенное дозирование: 5 мг/кг, пероральное дозирование: 5 мг/кг) |
|||||
PPB (мыши) | t1/2 (внутри-венно) (час) | CI (внутри-венно) (л/час) | AUCinf (внутри-венно) час⋅нмоль/л | Vd (л) | F% (перо-рально) |
97,3±0,8 | 0,84 | 0,058 | 3753 | 0,066 | 100 |
Модель ксенотрансплантата AML
[00158] Активность соединения по примеру 1 на модели ксенотрансплантата человека показана на фигуре 1.
[00159] Обращаясь к фиг. 1, можно видеть, что соединение по примеру 1 сильно ингибирует рост трансплантатов опухоли MV4-11 человека в зависимой от дозы образом с не наблюдаемой токсичностью, что определено по потере массы тела. Когда терапия прекращалась через 11 дней, опухоли были неопределяемыми у мышей, получавших 100 мг/кг режим дозирования соединения по примеру 1 и снижалась до 42% от первоначального объема у мышей, получавших 50 мг/кг режим дозирования. Контрольных мышей забивали на 18 день от начала терапии, когда средний объем опухоли увеличивался более чем на 500%. Напротив, отдельные мыши было забиты, когда опухоли достигали этой стадии, следующим образом: дни 28 и 31 по 50 мг/кг и дни 46 дней и 56 по 100 мг/кг. У трех из 5 мышей в каждой группе обработки (60%) не развивались прогрессивно растущие опухоли, в этот момент исследование прекращали на день 60.
[00160] В результате этого мощного ингибирующего действия in vivo опухоли, подвергаемые обработке, были слишком малы, чтобы обеспечить материал для фармакокинетического/фармакодинамического анализа. Таким образом, было осуществлено повторное 4-дневное PK/PD исследование путем перорального введения 50 мг/кг и 100 мг/кг соединения по примеру 1 два раза в день. Фармакодинамический анализ показал четкое ингибирование фосфорилирования гистона H-3 и ингибирование фосфорилирования STAT5, который является нижестоящей мишенью FLT3 (фигура 2). Кроме того, концентрации препарата в свободной плазме в образцах, полученных 2 ч спустя после последнего дозирования, были определены при 222 нм и 488 нм для 50 мг/кг и 100 мг/кг режимов дозирования соответственно (фигура 2). Концентрация препарата в свободной плазме явно выше значения Kd соединения по примеру 1 против релевантных киназ, т.е. Aurora-A (Kd=7,5 нм), Aurora-B (Kd=48 нм), FLT3 (Kd=6,2 нм), FLT3-ITD (Kd=38 нм). Данные выводы показывают, что соединение по примеру 1 значительно ингибирует рост FLT3-ITD в позитивной модели ксенотрансплантата человека in vivo, с модуляцией биомаркера и воздействием свободного лекарственного средства в соответствии с двойным поражением цели FLT3 и Aurora киназы.
Ингибирование изоформ цитохрома Р450
Материалы и способы
[00161] В данном исследовании были использованы два сравнительных соединения, а именно 6-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-(4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (сравнительный препарат 1, пример 56, WO 2007/072017) и 6-бром-7-(4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)-2-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (сравнительный препарат 2, пример 57, WO 2007/072017).
[00162] Сравнительные соединения и соединения по примерам 1-3 выше инкубировали с микросомами печени человека (0,5 мг⋅мл-1) при 10 мкМ и 50 мкМ.
[00163] Ингибирование изоферментов CYP определяли с использованием смеси маркерных субстратов (таблица 4). Образцы инкубировали в течение 10 минут, затем белки высаживали метанолом. Метаболиты субстратов в каждом образце определяли с помощью LC/MS/MS с использованием обращенно-фазовой жидкостной хроматографии и режима регистрации положительных ионов ESI с мониторингом множественных реакций (MRM).
Таблица 4 Концентрации маркерных субстратов изоферментов CYP и определенные метаболиты |
||||
Фермент | Маркерный субстрат | Концен-трация субстрата (мкМ) | Литера-турные данные Km (мкМ) | Метаболит |
CYP1A2 | Фенацетин | 10 | 10-50 | Ацетоминофен |
CYP2A6 | Кумарин | 5 | 0,5-2 | 7-Гидроксикумарин |
CYP2C9 | Толбутамид | 60 | 100-200 | 4-Гидроксибутамид |
CYP2C19 | Мефенитоин | 40 | 30-50 | (+/-)-Гидроксимефенитоин |
CYP2D6 | Буфуралол | 5 | 4-10 | 1-Гидроксибуфуралол |
CYP3A4 | Мидазолам | 3 | 3-5 | 1-Гидроксимидазолам |
Результаты
Таблица 5 Оцененные значения IC50 по ингибированию изоферментов человека CYP с помощью исследуемых соединений |
||||||
CYP1A2 | CYP2A6 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 | |
Препарат сравнения 1 | 10-50 мкМ | >50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | 1-10 мкМ | <1 мкМ |
Препарат сравнения 2 | >50 мкМ | >50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | <1 мкМ |
Пример 1 | >50 мкМ | >50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | >50 мкМ |
Пример 2 | >50 мкМ | >50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | 10-50 мкМ | >50 мкМ |
Пример 3 | >50 мкМ | >50 мкМ | 10-50 мкМ | >50 мкМ | 10-50 мкМ | >50 мкМ |
[00164] Примеры 1-3 не показали какого-либо существенного ингибирования изоферментов CYP (таблица 5), оцененные значения IC50 были выше, чем 10 мкМ.
[00165] Никакие соединения не показали значительного ингибирования CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 или CYP2C19. Оба сравнительных соединения показали значительное ингибирование CYP3A4 с приблизительными значениями IC50, составляющими меньше 1 мкМ, и препарат сравнения 1 также ингибировал CYP2D6. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, обладали значительно уменьшенным ингибированием CYP3A4 по сравнению с обоими соединениями сравнения.
Ссылки
1. Carmena, M et al.; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 842-854.
2. Ducat D. et al.; Exp. Cell Res. 2004, 301, 60-67.
3. Marumoto, T. et al.; Nat. Rev. Cancer 2005, 5, 42-50.
4. Barr, A. R. et al., J. Cell Sci. 2007, 120, 2987-2996.
5. Bayliss, R et al.; Mol. Cell. 2003, 12, 851-862.
6. Giet, R. et al.; J. Cell Biol. 2001, 152, 669-681.
7. Gassmann, R. et al.; J. Cell Biol. 2004, 166, 179-191.
8. Sessa, F. et al.; Mol. Cell, 2005, 18, 379-391.
9. Bishop, J. D. et al.; J. Biol. Chem. 2002, 277, 27577-27580.
10. Tanaka, T. et al.; Cancer Res. 1999, 59, 2041-2044.
11. Bischoff, J. R. et al.; EMBO J. 1998, 17, 3052-3065.
12. Gritsko, T. M. et al.; Clin. Cancer. Res. 2003, 9, 1420-1426.
13. Reichardt, W. et al.; Oncol Rep. 2003, 10, 1275-1279.
14. Chieffi, P. et al.; J. Endocrinol. 2004, 181, 263-270.
15. Araki, K. et al.; J Neurooncol 2004, 67, 53-64.
16. Sorrentino, R. et al.; J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90, 928-935.
17. Kimura, M. et al.; J. Biol. Chem. 1999, 274, 7334-7340.
18. Pollard, J. R. et al.; J. Med. Chem. 2009, 52, 2629-2651.
19. Green, M. R. et al.; Expert Opin. Drug Discov. 2011, 6, 291-307.
20. Cheung, C. H. A. et al.; Expert Opin. Ther. Patents 2011, 21, 857-884.
21. Harrington, E. A. et al.; Nat. Med. 2004, 10, 262-267.
22. Mortlock, A. A. et al.; J. Med. Chem. 2007, 50. 2213-2224.
23. Fancelli, D. et al.; J. Med. Chem. 2006, 49, 7247-7251.
24. Caprinelli. P. et al.; Mol. Cancer Ther. 2007, 6, 3158-3168.
25. Payton, M. et al.; Cancer Res 2010, 70, 9846-9854.
26. Bavetsias, V. et al.; J. Med Chem. 2010, 53, 5213-5228.
27. CLogP был вычислен с использованием ChemBioDraw Ultra 12 by CambridgeSoft (www.cambridgesoft.com).
28. Анализ киназ с использованием метода KINOMEScan™: www.kinomescan.com.
29. Mafredi, M. G. et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 4106-4111.
30. Ikezoe, T. et al.; Mol Cancer Ther 2007, 6, 1851-1857.
31. Ochi. T. et al.; Blood 2009, 113, 66-74.
32. Huang, X.-F. et al.; Blood 2008, 111, 2854-2865.
33. Walsby, E. et al.; Haematologica 2008, 93, 662-669.
34. Meshinchi, S. et al.; Clin Cancer Res 2009, 15, 4263-4269.
35. Meshinchi, S. et al.; Blood 2006, 108, 3654-3661.
36. Chan, F. et al.; Mol Cancer Ther, 2007, 6, 3147-3157.
37. Stirewalt, D. L. et al.; Nat Rev Cancer 2003, 3, 650-665.
38. Kmdler, T. et al.; Blood 2010, 116, 5089-5102.
39. Levis, M. J.; Best Practice & Research Clinical Haematology 2010, 23, 489-494.
40. Bavetsias, V. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6567-6571.
41. Ion Channel Cardiac Profiler; Millipore: Billerica, MA:
http://www.miHipore.com/life sciences/flx4/ld ion
42. hERG Safety Assay; Cyprotex pic, Cheshire, UK; www.cyprotex.com
43. Roden, D. M. N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1013-1022.
Claims (20)
1. Соединение формулы I, представляющее собой:
I
где:
R2 выбран из формулы II или формулы III, показанных далее:
где Ra представляет собой водород или метил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R2 имеет формулу II.
3. Соединение по п.1, где R2 имеет формулу III.
4. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
6-хлор-7-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол;
3-((4-(6-хлор-2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного расстройства, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении пролиферативных расстройств, таких как злокачественное новообразование.
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении острого миелоидного лейкоза.
8. Способ лечения пролиферативных расстройств, таких как злокачественное новообразование, где указанный способ включает введение субъекту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ лечения острого миелоидного лейкоза, где указанный способ включает введение субъекту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1211021.9 | 2012-06-21 | ||
GBGB1211021.9A GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | Pharmaceutically active compounds |
PCT/GB2013/051633 WO2013190319A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-06-21 | Pharmaceutically active compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015101702A RU2015101702A (ru) | 2016-08-10 |
RU2654942C2 true RU2654942C2 (ru) | 2018-05-25 |
Family
ID=46641296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015101702A RU2654942C2 (ru) | 2012-06-21 | 2013-06-21 | Фармацевтически активные соединения |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9447092B2 (ru) |
EP (1) | EP2864328B8 (ru) |
JP (1) | JP6159397B2 (ru) |
CN (1) | CN104470922B (ru) |
AU (1) | AU2013279040B2 (ru) |
BR (1) | BR112014032142B1 (ru) |
CA (1) | CA2876357C (ru) |
CY (1) | CY1120608T1 (ru) |
DK (1) | DK2864328T3 (ru) |
ES (1) | ES2660159T3 (ru) |
GB (1) | GB201211021D0 (ru) |
HR (1) | HRP20180386T1 (ru) |
HU (1) | HUE036048T2 (ru) |
IN (1) | IN2015MN00045A (ru) |
LT (1) | LT2864328T (ru) |
NO (1) | NO2864328T3 (ru) |
PL (1) | PL2864328T3 (ru) |
PT (1) | PT2864328T (ru) |
RS (1) | RS56996B1 (ru) |
RU (1) | RU2654942C2 (ru) |
SI (1) | SI2864328T1 (ru) |
WO (1) | WO2013190319A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201522532D0 (en) * | 2015-12-21 | 2016-02-03 | Cancer Rec Tech Ltd | Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives |
JP6591036B2 (ja) | 2016-02-26 | 2019-10-16 | 公益財団法人がん研究会 | Hp1の機能に着目した抗癌剤のスクリーニング方法及び評価系 |
GB2592622B (en) * | 2020-03-04 | 2022-08-03 | Ellipses Pharma Ltd | Formulations of a dual aurora kinase/FLT3 inhibitor |
GB2596038B (en) * | 2020-03-04 | 2022-12-14 | Ellipses Pharma Ltd | Salts and polymorphic forms of (6-chloro-7-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3H-imidazo[4,5-B]pyridine) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007072017A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | The Institute Of Cancer Research | Enzyme inhibitors |
WO2009001021A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Chroma Therapeutics Ltd. | Imidazopyridine derivatives useful as enzyme inhibitors for the treatment of cell proliferative and autoimmune diseases |
RU2434013C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2011-11-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
UA73993C2 (ru) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
WO2003004488A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors |
TWI372050B (en) * | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
CN101616920A (zh) * | 2007-01-30 | 2009-12-30 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 1-H-吡唑并(3,4b)嘧啶衍生物及其作为有丝分裂激酶调节剂的用途 |
CA2728559A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Exelixis Inc. | Cdk modulators |
TWI617560B (zh) * | 2010-09-14 | 2018-03-11 | 伊塞利克斯公司 | PI3Kδ 抑制劑以及其應用和生產方法 |
-
2012
- 2012-06-21 GB GBGB1211021.9A patent/GB201211021D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-06-21 AU AU2013279040A patent/AU2013279040B2/en active Active
- 2013-06-21 PL PL13731470T patent/PL2864328T3/pl unknown
- 2013-06-21 JP JP2015517858A patent/JP6159397B2/ja active Active
- 2013-06-21 WO PCT/GB2013/051633 patent/WO2013190319A1/en active Application Filing
- 2013-06-21 RU RU2015101702A patent/RU2654942C2/ru active
- 2013-06-21 ES ES13731470.4T patent/ES2660159T3/es active Active
- 2013-06-21 EP EP13731470.4A patent/EP2864328B8/en active Active
- 2013-06-21 HU HUE13731470A patent/HUE036048T2/hu unknown
- 2013-06-21 BR BR112014032142-6A patent/BR112014032142B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-21 NO NO13731470A patent/NO2864328T3/no unknown
- 2013-06-21 CA CA2876357A patent/CA2876357C/en active Active
- 2013-06-21 CN CN201380032901.2A patent/CN104470922B/zh active Active
- 2013-06-21 IN IN45MUN2015 patent/IN2015MN00045A/en unknown
- 2013-06-21 DK DK13731470.4T patent/DK2864328T3/en active
- 2013-06-21 US US14/409,042 patent/US9447092B2/en active Active
- 2013-06-21 PT PT137314704T patent/PT2864328T/pt unknown
- 2013-06-21 RS RS20180267A patent/RS56996B1/sr unknown
- 2013-06-21 SI SI201330965T patent/SI2864328T1/en unknown
- 2013-06-21 LT LTEP13731470.4T patent/LT2864328T/lt unknown
-
2018
- 2018-03-05 HR HRP20180386TT patent/HRP20180386T1/hr unknown
- 2018-03-06 CY CY181100275T patent/CY1120608T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007072017A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | The Institute Of Cancer Research | Enzyme inhibitors |
RU2434013C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2011-11-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 |
WO2009001021A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Chroma Therapeutics Ltd. | Imidazopyridine derivatives useful as enzyme inhibitors for the treatment of cell proliferative and autoimmune diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2660159T3 (es) | 2018-03-21 |
GB201211021D0 (en) | 2012-08-01 |
EP2864328B1 (en) | 2017-12-06 |
CN104470922A (zh) | 2015-03-25 |
EP2864328A1 (en) | 2015-04-29 |
RS56996B1 (sr) | 2018-05-31 |
HRP20180386T1 (hr) | 2018-04-20 |
JP2015520222A (ja) | 2015-07-16 |
JP6159397B2 (ja) | 2017-07-05 |
LT2864328T (lt) | 2018-04-10 |
US20150266868A1 (en) | 2015-09-24 |
AU2013279040B2 (en) | 2017-11-16 |
CA2876357C (en) | 2020-07-14 |
PL2864328T3 (pl) | 2018-06-29 |
RU2015101702A (ru) | 2016-08-10 |
WO2013190319A1 (en) | 2013-12-27 |
BR112014032142B1 (pt) | 2022-03-03 |
AU2013279040A1 (en) | 2015-01-29 |
NO2864328T3 (ru) | 2018-05-05 |
DK2864328T3 (en) | 2018-03-12 |
IN2015MN00045A (ru) | 2015-10-16 |
CY1120608T1 (el) | 2019-12-11 |
SI2864328T1 (en) | 2018-04-30 |
BR112014032142A2 (pt) | 2017-06-27 |
CA2876357A1 (en) | 2013-12-27 |
US9447092B2 (en) | 2016-09-20 |
PT2864328T (pt) | 2018-03-12 |
CN104470922B (zh) | 2016-08-24 |
EP2864328B8 (en) | 2018-01-24 |
HUE036048T2 (hu) | 2018-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI421078B (zh) | 關卡激酶抑制劑及其用途 | |
EP1853602B1 (en) | Chemical compounds | |
JP2021193108A (ja) | Retキナーゼ阻害剤としての複素環化合物 | |
KR20190129936A (ko) | Prmt5-매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 | |
CN104837829A (zh) | 抑制剂化合物 | |
KR20080015409A (ko) | 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체 | |
JP2008540391A (ja) | ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用 | |
EP3481824B1 (en) | 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity | |
CN114728945B (zh) | 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
CN106459035A (zh) | N2‑苯基‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2,8‑二胺衍生物及其作为mps1抑制剂的用途 | |
RU2654942C2 (ru) | Фармацевтически активные соединения | |
KR20190098266A (ko) | 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 | |
AU2016375851B2 (en) | Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives | |
WO2013190320A1 (en) | Imidazopyridines as inhibitors of aurora kinase and/or flt3 | |
CN117897384A (zh) | Cdk2抑制剂 | |
CN114728938B (zh) | 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物 | |
JP2022548055A (ja) | 置換イミダゾキノキサリン化合物およびその応用 | |
CN118251217A (zh) | PI3Kα抑制剂及其使用方法 | |
CN118055934A (zh) | Parg抑制性化合物 | |
KR20220028072A (ko) | Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20220210 |