KR20190129936A - Ｐｒｍｔ５-매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 - Google Patents

Ｐｒｍｔ５-매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 아르기닌 메틸-트랜스퍼라아제(PRMT), 특히 PRMT5의 억제에 적합한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 치료제, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제제로서 사용하기 위한 것일 수 있다.

Description

ＰＲＭＴ５-매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물
본 발명은 단백질 아르기닌 메틸-트랜스페라아제(protein arginine methyl-transferase, PRMT), 특히 PRMT5의 억제에 적합한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 치료제, 특히 증식성 질환(proliferative disease), 예를 들어 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
세포 주기의 G1에서 S 기(phase)로의 전이는 정상 세포에서는 엄격하게 조절되지만, 종양 세포에서는 일반적으로 탈 조절(deregulated)된다. 경로는 망막모세포종 종양 억제제(retinoblastoma tumour suppressor)(pRb) 단백질을 포함하며, 이는 그것의 주요 표적인, E2F 패밀리의 전사 인자를 통해 G1에서 S 기로의 전이를 역으로 조절하는데 작용한다. E2F 전사 인자는 DNA 합성과 관련된 많은 것을 포함하는, 세포 증식 및 세포 사멸(cell death)과 친밀하게 연결된 다양한 유전자의 발현을 제어한다. 종양 세포에서, E2F의 정상적인 조절이 상실되어(Rb 유전자 내 종양원성 돌연변이(oncogenic mutation) 또는 다른 종양원성-관련 메커니즘을 통한 Rb 활성의 탈 조절로 인함) E2F를 유리시키며, 이는 후속적으로 세포를 S 기로 유도하여 세포 분열이 일어나도록 한다. 패밀리의 첫 번째 구성원인 E2F1은 세포 운명(cell fate)에 중요한 조절 인자이다. E2F1은 둘 다 세포 증식을 촉진하고, 또한 반대의 결과, 즉 아폽토시스(apoptosis)(세포 사멸)를 유발한다.
단백질 아르기닌 메틸 트랜스페라아제 PRMT5는 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer) 및 결장직장암(colorectal cancer)을 포함하는 많은 인간 악성 종양에서 상승하며, 이의 발현 수준은 불량한 질병 예후와 연관성이 있다. 이는 포유동물 세포에서 주요 단백질 PRMT 중 하나이며, 세포 사멸, 세포-주기 진행, 세포 성장 및 세포 증식에서의 역할을 나타낸다. 암 약물 발견의 관점으로부터, PRMT5에 의한 E2F1의 아르기닌 메틸화는 E2F1의 성장 자극 모드를 유지하는 역할을 한다. 이는 PRMT5에 의한 아르기닌 메틸화가 E2F-1에 의해 유도되는 아폽토시스를 억제하고, 이에 의해 E2F-1, 및 메틸화된 E2F1을 발현하는 세포가 성장 상태로 유지되기 때문에 발생한다. 따라서, PRMT5 효소 활성을 억제하는 것은 E2F1 활성에 의존하는 생리학적 메커니즘을 재활성화시킴으로써 종양 세포 사멸을 회복시키기 위한 합리적인 접근법을 제공하며, 이는 비정상적인 성장을 억제하는데 관여한다.
PRMT5와 암 사이의 관계는 예를 들어, 하기 인용된 참고문헌에서 광범위하게 연구되어 왔다.
PRMT5의 발현 또는 활성을 감소시키는 화합물을 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방시 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro)에서 PRMT5의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 유전자 발현을 변경시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 복합제(combination)를 제공한다.
본 발명의 임의의 하나의 특정 양태의 바람직하고, 적합하며, 선택적인 특징은 또한 임의의 다른 양태의 바람직하고, 적합하며, 선택적인 특징이다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 기술된 화합물 및 중간체는 IUPAC(순수 및 응용 화학을 위한 국제 연합: International Union for Pure and Applied Chemistry) 또는 CAS(화학 초록 서비스: Chemical Abstracts Service) 명명 시스템에 따라 명명될 수 있다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 용어 "화학식 I의 화합물" 및 보다 일반적인 용어 "화합물"은 화학식 I로 기술되고/되거나 이와 관련하여 기술된 임의의 및 모든 화합물을 지칭하고 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 이들 용어는 실질적으로 순수한 형태 및/또는 임의의 비의 전술한 임의의 혼합물로, 이러한 화합물의 모든 입체 이성질체, 즉 시스 및 트랜스 이성질체뿐만 아니라 이의 광학 이성질체, 즉 R 및 S 거울상 이성질체 및 이들의 모든 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이해는 단독으로 또는 추가의 제제와 함께, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하거나 이를 포함하는 약학 조성물 및 치료 방법으로 확장된다.
본원에 제공되는 다양한 탄화수소-함유 모이어티(moiety)는 모이어티 내 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 표기하는 접두사, 예를 들어 "(Ca-b)" 또는 "Ca-Cb" 또는 "(a-b)C"를 사용하여 기술될 수 있다. 예를 들어, (Ca-b)알킬은 정수 "a" 내지 정수 "b"의 탄소 원자 수를 포함하는 알킬 모이어티를 나타낸다. 또한, 특정 모이어티는 특정 원자 또는 전체 구조를 구체적으로 언급하거나 언급하지 않고, 구성원자의 최소 및 최대 수에 따라 기술될 수 있다. 예를 들어, 용어 "a 내지 b원(membered) 고리" 또는 "a 내지 b원 사이의 수를 갖는"은 정수 "a" 내지 정수 "b" 원자 수를 갖는 모이어티를 지칭한다.
예를 들어, 양(amount) 또는 기간(period of time) 등과 같은 측정 가능한 값과 함께 본원에 사용될 때 "약"은 예를 들어, 상기 값의 측정에서 실험적 오차를 허용하는 값의 합리적인 변화를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에 사용된 바와 같이, "알킬" 및 "알킬 그룹"은 분지형 또는 비분지형의 포화된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬 그룹은 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자와 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알킬렌" 및 "알킬렌 그룹"은 분지형 또는 비분지형의 포화된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬렌 그룹은 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자와 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 이성질체 (-CH(CH3)- 및 -CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(-CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)3- 및 -CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알케닐" 및 "알케닐 그룹"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알케닐 그룹은 전형적으로 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자와 같은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 예로는 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸 및 3-헥센-1-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알키닐" 및 "알키닐 그룹"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알키닐 그룹은 전형적으로 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자와 같은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 예로는 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐, 2-부틴-1-일 및 3-펜틴-1-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "방향족"은 4n+2 pi 전자를 함유하는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 n은 정수이다. 방향족은 탄소 원자만을 함유하는 고리 시스템(즉, "아릴")뿐만 아니라 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 고리 시스템(즉, "헤테로 방향족" 또는 "헤테로 아릴")을 함유하는 고리 시스템을 지칭하며 이를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 방향족 고리 시스템은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "비-방향족"은 연장된 공액 pi 시스템(extended onjugated pi system)의 일부가 아닌 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 비-방향족은 탄소 원자만을 함유하는 고리 시스템뿐만 아니라 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 고리 시스템을 지칭하거나 이를 포함한다. 비-방향족 고리 시스템은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "아릴" 및 "아릴 그룹"은 가교(bridged), 스피로(spiro) 및/또는 융합된 고리 시스템을 포함하는 페닐 및 7 내지 15원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴 그룹은 6개의 고리 원자(즉, 페닐) 또는 9 내지 15개의 원자, 예컨대 9 내지 11개의 고리 원자 또는 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 고리 시스템을 함유할 수 있다. 대표적인 예로는 나프틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합하게는, 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸, 적합하게는 페닐이다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "아릴렌" 및 "아릴렌 그룹"은 가교, 스피로 및/또는 융합된 고리 시스템을 포함하는, 페닐렌(-C6H4-) 또는 7 내지 15원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 아릴렌 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴렌 기는 6개(즉, 페닐렌)의 고리 원자를 함유할 수 있거나, 9 내지 11개의 고리 원자 또는 9 또는 10개의 고리 원자와 같은 9 내지 15개의 원자를 함유하는 고리 시스템일 수 있다. 아릴렌 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알킬아릴" 및 "알킬아릴 그룹"은 수소 원자가 아릴 그룹으로 치환되는 알킬 그룹을 지칭하며, 여기에서 알킬 그룹 및 아릴 그룹은 예를 들어, 벤질(C6H5CH2-)과 같이 앞서 정의된 바와 같다. 알킬아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "카보사이클릭 그룹" 및 "카보사이클"은 방향족성 또는 불포화도에 관계없이, 고리(들), 즉 탄화수소 고리 시스템에 탄소 원자만을 함유하는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 카보사이클릭 그룹은 완전히 포화된(예를 들어, 사이클로헥실 기와 같음) 고리 시스템, 방향족(예를 들어, 페닐 기와 같음)인 고리 시스템뿐만 아니라 완전히 포화된, 방향족 및/또는 불포화된 부분(예를 들어, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인데닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐)을 갖는 고리 시스템을 지칭하며 이를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 카보사이클릭 및 카보사이클은 가교, 융합 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 추가로 포함한다
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "사이클로알킬" 및 "사이클로알킬 그룹"은 비-방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 포화 또는 불포화일 수 있고, 가교, 스피로 및/또는 융합될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 전형적으로 3 내지 12개의 고리 원자를 함유한다. 일부 예에서, 사이클로알킬 그룹은 4 내지 10개의 고리 원자(예를 들어, 4개의 고리 원자, 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자 등)를 함유할 수 있다. 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노보닐, 노보네닐, 바이사이클로[2.2.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵텐, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[3.3.2]데칸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합하게는, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알킬사이클로알킬" 및 "알킬사이클로알킬 그룹"은 수소 원자가 사이클로알킬 그룹으로 치환되는 알킬 그룹를 지칭하며, 여기에서 알킬 그룹 및 사이클로알킬 그룹은 예를 들어, 사이클로헥실메틸(C6H11CH2-)과 같이 앞서 정의된 바와 같다. 알킬사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "할로알킬" 및 "할로알킬 그룹"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 알킬 그룹을 지칭한다. 할로알킬은 포화된 알킬 그룹뿐만 아니라 불포화된 알케닐 및 알키닐 그룹 둘 다를 포함한다. 대표적인 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -Cl=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합하게는, 할로알킬 그룹은 CHF2 및 CF3로부터 선택되며, 적합하게는 CF3이다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "할로알콕시" 및 "할로알콕시 그룹"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 알콕시 그룹(즉, O-알킬 그룹)을 지칭한다. 할로알콕시는 포화된 알콕시 그룹 뿐만 아니라 불포화된 알케닐 및 알키닐 그룹 둘 다를 포함한다. 대표적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCHFCF3, -OCH2CF3, -OCF2CH3, -OCHFCH3, -OCF2CF2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCF=CF2, -OCCl=CH2, -OCBr=CH2, -OCHFCH2CH3 및 -OCHFCH2CF3를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합하게는, 할로알키옥시 그룹은 -OCHF2 및 -OCF3로부터 선택되며, 적합하게는 -OCF3이다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자 및 치환기를 포함한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 그룹"은 (a) 5 및 6원 모노사이클릭 방향족 고리(이는 탄소 원자(들) 외에, 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함), (b) 7 내지 15원 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리(이는 탄소 원자(들) 외에, 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, 여기에서 고리 중 적어도 하나는 방향족임)를 지칭한다. 일부 예에서, 헤테로아릴 그룹은 2개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있고, 가교, 스피로 및/또는 융합될 수 있다. 일부 예에서, 헤테로아릴 그룹은 5, 6 또는 8 내지 15개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 다른 예에서, 헤테로아릴 그룹은 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자와 같은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 대표적인 예로는 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤족사지닐, 벤즈티아지닐, 크로마닐, 퓨라닐, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피리미디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 2- 또는 3-피롤릴, 피라지닐, 피리다지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 티에닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 나프티리디닐, 프테리디닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 알록사지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 신놀리닐, 퓨로피리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 3H-인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리에닐, 12-아자-10-아자-트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리에닐, 12-아자-트리사이클로[7.2.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리에닐, 10-아자-트리사이클로[6.3.2.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리에닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-오닐, 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-오닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-오닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-오닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 5,6,8,9-테트라하이드로-7-옥사-벤조사이클로헵테닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제피닐, 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,3]디아제핀-3-오닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-오닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5-티아-8-아자-벤조사이클로헵테닐, 5,5-디옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5-티아-8-아자-벤조사이클로헵테닐 및 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합하게는, 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알킬헤테로아릴" 및 "알킬헤테로아릴 그룹"은 수소 원자가 헤테로아릴 그룹으로 치환되는 알킬 그룹을 지칭하며, 여기에서 알킬 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 앞서 정의된 바와 같다. 알킬헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 탄소 수가 제공되는 경우, 예를 들어 (Cn-m)알킬헤테로아릴인 경우, 범위는 전체 그룹을 지칭한다. 적합하게는, 구성 요소인 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소, 적합하게는 1 내지 3개의 탄소를 갖는다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭 그룹" 및 "헤테로사이클"은 방향족성 또는 불포화도에 관계없이, 고리(들) 내에 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 또는 인으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 헤테로사이클릭 그룹은 완전히 포화된(예를 들어, 피페리디닐 그룹과 같음) 고리 시스템, 방향족(예를 들어, 피리디닐 그룹과 같음)인 고리 시스템뿐만 아니라 완전히 포화된, 방향족 및/또는 불포화된 부분(예를 들어, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐 및 6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리지닐)를 갖는 고리 시스템을 지칭하거나 이를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클은 가교, 융합 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 추가로 포함한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬 그룹"은 3 내지 15원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 비-방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 탄소 원자(들) 외에, 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 완전히 포화될 수 있거나 불포화된 부분을 함유할 수 있고, 가교, 스피 및/또는 융합된 고리 시스템일 수 있다. 일부 예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 적어도 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 고리 원자 또는 3 내지 7개의 고리 원자 또는 5 내지 7개의 고리 원자, 예컨대 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 또는 7개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 대표적인 예로는 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리딜, 호모피페라지닐, 티오모르폴리닐-5-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로퓨릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-5-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-5-옥사이드, 퀴누클리디닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,9-디아자-바이사이클로[4.2.1]노나닐, 2,6-디아자-바이사이클로[3.2.2]노나닐, [1,4]옥사포스피나닐-4-옥사이드, [1,4]아자포스피나닐-4-옥사이드, [1,2]옥사포스폴라닐-2-옥사이드, 포스피나닐-1-옥사이드, [1,3]아자포스폴리디닐-3-옥사이드, [1,3]옥사포스폴라닐-3-옥사이드, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일, 6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7-일 및 6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 그룹은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로 헤테로사이클릴 그룹이다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌 그룹"은 3 내지 15원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 비-방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 탄소 원자(들) 외에, 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬렌 그룹은 완전히 포화될 수 있거나 불포화된 부분을 함유할 수 있고, 가교, 스피로 및/또는 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬렌 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 예에서, 헤테로사이클로알킬렌 그룹은 3 내지 10개의 고리 원자; 예컨대, 3 내지 7개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 다른 예에서, 헤테로사이클로알킬렌 그룹은 5 내지 7개의 고리 원자, 예컨대 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 또는 7개의 고리 원자를 함유할 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "알킬헤테로사이클로알킬" 및 "알킬헤테로사이클로알킬 그룹"은 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 그룹으로 치환되는 알킬 그룹을 지칭하고, 여기에서 알킬 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹은 예를 들어, 피롤리디닐메틸(C4H8NCH2-)과 같이 앞서 정의된 바와 같다. 알킬헤테로사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 탄소 수가 제공된, 예를 들어 (Cn-m)알킬헤테로사이클로알킬인 경우, 범위는 전체 그룹을 지칭한다. 적합하게는, 구성성분 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소, 적합하게는 1 내지 3개의 탄소를 갖는다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 다른 성분(예를 들어, 제형과 관련하여)과 함께 화학적으로 및/또는 물리적으로 양립 가능하고/하거나 일반적으로 수용자(cipient)(예를 들어, 대상체와 같음)와 생리학적으로 양립 가능한 물질을 지칭한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "약학 조성물"은 인간을 포함하는 대상체에서 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 조성물을 지칭한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "슈도할로겐(pheudohalogen)"은 -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN을 지칭한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "안정한" 및 "화학적으로 안정한"은 유용한 정도의 순도를 갖는 반응 혼합물로부터 단리되기에 충분히 견고한 화합물을 지칭한다. 본 출원은 전적으로 안정한 화합물의 제조에 관한 것이다. 대안적인 치환기의 목록이 원자가 요건, 화학적 안전성 또는 기타 이유로 인하여 특정 그룹을 치환하는데 사용될 수 없는 구성원을 포함하는 경우, 목록은 특정 그룹을 치환하기에 적합한 목록 구성원을 포함하도록 문맥에서 읽혀지도록 의도된다. 예를 들어, 특정 모이어티(moiety)의 선택적인 치환도를 고려할 때, 치환기의 수는 이러한 모이어티에 적절한 원자가를 초과하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, R1이 메틸 그룹(-CH3)인 경우, 이는 1 내지 3개의 R5에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "대상체(들)" 및 "환자(들)"는 적합하게는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "치환되는"은 분자 상의 수소 원자가 상이한 원자 또는 원자의 그룹으로 대체되었고, 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 그룹은 "치환기"임을 나타낸다. 용어 "치환기", "치환기들", "모이어티", "모이어티들", "그룹" 또는 "그룹들"은 치환기(들)를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "치료학적" 및 "치료학적 유효량"은 (a) 특정 질환, 상태 또는 장애에서 개선을 억제 또는 유발하거나; (b) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 완화 또는 제거하거나; (c) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병(onset)을 지연시키는 화합물, 조성물 또는 약제의 양을 지칭한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로 유효한"은 임의의 전술한 효과 (a) 내지 (c) 중 어느 하나를 단독으로, 또는 임의의 다른 (a) 내지 (c)와 조합하여 포함한다. 예를 들어, 인간 또는 다른 포유동물에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 환경에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료학적 유효량은 치료될 특정 질환 및 대상체에 대한 미국 식품 약제국(United States Food 및 Drug Administration, FDA) 또는 동등한 외국 규제 기관의 가이드라인에 의해 요구되는 양일 수 있음을 이해하여야 한다. 적절한 투여 형태, 투여량 및 투여 경로의 결정은 약학 및 의료 분야의 당업자의 수준 내에 있음을 이해하여야 한다.
본원에서 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 바와 같이, "치료하는", "치료된" 및 "치료"는 예방적(prophylactic), 완화적(ameliorative), 경감적(palliative) 및 치유적(curtive) 용도 및 결과를 지칭하며 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "치료하는", "치료된" 및 "치료"는 본원에 기술된 특정 상태, 특성, 증상, 장애 또는 질환의 중증도를 약화 또는 감소시키는 치유적 용도 및 결과뿐만 아니라 용도들 및 결과들도 지칭한다. 예를 들어, 치료는 상태 또는 장애의 여러 증상의 감소(diminishment), 또는 상기 상태 또는 장애의 완전한 근절(eradication)을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방적"은 절대적인 것이 아니라, 화합물 또는 조성물의 투여가 상태, 증상 또는 질환 상태의 경향성(likelihood) 또는 심각성을 감소시키고/시키거나 상태, 증상, 또는 질환 상태의 발병을 일정 기간 동안 지연시키는 용도 및 결과를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적 활성제"는 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되든 아니든, 임의의 화합물, 즉 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용한 것으로 밝혀진 약물을 지칭하며, 화학식 I로 기술되지 않는다. 치료학적 활성제는 FDA 또는 동등한 외국 규제 기관에 의해 승인되지 않을 수 있음을 이해하여야 한다.
"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여되는 경우, 질환에 대한 이러한 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료될 대상체 또는 환자의 질환 및 이의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PRMT5-매개성 장애"는 PRMT5가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환, 장애 또는 다른 병리학적 상태를 의미한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 PRMT5가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는 것에 관한 것이다.
본 발명은 이제 다음의 번호가 매겨진 단락에 의해 추가로 설명될 것이다:
1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로서,
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 및 R14로부터 선택되며;
X는 O 또는 NR9이고, 여기에서 R9는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
Y1은 화학식 A 및 B 중 하나로부터 선택된 그룹이며,
Figure pct00002
Figure pct00003
여기에서 각각의 R'''는 H 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 C 또는 N이며;
T는 융합된 페닐 그룹 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 그룹은 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
R7 및 R8은 개재된(intervening) 질소 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고/되거나; 하나 이상의 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리에 선택적으로 융합되며, 여기에서 각각의 융합된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되며;
R10은 화학식 L1-L2-R11 또는 L2-L1-R11의 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 L1은 화학식 -[CR12R13]n-의 링커이고, 여기에서 n은 0 내지 3의 정수이고, R12 및 R13는 각각의 예에서 H 또는 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며,
여기에서 L2는 부재하거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R'), C(O), C(O)O, [O(CH2)r]s, [(CH2)rO]s, OC(O), CH(OR'), C(O)N(R'), N(R')C(O), N(R')C(O)N(R'), SO2N(R') 또는 N(R')SO2로부터 선택되는 링커이며, 여기에서 R' 및 R"은 수소 및 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기에서 r은 1 또는 2이며, s는 1 내지 4이고,
R11은 수소, CN, NO2, 하이드록실, =O, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, 3 내지 10원(예를 들어, 3 내지 7원) 헤테로사이클로알킬, -C(=O)Rd, -C(=O)ORd, -C(=O)NReRd, -C(O)C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, -NReC(=O)ORd, -NReC(=O)NReRd, -NReS(=O)2Rd, -NReS(=O)2NReRd, -ORd, -SRd, -OC(=O)Rd, -OC(=O)NReRd, -OC(=O)ORd, -S(=O)2Rd, -S(=O)Rd, -OS(=O)Rd, -OS(=O)2Rd, -OS(=O)2ORd, -S(=O)NReRd, -OS(=O)2NReRd 및 -S(=O)2NReRd로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R11은 C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 및 3 내지 10원(예를 들어, 3 내지 7원) 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 및 3 내지 10원(예를 들어, 3 내지 7원) 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra 및 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-6 할로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬 및 C6-11 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 상기 C1-6 알킬, C6-11 아릴, 3-7원 헤테로사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 하이드록실, =O, 할로겐, CN, CORa, NRaRb, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-11 아릴, 3-7원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬 및 O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re는 수소, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬 및 O-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Re 및 Rd는, 동일한 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착된 원자와 함께 하이드록실, =O, 할로겐, CN, CORa, NRaRb, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-11 아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬 및 O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고
R14는 할로, CN, NO2, 하이드록실, =O, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬C6-12아릴, -C(=O)Rd, -C(=O)ORd, -C(=O)NReRd, -C(O)C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, -NReC(=O)ORd, -NReC(=O)NReRd, -NReS(=O)2Rd, -NReS(=O)2NReRd, -ORd, -SRd, -OC(=O)Rd, -OC(=O)NReRd, -OC(=O)ORd, -S(=O)2Rd, -S(=O)Rd, -OS(=O)Rd, -OS(=O)2Rd, -OS(=O)2ORd, -S(=O)NReRd, -OS(=O)2NReRd 및 -S(=O)2NReRd로부터 독립적으로 선택됨.
2. X가 NH인, 단락 1에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
3. X가 O인, 단락 1에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
4. R2가 OH인, 단락 1에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
5. R1, R3, R4, R5 및 R6이 각각 수소 또는 C1 알킬인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
6. R1, R3, R4, R5 및 R6이 각각 수소인, 단락 5에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
7. T가 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 페닐인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
8. T가 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹인, 단락 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
9. T가 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 5-원 헤테로아릴 그룹인, 단락 8에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
10. T가 N, S 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 단락 8 또는 9에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
11. T가 N으로부터 선택되는 제1의 헤테로원자, 및 N, S 및 O로부터 선택되는 제2의 헤테로원자를 포함하는, 단락 10에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
12. T가 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피리디닐 또는 디아지닐 그룹을 포함하는, 단락 8에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
13. T가 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함하는, 단락 8에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
14. 각각의 R'"이 수소인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
15. T가 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
16. T가 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 단락 15에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
17. T가 1 또는 2개의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환되는, 단락 15 또는 16에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
18. T가 비치환된, 단락 15에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
19. Y1이 화학식 B의 그룹인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
20. Q가 C인, 단락 19에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
21. T가 융합된 페닐 그룹인, 단락 19 또는 20에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
22. Y1이 다음의 화학식인, 단락 21에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00004
여기에서 각각의 R 및 각각의 R'''는 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택됨.
23. Y1이 화학식 A의 그룹인, 단락 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
24. Q가 N인, 단락 23에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
25. Q가 C인, 단락 23에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
26. Y1이 다음으로부터 선택되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00005
여기에서 각각의 R 및 R'''는 H, C1-3 알킬 또는 할로로부터 독립적으로 선택되고, X1은 N(R'), S 또는 O로부터 선택되며, 여기에서 R'는 H 또는 C1-3 알킬임.
27. Y1이 다음으로부터 선택되는, 단락 26에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00006
.
28. Y1이 다음으로부터 선택되는, 단락 26에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00007
29. Y1이 다음으로부터 선택되는, 단락 26에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00008
30. Y1이 다음으로부터 선택되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00009
여기에서 각각의 R 및 R"'는 H 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택됨.
31. R2가 하이드록실인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
32. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 모노사이클릭 고리인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
33. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 4 내지 10원, 바람직하게는 5 내지 8원, 보다 바람직하게는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
34. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리에서, 개재된 질소 원자가 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리에서 단 하나의(sole) 헤테로원자인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
35. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리인, 단락 34에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
36. 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리가 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 고리로부터 선택되는, 단락 35에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
37. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하고, 이중 첫 번째는 R7과 R8 사이에 개재된 질소인, 단락 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
38. 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 O, S 및 N으로부터 선택되는 제2 헤테로원자인, 단락 37에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
39. 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 제2 헤테로원자로서 S를 포함하며, 여기에서 S가 1 또는 2개의 =O 그룹으로 치환되는, 단락 38에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
40. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리인, 단락 37 내지 39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
41. 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리가 피페리지닐, 모르폴리닐 및 디아제파닐 고리로부터 선택되는, 단락 40에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
42. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 비치환되거나 하나 이상의 R10으로 치환되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
43. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 비치환되거나 단일의 R10 치환기로 치환되는, 단락 42에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
44. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 하나 이상의 R10으로 치환되는, 단락 42 또는 43에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
45. R11이 하이드록실, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 및 -C(=O)Rd로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R11이 C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴이고, C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는, 단락 44에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
46. R11이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는 C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴인, 단락 45에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
47. R11이 하이드록실, C1-3 알킬, 페닐 및 -C(=O)Rd로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 Rd는 H 또는 C1-6 알킬이고, 여기에서 R11은 페닐이며, 페닐은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는, 단락 45에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
48. R11이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는 페닐로부터 선택되는, 단락 47에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
49. L1이 화학식 -[CR12R13]n-의 링커이며, 여기에서 n이 0 내지 3의 정수이고, R12 및 R13이 각각의 예에서 H 또는 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
50. R12 및 R13이 각각의 예에서 H 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는, 단락 49에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
51. R12 및 R13이 각각의 예에서 H로부터 각각 독립적으로 선택되는, 단락 50에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
52. L2가 부재하거나, 또는 O, C(O) 및 N(R')로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 R'가 H 또는 C1 내지 C2 알킬인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
53. R10이 화학식 L1-L2-R11 또는 L2-L1-R11의 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 L1이 화학식 -[CH2]n-의 링커이고, 여기에서 n이 0, 1 또는 2이고, 여기에서 L2는 부재하거나, 또는 O, C(O) 및 N(R')으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 R'가 H 또는 C1 내지 C2 알킬인, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
54. R10이 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록실, -C(=O)CH3, 벤질, 페녹시 및 -CH2OH로부터 선택되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
55. R10이 페닐, 벤질 및 페녹시로부터 선택되는, 단락 54에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
56. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 및 피레리지닐 고리로부터 선택되는, 단락 54 또는 55에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
57. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 하나 이상의 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되고, 여기에서 각각의 융합된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리가 R14로 선택적으로 치환되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
58. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 임의의 R10 그룹으로 치환되지 않지만 하나 이상의 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되며, 여기에서 각각의 융합된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리는 R14로 선택적으로 치환되는, 단락 57에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
59. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 단일 고리에 융합되고, 여기에서 융합된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리가 R14로 선택적으로 치환되는, 단락 57 또는 단락 58에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
60. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 적어도 하나의 C6-12 아릴 고리 및/또는 적어도 하나의 C5-12 헤테로아릴 고리에 융합되고, 여기에서 각각의 융합된 C6-12 아릴 고리 및/또는 C5-12 헤테로아릴 고리가 R14로 선택적으로 치환되는, 단락 57 내지 단락 59 중 임의의 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
61. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 R14로 선택적으로 치환되는 적어도 하나의 페닐 그룹에 융합되는, 단락 60에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
62. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐 및 피페리지닐 고리로부터 선택되는, 단락 57 내지 단락 61 중 임의의 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
63. 개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8로부터 형성되는 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리가 피페리디닐 또는 아제파닐 고리로부터 선택되는, 단락 62에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
64. R14가 부재하거나, 또는 C1-3 알킬, 할로 또는 하이드록실로부터 선택되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
65. R7 및 R8이 개재된 질소 원자와 함께 다음으로부터 선택되는 그룹을 형성하는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
66. R7 및 R8이 개재된 질소 원자와 함께 다음으로부터 선택되는 그룹을 형성하는, 단락 63에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00013
67. R7 및 R8이 개재된 질소 원자와 함께 다음으로부터 선택되는 그룹을 형성하는, 단락 64에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00014
68. R7 및 R8이 개재된 질소 원자와 함께 다음으로부터 선택되는 그룹을 형성하는, 단락 1 내지 64 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00015
69. R7 및 R8이 개재된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기에서 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리가
(i) 비치환되거나, 또는
(ii) 적어도 하나의 R10으로 치환되고, 여기에서 R10은 L1-L2-R11 또는 L2-L1-R11이며, 여기에서 L1은 화학식 -[CR12R13]n-의 링커이고, 여기에서 n은 0 내지 3의 정수이고, R12 및 R13이 각각의 예에서 H 또는 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기에서 L2가 부재하거나, 또는 O, C(O) 또는 N(R')로부터 선택된 링커이고, 여기에서 R'은 H 또는 C1 내지 C2 알킬이고, R11은 -S(=O)2Rd, C6-12 아릴(예를 들어, 페닐), 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C5-12 헤테로아릴이고, 여기에서 C6-12 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및/또는 C5-12 헤테로아릴이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되고/되거나;
(iii) 적어도 하나의 C6-12 아릴(예컨대, 페닐), 또는 C5-C12 헤테로아릴로 융합되고; 여기에서 C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는, 임의의 선행하는 단락에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
70. 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬이 다음으로부터 선택되는, 단락 69에 따른 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00016
여기에서 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환됨.
71. C6-12 아릴이 페닐이고, 여기에서 C5-12 헤테로아릴이 피리디닐이고, 상기 페닐 또는 피리디닐이 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는, 단락 69 또는 70에 따른 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
72. Y1이 다음으로부터 선택되는, 단락 69 또는 70에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
Figure pct00017
여기에서 각각의 R 및 R'''이 H 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고, X1이 S이며; R2가 하이드록실임.
73. 다음으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
74. R2가 H가 아닌, 단락 1 내지 73 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
75. 화합물이 다음의 화합물 중 어느 것도 아닌, 단락 1 내지 73 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00026
76. 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
77. 치료에 사용하기 위한, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물.
78. 유효량의 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방 방법.
79. 유효량의 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 장애의 치료 방법.
80. 유효량의 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
81. 치료학적 유효량의 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 PRMT5의 활성을 억제하는 방법.
82. 세포를 유효량의 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 유전자 발현을 변경시키는 방법.
83. PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물.
84. 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물.
85. 암의 치료에 사용하기 위한, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물.
86. 암이 결장직장암, 난소암, 전립선암, 폐암, 유방암, 림프종/백혈병, 식도암, 위암, 간세포암 및 뇌암으로부터 선택되는, 단락 80에 따라 사용하기 위한 화합물.
87. PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물의 용도.
88. 증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물의 용도.
89. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 단락 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 단락 76에 따른 약학 조성물의 용도.
90. 암이 결장직장암, 난소암, 전립선암, 폐암, 유방암, 림프종/백혈병, 식도암, 위암, 간세포암 및 뇌암으로부터 선택되는, 단락 89에 따른 용도.
본 발명은 선택적이며, 바람직하거나 적합한 특징에 의해 또는 그렇지 않으면 특정 구현예에 관하여 본원에 정의된 임의의 화합물 또는 특정 군의 화합물에 관한 것일 수 있지만, 본 발명은 또한 상기 선택적이며, 바람직하거나 적합한 특징 또는 특정 구현예를 구체적으로 배제하는 임의의 화합물 또는 특정 군의 화합물에 관한 것일 수 있다.
적합하게는, 본 발명은 본원에 정의된 생물학적 활성을 지니지 않은 임의의 개별 화합물을 배제한다.
염 및 용매화물
본원에 기술된 화합물(최종 생성물 및 중간체 포함)은 단리되고 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 염, 적합하게는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 단리될 수 있다. 단독으로, 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 용어 "염(들)" 및 "염 형태(들)"는 달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 바와 같은 산업적으로 허용 가능한 염을 포함하는 모든 무기 및 유기 염 및 본원에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 본원에 정의된 바와 같이, 산업적으로 허용 가능한 염은 제조 및/또는 공정(정제 포함)뿐만 아니라 선적 및 저장에 일반적으로 적합한 염이지만, 임상 또는 치료학적 용도를 위해 전형적으로 투여되는 염이 아닐 수 있다. 산업적으로 허용 가능한 염은 실험실 규모(laboratory scale), 즉 수 그램(multi-gram) 이하로, 또는 대규모, 즉 킬로그램 이하(up to and including) 또는 그 이상으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 제형을 포함하는 다른 성분과 화학적 및/또는 생리학적으로 양립할 수 있고/있거나 일반적으로 이의 수용자(recipient)와 생리학적으로 양립할 수 있는 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 실험실 규모, 즉 수 그램 이하로, 또는 대규모, 즉 킬로그램 이하 또는 그 이상으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 전형적으로 투여되거나 인간에서의 임상적 또는 치료학적 용도를 위한 FDA 또는 동등한 외국 규제 기관에 의해 승인된 염에 한정되지 않는다. 통상의 실무자는 일부 염이 산업적으로 허용 가능할 뿐 아니라 약제학적으로 허용 가능한 염이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 혼합된 염 형태를 포함하는 모든 이러한 염은 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 단리된다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로-허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다.
일반적으로, 본 발명의 염은 화합물(중간체 포함)의 단리 및/또는 정제 동안 현장(in situ)에서, 또는 화합물(또는 중간체)을 적합한 유기산 또는 무기산 또는 염기(경우에 따라)와 별도로 반응시키고 그 결과 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전히 이온화되거나 거의 비-이온화될 수 있다. 실제로, 다양한 염이 침전되어(하나 이상의 공-용매 및/또는 항-용매의 첨가에 관계없이) 여과에 의해 수집될 수 있거나, 염은 용매(들)의 증발에 의해 회수될 수 있다. 본 출원의 염은 또한 "염 스위치(salt switch)" 또는 이온 교환/이중 치환 반응, 즉 하나의 이온이 동일한 전하를 가진 다른 이온으로 치환(전체적으로 또는 부분적으로)되는 반응을 통해 형성될 수 있다. 당업자는 염이 단일 방법 또는 방법의 조합을 사용하여 제조되고/되거나 단리될 수 있음을 이해할 것이다.
대표적인 염은 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 염의 다른 예로는 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라, 비-독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 라이신, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 트로메타민, 디올라민, 글리신, 메글루민, 올라민 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 아민 양이온을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 용매화된(solvated) 형태뿐만 아니라 예를 들어, 수화된 형태와 같은 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다형체 (Polymorph)
화학식 I의 특정 화합물은 다형성(polymorphism)을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항증식 활성을 갖는 모든 이러한 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
N- 옥사이드 (N-oxide)
아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원의 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 과산화수소 또는 과산(per-acid)(예를 들어, 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 상응하는 아민을 처리함으로써 형성될 수 있다(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages를 참조). 보다 상세하게는, N-옥사이드는 엘. 더블유. 데디(L. W. Deady)의 절차(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)에 의해 제조될 수 있으며, 여기에서 아민 화합물은 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 반응한다.
호변 이성질체( tautomer )
화학식 I의 화합물은 다수의 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 화합물은 여러 호변 이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있으며 단지 하나만 구체적으로 기술되거나 나타나 있는 경우, 그럼에도 불구하고 다른 것들은 모두 화학식 I의 화합물에 포함된다. 호변 이성질체 형태의 예로는 예를 들어, 다음의 호변 이성질체 쌍에서와 같은 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(하기 도시됨), 피리미돈/하이드록시피리미딘, 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올 및 니트로/아시-니트로.
Figure pct00027
이성질체(isomer)
동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라 한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"라 하며, 서로 중첩되지 않는 거울상인 것은 "거울상 이성질체"라 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그것의 비대칭 중심의 절대적 구성을 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 법칙(sequencing rule)에 의해 또는 분자가 편광의 평면을 회전시키는 방식에 의해 기술되며, 우회전성(dextrorotatory) 또는 좌회전성(levorotatory)(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 표시된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상 이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물(racemic mixture)"이라 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다수의 입체 이성질체 형태(configuration)로 존재할 수 있다. 결과적으로, 이러한 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물 및/또는 개별 (순수한) 거울상 이성질체, 및 2개 이상의 비대칭 중심의 경우, 단일 부분입체 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성될 수 있고/있거나 단리될 수 있다. 본 출원은 모든 이러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 모든 비율로 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
동위원소(isotope)
본 발명의 화합물은 구성 원자의 질량수 또는 동위원소 비(ratio)를 구체적으로 언급하지 않는 구조식을 사용하여 본원에 기술된다. 따라서, 본 출원은 구성 원자가 임의의 비의 동위원소 형태로 존재하는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 탄소 원자는 임의의 비의 12C, 13C 및 14C로 존재할 수 있고; 수소 원자는 임의의 비의 1H, 2H 및 3H 등으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 구성 원자는 자연 발생적인 비의 동위원소 형태로 존재한다.
전구약물 ( prodrug ) 및 대사산물
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 전구-약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구-약물은 본 발명의 물리적 특성 및/또는 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 변경하는데 사용될 수 있다. 전구-약물은 특성-개질(property-modifying) 그룹이 부착될 수 있는 적합한 그룹 또는 치환기를 함유할 때 형성될 수 있다. 전구-약물의 예로는 화학식 I의 화합물에서 카복시 그룹 또는 하이드록시 그룹에서 형성될 수 있는 생체 내(in vivo) 절단 가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물에서 카복시 그룹 또는 아미노 그룹에서 형성될 수 있는 생체 내(in- vivo) 절단 가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용 가능할 때 및 이의 전구-약물의 절단으로 인간 또는 동물 신체 내에서 이용 가능할 때, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성된 화학식 I의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체에서 생성된 이러한 화합물, 합성적으로 생성된 화합물 또는 대사적으로 생성된 화합물일 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합한 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구-약물이 예를 들어, 다음 문헌에 기술되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem . Pharm . Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카복시 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단 가능한 에스테르이다. 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 절단 가능한 에스테르는 예를 들어, 인간 또는 동물 신체에서 절단되어 모산(parent acid)을 생성하는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카복시에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르는 C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C3-8사이클로알킬카보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 사이클로펜틸카보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6알콕시카보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카보닐옥시메틸 및 1-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
하이드록시 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 절단 가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어, 인간 또는 동물 신체에서 절단되어 모(parent) 하이드록시 화합물을 생성하는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 그룹에 대해 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 그룹은 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미드성 사이클릭 에스테르 포함)이다. 하이드록시 그룹에 대한 추가의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 그룹은 C1-10알카노일 그룹, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 그룹, C1-10알콕시카보닐 그룹, 예컨대 에톡시카보닐, N,N-(C1-6)2카바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카복시아세틸 그룹을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 그룹상의 고리 치환기의 예로는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 그룹에 대해 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에테르 형성 그룹은 α-아실옥시알킬 그룹, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 그룹을 포함한다.
카복시 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은 예를 들어, 이의 생체 내 절단 가능한 아미드, 예를 들어 암모니아와 같은 아민, 메틸아민과 같은 C1-4알킬아민, 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민과 같은 (C1-4알킬)2아민, 2-메톡시에틸아민과 같은 C1-4알콕시-C2-4알킬아민, 벤질아민과 같은 페닐-C1-4알킬아민 및 글리신과 같은 아미노산 또는 이들의 에스테르와 함께 형성된 아미드이다.
아미노 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은 예를 들어, 생체 내에서 절단 가능한 이의 아미드 유도체이다. 아미노 그룹으로부터의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 아미드는 예를 들어, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일과 같은 C1-10알카노일 그룹 및 페닐아세틸 그룹과 함께 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 그룹상의 고리 치환기의 예로는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1- 4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사 산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 본원에서 앞서 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 또한 전구체 화합물(전구-약물)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지(lozenge), 경질 또는 연질 캅셀제, 수성 또는 유성 현탁제, 유화제, 분산성 파우더 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제(elixir)), 국소용(예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 오일성 액제 또는 현탁제), 흡입(inhalation)에 의한 투여용(예를 들어, 미분된(finely divided) 파우더 또는 액체 에어로졸제), 취입(insufflation)에 의한 투여용(예를 들어, 미분된 파우더) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 오일성 액제 또는 직장 투여용 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 잘 알려진, 통상의 약제학적 부형제를 사용하여 기존의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 증식성 상태를 치료 또는 예방하고, 이의 진행을 지연시키고/시키거나 그 상태와 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
단일 투여 제형(single dosage form)을 생산하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 개인 및 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로, 예를 들어 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된, 예를 들어 0.5 mg 내지 0.5 g(보다 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)의 활성제를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는 의학의 잘 열려진 원칙에 따르면, 동물 또는 환자의 상태의 성질(nature) 및 중증도, 연령 및 성별에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
투여량 및 투여 요법은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 특정 기간(일 또는 시간)에 걸쳐 단일 또는 다회 투여, 즉 QD(1일 1회), BID(1일 2회) 등을 포함할 수 있다. 임의의 특정 대상체 또는 환자의 경우, 약학 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 인간의 개인적인 필요 및 전문적인 판단에 따라 특정 투여 요법이 시간이 지남에 따라 조정될 필요가 있을 수 있음을 추가로 이해하여야 한다. 예를 들어, 투여량은 약동학적 또는 약력학적 매개변수에 기초하여 조절될 수 있으며, 이는 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 출원은 당업자에 의해 결정된 환자 내(intra-patient) 용량-증가(dose-escalation)를 포함한다. 적절한 투여량(들) 및 투여 요법(들)을 결정하기 위한 절차 및 과정은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 당업자에 의해 쉽게 확인될 것이다. 따라서, 당업자는 본원에 제시된 투여량 범위가 단지 예시적이며 본원에 기술된 약학 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님을 쉽게 인식하고 인지할 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 일반적으로 분할량(divided dose)이 요구되는 경우, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg의 체중 범위의 1일 용량이 제공되도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 사용될 때 보다 적은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 체중 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게는, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg의 체중 범위의 용량이 사용될 것이다. 경구 투여가 또한 특히 정제형태로 적합할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
치료학적 용도 및 적용
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PRMT5-매개성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 생체 내 또는 시험관 내에서 PRMT5의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 복합제(combination)를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 유전자 발현을 변경시키는 방법을 제공한다.
각각의 상기 양태에서, 일 구현예에서, PRMT5 장애는 증식성 장애, 대사 장애 또는 혈관 장애로부터 선택된다. 적합하게는, PRMT5 장애는 증식성 장애 또는 대사 장애이다.
적합하게는, 혈액 장애는 겸상 적혈구(sickle cell) 질환 또는 β-지중해빈혈(thalassemia)이다.
적합하게는, 대사 장애는 당뇨병(diabete) 또는 비만(obesity)이다.
적합하게는, 증식성 장애는 암(cancer), 자가면역 장애(autoimmune disosrder) 또는 염증 장애(inflammatory disorder)이다. 적합하게는, 증식성 장애는 암이다.
각각의 상기 양태에서, 일 구현예에서, 암은 유방암(breast cancer), 식도암(esophageal cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 조혈세포암(hematopoietic cancer), 림프종(lymphoma), 수모세포종(medulloblastoma), 직장 선암종(rectum adenocarcinoma), 결장 선암종(colon adenocarcinoma), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 간암(liver cancer), 선낭 암종(adenoid cystic carcinoma), 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 두부 및 경부 편평세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma), 뇌종양(brain tumors), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 신장세포 암종(renal cell carcinoma), 흑색종(melanoma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 난소 투명세포 암종(ovarian clear cell carcinoma) 및 난소 장액성 암종(ovarian serous carcinoma)으로부터 선택된다.
적합하게는, 암은 유방암, 식도암, 방광암, 폐암, 조혈세포암, 림프종, 수모세포종, 직장 선암종, 결장 선암종, 위암, 췌장암, 간암, 두부 및 경부 편평 세포 암종 및 뇌 종양으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 암은 PRMT5가 고발현되는 암이다. 이러한 암의 예로는 결장직장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 림프종(lymphoma)/백별병(leukaemia), 식도암(oesophageal cancer), 위암(gastric cancer), 간세포암(hepatocellular cancer) 및 뇌암(brain cancer)을 포함한다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신적(systemically)/말초적(peripherally) 또는 국소적(topically)인 것에(즉, 목적으로 하는 작용 부위에) 관계없이, 대상체에게 임의의 편리한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 볼내(buccal); 설하; 경피(예를 들어, 패치, 플라스터(plaster) 등에 의한 것을 포함); 경점막(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함); 비강내(예를 들어, 비강 분무에 의해); 안구(예를 들어, 눈 점적(drop)에 의해); 폐(예를 들어 에어로졸을 통해, 예를 들어 입 또는 코를 통하는 것을 사용하는, 예를 들어 흡입 또는 취입 치료요법에 의해); 직장(예를 들어, 좌제 또는 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리(pessary)에 의해); 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 관절내, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 주사에 의한 비경구; 예를 들어, 피하 또는 근육내 데포(depot) 또는 저장소(reservoir)의 이식에 의한 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
병용 치료요법
앞서 정의된 치료는 단독 치료요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 외에, 통상의 수술 또는 방사선치료요법 또는 화학치료요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학치료요법은 다음 카테고리의 항-종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 종양 내과에서 사용되는 바와 같은 다른 항증식/항신생물성 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사제(예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티프렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 빈오렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드, 및 폴로키나아제 억제제); 및 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포정지제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄으로서) 및 피나스테라이드와 같은 5α-리덕타아제;
(iii) 항-침습제(anti-invasion agent)[예를 들어, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 제WO　01/94341호), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복스아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606)과 같은 c-Src 키나아제 패밀리 억제제, 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나아제 억제제, 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 스턴 등의 문헌(Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)에 의해 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체; 이러한 억제제는 또한 타이로신 키나아제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI1033)과 같은 EGFR 패밀리 타이로신 키나아제 억제제, 라파티닙과 같은 erbB2 타이로신 키나아제 억제제를 포함함); 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107)과 같은 혈소판-유래된 성장 인자 패밀리의 억제제; 세린/트레오닌 키나아제의 억제제(예를 들어 파르네실 트랜스페라아제 억제제와 같은 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나아제 억제제; 아우로라 키나아제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459), 및 CDK2 및/또는 CDK4 억제제와 같은 사이클린 의존성 키나아제 억제제를 포함함);
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제(antiangiogenic agent)[예를 들어, 항-혈관 내피세포 성장 인자 항체 베바키주맙(AvastinTM) 및 예를 들어, 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; 제WO 00/47212호의 실시예 240)과 같은 VEGF 수용체 타이로신 키나아제 억제제, 국제 특허 출원 제WO97/22596호, 제WO 97/30035호, 제WO 97/32856호 및 제WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 제WO 99/02166호, 제WO 00/40529호, 제WO　00/41669호, 제WO 01/92224호, 제WO 02/04434호 및 제WO 02/08213호에 개시된 화합물과 같은 혈관 손상제(vascular damaging agent);
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제(endothelin receptor antagonist), 예를 들어 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 치료요법제(antisense therapy), 예를 들어 ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 같이 상기 열거된 표적에 대한 것들;
(ix) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 비정상(aberrant) p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 교체하기 위한 접근법, 타이로신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(gene-directed enzyme pro-drug therapy, 유전자 지향성 효소 전구-약물 치료요법) 접근법 및 다중-약물 내성 유전자 치료요법과 같은 화학치료요법 또는 방사선치료요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법을 포함; 및
(x) 면역치료 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식구 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용한 형질감염과 같은, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체 외(ex-vivo) 및 생체 내(in-vivo) 접근법, T-세포 에너지를 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인-형질감염된 수지상 세포와 같이 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-유전자형(anti-idiotypic) 항체를 사용하는 접근법을 포함.
특정 구현예에서, 앞서 정의된 항증식성 치료는 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술 또는 방사선치료요법 또는 화학치료요법을 포함할 수 있다.
이러한 결합(conjoint) 치료는 치료의 개별 요소의 동시, 순차적 또는 개별 투여로 달성될 수 있다. 이러한 복합 제품(combination product)은 앞서 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 이의 승인된 투여량 범위 내의 다른 약제학적으로 활성인 제제를 사용한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 다른 항-종양제를 포함하는, 암(예를 들어, 고형 종양을 포함하는 암)의 치료에 사용하기 위한 복합제가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 상기 본원에 열거된 항-종양제 중 어느 하나를 포함하는, 암(예를 들어, 고형 종양을 포함하는 암)의 치료에 사용하기 위한 복합제가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 선택적으로 상기 본원에 열거된 것으로부터 선택되는 다른 항-종양제와 함께 암의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
여기에서, 용어 "복합제(combination)"가 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 연속 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서, "복합제"는 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 양태에서, "복합제"는 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서, "복합제"는 연속 투여를 지칭한다. 투여가 연속적이거나 개별적인 경우, 제2 성분의 투여의 지연은 복합제의 유리한 효과를 상실하지 않아야 한다. 일 구현예에서, 복합제는 복합 제품을 지칭한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라서, 추가의 치료제(본원의 상기 나열된 것으로부터 선택적으로 선택됨)와 함께, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 공동으로, 치료제(선택적으로 상기 본원에 열거된 것으로부터 선택됨)와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
적합하게는, 추가의 치료제는 항암제(선택적으로 상기 본원에 열거된 것으로부터 선택됨)이다.
실시예
기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서만 제공되며, 본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 합성 기술(본원의 실시예에 의해 예시된 바와 같음)을 사용하여 제조될 수 있다.
본 출원의 화합물의 화학적 합성을 위한 여러 방법이 본원에 기술되어 있다. 이러한 및/또는 다른 잘-알려진 방법은 본 출원 및 청구범위의 범위 내에서 추가의 화합물의 합성을 용이하게 하기 위하여 다양한 방식으로 변형되고/되거나 채택될 수 있다. 이러한 대안적인 방법 및 변형은 본 출원 및 청구범위의 취지 및 범위 내에 있는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 다음의 상세한 설명, 반응식 및 실시예에 제시된 방법은 설명하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것으로 해석되지 않아야 함을 이해하여야 한다.
합성 실시예에 사용된 분석 방법
LCMS 방법
방법-A
방법명 : 0.1_FA_WATER_ ACN _pH 2.5
LC 매개변수
장치: PDA 검출기 및 QDA가 장착된 UPLC AQUITY
컬럼 : C18, 50 × 2.1 mm, 1.6 ㎛
이동상 : (A) Milli Q 수(water) 중 0.1% 포름산 (pH= 2.70)
(B) 아세토니트릴:0.1% 포름산 (90:10)
유동 속도: 0.800 ml/분
컬럼 온도: 35℃
자동샘플러 온도: 5℃
실행 시간: 6분
구배 :
Figure pct00028
질량 매개변수
프로브 : ESI 모세관
공급원 온도 : 120℃
프로브 온도: 600℃
모세관 전압: 0.8 KV (+Ve 및 -Ve)
콘 전압(Cone Voltage): 10 & 30 V
이온화 방식: + Ve 및 -Ve
방법-B
방법명 : NH 4 HCO 3 _물_ MEOH pH_7.35
LC 매개변수
장치: Micromass ZQ가 장착된 Waters Alliance 2690 및 996 PDA 검출기
컬럼 : C18, 50 × 4.6 mm, 3.5 ㎛
이동상 : (A) Milli-Q 수(water) 중 10mM 중탄산암모늄 (pH = 7.35)
(B) 메탄올
유동 속도: 1.200 ml/분
실행 시간: 7분
구배:
Figure pct00029
질량 매개변수
프로브 : ESI 모세관
공급원 온도: 100℃
탈용매화 온도: 200℃
모세관 전압: 3 KV (+ Ve 및 - Ve)
콘 전압: 10 & 30 V
추출기 전압: 2.0 V
R f 렌즈(Lens): 0.1
탈용매화 가스 유동: 800.0 L/h
콘 가스 유동(Cone Gas Flow) : 100.0 L/h
이온화 방식: + Ve 및 -Ve
방법-C
방법명 : 0.1_FA_물_ ACN _pH 2.5
LC 매개변수
장치: PDA 검출기 및 QDA가 장착된 UPLC AQUITY
컬럼 : C18, 50 × 2.1 mm, 1.6 ㎛
이동상 : (A) Milli Q 수(water) 중 0.1% 포름산 (pH= 2.70)
(B) 아세토니트릴:0.1% 포름산 (90:10)
유동 속도: 0.300 ml/분
컬럼 온도: 35℃
자동 샘플러 온도: 5℃
실행 시간: 9분
구배 :
Figure pct00030
질량 매개변수
프로브 : ESI 모세관
공급원 온도: 120℃
프로브 온도: 600℃
모세관 전압 : 0.8 KV (+Ve 및 - Ve)
콘 전압: 10 & 30 V
이온화 방식: + Ve 및 -Ve
HPLC 방법
방법-A
컬럼 : Waters X-Bridge C18 150 × 4.6 mm, 3.5 μm
이동상 : A) 수(water) 중 10 mM 중탄산암모늄 (HPLC) pH-7.35
B) 100% ACN
유동 속도: 1.00 ml/분
구배 : 0.01 분에 10% (B), 7분 내 10% (B) 내지 90% (B), 7분에서 9분 100% (B), 5분 동안 100% (B)를 유지 및 14.01분에서 17분 10% (B).
키랄 HPLC 방법
방법-A
LC 매개변수
장치: SHIMADZU LC-20AD
컬럼 : CHROMEGA CHIRAL CCO, 250 × 4.6 mm, 5μ
이동상 : (A) n-헵탄 중 0.1% TFA
(B) 50:50(IPA:메탄올)
샘플 제조: 이동상 중 대략 1000 ppm
유동 속도: 1 ml/분
컬럼 온도: 실온
자동 샘플러 온도: 실온
실행 시간: 60분
등용매 방법: A : B ~ 90:10
방법-B
LC 매개변수
장치: SHIMADZU LC-20AD
컬럼 : CHROMEGA CHIRAL CCO, 250 × 4.6 mm, 5μ
이동상 : (A) n-헵탄 중 0.1% DEA
(B) 70:30(IPA:ACN)
샘플 제조: 이동상 중 대략 1000 ppm
유동 속도: 1 ml/분
컬럼 온도: 실온
자동 샘플러 온도: 실온
실행 시간: 25분
등용매 방법: A : B ~ 90:10
방법-C
LC 매개변수
장치: AGILENT TECHNOLOGIES-1200 시리즈
컬럼 : CHROMEGA CHIRAL CCO, 250 × 4.6 mm, 5μ
이동상 : (A) n-헵탄 중 0.1% TFA
(B) 50:50(IPA:메탄올)
샘플 제조: 이동상 중 대략 1000 ppm
유동 속도: 1 ml/분
컬럼 온도: 실온
자동 샘플러 온도: 실온
실행 시간: 60분
등용매 방법: A : B ~ 90:10
합성예
이들 반응식에 사용된 시약은 상업적으로 입수 가능하고, 문헌에서 이미 강조된 절차에 따라 제조되거나 아래에 요약된 바와 같이 제조되었다.
중간체 1: (3-옥사-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)(피페리딘-4-일) 메탄온
Figure pct00031
시약 및 조건: (a) 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HATU, DIPEA, DMF, 실온, 2h; (b) 디옥산 중 HCl, DCM, 실온, 16h.
단계 a
DMF(30 ml) 중 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(CAS 번호 183673-71-4, Combi blocks로부터 입수 가능함)(5 g, 21.80 mmol)의 교반 용액에 HATU(12.43 g, 32.70 mmol)(Reddy & Reddy chemicals로부터 입수 가능함) 및 디이소프로필에틸아민(11.27 g, 87.22 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다. DMF(10 ml) 중 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(CAS 번호 904316-92-3, Synthonix로부터 입수 가능함)(2.95 g, 26.16 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(500 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(6.0 g, 18.507 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 방법 B, 1.942 min, MS: ES+ 269.1 (M-56).
단계 b
디클로로메탄(20 ml) 중 tert-부틸 4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(6.0 g, 18.507 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 2.4 N HCl을 질소 분위기하에 0℃ 온도에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, n-펜탄(2 × 20 ml)으로 분쇄하여(triturated) (3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(피페리딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드(4.5 g, 17.265 mmol)를 회백색 점성 고체로서 수득하였다. LCMS: 방법 B, 1.654 min, MS: ES+ 225.1 (M+1).
중간체 2: 아제티딘-3-일(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메탄온
Figure pct00032
시약 및 조건: (a) 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HATU, DIPEA, DMF, 실온, 2h; (b) 디옥산 중 HCl, 디옥산(Dioxane), 실온, 4h.
단계 a
DMF(5 ml) 중 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(CAS 번호 142253-55-2, Combi blocks으로부터 입수 가능함)(1.7 g, 8.45 mmol)의 교반 용액에 HATU(3.4 g, 12.68 mmol)(Reddy & Reddy chemicals로부터 입수 가능함) 및 디이소프로필에틸아민(11.27 g, 25.35 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다. DMF(5 ml) 중 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(CAS 번호 904316-92-3, Synthonix로부터 입수 가능함)의 용액(1.0 g, 8.84 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(500 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 미정제 tert-부틸 3-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트(2.9 g, 9.79 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 방법 B, 2.062 min, MS: ES+ 241.1 (M-56).
단계 b
디옥산(10 ml) 중 tert-부틸 3-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)아제티딘-1-카복실레이트(2.9 g, 9.79 mmol)의 교반 용액에 디옥산(10 ml) 중 4N HCl을 질소 분위기하에 0℃의 온도에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, n-펜탄(2 × 20 ml)으로 분쇄하여 아제티딘-3-일(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메탄온 하이드로클로라이드(1.8 g, 7.74 mmol)를 회백색 점성 고체로서 수득하였다. MS: ES+ 197.2 (M+1).
중간체 3: 3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피페리딘
Figure pct00033
시약 및 조건: a) 4-메틸벤젠설포노하이드라지드, 에탄올, 90℃, 2h; b) 피리딘-3-일보론산, K2CO3, 1,4-디옥산, 110℃, 48h; c) 디메틸페닐실란, 디페닐아민, 트리스(펜타플루오로트리페닐)보란, 톨루엔, 120℃, 24h.
단계 a
에탄올(50 ml) 중 테트라하이드로-4H-피란-4-온(CAS 번호 29943-42-8, Combi blocks로부터 입수 가능함)(5 g, 50.00 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(CAS 번호 1576-35-8, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(9.31 g, 50.00 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 여과하고 차가운 에탄올(2 × 20 mL)로 세척하였다. 수집된 잔류물을 감압하에 건조시켜 4-메틸-N'-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)벤젠설포노하이드라지드(11.0 g, 41.03 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법-B, 2.240 min, MS: ES+ 268.9 (M+1).
단계 b
디옥산(300ml) 중 4-메틸-N'-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)벤젠설포노하이드라지드(11.0 g, 41.03 mmol)의 용액에 피리딘-3-일보론산(CAS 번호 1692-25-7, Combi blocks로부터 입수 가능함)(5.04 g, 41.03 mmol) 및 탄산칼륨(CAS 번호 584-08-7, Spectrochem로부터 입수 가능함)(17.04 g, 123.09 221.82 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘(2.5 g, 15.33 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법-B, 0.235min, MS: ES+ 164.1 (M+1).
단계 c
톨루엔(10 ml) 중 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘(2.5 g, 15.33 mmol)의 용액에 디메틸페닐실란(CAS 번호 766-77-8, Combi blocks로부터 입수 가능함)(10.45 g, 76.65 mmol) 및 디페닐아민(CAS 번호 122-39-4, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(10.38 g, 61.32 mmol) 및 트리스(펜타플루오로트리페닐)보란(CAS 번호 1109-15-5, TCI chemical로부터 입수 가능함)(0.785 g, 1.533 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 이렇게 수득된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 10% 디에틸아민)로 정제하여 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘(3.6 g, 21.28 mmol)을 수득하였다. MS: ES+ 170.2 (M+1).
중간체 4: 3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피페리딘
Figure pct00034
시약 및 조건: a) 4-메틸벤젠설포노하이드라지드, 에탄올, 90℃, 2h; b) 피리딘-3-일보론산, K2CO3, 1,4-디옥산, 110℃, 48h; c) 디메틸페닐실란, 디페닐아민, 트리스(펜타플루오로트리페닐)보란, 톨루엔, 120℃, 24h.
단계 a
에탄올(100 ml) 중 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온(CAS 번호 1072-72-6, Combi blocks로부터 입수 가능함)(10 g, 86.05 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(CAS 번호 1576-35-8, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(16.03 g, 86.05 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 여과하고 차가운 에탄올(2 × 20 mL)로 세척하였다. 수집된 잔류물을 감압하에 건조시켜 4-메틸-N'-(테트라하이드로-4H-티오피란-4-일리덴)벤젠설포노하이드라지드(21.0 g, 73.94 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 B, 3.287 min, MS: ES+ 284.8 (M+1).
단계 b
디옥산(200 ml) 중 4-메틸-N'-(테트라하이드로-4H-티오피란-4-일리덴)벤젠설포노하이드라지드(21.0 g, 73.94 mmol)의 용액에 피리딘-3-일 보론산(CAS 번호 1692-25-7, Combi blocks로부터 입수 가능함)(9.1 g, 73.94 mmol) 및 탄산칼륨(CAS 번호 584-08-7, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(30.7 g, 221.82 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 18% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피리딘(4.5 g, 25.13 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법-B, 4.154 min, MS: ES+ 180.1 (M+1).
단계 c
톨루엔(10ml) 중 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘 (1.0 g, 5.586 mmol)의 용액에 디메틸페닐실란(CAS 번호 766-77-8, Combi blocks로부터 입수 가능함)(3.8 g, 27.93 mmol) 및 디페닐아민(CAS 번호 122-39-4, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(3.8 g, 22.34 mmol) 및 트리스(펜타플루오로트리페닐)보란(CAS 번호 1109-15-5, TCI chemical로부터 입수 가능함)(0.29 g, 0.5586 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 이렇게 수득된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 10% 디에틸아민)로 정제하여 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘(0.3 g, 1.62 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법-B, 3.194 min, MS: ES+ 185.9 (M+1).
중간체 5
반응식 1
Figure pct00035
시약 및 조건: (a) 시약 A, 시약 B, Na(OAC)3BH, 빙초산, 1,2-디클로로에탄, 실온, 2h; (b) 디옥산 중 HCl, DCM, 실온, 3h.
단계 a
1,2-디클로로에탄(20 ml) 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(CAS 번호 98977-36-7, Combi blocks로부터 입수 가능함)(1.0 g, 5.02 mmol) 및 모르폴린(CAS 번호 110-91-8, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(0.4 g, 5.02 mmol)의 용액에 빙초산(0.03 g, 0.50 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(CAS 번호 56553-60-7, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(2.12 g, 10.04 mmol)를 이후에 질소 분위기하에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 5% 시트르산 수용액(100 ml)에 붓고, 디클로로메탄(2 × 50 ml)으로 세척하였다. 산성 수성 층을 이후에 중탄산나트륨 포화 용액(100 ml)으로 pH ~8까지 염기화시키고, 디클로로메탄(4 × 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 tert-부틸 3-모르폴리노피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 3.70 mmol)를 담황색 점성 고체로서 수득하였다. LSMS: 방법 B, 1.229 min, MS: ES+ 271.2 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 4.235-4.085 (m, 1H), 3.940-3.909 (m, 1H), 3.746-3.724 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.788-2.720 (m, 2H), 2.610-2.599 (m, 4H), 2.229 (br s, 1H), 2.003-1.980 (m, 1H), 1.778-1.737 (m, 1H), 1.478 (s, 9H), 1.435-1.412 (m, 2H).
단계 b
디클로로메탄(5 ml) 중 tert-부틸 3-모르폴리노피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 3.70 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl을 0℃의 온도에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, n-펜탄(2 × 10 ml)으로 분쇄하여 4-(피페리딘-3-일)모르폴린 디하이드로클로라이드(0.9 g, 3.70 mmol)를 회백색 점성 고체로서 수득하였다. LCMS: 방법 B, 0.835 min, MS: ES+ 171.2 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.992 (br s, 1H), 9.739 (br s, 1H), 9.403 (br s, 1H), 3.941-3.905 (m, 4H), 3.761-3.628 (m, 1H), 3.381-3.354 (m, 1H), 3.217-3.189 (m, 4H), 2.787-2.761 (m, 1H), 2.548-2.471 (m, 2H), 2.207 (br s, 1H), 1.961-1.931 (m, 1H), 1.742-1.662 (m, 2H).
다음의 중간체를 동일한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 1
반응식 2
Figure pct00038
시약 및 조건: a) 트리에틸아민, 디클로로메탄, 0-5℃, 1h; b) KF, THF, 0℃ 내지 실온, 16h; c) 에탄올 중 -78℃에서 NH3 가스 퍼징(gas purging), 이후 수소생성기 하에서 80℃에서 4시간 동안 가열; d) 디이소프로필에틸아민, THF, 0℃ 내지 실온, 1h; e) K2CO3, DMF, 80℃, 2h.
실시예 1A N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-페닐피롤리딘-1-카복스아미드(반응식 2에 따라 제조)
Figure pct00039
단계 a
디클로로메탄(50 ml) 중 글리시돌(CAS 번호 556-52-5, Sigma-India로부터 입수 가능함)(1.67 g, 22.560 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(3.90 ml, 27.070 mmol)을 0℃에서 15분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(CAS 번호 121-51-7, combi-blocks로부터 입수 가능함)(5.00 g, 22.560 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고, 디클로로메탄(2 × 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 n-펜탄을 사용하여 분쇄함으로써 에틸 옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠설포네이트(5.00 g, 19.305 mmol)를 수득하였다.
단계 b
THF(25 ml) 중 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.57 g, 19.300 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 KF(4.48 g, 77.200 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 THF(25 ml) 중 에틸 옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠설포네이트(5.00 g, 19.300 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 과량의 KF를 제거하고, 수집된 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2.0% 메탄올)로 정제하여 2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.50 g, 18.510 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 B, 4.109 min, MS: ES+ 190.1 (M+1).
단계 c
에탄올(20 ml) 중 2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.50 g, 7.936 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 암모니아 가스를 1시간 동안 퍼징하였다(참고: 용액의 총 부피는 암모니아 가스의 흡착 후 2배가 되었음). 상기 용액을 파르 수소화기(Parr hydrogenator)(-78℃에서 미리 냉각시킴)로 조심스럽게 옮기고 밀봉하였다. 수소화기를 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 4시간 동안 완료시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(1.30 g, 6.300 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 B, 4.871 min, MS: ES+ 324.3 (M+1).
단계 d
THF(5 ml) 중 3-페닐 피롤리딘(CAS 번호 936-44-7; Combi blocks로부터 입수 가능함)(0.25 g, 0.619 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(0.38 ml, 2.000 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(CAS 번호 7693-46-1; Spectrochem으로부터 입수 가능함)(0.40 g, 2.000 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(25 ml)에 부었다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 4.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-니트로페닐 3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.40 g, 1.280 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 B, 3.419 min, MS: ES+ 207.1 (M+1)를 수득하였다.
단계 e
DMF(2 ml) 중 1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.20 g, 0.970 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.27 g, 1.940 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하고 15분 동안 교반하였다. 4-니트로페닐 3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.30 g, 0.970 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 역-상 플래쉬 크로마토그래피(수중 60% 아세토니트릴)로 정제하여 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-페닐피롤리딘-1-카복스아미드(0.1 g의 미정제 물질)를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 추가로 정제하여 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3-페닐피롤리딘-1-카복스아미드를 수득하였다(0.04 g, 0.097 mmol). LCMS: 방법 A, 1.703 min, MS: ES+ 380.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.350-7.301 (m, 2H), 7.256-7.210 (m, 3H), 7.106-7.018 (m, 4H), 6.237-6.228 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.930-4.906 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.794-3.769 (m, 1H), 3.693-3.551 (m, 3H), 3.456-3.411 (m, 1H), 3.307-3.171 (m, 3H), 3.152-3.120 (m, 1H), 3.105-3.032 (m, 1H), 2.724-2.753( m, 2H), 2.724-2.672 (m, 2H), 2.482-2.394 (m, 1H), 2.181-2.155 (m, 1H), 1.910-1.861 (m, 1H).
상기 도시된 경로를 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 2
반응식 3
Figure pct00070
시약 및 조건: a) i) 트리에틸아민, 트리포스겐, 톨루엔 50℃, 3h, ii) 트리에틸아민, 알릴아민, 실온, 16 h; b) m-CPBA, 디클로로메탄, 실온, 1h; c) 트리에틸아민, IPA, 환류, 16h.
실시예 2A N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아미드(반응식 3에 따라 제조)
Figure pct00071
단계 a
톨루엔(5 ml) 중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(CAS 번호 635-46-1, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(1.00 g, 7.518 mmol)의 용액에 트리에틸아민(CAS 번호 121-44-8, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(1.20 ml, 8.646 mmol) 및 비스(트리클로로메틸)카보네이트(CAS 번호 32315-10-9, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(1.00 g, 3.384 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.93 ml, 13.909 mmol) 및 알릴아민(CAS 번호 107-11-9, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(1.09 g, 18.790 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 ml)에 부었다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 구배 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-알릴-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아미드(0.74 g, 3.424 mmol)를 수득하였다. MS: ES+ 217.5 (M+1).
단계 b
디클로로메탄(5 ml) 중 N-알릴-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아미드(0.70 g, 3.240 mmol)의 용액에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(CAS 번호 937-14-4, Spectrochem으로부터 입수 가능함)(0.84 g, 4.861 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(15 ml)으로 희석하고, 물(2 × 20 ml)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 N-(옥시란-2-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아미드(0.32 g, 1.379 mmol)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: ES+ 233.6 (M+1).
단계 c
이소프로필 알코올(3 ml) 중 N-(옥시란-2-일메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아미드(0.30 g, 1.293 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.36 ml, 2.586 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 분취 HPLC로 정제하여 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복스아미드(표제 화합물)(0.08 g, 0.219 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 A, 1.624 min, MS: ES+ 366.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.436-7.415 (d, J= 8.4 Hz, 1H ), 7.154-7.018 (m, 6H), 6.925-6.885 (dt, J= 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.661-6.635 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.845-4.834 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.859-3.817 (q, J= 5.6 Hz, 1H), 3.658-3.465 (m, 4H), 3.287-3..227 (m, 1H), 3.164-3.100 (m, 1H), 2.767-2.753 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.719-2.762 (m, 2H), 2.674-2.614 (m, 2H), 2.484-2.424 (m, 1H), 2.082 (s, 1H), 1.770-1.707 (m, 2H).
상기 도시된 경로를 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다:
Figure pct00072
상기 도시된 경로를 사용하여, 단계 a에서 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 필요한 아민으로 치환시켜 다음의 화합물을 또한 제조하였다.
카바메이트 유도체를 하기 설명한 바와 같이, 2개의 별도의 반응식을 통해 합성하였다.
실시예 3
반응식 4
Figure pct00073
시약 및 조건: a) p-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 디클로로메탄, 3h; b) 10 또는 20 아민, 트리에틸아민, THF, 실온, 15h; c) 나트륨 메톡사이드, 메탄올, 실온, 5h; d) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 이소프로필 알코올, 실온, 8h.
실시예 3A 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(반응식 4에 따라 제조).
Figure pct00074
단계 a
디클로로메탄(45 ml) 중 글리세롤 1,2-카보네이트(CAS 번호 931-40-8; TCI Chennai로부터 입수 가능함)(3.00 g, 25.420 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.270 mmol), 피리딘(3.07 ml, 38.100 mmol)의 교반된 용액에 0℃의 온도에서 N2 분위기하에 5분 동안 디클로로메탄(20 ml) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.33 g, 27.940 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(30 ml)으로 희석하고 물(2 × 30 ml)로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산수소칼륨의 포화 용액(10 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체(4.20 g, 15.430 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.823-7.802 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.528-7.508 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.052-4.981 (m, 1H), 4.547-4.503 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.379-4.264 (m, 2H), 4.194-4.158 (dd, J= 6.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.439 (s, 3H).
단계 b
THF(14 ml) 중 (2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.70 g, 2.574 mmol) 및 트리에틸아민(0.35 ml, 2.574 mmol)의 교반된 용액에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(CAS 번호 91-21-5; Alfa Aesar로부터 입수 가능함)(0.41 g, 3.080 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(15 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 × 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 68% 에틸 아세테이트)로 정제하여 미정제 2-하이드록시-3-(((4-메틸벤젠)설포닐)옥시)프로필 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트를 황색의 점성 고체(0.61 g, 1.506 mmol)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 방법 A, 2.378 min, MS: ES+ 406.1 (M+1).
단계 c
메탄올(10 ml) 중 2-하이드록시-3-(((4-메틸벤젠)설포닐)옥시)프로필 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(미정제)(0.61 g, 1.508 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(0.09 g, 1.660 mmol)를 N2 대기 하에 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 물(10 ml) 속에 현탁시키고, 에틸 아세테이트(3 × 25 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옥시란-2-일메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트를 점성 고체(0.15 g, 0.626 mmol)로서 수득하였다. LCMS: 방법 A, 2.067min, MS: ES+ 234.1 (M+1).
단계 d
이소프로필 알코올(3 ml) 중 옥시란-2-일메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(0.15 g, 0.625 mmol)의 교반 용액에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(CAS-91-21-5, Alfa Aesar로부터 입수 가능함)(0.09 g, 0.688 mmol)을 주위 온도에서 N2 분위기하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 역상 플래쉬 크로마토그래피(수중 84% 아세토니트릴)로 정제하여 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(표제 화합물, T-261)를 회백색 고체(0.07 g, 0.186 mmol)로서 수득하였다. LCMS: 방법 A, 1.717 min, MS: ES+ 367.2 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.172 (br s, 4H), 7.110-7.061 (m, 3H), 7.027-7.015 (m, 1H), 4.931-3.920 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.608 (br s, 1H), 4.521 (br s, 1H), 4.137-4.120 (m, 1H), 3.983-3.920 (m, 2H), 3.644-3.608 (m, 4H), 2.788 (br s, 4H), 2.734-2.677 (m, 2H), 2.549-2.530 (m, 2H).
상기 도시된 경로를 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다:
Figure pct00075
실시예 4
반응식 5
Figure pct00076
시약 및 조건: a) 디이소프로필에틸아민, 디클로로메탄, 0℃ 내지 실온, 1h; b) NaH, THF, 0℃ 내지 실온, 2h; (c) THF, 80℃, 2h
실시예 4A 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필 티오모르폴린-4-카복실레이트(반응식 5에 따라 제조)
Figure pct00077
단계 a
디클로로메탄(16 ml) 중 티오모르폴린(CAS 번호 123-90-0; Combi blocks로부터 입수 가능함)(0.8 g, 7.76 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(4 ml, 23.28 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(CAS 번호 7693-46-1; Spectrochem으로부터 입수 가능함)(1.72 g, 8.54 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)에 부었다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-니트로페닐 티오모르폴린-4-카복실레이트(1.46 g, 5.44 mmol)를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.304-8.265 (m, 2H), 7.337-7.298 (m, 2H), 3.982-3.863 (m, 4H), 2.751-2.726 (m, 4H).
단계 b
0℃에서 THF(2 ml) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(0.032 g, 0.777 mmol)의 교반된 현탁액에 글리시돌(0.058g, 0.777 mmol)을 0℃의 온도에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. THF(3 ml) 중 4-니트로페닐 티오모르폴린-4-카복실레이트(0.25 g, 0.932 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃의 온도에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.31g, 2.33 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질을 역-상 플래쉬 크로마토그래피(수 중 80% 아세토니트릴)로 정제하여 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필 티오모르폴린-4-카복실레이트(0.4 g의 미정제 물질)를 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필 티오모르폴린-4-카복실레이트(표제 화합물 4A)(0.049 g, 0.146 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 A, 체류 시간 = 1.703 min, MS: ES+ 337.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.144-7.081 (m, 3H), 7.052-7.033 (m, 1H), 4.106-4.072 (m, 1H), 3.972-3.892 (m, 2H), 3.712-3.628 (m, 6H), 2.812-2.733 (m, 5H), 2.597-2.539 (m, 6H).
상기 도시된 경로를 사용하여, 다음의 화합물(실시예 4B 내지 4AH)을 또한 제조하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 5
키랄 HPLC를 사용하여 상기 실시예 1 내지 4에서 제조한, 부분입체 이성질체 혼합물의 일부 중 단일의 부분입체 이성질체(실시예 5A 내지 5H)를 단리하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 6
반응식 6
Figure pct00091
시약 및 조건: a) NaH, THF, 6h; b) 디옥산 중 HCl, 디옥산.
실시예 6A N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)-3-페닐 피롤리딘-1-카복스아미드(반응식 6에 따라 제조)
Figure pct00092
단계-a
THF(10 ml) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(CAS 번호 7646-69-7, spectrochem)(0.33 g, 8.25 mmol)의 교반 현탁액에 테트라하이드로이소퀴놀린(CAS 번호 91-21-4; alfa aesar)(1 g, 7.50 mmol)을 0℃의 온도에서 질소 분위기하에 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 여기에, THF(20 ml) 중 tert-부틸(3-브로모프로필)카바메이트(CAS 번호 83948-53-2, combi blocks)(1.96 g, 7.50 mmol)를 0℃의 온도에서 질소 분위기하에 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 tert-부틸 (3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)카바메이트(0.297 g, 1.02 mmol)를 수득하고; 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.622 min; MS: ES+ 291.1 (M+1).
단계-b
디옥산(5 ml) 중 tert-부틸(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)카바메이트(1.13 g, 3.89 mmol)의 교반 용액에 20ml의 디옥산 중 4N HCl을 0℃에서 N2 대기 하에 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.9 g, 3.10 mmol)를 수득하고; 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.875 min; MS: ES+ 191.23 (M+1).
표제 화합물을 실시예-1A, 단계 d 및 e에 따라 합성하여 N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필)-3-페닐 피롤리딘-1-카복스아미드를 수득하였다. LCMS: 방법 A, 체류 시간 = 2.122 min, MS: ES+ 364.3 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.353-7.299 (m, 2H), 7.250-7.209 (m, 3H), 7.107-7.034 (m, 4H), 6.272-6.245 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.662-3.619 (m, 1H), 3.546 (s, 2H), 3.435-3.391 (m, 1H), 3.322-3.190 (m, 2H), 3.126-3.080 (m, 3H), 2.189-2.791 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.667-2.638 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.487-2.469 (m, 2H), 2.185-2.128 (m, 1H), 1.930-1.854 (m, 1H), 1.719-1.651 (m, 2H).
상기 도시된 경로를 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다:
Figure pct00093
실시예 7 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필 3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00094
Figure pct00095
시약 및 조건: a) (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란, KI, 아세토니트릴 b) 디옥산 중 HCl, 디옥산
단계-a
아세토니트릴(5 ml) 중 테트라하이드로이소퀴놀린(CAS 번호 91-21-4; alfa aesar)(0.26 g, 1.954 mmol)의 교반 용액에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(CAS 번호 29681-57-0; combi blocks)(0.5 g, 1.95 mmol), 요오드화칼륨(CAS 번호 7681-11-0; merck chemicals)(0.64 g, 3.904 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 온도로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 냉수(25 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 20 ml)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 그 결과 단리된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.49 g, 1.605 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 A; 2.133 min. MS: ES+ 306.2 (M+1).
단계-b
디옥산(5 ml) 중 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.49 g, 1.605 mmol)의 교반 용액에 디옥산(10 ml) 중 4 N HCl을 질소 분위기하에 0℃의 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드(0.26 g, 1.142 mmol)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: 방법 B; 3.885 min. MS: ES+ 192.1 (M+1).
3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필 3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트의 합성은 실시예 4A, 단계 a 및 c에 따라 완료하였다.
3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필 3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트, LCMS: 방법 A, 체류 시간 = 2.230 min, MS: ES+ 365.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.347-7.220 (m, 5H), 7.110-7.042 (m, 4H), 4.096-4.054 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 2H), 3.784-3.717 (m, 1H), 3.580-3.488 (m, 3H), 3.330-3.286 (m, 2H), 3.245-3.173 (m, 1H), 2.805-2.776 (m, 2H), 2.664-2.616 (m, 2H), 2.550-2.532 (m, 2H), 2.218-2.191 (m. 1H), 1.973-1.896 (m, 1H), 1.864-1.813 (m, 2H).
화합물의 생물학적 활성
PRMT5 화학발광 검정을 사용하여 상기 실시예 1A 내지 7의 화합물의 PRMT5의 IC50 활성을 측정하였다. 바이오티닐화된 히스톤 펩타이드를 합성하고, 384-웰 플레이트에 부착시켰다. 화합물 연속 희석을 수행하고, 검정 플레이트에 첨가하였다. 히스톤 H4 모노메틸 R3 항체를 Abcam으로부터 입수하였다. 각각의 웰에 대한 마스터 혼합물(master mix)을 제조하고, 인간 PRMT5/MEP50(HEK293 세포에서 발현됨)을 검정 완충액에 5 ng/μL의 농도로 희석시켰다. 반응물을 항온처리하고, PRMT5/MEP50 첨가 시점에서 60분 동안 천천히 회전시켰다. 웰로부터 상청액을 제거하고, 차단 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 10분 동안 회전시켰다. 1차 항체를 희석하고, 모든 웰에 60분 동안 첨가한 후, 이를 제거하고 웰을 세척하였다. 서양 고추냉이 퍼옥시다아제(HRP)-결합 2차 항체를 희석하고, 각각의 웰에 첨가하여 30분 항온처리하였다. HRP 화학발광성 기질을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 Flourstar Omega BMG Labtech 장치(Ortenberg, 독일)에서 판독하고, Flourstar Omega BMG Labtech 소프트웨어를 사용하여 IC50의 분석을 수행하였다.
결과
Figure pct00096
Figure pct00097
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본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고에 의해, 그리고 각각의 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참고에 의해 포함되는 것으로 나타나고 본원에 그 전문이 제시된 바와 동일한 정도(법이 허용하는 최대 한도 내)로 포함된다.
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본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는 것으로서 여기에 첨부된 단락에서 언급된 주제의 모든 변형 및 균등물을 포함한다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로서,
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 R14로부터 선택되며;
    X는 O 또는 NR9이고, 여기에서 R9는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Y1은 화학식 A 및 B 중 하나로부터 선택된 그룹이며,
    Figure pct00099

    Figure pct00100

    여기에서 각각의 R'''는 H 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 C 또는 N이며;
    T는 융합된 페닐 그룹 및 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 그룹은 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
    R7 및 R8은 개재된(intervening) 질소 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고/되거나; 하나 이상의 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리에 선택적으로 융합되며, 여기에서 각각의 융합된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되며;
    R10은 화학식 L1-L2-R11 또는 L2-L1-R11의 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 L1은 화학식 -[CR12R13]n-의 링커이고, 여기에서 n은 0 내지 3의 정수이고, R12 및 R13은 각각의 경우에서 H 또는 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    여기에서 L2는 부재하거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R'), C(O), C(O)O, [O(CH2)r]s, [(CH2)rO]s, OC(O), CH(OR'), C(O)N(R'), N(R')C(O), N(R')C(O)N(R'), SO2N(R') 또는 N(R')SO2로부터 선택되는 링커이며, 여기에서 R' 및 R"은 수소 및 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기에서 r은 1 또는 2이며, s는 1 내지 4이고,
    R11은 수소, CN, NO2, 하이드록실, =O, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)Rd, -C(=O)ORd, -C(=O)NReRd, -C(O)C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, -NReC(=O)ORd, -NReC(=O)NReRd, -NReS(=O)2Rd, -NReS(=O)2NReRd, -ORd, -SRd, -OC(=O)Rd, -OC(=O)NReRd, -OC(=O)ORd, -S(=O)2Rd, -S(=O)Rd, -OS(=O)Rd, -OS(=O)2Rd, -OS(=O)2ORd, -S(=O)NReRd, -OS(=O)2NReRd 및 -S(=O)2NReRd로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R11은 C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra 및 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 수소, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-6 할로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬 및 C6-11 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 상기 C1-6 알킬, C6-11 아릴, 3-7원 헤테로사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 하이드록실, =O, 할로겐, CN, CORa, NRaRb, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-11 아릴, 3-7원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬 및 O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re는 수소, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬 및 O-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    Re 및 Rd는, 동일한 원자에 부착되는 경우, 이들이 부착된 원자와 함께 하이드록실, =O, 할로겐, CN, CORa, NRaRb, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-11 아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬 및 O-C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고
    R14는 할로, CN, NO2, 하이드록실, =O, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-12 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C1-6알킬C6-12아릴, -C(=O)Rd, -C(=O)ORd, -C(=O)NReRd, -C(O)C(=O)Rd, -NReRd, -NReC(=O)Rd, -NReC(=O)ORd, -NReC(=O)NReRd, -NReS(=O)2Rd, -NReS(=O)2NReRd, -ORd, -SRd, -OC(=O)Rd, -OC(=O)NReRd, -OC(=O)ORd, -S(=O)2Rd, -S(=O)Rd, -OS(=O)Rd, -OS(=O)2Rd, -OS(=O)2ORd, -S(=O)NReRd, -OS(=O)2NReRd 및 -S(=O)2NReRd로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 NH인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 O인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1은 화학식 A의 그룹인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 C인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    T는 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 페닐인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    T는 할로 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1은 다음으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00101

    여기에서 각각의 R 및 R'''는 H 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고, X1은 S임.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    개재된(intervening) 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 제10항에 있어서,
    개재된 질소 원자는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리에서 단 하나의(sole) 헤테로원자인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  12. 제11항에 있어서,
    4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐 고리로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  13. 제10항에 있어서,
    4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는 제2 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  14. 제13항에 있어서,
    제2 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  15. 제14항에 있어서,
    5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는 피페라지닐, 모르폴리닐 및 디아제파닐 고리로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R10으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  18. 제17항에 있어서,
    R11은 하이드록실, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴 및 -C(=O)Rd로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R11은 C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴로부터 선택되고, C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴은 R14로 선택적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  19. 제18항에 있어서,
    R11은 R14로 선택적으로 치환되는 C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  20. 제19항에 있어서,
    R11은 R14로 선택적으로 치환되는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 화학식 -[CR12R13]n-의 링커이며, 여기에서 n은 0 내지 3의 정수이고, R12 및 R13은 각각의 경우에서 H 또는 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기에서 L2는 부재하거나, 또는 O로부터 선택되는 링커인 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    개재된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 의해 형성된 3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되며, 여기에서 각각의 융합된 C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 및 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리는 R14로 선택적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  23. 제22항에 있어서,
    R14는 부재하거나, 또는 C1-3 알킬, 할로 또는 하이드록실로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 C6-12 아릴 그룹 및/또는 C5-12 헤테로아릴 그룹에 융합되며, 상기 C6-12 아릴 그룹 및/또는 C5-12 헤테로아릴 그룹은 R14로 선택적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  25. 제24항에 있어서,
    3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 R14로 선택적으로 치환되는 페닐 그룹에 융합되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    3 내지 12원 헤테로사이클로알킬 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐 고리로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8은 개재된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기에서 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리는
    (i) 비치환되거나, 또는 다음의 둘 중 하나이고;
    (ii) 적어도 하나의 R10으로 치환되며, 여기에서 R10은 L1-L2-R11 또는 L2-L1-R11이고, 여기에서 L1은 화학식 -[CR12R13]n-의 링커이고, 여기에서 n은 0 내지 3의 정수이고, R12 및 R13은 각각의 경우에서 H 또는 C1 내지 C2 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기에서 L2는 부재하거나, 또는 O, C(O) 또는 N(R')로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 R'는 H 또는 C1 내지 C2 알킬이고, R11은 -S(=O)2Rd, C6-12 아릴(예를 들어, 페닐), 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C5-12 헤테로아릴이고, 여기에서 C6-12 아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및/또는 C5-12 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되고/되거나;
    (iii) 적어도 하나의 C6-12 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 C5-12 헤테로아릴에 융합되며; 여기에서 C6-12 아릴 및/또는 C5-12 헤테로아릴은 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 다음의 화합물 중 어느 것도 아닌 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00102
  29. 다음으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  31. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물.
  32. PRMT5-매개성 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은
    유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 증식성 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은
    유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 암의 치료 방법으로서, 상기 방법은
    유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에서 PRMT5의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은
    치료학적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 세포에서 유전자 발현을 변경시키는 방법으로서, 상기 방법은
    세포를 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
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