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La Thangue Nicholas
Miller Rebecca
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Abstract

a presente revelação refere-se a compostos adequados para a inibição da proteína arginina metil-transferase (prmt), em particular o prmt5. estes compostos podem ser utilizados como agentes terapêuticos, em particular, agentes para uso no(a) tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas, tal como câncer.

Description

COMPOSTOS ÚTEIS NO TRATAMENTO OU NA PREVENÇÃO DE UM DISTÚRBIO MEDIADO POR PRMT5 INTRODUÇÃO [001] A presente invenção refere-se a compostos adequados para a inibição da proteína arginina metil transferase (PRMT), em particular PRMT5. Estes compostos podem ser usados como agentes terapêuticos, em particular, agentes para uso no tratamento e/ou na prevenção de doenças proliferativas, tal como câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A transição da fase G1 para S do ciclo celular é fortemente regulada nas células normais, mas universalmente desregulada nas células tumorais. A via envolve a proteína supressora de tumor retinoblastoma (pRb), que atua para regular negativamente a transição da fase G1 para S através de seu alvo principal, a família de fatores de transcrição E2F. Os fatores de transcrição E2F controlam a expressão de uma variedade de genes intimamente conectados à proliferação e à morte celular, incluindo muitos envolvidos na síntese de DNA. Nas células tumorais, a regulação normal de E2F é perdida (devido a mutação oncogênica no gene Rb ou desregulação da atividade do Rb através de outros mecanismos oncogenicamente relevantes), liberando o E2F, que subsequentemente leva as células à fase S e permite que ocorra a divisão celular. O primeiro membro da família, E2F1, é um importante regulador do destino celular. O E2F1 promove a proliferação celular e também causa o resultado oposto, a apoptose (morte celular).
[003] A proteína arginina metil transferase PRMT5 é elevada em muitas neoplasias humanas, incluindo linfomas,
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2/189 câncer de pulmão, câncer de mama e câncer colorretal, e seu nível de expressão se correlaciona com mau prognóstico da doença. É uma das principais PRMTs de proteínas em células de mamíferos, exibindo papéis na morte celular, progressão do ciclo celular, crescimento celular e proliferação celular. Do ponto de vista da descoberta de fármacos contra o câncer, a metilação de E2F1 de arginina por PRMT5 é responsável por manter o E2F1 no seu modo de estimulação do crescimento. Isso ocorre porque a metilação da arginina pela PRMT5 suprime a apoptose direcionada pelo E2F-1 e, assim, mantém o E2F-1 e as células que expressam o E2F1 metilado em seu estado de crescimento. Assim, a inibição da atividade enzimática de PRMT5 provê uma abordagem racional para restabelecer a morte das células tumorais, reativando um mecanismo fisiológico, dependente da atividade de E2F1, que é responsável por manter o crescimento anormal sob controle.
[004] A relação entre PRMT5 e câncer foi estudada extensivamente, por exemplo, nas referências citadas abaixo.
[005] É necessário desenvolver compostos que reduzam a expressão ou atividade de PRMT5.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, e/ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[007] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
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3/189 um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis).
[008] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica como definido(a) na presente invenção, para uso em terapia.
[009] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica como definido(a) na presente invenção, para uso no tratamento ou na prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5.
[0010] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica como definido(a) na presente invenção, para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
[0011] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica como definido(a) na presente invenção, para uso no tratamento de câncer.
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5.
[0013] Em outro aspecto, a presente invenção provê o
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4/189 uso de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula I, como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0015] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de um distúrbio proliferativo, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
[0017] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de câncer, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção.
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5/189 [0018] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para inibir a atividade de PRMT5 ín vivo ou ín vitro, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para alterar a expressão gênica em uma célula que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção.
[0020] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma combinação que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido na presente invenção, com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0021] Características preferenciais, adequadas e opcionais de qualquer aspecto particular da presente invenção também são características preferidas, adequadas e opcionais de qualquer outro aspecto.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições [0022] Os compostos e intermediários descritos na presente invenção podem ser nomeados de acordo com os sistemas de nomenclatura IUPAC (União Internacional de Química Pura e Aplicada) ou CAS (Serviço De Resumos
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Químicos). Deve ser entendido que, a menos que seja expressamente indicado o contrário, os termos compostos de Fórmula I e o termo mais geral compostos se referem e incluem todo e qualquer composto descrito por e/ou com referência à Fórmula I. Deve ser entendido que estes termos englobam todos os estereoisômeros, ou seja, isômeros cis e trans, bem como isômeros ópticos, ou seja, enantiômeros R e S, de tais compostos e todos os sais dos mesmos, na forma substancialmente pura e/ou quaisquer misturas dos anteriores em qualquer razão. Este entendimento se estende a composições farmacêuticas e métodos de tratamento que empregam ou compreendem um ou mais composto(s) da Fórmula I, por si ou em combinação com agentes adicionais.
[0023] As várias porções contendo hidrocarbonetos aqui providas podem ser descritas usando um prefixo que designa o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, por exemplo, (Ca-b) ou Ca-Cb ou (a-b)C. Por exemplo, alquila (Ca~b) indica uma porção alquila tendo o número inteiro a ao número inteiro b de átomos de carbono, inclusive. Certas porções também podem ser descritas de acordo com o número mínimo e máximo de membros com ou sem referência específica a um átomo específico ou estrutura geral. Por exemplo, os termos anel com a a b membros ou tendo entre a a b membros se referem a uma porção tendo o número inteiro a ao número inteiro b de átomos, inclusive.
[0024] Cerca de quando usado na presente invenção em conjunto com um valor mensurável, como, por exemplo, uma quantidade ou um período de tempo e similares, visa abranger variações razoáveis do valor, por exemplo, para
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7/189 permitir erro experimental na medição do referido valor.
[0025] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, alquila e grupo alquila se referem a uma cadeia de hidrocarbonetos saturados ramificada ou não ramificada. A menos que especificado de outra forma, os grupos alquila contêm tipicamente 1-10 átomos de carbono, tais como 1-6 átomos de carbono ou 1-4 átomos de carbono ou 1-3 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptilo, n-octila, nnonila, n-decila, isopropila, terc-butila, isobutila, etc.
[0026] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquileno e grupo alquileno se referem a uma cadeia de hidrocarboneto saturado ramificada ou não ramificada. Salvo indicação em contrário, os grupos alquileno contêm tipicamente 1-10 átomos de carbono, tais como 1-6 átomos de carbono ou 1-3 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, metileno (-CH2-) , isômeros de etileno (CH(CH3)- e -CH2CH2-), isômeros de propileno (-CH (CH3) CH2-, CH(CH2CH3)-, -C(CH3)3- e -CH2CH2CH2-) , etc.
[0027] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquenila e grupo alquenila se referem a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou não ramificada que contém pelo menos uma ligação dupla. A menos que especificado de outra forma, os grupos alquenila contêm tipicamente 2-10 átomos de carbono,
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8/189 tais como 2-6 átomos de carbono ou 2-4 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, etenila, 3-buten-l-ila, 2-etenilbutila e 3-hexen-l-ila.
[0028] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquinila e grupo alquinila se referem a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou não ramificada que contém pelo menos uma ligação tripla. A menos que especificado de outro modo, os grupos alquinila contêm tipicamente 2-10 átomos de carbono, tais como 2-6 átomos de carbono ou 2-4 átomos de carbono, e podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, etinila, 3-butin-l-ila, propinila, 2-butin-l-ila e 3pentin-l-ila.
[0029] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, aromático referese a sistemas de anéis monocíclicos e policíclicos contendo 4n+2 pi de elétrons, em que n é um número inteiro. Aromático deve ser entendido como referindo-se e incluindo sistemas de anéis que contêm apenas átomos de carbono (ou seja, arila), bem como sistemas de anéis que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S (ou seja, heteroaromático ou heteroarila). Um sistema de anel aromático pode ser substituído ou não substituído.
[0030] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, não aromático refere-se a um sistema de anel monocíclico ou policíclico tendo pelo menos uma ligação dupla que não faz parte de um sistema pi conjugado estendido. Como usado na presente
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9/189 invenção, não aromático refere-se a e inclui sistemas de anéis que contêm apenas átomos de carbono, bem como sistemas de anéis que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado de N, 0 ou S. Um sistema de anéis não aromáticos pode ser substituído ou não substituído.
[0031] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, arila e grupo arila se referem a fenila e sistemas de anel de hidrocarboneto bicíclico ou tricíclico de 7 a 15 membros, incluindo sistemas de anel ligado em ponte, espiro e/ou fundido, nos quais pelo menos um dos anéis é aromático. Os grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos. Salvo especificação em contrário, um grupo arila pode conter 6 átomos no anel (isto é, fenila) ou um sistema de anel contendo 9 a 15 átomos, tal como 9 a 11 átomos no anel ou 9 ou 10 átomos no anel. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, naftila, indanila,
1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzociclo-heptenil e 6,7,8,9-tetra-hidro-5Hbenzocicloheptenila. Adequadamente, um grupo arila é fenila e naftila, adequadamente fenila.
[0032] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, arileno e grupo arileno se referem a um fenileno (-C6H4-) ou a sistemas de anéis de hidrocarbonetos bicíclicos ou tricíclicos de 7 a 15 membros, incluindo sistemas de anéis ligados em ponte, espiro e/ou fundidos, nos quais pelo menos um dos anéis é aromático. Os grupos arileno podem ser substituídos ou não substituídos. Em algumas modalidades, um grupo arileno pode conter 6 (isto é, fenileno) átomos no anel ou ser um
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10/189 sistema de anel contendo 9 a 15 átomos; tais como 9 a 11 átomos no anel; ou 9 ou 10 átomos no anel. Os grupos arileno podem ser substituídos ou não substituídos.
[0033] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquilarila e grupo alquilarila se referem a um grupo alquila no qual um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo arila, em que grupo alquila e grupo arila são como definidos anteriormente, como, por exemplo, alquilCi-6-arilaCi-i2, de preferência, benzila (C6H5CH2-) . Grupos alquilarila podem ser substituídos ou não substituídos.
[0034] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, grupo carbocíclico e carbociclo se referem a sistemas de anéis monocíclicos e policíclicos que contêm apenas átomos de carbono no(s) anel(éis), isto é, sistemas de anéis de hidrocarbonetos, sem consideração ou referência à aromaticidade ou a grau de insaturação. Assim, o grupo carbocíclico deve ser entendido como referindo-se a, e incluindo, sistemas de anéis totalmente saturados (tal como, por exemplo, um grupo ciclo-hexila), sistemas de anéis que são aromáticos (tal como, por exemplo, um grupo fenila) , bem como sistemas de anéis tendo porções totalmente saturadas, aromáticas e/ou insaturadas (tais como, por exemplo, ciclo-hexenila, 2,3di-hidro-indenila e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenila). Os termos carbocíclico e carbociclo incluem adicionalmente sistemas de anéis em ponte, fundidos e espirocíclicos.
[0035] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, cicloalquila e grupo cicloalquila se referem a um sistema de anel
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11/189 carbociclico não aromático, que pode ser monociclico, biciclico ou triciclico, saturado ou insaturado e pode estar ligado em ponte, espiro e/ou fundido. Um grupo cicloalquila pode ser substituído ou não substituído. Salvo indicação em contrário, um grupo cicloalquila contém tipicamente de 3 a 12 átomos no anel. Em alguns casos, um grupo cicloalquila pode conter 4 a 10 átomos no anel (por exemplo, 4 átomos no anel, 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, 7 átomos no anel, etc.). Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, norbornila, norbornenila, biciclo[2.2.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hepteno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2] nonano, biciclo[3.3.1]nonano e biciclo[3.3.2]decano. Adequadamente, os grupos cicloalquila são selecionados de os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila .
[0036] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquilcicloalquila e grupo alquilcicloalquila se referem a um grupo alquila no qual um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo cicloalquila, em que grupo alquila e grupo cicloalquila são como definidos previamente, tal como, por exemplo, ciclohexilmetila (C6H11CH2-) . Grupos alquilcicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos.
[0037] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, haloalquila e grupo haloalquila se referem a grupos alquila nos quais
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12/189 um ou mais átomo(s) de hidrogênio é(são) substituído(s) por átomos de halogênio. Haloalquila inclui grupos alquila saturados, bem como grupos alquenila e alquinila insaturados. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CC1=CH2, CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 e -CHFCH2CF3. Os grupos haloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Adequadamente, um grupo haloalquila é selecionado de CHF2 e CF3, adequadamente CF3.
[0038] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, haloalcoxi e grupo haloalcoxi se referem a grupos alcoxi (isto é, grupos O-alquila) nos quais um ou mais átomo(s) de hidrogênio é(são) substituído(s) por átomos de halogênio. Haloalcoxi inclui grupos alcoxi saturados, bem como grupos alquenila e alquinila insaturados. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, OCF2CF3, -OCHFCF3, -OCH2CF3, -OCF2CH3, -OCHFCH3, -OCF2CF2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCF=CF2, -OCC1=CH2, -OCBr=CH2, -OCHFCH2CH3 e OCHFCH2CF3. Os grupos haloalcoxi podem ser substituídos ou não substituídos. Adequadamente, um grupo haloalcoxi é selecionado de -OCHF2 e -OCF3, adequadamente -OCF3.
[0039] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, halo e halogênio incluem átomos e substituintes de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0040] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, heteroarila e grupo heteroarila se referem a (a) anéis aromáticos
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13/189 monociclicos de 5 e 6 membros, que contêm, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e (b) anéis biciclicos e triciclicos de 7 a 15 membros, que contêm, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que pelo menos um dos anéis é aromático. Em alguns casos, um grupo heteroarila pode conter dois ou mais heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes. Os grupos heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos, e podem ser ligados em ponte, espiro e/ou fundidos. Em alguns casos, um grupo heteroarila pode conter 5, 6 ou 8 a 15 átomos no anel. Em outros casos, um grupo heteroarila pode conter 5 a 10 átomos no anel, tais como, 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel. Exemplos representativos incluem, mas não limitados a, 2,3-dihidrobenzofuranila, 1,2-di-hidroquinolinila, 3,4-dihidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila,
1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, benzoxazinila, benztiazinila, cromanila, furanila, 2-furanila, 3-furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, piridinila, 2-, 3- ou 4-piridinila, pirimidinila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazolila, pirrolila, 2- ou 3-pirrolila, pirazinila, piridazinila, Βοή 4-piridazinila, 2-pirazinila, tienila, 2-tienila, 3tienila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazinila, triazolila, piridin-2- ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, naftiridinila, pteridinila, ftalazinila, purinila, aloxazinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-l-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila,
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14/189 benzotiofenila, benzoxazolila, cinolinila, furopiridinila, indolinila, indolizinila, indolila ou 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 3H-indolila, quinazolinila, quinoxalinila, isoindolila, isoquinolinila, 10-aza-triciclo [ 6.3.1.02'7] dodeca-2 (7) ,3,5-trienila, 12-oxa-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7] dodeca-2 (7) ,3,5-trienila, 12-aza-triciclo[7.2.1.02'7]dodeca2 (7) ,3,5-trienila, 10-aza-triciclo[6.3.2.02'7]trideca-2 (7) ,
3.5- trienila, 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[d]azepinila,
1.3.4.5- tetra-hidro-benzo[d]azepin-2-onila, 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-onila, 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [c]azepin-l-onila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenzofe] [ 1,4]diazepin-5-onila, 2,3,4,5-tetra-hidro-lHbenzofe][1,4]diazepinila, 5,6,8,9-tetra-hidro-7-oxabenzocicloheptenila, 2,3,4,5-tetra-hidro-lHbenzo[b]azepinila, 1,2,4,5-tetra-hidrobenzo [e] [1,3]diazepin-3-onila, 3,4-di-hidro-2Hbenzofb][1,4]dioxepinila, 3,4-di-hidro-2Hbenzoff] [ 1,4]oxazepin-5-onila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5-tia-8aza-benzociclo-heptenila, 5,5-dioxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5tia-8-aza-benzociclo-heptenila, e 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [ 1,4]oxazepinila. Adequadamente, um heteroarila é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomo(s) selecionado (s) de N, 0 ou S.
[0041] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquil-heteroarila e grupo alquil-heteroarila se referem a um grupo alquila no qual um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo heteroarila, em que grupo alquila e grupo heteroarila são como previamente definidos. Os grupos alquil-heteroarila podem ser substituídos ou não substituídos. Onde os números
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15/189 de carbono são providos, por exemplo, (Cn-m) alquilheteroarila, a faixa refere-se a todo o grupo. Adequadamente, o grupo alquila constituinte tem 1-6 carbonos, adequados 1-3 carbonos.
[0042] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, grupo heterociclico e heterociclo se referem a sistemas de anéis monociclicos e policiclicos que contêm átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo no(s) anel(éis), sem consideração ou referência à aromaticidade ou grau de insaturação. Assim, um grupo heterociclico deve ser entendido como referindo-se e incluindo sistemas de anéis totalmente saturados (tal como, por exemplo, um grupo piperidinila), sistemas de anéis que são aromáticos (tal como, por exemplo, um grupo pirindinila), bem como sistemas de anéis tendo porções totalmente saturadas, aromáticas e/ou insaturadas (tais como, por exemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil e 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a] pirizinila). Os termos heterociclico e heterociclo incluem adicionalmente sistemas de anéis ligados em ponte, fundidos e espirociclicos.
[0043] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, heterocicloalquila e grupo heterocicloalquila se referem a sistemas de anéis não aromáticos monociclicos, biciclicos e triciclicos de 3 a 15 membros, que contêm, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Os grupos heterocicloalquila podem estar totalmente saturados ou conter porções insaturadas e
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16/189 podem ser sistemas de anéis ligados em ponte, espiro e/ou fundidos. Em alguns casos, um grupo heterocicloalquila pode conter pelo menos dois ou heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes. Grupos heterocicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Em alguns casos, um grupo heterocicloalquila pode conter de 3 a 10 átomos no anel ou de 3 a 7 átomos no anel ou de 5 a 7 átomos no anel, tais como 5 átomos no anel, 6 átomos no anel ou 7 átomos no anel. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, homopiperidila, homopiperazinila, tiomorfolinil-5-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, tetrahidrotienila, homopiperidinila, homotiomorfolinil-S, Sdióxido, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, dihidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridinila, dihidropirimidinila, di-hidrofurila, di-hidropiranila, azetidinila, azepanila, diazepanila (tal como 1,4diazepanila), oxazepanila (tal como 1,4-oxazepanila), tiazepanila (tal como 1,4-tiazepanila), tetra-hidrotienil5-óxido, tetra-hidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil5-óxido, quinuclidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptanila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octanila, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1] nonanila, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonanila, [1,4]oxafosfinani1-4-óxido, [1,4]azafosfinani1-4-óxido,
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17/189 [1.2] oxafosfolanil-2-óxido, fosfinanil-1-óxido, [1.3] azafosfolidininil-3-óxido, [1,3]oxafosfolanil-3-óxido,
7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 6,8-di-hidro-5H[l,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-ila, 6,8-di-hidro-5Himidazo[l,5-a]pirazin-7-ila, 6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2a]pirazin-7-ila, 5,6,8,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[4,3d][1,4]diazepin-7-ila e 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazol[4,3a]pirazin-7-ila. Adequadamente, um grupo heterociclilalquila como definido na presente invenção é um
grupo monocíclico, bicíclico ou espiro heterociclila
compreendendo um, dois ou três heteroátomo(s)
selecionado(s) de N, 0 ou S.
[0044] Como usado na presente invenção em si ou em
conjunto com outro(s) termo ou termos,
heterocicloalquileno e grupo heterocicloalquileno se referem a sistemas de anéis não aromáticos monociclicos, biciclicos ou triciclicos de 3 a 15 membros, que contêm, além do(s) átomo(s) de carbono, pelo menos um heteroátomo, tal como, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. Os grupos heterocicloalquileno podem ser totalmente saturados ou conter porções insaturadas e podem ser ligados em ponte, espiro e/ou fundidos. Os grupos heterocicloalquileno podem ser substituídos ou não substituídos. Em alguns casos, um grupo heterocicloalquileno pode conter de 3 a 10 átomos no anel; tais como de 3 a 7 átomos no anel. Em outros casos, um grupo heterocicloalquileno pode conter de 5 a 7 átomos no anel, tais como, 5 átomos no anel, 6 átomos no anel ou 7 átomos no anel.
[0045] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, alquil
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18/189 heterocicloalquila e grupo alquil-heterocicloalquila se referem a um grupo alquila no qual um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo heterocicloalquila, em que o grupo alquila e grupo heterocicloalquila são como previamente definidos, como, por exemplo, pirrolidinilmetila (C4H8NCH2). Os grupos alquil-heterocloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Onde os números de carbono são providos, por exemplo, alquil (Cn-m) -heterocicloalquila, a faixa refere-se a todo o grupo. Adequadamente, o grupo alquila constituinte tem 1-6 carbonos, adequadamente 1-3 carbonos.
[0046] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, farmaceuticamente aceitável refere-se a materiais que geralmente são quimicamente e/ou fisicamente compatíveis com outros ingredientes (tal como, por exemplo, com referência a uma formulação), e/ou geralmente é fisiologicamente compatível com o destinatário (como, por exemplo, um indivíduo) do mesmo.
[0047] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, composição farmacêutica refere-se a uma composição que pode ser usada para tratar um(a) doença, condição ou distúrbio em um indivíduo, incluindo um humano.
[0048] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, pseudo-halogênio refere-se a -CON, -SON, -CF3 e -CN.
[0049] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, estável e quimicamente estável se referem a um composto que é
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19/189 suficientemente robusto para ser isolado de uma mistura reacional com um grau de pureza útil. 0 presente pedido é direcionado apenas para a preparação de compostos estáveis. Quando listas de substituintes alternativos incluem membros que, devido a requisitos de valência, estabilidade quimica ou outros motivos, não podem ser usados para substituir um grupo especifico, a lista deve ser lida no contexto para incluir os membros da lista adequados para substituir o grupo particular. Por exemplo, ao considerar o grau de substituição opcional de uma porção especifica, deve ser entendido que o número de substituintes não excede a valência apropriada para essa porção. Por exemplo, se R1 é um grupo metila (-CH3) , ele pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 R5.
[0050] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, indivíduo(s) e paciente(s), referem-se adequadamente a mamíferos, em particular humanos.
[0051] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, substituído indica que um átomo de hidrogênio em uma molécula foi substituído com um átomo ou grupo de átomos diferente e o átomo ou grupo de átomos que substitui o átomo de hidrogênio é um substituinte. deve ser entendido que os termos substituinte, substituintes, porção, porções, grupo ou grupos se referem ao(s) substituinte(s).
[0052] Como usado na presente invenção em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, quantidade terapêutica e quantidade terapeuticamente eficaz referese a uma quantidade de um(a) composto, composição ou
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20/189 medicamento que (a) inibe ou causa uma melhoria em uma doença, condição ou distúrbio específica(o); (b) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintoma (s) de um(a) doença, condição ou distúrbio específica (o) ; (c) ou atrasa o início de um ou mais sintoma (s) de um (a) doença, condição ou distúrbio específica(o) aqui descrita(o). Deve ser entendido que os termos terapêutico e terapeuticamente eficaz abrangem qualquer um dos efeitos mencionados (a) (c) , isoladamente ou em combinação com qualquer um dos outros (a)-(c). Deve ser entendido que, por exemplo, em um humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um ambiente laboratorial ou clínico, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos, ou órgão regulador estrangeiro equivalente, para a doença e o indivíduo em particular a serem tratados. Deve ser apreciado que a determinação de formas de dosagem apropriadas, quantidades de dosagem, e vias de administração está dentro do nível de habilidade comum nas técnicas farmacêuticas e médicas.
[0053] Como usado na presente invenção, em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos, tratar, tratado e tratamento, referem-se a, e incluem, usos e resultados profiláticos, de melhora, paliativos e curativos. Em algumas modalidades, os termos tratar, tratado e tratamento referem-se a usos e resultados curativos, bem como usos e resultados que diminuem ou reduzem a gravidade de um(a) condição, característica, sintoma, distúrbio ou doença descrita(o) na presente invenção. Por exemplo, o
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21/189 tratamento pode incluir diminuição de vários sintomas de um(a) condição ou distúrbio ou erradicação completo(a) da(o) referida(o) condição ou distúrbio. Deve ser entendido que o termo profilático, como usado na presente invenção, não é absoluto, mas refere-se a usos e resultados nos quais a administração de um(a) composto ou composição diminui a probabilidade ou gravidade de um(a) condição, sintoma ou estado de doença e/ou atrasos o início de um(a) condição, sintoma ou estado da doença por um período de tempo.
[0054] Como usado na presente invenção, um agente terapeuticamente ativo, seja usado em si ou em conjunto com outro(s) termo ou termos, refere-se a qualquer composto, isto é, um fármaco que tenha sido considerado útil no tratamento de um(a) doença, distúrbio ou condição e não é descrito pela Fórmula I. Deve ser entendido que um agente terapeuticamente ativo não pode ser aprovado pelo FDA ou por um órgão regulador estrangeiro equivalente.
[0055] Uma quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo ou paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para a doença. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da(o) idade, peso, etc., do indivíduo ou paciente a ser tratado.
[0056] Como aqui usado, o termo distúrbio mediado por PRMT5 significa qualquer doença, distúrbio ou outra condição patológica na qual se sabe que o PRMT5 desempenha um papel. Por conseguinte, em algumas modalidades, a presente divulgação refere-se ao tratamento ou diminuição
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22/189 da gravidade de uma ou mais doenças nas quais se sabe que PRMT5 desempenha um papel.
[0057] A invenção será agora descrita mais detalhadamente por meio dos seguintes parágrafos numerados:
1. Um composto de fórmula I, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo,
Rfi £3..
Figure BR112019019358A2_D0001
(D em que, cada um de Ri, R3, R4, Rs e Re é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-3;
R2 é selecionado de hidrogênio e R14;
X é O ou NR9, onde R9 é hidrogênio ou um alquila C1-3;
Yi é um grupo selecionado de uma das fórmulas A e B,
Figure BR112019019358A2_D0002
R‘”
HN
Figure BR112019019358A2_D0003
em que cada R' é selecionado independentemente de H ou
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23/189 alquila C1-3;
Q é C ou N;
T é selecionado de um grupo fenila fundido e um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros fundido, em que cada grupo é opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado (s) de halogênio e alquila C1-3; e
R7 e Rs é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros, em que o anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Rio; e/ou opcionalmente fundido a um ou mais anel(éis) arila Ce12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3-12 membros, em que cada arila Ce-i2, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 fundido e anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Rn;
Rio é selecionado de um grupo da fórmula L1-L2-R11 ou L2L1-R11, em gue Li é um ligante da fórmula - [CR12R13] n-, em que n é um número inteiro de 0 a 3 e R12 e R13 são, em cada caso, cada um independentemente selecionado de H ou alquila Ci a C2, em que L2 está ausente ou um ligante selecionado de 0, S, SO, S02, N(R'), C(0), 0(0)0, [0(CH2)r]s, [(CH2)rO]s,
00(0), CH(OR'), C(O)N(R'), N(R')C(O), N (R' ) C (0) N (R' ) , SO2N (R') ou N(R')S02, em que cada um de R' e R é independentemente selecionado de hidrogênio e um alquila Ci a C2, e em que rélou2eséla4,
Rn é selecionado independentemente de hidrogênio, CN, NO2, hidroxila, =0, halogênio, haloalquila Ci-e, haloalcoxi Cm, alquila Ci-e, 0-alquila Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Ce-i2, heteroarila C5-12, heterocicloalquila de 3-10 membros
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24/189 (por exemplo, de 3 - 7 membros), -C(=O)Rd, -C(=O)ORd, C(=O)NReRd, —C (0) C (=0) Rd, -NReRd, -NReC (=0) Rd, -NReC (=0) 0Rd, NReC (=0) NReRd, -NReS (=0) 2Rd, -NReS (=0) 2NReRd, -0Rd, -SRd, OC(=O)Rd, -0C (=0) NReRd, -0C (=0) 0Rd, -S(=O)2Rd, -S(=O)Rd, OS(=O)Rd, -OS(=O)2Rd, -OS(=O)2ORd, -S(=O)NReRd, -OS (=0) 2NReRd, e —S (=0) 2NReRd, em que Rn é selecionado independentemente de cicloalquila C3-6, arila Ce-i2, heteroarila Cs-i2 e heterocicloalquila de 3-10 membros (por exemplo, 3-7 membros), cada cicloalquila C3-6, arila Ce-i2, heteroarila C5i2 e heterocicloalquila de 3-10 membros (por exemplo 3-7 membros) é opcionalmente substituído com um ou mais R14;
cada Ra e Rb é selecionado independentemente de hidrogênio e alquila Ci-e;
cada Rd é selecionado independentemente de hidrogênio, hidroxila, halogênio, CN, haloalquila Ci-e, heterocicloalquila de 3-7 membros, cicloalquila C3-6, alquila Cm, 0-alquila Ci-e e arila Ce-n, em que o referido alquila Ci-s, arila Ce-n, heterocicloalquila de 3-7 membros e cicloalquila C3-6 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupo(s) selecionado(s) de hidroxila, =0, halogênio, CN, CORa, NRaRb, haloalquila Ci-e, cicloalquila C3-6, arila Ce-n, heterocicloalquila de 3-7 membros, alquila C1-6 e alquila O-Ci-e;
cada Re é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxila, halogênio, CN, haloalquila Ci-e, cicloalquila C36, alquila Ci-e e 0-alquila Ci-e; ou
Re e Rd, quando ligados ao mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s)
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25/189 de hidroxila, =0, halogênio, CN, CORa, NRaRb , haloalquila Ci-6, cicloalquila C3-6, arila Ce-n, heterocicloalquila de 37 membros, alquila Ci-e e alquila O-Ci-e;
e
R14 é selecionado independentemente de halo, CN, NO2, hidroxila, =0, halogênio, haloalquila Ci-e, haloalcoxi Ci-e, alquila Ci-e, 0-alquila Ci-e, cicloalquila C3-6, arila C6-12, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 3-7 membros, alquilCi-earila Ce-i2, -C(=O)Rd, -C (=0) 0Rd, C(=0)NReRd, —C (0) C (=0) Rd, -NReRd, -NReC (=0) Rd, -NReC (=0) 0Rd, NReC (=0) NReRd, -NReS (=0) 2Rd, -NReS (=0) 2NReRd, -0Rd, -SRd, OC(=O)Rd, -0C (=0) NReRd, -0C (=0) 0Rd, -S(=O)2Rd, -S(=O)Rd, OS(=O)Rd, -OS(=O)2Rd, -OS(=O)2ORd, -S(=O)NReRd, -OS (=0) 2NReRd, e -S (=0) 2NReRd.
2. Um composto de acordo com o parágrafo 1, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que X é NH.
3. Um composto de acordo com o parágrafo 1, ou um sal, solvato ou hidrato, em que X é 0.
4. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que R2 é OH.
5. Um composto, de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato, em que cada um de Ri, R3, R4, Rs e Re é hidrogênio ou alquila Ci.
6. Um composto de acordo com o parágrafo 5, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que cada um de Ri, R3, R4, Rs e Re é hidrogênio.
7. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que T é um fenila fundido que é opcionalmente substituído com
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26/189 um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a C3.
8. Composto, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 6, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que T é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a C3.
9. Um composto de acordo com o parágrafo 8, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que T é um grupo heteroarila de 5 membros fundido opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a C3.
10. Um composto de acordo com o parágrafo 8 ou 9, ou um solvato de sal ou hidrato do mesmo, em que T compreende um ou dois heteroátomo(s) selecionado(s) de N, Se O.
11. Um composto de acordo com o parágrafo 10, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que T compreende um primeiro heteroátomo selecionado de N e um segundo heteroátomo selecionado de N, Se O.
12. Um composto de acordo com o parágrafo 8, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que T compreende um grupo piridinila ou diazinila opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a C3.
13. Um composto de acordo com o parágrafo 8, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que T compreende um pirrolila, imidazolila, pirralozila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila e isotiazolila opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a C3.
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27/189
14. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que cada R' é hidrogênio.
15. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que T é opcionalmente substituído com 1-4 substituinte(s).
16. Um composto de acordo com o parágrafo 15, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que T é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituinte(s).
17. Um composto de acordo com o parágrafo 15 ou 16, ou um sal ou solvato ou hidrato do mesmo, em que T é opcionalmente substituído com um ou dois alquila C1-3.
18. Um composto de acordo com o parágrafo 15, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que T é não substituído.
19. Um composto, de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato, em que Yi é um grupo da fórmula B.
20. Um composto de acordo com o parágrafo 19, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Q é C.
21. Um composto de acordo com o parágrafo 19 ou 20, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que T é um grupo fenila fundido.
22. Um composto de acordo com o parágrafo 21, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Yi é da fórmula
R”!
Figure BR112019019358A2_D0004
R’
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28/189 em que cada R e cada R' é selecionado independentemente de H e alquila Ci-3a.
23. Um composto, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 19, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Yi é um grupo da fórmula A.
24. Um composto de acordo com o parágrafo 23, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Q é N.
25. Um composto de acordo com o parágrafo 23, ou um sal, solvato ou hidrato, em que Q é C.
26. Um composto, de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato, em que Yi é
Figure BR112019019358A2_D0005
em que cada um de R e R' é selecionado independentemente de um de H, alquila Ci-3a ou halogênio e
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Xi é selecionado de N(R'), S ou 0, em que R' é H ou alquila Cl-3 .
27. Um composto, de acordo com o parágrafo 26, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Yi é selecionado de:
Figure BR112019019358A2_D0006
28. Um composto, de acordo com o parágrafo 26, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Yi é selecionado de:
Figure BR112019019358A2_D0007
Figure BR112019019358A2_D0008
Figure BR112019019358A2_D0009
29. Um composto de acordo com o parágrafo 26, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Yi é selecionado de:
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Figure BR112019019358A2_D0010
R
R de qualquer acordo com
30. Composto precedente, ou um sal solvato ou hidrato
Yi é selecionado de
Figure BR112019019358A2_D0011
e
R' e
em que cada R
C3, e Xi é S.
31. Composto de precedente em que
R2 é
32. Um composto precedente ou um sal
Figure BR112019019358A2_D0012
parágrafo do mesmo, em que
Figure BR112019019358A2_D0013
de
H é selecionado acordo com hidroxila.
de acordo com e alquila Ci a qualquer qualquer solvato ou hidrato o anel heterocicloalquila de 3-12 membros
Rs tomado em conjunto com o átomo interveniente é um anel monocíclico.
33. Um composto de acordo precedente, ou um sal, solvato ou o anel heterocicloalquila de 3-12 parágrafo parágrafo do mesmo, em que formado de R7 e de nitrogênio com qualquer parágrafo hidrato membros
Rs tomados em conj unto com o átomo interveniente é de 4-10 do mesmo, em que formado de R7 e de nitrogênio de preferência 5-8, mais de
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31/189 preferência anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros.
34. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que, no anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente, o átomo de nitrogênio interveniente é o único heteroátomo no anel heterocicloalquila de 3-12 membros.
35. Um composto de acordo com o parágrafo 34, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros formado de R7 e Rs tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente é um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
36. Um composto de acordo com o parágrafo 35, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros é selecionado de um anel pirrolidinila, piperidinila, azepanila.
37. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 33, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente compreende pelo menos dois heteroátomos, primeiro dos quais é o nitrogênio interveniente entre R7 e Rs.
38. Um composto de acordo com o parágrafo 37, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros compreende um segundo heteroátomo é selecionado de 0, Se N.
39. Um composto de acordo com o parágrafo 38, em que o anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros compreende S como
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32/189 o segundo heteroátomo e em que o S é substituído com um ou dois grupos =0.
40. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 37 a 39, ou um solvato ou hidrato de sal do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente é um anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros.
41. Um composto de acordo com o parágrafo 40, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros é selecionado de um anel piperizinila, morfolinila e diazepanila.
42. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente que não é substituído ou substituído com um ou mais Rio.
43. Um composto de acordo com o parágrafo 42, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente que não é substituído ou substituído com um único substituinte Rio.
44. Um composto de acordo com os parágrafos 42 ou 43, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente que é substituído com um ou mais Rio.
45. Um composto de acordo com o parágrafo 44, ou um
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33/189 sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Rn é selecionado independentemente de hidroxila, alquila Cm, arila C6-12, heteroarila C5-12 e -C(=O)Rd, em que Rn é arila Ce-12 e/ou heteroarila C5-12, 0 arila Ce-12 e/ou heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com um ou mais R14.
46. Um composto de acordo com o parágrafo 45, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Rn é arila Ce-i2 e/ou heteroarila C5-12 que é opcionalmente substituído com um ou mais R14.
47. Um composto de acordo com o parágrafo 45, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Rn é selecionado independentemente de hidroxila, alquila C1-3, fenila e C(=O)Rd, em que Rd é H ou alquila Cne em que Rn é fenila, o fenila é opcionalmente substituído com um ou mais R14.
48. Composto de acordo com o parágrafo 47, ou sal, solvato ou hidrato, em que Rn é selecionado de fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais R14.
49. Composto, de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato, em que Li é um ligante da fórmula - [CR12R13] n-, em que n é um número inteiro de 0 a 3, e Rn e Rn são em cada caso, cada um independentemente selecionado de H ou alquila Ci a C2.
50. Um composto de acordo com o parágrafo 49, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que cada um de R12 e R13 é, em cada caso, independentemente selecionado de H ou me tiia.
51. Um composto de acordo com o parágrafo 50, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que cada um de R12 e R13 é, em cada caso, independentemente selecionado de H.
52. Composto, de acordo com qualquer parágrafo
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34/189 precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que L2 está ausente ou um ligante é selecionado de 0, C(0) e N(R'), em gue R' é H ou alquila Ci a C2.
53. Composto, de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato, em que Rio é selecionado de um grupo da fórmula L1-L2-R11 ou L2-L1-R11, em que Li é um ligante da fórmula -[CH2]n-, em que n é 0, 1 ou 2, e em que L2 está ausente ou um ligante é selecionado de 0, C(0) e N(R'), em que R' é H ou alquila Ci a C2.
54. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Rio é selecionado de alquila Ci~3a, fenila, hidroxíla,
C(=0)CH3, benzila, fenoxi e -CH2OH.
55. Um composto de acordo com o parágrafo 54, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que Rio é selecionado de fenila, benzila e fenoxi.
56. Um composto de acordo com o parágrafo 54 ou 55, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R7 e Rs, tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente, é selecionado de um anel pirrolidinila, piperidinila, azepanila e piperizinila.
57. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado de R7 e Rs, tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente, é fundido a um ou mais anel(éis) arila C6-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3 a 12 membros, em que cada anel fundido arila C6-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e anel
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35/189 heterocicloalquila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com R14.
58. Um composto de acordo com o parágrafo 57, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R7 e Rs, tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente, não é substituído com nenhum grupo Rio, mas é fundido a um ou mais anel(éis) arila Ce-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3 a 12 membros, em que cada anel fundido arila Ce-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com Rn.
59. Um composto de acordo com os parágrafos 57 ou 58, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R7 e Rs, tomado junto com o nitrogênio interveniente, é fundido a um único anel selecionado de anéis arila Ce-i2, heteroarila C512, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3 a 12 membros, em que o anel fundido arila Ce-12, heteroarila C512, cicloalquila C3-8 ou anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com Rn.
60. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 57 a 59, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R7 e Rs tomado em conjunto com o nitrogênio interveniente é fundido com pelo menos um anel arila Ce-12 e/ou pelo menos um anel heteroarila C5-12, em que cada anel fundido arila Ce-12 e/ou anel heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com Rn.
61. Um composto de acordo com o parágrafo 60, ou um
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36/189 sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3 a 12 membros formado por R7 e Rs, juntamente com o nitrogênio interveniente, é fundido com pelo menos um grupo fenila que é opcionalmente substituído com R14.
62. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 57 a 61, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R7 e Rs tomado em conjunto com o nitrogênio interveniente é selecionado de um anel pirrolidinila, piperidinila, azepanila e piperizinila.
63. Um composto de acordo com o parágrafo 62, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R7 e Rs é tomado em conjunto com o nitrogênio interveniente e é selecionado de um anel piperidinila ou azepanila.
64. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que R14 está ausente ou selecionado de alquila Ci-sa, halogênio ou hidroxila.
65. Composto, de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato, em que R7 e Rs é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente para formar um grupo selecionado de:
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37/189
Figure BR112019019358A2_D0014
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38/189
Figure BR112019019358A2_D0015
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39/189
Figure BR112019019358A2_D0016
Figure BR112019019358A2_D0017
66. Um composto de acordo com o parágrafo 63, ou um sal, solvato ou hidrato, em que R7 e Rs é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente para formar um grupo selecionado de:
Figure BR112019019358A2_D0018
Figure BR112019019358A2_D0019
Figure BR112019019358A2_D0020
67. Um composto de acordo com o parágrafo 64, ou um sal, solvato ou hidrato, em que R7 e Rs é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente para formar um grupo selecionado de:
Figure BR112019019358A2_D0021
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40/189
68. Composto, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 64, ou um sal, solvato ou hidrato, em que R7 e Rs é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente para formar um grupo selecionado de:
Figure BR112019019358A2_D0022
69. Um composto de acordo com qualquer parágrafo precedente, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que R7 e Rs é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio interveniente para formar um anel heterocicloalquila de 4-7 membros, em que o anel heterocicloalquila de 4-7 membros é (i) não substituído, ou (ii) substituído com pelo menos um Rio, em que Rio é LiL2-R11 ou L2-L1-R11, em que Li é um ligante da fórmula
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41/189 [CRi2Ri3]n-, em que n é um número inteiro de 0 a 3 e cada um de Ri2 e Ria é, em cada caso, independentemente selecionado de H ou alquila Ci a C2, e em que L2 está ausente ou um ligante selecionado de 0, C (0) ou N(R') , em que R' é H ou alquila Ci a C2 e Rn é -S(=O)2Rd, arila Ce-12 (por exemplo, fenila), heterocicloalquila de 3-10 membros ou heteroarila C5-12, em que arila Ce-12, heterocicloalquila de 3-10 membros e/ou heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com um ou mais R14; e/ou (iii) fundido com pelo menos um arila Ce-12 (por exemplo, fenila) ou heteroarila C5-12; em que arila Ce-12 e/ou heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com um ou mais R14 ·
70. Um composto de acordo com o parágrafo 69, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o heterocicloalquila de 3 a 10 membros é selecionado de:
Figure BR112019019358A2_D0023
em que o referido heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais R14.
71. Um composto de acordo com o parágrafo 69 ou 70, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, em que o arila Ce-12 é um fenila e em que o heteroarila C5-12 é piridinila, o referido fenila ou piridinil sendo opcionalmente substituído com um ou mais R14.
72. Um composto de acordo com os parágrafos 69 ou 70, em que Yi é selecionado de
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42/189
Figure BR112019019358A2_D0024
R.2 é hidroxila.
73. Um composto, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, selecionado de:
O
Figure BR112019019358A2_D0025
Figure BR112019019358A2_D0026
Figure BR112019019358A2_D0027
O
Figure BR112019019358A2_D0028
Figure BR112019019358A2_D0029
o
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Petição 870190129863, de 09/12/2019, pág. 49/196
43/189
Figure BR112019019358A2_D0030
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Figure BR112019019358A2_D0031
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Figure BR112019019358A2_D0033
Ο / Ν' Ν' γ Ν
OS J Η Λμ ί Jj
V / ΟΜ
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74. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 73, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 não é H.
75. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 73, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto não é nenhum dos seguintes compostos:
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76. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis).
77. Composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 76, para uso em terapia.
78. Método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 76.
79. Método para tratar um distúrbio proliferativo, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um produto farmacêutico composição de acordo com o parágrafo 76.
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80. Método de tratamento de um câncer, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 76.
81. Método para inibir a atividade de PRMT5 ín vivo ou in vitro, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 76.
82. Método para alterar a expressão gênica em uma célula que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com reivindicação 76.
83. Um composto de acordo com qualquer um dos
parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição
farmacêutica de acordo com o parágrafo 76, para uso no
tratamento ou na prevenção de um distúrbio mediado por
PRMT5.
84. Um composto de acordo com qualquer um dos
parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição
farmacêutica de acordo com o parágrafo 76, para uso no
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52/189 tratamento de um distúrbio proliferative.
85. Um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 7 6, para uso no tratamento de câncer.
86. Um composto para uso de acordo com o parágrafo 80, em que o câncer é selecionado de câncer colorretal, de ovário, de próstata, de pulmão, de mama, linfoma/leucemia, de esôfago, gástrico, hepatocelular e cerebral.
87. Uso de um composto de acordo com qualquer um dos
parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato
farmaceuticamente aceitável do mesmo , ou uma composição
farmacêutica de acordo com o parágrafo 76, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5.
88. Uso de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 76, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferative.
89. Uso de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 75, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 76, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
90. Uso de acordo com o parágrafo 89, em que o câncer é selecionado de câncer colorretal, de ovário, de próstata, de pulmão, de mama, linfoma/leucemia, de esôfago, gástrico,
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53/189 hepatocelular e cerebral.
[0058] Embora a presente invenção possa se referir a qualquer composto ou grupo particular de compostos definidos na presente invenção por meio de características opcionais, preferidas ou adequadas ou de outra forma em termos de modalidades particulares, a presente invenção também se refere a qualquer composto ou grupo particular de compostos que exclui especificamente as referidas características opcionais, preferidas ou adequadas ou modalidades particulares.
[0059] Adequadamente, a presente invenção exclui quaisquer compostos individuais que não possuam a atividade biológica definida na presente invenção. Sais e solvatos [0060] Os compostos (incluindo produtos finais e intermediários) definidos na presente invenção podem ser isolados e usados per se ou podem ser isolados na forma de um sal, sais adequadamente farmaceuticamente aceitáveis. Deve ser entendido que os termos sal(is) e forma(s) de sal usados em si ou em conjunto com outro (s) termo ou termos abrange(m) todos os sais inorgânicos e orgânicos, incluindo sais aceitáveis industrialmente, como definidos na presente invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis, como definido na presente invenção, a menos que especificado de outra forma. Como usado na presente invenção, sais industrialmente aceitáveis são sais geralmente adequados para fabricação e/ou processamento (incluindo purificação), bem como para transporte e armazenamento, mas podem não ser sais que são normalmente administrados para uso clinico ou terapêutico. Os sais
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54/189 industrialmente aceitáveis podem ser preparados em uma escala de laboratório, isto é, multigrama ou menor, ou em uma escala maior, isto é, até e incluindo um quilograma ou mais.
[0061] Sais farmaceuticamente aceitáveis, como usados na presente invenção, são sais que são geralmente quimicamente e/ou fisicamente compatíveis com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, e/ou são geralmente fisiologicamente compatíveis com o receptor da mesma. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados em uma escala de laboratório, isto é, multigrama ou menor, ou em uma escala maior, isto é, até e incluindo
um fan quilograma ou naceuticamente mais. Deve ser aceitáveis não entendido se limitam que aos os sais
sais que
são tipicamente administrados ou aprovados pelo EDA ou
órgão regulador estrangeiro equivalente para uso clínico ou terapêutico em humanos. Um profissional de habilidade comum apreciará prontamente que alguns sais são industrialmente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis. Deve ser entendido gue todos esses sais, incluindo formas misturadas de sal, estão dentro do escopo do pedido.
[0062] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são isolados como sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0063] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico ou maleico. Além disso,
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55/189 um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que proporciona um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2hidroxietil)amina.
[0064] Em geral, os sais do presente pedido podem ser preparados in sítu durante o isolamento e/ou a purificação de um composto (incluindo intermediários), ou reagindo separadamente o composto (ou intermediário) com um ácido ou base orgânico ou inorgânico adequado (como apropriado) e isolando o sal assim formado. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado. Na prática, os vários sais podem ser precipitados (com ou sem a adição de um ou mais cossolventes e/ou antissolventes) e coletados por filtração ou os sais podem ser recuperados por evaporação do(s) solvente(s). Os sais do presente pedido também podem ser formados por meio de uma troca de sal ou reação de troca iônica/deslocamento duplo, isto é, reação na qual um íon é substituído (total ou parcialmente) por outro íon com a mesma carga. Um habilitado na técnica compreenderá que os sais podem ser preparados e/ou isolados usando um único método ou uma combinação de métodos.
[0065] Os sais representativos incluem, mas não são limitados a, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato,
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56/189 camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidreto/iodeto, isionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilssulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato fosfato/di-hidrogo fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e similares. Outros exemplos de sais representativos incluem cátions de metais alcalinos ou alcalino terrosos, tais como, sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina, incluindo, sem limitação, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, lisina, arginina, benzatina, colina, trometamina, diolamina, glicina, meglumina, olamina e similares.
[0066] Certos compostos da Fórmula I podem existir em formas solvatadas e não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem atividade antiproliferativa.
Polimorfos [0067] Também deve ser entendido que certos compostos da Fórmula I podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas essas formas que possuem atividade antiproliferativa.
N-óxidos [0068] Os compostos da Fórmula I contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência na presente invenção a um composto da Fórmula I que contém uma função amina também inclui o N-óxido. Quando um composto
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57/189 contém várias funções amina, um ou mais de um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, tal como, peróxido de hidrogênio ou um perácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os Nóxidos podem ser preparados pelo procedimento de L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), no qual o composto amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzóico (mCPBA), por exemplo, em um solvente inerte como diclorometano.
Tautômeros [0069] Os compostos da Fórmula I podem existir em várias formas tautoméricas diferentes e as referências aos compostos da Fórmula I incluem todas essas formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma das várias formas tautoméricas, e apenas uma é descrita ou mostrada especificamente, todas as outras são, no entanto, englobadas pela Fórmula I. Exemplos de formas tautoméricas incluem formas ceto, enol e enolato, como, por exemplo, os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), pirimidona/hidroxipirimidina, imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.
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58/189 z0 x OH Η* v 0' —C—Cz C-- C' ss?** C—θ'
I \ Z \ H- z X ceto etioi enolate
Isômeros [0070] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço, são denominados isômeros. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados estereoisômeros. Os estereoisômeros que não são imagens espelhadas são denominados diastereômeros e aqueles que são imagens espelhadas não sobreponíveis são denominados enantiômeros. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, é possível um par de enantiômeros. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira pela qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorotatória (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de mistura racêmica.
[0071] Certos compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias configurações estereoisoméricas. Consequentemente, esses compostos podem ser sintetizados e/ou isolados como misturas de enantiômeros e/ou como enantiômeros individuais
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59/189 (puros) e, no caso de dois ou mais centros assimétricos, diastereômeros únicos e/ou misturas de diastereômeros. Deverá ser entendido que o presente pedido inclui todos esses enantiômeros e diastereômeros e misturas dos mesmosem todas as razões.
Isótopos [0072] Os compostos da presente invenção são definidos na presente invenção usando fórmulas estruturais que não recitam especificamente os números de massa ou as razões isotópicas dos átomos constituintes. Como tal, pretende-se que o presente pedido inclua compostos nos quais os átomos constituintes estejam presentes em qualquer razão de formas isotópicas. Por exemplo, átomos de carbono podem estar presentes em qualquer razão de 12C, 13C e 14C; átomos de hidrogênio podem estar presentes em qualquer razão de 2H, 2H e 3H; etc. De preferência, os átomos constituintes nos compostos da presente invenção estão presentes nas razões de ocorrência natural das formas isotópicas.
Pró-fármacos e metabólitos [0073] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados na forma de um pró-fármaco que é decomposto no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Um pró-fármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um pró-fármaco pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Exemplos de pró-fármacos incluem derivados éster cliváveis ín vivo que podem ser formados em um grupo carboxi ou um grupo hidroxi em um
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60/189 composto da Fórmula I e derivados amida cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carboxi ou um grupo amino em um composto da Fórmula I.
[0074] Por conseguinte, a presente invenção inclui os compostos da Fórmula I, como definido anteriormente, quando disponibilizados por síntese orgânica e quando disponibilizados no corpo humano ou animal por meio da divagem de um pró-fármaco dos mesmos. Por conseguinte, a presente invenção inclui os compostos da Fórmula I que são produzidos por meios orgânicos sintéticos e também esses compostos gue são produzidos no corpo humano ou animal por meio do metabolismo de um composto precursor, que é um composto da Fórmula I, podem ser um composto produzido sinteticamente ou um composto produzido metabolicamente.
[0075] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I é aquele que se baseia em julgamentos médicos razoáveis como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.
[0076] Várias formas de pró-fármaco foram descritas, por exemplo, nos seguintes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. £2., Ρ· 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 Design and Application of Pro-drugs, de H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, _8,
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1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 2 85 (1988) ;
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi e V. Stella, Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e
h) E. Roche (editor), Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987.
[0077] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que possui um grupo carboxi é, por exemplo, um éster clivável in vivo do mesmo. Um éster clivável ín vivo de um composto da Fórmula I contendo um grupo carboxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido precursor. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxi incluem ésteres alquílicos Ci-e, tais como, metílicos, etílicos e terc-butí licos, ésteres alcoximetí licos Ci-e, tais como, ésteres metoximetílicos, ésteres alcanoililoximetílicos υιέ, tais como, ésteres pivaloiloximetílicos, ésteres 3-ftalidílicos, ésteres cicloalquilCs-scarboniloxialquí licosCi-6, tais como, ésteres de ciclopentilcarboniloximetílicos e 1-ciclohexilcarboniloxietílicos, ésteres 2-oxo-l,3dioxolenilmetílicos, tais como, ésteres 5-metil-2-oxo-l,3dioxolen-4-ilmetílicos e ésteres alcoxiCi-ecarboniloxialquí licosCi-6, tais como, ésteres metoxicarboniloximetílicos e 1-metoxicarboniloxietílicos.
[0078] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável
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62/189 adequado de um composto da Fórmula I que tem um grupo hidroxi é, por exemplo, um éster ou éter clivável ín vivo do mesmo. Um éster ou éter clivável ín vivo de um composto da Fórmula I contendo um grupo hidroxi é, por exemplo, um éster ou éter farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidroxi precursor. Grupos formadores de ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidroxi incluem ésteres inorgânicos, tais como, ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamidicos). Grupos formadores de ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados adicionais para um grupo hidroxi incluem grupos alcanoila Ci-io, tais como, acetila, benzoila, fenilacetila e grupos benzoila e fenilacetila substituídos, grupos alcoxicarbonila Ci-io, tais como, grupos etoxicarbonila, Ν,Ν-carbamoila (Ci-e)2, 2dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Exemplos de substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoila incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,Ndialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-l-ilmetila e 4-(alquil C1-4) piperazin-l-ilmetila. Grupos formadores de éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidroxi incluem grupos α-aciloxialquila, tais como, grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.
[0079] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que tem um grupo carboxi é, por exemplo, uma amida clivável ín vivo do mesmo, por exemplo, uma amida formada com uma amina, tal como, amônia, uma alquila C1-4, tal como metilamina, um (alquil Ci~4)2amina, tais como, dimetilamina, N- e t i 1 - Nmetilamina ou dietilamina, um alcoxiCi-4alquilCi-4amina, tais
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63/189 como, 2-metoxietilamina, um fenil alquilCi-4amina, tais como, benzilamina e aminoácidos, tais como, glicina ou um éster dos mesmos.
[0080] Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula I que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado amida clivável in vivo do mesmo. As amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo, uma amida formada com grupos alcanoil Ci-io, como grupos acetila, benzoila, fenilacetila e benzoila e fenilacetila substituídos. Exemplos de substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoila incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,Ndialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-l-ilmetila e 4- (alquilCi-4) piperazin-l-ilmetila .
[0081] Os efeitos ín vivo de um composto da Fórmula I podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro do corpo humano ou animal após a administração de um composto da Fórmula I. Como indicado anteriormente, os efeitos ín vivo de um composto da Fórmula I também podem ser exercidos por meio do metabolismo de um composto precursor (um pró-fármaco).
Composições Farmacêuticas [0082] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como definido anteriormente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0083] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, comprimidos,
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64/189 pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, em pó finamente dividido ou em aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo, em pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou como supositório para dosagem retal).
[0084] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas ao uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes colorantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[0085] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para uso em terapia é uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir uma condição proliferativa referida na presente invenção, retardar sua progressão e/ou reduzir os sintomas associados à condição.
[0086] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única variará necessariamente dependendo do indivíduo tratado e da via de administração específica. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo de 1 a 30 mg), composta por uma quantidade
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65/189 apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total.
[0087] 0 tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto da Fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e a gravidade das condições, a idade e o sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
[0088] Deve ser notado que as doses e os regimes posológica(o)s podem variar de acordo com o tipo e a gravidade da condição a ser aliviada e podem incluir a administração de doses únicas ou múltiplas, isto é, QD (uma vez ao dia), BID (duas vezes ao dia) , etc., durante um período específico (dias ou horas) . Deve ser entendido adicionalmente que, para qualquer indivíduo ou paciente em particular, regimes de dosagem específicos podem precisar ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições farmacêuticas. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos, tais como, efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. Assim, o presente pedido abrange escalonamento de dose intrapaciente, como determinado pela pessoa habilitada na técnica. Os procedimentos e processos para determinar a(s) dose(s) apropriada(s) e o(s) regime(s) de dosagem são bem conhecidos na técnica relevante e seriam prontamente determinados pelo habilitado na técnica. Como tal, um
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66/189 habilitado comum na técnica apreciaria e reconhecería prontamente que as faixas de dosagem estabelecidas na presente invenção são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o escopo ou a prática das composições farmacêuticas descritas na presente invenção.
[0089] Ao usar um composto da invenção para fins terapêuticos ou profiláticos, geralmente será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, seja recebida de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada se necessário em doses divididas. Em geral, doses mais baixas serão administradas quando uma via parenteral for empregada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa ou intraperitoneal, geralmente será usada uma dose na faixa, por exemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. Do modo similar, para administração por inalação, será usada uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. A administração oral também pode ser adequada, particularmente na forma de comprimido. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.
Usos terapêuticos e Aplicações [0090] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção, para uso em terapia.
[0091] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente
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67/189 invenção, para uso no tratamento ou na prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5.
[0092] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção, para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
[0093] Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção, para uso no tratamento de câncer.
[0094] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5.
[0095] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo.
[0096] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0097] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mediado
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68/189 por PRMT5, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um aceitável sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0098] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de um distúrbio proliferative, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de câncer, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção.
[00100] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para inibir a atividade de PRMT5 ín vivo ou ín vitro, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção.
[00101] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma combinação que compreende um composto de Fórmula I, ou um
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69/189 sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na presente invenção, com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00102] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para alterar a expressão gênica em uma célula que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na presente invenção.
[00103] Em cada um dos aspectos acima, em uma modalidade, o distúrbio por PRMT5 é selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio metabólico ou um distúrbio sanguíneo. Adequadamente, o distúrbio por PRMT5 é um distúrbio proliferativo ou um distúrbio metabólico.
[00104] Adequadamente, o distúrbio sanguíneo é doença falciforme ou β-talassemia.
[00105] Adequadamente, o distúrbio metabólico é diabetes ou obesidade.
[00106] Adequadamente, o distúrbio proliferativo é câncer, um distúrbio autoimune ou um distúrbio inflamatório. Adequadamente, o distúrbio proliferative é câncer.
[00107] Em cada um dos aspectos acima, em uma modalidade, o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer hematopoiético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de reto, adenocarcinoma do cólon, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de fígado, carcinoma adenoide cístico, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma
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70/189 epidermoide de cabeça e pescoço, tumores cerebrais, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras do ovário e seroso ovariano.
[00108] Adequadamente, o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer hematopoiético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de reto, adenocarcinoma de cólon, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de fígado, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e tumores cerebrais.
[00109] Em uma modalidade, o câncer é um câncer no qual ocorre alta expressão de PRMT5. Exemplos de tais cânceres incluem câncer colorretal, ovariano, próstata, pulmão, mama, linfoma/leucemia, esôfago, gástrico, hepatocelular e câncer cerebral.
Vias de Administração [00110] Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo esses compostos podem ser administrados a um indivíduo por qualquer via conveniente de administração, seja sistêmica/periférica ou tópica (isto é, no local da ação desejada).
[00111] As vias de administração incluem, mas não estão limitadas a, orais (por exemplo, por ingestão); bucais; sublinguais; transdérmicas (incluindo, por exemplo, um adesivo, emplastro, etc.); transmucosais (incluindo, por exemplo, um adesivo, emplastro, etc.); intranasais (por exemplo, por spray nasal); oculares (por exemplo, por colírio); pulmonares (por exemplo, por inalação ou terapia de insuflação usando, por exemplo, via aerossol, por
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71/189 exemplo, através da(o) boca ou nariz); retais (por exemplo, por supositório ou enema); vaginais (por exemplo, por pessário); parenterais, por exemplo, por injeção, incluindo subcutâneas, intradérmicas, intramusculares, intravenosas, intra-arteriais, intracardíacas, intratecais, intraespinais, intracapsulares, subcapsulares, intraorbitais, intraperitoneais, intratraqueais, subcuticulares, intra-articulares, subaracnóideas e intraesternais; por implante de um depot ou reservatório, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular.
Terapias combinadas [00112] O tratamento definido anteriormente pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:
(i) outros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, como usados em oncologia médica, tais como, agentes alquilantes (por exemplo, cis platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucila, bussulfano, temozolamida e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos, tais como, fluoropirimidinas, tais como, 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como, adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides da vinca como
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72/189 vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides como taxol e inibidores taxotere e poloquinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e camptotecina);
(11) agentes citostáticos, tais como, antioestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênicos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas da LHRH ou agonistas da LHRH buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, tais como, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, tal como finasterida;
(ill) agentes anti-invasão [por exemplo, inibidores da família c-Src quinase como 4-( 6-cloro-2,3metilenodioxianilino)-7-[2- (4-metilpiperazin-l-il)etoxi] 5-tetra-hidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem. , 2004, 4 7, 6658-6661) e bosutinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase como marimastat, inibidores de função do receptor ativador do plasminogênio uroquinase ou anticorpos contra a Heparanase];
(iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, esses inibidores incluem anticorpos para fator de crescimento e anticorpos para receptores do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2
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73/189 trastuzumab [Herceptin™] , o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpo para receptor de fator de crescimento divulgado por Stern et al. (Critical reviews in oncology/hematology, 2005, Vol. 54, ppll-29); esses inibidores também incluem inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores de família de fatores de crescimento de epiderme (por exemplo, inibidores de tirosina quinase de família EGFR, como N-(3-cloro-4fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) e 6acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-7(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores da tirosina quinase erbB2, tal como lapatinib); inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócitos; inibidores da família de fatores de crescimento de insulina; inibidores da família de fatores de crescimento derivados de plaquetas, tal como imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf, tais como, inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores de c-kit, inibidores de abl quinase, inibidores de PI3 quinase, inibidores de Plt3 quinase, inibidores de CSF-1R quinase, inibidores de receptor quinase de IGF (fator de crescimento como insulina); inibidores de aurora quinase (por exemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de
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74/189 quinase dependentes de ciclina, tais como, inibidores de CDK2 e/ou CDK4;
(v) agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento celular endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) e, por exemplo, um inibidor do receptor tirosina quinase VEGF, tais como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7(3-pirrolidin-lilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 no WO 00/47212), compostos, tais como, os divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função integrina ανβ3 e angiostatina)];
(vi) agentes danosos vasculares, tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo, zibotentano (ZD4054) ou atrasentano;
(viii) terapias antissentido, por exemplo, aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antissentido anti-ras;
(ix) abordagens de terapia gênica, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como, p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia pró-fármaco de enzima direcionada a genes), tais como, aquelas que usam citosina desaminase, timidina
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75/189 quinase ou uma enzima nitroredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como, terapia gênica com resistência a múltiplos fármacos; e (x) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e ín vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de pacientes, tal como transfecção com citocinas, tai como, interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos, abordagens para diminuir a anergia das células T, abordagens usando células imunes transfectadas, tais como, células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens usando linhas celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos.
[00113] Em uma modalidade específica, o tratamento antiproliferativo definido anterioemente pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia.
[00114] Esse tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.
[00115] De acordo com este aspecto da invenção, é provida uma combinação para uso no tratamento de um câncer (por exemplo, um câncer envolvendo um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção como definido acima,
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76/189 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente antitumoral.
[00116] De acordo com este aspecto da invenção, é provida uma combinação para uso no tratamento de uma condição proliferativa, tal como câncer (por exemplo, um câncer envolvendo um tumor sólido) , compreendendo um composto da invenção como definido anteriormente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e gualquer um dos agentes antitumorais listados acima.
[00117] Em um aspecto adicional da invenção, é provido um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer em combinação com outro agente antitumoral, opcionalmente selecionado dos listados aqui acima.
[00118] Na presente invenção, onde o termo combinação é usado, deve ser entendido que isso se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção, combinação refere-se à administração simultânea. Em outro aspecto da invenção combinação refere-se à administração separada. Em um aspecto adicional da invenção combinação refere-se à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser de modo a perder o efeito benéfico da combinação. Em uma modalidade, uma combinação refere-se a um produto combinado.
[00119] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provida uma combinação que compreende um composto de
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77/189 fórmula I como definido na presente invenção, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um outro agente terapêutico (opcionalmente selecionado dos listados acima na presente invenção.
[00120] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente terapêutico (opcionalmente selecionado de um listado acima na presente invenção), em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00121] Adequadamente, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer (opcionalmente selecionado de um listado acima na presente invenção).
EXEMPLOS [00122] Os exemplos a seguir são providos apenas para ilustrar a presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da invenção, como descrito na presente invenção.
[00123] Os compostos da invenção podem ser preparados usando técnicas sintéticas conhecidas na técnica (como ilustrado pelos exemplos na presente invenção).
[00124] Vários métodos para a síntese química dos compostos do presente pedido são descritos na presente invenção. Estes e/ou outros métodos conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de várias maneiras, a fim de facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do escopo do presente pedido e das reivindicações. Tais métodos e modificações alternativo(a)s devem ser entendido(a) s como estando dentro do espírito e do escopo deste pedido e das reivindicações. Por conseguinte, deve
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78/189 ser entendido que os métodos estabelecidos na(o)s seguintes descrições, esquemas e exemplos são destinados a fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da divulgação.
Métodos de Análise Usados em Exemplos Sintéticos
Métodos LCMS
Método A
Nome do método: 0,l_FA_WATER_ACN_pH 2,5 Parâmetros LC
Instrumento: UPLC AQUITY com detector PDA e QDA
Coluna: C18, 50*2,1 mm, 1,6 pm
Fase móvel:
(A) Ácido fórmico a 0,1% em água Mill! Q (pH = 2,70) (B) Acetonitrila: ácido fórmico 0,1% (90:10)
Vazão: 0,800 ml/Min
Temperatura da coluna: 35 °C
Temperatura do amostrador automático: 5 °C
Tempo de execução: 6 min
Gradiente:
TEMPO (Minuto) (%)A (%)B
0, 00 90 10
0,75 90 10
2,80 10 90
4,50 00 100
4, 60 00 100
4,70 90 10
6, 00 90 10
Parâmetros de massa
Sonda: capilar ESI
Temperatura da fonte: 12 0°C
Temperatura da sonda: 60 0°C
Tensão capilar: 0,8 KV (+Ve e -Ve)
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Tensão do cone: 10 & 30 V
Modo de lonização: +Ve e -Ve
Método-B
Nome do método: NH4HCO3_ÁGUA_MEOH pH_7,35
Parâmetros LC
Instrumento: Detector Waters Alliance 2690 e 996 PDA com
Micromass ZQ
Coluna: C18, 50 X 4,6 mm, 3,5pm
Fase móvel:
(A) bicarbonate de amônio lOmM em água Milli-Q (pH = 7,35) (B) metanol
Vazão: 1.200 ml/Min
Tempo de execução: 7 min
Gradiente:
TEMPO (Minuto) (%)A (%)B
0, 00 90 10
1, 00 90 10
4, 00 00 100
6, 00 00 100
6, 50 90 10
7, 00 90 10
Parâmetros de massa
Sonda: capilar ESI
Temperatura da fonte: 100 °C
Temperatura de dessolvatação: 200 °C
Tensão capilar: 3 KV (+Ve e -Ve)
Tensão do cone: 10 e 30 V
Tensão do extrator: 2,0 V
Lente Rf: 0,1
Fluxo de gás de dessolvatação: 800,0 L/h
Fluxo de gás cônico: 100,0 L/h
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Modo de ionização: +Ve e -Ve
Método-C
Nome do método: 0,l_FA_água_ACN_pH 2,5
Parâmetros LC
Instrumento: UPLC AQUITY com detector PDA e QDA
Coluna: C18, 50*2,1 mm, 1,6 pm
Fase móvel:
(A) Ácido fórmico a 0,1% em água Mill! Q (pH = 2,70) (B) Acetonitrila: 0,1% de ácido fórmico (90:10)
Vazão: 0,300 ml/Min
Temperatura da coluna: 35 °C
Temperatura do amostrador automático: 5 °C
Tempo de Execução: 9 min
Gradiente:
TEMPO (Minuto) (%)A (%)B
0, 00 99 1, 0
1, 00 99 1, 0
2,50 50 50
3,50 50 50
4,50 2,5 97,5
6, 00 2,5 97,5
6, 50 99 1, 0
9, 00 99 1, 0
Parâmetros de massa
Sonda: capilar ESI
Temperatura da Fonte: 120 °C
Temperatura da Sonda: 600 °C
Tensão capilar: 0,8 KV (+Ve e -Ve)
Tensão cônica: 10 & 30 V
Modo de ionização: +Ve e -Ve
Método HPLC
Método A
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COLUNA: - Waters X-Bridge C18 150*4,6mm, 3,5pm
FASE MÓVEL:
A) Bicarbonate de amônio 10 mM em água (HPLC) pH-7,35
B) ACN 100%
Vazão: 1,00 ml/min
Gradiente: (B) 10% a 0,01 min, (B) 10% a (B) 90% em 7 minutos, (B) 100% de 7 a 9 minutos, mantendo (B) 100% durante 5 minutos e a partir de 14,01 min a 17 min 10% (B).
Métodos de HPLC quiral
Método A
Parâmetros LC
Instrumento: SHIMADZU LC-20AD
Coluna: CHROMEGA CHIRAL CCO, 250*4,6mm, 5μ
Fase móvel:
(A) TEA a 0,1% em n-HEPTANO (B) (IPA:METANOL) 50:50
Preparação da amostra: Aprox. lOOOppm na fase móvel
Vazão: 1 ml/min
Temperatura da coluna: Temperatura ambiente
Temperatura do Amostrador automático: Temperatura ambiente
Tempo de execução: 60 minutos
MÉTODO ISOCRÁTICO: A:B ~ 90:10
Método-B
Parâmetros LC
Instrumento: SHIMADZU LC-20AD
Coluna: CHROMEGA CHIRAL CCO, 250*4.6mm, 5μ
Fase móvel:
(A) DEA 0,1% em n-HEPTANO (B) (IPA:ACN) 70:30
Preparação da amostra: Aprox. lOOOppm na fase móvel
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Vazão: 1 ml/min
Temperatura da coluna: Temperatura ambiente
Temperatura do Amostrador automático: Temperatura ambiente Tempo de execução: 25 minutos MÉTODO ISOCRÁTICO: A:B~ 90:10 Método-C Parâmetros LC
Instrumento: AGILENT TECHNOLOGIES-SÉRIE 1200
Coluna: CHROMEGA CHIRAL CCO, 250*4.6mm, 5μ Fase móvel:
(A) TEA a 0,1% em n-HEPTANO (B) (IPA:METANOL) 50:50
Preparação da amostra: Aprox. 1000 ppm na fase móvel Vazão: 1 ml/min Temperatura da coluna: Temperatura ambiente Temperatura do Amostrador automático: Temperatura ambiente Tempo de execução: 60 minutos MÉTODO ISOCRÁTICO: A:B ~ 90:10
Exemplos sintéticos [00125] Os reagentes usados nesses esquemas estavam disponíveis comercialmente, feitos seguindo procedimentos já destacados na literatura ou feitos conforme descrito abaixo.
Intermediário 1: (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) (piperidin-4-il)metanona
Figure BR112019019358A2_D0049
[00126] Reagentes e condições: (a) 3-oxa-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano, HATU, DIPEA, DMF, TA, 2 h, (b) HC1 em
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83/189 dioxano, DCM, TA, 16 h. Etapa a [00127] A uma solução agitada de ácido l-(tercbutoxicarbonil)piperidina-4-carboxilico (número CAS 18367371-4, disponível na Combi blocks)(5 g, 21,80 mmol) em DMF (30 ml), foram adicionados HATU disponível a partir de produtos químicos Reddy & Reddy)(12,43 g, 32,70 mmol) e diisopropiletilamina (11,27 g, 87,22 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio e deixou-se agitar por 15 min. Uma solução de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (número CAS 904316-92-3, disponível na Synthonix)(2,95 g, 26,16 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada em gotas e a mistura reacional resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água gelada (500 ml) e extraída com acetato de etila (4 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SCú e concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna (15% de acetato de etila em hexano) para proporcionar 4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (6,0 g, 18,507 mmol) como um sólido branco. LCMS: Método B, 1,942 min, MS: ES+ 269, 1 (M-56). Etapa b [00128] A uma solução agitada de 4-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (6,0 g, 18,507 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado HC1 2,4 N em dioxano em gotas a temperatura de 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente
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84/189 durante 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com n-pentano (2 x 20 ml) para proporcionar cloridrato de (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan8-11)(piperidin-4-il)metanona (4,5 g, 17,265 mmol) como um sólido pegajoso esbranquiçado. LCMS: Método B, 1,665 min, MS: ES+ 225, 1 (M+l) .
Intermediário 2: Azetidin-3-il(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il)metanona
Figure BR112019019358A2_D0050
[00129] Reagentes e condições: (a) 3-oxa-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano, HATU, DIPEA, DMF, TA, 2 h, (b) HC1 em dioxano, Dioxano, TA, 4 h. Etapa a [00130] A uma solução agitada de ácido l-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (número CAS 14225355-2, disponível na Combi blocks)(1,7 g, 8,45 mmol) em DMF (5 ml), foram adicionou HATU (disponível de produtos químicos Reddy & Reddy) (3,4 g, 12,68 mmol) e diisopropiletilamina (11,27 g, 25,35 mmol) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio e deixou-se agitar por 15 min. Uma solução de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (número CAS 904316-92-3, disponível na Synthonix) (1,0 g, 8,84 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada em gotas e a mistura reacional resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água gelada (500 ml) e extraída com acetato de etila (4 x 50 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O
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85/189 material bruto, assim obtido, foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila a 20% em hexano) para proporcionar 3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8carbonil)azetidina-l-carboxilato de terc-butila bruto (2,9 g, 9,79 mmol) como um sólido branco. LCMS: Método B, 2,062 min, MS: ES+ 241.1 (M-56). Etapa b [00131] A uma solução agitada de 3-(3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)azetidina-l-carboxilato de terc-butil (2,9 g, 9,79 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado HC1 4 N em dioxano (10 ml) em gotas a temperatura de 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com n-pentano (2 x 20 ml) para proporcionar cloridrato de azetidin-3-il (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ] octan-8-il)metanona (1,8 g 7,74 mmol) como um sólido pegajoso esbranquiçado. MS: ES+ 197,2. (M+l)
Intermediário 3: 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidina
Figure BR112019019358A2_D0051
[00132] Reagentes e condições: a) 4Metilbenzenossulfono-hidrazida, Etanol, 90 °C, 2 h; b) ácido piridin-3-ilborônico, K2CO3, 1,4-dioxano, 110°C, 48 h; c) Dimetilfenilssilano, difenilamina,
Tris(pentafluorotrifenil)borano, tolueno, 120°C, 24 h. Etapa a [00133] A uma solução de tetra-hidro-4H-piran-4-ona
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86/189 (número CAS 29943-42-8, disponível na Combi blocks)(5 g, 50, 00 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado 4metilbenzenossulfono-hidrazida (CAS Número 1576-35-8, disponível na Spectrochem) (9,31 g, 50,00 mmol) em temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi submetida a refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente; filtrado e lavado com etanol frio (2 x 20 mL) . Os resíduos coletados foram secos sob pressão reduzida para proporcionar 4-metilN' -(tetra-hidro-4H-piran-4-ilideno)benzenossulfonohidrazida (11,0 g, 41,03 mmol). LCMS: Método-B, 2,240 min, MS: ES+ 268.9 (M+l) .
Etapa b [00134] A uma solução 4-metil-N'-(tetra-hidro-4H-piran4-ilideno)benzenossulfono-hidrazida (11,0 g, 41,03 mmol) em dioxano (300 ml) foi adicionado ácido piridin-3-ilborônico (número CAS 1692- 25-7, disponível na Combi blocks) (5,04 g, 41,03 mmol) e carbonato de potássio (número CAS 584-087, disponível na Spectrochem) (17,04 g, 123,09 221,82 mmol) . A mistura reacional resultante foi agitada a 120°C por 48 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila 70% em hexano) para proporcionar 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piridina (2,5 g, 15,33 mmol). LCMS: Método-B, 0,235 min, MS:ES+ 164.1 (M+l). Etapa c [00135] A uma solução de 3-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piridina (2,5 g, 15,33 mmol) em tolueno (10 ml) foram
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87/189 adicionados dimetilfenilssilano (número CAS 766-77-8, disponível na Combi blocks) (10,45 g, 76,65 mmol) e difenilamina (número CAS 122-39-4, disponível na Spectrochem) (10,38 g, 61,32 mmol) e tris(pentafluorotrifenil)borano (número CAS 1109-15-5, disponível na TCI Chemical) (0,785 g, 1,533 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional resultante foi agitada a 120°C por 24 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (dietilamina 10% em acetato de etila) para proporcionar 3-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperidina (3,6 g, 21,28 mmol). MS: ES+ 170.2 (M+l).
Intermediário 4: 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidina
Figure BR112019019358A2_D0052
[00136] Reagentes e condições: a) 4Metilbenzenossulfono-hidrazida, etanol, 90°C, 2 h; b) ácido piridin-3-ilborônico, K2CO3, 1,4-dioxano, 110°C, 48 h; c) Dimetilfenilssilano, difenilamina, tris(pentafluorotrifenil)borano, tolueno, 120°C, 24 h. Etapa a [00137] A uma solução de tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona (número CAS 1072-72-6, disponível na Combi blocks)(10 g, 86, 05 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado 4metilbenzenosulfono-hidrazida (número CAS 1576-35-8, disponível na Spectrochem) (16,03 g, 86,05 mmol) em temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi
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88/189 submetida a refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente; filtrada e lavada com etanol frio (2 x 20 mL) . Os resíduos coletados foram secos sob pressão reduzida para proporcionar 4-metilN'-(tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ilideno)benzenossulfonohidrazida (21,0 g, 73,94 mmol). LCMS: Método B, 3,287 min, MS : ES+ 284.8 (M+l) .
Etapa b [00138] A uma solução 4-metil-N'-(tetra-hidro-4Htiopiran-4-ilideno)benzenossulfono-hidrazida (21,0 g, 73,94 mmol) em dioxano (200 ml) foram adicionados ácido piridin-
3-il borônico (número CAS 1692-25-7, disponível na Combi blocks) (9,1 g, 73,94 mmol) e carbonato de potássio (número CAS 584-08-7, disponível na Spectrochem) (30,7 g, 221,82 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada a 120 °C por 48 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila a 18% em hexano)
para proporcionar 3- (tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il) ipiridina
(4,5 g, 25,13 mmol). LCMS: Método-B, 4,154 min, MS: ES+
180.1 (M+l) .
Etapa c
[00139] A uma solução de 3-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piridina (1,0 g, 5, 586 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados dimetilfenilssilano (número CAS 766-77-8,
disponível nos Combi blocks) (3,8 g, 27,93 mmo1) e
difenilamina (número CAS 122-39-4, disponível na
Spectrochem) (3, 8 g. 22,34 mmol) e
tris(pentafluorotrifenil )borano (número CAS 1109-15- -5,
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89/189 disponível na TCI Chemical) (0,29 g, 0,5586 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional resultante foi agitada a 120 °C por 24 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (dietilamina 10% em acetato de etila) para proporcionar 3- (tetra-hidro-2H-piran-4il)piperidina (0,3 g, 1,62 mmol). LCMS: Método-B, 3,194 min, MS: ES+ 185.9 (M+l).
Intermediário 5
Esquema 1
Figure BR112019019358A2_D0053
Reagente A Reageste B [00140] Reagentes e condições: (a) Reagente A, Reagente B, Na(OAC)3BH, ácido acético glacial, 1,2-dicloroetano, TA, 2 h, (b) HC1 em dioxano, DCM, TA, 3 h. Etapa a [00141] A uma solução de 3-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (número CAS 98977-36-7, disponível na Combi blocks) (1,0 g, 5,02 mmol) e morfolina (número CAS 110-918, disponível na Spectrochem) (0,4 g, 5,02 mmol) em 1,2dicloroetano (20 ml) foi adicionado ácido acético glacial (0,03 g, 0,50 mmol) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e deixado agitar durante 2 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (Número CAS 56553-60-7, disponível na Spectrochem) (2,12 g, 10,04 mmol) foi então adicionado em porções a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio e
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90/189 a mistura reacional resultante foi deixada agitar durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa de ácido cítrico a 5% (100 ml) e lavada com diclorometano (2 x 50 ml) . A camada aquosa ácida foi então basificada até pH ~ 8 usando solução saturada de bicarbonate de sódio (100 ml) e extraída com diclorometano (4 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3-morfolinopiperidina-lcarboxilato de terc-butil (1,0 g, 3,70 mmol) como um sólido pegajoso amarelo pálido. LSMS: Método B, 1,229 min, MS: ES+ 271.2 (M+l) ; RMN (CDC13) δ ppm: 4,235-4,085 (m, 1H) ,
3, 940-3, 909 (m, 1H) , 3,746-3,724 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 2,788-2,720 (m, 2H), 2,610-2,599 (m, 4H), 2,229 (br s, 1H), 2,003-1,980 (m, 1H) , 1,778-1,737 (m, 1H) , 1,478 (s, 9H) , 1,435-1,412 (m, 2H) .
Etapa b [00142] A uma solução agitada de 3-morfolinopiperidina1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,70 mmol) em diclorometano (5 ml), foi adicionado HC1 4 N em dioxano em gotas em temperatura de 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com n-pentano (2 x 10 ml) para proporcionar dicloridrato de 4-(piperidin-3-il)morfolina (0,9 g, 3,70 mmol) como um sólido pegajoso esbranquiçado. LCMS: Método B, 0, 835 min, MS: ES+ 171,2 (M+l); RMN (DMSO-de) δ ppm: 11,992 (br s, 1H) , 9, 739 (br s, 1H) , 9,403 (br s, 1H) , 3, 941-3, 905 (m, 4H) , 3,761-3, 628 (m, 1H) , 3,381-3,354 (m, 1H) , 3,217-3,189 (m, 4H) , 2,787-2,761 (m,
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1H), 2,548-2,471 (m, 2H), 2,207 (br s, 1H), 1,961-1,931 (m,
1H), 1,742-1,662 (m, 2H).
[00143] Os seguintes intermediários foram feitos usando o mesmo método:
Int. Nome Estrutura Reagente A Reagente B Dados Analíticos
5B 4- (piperidin- 3-il) tiomorfolina NH CA ^γ NBoc l^^NH LCMS : Método B, 1,645 min, MS: ES+ 187,2 (M+l).
5C l-metil-4- (piperidin-3il)piperazina NH CA NBoc l^^NH LCMS : Método D, 3,930 min, MS: ES+ 184,3 (M+l)
5D 4- (piperidin- 3-il)-l,4tiazepano \ N. NH CU NBoc s'/ V^/NH LCMS : Método B, 2,798 min, MS: ES+ 201,2 (M+l)
5E 4-(piperidin- 3-il)-l,4oxazepano c/ \ N γ^ NH CU NBoc V^/NH LCMS : Método D, 4,299 min, MS: ES+ 185,2 (M+l)
5F 4- (pirrolidin- 3- il)morfolina °CZ/n~~^Cjnh 0—Boc Oh LCMS : Método D, 1,260 min. MS: ES+ 157,2 (M+l).
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5G 4- (pirrolidin- 3-il) tiomorfolina s\2yN'~X2jH 0_ /^~~N B°C k/NH MS: ES+ 173, 1 (M+l); RMN XH: (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 11, 996 (br s, 1H), 9,6219,496 (m, 1H), 4,002 (br s, 1H) , 3,7683,750 (m, 2H) , 3,7143,698 (m, 2H) , 3,4663,382 (m, 2H), 3,204 (br s, 4H), 2,838 (br s, 2H) , 2,3312,322 (m, 2H) .
5H 4- (pirrolidin3-il)-l,4tiazepano O==^^jN Boc S'/ LCMS : Método B, 1,695 min, MS: ES+ 187.1 (M+l).
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Figure BR112019019358A2_D0054
Esquema 2
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Figure BR112019019358A2_D0055
[00144] Reagentes e condições: a) Trietilamina, diclorometano, 0-5 °C, Ih b) KF, THF, 0 °C a TA, 16 h c) purga de gás NH3 a -78 °C em etanol, seguida de aquecimento sob hidrogenador a 80 °C, 4 h d) di-isopropiletilamina,
THF, 0 °C até a TA, 1 h e) K2CO3, DMF, 8 0 °C, 2 h.
[00145] Exemplo 1A N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IH)11)-2-hidroxipropil)-3-fenilpirrolidina-l-carboxamida (Preparado de acordo com o Esquema 2)
Figure BR112019019358A2_D0056
Etapa a [00146] A uma solução agitada de glicidol (número CAS 556-52-5, disponível na Sigma-India)(1,67 g, 22,560 mmol)
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95/189 em diclorometano (50 ml) foi adicionado trietilamina (3,90 ml, 27,070 mmol) a 0 °C por 15 min. À mistura reacional acima foi adicionado cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila (Número CAS 121-51-7, disponível na combi-blocks) (5,00 g,
22,560 mmol) e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante por 1 h. A mistura reacional resultante foi vertida em água (200 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi triturado usando n-pentano produzindo 3-oxiran-2-ilmetil nitrobenzenossulfonato de etila (5,00 g, 19,305 mmo1).
Etapa b [00147] A uma solução agitada de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,57 g, 19,300 mmol) em THE (25 ml) a 0°C foi adicionado KF (4,48 g, 77,200 mmol) e deixado agitar ao mesmo tempo temperatura durante por 1 h. À mistura reacional acima foi adicionada solução de oxiran-2ilmetil 3-nitrobenzenossulfonato de etila (5,00 g, 19,300 mmol) em THE (25 ml) a 0 °C e deixou-se agitar em temperatura ambiente durante por 16 h. A mistura reacional acima filtrada para remover o excesso de KF e o filtrado coletado foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (metanol a 2,0% em diclorometano) produzindo 2- (oxiran-2ilmetil)—1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (3,50 g, 18,510 mmol). LCMS: Método B, 4,109 min, MS: ES+ 190,1 (M+l). Etapa c [00148] Uma solução agitada de 2-(oxiran-2-ilmetil)1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,50 g, 7,936 mmol) em
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96/189 etanol (20 ml) foi resfriada a -78 °C e amônia gasosa foi purgada durante por 1 h. (Observação: O volume total da solução tornou-se o dobro após a absorção do gás de amônia). A solução acima foi cuidadosamente transferida para o hidrogenador Parr (pré-resfriado a -78°C) e vedadouse o mesmo. O hidrogenador foi aquecido a 80 °C por 4 h. Após 4 horas, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, produzindo l-amino-3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IA) -il) propan-2-ol (1,30 g, 6,300 mmol). LCMS: Método B, 4,871 min, MS: ES+ 324,3 (M+l). Etapa d [00149] A uma solução agitada de 3-fenilpirrolidina (CAS N° 936-44-7; disponível na Combi Blocks)(0,25 g, 0,619 mmol) em THE (5 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,38 ml, 2,000 mmol) e deixada agitar a 0 °C por 15 min, seguido pela adição de cloroformiato de 4-nitrofenila (CAS N° 7693-46-1; disponível na Spectrochem) (0,40 g, 2,000 mmol) e deixar agitar a 0 °C durante por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água (25 ml) . A mistura reacional resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila 4,5% em hexano) produzindo 3-fenilpirrolidina-l-carboxilato de 4nitrofenila (0,40 g, 1,280 mmol). LCMS: Método B, 3,419 min, MS: ES+ 207,1 (M+l). Etapa e [00150] A uma solução agitada de l-amino-3-(3,4-diPetição 870190129863, de 09/12/2019, pág. 103/196
97/189 hidroisoquinolin-2(1H)-11)propan-2-ol (0,20 g, 0,970 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado K2CO3 (0,27 g, 1,940 mmol) e agitada em temperatura ambiente e agitada por 15 min. 3fenilpirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrofenila (0,30 g, 0,970 mmol) foi adicionado à mistura reacional acima e agitou-se a 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em água (25 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (acetonitrila 60% em água) produzindo N-(3(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IA) -il)-2-hidroxipropil)-3fenilpirrolidina-l-carboxamida (0,1 g de material bruto), que foi posteriormente purificada por HPLC preparativa produzindo N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IA)-il)-2hidroxipropil)-3-fenilpirrolidina-l-carboxamida (0,04 g, 0,097 mmol) LCMS: Método A, 1,703 min, MS: ES+ 380,3 (M+l); RMN 2Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,350-7,301 (m, 2H) ,
7,256-7,210 (m, 3H) , 7,106-7,018 (m, 4H) , 6, 237-6, 228 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 4,930-4,906 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 3,794-3,769 (m, 1H) , 3, 693-3,551 (m, 3H) , 3,456-3,411 (m, 1H) , 3,3073,171 (m, 3H) , 3, 152-3, 120 (m, 1H) , 3, 105-3, 032 (m, 1H) , 2,724-2,753( m, 2H) , 2,724-2, 672 (m, 2H) , 2,482-2,394 (m, 1H), 2,181-2,155 (m, 1H), 1,910-1,861 (m, 1H).
[00151] Usando a via descrita acima, também foram preparados os seguintes compostos:
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Exem -pio Nome Estrutura Reagente A Reagent e B Reagente C LC/MS RMN
1B 4-acetil-N[ 2-hidroxi-3(1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propil]pip erazina-1carboxamida 0 N ''W'' N N ___J OH 0 I^^NH O Método C, Tempo de Retenção = 2,256 min, MS: ES + 361,2 (M+l) (400 MHz, CDCls) δ ppm: 7,200-7,142 (m, 3H), 7,043-7,028 (m, 1H) , 5,364 (br s, 1H) , 3,978-3,942 (m, 1H), 3,859-3,822 (m, 1H), 3,663-3,546 (m, 3H), 3,455 (s, 4H) 3,3563,330 (m, 1H), 3,2543,330 (m, 1H), 2,9712,944 (m, 1H), 2,7842,748 (m, 1H), 2,6192,532 (m, 2H) , 2,121 (s, 4H), 2,030 (s, 3H)
1C N- [2-hidroxi3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propil]-4fenilpiperazi na-1carboxamida 0 X nnη nz Y η OH X^NH Ph Método C, Tempo de Retenção = 2,256 min, MS: ES + 361,2 (M+l) (400 MHz, CDCls) δ ppm: 7,200-7,028 (m, 2H), 7,205-7,130 (m, 3H), 7,050-7,030 (m, 1H), 6,949- 6,900 (m, 3H), 5,350-5,323 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,0193,961 (m, 1H), 3,8763,839 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,682 (s, 1H) 3,631-3,596 (m, 1H) , 3,588-3,534 (m, 4H) , 3,286-3,223 (m, 1H) , 3,184-3,158 (m, 4H) , 3,006-2,938 (m, 3H) , 2,651-2,620 (m, 2H) , 2,587-2,556 (m, 2H)
1D 4-benzil-N[ 2-hidroxi-3(1,2,3,4tetrahidroisoquino OãOXãTCO f^^NH Ph Método B, Tempo de Retenção = 4,668 (400 MHz, CDCls) δ ppm: 7,369-7,284 (m, 5H), 7,202-7,128 (m, 3H), 7,051-7,030 (dd, J= 2,8 Hz, 5,6 Hz,
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lin-2il)propil]pip erazina-1carboxamida min, MS: ES + 409,6 (M+l) 1H), 5,393 (br s, 1H) , 4,010 (br s, 1H), 3,997-3,900 (m, 1H) , 3,810-3,765 (m, 1H), 3,728-3,712 (m, 1H), 3,611-3,554 (m, 1H), 3,533 (m, 2H), 3,3993,386 (m, 3H), 3,288- 3,225 (m, 1H), 3,169- 2,991 (m, 3H), 2,9782,922 (m, 2H) , 2,895- 2,614 (m, 2H) , 2,440- 2,415 (m, 4H)
IE N- [2-hidroxi3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propil]-3fenilpiperidi na-1carboxamida Π x n n n OH Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,862 min, MS: ES + 394,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 10,410-10,309 (br d, 1H), 7,402-7,147 (m, 9H), 6,865 (s, 1H), 5,883 (br s, 1H), 4,597-4,519 (m, 1H), 4,2423-4,354 (dt, J= 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,115-4,001 (m, 3H), 3,773-3,672 (m, 1H), 3,233-3,152 (m, 5H), 3,038-2,993 (m, 1H), 2,777-2,672 (m, 2H), 2,603-2,563 (m, 1H), 1,899-1,869 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 1,7031,591 (m, 2H), 1,4521,422 (m, 1H)
IF N-[2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]-4fenilpiperidi na-1- 8 ?>^OH Z^NH Método A, Tempo de Retenção = 1,858 min, MS: ES + 394,2 (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 10,354 (m, 1H), 7,324-7,157 (m, 9H) , 6,871 (m, 1H), 5,910 (br s, 1H), 4,6074,530 (m, 1H), 4,431- 4,344 (m, 1H), 4,147- 4,115 (m, 3H), 4,783-
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carboxamida (M+l) 4,608 (m, 3H) , 4,419 (br s, 1H), 3,2183,141 (m, 2H) , 3,116- 3,107 (m, 1H), 3,082- 2,989 (m, 1H), 2,801- 2,655 (m, 3H), 1,758- 1,726 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,527-1,445 (m, 2H)
1G N-[2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]-4fenoxipiperid ina-1carboxamida O <X^OH <^NH 0^^ 1 Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,718 min, MS: ES + 410,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 10,354 (m, 1H), 7,324-7,157 (m, 9H) , 6,871 (m, 1H), 5,910 (br s, 1H), 4,6074,530 (m, 1H), 4,4314,344 (m, 1H), 4,1474,115 (m, 3H), 4,7834,608 (m, 3H), 4,419 (br s, 1H), 3,2183,141 (m, 2H), 3,116- 3,107 (m, 1H) , 3,082- 2,989 (m, 1H), 2,801- 2,655 (m, 3H), 1,758- 1,726 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,527-1,445 (m, 2H)
1H N-[2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]-3fenoxipiperid ina-1carboxamida 9 o V-A n nh γ n γ xz 0H <X^OH Çj!H ,0 Ph^ Método A, Tempo de Retenção = 1,722 min, MS: ES + 410,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,299-7,259 (m, 2H), 7,110-7,064 (m, 3H), 7,027-6,908 (m, 4H) , 6, 661-6, 656 (m, 2H) , 4,822-4,811 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,2504,210 (m, 1H), 3,9393,908 (m, 1H) , 3,7863,3,774 (m, 1H) , 3,647-3,488 (m, 3H) , 3,196-3,148 (m, 1H) , 3,059-3,012 (m, 1H) ,
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2,972-2,901 (m, 2H), 2,798-2,677 (m, 4H), 2,478 -2,334 (m, 1H), 1,999-1,968 (m, 1H) , 1,585-1,509 (m, 1H) , 1,426-1,393 (m, 1H)
11 N-[2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]1,2,3,4tetrahidroisoquino lina-2carboxamida O n N n 0H P>X^OH Método A, Tempo de Retenção = 1,639 min, MS: ES + 366, 6 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,157-7,080 (m, 6H), 7,038-7,023 (m, 1H), 6,989-6,970 (m, 1H), 6,725-6,699 (t, J= 5,2 Hz, 1H) , 4,887 (br s, 1H), 4,425 (s, 2H), 3,818-3,792 (m, 1H), 3,673-3,567 (m, 2H), 3,512-3,482 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,2383,179 (m, 1H) , 3,121- 3,057 (m, 1H), 2,817- 2,776 (m, 2H), 2,724- 2,678 (m, 4H), 2,600 (m, 1H), 2,461-2,417 (m, 1H)
υ N-[2-hidroxi3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propil]2,3,4,5tetra-hidro1H-1benzazepina1-carboxamida Ct I N N N V / OH P^OH (9 Método A, Tempo de Retenção = 1,858 min, MS: ES + 380,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 10,250-10,180 (br d, 1H), 7,309- 7,075 (m, 8H), 5,750 (br s, 1H), 4,581-4,511 (m, 1H), 4,412-4,328 (m, 1H), 4,076 (br s, 1H) , 3,757-3,3,656 (m, 1H) , 3,436 (m, 1H), 3,2572,979 (m, 6H), 2,895 (s, 1H), 2,735-2,693 (m, 1H), 2,681-2,621 (m, 2H) , 2,094-2,069 (m, 2H), 1,663 (m, 3H)
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IK N-[2-hidroxi3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propil]2,3,4,5tetra-hidro1H-1benzazepina1-carboxamida 0 /=Vx A ?>X^OH Ç NH 0* Método A, Tempo de Retenção = 1,744 min, MS: ES + 380,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 10,360-10,276 (br d, 1H), 7,388 (br s, 1H), 7,306-7,220 (m, 3H), 7,193-7,112 (m, 4H), 6,776-6,749 (t, J= 5,6 Hz, 1H) , 5,892 ( br s, 1H), 4,4624,416 (m, 3H), 4,2864,253 (m, 1H), 4,038 (br s, 1H), 3,640 (m, 2H), 3,520 (m, 1H), 3,251-3,218 (m, 1H) , 3,168 (m, 1H), 3,0893,055 (m, 3H), 3,0132,937 (m, 4H), 1,632 (m, 2H)
IL N-[2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]pip eridina-1carboxamida 0 0H AAxA Método B, Tempo de Retenção = 4,398 min, MS: ES + 318,6 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,168-7,136 (m, 3H), 7,052-7,028 (m, 1H), 5,122 (br s, 1H) , 3,974-3,963 (m, 1H) , 3,866-3,834 (m, 1H) , 3,674-3,603 (m, 1H) , 3,600-3,556 (m, 1H) , 3,352-3,330 (m, 4H) , 3,254-3,195 (m, 1H), 2,976-2,945 (m, 3H), 2,794-2,756 (m, 1H), 2,613-2,544 (m, 2H), 1,613-1,555 (m, 6H)
IM N- [2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]pir rolidina-1carboxamida O K /''Ν^^ΝΙ-ΐη^^Ν^ηίΑ \A OH ?>^OH ^Z/nh Método B, Tempo de Retenção = 4,162 min, MS: ES + 304,5 (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,193-7,142 (m, 3H), 7,042-7,027 (m, 1H), 4,085 (br s, 1H), 3,979-3,962 (m, 1H), 3,864-3,642 (m, 2H), 3,623-3,564 (m, 1H), 3,364 (br s, 4H),
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(M+l) 3,264-3,189 (m, IH), 2,973-2,890 (m, 3H), 2,823-2,762 (m, IH), 2,644-2,552 (m, 2H), 1,923 (br s, 4H)
IN N-[2-hidroxi- 3- (1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2- il)propil]aze pano-1carboxamida o V / OH ΗΝθθ OH Método B, Tempo de Retenção = 4,533 min, MS: ES + 332,6 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,176-7,150 (m, 3H), 7,052-7,028 (m, IH), 5,082 (br s, IH), 3,972 (br s, IH), 3,896-3,862 (m, IH), 3,714-3,583 (m, 2H) , 3,434-3,405 (m, 4H), 3,299-3,230 (m, IH), 2,989-2,972 (m, 3H), 2,811 (br s, IH), 2,623-2,579 (m, 2H) , 1,724 (br s, 8H)
10 N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2 (IH) il)-2hidroxipropil )-4(morfolina-4carbonil) pipe ridina-1carboxamida 0 A 8 0 Método A, Tempo de Retenção = 1,293 min, MS: ES + 431,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,094-7,043 (m, 4H), 6, 627 (br s, IH) , 4,867-4,857 (d, J = 4,0 Hz, IH), 3,8953,864 (m, 2H) , 3,772 (br s, IH), 3,6573,424 (m, 9H), 3,182- 3,149 (m, IH), 3,056- 3,010 (m, IH), 2,808- 2,795 (m, 3H), 2,7362,637 (m, 5H) , 2,439- 2,335 (m, 2H) , 1,500- 1,371 (m, 4H)
IP N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2 (IH) 11)-2hidroxipropil )-3-(piridin4- H u αΝΌ“ “0000 ?>^OH ΗΝθθ H σΌΗ Método A, Tempo de Retenção = 2,034 min, MS: ES + (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,043-8,028 (d, J =6,0 Hz, 2H), 7,1057,082 (m, 3H), 7,0357,017 (m, IH), 6,7506,733 (d, J= 6,8 Hz, IH), 6,671-6,659 (d, J
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IQ
1R ilamino) piper idina-1carboxamida
4-benzil-N(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )piperidina1-carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0057
4-(3-oxa-8azabiciclo[3, 2,1]octano-8carbonil)-N(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil
Figure BR112019019358A2_D0058
410,3 (Μ+1) = 4,8 Hz, 1H), 6,5946,580 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,834 (br s, 1H) , 4,003-4,001 (m, 1H) , 3,973-3,565 (m, 3H) , 3,272-3,003 (m, 4H), 2,806-2,683 (m, 6H), 2,477-2,401 (m, 2H), 1,934-1,909 (m, 1H), 1,579 (br s, 1H), 1,397-1,353 (m, 2H)
Ph\ ΧΝΗ Método A, Tempo de Retenção = 1,901 min, MS: ES + 408,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,299-7,263 (m, 2H), 7,200-7,134 (m, 3H), 7,104-7,081 (m, 3H), 7,039-7,019 (m, 1H), 6,597-6,571 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8754,865 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,783-3,743 (m, 3H), 3,651-3,539 (m, 2H), 3,166-3,107 (m, 1H), 3,070-3,007 (m, 1H), 2,802-2,788 (m, 2H), 2,756-2,647 (m, 2H), 2,552 (br s, 2H), 2,470-2,384 (m, 4H), 1,627-1,573 (m, 1H), 1,435-1,404 (m, 2H), 1,010-0,925 (m, 2H)
φ Ο ΟΝΗ Método A, Tempo de Retenção = 1,435 min, MS: ES + 457,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,115-7,094 (m, 3H), 7,045-7,029 (m, 1H), 6,641-6,629 (m, 1H), 4,871-4,862 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,3724,356 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,294-4,281 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,886-
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)piperidina1-carboxamida 3,858 (m, 2H) , 3,8013,760 (q, J= 5,6 Hz, 1H) , 3,664-3,424 (m, 6H), 3,181-3,134 (m, 1H), 3,076-3,028 (m, 1H), 2,811-2,797 (m, 2H), 2,768-2,619 (m, 5H), 2,486-2,413 (m, 2H), 1,911-1,811 (m, 3H), 1,738-1,697 (m, 1H), 1,562-1,532 (m, 1H), 1,455-1,239 (m, 3H)
IS N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4-fenil1,4diazepano-1carboxamida 9 0 A 9 pJvJ Método A, Tempo de Retenção = 2,592 min, MS: ES + 409,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,156-7,076 (m, 5H), 7,043-7,026 (m, 1H), 6,691-6,671 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,5816,545 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,446-6,420 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8484,837 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,769-3,729 (m, 1H), 3,631-3,529 (m, 2H), 3,461-3,436 (m, 6H), 3,179-3,029 (m, 4H), 2,802-2,787 (m, 2H), 2,731-2,647 (m, 2H), 2,499-2,359 (m, 2H), 1,816-1,787 (m, 2H)
IT 4-benzil-N(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2 (1H) il)-2hidroxipropil )-1,4diazepano-1- __) H OH ?>^OH y—NH Ph^O Método A, Tempo de Retenção = 2,542 min, MS: ES + 423,3 (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,337-7,229 (m, 5H), 7,102-7,004 (m, 4H), 6,419-6,393 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,9304,921 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 3,785-3,774 (m, 1H), 3,655-3,549 (m,
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carboxamida (M+l) 4H), 3,318-3,287 (m, 5H), 3,163-3,090 (m, 2H), 2,794-2,781 (m, 2H), 2,727-2,679 (m, 2H), 2,478-2,397 (m, 5H), 1,644 ( br s, 2H)
1U N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )tiomorfolina -4carboxamida O O H oh UU ?ΥΟΗ HN00 I^^NH Método A, Tempo de Retenção = 2,882 min, MS: ES + 336,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,122-7,026 (m, 4H), 6,668-6,642 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,8134,802 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,806-3,766 (m, 1H), 3,656-3,521 (m, 6H), 3,211-3,151 (m, 1H), 3,065-3,016 (m, 1H), 2,810-2,795 (m, 2H), 2,733-2,675 (m, 2H), 2,477-2,391 (m, 6H)
IV N1-(3- (3,4 — dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil ) -N3,N3dimetilazetid ina-1,3dicarboxamida 0 | AN^N^x/xN'^Y% Η ΪΗ O Í>X^OH [—NH \ J-1 zNX 0 Método B, Tempo de Retenção = 1,194 min, MS: ES + 361,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-Dg) δ ppm: 7,125-7,092 (m, 3H), 7,051-7,039 (m, 1H), 6,402-6,376 (t, J =5,2 Hz, 1H), 3,919- 3,749 (m, 5H), 3,654- 3,580 (m, 3H), 3,178- 3,110 (m, 1H) , 2,981- 2,923 (m, 1H), 2,827- 2,807 (m, 6H), 2,775- 2,742 (m, 2H), 2,548- 2,438 (m, 4H)
1W N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3(morfolina-4carbonil)azet o çO οΑ-γγ-γγ kzNyÃJ H llH o i—NH oz \ J—1 \__/Ν-γ 0 Método A, Tempo de Retenção = 2,764 min, MS: ES + 403,3 (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,116-7,084 (m, 3H), 7,040-7,022 (m, 1H), 6,399-6,371 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,7824,771 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,901-3,844 (m, 4H), 3,737-3,723 (m,
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idina-1carboxamida (M+l) 1H), 3,602-3,587 (m, 2H), 3,558-3,517 (m, 4H), 3,461-3,437 (m, 2H), 3,243-3,219 (m, 2H), 3,157-3,124 (m, 1H), 2,966-2,949 (m, 1H), 2,802-2,788 (m, 2H), 2,722-2,673 (m, 2H), 2,472-2,377 (m, 3H)
IX 3- (3-oxa-8azabiciclo[3, 2,1]octano-8carbonil)-N(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )azetidina-1carboxamida z— °=/ ^z >° 8 <L>^OH _ |—NH 0 Método A, Tempo de Retenção = 2,860 min, MS: ES + 429,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ 7,130-7,084 (m, 3H), 7,042-7,024 (m, 1H), 6,394-6,367 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,7874,777 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,392-4,475 (d, J =6,8 Hz, 1H), 3,9653,805 (m, 5H), 3,740- 3,727 (m, 1H), 3,605- 3,535 (m, 4H), 3,483- 3,399 (m, 2H) , 3,163- 3,130 (m,lH), 2,9652,948 (m, 1H) , 2,816- 2,789 (m, 2H) , 2,726- 2,673 (m, 2H), 2,4582,396 (m, 4H), 1,8911,729 (m, 4H)
1Y N- (3-(6,7-dihidrotieno[3, 2-c]piridin5(4H)-il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroquinolin a -1 (2H) carboxamida A g Cl Método A, Tempo de Retenção = 1,670 min, MS: ES + 372,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,439-7,418 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,2777,264 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,094-7,047 (m, 2H), 6,939-6,900 (td, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H) , 6,792-6,779 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,6586,632 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,842-4,831 (d, J
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= 4,4 Hz, 1H), 3,8353,779 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,577-3,479 (m, 4H), 3,280-3,221 (m, 1H), 3,153-3,090 (m, 1H), 2,759 (br s, 4H) 2,666-2,633 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,4852,453 (m, 2H), 1,7961,733 (quin, J = 6,4 Hz, 2H)
1Z N-(3-(4,7-dihidrotieno[2, 3-c]piridin6(5H)-il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroquinolin a -1 (2H) carboxamida 8 ZI z— Q Método A, Tempo de Retenção = 1,669 min, MS: ES + 372,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,535-7,523 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,453 (br s, 1H), 7,1177,078 (m, 2H) , 6, 9686,930 (m, 2H), 6,8886,862 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,855 (br s, 1H), 4,712-4,647 (m, 1H), 4,505-4,471 (m, 1H), 4,168 (br s, 1H), 3,759-3,656 (m, 1H), 3,613-3,583 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,460 (br s, 1H), 3,303-2,903 (m, 6H) , 2,699-2,667 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,859-1,797 (quin, J = 6,4 Hz, 2H)
1AA N- (3-(6,7-dihidrotieno[3, 2-c]piridin5(4H)-il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroisoquino lina-2(1H)carboxamida θ. S hnAT> Método A, Tempo de Retenção = 1,666 min, MS: ES + 372,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,278-7,266 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,1687,130 (m, 3H), 7,0547,034 (m, 1H), 6,7896,776 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,704-6,678 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,8744,863 (d, J = 4,4 Hz,
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1H), 3,797-3,757 (m, 1H), 3,574-3,474 (m, 4H), 3,233-3,173 (m, 1H), 3,099-3,036 (m, 1H), 2,794-2,771 (m, 3H), 2,741-2,673 (m, 3H), 2,547-2,513 (m, 2H), 2,475-2,428 (m, 2H)
1AB N-(3-(4,7-dihidrotieno[2, 3-c]piridin6(5H)-il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroisoquino lina-2(1H)carboxamida O Λ ^X/X /X U ]| N NH N ^Jx^J OH o ?>X^OH HN^ x—S O r^^NH Método A, Tempo de Retenção = 1,599 min, MS: ES + 372,2 (M+l) (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,225-7,136 (m, 5H), 6,822-6,810 (d, J =4,8 Hz, 1H), 5,244 (br s, 1H), 3,9703,963 (m, 1H), 3,904- 3,732 (m, 2H), 3,6953,552 (m, 4H), 3,319- 3,257 (m, 1H) , 3,009- 2,983 (m, 1H), 2,903- 2,796 (m, 6H), 2,716- 2,676 (m, 1H) , 2,618- 2,563 (m, 1H)
1AC N- (3-(6,7-dihidrotieno[3, 2-c]piridin5(4H)-il)-2hidroxipropil )-3- fenilpiperidi na-1carboxamida ZI z— T5 -^s ?>X^OH Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,821 min, MS: ES + 400,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,368-7,331 (m, 2H), 7,292-7,279 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,2387,202 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,170-7,157 (m, 2H), 6,799-6,781 (m, 1H), 6,694-6,680 (m, 1H), 5,139 (br s, 1H) , 4,980-4,935 (m, 1H) , 3,848-3,778 (m, 2H), 3,563-3,510 (m, 2H), 3,210-3,131 (m, 2H), 2,791 (br s, 4H), 2,631-2,514 (m, 4H), 2,275-2,244 (m, 2H), 1,745-1,677 (m, 1H),
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1,534-1,444 (m, 2H), 1,371-1,298 (m, 1H)
1AD N-(3-(4,7-dihidrotieno[2, 3-c]piridin6(5H)-il)-2hidroxipropil )-3- fenilpiperidi na-1carboxamida 0 UUx A - s N NX N U H OH UU* ÇjJH Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,825 min, MS: ES + 400,1 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,397-7,353 (m, 2H), 7,263-7,244 (m, 3H), 7,136-7,123 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,806- 6,788 (m, 1H), 5,238- 5,167 (m, 2H), 3,956- 3,845 (m, 2H) , 3,808- 3,639 (m, 3H), 3,589- 3,530 (m, 1H), 3,289- 3,245 (m, 1H) , 3,046- 2,856 (m, 2H) , 2,794- 2,703 (m, 3H) , 2,630- 2.546 (m, 2H), 2,475- 2,444 (m, 1H), 2,264- 2,231 (m, 1H), 1,958- 1,923 (m, 1H), 1,62- 1.546 (m, 2H), 1,502- 1,443 (m, 1H)
1AE N- (3-(6,7-dihidrotieno[3, 2-c]piridin5(4H)-il)-2hidroxipropil )-3- fenilpirrolid ina-1carboxamida 8 <A^oh ην^Ύλ xAs H <N PIt^7 Método A, Tempo de Retenção = 1,657 min, MS: ES + 386,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,343-7,213 (m, 6H), 6,796-6,783 (d, J =5,2 Hz, 1H), 6,2466,239 (m, 1H) , 4,986 (br s, 1H), 3,7813,754 (m, 1H), 3,704- 3,649 (m, 1H), 3,606- 3,506 (m, 2H) , 3,438- 3,350 (m, 1H), 3,261- 3,108 (m, 4H), 3,056 (br s, 1H), 2,8312,794 (m, 4H) , 2,606 (br s, 2H), 2,1862,175 (m, 1H) , 1,9301,880 (m, 1H)
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1AF N-(3-(4,7-dihidrotieno[2, 3-c]piridin6(5H)-il)-2hidroxipropil )-3- fenilpirrolid ina-1carboxamida O- H OH xj HN^ jQ H <N Pti^ Método A, Tempo de Retenção = 1,723 min, MS: ES + 386,2 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,369-7,333 (m, 2H), 7,268-7,247 (m, 3H), 7,142-7,130 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,8126,799 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,932 (br s, 1H), 3,953-3,747 (m, 4H), 3,620-3,531 (m, 2H), 3,456-3,368 (m, 3H), 3,267-3,250 (m, 1H), 3,017-2.991 (m, 1H), 2,877-2,787 (m, 3H), 2,715-2,576 (m, 2H), 2,327 (br s, 1H), 2,114-2,015 (m, 1H)
1AG (S)-N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3- fenilpiperidi na-1carboxamida 0 OH c o %H Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,836 min, MS: ES + 394,0 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,365-7,327 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,2367,200 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,168-7,081 (m, 5H), 7,049-7,034 (m, 1H), 6,706-6,694 (m, 1H) , 5,305 (s, 1H), 3,842-3,812 (m, 2H), 3,730-3,604 (m, 2H), 3,216-3,104 (m, 2H), 2,802-2,765 (m, 4H), 2,677-,586 (m, 2H), 2,468-2,467 (m, 2H), 2,231 (br s, 1H), 1,759-1,670 (m, 1H) , 1,523-1,285 (m, 3H) , 1,240-1,147 (m, 1H)
1AI (S)-N-((R)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2- n 0 -nV j H ÕH 'N^ σ ~>DH Çj!H Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,827 (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,363-7,325 (t, J =7,6 Hz, 2H), 7,2357,199 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,164-7,033 (m,
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hidroxipropil )-3- fenilpiperidi na-1carboxamida min, MS: ES + 394,1 (M+l) 5H), 6,690-6,678 (m, 1H), 5,301 (br s, 1H) , 4,854 (br s, 1H), 3,837-3,807 (m, 2H) , 3,655-3,520 (m, 2H) , 3,202-3,099 (m, 2H) , 2,776-2,591 (m, 4H), 2,509-2,373 (m, 4H), 2,225 (br s, 1H), 1,721-1,688 (m, 1H), 1,520-1,175 (m, 4H)
1AJ (S)-N-(3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroquinolin a-1 (2H) carboxamida TZ g o d Método A, Tempo de Retenção = 1,671 min, MS: ES + 366,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,438-7,418 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1317,018 (m, 6H), 6,9266,889 (m, 1H), 6,6646,638 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,847-4,835 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,8603,819 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,656-3,587 (m, 2H), 3,558-3,466 (m, 2H), 3,290-3,230 (m, 1H), 3,166-3,103 (m, 1H), 2,767-2,753 (m, 2H), 2,735-2,665 (m, 2H), 2,646-2,614 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,55482,424 (m, 2H), 1,7701,723 (m, 2H)
1AK (R)-N-(3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroquinolin a-1 (2H) - 0 U h õh ou σ Q Método A, Tempo de Retenção = 1,744 min, MS: ES + 366, 1 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,449-7,431 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,201- 7,114 (m, 5H), 7,070- 7,020 (m, 2H), 5,747- 5,720 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,007-3,974 (m, 1H), 3,861-3,823 (m, 1H), 3,792-3,761 (t, J
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carboxamida = 6,4 Hz, 2H), 3,6633,630 (m, 1H) , 3,616- 3,558 (m, 2H) , 3,276- 3,212 (m, 1H), 2,975- 2,910 (m, 3H), 2,811- 2,754 (m, 3H) , 2,670- 2,531 (m, 2H), 1,9821,917 (quin, J = 6,8 Hz, 2H)
1AL (S)-N-(3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroisoquino lina-2(1H)carboxamida O N N N UO H OH UU O Método A, Tempo de Retenção = 2,406 min, MS: ES + 366, 3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,156-7,078 (m, 6H), 7,036-7,022 (m, 1H), 6,986-6,968 (m, 1H), 6,720-6,695 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,8754,864 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,424 (s, 2H), 3,827-3,787 (m, 1H), 3,663-3,554 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 3,5113,481 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,238-3,179 (m, 1H), 3,119-3,056 (m, 1H), 2,813-2,799 (m, 2H), 2,767-2,655 (m, 4H), 2,558-2,405 (m, 2H)
IAM (R)-N-(3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3,4-dihidroisoquino lina-2(1H)carboxamida O ir N N N dÍN UU H õh y^^OH σ <^NH ó* Método A, Tempo de Retenção = 1,688 min, MS: ES + 366,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,155-7,076 (m, 6H), 7,035-7,020 (m, 1H), 6,985-6,966 (m, 1H), 6,725-6,699 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,8794,868 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,423 (s, 2H), 3,825-3,786 (m, 1H) , 3,661-3,552 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 3,5103,480 (t, J = 6,0 Hz,
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2H), 3,237-3,178 (m, 1H), 3,117-3,054 (m, 1H), 2,811-2,797 (m, 2H), 2,779-2,651 (m, 4H), 2,547-2,419 (m, 2H)
IAN (S)-N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3fenilpiperidi na-1carboxamida Π 0 o NH Método B, Tempo de Retenção = 2,117 min, MS: ES + 394,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,333-7,297 (m, 2H), 7,272-7,219 (m, 3H), 7,113-7,036 (m, 4H), 6,616-6,642 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,8524,841 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,008-3,929 (m, 2H), 3,799-3,759 (q, J =5,2 Hz, 1H), 3,646- 3.554 (m, 2H), 3,206- 3,160 (m, 1H) , 3,056- 3,008 (m, 1H), 2,797- 2,783 (m, 2H), 2,763- 2,662 (m, 3H) , 2,646- 2.554 (m, 2H) , 2,476- 2,378 (m, 2H), 1,875- 1,850 (m, 1H), 1,640- 1,612 (m, 2H), 1,599- 1,587 (m, 1H)
1A0 (R)-N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3- fenilpiperidi na-1carboxamida σ Ph,. '·< NH Método B, Tempo de Retenção = 2,146 min, MS: ES + 394,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,333-7,296 (m, 2H), 7,265-7,202 (m, 3H), 7,113-7,014 (m, 4H), 6,645-6,617 (t, J =5,6 Hz, 1H), 4,8544,843 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,996-3,930 (m, 2H), 3,810-3,775 (m, 1H), 3,651-3,545 (m, 2H), 3,192-3,145 (m, 1H), 3,055-3,038 (m, 1H), 2,795-2,779 (m,
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2H), 2,724-2,653 (m, 3H), 2,612-2,376 (m, 4H), 1,871-1,846 (m, 1H), 1,612-1,583 (m, 2H), 1,416-1,384 (m, 1H)
1AP ( S)-4-acetilN-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4diazepano-1carboxamida o UvJ H Ah UJ rt^OH O 0 /^NZ \ __yslH Método B, Tempo de Retenção = 1,152 min, MS: ES + 375,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,109-7,045 (m, 4H), 6,501-6,543 (m, 1H), 4,895 (br s, 1H) , 3,773 (br s, 1H), 3,671-3,614 (m, 3H) , 3,337-3,278 (m, 8H), 3,169-3,141 (m, 1H), 3,050 (br s, 1H), 2,813-2,800 (m, 2H), 2,738-2,723 (m, 2H), 2,440-2,424 (m, 2H), 1,983-1,954 (m, 2H), 1,689 (br s, 1H), 1,581 (br s, 1H)
1AQ (S)-N-(3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4(metilssulfon 11)-1,4diazepano-1carboxamida 0 ii / NN γ N ]| Y -s-\ ) H oh UU o '—7 v γ^^ΟΗ O λ kuNH Método B, Tempo de Retenção = 3,809 min, MS: ES + 411,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,118-7,087 (m, 3H), 7,043-7,032 (m, 1H), 6,449 (br s, 1H), 4,841-4,831 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,7783,775 (m, 1H), 3,619- 3,592 (m, 2H), 3,444- 3,417 (m, 2H) , 3,389- 3,359 (m, 2H) , 3,273- 3,247 (m, 2H), 3,2293,200 (m, 2H), 3,1743,068 (m, 2H) , 2,869 (s, 3H), 2,809-2,795 (m, 2H) , 2,733-2,690 (m, 2H), 2,483-2,418 (m, 2H), 1,701-1,673
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(m, 2H)
1AR (S)-4benzoil-N-(3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4diazepano-1carboxamida 8 ZI o °Λθ V7^^0H σ 0 PhzZ^'NZ~~A ___/ΝΗ Método Β, Tempo de Retenção = 1,545 min, MS: ES + 437,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,427 (br s, 3H), 7,328-7,319 (m, 2H), 7,095-7,083 (m, 3H), 7,013-7,001 (m, 1H), 6,515-6,484 (m, 1H), 4,845 (br s, 1H), 3,788-3,738 (m, 1H), 3,650-3,483 (m, 5H), 3,319-3,209 (m, 5H), 3,175-3,072 (m, 3H), 2,789 (br s, 2H), 2,698-2,682 (m, 2H) , 2,419-2,407 (m, 2H) , 1,740 (br s, 1H) , 1,486 (br s, 1H)
IAS (3)-4-((3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )carbamoil)- 1,4diazepano-1carboxilato de metila 8 ZI 0 cXo 1 σ 0 __/ΝΗ Método B, Tempo de Retenção = 1,445 min, MS: ES + 391,2 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,285-7,202 (m, 2H), 7,185-7,166 (m, 1H), 7,094-7,077 (m, 1H), 5,869-5,816 (m, 1H), 4,136-4,119 (m, 2H), 3,712 (s, 3H), 3,666-3,373 (m, 9H) , 3,101 (br s, 2H) , 2,958-2,824 (m, 2H), 2,347 (br s, 4H), 1,920-1,872 (m, 2H)
1AT (S)-N-(3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4tiazepano-4carboxamida 0 \ J H 0H OU νζ^^ΟΗ σ θΗ Método B, Tempo de Retenção = 1,524 min, MS: ES + 350,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,121-7,071 (m, 3H), 7,041-7,023 (m, 1H), 6,371-6,345 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 4,8784,869 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 3,797-3,757 (m, 1H), 3,660-3,556 (m, 2H), 3,512-3,485 (m, 2H), 3,433-3,404 (t, J
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=6,0 Hz, 2H), 3,1793,133 (m, 1H), 3,098- 3,050 (m, 1H), 2,810- 2,796 (m, 2H), 2,722- 2,677 (m, 2H) , 2,627- 2,600 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,547-2,517 (m, 2H), 2,473-2,389 (m, 2H), 1,879-1,819 (quin, J = 6,0 Hz, 2H)
1AU 1-óxido de N( (3)-3-(3,4dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4tiazepano-4carboxamida O Γ N N qp N Çrf ) H ‘H σ o,s/— __/NH Método B, Tempo de Retenção = 3,757 MS: ES+ 366, 1 (M+l); (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,112-7,076 (m, 3H), 7,044-7,026 (m, 1H), 6,551-6,525 (t, J =5,6 Hz, 1H), 4,863 (br s, 1H), 3,7873,745 (m, 2H) , 3,663- 3,557 (m, 2H) , 3,445- 3,398 (m, 2H) , 3,203- 3,110 (m, 2H), 3,083- 3,008 (m, 2H), 2,893- 2,572 (m, 7H), 2,448- 2,432 (m, 2H), 2,170- 2,132 (m, 1H), 1,776- 1,732 (m, 1H)
1AV 1,1-dióxido de (S)—N—(3— (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4tiazepano-4carboxamida 8 ZI 0 //\\ o o σ O w^o O X Método B, Tempo de Retenção = 3,759 min, MS: ES + 382,0 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,108-7,097 (m, 3H), 7,041-7,029 (m, 1H), 6,573 (br s, 1H), 4,829-4,821 (d J = 3,2 Hz, 1H), 3,809-3,798 (m, 1H), 3,624-3,559 (m, 4H), 3,445-3,426 (m, 2H), 3,276 (br s, 2H), 3,209-3,163 (m, 3H), 3,053-3,019 (m, 1H), 2,808-2,795 (m, 2H), 2,722-2,709 (m, 2H), 2,469-2,411 (m,
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2H), 1,881-1,852 (m, 2H)
1AW (S)-N- (3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4-(tiofeno2-carbonil)1,4diazepano-1carboxamida O _) h oh UU O 0 4 | I NH V-s __f Método C, Tempo de Retenção = 3,105 min, MS: ES + 443,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,742-7,730 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,4177,410 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,127-7,063 (m, 4H), 7,024-7,005 (m, 1H), 6,512-6,486 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,796 (br s, 1H), 3,7293,671 (m, 3H), 3,574- 3,556 (m, 4H), 3,502- 3,375 (m, 4H), 3,114- 3,037 (m, 2H), 2,787- 2,773 (m, 2H), 2,6822,673 (m, 2H) , 2,462- 2,335 (m, 2H) , 1,723- 1,710 (m, 2H)
1AX (S)—N1—(3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil ) -N4,N4dimetil piperidina1,4dicarboxamida 0 /nJO h oh uu 0 o φ- 0 Método C, Tempo de Retenção = 2,879 min, MS: ES + 389,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,104-7,093 (m, 3H), 7,043-7,033 (m, 1H), 6,619 (br s, 1H) , 4,872-4,862 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,9053,872 (m, 2H), 3,762 (br s, 1H), 3,6553,550 (m, 2H) , 3,1913,151 (m, 1H), 3,5023,006 (m, 1H), 3,006 (s, 3H), 2,796-2,635 (m, 9H), 2,476-2,418 (m, 3H), 1,505-1,477 (m , 2H) , 1,350-1,319 (m, 2H)
1AY (S)-N-(3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)- 8 ZI °=< Ã y—Z cU V7X^OH o Ο'^^Ι ΟΝΗ 0 Método B, Tempo de Retenção (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,118-7,085 (m, 3H), 7,043-7,026 (m, 1H), 6,649-6,623 (t, J
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il)-2hidroxipropil )-4(morfolina-4carbonil) pipe ridina-1carboxamida = 3,877 min, MS: ES + 431,1 (M+l) =5,2 Hz, 1H), 4,8734,563 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,895-3,862 (m, 2H), 3,783-3,770 (m, 1H), 3,656-3,494 (m, 8H), 3,432-3,421 (m, 2H), 3,179-3,133 (m, 1H), 3,069-3,006 (m, 1H), 2,807-2,795 (m, 2H), 2,762-2,633 (m, 5H), 2,477-2,389 (m, 3H), 1,498-1,468 (m, 2H), 1,398-1,338 (m, 2H)
1AZ 4-(3-oxa-8azabiciclo[3, 2,1]octano-8carbonil)-N( (3)-3-(3,4dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )piperidina1-carboxamida 0 kClyU ™ k/U 0 σ €υθ 0 Método B, Tempo de Retenção = 1,515 min, MS: ES + 457,2 (M+l); (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,119-7,038 (m, 4H), 6,652-6,626 (t J =5,2 Hz, 1H), 4,890 (br s, 1H), 4,3714,283 (m, 2H), 3,9133,790 (m, 3H), 3,675- 3,422 (m, 6H), 3,194- 3,134 (m, 1H), 3,076- 3,013 (m, 1H) , 2,815- 2,802 (m, 2H), 2,703- 2,621 (m, 5H), 2,453- 2,439 ( m, 2H) , 1,914- 1,821 (m, 3H) , 1,725- 1,712 (m, 1H), 1,532- 1,359 (m, 4H)
1BA N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(piridin2il)pirrolidin § >° IZ 8 Ο ΗΝ0θ ΝΗ Método C, Tempo de Retenção = 3,033 min, MS: ES + 381,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,523-8,513 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,7607,717 (td, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,3037,284 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,268-7,235 (m, 1H), 7,104-7,054 (m, 3H), 7,035-7,013 (m,
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a-1carboxamida 1H), 6,240-6,233 (m, 1H), 4,927 (br s, 1H), 3,778 (br s, 1H), 3,679-3,589 (m, 3H), 3,500-3,417 (m, 2H), 3,294-3,172 (m, 2H), 3,073-3,024 (m, 1H), 2,799-2,786 (m, 2H), 2,764-2,672 (m, 3H), 2,475-2,389 (m, 2H), 2,198-2,157 (m, 1H), 2,060-2,029 (m, 1H)
IBB (R)-4-acetilN-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4diazepano-1carboxamida O db χ'χί'Ίχ'χ x-^ x^ \ / N N N °h ou σ 0 ΑΝ^Λ Método B, Tempo de Retenção = 3,863 min, MS: ES + 375,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,120-7,071 (m, 3H), 7,043-7,033 (m, 1H), 6,493-6,417 (m, 1H), 4,836 (br s, 1H) , 3,767 (br s, 1H) , 3,653-3,556 (m, 2H) , 3,437-3,266 (m, 8H), 3,183-3,129 (m, 1H), 3,083-3,034 (m, 1H), 2,808-2,794 (m, 2H), 2,761-2,677 (m, 2H), 2,468-2,376 (m, 2H), 1,985-1,956 (m, 3H), 1,710-1,680 (m, 1H), 1,600-1,573 (m, 1H)
1BC (R)-4-((3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )carbamoil)- 1,4diazepano-1carboxilato de metila 0 -ο ) H ÕH ,—Ζ\)Η σ 0 Método B, Tempo de Retenção = 1,687 min, MS: ES + 391,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,105-7,094 (m, 3H), 7,040-7,028 (m, 1H), 6,467-6,453 (m, 1H), 4,855-4,823 (m, 1H), 3,772-3,760 (m, 1H), 3,648-3,549 (m, 5H), 3,356-3,305 (m, 8H), 3,171-3,136 (m, 1H), 3,068-3,036 (m, 1H), 2,805-2,792 (m,
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2H), 2,725-2,681 (m, 2H), 2,466-2,373 (m, 2H), 1,633-1,620 (m, 2H)
1BD (R)-N-(3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4(metilssulfon il)-1,4diazepano-1carboxamida O II / N NiNfiU > H õh UU o k' σ °>ί -Λ / Ν \ __/ΝΗ Método Β, Tempo de Retenção = 1,569 min, MS: ES + 411,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,106-7,094 (m, 3H), 7,041-7,023 (m, 1H), 6,514-6,488 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8424,832 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,786-3,772 (m, 1H) , 3,651-3,549 (m, 2H) , 3,442-3,386 (m, 4H), 3,271-3,146 (m, 5H), 3,079-3,032 (m, 1H), 2,868 (s, 3H), 2,806-2,792 (m, 2H), 2,729-2,672 (m, 2H), 2,478-2,382 (m, 2H), 1,699-1,671 (m, 2H)
1BE 4-(3-oxa-8azabiciclo[3, 2,1]octano-8carbonil)-N((R)-3-(3,4dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )piperidina1-carboxamida 0 ÕH MJ 0 σ ΟγΟ 0 Método B, Tempo de Retenção = 1,388 min, MS: ES + 457,4 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,114-7,092 (m, 3H), 7,043-7,028 (m, 1H), 6,656-6,630 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8834,872 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,370-4,281 (m, 2H), 3,910-3,856 (m, 2H), 3,783-3,771 (m, 1H), 3,656-3,498 (m, 5H), 3,471-3,421 (m, 2H), 3,179-3,133 (m, 1H), 3,056-3,040 (m, 1H), 2,807-2,793 (m, 2H), 2,779-2,618 (m, 5H), 2,478-2,388 (m, 2H), 1,911-1,819 (m, 3H), 1,724-1,710 (m,
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1BF (S)-N- (3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4,4difluoropiper idina-1carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0059
Método
B, Tempo de
Retenção = 4,316 min, MS: ES + 354,1 (M+l)
1BG (S)-N-(3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4-hidroxi4-metil piperidina-1carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0060
Método
B, Tempo de
Retenção = 4,012 min, MS: ES + 348,1 (M+l)
1H), 1,527-1,428 (m, 4H) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,123-7,073 (m, 3H), 7,040-7,022 (m, 1H), 6,845-6,819 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8144,806 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,791 (br s, 1H),
3,652-3,549 (m, 2H) ,
3,385-3,299 (m, 4H) ,
3,216-3,157 (m, 1H) ,
3,046-2,983 (m, 1H) ,
2,806-2,792 (m, 2H) ,
2,728-2,671 (m, 2H) ,
2,472-2,390 (m, 2H) ,
1,874-1,776 (m, 4H)
(4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,106-7,094 (m, 3H), 7,039-7,027 (m, 1H), 6,567 (m, 1H), 4,884-4,874 (d, J =
, 0 Hz , 1H), 4,267 (s
1H) , 3,771-3,757 (m,
1H) , 3,651-3,541 (m,
2H) , 3,452-3,418 (m,
2H) , 3,145-3,132 (m,
1H) , 3,080-2,029 (m,
3H) , 2,803-2,789 (m,
2H) , 2,727-2,677 (m,
2H) , 2,425-2,410 (m,
2H) , 1,312-1,243 (m,
4H) , 1,077 (s, 3H)
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1BH
N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-hidroxi3-fenil piperidina-1carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0061
Método
B, Tempo de
Retenção = 1,648 min, MS: ES + 410,3 (M+l)
1BI
N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-hidroxi3-fenil pirrolidina1-carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0062
Método
B, Tempo de
Retenção = 4,329 min, MS: ES + 396.1 (M+l)
(400 MHz, DMSO-dg) δ
ppm: 7,538-7,509 (m,
2H) , 7,346-7,308 (m,
2H) , 7,252-7,213 (m,
1H) , 7,115-7,044 (m,
3H) , 7,026-7,005 (m,
1H) , 6,462-6,414 (m,
1H) , 4 ,929-4,913 (d, J
= 6,4 Hz, 1H), 4,860
(br s, 1H), 3,876-
3,844 (m, 1H), 3,771-
3,760 (m, 1H), 3,641-
3,541 (m, 3H), 3,185-
3,122 (m, 2H) , 3,096-
2,990 (m, 1H), 2,787-
2,771 (m, 2H), 2,737-
2,675 (m, 3H), 2,416-
2,369 (m, 2H) , 1,942-
1,871 (m, 1H) , 1,797-
1,768 (m, 1H) , 1,680-
1,648 (m, 1H) , 1,350-
1 ,312 (m, 1H)
(400 MHz, DMSO-dg) δ
ppm: 7,503-7,452 (m,
2H) , 7,359-7,321 (m,
2H) , 7,271-7,232 (m,
1H) , 7,109-7,087 (m,
3H) , 7,056-7,022 (m,
1H) , 6,237-6,226 (m,
1H) , 5,370 (s, 1H) ,
4,985 (br s,1H),
3,787 (br s,1H),
3,636 (br s,2H),
3,513-3,380 (m, 4H), 3,229-3,184 (m, 1H), 3,063-3,001 (m, 1H), 2,806-2,725 (m, 4H), 2,453-2,365 (m, 2H),
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2,201-2,123 (m, 1H), 2,011-1,968 (m, 1H)
1BJ N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)11)-2hidroxipropil )-2feniltiomorfo lina-4carboxamida 00 0 σ Ph. >0 NH Método B, Tempo de Retenção = 4,748 min, MS: ES + 412,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,355-7,345 (m, 4H), 7,324-7,302 (m, 1H), 7,096-7,084 (m, 3H), 7,028-7,017 (m, 1H), 6,740 (br s, 1H), 4,806 (s, 1H), 4,2904,259 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,881-3,790 (m, 3H), 3,644-3,540 (m, 2H), 3,218-3,131 (m, 2H), 3,018-2,927 (m, 2H), 2,787-2,690 (m, 5H) 2,421-2,405 (m, 2H)
1BK N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)11)-2hidroxipropil )-3-(1Hpirazol-1il)piperidina -1carboxamida AN O VN./S A. -x(Sk^ ψ Ν NH' LX oh χΛχ σ N NH Método B, Tempo de Retenção = 4,247 min, MS: ES + 384,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,773-7,767 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,4547,451 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,110- 7,061 (m, 3H), 7,035-7,015 (m, 1H), 6,722-6,696 (t, J =5,2 Hz, 1H), 6,247- 6,237 (m, 1H), 4,822 (br s, 1H), 4,1494,126 (m, 2H), 3,832- 3,796 (m, 2H), 3,615- 3,597 (m, 2H), 3,223- 3,139 (m, 1H), 3,052- 2,955 (m, 2H) , 2,798- 2,786 (m, 2H), 2,742- 2,669 (m, 3H) , 2,459- 2,445 (m, 2H), 2,054- 2,025 (m, 1H), 1,959- 1,880 (m, 1H), 1,639-
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1,608 (m, 1H) , 1,450- 1,372 (m, 1H)
1BL N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(1Himidazol-1il)piperidina -1carboxamida /=>1 O γ'Ν NH L___) OH O (/ 1, Método B, Tempo de Retenção = 4,073 min, MS: ES + 384,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,706 (s, 1H) , 7,255 (br s, 1H), 7,122-7,060 (m, 3H) , 7,032-7,012 (m, 1H) , 6, 894 (br s, 1H) , 6,734-6,708 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8074,798 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,057-4,011 (m, 2H), 3,833-3,773 (m, 2H), 3,648-3,552 (q, J = 7,6 Hz, 15,6 Hz, 2H), 3,224-3,142 (m, 1H), 3,057-2,947 (m, 2H), 2,795-2,781 (m, 2H), 2,743-2,669 (m, 3H), 2,427-2,380 (m, 2H), 2,028-2,002 (m,lH), 1,845-1,808 (m, 1H), 1,638-1,604 (m, 1H) , 1,451-1,389 (m, 1H)
IBM (S)-N-(3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4- (fenilssulfon il)-1,4diazepano-1carboxamida O h / N N Y N Y X] °τν °H vU ò vzx^OH O V c/κ / 0 X Método B, Tempo de Retenção = 1,699 min, MS: ES + 473,4 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,778-7,757 (m, 2H), 7,690-7,651 (m, 1H), 7,626-7,587 (m, 2H), 7,130-7,067 (m, 3H), 7,019-7,002 (m, 1H), 6,491-6,465 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,826 (br s, 1H), 3,7653,750 (m, 1H), 3,620- 3,517 (m, 2H) , 3,408- 3,393 (m, 2H) , 3,325- 3,310 (m, 2H), 3,183-
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3,105 (m, 5H) , 3,061- 2,999 (m, 1H), 2,785- 2,771 (m, 2H), 2,6902,651 (m, 2H) , 2,504- 2,359 (m, 2H) , 1,713- 1,671 (m, 2H)
1BN N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-2-fenil1,4tiazepano-4carboxamida O N N N'AíA OH UJ σ Ph \ Método B, Tempo de Retenção = 1,785 min, MS: ES + 426, 3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,335-7,324 (m, 4H), 7,305-7,252 (m, 1H), 7,109-7,060 (m, 3H), 7,036-7,015 (m, 1H), 6,436 (br s, 1H), 4,873-4,844 (m, 1H), 4,201-4,172 (m, 1H), 4,035-4,007 (m, 1H), 3,791-3,719 (m, 3H), 3,652-3,557 (m, 2H), 3,499-3,437 (m, 2H), 3,301-3,148 (m, 2H), 3,109-3,047 (m, 1H), 2,876-2,787 (m, 4H), 2,720-2,706 (m, 2H), 2,437-2,384 (m, 2H) , 2,244 (br s, 1H) , 1,661 (br s, 1H)
1B0 N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(IH)il)-2hidroxipropil )-2-fenil1,4tiazepano-4carboxamida 1,1-dióxido o CK / N NH ηρ N >| p <?A__) OH kAA σ Ph 0 \ n=S \ O NH Método B, Tempo de Retenção = 1,813 min, MS: ES + 458,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,409-7,365 (m, 5H), 7,112-7,063 (m, 3H), 7,034-7,022 (m, 1H), 6,685-6,636 (m, 1H), 4,810 (br s, 1H), 4,561-4,499 (m, 1H), 4,121-4,076 (dd, J = 3,2, 14,8 Hz, 1H), 3,832-3,803 (m, 2H) , 3,660-3,547 (m, 3H) , 3,317-3,166 (m, 4H) , 3,075-2,959 (m, 1H),
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2,799-2,785 (m, 2H), 2,735-2,663 (m, 2H), 2,472-2,238 (m, 2H), 2,068-2,055 (m, 1H), 1,916-1,868 (m, 1H)
IBP (S)-N- (3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4oxazepano-4carboxamida O f N NH 36 N Tf y °\ J OH ξ-τ^^ΟΗ σ οζ \ __/ΝΗ Método Β, Tempo de Retenção = 1,190 min, MS: ES + 334,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,123-7,062 (m, 3H), 7,032-7,014 (m, 1H), 6,470-6,444 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,8864,876 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,793-3,754 (m, 1H), 3,649-3,576 (m, 2H), 3,558-3,511 (m, 4H), 3,379-3,363 (m, 4H), 3,190-3,130 (m, 1H), 3,087-3,039 (m, 1H), 2,799-2,784 (m, 2H), 2,723-2,664 (m, 2H), 2,477-2,414 (m, 2H), 1,712-1,655 (m, 2H)
1BQ N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(piridin2- il)piperidina -1carboxamida 0 ^Χ1Λ ΗΤ00 νζ^^ΟΗ σ X ζ—\ ο Método B, Tempo de Retenção = 4,319 min, MS: ES + 395,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,506-8,491 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,743-7,700 (td, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,297-7,279 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,2447,211 (m, 1H), 7,1017,044 (m, 3H), 7,0287,007 (m, 1H), 6,6406, 613 (t, J = 5,2, 1H) , 4,856-4,846 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,0874,058 (m, 1H), 3,9443,911 (m, 1H), 3,770 (br s, 1H), 3,641-
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1BR N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(1-metil6-oxo-l,6-dihidropiridin3- il)piperidina -1carboxamida 8 ^5 z z^. z σ
IBS N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)ii)-2hidroxipropil )-3-(pirazin2- il)piperidina -1- z z z 8 σ
3,536 (m, 2H) , 3,185- 3,151 (m, 1H) , 3,052- 3,013 (m, 1H), 2,860- 2,772 (m, 3H), 2,754- 2,584 (m, 4H) , 2,448- 2,360 (m, 2H) , 1,927- 1,893 (m, 1H) , 1,693- 1,576 (m, 2H), 1,429- 1,384 (m, 1H)
1 T 1 _ Método B, Tempo de Retenção = 4,109 min, MS: ES + 425,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,537 (s , 1H) , 7,413-7,384 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,241-7,063 (m, 4H), 6,65-6,517 (m, 1H), 6,361-6,338 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,958 (s, 1H), 4,007-3,991 (m, 4H), 3,934-3,670 (m, 1H), 3,389 (s, 3H), 3,156-3,016 (m, 4H), 2,841 (br s, 2H), 2,603-2,575 (m, 3H), 2,331-2,311 (m, 2H), 1,805-1,778 (m, 1H), 1,611-1,585 (m, 1H), 1,497-1,436 (m, 1H), 1,368-1,336 (m, 1H)
Método B, Tempo de Retenção = 1,438 min, MS: ES + 396, 3 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 8,541-8,532 (m, 2H), 8,464-8,458 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,184- 7,119 (m, 3H), 7,052- 7,031 (m, 1H), 5,546- 5,519 (m, 1H) , 4,168- 4,136 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,028 (br s, 1H), 3,943-3,908 (m, 2H),
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carboxamida
1BT N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(2metilpiridin4- il)piperidina -1carboxamida N<^íl 0 O
1BU N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(4- O z 8 y-j^^OH O
3,765-3,728 (m, 1H), 3,618-3,570 (m, 1H), 3,279-3,230 (m, 1H), 3,189-3,129 (m, 1H), 3,013-2,952 (m, 5H), 2,897-2,857 (m, 1H), 2,695-2,624 (m, 2H), 2,108-2,067 (m, 1H),1,928-1,765 (m, 2H), 1,696-1,627 (m, 1H)
cy~ \—z Método B, Tempo de Retenção = 4,401 min, MS: ES + 409,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,343-3,330 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,139 (s, 1H), 7,102-7,045 (m, 4H) , 7,026-7,004 (m, 1H) , 6, 662-6, 635 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,839-4,828 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,9813,902 (m, 2H), 3,7933,755 (m, 1H), 3,6433,537 (m, 2H) , 3,2193,138 (m, 1H) , 3,0692,981 (m, 1H), 2,7872,773 (m, 2H), 2,7482,652 (m, 4H) , 2,5222,430 (m, 6H) , 1,8591,834 (m, 1H), 1,6191,529 (m, 2H), 1,4291,363 (m, 1H)
XX Método B, Tempo de Retenção = 4,754 min, MS: ES + (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,313-7,258 (m, 2H), 7,235-7,073 (m, 6H), 6,676-6,524 (m, 1H), 4,897 (br s, 1H), 3,970-3,941 (m, 3H), 3,341 (br s, 2H),
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fluorofenil)p iperidina-1carboxamida 412,1 (M+l) 3,135-2,995 (m, 5H), 2,860-2,802 (m, 2H), 2,673-2,656 (m, 2H), 2,548-2,474 (m, 2H), 1,854-1,826 (m 1H), 1,618-1,526 (m, 2H) , 1,410-1,380 (m, 1H)
1BV N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(piridin3- il)piperidina -1carboxamida 8 v z °=< z^. \=Z σ ο >—z I Método B, Tempo de Retenção = 4,277 min, MS: ES + 395,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,498-8,493 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,4418,426 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 7,6977,663 (m, 1H) , 7,3497,317 (m, 1H), 7,1027,047 (m, 3H), 7,0277,006 (m, 1H), 6,6646,638 (t, J = 5,2, 1H), 4,838-4,828 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,9843,925 (m, 2H), 3,7963,756 (m, 1H), 3,6453,540 (m, 2H) , 3,2093,141 (m, 1H) , 3,0692,982 (m, 1H), 2,7872,773 (m, 2H), 2,7532,608 (m, 5H), 2,4572,375 (m, 2H), 1,8741,846 (m, 1H), 1,6631,602 (m, 2H), 1,4481,384 (m, 1H),
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1BW N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3morfolinopipe ridina-1carboxamida 8 o ZI P o σ yxNH Método B, Tempo de Retenção = 4,041 min, MS: ES + 403,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,110-7,063 (m, 3H), 7,031-7,012 (m, 1H), 6,595-6,570 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,861 (br s, 1H), 3,9843,952 (m, 1H) , 3,766- 3,705 (m, 2H) , 3,646- 3,584 (m, 2H), 3,5483,525 (m, 4H), 3,192- 3,121 (m, 1H), 3,042- 2,973 (m, 1H) , 2,798- 2,785 (m, 2H), 2,7672,664 (m, 2H), 2,548- 2,422 (m, 8H), 2,083- 2,075 (m, 1H) , 1,819 (br s, 1H), 1,5741,551 (m, 1H) , 1,284- 1,255 (m, 2H)
1BX N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3tiomorfolino piperidina-1carboxamida 0 0 IZ 8 σ >< NH Método B, Tempo de Retenção = 4,420 min, MS: ES + 419,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,111-7,062 (m, 3H), 7,028-7,011 (m, 1H), 6,572-6,551 (m, 1H), 4,850-4,833 (m, 1H), 3,927-3,895 (m, 1H), 3,777-3,750 (m, 2H), 3,639-3,534 (m, 2H), 3,179-3,120 (m, 1H), 3,040-2,993 (m, 1H), 2,794-2,755 (m, 6H), 2,737-2,669 (m, 2H), 2,561-2,537 (m, 5H), 2,461-2,363 (m, 3H) 2,261-2,208 (m, 1H), 1,756-1,731 (m, 1H), 1,575-1,535 (m, 1H), 1,361-1,230 (m, 2H)
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1BY N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(4metilpiperazi n-1il)piperidina -1carboxamida ''Νφ 0 UnA«Xn00 σ
1BZ N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(tetrahidro-2fí·piran-4il)piperidina -1carboxamida ^z IZ O—Gà 1 > 0 ο
L NH Método B, Tempo de Retenção = 4,074 min, MS: ES + 416,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,107-7,074 (m, 3H), 7,027-7,009 (m, 1H), 6,581-6,556 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,850- 4,833 (m, 1H), 3,980- 3,948 (m, 1H), 3,759- 3,717 (m, 2H), 3,596- 3,574 (m, 2H) , 3,177- 3,120 (m, 1H), 3,032- 2,971 (m, 1H), 2,793- 2,779 (m, 2H) , 2,748- 2,654 (m, 3H) , 2,548- 2,374 (m, 8H), 2,359- 2,309 (m, 4H), 2,116 (s, 3H), 1,805 (br s, 1H), 1,564-1,541 (m, 1H), 1,310-1,231 (m, 2H)
0^ Método B, Tempo de Retenção = 4,518 min, MS: ES + 402,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,109-7,062 (m, 3H), 7,029-7,011 (m, 1H), 6,552-6,528 (t, J = 4,8 Hz , 1H), 4,8774,859 (m, 1H), 3,878- 3,818 (m, 3H), 3,749- 3,721 (m, 2H), 3,639- 3.539 (m, 2H), 3,249- 3,119 (m, 3H) , 3,059- 2,996 (m, 1H), 2,796- 2,782 (m, 2H), 2,723- 2,670 (m, 2H) , 2,572- 2.540 (m, 2H) , 2,463- 2,415 (m, 2H), 1,742- 1,718 (m, 1H), 1,589- 1,502 (m, 3H), 1,219- 1,021 (m, 6H)
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1CA N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)11)-2hidroxipropil )-3-(tetrahidro-2fí·tiopiran-4il)piperidina -1carboxamida S'^ O N A N X-sgl·-'. N O H OH OU σ nh Método B, 4,737 min, MS: ES + 417,8 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,111-7,061 (m, 3H), 7,028-7,011 (m, 1H), 6,551-6,525 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,872- 4,855 (m, 1H), 3,849- 3,733 (m, 3H) , 3,637- 3,534 (m, 2H), 3,162- 3,116 (m, 1H), 3,039- 2,990 (m, 1H), 2,794- 2,780 (m, 2H), 2,750- 2,654 (m, 2H), 2,574- 2,548 (m, 4H), 2,457- 2,363 (m, 4H), 1,946- 1,870 (m, 2H) , 1,672- 1,650 (m, 1H) , 1,521- 1,483 (m, 1H) , 1,367- 1,288 (m, 2H), 1,228- 1,109 (m, 4H)
1CB N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(1,4tiazepan-4il)piperidina -1carboxamida S—\ U H oh UU νζ^^ΟΗ σ s—\ NH Método C, Tempo de Retenção = 3,319 min, MS: ES + 433,3 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,098-7,086 (m, 3H), 7,028-7,017 (m, 1H), 6, 559 (m, 1H) , 4,859 (br s, 1H), 3,945-3,917 (m, 1H) , 3,753-3,723 (m, 2H), 3,641-3,542 (m, 2H), 3,168-3,133 (m, 1H), 3,028-2,995 (m, 1H), 2,900-2,873 (m, 2H), 2,835-2,783 (m, 4H), 2,699-2,668 (m, 4H), 2,591-2,565 (m, 2H), 2,463-2,368 (m, 5H), 1,741-1,699 (m, 3H), 1,552-1,522 (m, 1H), 1,332-1,230 (m, 2H)
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ICC N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(1,4oxazepan-4il)piperidina -1carboxamida O—\ / j O U H OH UJ σ 0—\ V NH Método B, Tempo de Retenção = 4,263 min, MS: ES + 417,0 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,106-7,059 (m, 3H), 7,026-7,008 (m, 1H), 6,557 (m, 1H), 4,850 (m, 1H), 3,933- 3,921 (m, 1H) , 3,768- 3,739 (m, 2H) , 3,652- 3,623 (m, 2H), 3,597- 3,499 (m, 5H), 3,134- 3,122 (m, 1H), 3,039- 2,987 (m, 1H), 2,798- 2,787 (m, 2H), 2,751- 2,668 (m, 6H), 2,463- 2,361 (m, 4H), 1,791- 1,758 (m, 1H), 1,737- 1,679 (m, 2H), 1,562- 1,535 (m, 1H), 1,358- 1,232 (m, 2H)
1CD N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3morfolinopirr olidina-1carboxamida O \_/ oh zzzz σ T NH Método D, Tempo de Retenção = 6,739 min, MS: ES + 389,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,096-7,084 (m, 3H), 7,031-7,018 (m, 1H), 6,219-6,206 (m, 1H), 4,912-4,902 (m, 1H), 3,763-3,752 (m, 1H), 3,648-3,541 (m, 6H), 3,464-3,458 (m, 1H), 3,170-3,055 (m, 3H), 2,885-2,847 (m, 1H), 2,792-2,672 (m, 6H), 2,422-2,358 (m, 4H), 2,283-2,249 (m, 2H), 1,972-1,958 (m, 1H), 1,602-1,553 (m, 1H)
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ICE N-((S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3tiomorfolino pirrolidina1-carboxamida O 7--\ Ãx s' n-/^ H ir T n \ / \ I n oh k^Ax^- o
ICE N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3-(1,4tiazepan-4il) pirrolidina1-carboxamida o tApód+m k__/ OH o
NH Método C, Tempo de Retenção = 3,046 min, MS: ES + 405,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,096-7,084 (m, 3H), 7,031-7,018 (m, 1H), 6,219-6,206 (m, 1H), 4,912-4,902 (m, 1H), 3,763-3,752 (m, 1H), 3,648-3,541 (m, 6H), 3,464-3,458 (m, 1H), 3,170-3,055 (m, 3H), 2,885-2,847 (m, 1H), 2,792-2,672 (m, 6H), 2,422-2,358 (m, 4H), 2,283-2,249 (m, 2H), 1,972-1,958 (m, 1H), 1,602-1,553 (m, 1H)
Γ NH Método B, Tempo de Retenção = 4,470 min, MS: ES + 419,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,120-7,060 (m, 3H), 7,029-7,011 (m, 1H), 6,210-6,171 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,9134,884 (dd, J = 3,2, 4,4 Hz, 1H), 3,7603,748 (m, 1H), 3,642- 3,532 (m, 2H), 3,438- 3,302 (m, 2H), 3,252- 3,216 (m, 1H) , 3,182- 3,135 (m, 1H) , 3,077- 2,988 (m, 2H) , 2,879- 2,763 (m, 7H), 2,722- 2,667 (m, 4H), 2,648- 2,605 (m, 2H) , 2,470- 2,382 (m, 2H), 1,962- 1,932 (m, 1H) , 1,808- 1,749 (quin, J = 6,0 Hz, 2H), 1,616-1,593 (m, 1H)
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ICG 1,1-dióxido de N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-2feniltiomorfo lina-4carboxamida 0 O=S. J H OH k o' σ Ph. ΝΗ 0=Sx J II 0 Método Β, Tempo de Retenção = 2,105 min, MS: ES + 444,1 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,428-7,413 (m, 3H), 7,381-7,369 (m, 2H), 7,109-7,060 (m, 3H), 7,034-7,006 (m, 2H), 4,792-4,765 (m, 1H), 4,421-4,334 (m, 3H), 3,813 (br s, 1H), 3,655-3,542 (m, 3H), 3,312-3,157 (m, 4H), 2,986-2,921 (m, 1H), 2,785-2,771 (m, 2H), 2,722-2,669 (m, 2H), 2,452-2,374 (m, 3H)
1CH 3- (4benzilpiperaz in-l-il)-N( (3)-3-(3,4dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2-hidroxi propil) piperi dina-1carboxamida U H OH UU Ο Ph L ΝΗ Método B, Tempo de Retenção = 2,024 min, MS: ES + 492,1 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,336-7,296 (m, 4H), 7,269-7,257 (m, 1H), 7,178-7,121 (m, 3H), 7,040-7,019 (m, 1H), 5,149-5,139 (m, 1H), 4,138-4,114 (m, 1H), 3,953-3,941 (m, 1H), 3,846-3,809 (m, 2H), 3,647-3,524 (m, 4H), 3,210-3,176 (m, 1H), 2,956-2,907 (m, 2H), 2,687-2,656 (m, 7H), 2,567-2,511 (m, 6H), 2,368-2,314 (m, 1H), 2,038-2,007 (m, 1H), 1,769-1,736 (m, 1H), 1,450-1,362 (m, 2H)
1CI (S)-N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2- 0 N N -ÁS·''' n H oh OU σ Ph. V ΝΗ Método B, Tempo de Retenção = 2,406 (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,329-7,292 (m, 2H), 7,246-7,202 (m, 3H), 7,097-7,054 (m, 3H), 7,040-7,008 (m,
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hidroxipropil )-3- fenilpirrolid ina-1carboxamida min, MS: ES + 380,2 (M+l) 1H), 6,241-6,214 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,9144,905 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,781-3,774 (m, 1H), 3,666-3,536 (m, 3H), 3,440-3,400 (m, 1H), 3,312-3,188 (m, 3H), 3,174-3,094 (m, 1H), 3,075-3,011 (m, 1H), 2,792-2,778 (m, 2H), 2,752-2,660 (m, 2H), 2,471-2,383 (m, 2H), 2,187-2,162 (m, 1H), 1,872 (br s, 1H)
1CJ (R)-N-((S)-3(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3- fenilpirrolid ina-1carboxamida o , W/'' N N N \==/ O h UU O Ph/z,__ Γ NH Método A, Tempo de Retenção = 4,677 min, MS: ES + 380,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,329-7,292 (m, 2H), 7,247-7,201 (m, 3H), 7,097-7,009 (m, 4H), 6,252-6,225 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,9304,920 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,795-3,757 (m, 1H), 3,683-3,541 (m, 3H), 3,446-3,408 (m, 1H), 3,277-3,168 (m, 3H), 3,133-3,085 (m, 1H), 3,067-3,017 (m, 1H), 2,793-2,779 (m, 2H), 2,728-2,668 (m, 2H), 2,472-2,381 (m, 2H), 2,183-2,127 (m, 1H), 1,930-1,829 (m, 1H)
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1CK N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-3hidroxipiperi dina-1carboxamida 0 H °Y^ N N N Ύ8 U H Ah UU 'qY^oh HO. NH Método A, Tempo de Retenção = 1,826 min, MS: ES + 334,2 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,122-7,075 (m, 3H), 7,044-7,026 (m, 1H), 6,542-6,516 (t, J =5,2 Hz, 1H), 4,887 (br s, 1H), 4,7834,772 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,823-3,792 (m, 2H), 3,635-3,537 (m, 3H), 3,331-3,320 (m, 1H), 3,192-3,134 (m, 1H), 3,038-2,991 (m, 1H), 2,814-2,801 (m, 2H), 2,737-2,645 (m, 3H), 2,548-2,430 (m, 3H), 1,810-1,791 (m, 1H), 1,524 (br s, 1H) , 1,252-1,207 (m, 2H)
1CL N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4-metil1,4diazepano-1carboxamida 8 ZI 0 1 Τ/Υ^θΗ ζ—-NH ^.Νχ__ Método B, Tempo de Retenção = 4,178 min, MS: ES + 347,1 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 1H 7,191-7,112 (m, 3H), 7,039-7,018 (m, 1H) , 5,174-5,147 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,998-3,930 (m, 1H), 3,841-3,627 (m, 2H), 3,608-3,578 (m, 2H), 3,557-3,534 (m, 1H), 3,461-3,431 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,2643,201 (m, 1H), 2,970- 2,909 (m, 3H), 2,798- 2,721 (m, 1H) , 2,638- 2,531 (m, 6H) , 2,387 (s, 3H), 1,955-1,898 (m, 2H)
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1CM 4-acetil-N(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-1,4diazepano-1carboxamida 0 Q. U\J H OH OU Z^NH Método A, Tempo de Retenção = 2,009 min, MS: ES + 375,32 (M+l) (4 00 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,105-7,042 (m, 4H), 6,477-6,428 (m, 1H), 4,827 (br s, 1H), 3,768 (br s, 1H), 3,648-3,553 (m, 2H) , 3,438 (br s, 4H), 3,396-3,269 (m, 4H) , 3,180-3,147 (m, 1H) , 3,086-3,038 (m, 1H) , 2,807-2,794 (m, 2H) , 2,757-2,701 (m, 2H), 2,467-2,375 (m, 2H), 1,986-1,957 (m, 3H), 1,710-1,682 (m, 1H), 1,601-1,589 (m, 1H)
1CN N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(1H)il)-2hidroxipropil )-4fenilazepano1-carboxamida 8 ZI Z—k 0 ΗΝ0θ /~~NH Pf<\--' Método B, Tempo de Retenção = 4,086 min, MS: ES + 408,15 (M+l) (400 MHz, MeOD), δ ppm: 7,345-7,146 (m, 9H), 4,698-4,618 (m, 1H), 4,473-4,420 (m, 1H), 4,251 (br s, 1H), 3,879 (br s, 1H), 3,766-3,707 (m, 2H) , 3,634-3,590 (m, 2H) , 3,525-3,428 (m, 2H) , 3,391-3,367 (m, 3H) , 3,241 (m, 1H), 3,2213,160 (m, 1H), 2,6972,645 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,025-1,921 (m, 3H), 1,841-1,687 (m, 3H)
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ICO
N-(3-(3,4-dihidroisoquino lin-2(IH)il)-2hidroxipropil )-3fenilazepano1-carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0063
Figure BR112019019358A2_D0064
Método
A, Tempo de Retenção = 2,251 min, MS: ES + 408,3 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,339-7,150 (m,
8H) , 7 ,074-7,057 (d, J
= 6,8 Hz, IH), 5, 475-
5,370 (m, IH), 4, 116-
4,078 (m, IH), 3, 968-
3,930 (m, IH), 3, 693-
3,585 (m, 2H), 3, 390-
3,341 (m, 2H), 3, 282-
3,180 (m, 3H), 3, 135-
3,069 (m, 4H), 2, 962-
2,831 (m, 3H), 2, 029-
1,948 (m, 3H), 1, 767-
1,624 (m, 2H), 1, 526-
1, 448 (m, IH)
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Figure BR112019019358A2_D0065
Exemplo 2
Esquema 3
Figure BR112019019358A2_D0066
Figure BR112019019358A2_D0067
Figure BR112019019358A2_D0068
Figure BR112019019358A2_D0069
Figure BR112019019358A2_D0070
[00152] Reagentes e condições: a) i) Trietilamina, trifosgênio, tolueno 50°C, 3 h, ii) Trietilamina, alilamina, TA, 16 h. b) m-CPBA, diclorometano, TA, lhe) trietilamina, IRA, refluxo, 16 h.
Exemplo 2A N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3,4-di-hidroquinolina-l(2H)-carboxamida (Preparado de acordo com o Esquema 3)
Figure BR112019019358A2_D0071
Etapa a [00153] A uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (número CAS 635-46-1, disponível na Spectrochem) (1,00 g, 7,518 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado trietilamina
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142/189 (número CAS 121- 44-8, disponível na Spectrochem) (1,20 ml, 8,646 mmol) e bis(triclorometil)carbonato (Número CAS 32315-10-9, disponível na Spectrochem) (1,00 g, 3,384 mmol) . A mistura reacional resultante foi agitada a 50 °C durante 3 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A esta mistura reacional foram adicionados trietilamina (1,93 ml, 13,909 mmol) e alilamina (Número CAS 107-11-9, disponível na Spectrochem) (1,09 g, 18,790 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante por 16 h. A mistura reacional foi vertida em solução saturada de NaHCOs (100 ml) . A mistura reacional resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca em NazSCú, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em gradiente (acetato de etila a 30% em hexano) para obter Nalil-3,4-di-hidroquinolina-l(2H)-carboxamida (0,74 g, 3,424 mmol) MS: ES+ 217,5 (M+l) Etapa b [00154] A uma solução de N-alil-3,4-di-hidroquinolina1(2H)-carboxamida (0,70 g, 3,240 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 °C foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (número CAS 937 -14-4, disponível na Spectrochem) (0,84 g, 4,861 mmol) e deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional acima foi diluída com diclorometano (15 ml) e lavada com água (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca em NazSCú, filtrada e concentrada sob pressão reduzida produzindo N-(oxiran-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxamida (0,32 g, 1,379 mmol) que foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional.
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MS: ES+ 233, 6 (M+l) . Etapa c [00155] A uma solução de N-(oxiran-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolina-1(2A)-carboxamida (0,30 g, 1,293 mmol) em álcool isopropilico (3 ml) foi adicionado trietilamina (0,36 ml, 2,586 mmol) e submeteu-se a refluxo durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado usando HPLC preparativa produzindo N-(3(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IA)-il)-2-hidroxipropil)-3,4-dihidroquinolina-1(2A)-carboxamida (composto do titulo) (0,08 g, 0,219 mmol) . LCMS: Método A, 1, 624 min, MS: ES+ 366,3 (M+l). RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 7,436-7,415 (d, J= 8,4 Hz, 1H ), 7,154-7,018 (m, 6H), 6,925-6,885 (dt, J= 1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H) , 6, 661-6, 635 (t, J= 5,2 Hz, 1H) , 4,8454,834 (d, J= 4,4 Hz, 1H) , 3, 859-3, 817 (q, J= 5,6 Hz,1H) ,
3,658-3,465 (m, 4H), 3,287-3,227 (m, 1H), 3,164-3,100 (m, 1H) , 2,767-2,753 (d, J= 5,6 Hz, 2H) , 2,719-2,762 (m,2H) ,
2, 674-2, 614 (m, 2H) , 2,484-2,424 (m, 1H) , 2,082 (s,1H) ,
1,770-1,707 (m, 2H).
[00156] Usando a via descrita acima, o seguinte composto também foi preparado:
Exemplo Nome Estrutura Reagente A LC/MS RMN
2B N- [2hidroxi3(1,2,3,4 -tetrahidroiso quinolin -2il)propi 1]-2,3dihidro1Hindol-1- < \ II V/n n n τι η \ 1 Η 1 I 1 \_-J OH H Método A, Tempo de Retenção = 1,636 min, MS : ES + 352,2 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7,827-7,807 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,127-7,071 (m, 4H), 7,0537,002 (m, 2H), 6,834-6,795 (dt, J= 0,8 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6, 68 6-6, 660 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 4,852 (s, 1H), 3,881-3,837 (m,
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carboxam ida 1H), 3,7323,578 (m, 2H), 3,311-3,251 (m, 1H), 3,1653,102 (m, 1H), 3,030-2,986 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 2,820-2,805 (d, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,782-2,698 (m, 2H), 2,5762,530 (m, 1H) , 2,576-2,508 (m, 1H)
[00157] Usando a via representada acima, também foram preparados os seguintes compostos, substituindo a 1,2,3,4tetra-hidroquinolina na Etapa a, pela amina necessária:
[00158] Os derivados de carbamato foram sintetizados através de dois esquemas separados como explicado abaixo.
Exemplo 3
Esquema 4
Figure BR112019019358A2_D0072
Figure BR112019019358A2_D0073
Reagsete A
Figure BR112019019358A2_D0074
Figure BR112019019358A2_D0075
toluenossulfonila,
4-dimetilaminopiridina, piridina, diclorometano,
3h b) Ia ou 2a aminas, trietilamina, THE,
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ΤΑ, 15 h cjmetóxido de sódio, metanol, TA, 5 h d) 1,2,3,4tetra-hidroisoquinolina, álcool isopropílico, TA, 8 h.
Exemplo 3A 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H) -carboxilato de 3(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IA)-il)-2-hidroxipropila (Preparado de acordo com o Esquema 4).
Etapa a [00160] A uma solução agitada de 1,2-carbonato de glicerol (número CAS 931-40-8; disponível na TCI Chennai) (3,00 g, 25,420 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1.270 mmol), piridina (3,07 ml, 38,100 mmol) em diclorometano (45 ml) em temperatura de 0°C em atmosfera de N2 durante 5 min, foi adicionado cloreto de ptoluenossulfonila (5,33 g, 27,940 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura reacional resultante foi agitada durante 2 h, depois diluída com diclorometano (30 ml) e lavada com água (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de hidrogenossulfato de potássio (10 ml) e seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila a 20% em hexano) produzindo 4-metilbenzenossulfonato de (2-oxo-l,3-dioxolan-
4-il)metila como um sólido branco (4,20 g, 15,430 mmol). RMN !Η: (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 7,823-7,802 (d, J= 8,4
Hz, 2H) , 7,528-7,508 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 5, 052-4,981 (m, 1H) , 4,547-4,503 (t, J= 8,8 Hz, 1H) , 4,379-4,264 (m, 2H) , 4,194-4,158 (dd, J= 6,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,439 (s, 3H).
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Etapa b [00161] A uma solução agitada de 4metilbenzenossulfonato de (2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metila (0,70 g, 2,574 mmol) e trietilamina (0,35 ml, 2,574 mmol) em THE (14 ml) foi adicionado 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (número CAS 91-21-5; disponível na Alfa Aesar) (0,41 g, 3,080 mmol) a 0 °C e a mistura reacional resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 15 h. A mistura reacional foi vertida em água (15 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml) . A fase orgânica foi seca em NazSCú anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica (acetato de etila a 68% em hexano) produzindo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-
2-carboxilato de 2-hidroxi-3-(((4-metilbenzeno)sulfonil) oxi)propila bruto como um sólido pegajoso amarelo (0,61 g, 1,506 mmol), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: Método A, 2,378 min, MS: ES+ 406,1 (M+l). Etapa c [00162] A uma solução agitada de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de 2-hidroxi-3-(((4metilbenzeno)sulfonil)oxi)propila (bruto) (0,61 g, 1,508 mmol) em metanol (10 ml), foi adicionado metóxido de sódio (0,09 g, 1,660 mmol) sob atmosfera de N2 a 0 °C e agitado por 10 min. A mistura reacional resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 7 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi colocado em suspensão em água (10 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 25 ml) . A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
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147/189 composto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica (acetato de etila a 10% em hexano) produzindo
1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato de oxiran-2ilmetila como um sólido pegajoso (0,15 g, 0,626 mmol). LCMS: Método A, 2,067 min, MS: ES+ 234,1 (M+l).
Etapa d [00163] A uma solução agitada de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de oxiran-2-ilmetila (0,15 g, 0,625 mmol) em álcool isopropilico (3 ml) foi adicionado
1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina (CAS-91-21-5, disponível na
Alfa Aesar) (0,09 g, 0,688 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2, e a mistura reacional resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 7 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (acetonitrila a 84% em água), produzindo (Composto do titulo, T-261) 3-(3,4-di-hidroisoquinolin2(IA)-il)-2-hidroxipropil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(IA) carboxilato como um sólido esbranquiçado (0,07 g, 0,186
mmol ). LCMS: Método A, 1,717 min, MS: ES + 367,2 (M+l); RMN
íH: (400 MHz, DMSC ι-de) δ ppm: 7,172 (b r s, 4H), 7,110-7, 061
(m, 3H), 7,027-7, 015 (m, 1H) , 4,931- 3, 92 0 (d, J= 4,4 Hz,
1H) , 4, 608 (br s, 1H) , 4,521 (br s, 1H) , , 4,137-4,120 (m,
1H) , 3,983-3,920 ( m, 2H) , 3, 644-3, 608 (m, 4H), 2,788 (br s,
4H) , 2,734-2,677 ( m, 2H), 2,549-2,530 (m, 2H) .
[00164] Usando a via representada acima, também foram
preparados os seguintes compostos:
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Exem -pio Nome Estrutura Reagente A LC/MS RMN
3B piperidina-1carboxilato de 2-hidroxi3-(1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propila O OH i\XNH Método A, Tempo de Retenção = 1,538 min, MS: ES+ 319,5 (M+l) (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,222-7,124 (m, 3H), 7,051-7,031 (m, 1H), 4,278-4,203 (m, 1H), 4,131-4,060 (m, 2H), 3,882-3,845 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 3,690-3,653 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 3,476-3,449 (m, 4H), 3,008-2,883 (m, 3H) 2,803-2,753 (m, 1H), 2,619-2,603 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 1,640-1,560 (m, 6H)
3C pirrolidina1-carboxilato de 2-hidroxi3-(1,2,3,4tetrahidroisoquino lin-2il)propila H O °=< H Método A, Tempo de Retenção = 1,360 min, MS: ES+ 305,3 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,115-7,068 (m, 3H), 7,039-7,020 (m, 1H) , 4, 837 (br s, 1H) , 4,075-4,042 (dd, J= 2,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 3,930-3,855 (m, 2H), 3,605 (m, 2H), 3,307-
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3,213 (m, 4H), 2,794- 2,763 (m, 2H), 2,751- 2,667 (m, 2H), 2,513- 2,440 (m, 2H), 1,8141,749 (t, J= 13,2 Hz, 4H)
3D 3fenilpirrolid ina-1carboxilato de 2-hidroxi3-(1,2,3,4tetra- hidroisoquino lin-2- il)propila O / NON '--OH H <N Método A, Tempo de Retenção = 1,774 min, MS: ES+ 381,3 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,356-7,338 (m, 2H), 7,314-7,254 (m, 3H), 7,173-7,134 (m, 3H), 7,057-7,027 (m, 1H), 4,318-4,265 (dt, J= 5,2 Hz, 10,8 Hz, 1H), 4,166-4,098 (m, 2H), 3,959-3,642 (m, 4H), 3,594-3,522 (m, 2H), 3,472-3,375 (m, 2H), 3,016-2,926 (m, 2H), 2,811-2,769 (m, 1H), 2,646-2,612 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,370- 2,285 (m, 1H), 2,010- 1,985 (m, 1H)
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Exemplo 4
Esquema 5
NO-
Figure BR112019019358A2_D0076
B [00165] Reagentes e condições: a) Diisopropiletilamina, diclorometano, 0°C em temperatura ambiente, 1 h b) NaH, THF, 0 °C em temperatura ambiente, 2 h (c) THF, 80 °C, 2 h Exemplo 4A tiomorfolina-4-carboxilato de 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropila (Preparado de acordo com o Esquema 5)
Figure BR112019019358A2_D0077
Etapa a [00166] A uma solução agitada de tiomorfolina (CAS N° 123-90-0; disponível na Combi Blocks) (0,8 g, 7,76 mmol) em
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151/189 diclorometano (16 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (4 ml, 23,28 mmol) e deixada agitar a 0 °C por 15 min, seguido pela adição de cloroformiato de 4-nitrofenila (CAS N° 7693-46-1; disponível na Spectrochem) (1,72 g, 8,54 mmol) e deixada agitar a 0 °C durante por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água (50 ml) . A mistura reacional resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca em NazSOo filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila a 6% em hexano) produzindo tiomorfolina-4-carboxilato de 4-nitrofenila (1,46 g, 5,44 mmol). RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8,3048,265 (m, 2H) , 7,337-7,298 (m, 2H) , 3, 982-3, 863 (m, 4H) , 2,751-2,726 (m, 4H).
Etapa b [00167] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (0,032 g, 0,777 mmol) em THE (2 ml) a 0 °C foi adicionado glicidol (0,058 g, 0,777 mmol) em temperatura de 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada agitar por 15 min. Solução de tiomorfolina-4-carboxilato de 4-nitrofenila (0,25 g, 0,932 mmol) em THE (3 ml) foi adicionada em gotas à mistura reacional acima à temperatura de 0 °C e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A esta mistura reacional foi adicionado 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,31 g, 2,33 mmol) em temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em água (25 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase
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152/189 orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (acetonitrila a 80% em água) produzindo tiomorfolina-4-carboxilato de 3-(3,4-di-hidroisoquinolin2(1H)-il)-2-hidroxipropila (0,4 g de material bruto), que foi ainda purificado por HPLC preparativa produzindo 3(3,4-di-hidroisoquinolin-2(IA) -il)-2-hidroxipropil tiomorfolina-4-carboxilato (composto do titulo 4A) . (0,049 g, 0,146 mmol) LCMS: Método A, Tempo de retenção = 1,703 min, RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 7, 144-7, 081 (m, 3H) , 7,052-7,033 (m, 1H) , 4, 106-4,072 (m, 1H) , 3, 972-3, 892 (m, 2H), 3,712-3,628 (m, 6H), 2,812-2,733 (m, 5H), 2,597-2,539 (m, 6H) .
[00168] Usando a via representada acima, também foram preparados os seguintes compostos (Exemplos 4B a 4AH).
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Exem- plo Nome Estrutura Reagente A Reagente B Reagente C LC/MS RMN
4B 4(morfolina- 4carbonil)pi peridina-1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)-il)2hidroxiprop il 0 X 1___NyXz OH XXXX o O'X^ <^ΝΗ O Método B, Tempo de Retenção = 1,436 min, MS: ES + 432,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,116-7,069 (m, 3H), 7,041-7,022 (m, 1H), 4,895-4,887 (d, J =3,2 Hz, 1H), 4,0703,914 (m, 5H), 3,6113,534 (m, 8H), 3,444- 3,432 (m, 2H), 2,8502,677 (m, 7H) , 2,479- 2,462 (m, 2H) , 1, 622- 1,592 (m, 2H) , 1,431- 1,405 (m, 2H)
4C 3-(piridin4ilamino)pip eridina-1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)-il)- h u σΝο xcco σ“ν o I Método B, Tempo de Retenção = 1,142 min e 1,202 min (as misture de (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,031-8,17 (d, J =5,6 Hz, 2H), 7,1127,020 (m, 4H), 6,536- 6, 454 (m, 3H) , 4,896- 4,888 (m, 2H) , 4,085- 3,654 (m, 5H) , 3,596- 3,532 (m, 2H), 3,331 (br s, 1H) , 2,9492,673 (m, 6H) , 2,530-
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2hidroxiprop ila diastere oisômero s), MS: ES + 411,2 (M+l) 2,485 (m, 1H) , 1,951- 1,928 (m, 1H) , 1,708 (br s, 1H), 1,494- 1,444 (m, 2H)
4D 4benzilpiper idina-1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)-il) 2hidroxiprop ila >° 8 i^^NH r o T Método B, Tempo de Retenção = 2,042 min, MS: ES + 409,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,303-7,266 (m, 2H), 7,203-7,157 (m, 3H), 7,119-7,070 (m, 3H), 7,037-7,018 (m, 1H), 4,886 (br s, 1H), 4,057-3,855 (m, 6H) , 3,608 (br s, 2H) , 2,795-2,678 (m, 7H) , 2,548-2,492 (m, 2H), 1,708-1,653 (m, 1H), 1,557-1,527 (m, 2H), 1,086-1,0542 (m, 2H)
4E 3- fenilpirrol idina-1carboxilato de (R)-3(3,4-dihidroisoqui o 'vJ OH Α/Άγ H <N CU [YX/OH Método C, Tempo de Retenção = 1,834 min, MS: ES + (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,350-7,239 (m, 5H), 7,098-7,028 (m, 4H), 4,871 (br s, 1H), 4,095-4,068 (m, 1H), 3,924-3,887 (m, 2H), 3,827-3,713 (m, 1H),
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nolin- 2(IN)-il)- 2hidroxiprop ila 381,2 (M+l) 3,615-3,409 (m, 4H), 3,342-3,162 (m, 4H) 2,802-2,608 (m, 4H), 2,209 (br s, 1H), 1,978-1,910 (m, 1H)
4F 3- fenilpirrol idina-1carboxilato de ( S ) — 3 — (3,4-dihidroisoqui nolin- 2(1H)-il)2hidroxiprop ila 0 e ο n ji η H <N o,„ L>^OH Método A, Tempo de Retenção = 1,802 min, MS: ES + 381,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,351-7,224 (m, 5H), 7,109-7,027 (m, 4H), 4,871-4,848 (m, 1H), 4,112-4,068 (m, 1H), 3,927-3,889 (m, 2H), 3,807-3,717 (m, 1H), 3,618-3,602 (m, 2H), 3,342-3,162 (m, 4H) 2,802-2,608 (m, 4H), 2,210-2,196 (m, 1H), 1,957-1,910 (m, 1H)
4G 3,4-dihidroisoqui nolina 2(1//)carboxilato de (R)-3(3,4-dihidroisoqui 8 >° o 8 Qj ΗΝθθ cu [>^oh Método A, Tempo de Retenção = 1,802 min, MS: ES + 367,1 (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,223-7,173 (m, 4H), 7,125-7,027 (m, 4H), 4,926-4,916 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,604- 4,523 (m, 2H), 4,152- 4,102 (m, 1H), 3,955- 3,920 (m, 2H), 3,644-
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nolin- 2(1H)-il) - 2hidroxiprop ila (M+l) 3,608 (m, 4H), 2,866- 2,677 (m, 6H) , 2,562- 2,461 (m, 2H)
4H 3,4-dihidroisoqui nolina2(1/7)carboxilato de ( S ) — 3 — (3,4-dihidroisoqui nolin2(177)-il)2hidroxiprop ila 0 Jk N O N ]| η A^nh o,„ L>A/OH Método A, Tempo de Retenção = 1,802 min, MS: ES + 367,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,224-7,173 (m, 4H), 7,125-7,015 (m, 4H), 4,930-4,920 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,609- 4,522 (m, 2H), 4,151- 4,120 (m, 1H), 3,956- 3,920 (m, 2H), 3,644- 3,608 (m, 4H), 2,866- 2,677 (m, 6H), 2,562- 2,461 (m, 2H)
41 3hidroxipipe ridina-1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin- O H°>/^N N OH HO. NH r o T Método B, Tempo de Retenção = 1,241 min, MS: ES + 335,1 (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,098-7,032 (m, 4H), 4,889-4,879 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,870 (br s, 1H), 4,0464,029 (m, 1H), 3,908- 3,866 (m, 2H) , 3,794- 3,772 (m, 1H) , 3,613-
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2(1Η)-il) - 2hidroxiprop ila (M+l) e 1,282 min, MS: ES + 335,2 (M+l) 3,514 (m, 3H), 3,4133,371 (m, 2H) , 2,8962,559 (m, 7H) , 1,809 (br s, 1H), 1,637 (br s, 1H), 1,310-1,239 (m, 2H)
4 J 4-metil- 1,4diazepano1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)-il) 2hidroxiprop ila 0 A n N AAA Ά_) OH ζ—-NH ___) ΗΓθθ Método B, Tempo de Retenção = 4,091 min, MS: ES + 348,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,116-7,084 (m, 3H), 7,037-7,018 (m, 1H), 4,851-4,841 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4, 057- 4,038 (m, 1H), 3,921- 3,900 (m, 2H), 3,609- 3,603 (m, 2H), 3,452- 3,377 (m, 4H), 2,810- 2,686 (m, 5H), 2,474- 2,443 (m, 5H), 2,242- 2,237 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,769-1,727 (m, 2H)
4K (S)-3- fenilpirrol idina-1carboxilato de (R)-3(3,4-di- O \A oh AAA Ph. A NH ΗΓθθ 0. Η Método B, Tempo de Retenção = 1,919 min, MS: (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,341-7,241 (m, 5H), 7,110-7,028 (m, 4H), 4,877 (br s, 1H), 4,081-4,064 (m, 1H), 3,934-3,880 (m, 2H),
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hidroisoqui nolin2(1H)-il)2hidroxiprop ila ES + 381,3 (M+l) 3,831-3,786 (m, 1H), 3,751-3,708 (m, 1H), 3,616-3,602 (m, 2H), 3,560-3,453 (m, 2H), 3,391-3,298 (m, 1H), 3,264-3,199 (m, 2H), 2,814-2,729 (m, 3H), 2,536-2,452 (m, 1H), 2,210 (br s, 1H), 1,966-1,918 (m, 1H)
4L (R)-3fenilpirrol idina-1carboxilato de (R)-3(3,4-dihidroisoqui nolin- 2(1H)-il)- 2hidroxiprop ila O < ,<??Y N N ^==/ VJ OH Phs^\ Γ NH (X Método B, Tempo de Retenção = 1,850 min, MS: ES + 381,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,350-7,224 (m, 5H), 7,103-7,036 (m, 4H), 4,877 (br s, 1H), 4,110-4,085 (m, 1H), 3,930-3,891 (m, 2H), 3,808-3,783 (m, 1H), 3,742-3,717 (m, 1H), 3,628-3,485 (m, 4H), 3,395-3,301 (m, 1H), 3,270-3,188 (m, 2H), 2,794-2,672 (m, 4H), 2,212-2,197 (m, 1H), 1,981-1,904 (m, 1H)
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4M tiomorfolin a-4carboxilato de 1-óxido de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)-il)2hidroxiprop ila O 8 X. J O-' w o T Método C, Tempo de Retenção = 3,105 min, MS: ES + 353,2 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,230-2,144 (m, 3H), 7,069-7,048 (m, 1H), 4,274-4,010 (m, 4H), 3,980-3,739 (m, 4H), 3,118-2,886 (m, 4H), 3,854-3,694 (m, 8H)
4N tiomorfolin a-4carboxilato de 1,1dióxido de 3-(3,4-dihidroisoqui nolin2(1H)-il)2hidroxiprop ila 0 O=S. J OH L JUX o' X o '—ω=ο II O r o T Método C, Tempo de Retenção = 3,084 min, MS: ES + 369,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,118-7,070 (m, 3H), 7,041-7,021 (m, 1H), 4,978 (br s, 1H), 4,164-4,132 (m, 1H), 3,973-3,896 (m, 2H), 3,808 (br s, 4H), 3,655-3,563 (m, 2H) , 3,155 (br s, 4H) , 2,975-2,672 (m, 4H) , 2,471-2,423 (m, 2H)
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40 4(dimetilcar bamoil) pipe ridina-1carboxilato de (R)-3(3,4-dihidroisoqui nolin2(1H)-il) 2hidroxiprop ila i X 0 0 N Ο γ^ Ν ^ι % xU OH 1 ( 0 'NH o. ^oh Método B, Tempo de Retenção = 4,120 min, MS: ES + 390,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,115-7,082 (m, 3H), 7,041-7,029 (m, 1H), 4,901-4,889 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,071- 4,014 (m, 3H), 3,930- 3,911 (m, 2H), 3,607- 3,602 (m, 2H), 3,029 (s, 3H), 2,855-2,781 (m, 7H), 2,760-2,732 (m, 1H) , 2,718-2,682 (m, 2H) , 2,472-2,440 (m, 2H), 1,625-1,593 (m, 2H), 1,410 (br s, 2H)
4- (morfolina- 4carbonil)pi peridina-1- O < N O ]| η V'X Γ Qk x^0H Método B, Tempo de Retenção (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,114-1,082 (m, 3H), 7,039-7,020 (m, 1H), 4,900-4,889 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,071-
4P carboxilato de (R)-3- (3,4-dihidroisoqui nolin- 2(1H)-il)- 0 XU OH LXLX w 0 0NH 1 1 J = 1,387 min, MS: ES + 432,5 (M+l) 4,008 (m, 3H), 3,943- 3,911 (m, 2H), 3,644- 3,523 (m, 8H), 3,442- 4,431 (m, 2H), 2,849- 2,758 (m, 5H), 2,747- 2,666 (m, 2H) , 2,470-
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2hidroxiprop ila 2,438 (m, 2H), 1,622- 1,591 (m, 2H), 1,428 (br s, 2H)
4Q 4-(3-oxa-8azabiciclo[ 3,2,1]octan 0-8carbonil)pi peridina-1carboxilato de (R)-3(3,4-dihidroisoqui nolin- 2(1H)-il) 2hidroxiprop ila O Ζ/Νγ-ΚΖ OH 0 OO 0 (X Método B, Tempo de Retenção = 1,774 min, MS: ES + 458,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,115-7,067 (m, 3H), 7,040-7,021 (m, 1H), 4,893-4,882 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,381- 4,317 (m, 2H), 4,072- 4,020 (m, 3H), 3,945- 3,914 (m, 2H) , 3, 608- 3,432 (m, 6H) , 2,809- 2,682 (m, 7H) , 2,474- 2,442 (m, 2H) , 1,911- 1,817 (m, 2H), 1,745- 1,655 (m, 2H) , 1,582- 1,420 (m, 4H)
4R 3-(piridin- 2-il) pirrolidina -1carboxilato de (R)-3(3,4-di- 0 < Z^n ογΝγ η Γ NH ΌΟ cu Método B, Tempo de Retenção = 4,410 min, MS: ES + (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,533-8,521 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,7697,731 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,355-7,335 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2797,248 (m, 1H), 7,099-
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hidroisoqui nolin2(1H)-il)2hidroxipropila 382,1 (M+l) 7,030 (m, 4H) , 4,887 (m, 1H), 4,094-4,058 (m, 1H), 3,919-3,883 (m, 2H), 3,793-3,773 (m, 1H), 3,711-3,694 (m, 1H), 3,615-3,411 (m, 7H), 2,789-2,678 (m, 4H), 2,225 (br s, 1H), 2,097-2,053 (m, 1H)
4S 3(dimetilcar bamoil) azetidina- 1carboxilato de 3-(3,4- dihidroisoquinolin2(1H)-il) - 2hidroxiprop ila 8 o °=< z^ )=o —z \ 1—NH 0 Método B, Tempo de Retenção = 4,059 min, MS: ES + 362,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,118-7,083 (m, 3H), 7,040-7,028 (m, 1H), 4,881-4,869 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4, 0483,851 (m, 7H), 3,6533,601 (m, 2H), 2,8392,828 (m, 6H), 2,8152,779 (m, 2H), 2,7292,673 (m, 2H), 2,475- 2,452 (m, 2H)
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4T 3(morfolina4-carbonil) azetidina1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)— il) — 2hidroxiprop ila 0 oh o __ [—NH c> \ J—1 Α/ΝΆ O Método B, Tempo de Retenção = 3,991 min, MS: ES + 404,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,184-7,076 (m, 4H), 5,083-4,832 (m, 1H), 4,053-3,903 (m, 6H), 3,704-3,652 (m, 2H), 3,563-3,539 (m, 4H), 3,481-3,458 (m, 3H), 3,274-3,250 (m, 3H) 2,859-2,802 (m, 4H), 2,557-2,522 (m, 2H)
4U 3- (3-oxa-8azabiciclo[ 3,2,1] octano-8carbonil) azetidina1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin- o OH O |—NH “O'?-1 0 Método B, Tempo de Retenção = 1,383 min, MS: ES + 430,5 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,105-7,093 (m, 3H), 7,040-7,028 (m, 1H), 4,888-4,878 (m, 1H), 4,401-3,386 (m, 1H), 4,054-4,036 (m, 2H), 3,981-3,970 (m, 2H), 3,883-3,843 (m, 2H), 3,673-3,602 (m, 3H) 3,558-3,426 (m, 5H), 2,829-2,661 (m, 5H), 2,591-2,424 (m,
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2(1H)-il) - 2hidroxiprop ila 2H), 1,878-1,836 (m, 3H), 1,778-1,725 (m, 1H)
4V 4-acetil- 1,4diazepano1carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin2(1H)-il) 2hidroxiprop ila 0 \ Λ^Ν N ) OH o \' W w ^NH O Método B, Tempo de Retenção = 4,092 min, MS: ES + 376, 1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,116-7,069 (m, 3H) , 7,041-7,030 (m, 1H) , 4,911-4,850 (m, 1H) , 4,071-4,044 (m, 1H), 3,927-3,909 (m, 2H), 3,647-3,397 (m, 10H), 2,795-2,780 (m, 2H), 2,714-2,673 (m, 2H), 2,599-2,335 (m, 2H), 2,015-1,970 (m, 3H), 1,760-1,589 (m, 2H)
4W 1,4diazepano- 1,4dicarboxila to de 1- (3(3,4-dihidroisoqui nolin2(IH)-il)- o 0. / \ j OH —O '—' y—NH -°YN0 O Método B, Tempo de Retenção = 1,729 min, MS: ES + 392,3 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,116-7,068 (m, 3H), 7,039-7,020 (m, 1H), 4,866-4,855 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4, 059- 4,026 (m, 1H), 3,926- 3,897 (m, 2H), 3,606- 3,544 (m, 5H), 3,518- 3,430 (m, 5H), 3,371-
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2hidroxiprop il)4-metila 3,345 (m, 3H), 2,808- 2,673 (m, 4H) , 2,548- 2,2,474 (m, 2H), 1,700-1,642 (m, 2H)
4X 4-(3-oxa-8azabiciclo [3,2,1]octa no-8carbonil)pi peridina-1carboxilato de (S)-3- (3,4 — di- hidroisoqui nolin- 2(1H)-il) 2- hidroxiprop ila 0 θΗ X-X*) o OjO 0 ΗΝθθ O,, bX/OH Método B, Tempo de Retenção = 1,420 min, MS: ES + 458,4 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,129-7,067 (m, 3H), 7,040-7,021 (m, 1H), 4,906-4,896 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,3804,319 (m, 2H) , 4,0714,051 (m, 3H), 3,916 (br s, 2H), 3,6473,356 (m, 6H) , 2,8052,667 (m, 7H), 2,4722,440 (m, 2H), 1,9101,802 (m, 3H) , 1,7591,655 (m, 2H) , 1,5851,420 (m, 3H)
4Y 3,4-dihidro quinolina- 1 (2H) carboxilato de 3-(6,7- >° d s ^^01 H hn/0T0 T O 2 Método A, Tempo de Retenção = 1,781 min, MS: (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,674-7,654 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2747,261 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,142-7,108 (m, 2H), 7,018-6,978 (m,
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dihidrotieno[ 3,2- c] piridin- 5 (4H) -il) - 2hidroxiprop ila ES + 373,1 (M+l) 1H), 6,791-6,778 (d, J =5,2 Hz, 1H), 4,9694,958 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,212-4,177 (dd, J = 3,6, 10,4 Hz, 1H) , 4,038-3,951 (m, 2H), 3,718-3,688 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,5723,530 (m, 2H), 2,777 (br s, 4H), 2,7422,710 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,598-2,531 (m, 2H), 1,878-1,815 (quin, J = 6,4 Hz, 2H)
4Z 3,4-dihidroquinol ina-1 (2H) carboxilato de 3-(4,7dihidrotieno[ 2,3c] piridin6(5H)-il) 2hidroxiprop Q A ηχ' N N S\ 99 OH 999/ H 00 Método A, Tempo de Retenção = 2,855 min, MS: ES + 373,1 (M+l) (400 MHz, CDCla) δ ppm: 7,608 (br s, 1H), 7,291-7,263 (m, 1H), 7,111-7,030 (m, 3H), 6,890 (br s, 1H), 5,367 (br s, 1H), 4,612 (br s, 2H), 4,302 (br s, 2H) , 3,792-3,504 (m, 3H) , 3,151 (br s, 4H) , 2,792 (br s, 2H) , 2,031-1,980 (m, 4H)
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ila
4AA 3,4-dihidroisoqui nolina2(1/7)carboxilato de 3-(6,7dihidrotieno[ 3,2c] piridin5 (4H) -il) 2hidroxiprop ila 8 o 8 tj ΗΝ^ΤΛ Método A, Tempo de Retenção = 1,698 min, MS: ES + 373,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,501-7,489 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,190 (br s, 4H), 6,9426,929 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,564 (br s, 1H), 4,629-4,542 (m, 3H), 4,322 (br s, 2H), 4,063-4,051 (m, 2H) , 3,840 (br s, 1H) , 3,662-3,609 (m, 2H) , 3,472 (br s, 1H), 3,260-3,130 (m, 4H) , 2,817 (br s, 2H)
4AB 3,4-dihidroisoqui nolina2(1//)carboxilato de 3-(4,7dihidrotieno[ 2,3c] piridin6(5//) -il) - o N N Χ S\ oh A^NH 0>^^QH Método A, Tempo de Retenção = 1,738 min, MS: ES + 373,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,286-7,273 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,174 (br s, 4H), 6,δίδδ, 803 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,931-4,920 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,6024,524 (m, 2H), 4,1384,087 (m, 1H), 3,9623,927 (m, 2H), 3,6633,620 (m, 4H), 2,808-
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2hidroxiprop ila 2,743 (m, 4H), 2,619- 2,541 (m, 4H)
4AC 3- fenilpiperi dina-1carboxilato de 3-(6,7dihidrotieno[ 3,2- c] piridin5 (4H) -il) 2hidroxiprop ila 8 o z— Ph Método A, Tempo de Retenção = 3,096 min, MS: ES + 401,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,394-7,350 (m, 2H), 7,271-7,207 (m, 4H), 6,778-6,752 (t, J =5,2 Hz, 1H), 5,375 (br s, 1H), 4,879 (br s, 1H), 4,090-3,945 (m, 3H), 3,890 (br s, 1H), 3,491 (br s, 1H) , 3,442 (br s, 1H), 2,793-2,673 (m, 5H) , 2,548-2,471 (m, 2H), 2,340-2,311 (m, 1H), 1,839-1,758 (m, 1H), 1,574-1,546 (m, 2H), 1,434-1,392 (m, 1H), 1,299-1,242 (m, 1H)
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4AD 3- fenilpiperi dina-1carboxilato de 3-(4,7di- hidrotieno[ 2,3- c] piridin- 6(5H)-il) - 2- hidroxiprop ila 8 8 o °=( z— qh Ph HNOO Método A, Tempo de Retenção = 1,983 min, MS: ES + 401,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,394-7,351 (m, 2H), 7,289-7,207 (m, 4H), 6,818-6,800 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H) , 5,375 (br s, 1H), 4,885 (br s, 1H), 4,058-3,885 (m, 4H) , 3,631-3,583 (m, 2H) , 2,770-2,603 (m, 5H) , 2,563-2,458 (m, 2H), 2,309 (br s, 1H), 1,816-1,783 (m, 1H) , 1,574-1,546 (m, 2H) , 1,435-1,392 (m, 1H) , 1,277-1,242 (m, 1H)
4AE 3- fenilpirrol idina-1carboxilato de 3-(6,7di- hidrotieno[ 3,2- c] piridin- 5 (4H) -il) - 8 8 o °=( 8 H <N Ρκ7 Método A, Tempo de Retenção = 1,784 min, MS: ES + 387,0 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,351-7,223 (m, 6H), 6,798-6,766 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H) , 4,873-4,848 (m, 1H), 4,093-4,038 (m, 1H), 3,910-3,901 (m, 2H), 3,826-3,721 (m, 1H), 3,557-3,488 (m, 3H), 3,419-3,170 (m, 3H),
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2hidroxiprop ila 2,821-2,744 (m, 4H), 2,547-2,474 (m, 2H), 2,232-2,203 (m, 1H), 1,949 (br s, 1H)
4AF 3- fenilpirrol idina-1carboxilato de 3-(4,7di- hidrotieno[ 2,3- c] piridin- 6(5H)-il) - 2- hidroxiprop ila O n n s\ UJ OH kAA H <N Ph'/^/ o T Método A, Tempo de Retenção = 1,792 min, MS: ES + 387,1 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,352-7,224 (m, 6H), 6,829-6,804 (m, 1H), 4,878 (br s, 1H) , 4,078-4,048 (m, 1H) , 3,928-3,901 (m, 2H) , 3,826-3,486 (m, 5H) , 3,447-3,244 (m, 3H), 2,752-2,700 (m, 2H), 2,632-2,557 (m, 3H), 2,229-2,185 (m, 1H), 1,964-1,923 (m, 1H)
4AG 3,4-dihidroquinol ina-1 (277) carboxilato de 3-(3,4dihidroisoqui nolin- 8 /s o °=( 2— Q ΗΝθθ Método A, Tempo de Retenção = 1,820 min, MS: ES + 367,2 (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,677-7,656 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,143- 7,066 (m, 5H), 7,038- 6,978 (m, 2H), 4,968- 4,956 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,214-4,180 (m, 1H), 4,042-3,976 (m,
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2(1H)-il) - 2hidroxiprop ila (M+l) 2H), 3,719-3,689 (t, J = 6, 0 Hz, 2H), 3, 650- 3,562 (m, 2H), 2,808- 2,762 (m, 2H), 2,739- 2,670 (m, 4H), 2,571- 2,468 (m, 2H), 1,875- 1,812 (quin, J = 6,4 Hz, 2H)
4AH 3- fenilpiperi dina-1carboxilato de 3-(3,4di- hidroisoqui nolin2(1H)-il)2hidroxiprop ila Ox  AJ oh OH Ph Método A, Tempo de Retenção = 1,915 min, MS: ES + 295,2 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,346-7,217 (m, 5H), 7,108 (br s, 3H) , 7,038 (br s, 1H), 4,915-4,887 (m, 1H) , 4,087-4,063 (m, 3H) , 3,938-3,915 (m, 2H) , 3,637 (br s, 2H), 2,813 (br s, 6H), 2,530-2,517 (m, 2H) , 1,905-1,875 (m, 1H) , 1,706-1,617 (m, 3H) , 1,517-1,457 (m, 1H)
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Exemplo 5 [00169] A HPLC quiral foi usada para isolar os distereoisômeros únicos (Exemplos 5A a 5H) de algumas das misturas diastereoiosméricas, preparadas nos Exemplos 1-4 acima.
Exemplo Diastereoisômero Precursor Método HPLC Quiral Nome Estrutura LC/MS RMN
5A 1AG A (S)-N-( (S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3fenilpiperidina1-carboxamida ou (R)-N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3fenilpiperidina1-carboxamida X-V.x· Vç,* OS 1 l à ~ XX Μ;.·- N- YM- Y N· ···...·· V: M MU Método A, 2,905 min, MS: ES+ 394,3 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7,37 07,332 (m, 2H), 7,240-7,096 (m, 7H), 6,760 (br s, 1H), 5,323 (br s, 1H), 4,374-4,343 (m, 1H), 3,9123,838 (m, 3H) , 3,232-3,178 (m, 3H), 3,103-3,038 (m, 1H) , 2,885 (br s, 3H), 2,682-2,558 (m, 4H), 2,335-2,232 (m, 1H) , 1,9431,874 (m, 1H) , 1,741-1,673 (m, 1H), 1,534-1,289 (m, 2H),
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5B
1AG (S)-N-((S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3fenilpiperidina1-carboxamida ou (R)-N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3fenilpiperidina1-carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0078
Método B, 4,781 min, MS: ES+ 394,1 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7,3647,327 (m, 2H),
7,237-7,039 (m,
7H), 6,679 (br s ,
1H), 5,306 (br s ,
1H), 4,832 (br s ,
1H), 3,844 -3,810
(m, 2H), 3,589
(S)-N-( (S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-2feniltiomorfolina -4-carboxamida ou (R)-N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-2-
Figure BR112019019358A2_D0079
Método B, Tempo de Retenção = 1,766 min, MS: ES+ 412,3 (M+l);
(br s, 2H), 3,168-3,119 (m, 2H), 2,783 (br s, 2H), 2,682-2,612 (m, 3H) , 3,5622,407 (m, 3H), 2,255-2,226 (m, 1H), 1,8011,620 (m, 1H), 1,7511,668 (m, 1H), 1,5241,209 (m, 2H) , (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7,3687,324 (m, 4H), 7,315-7,303 (m, 1H), 7,294-7,206 (m, 4H) , 6,889 (br s, 1H), 5,792 (br s, 1H), 4,502 (br s, 1H), 4,352-4,277 (m, 3H), 4,050 (br s, 1H), 3,881-3,854 (m, 1H) , 3,705
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feniltiomorfolina -4-carboxamida (br s, 1H), 3,240-3,133 (m, 5H), 3,041- 2,981 (m, 2H) , 2,8362,767 (m, 1H), 2,596-2,563 (m, 2H)
5D 1BJ A (S)-N-( (S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-2feniltiomorfolina -4-carboxamida ou (R)-N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-2feniltiomorfolina -4-carboxamida OH k,. ΛΥ 1 1 Λ Ϊ _ ... XX-ν' N·' Y V' ΊΤ ok k A A Método B, 1,775 min, MS: ES+ 412,3 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7,37 0-7,294 (m, 5H), 7,225-7,150 (m, 4H), 6,854 (br s, 1H), 5,569 (br s, 1H), 4,347-4,204 (m, 4H) , 3,998 (br s, 1H), 3,909-3,876 (dd, J= 2,4, 10,8 Hz, 1H), 3,231-3,169 (m, 2H) , 3,1483,122 (m, 3H) , 3,024-2,965 (m, 6H), 2,807-2,738 (m, 1H) , 2,5682,534 (m, 2H)
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5E 1BQ (S)-N-((S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(piridin-2il)piperidina-1carboxamida ou (R)-N-( (S)-3(3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(piridin-2il)piperidina-1carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0080
Figure BR112019019358A2_D0081
Método B, 1,691 min, MS: ES+ 395,0 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 8,5078,488 (m, 1H), 7,743-7,700 (m, 1H), 7,296-7,277 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,244-7,210 (m, 1H), 7,1027,007 (m, 4H) , 6,641-6,615 (m, 1H), 4,853 (br s, 1H), 4,086-4,053 (m, 1H), 3,9433,911 (m, 1H), 3,784-3,772 (m, 1H), 3,613-3,581 (m, 2H), 3,1823,136 (m, 1H), 3,067-3,019 (m, 1H), 2,872-2,736 (m, 3H), 2,7172,620 (m, 4H), 2,463-2,376 (m, 2H), 1,920-1,892 (m, 1H) , 1,6901,652 (m, 2H) , 1,478-1,356 (m, 1H)
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5F 1BQ B (S)-N-((S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(piridin-2il)piperidina-1carboxamida ou (R)-N-( (S)-3- (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(piridin-2il)piperidina-1carboxamida A A n V n χ-'Ά H ‘η Xx .v+x ou A ü L I .. 1 N ''’γ·'* ?..··· y γ ·'?<· γ γ g oh 9 9χ 9 Método Β, 1,710 min, MS: ES+ 395,0 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 8,5078,489 (m, 1H), 7,743-7,700 (m, 1H), 7,298-7,279 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,243-7,210 (m, 1H) , 7,1017,058 (m, 3H) , 7,027-7,014 (m, 1H), 6,624 (br s, 1H), 4,854-4,843 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,091-4,059 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,942-3,909 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,779-3,753 (m, 1H), 3,6393,544 (m, 2H), 3,206-3,160 (m, 1H), 3,043-2,996 (m, 1H), 2,8882,773 (m, 3H), 2,754-2,605 (m, 4H), 2,468-2,370 (m, 2H) , 1,9221,894 (m, 1H) , 1,693-1,582 (m, 2H), 1,429-1,397 (m, 1H)
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Composto (R)-N((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(tetra-hidro-2Hpiran-4il)piperidina-1carboxamida ou (S)-N-( (S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(tetra-hidro-2Hpiran-4il)piperidina-1carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0082
Método B, 2,112 min, MS: ES+ 402,2 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7,1237,061 (m, 3H) , 7,029-7,011 (m, 1H), 6,562-6,536 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,881-3,816 (m, 4H), 3,7713,716 (m, 2H), 3,640-3,540 (m, 2H), 3,249-3,131 (m, 3H) , 3,0273,012 (m, 1H) , 2,795-2,781 (m, 2H), 2,724-2,664 (m, 2H) , 2,5962,541 (m, 2H) , 2,459-2,414 (m, 4H), 1,742-1,719 (m, 1H) , 1,5991,505 (m, 3H) , 1,267-1,155 (m, 2H), 1,071-1,055 (m, 2H)
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5H 1BZ
Composto (R)-N((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(tetra-hidro-2Hpiran-4il)piperidina-1carboxamida ou (S)-N-( (S)—3— (3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il)-2hidroxipropil)-3(tetra-hidro-2Hpiran-4il)piperidina-1carboxamida
Figure BR112019019358A2_D0083
Figure BR112019019358A2_D0084
Método B, 2,113 min, MS: ES+ 402,2 (M+l) (400 MHz, DMSOdg) δ ppm: 7, 10 87,076 (m, 3H), 7,029-7,010 (m, 1H), 6,567-6,540 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,876-3,816 (m, 4H) , 3,7673,722 (m, 2H) , 3,639-3,537 (m, 2H), 3,247-3,116 (m, 3H) , 3,0413,009 (m, 1H) , 2,795-2,782 (m, 2H), 2,722-2,659 (m, 2H) , 2,6002,522 (m, 2H) , 2,462-2,362 (m, 2H), 1,739-1,714 (m, 1H) , 1,5871,500 (m, 3H) , 1,224-1,153 (m, 4H), 1,090-1,040 (m, 2H).
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Exemplo 6
Esquema 6
Figure BR112019019358A2_D0085
Etapas d e e O do Exemplo 1A Ri à2 H XM [00170] Reagente e condições: a) NaH, THF, 6h. b) HC1 em dioxano, dioxano
Exemplo 6A N-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)propil)-
3-fenila pirrolidina-l-carboxamida (preparada de acordo com o Esquema 6)
Figure BR112019019358A2_D0086
Etapa-a [00171] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (CAS n° 7646-69-7, espectroquímica) (0,33 g, 8,25 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado tetra-hidroisoquinolina (CAS n° 91-21-4; alfa aesar) (1 g, 7,50 mmol) em temperatura de 0°C sob atmosfera de nitrogênio e agitada por 10 min. Para isso, foi adicionado (3-bromopropil)carbamato de terc-butila (número CAS 83948-53-2, combi blocks) (1,96 g, 7,50 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado em gotas em temperatura de 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Deixou-se a mistura reacional resultante agitar em temperatura ambiente durante 6 h. A mistura reacional foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca em NazSCú anidro, filtrada e concentrada sob
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180/189 pressão reduzida produzindo (3-(3,4-di-hidroisoquinolin2(1H)-il)propil)carbamato de terc-butila (0,297 g, 1,02 mmol); que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: Método A, 1,622 min; MS: ES+ 291.1 (M+l) .
Etapa-b [00172] A uma solução agitada de (3—(3,4—di— hidroisoquinolin-2(1H)-il)propil)carbamato de terc-butila (1,13 g, 3,89 mmol) em dioxano (5 ml) foram adicionados 20 ml de HC1 4N em dioxano a 0°C sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura reacional foi agitada durante por 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(IA)-il)propan-l-amina (0,9 g, 3,10 mmol); que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: Método A, 1,875 min; MS: ES+ 191,23 (M+l).
[00173] O composto do titulo foi sintetizado, seguindo o Exemplo-1A, etapas d e e para proporcionar N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(IA)-il)propil)-3-fenil pirrolidina-1carboxamida, LCMS: Método A, Tempo de Retenção = 2,122 min,
MS : ES+ 364, 3 (M+l); RMN !Η: (400 MHz, DMSO-de) δ ppm:
7, 353-7,299 i (m, 2H) , 7,250-7,209 (m, 3H), 7,107-7,034 (m,
4H ), 6, 272-6, 245 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3, 662-3, 619 (m, 1H) ,
3, 546 (s, 2H ), 3,435 -3,391 (m, 1H) , 3,322-3, 190 (m, 2H) ,
3, 126-3,080 (m, 3H), 2,189-2,791 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ,
2, 667-2,638 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,487-2,469 (m, 2H) ,
2, 185-2,128 i (m, 1H) , 1,930-1,854 (m, 1H), 1,719-1,651 (m,
2H) .
[00174] Usando a via representada acima, também foram
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181/189 preparados os seguintes compostos:
Exe mplo Nome Estrutura R!R2N LC/MS RMN
6B N- (3(3,4-dihidroisoq uinolin2(1/7)il)propil )-3fenilpipe ridina-1carboxami da íX 0 LX A 1 i h i II Ί ÇnH Ph Método A, Tempo de Retenção = 2,289 min, MS: ES+ 378,3 (M+l) (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 7,3627,324 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,231-7,196 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,140-7,032 (m, 6H) , 6, 746-6, 721 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,277 (br s, 1H), 3,8213,789 (m, 1H), 3,sessões (m, 2H), 3,1663,118 (m, 2H), 2,7812,722 (m, 2H), 2,7312,569 (m, 3H), 2,4842,450 (m, 2H), 2,2282,195 (m, 1H), 1,7181,650 (quin, J = 6,8 Hz, 2H), 1,5131,482 (m, 1H), 1,4161,240 (m, 4H)
Exemplo 7 3-fenilpirrolidina-l-carboxilato de 3-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(IA)-il) propila
O
Figure BR112019019358A2_D0087
Figure BR112019019358A2_D0088
Exemplo 4
E tapas a & c
Figure BR112019019358A2_D0089
Figure BR112019019358A2_D0090
[00175] Reagentes e condições: a) (3-bromopropoxi) (tercPetição 870190129863, de 09/12/2019, pág. 188/196
182/189 butil)dimetilssilano, KI, acetonitrila b) HC1 em dioxano, dioxano Etapa a [00176] A uma solução agitada de tetrahidroisoquinolina (CAS n° 91-21-4; alfa aesar)(0,26 g, 1,954 mmol), em acetonitrila (5 ml) foi adicionado (3bromopropoxi)(terc-butil)dimetilssilano (CAS n°. 29681-570; combi blocks') (0,5 g, 1,95 mmol), iodeto de potássio (número CAS 7681-11-0; produtos químicos merck) (0,64 g, 3,904 mmol) em temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi aquecida em temperatura de refluxo durante 5 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. A reação foi vertida em água fria (25 ml) e extraída usando acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura; seca em Na2SCú anidro e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto assim isolado foi purificado usando cromatografia flash (acetato de etila 25% em hexano) para proporcionar 2— (3 — ((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,49 g, 1,605 mmol), LCMS: Método A; 2,133 min. MS: ES+ 306,2 (M+l). Etapa-b [00177] A uma solução agitada de 2-(3-( (tercbutildimetilsilil) oxi)propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,49 g, 1,605 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado HC1 4N em dioxano (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura de 0 °C. A mistura reacional resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida produzindo cloridrato de 3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)
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183/189 il)propan-l-ol (0,26 g, 1,142 mmol) que foi usado sem purificação adicional. LCMS: Método B; 3,885 min. MS: ES+ 192,1 (M+l).
[00178] A síntese de 3-fenilpirrolidina-l-carboxilato de 3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)propila foi concluída seguindo o Exemplo 4A, etapas a e c.
[00179] 3-fenilpirrolidina-l-carboxilato de 3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propila, LCMS: Método A, Tempo de Retenção = 2,230 min, MS: ES+ 365,3 (M+l); RMN 2Η (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 7,347-7,220 (m, 5H) , 7, 110-7,042 (m, 4H) , 4,096-4,054 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 2H) , 3,784-3,717 (m, 1H), 3,580-3,488 (m, 3H), 3,330-3,286 (m, 2H), 3,245-3,173 (m, 1H) , 2, 805-2,776 (m, 2H) , 2, 664-2, 616 (m, 2H) , 2,5502,532 (m, 2H) , 2,218-2,191 (m, 1H) , 1,973-1,896 (m, 1H) , 1,864-1,813 (m, 2H).
Atividade Biológica de Compostos [00180] Foi usado um ensaio quimioluminescente de PRMT5 para medir a atividade IC50 de PRMT5 dos compostos dos Exemplos IA a 7 acima. Os peptídeos de histona biotinilados foram sintetizados e ligados a placas de 384 poços. As diluições em série do composto foram realizadas e adicionadas à placa de ensaio. O anticorpo histona H4 monometil R3 foi obtido da Abeam. Uma mistura principal para cada poço foi preparada e PRMT5/MEP50 de humano (expressado em células HEK293) foi diluído em tampão de ensaio até uma concentração de 5 ng/μΐι. A reação foi incubada e girada lentamente por 60 minutos no ponto de adição de PRMT5/MEP50. O sobrenadante dos poços foi removido e o tampão de bloqueio foi adicionado a cada poço e girado por 10 minutos. O anticorpo primário foi diluído e
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184/189 adicionado a todos os poços por 60 minutos, antes de ser removido e os poços lavados. O anticorpo secundário acoplado à peroxidase de rábano de equino (HRP) foi diluído e adicionado a cada poço com um tempo de incubação de 30 minutos. 0 substrato quimioluminescente de HRP foi adicionado a cada poço. A placa foi lida em um instrumento Flourstar Omega BMG Labtech (Ortenberg, Alemanha) e a análise do IC50 foi realizada usando o software Flourstar
Omega BMG Labtech.
Resultados
Exemplo IC50 (nM) Exemplo IC50 (nM) Exemplo IC50 (nM) Exemplo IC50 (nM)
IA 290 1AL 30 1BV 57 4K 20
1B 9910 IAM 1501 1BW 2862 4L 13
1C 1235 1AN 14 1BX 634 4M 2222
1D 1872 1AO 9 1BY 2650 4N 212517
1E 8 1AP 484 1BZ 270 40 2714
1F 457 1AQ 77 1CA 58 4P 225
1G 568 1AR 658 1CB 337 4Q 160
1H 267 IAS 112 ICC 1643 4R 81
11 208 1AT 691 1CD 12293 4S 5030
1J 320 1AU 31211 1CE 3101 4T 1855
1K 412 1AV 3142 IGF 376 4U 2983
1L 1645 1AW 7022 1CG 422 4V 38936
1M 68 66 1AX 588 1CH 1918 4W 10754
IN 2385 1AY 311 1CI 27 4X 809
10 51 1AZ 159 1CJ 58 4Y 1457
IP 221 1BA 97 1CK 329 4Z 448
1Q 276 1BB 51849 1CL 436 4AA 46
IR 11 1BC 33124 1CM 125 4AB 1011
IS 95 1BD 58160 1CN 1101 4 AC 374
1T 40 1BE 3082 ICO 17 4AD 223
1U 896 1BF 5600 2A 87 4AE 41
IV 8544 1BG 3940 2B 8500 4AF 21
1W 7388 1BH 167 3A 192 4 AG 360
IX 376 1BI 399 3B 613 4AH 75
1Y 236 1BJ 108 3C 9561 5A 26
1Z 639 1BK 396 3D 15 5B 599
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185/189
1AA 342 1BL 4436 4A 477 5C 17
1AB IBM 1276 4B 75 5D 101
1AC 384 1BN 104 4C 25 5E 81
1AD 652 1BO 1816 4D 173 5F 97
1AE 72 IBP 7326 4E 19 5G 394
lAf 749 1BQ 48 4F 49 5H 511
1AG 185 1BR 490 4G 8 6A 939
1AI 3224 IBS 237 4H 539 6B 1704
1AJ 80 1BT 127 41 8830 7 342
1AK 5983 1BU 12 4 J 246
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[00206] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são incorporadas por referência na sua totalidade e na mesma extensão como se cada referência fosse individual e especificamente indicada para ser incorporada por referência e foi estabelecida em sua totalidade aqui (na extensão máxima permitida por lei).
[00207] Todos os títulos e subtítulos são usados na presente invenção apenas por conveniência e não devem ser interpretados como limitativos da invenção.
[00208] O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, tal como) provido na presente invenção, visa meramente iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, a menos que seja especificado de outra forma. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento sem parágrafos como essencial para a prática da invenção.
[00209] A citação e a incorporação dos documentos de patentes contidas na presente invenção são feitas apenas por conveniência e não refletem nenhuma visão da validade,
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189/189 patenteabilidade e/ou aplicabilidade de tais documentos de patentes .
[00210] Esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do objeto recitado nos parágrafos anexos a este documento, como permitido pela lei aplicável.

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula
    I, ou um sal
    Figure BR112019019358A2_C0001
    em que cada um de Ri, R3
    R4, R5
    Rs é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila
    C1-3;
    R2 é selecionado de hidrogênio e
    0 ou NR9, em que R9 é hidrogênio ou um alquila C1-3;
    Yi é um grupo selecionado de uma das fórmulas A e B
    Figure BR112019019358A2_C0002
    (A) em que cada R é independentemente selecionado de H ou alquila
    C1-3;
    C ou N;
    selecionado de um grupo fenila fundido e um grupo heteroarila de 5 ou
    6 membros fundido em que cada grupo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 13/30
  2. 2/17 selecionado (s) de halogênio e alquila C1-3; e
    R? e Rs são unidos pelo átomo de nitrogênio interveniente para formar um anel heterocicloalquila de 312 membros, em que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros é opcionalmente substituído com um ou mais Rio; e/ou opcionalmente fundidos a um ou mais anéis arila C6-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3-12 membros, em que cada arila C6-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3-12 membros fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R14;
    Rio é selecionado de um grupo da fórmula L1-L2-R11 ou L2L1-R11,, em que Li é um ligante de fórmula - [CR12R13] n~, em que n é um número inteiro de 0 a 3 e cada um de R12 e R13 é, em cada caso, independentemente selecionado de H ou alquila Ci a C2, em que L2 está ausente ou um ligante que é selecionado de 0, S, S0, S02, N(R'), C(0), C(0)0, [0(CH2)r]s, [(CH2)rO]s, 0C(0), CH(OR'), C(O)N(R'), N(R')C(O), N (R') C (0) N (R' ) ,
    SO2N (R' ) ou N (R' ) S02, em que cada um de R' e R é independentemente selecionado de hidrogênio e um alquila Ci a C2, e em que rélou2eséla4,
    Rn é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, N02, hidroxila, =0, halogênio, haloalquila C1-6, haloalcoxi C1-6, alquila C1-6, alquila O-C1-6, cicloalquila C3-6, arila C6-12, heteroarila C5-12, heterocicloalquila de 3-10 membros, -C(=0)Rd, -C(=0)0Rd, -C(=0)NReRd, -C (0) C (=0) Rd, -NReRd,
    NReC (=0) Rd, -NReC (=0) 0Rd, -NReC (=0) NReRd, -NReS (=0) 2Rd,
    NReS (=0) 2NReRd, -0Rd, -SRd, -0C (=0) Rd, -0C (=0) NReRd,
    0C(=0)0Rd, -S (=0) 2Rd, -S(=O)Rd, -OS(=O)Rd, -0S (=0) 2Rd, OS (=0) 20Rd, -S(=0)NReRd, -OS (=0) 2NReRd, e -S (=0) 2NReRd, em que
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 14/30
  3. 3/17
    Rn é independentemente selecionado de cicloalquila C3-6, arila C6-12, heteroarila C5-12 e heterocicloalquila de 3-10 membros, cada cicloalquila C3-6, arila C6-12, heteroarila C512 e heterocicloalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais Rn;
    cada Ra e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-6;
    cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxila, halogênio, CN, haloalquila C1-6, heterocicloalquila de 3-7 membros, cicloalquila C3-6, alquila C1-6, alquila O-C1-6 e arila Cg-n, em que os referidos alquila C1-6, arila Cg-η, heterocicloalquila de 37 membros e cicloalquila C3-6 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, =0, halogênio, CN, CORa, NRaRb, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila Cg-η, heterocicloalquila de 3-7 membros, alquila C1-6 e alquila O-C1-6;
    cada Re é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxila, halogênio, CN, haloalquila C1-6, cicloalquila C36, alquila C1-6 e alquila O-C1-6; ou
    Re e Rd, quando ligados ao mesmo átomo, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado(s) de hidroxila, =0, halogênio, CN, CORa, NRaRb , haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila Cg-n, heterocicloalquila de 3-7 membros, alquila C1-6 e alquila O-C1-6; e
    R14 é independentemente selecionado de halogênio, CN, NO2, hidroxila, =0, halogênio, haloalquila C1-6, haloalcoxi
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 15/30
  4. 4/17
    Ci-6, alquila Ci-6, alquila O-Ci-6, cicloalquila C3-6, arila C6-12, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 3-7 membros, alquila Ci-6-arila C6-12, C(=O)Rd, -C(=O)ORd, C(=O)NReRd, —C (0) C (=0) Rd, -NReRd, -NReC (=0) Rd, -NReC (=0) 0Rd, NReC (=0) NReRd, -NReS (=0) 2Rd, -NReS (=0) 2NReRd, -0Rd, -SRd, OC(=O)Rd, -0C (=0)NReRd, -0C (=0) 0Rd, -S (=0) 2Rd, -S (=0) Rd, OS(=O)Rd, -OS (=0) 2Rd, -OS (=0) 20Rd, -S(=0)NReRd, -OS (=0) 2NReRd, e —S (=0) 2NReRd.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é NH.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é 0.
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de Ri, R3, R4, Rs e Re é hidrogênio.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Yi é um grupo da fórmula A.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Q é C.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, car act er i z ado pelo fato de que T é um fenila fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 16/30
    5/17
    C3.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que T é um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado(s) de halogênio e alquila Ci a C3.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Yi é selecionado de
    Figure BR112019019358A2_C0003
    em que cada um de R e R' é selecionado de H e alquila Ci a C3, e Xi é S.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R? e Rs unidos pelo átomo de nitrogênio interveniente é um anel heterocicloalquila de 4-7 membros.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o átomo de nitrogênio interveniente é o único heteroátomo no anel heterocicloalquila de 4-7 membros.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 4-7 membros é
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 17/30
    6/17 selecionado de um anel pirrolidinila, piperidinila e azepanila.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 4-7 membros compreende um segundo heteroátomo.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o segundo heteroátomo é selecionado de O, S e N.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 5-7 membros é selecionado de um anel piperizinila, morfolinila e diazepanila.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R? e Rs unidos pelo átomo de nitrogênio interveniente é um anel heterocicloalquila de 4-7 membros não substituído.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R? e Rs unidos pelo átomo de nitrogênio interveniente é um anel heterocicloalquila de 4-7 membros substituído com um ou mais Rio.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Rn é independentemente selecionado de hidroxila, alquila Ci-6, arila Cs-12,
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 18/30
    7/17 heteroarila C5-12 e -C(=O)Rd, em que em que Rn é selecionado de arila C6-12 e/ou heteroarila C5-12, o arila C6-12 e/ou heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com R14.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rn é independentemente selecionado de arila C6-12 e/ou heteroarila C5-12 que é opcionalmente substituído com R14 ·
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um solvato de sal ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rn é independentemente selecionado de fenila que é opcionalmente substituído com R14.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Li é um ligante da fórmula - [CR12R13] n~, em que n é um número inteiro de 0 a 3, e cada um de R12 e R13 é, em cada caso, independentemente selecionado de H ou alquila Ci a C2, e em que L2 está ausente ou um ligante que é selecionado de O.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros formado por R? e Rs unidos pelo átomo de nitrogênio interveniente é fundido a um ou mais anéis arila C6-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e heterocicloalquila de 3-12 membros, em que cada anel arila C6-12, heteroarila C5-12, cicloalquila C3-8 e anel heterocicloalquila de 3-12 membros fundido é opcionalmente substituído com R14.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 19/30
    8/17 sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ri4 está ausente ou é selecionado de alquila C1-3, halogênio ou hidroxila.
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros é fundido a um ou mais grupos arila C6-12 e/ou grupos heteroarila C5-12, os referidos grupos arila C6-12 e/ou grupos heteroarila C5-12 sendo opcionalmente substituídos com R14.
  25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros é fundido com um grupo fenila que é opcionalmente substituído com R14 ·
  26. 26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 3-12 membros é selecionado de um anel pirrolidinila, piperidinila e azepanila.
  27. 27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? e Rs são unidos pelo átomo de nitrogênio interveniente para formar um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros, em que o anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros é (i) não substituído, ou (ii) substituído com pelo menos um Rio, em que Rio é LiL2-R11 ou L2-L1-R11, em que Li é um ligante da fórmula [CRi2Ri3]n-, em que n é um número inteiro de 0 a 3 e cada um de R12 e R13 é, em cada caso, independentemente selecionado
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 20/30
    9/17 de H ou alquila Ci a C2, e em que L2 está ausente ou é um ligante selecionado de 0, C (0) ou N (R' ) , em que R' é H ou alquila Ci a C2, e R11 é -S (=0) 2Ra, arila C6-12 (por exemplo, fenila), heterocicloalquila de 3-10 membros ou heteroarila C5-12, em que o arila C6-12, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e/ou heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com um ou mais R14; e/ou (iii) fundido com pelo menos um arila C6-12 (por exemplo, fenila) ou heteroarila C5-12; em que o arila C6-12 e/ou heteroarila C5-12 é opcionalmente substituído com um ou mais R14 ·
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto não é nenhum dos seguintes compostos:
    Figure BR112019019358A2_C0004
    Figure BR112019019358A2_C0005
  29. 29. Composto, ou um sal, solvato ou hidrato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:
    o
    Figure BR112019019358A2_C0006
    Figure BR112019019358A2_C0007
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 21/30
    10/17
    Figure BR112019019358A2_C0008
    //
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 22/30
    11/17
    Figure BR112019019358A2_C0009
    Figure BR112019019358A2_C0010
    Figure BR112019019358A2_C0011
    Figure BR112019019358A2_C0012
    Figure BR112019019358A2_C0013
    Figure BR112019019358A2_C0014
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 23/30
    12/17
    Figure BR112019019358A2_C0015
    Figure BR112019019358A2_C0016
    Figure BR112019019358A2_C0017
    Figure BR112019019358A2_C0018
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 24/30
    13/17
    Figure BR112019019358A2_C0019
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 25/30
    14/17
    Figure BR112019019358A2_C0020
    Figure BR112019019358A2_C0021
    Figure BR112019019358A2_C0022
    Figure BR112019019358A2_C0023
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 26/30
    15/17
    Figure BR112019019358A2_C0024
    Figure BR112019019358A2_C0025
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 27/30
    16/17
    Figure BR112019019358A2_C0026
  30. 30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2 9, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis).
  31. 31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 9, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 30, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
  32. 32. Método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mediado por PRMT5, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 30.
  33. 33. Método de tratamento de um distúrbio proliferative, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação
    Petição 870190093035, de 17/09/2019, pág. 28/30
    17/17
    30 .
  34. 34. Método de tratamento de um câncer, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 30.
  35. 35. Método para inibir a atividade de PRMT5 in vivo ou in vitro, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal, hidrato farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 30.
  36. 36. Método para alterar a expressão gênica em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contactar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 30.
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