MX2007014380A - Imidazoquinolinas como inhibidores de cinasa de lipido. - Google Patents

Imidazoquinolinas como inhibidores de cinasa de lipido.

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MX2007014380A
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MX
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MX2007014380A
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Carlos Garcia-Echeverria
Pascal Furet
Frederic Stauffer
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Novartis Ag
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Abstract

La invencion se refiere a novedosos compuestos organicos de la Formula (I): (ver formula) a procesos para su preparacion, a su aplicacion en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o animal, a su uso - solos o en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes - para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias, tal como asma, trastornos que se presentan comunmente en relacion con trasplante, o una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral.

Description

IM IDAZQQUINOLINAS COMO IN HIBIDORES DE CINASA DE L I P I DO Descripción de la Invención La invención se refiere a novedosos compuestos orgánicos, a procesos para su preparación, a su aplicación en un proc eso para el tratamiento del cuerpo humano o animal , al uso de los mismos - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales - para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tales como asma, trastornos que se presentan com únmente en relación con trasplante, o una enfermedad proliferativa , tal como una enfermedad tumoral , la cual puede ser sóli a o l íquida; a un método para el tratamiento de esta enfermedad en animales, en especial en seres humanos, y al uso de este compuesto - solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para la fabr icación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de tales enfermedades. La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula ( I ): ( I ). en donde: Ri es naftilo o fenilo, en donde este fenilo está sust tuido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno; alquilo inferior insustituido o sustituido por halógeno, cianb, imidazolilo, o triazolilo; cicloalquilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilo, alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior-alquilo inferior-amino; piperazinilo insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y alquilo inferior-sulfonilo; 2-oxo-pirrolidinilo; I i alcoxilo inferior-alquilo inferior; i i imidazolilo; pirazolilo; i y triazolilo; | R2 es O ó S; , R3 es alquilo inferior; R4 es piridilo insustituido o sustituido por halógeno, cianc, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o* piperazinilo insustituido o sustituido por alquilo inferior; pirimidinilo insustituido o sustituido por alcoxilo inferior; quinolinilo insustituido o sustituido por halógeno; I quinoxalinilo; | o fenilo sustituido con alcoxilo; R5 es hidrógeno o halógeno; n es 0 ó 1 ; j R6 es óxido; ! con la condición de que si n = 1, el átomo de N que lleva el radical R6 tiene una carga positiva; , R7 es hidrógeno o amino; í o un tautómero de los mismos, o una sal farpjiacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos. ¡ Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia, dentro del I contexto de esta divulgación, tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: i El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incl µyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto significa también un solo compuesto, sal, o similar.
Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo con desde e incluyendo 3 hasta e incluyendo 6 átomos de carbono en el anillo; cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclppentilo, o ciciohexilo. Alquilo que está sustituido por halógeno es de preferencia perfluoro-alquilo, tal como trifluoro-metilo. Halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, en special flúor, cloro, o bromo. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se deb e entender para referirse también las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Las sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farrracéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, I ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, i ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, i ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan-ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 4-toluen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-ó 3-metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido eti I-sulfúrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos nicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para los propósitos de aislamiento o de purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. Ri es de preferencia fenilo, en donde este fenilo está sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en: | halógeno; i alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo, o triazolilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y alquilo inferior-sulfonilo; I piperazinilo, en donde este piperazinilo está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; y triazolilo; R2 es de preferencia O; R3 es de preferencia Me; R es de preferencia pirimidinilo o piridilo insustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o piperazinilo insustituido o sustituido por alquilo inferior; quinolinilo insustituido o sustituido por halógeno; quinoxalinilo; o fenilo sustituido con alcoxilo; R5 es de preferencia hidrógeno; n es de preferencia 0; R7 es de preferencia hidrógeno.
| Un compuesto preferido es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: 2-m3til-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-m til-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-{4-[8-(6-metoxi-pi ridi n-3-il)-3-metil-2-oxo-2, 3-di h id ro-im i azo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo; 2-{4-[8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihid ro-im idazo- [4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo; 2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo; 2-m etil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2- oxo- 2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il}-fenil)-propionitrilo; 2-m(}til-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5 c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-{4-[8-(2-fluoro-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo- [4,5 c]-quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo; 2-m (3til-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-qu i noli n-6-il-2, 3-di hid ro-im id azo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5 c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5 c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-et il-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-qui?olin-1-il)-fenil]-butironitrilo; 2-et il-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo; 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihi dro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3j-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3 dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m eti 1-1 -[4-(2-oxo-pi rrol idin-1-il)-fenil]-8-pi ridi n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m ?etil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1 3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4 [bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-f luoro-f eni l}-3-metil-8-qu i noli n- 3-M-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihiaro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihi(Jro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-motil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1 , 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quipolin-2-ona; 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-qui?olin-2-ona; 1-(2!-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 , 3-di h id ro-im id azo -[4, 5-c]- imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 , 3-di h id ro-im idazo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5 c]-quinolin-2-ona; 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-feni I )-3-metil-8-pi ridi n-3-i 1-1, 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quipolin-2-ona; 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 , 3-d ¡hidro-i mid azo-[4, 5 -c]-quinolin-2-ona; 3-metil-8-piridin-3-il-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-1 ,3-di hid ro-im iCazo-[4,5-c]-q u i noli n-2-ona; 1-(4-metoxi-metil-fenil)-3-metil-8-piri in-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-metoxi-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[4 (2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-d i hidro-i m idazo- [4,5 •c]-quinolin-2-ona; 2-meti l-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-pi ridi n-3-il-2, 3-d i hidro-i mi dazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-[4-(7-f luoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2, 3-di hidro-i midazo-[4, 5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo; 2- [4 -(7-f I uoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2, 3-di hidro-i midazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo; N -meti l-N-[4-( 3-m eti l-2-oxo-8-pi ridi n-3-il-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4, 5-c]-quinolin-1-M)-fenil]-metan-sulfonamida; terbutil-éster del ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-carbámico; metí l-[4-(3-metil-2-oxo-8-p i ridi n-3-il-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-amida del ácido etan-sulfónico; metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quirtolin-l-i -fenilJ-amida del ácido etan-sulfónico; N-e|íil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-metan-sulfonamida; N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-metan-sulfonamida; 2-[4-(3-etil-2-oxo-8-pi ridi n-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4, 5-c]- quin olin-1-il)-fenil]-2-metil-propionilo; 1-[3 f I uoro-4-(4-metan-sulfonil-pi perazi n- 1-il )-fenil]-3-meti I-8-quin ol i n-3-il- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3 fluoro-4-(4-metan-sulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-pi rid i n-3-i I- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3 fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihiclro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-di h id ro-im id azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; 3-m 9til-1-[4-(4-metil-pi perazi n-1-il)-fenil]-8-qu i noli n-3-il-1 ,3-dihi ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m etil- 1-[4-(4-metil-pi perazi n-1-il)-fenil]-8-pi ridi n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[2-cloro-4-(4-metil-pi perazi n- 1-il )-f eni l]-3-metil-8-pi rid in-3-i 1-1, 3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-meti I -piperazin- 1-il )-f eni l]-3-metil-8-qui noli n-3-i I -1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro -imidazo- [4, 5-c]-quinolin -2-o na; 1-(4-imidazol-1 -il-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imiaazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -( -imidazol-1-il-2-metil-f enil )-3-metil-8-pi ridi n-3-i 1-1, 3-di h id ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil)-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo- [4,5- c]-quinolin-2-ona; 3-meti 1-1 -(4-pi razol- 1-il-fenil)-8-piridin-3-i 1-1 ,3-dihid ro-im idazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m€itil-8-qui noli n-3-i 1-1 -(4-[1, 2, 4]-triazol-1 -il-fenil )-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m€itil-8-piridin-3-il-1-(4-[1 ,2,4]-triazol-1 -i l-f enil )- 1 , 3-di h id ro-im id azo-[4,5-c]-qui noli n-2-ona; 3-m€iti 1-1 -[4-(4-m eti I -piperazin- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni l]-8-quin lin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil- 1-[4-(4-metil-pi perazi n- 1-il )-3-trifl uoro-meti l-f eni l]-8-p i ri i n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3^cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihic ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -(3 cío ro-4-pi perazi n-1 -il-fenil )-3-metil-8-pi ridi n-3-i I -1 , 3-di h id ro-im id azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; 1-(3 cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3tcloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3- ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6- metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-meti 1-1 -[4-(4-meti l-p i perazi n- 1-il )-3-trifl uoro-meti l-fen i I]- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(5 metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-m eti 1-1 -[4-(4-m eti I -piperazin- 1-i I )-3-trifluoro-metil-fenil]-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2 cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2 cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)- 3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3|cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1 ,3-dihi ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-8-quinolin-3-il- 1 ,3- ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-(4-p¡ perazi n-1 -i l-3-trifl uoro-meti l-f eni I )-8-pi ridi n-3-i 1-1 ,3-dihi(iro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(5 -metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-meti 1-1 -(4-piperazin- 1-i l-3-trif I uoro-met l-feni I )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-8-quinoxalin-6-il- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(c s-3, 5-d i meti I -piperazin- 1-il )-f eni l]-3-metil-8-p i ridi n- 3-iM ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(c/s-3, 5-d i meti I -piperazin- 1-il )-f eni l]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-pi ridi n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihi dro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-i sopropi l-pi perazi n- 1-il )-f eni l]-3-meti I -8-pi ridi n-3-i I - 1.3 dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3- cloro-4-(4-isopropil-p¡ perazi n- 1-il )-f eni I] -3-m eti l-8-qu i noli n-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3 cloro-4-(4-i sopropi l-pi perazi n- 1-il )-fen i l]-3-metil-8-qu i noli n-3-il-1 ,3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3 cloro-4-(4-i sopropi l-pi perazi n- 1-il )-f eni l]-3-met¡ I -8-qu i noli n-3-il-1 ,3-dihi ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4 -(4-eti l-pi perazi n- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni l]-3-m etil -8-pi ridi n- 3-ÍI-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4 -(4-eti l-pi perazi n- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni l]-3-m eti I-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4-( 4-eti I -piperazin- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni I] -3-m eti l-8-p i ridi n- 3-ÍI-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-eti l-pi perazi n- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni l]-3-m eti I-8-qui?olin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-meti I -8-(6-pi perazi n- 1-i l-pi ridi n-3-i I)- 1-( 3-trif I uoro-meti l-f enil )- 1 ,3-di hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; I 8-(6-m etoxi -pi rid in-3-i I )-3-met¡ 1-1 -(3-trif I uoro-meti l-f enil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6-metoxi-pi rid i n-3-il)-3-metil-1 -(3-trif I uoro-meti l-f enil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(2-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-di idro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -( -cloro-4-i midazol- 1 -il-fenil )-3-metil-8-qui noli n-3-il-1 ,3-dihidro-imi(lazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-dihidro-imidazo- [4,5 c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-m til-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo; 5-{1 -[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il}-piridin-2-carbonitrilo; 2 -[4 -(4-a mi no-3-metil-2-oxo-8-qui noli n -3-il -2, 3-d i hidro-i mid azo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo; 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-q uiri o li n -1 -i I )-fe nil ]-c¡ cío propan -carbo nitrilo; 1 -[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2, 3-d i hidro-i midazo-[4, 5-c]-quir olin -1-il )-f enil ]-ci cío propan -carbo nitrilo; 1_{4_[8-( 6-metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-metil-2-oxo-2, 3-d i hidro-i mid azo- [4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropan-carbonitrilo; 1 -[3-cloro-4-(4-meti l-pi perazi n- 1-il )-f eni l]-8-(6-metoxi -piri di n-3-i I )- 3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-m eti I -piperazin- 1-il )-f eni l]-8-(5-metoxi -piridin -3-il )- 3-m eti 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3]-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il- 1,3 dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -(3-cloro-4-piperazin-1 -il-fenil )-8-(2-metoxi-piri mid i n-5-i I )-3-metil-1 ,3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1 ,3-dihi dro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-met il-1 ,3-dihid ro-im id azo- [4, 5-c] -quino lin -2-ona; ona 8-(2-metoxi-pi rim idin-5-il)-3-metil-1-(4-pi perazi n- 1-i I -3-trif I uoromet l-f enil)- 1 ,3-di hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; 3-meti 1-1 -(4-pi perazi n- 1-i I -3-trif I uoro-meti l-f enil )-8-p i rim idi n-5-i I - 1,3 dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 5-[3-meti l-2-oxo-1-(4-pi perazi n- 1-i l-3-trif I uoro-meti l-f enil )-2, 3-dihidro-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-piri din -2-ca rboni tri lo; 8-m etil -8-(2-met¡ l-pi ridi n-4-i I)- 1-(4-pi perazi n- 1-i I -3-trif luo ro-m etilfenil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-( 3, 4-d i meto?i-f enil )-3-met¡ 1-1 -(4-pi perazi n- 1-i I -3-trif I uoro-meti I-fenil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m¡ etil-8-piridin-3-il-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)- 1 ,3- ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-me?ti l-8-qui noli n-3-il-1-(4-[1 , 2, 4]-triazol- 1-i l-3-trif I uoro-meti I-fenil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6'metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-3-trifluoro-meti -feni I )- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(5 metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-meti 1-1 -(4-[1, 2, 4]-triazol-1 -i l-3-trif I uorometi l-f enil)- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 5-[3 metil-2-oxo-1-(4-[1, 2, 4]-triazol- 1-i l-3-trifl uoro-meti l-f enil )-2, 3-dihidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo; 8-(6-f I uoro-pi ridi n-3-i I )-3-met¡ 1-1 -(4-[1, 2 ,4]-triazol-1-il-3-trif I uorometi l-f enil)- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-mi2til-8-pirimidin-5-il-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-3-trifluoro-metil-feni )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-3-trifl oro-metil-fenil)-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-1-(4-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-3-trifl uoro-meti l-fen i I )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-(4-pi razol- 1-il-3-trifl uoro-meti l-fenil )-8-pi rid in-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil- 1-(4-pi razol- 1-i I -3-trifl uoro-meti l-fen i I )-8-qu i noli n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluoro-metil-feni l)-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(5 meto?i-p i ridi n-3-i I )-3-meti 1-1 -(4-pi razol -1-i l-3-trif I uoro-m etilfenil -1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3 cloro-4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3 cloro-4-[1 ,2,4]-triazol-1-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4 imidazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihi ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4 i mid azol- 1 -il-3-trifluoro-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il- 1 ,3-jdihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1- imidazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-8-(6-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-met¡l-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m eti l-8-pi ridi n-3-i 1-1 -(4-[1, 2, 4]-triazol- 1-il meti l-f enil )-1, 3- i hid ro-imi<Jazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-ilmetil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; .-(4¡ -imidazol- 1-i I meti l-fen il)-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; y 1 -(4-i midazol-1-il metil-fenil )-3-metil-8-quinol i n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona. o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente ace ptable, o un hidrato o solvato de los mismos.
También se prefieren los compuestos de la Fórmula la: en dlonde: Ri es naftilo o fenilo, en donde este fenilo está sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno; alquilo inferior insustituido o sustituido por halógeno o ciano; j amino sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilo, alcoxilo inferior, y alccxilo inferior-alquilo inferior-amino; piperazinilo, en donde este piperazinilo está inststituido o sustituido por uno o dos sustituyentes indí¡pendientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y alquilo inferior-sulfonilo; 2-oxo-pirrolidinilo; i alcoxilo inferior-alquilo inferior; | imidazolilo; pirazolilo y triazolilo; R2 es O ó S; R3 es alquilo inferior; R4 es piridilo insustituido o sustituido por alco?ilo inferior, o piperazinilo insustituido o sustituido por alquilo inferior, o quinolinilo insustituido o sustituido por halógeno, o quino?alinilo; R5 es hidrógeno o halógeno; n es 0 ó 1 ; R6 es ó?ido ; con la condición de que si n = 1 , el átomo de N que lleva el radical R6 tiene una carga positiva; o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la Fórmula tienen propiedades farmacológicas convenientes, e inhiben la actividad de las ci ña sas de l ípido, tales como la cinasa-PI3 y/o miembros de la familia de cinasa de proteína relacionada con cinasa-PI3 (íambién den ominada PI KK, e incluyen DNA-PK, ATM , ATR, hSMG-1 y mTTR), tales como la cinasa de proteína de ADN , y se pueden utilizar para tratar enfermedades o trastornos que dependan de la actividad de estas cinasas. Considerando su inhibición de las enzimas de 3-cinasa de fosfatidil-inositol , los compuestos de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la activación de l as enzimas de cinasa PI 3, tales como las condiciones proliferativas, inflamatorias, o alérgicas, o los trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplantes. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Se prefiere un compuesto de la Fórmula ( I ) para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada a partir de un tumor benigno o maligno , carcinoma del cerebro, riñon , h ígado, glándula adrenal , vejiga, mama , estó mago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata , páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma , glioblastomas, míe orna múltiple o cáncer gastrointestinal , en especial carcinoma de folon o adenoma colo-rectal , o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial , linfomas, un carcinoma mamario, o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana , o enfermedades en las que se active de una manera aberrante la senda de PI3K/PKB . Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo , reducción de daño del tejido, de inflamación de las vías resp ratonas, de hiper-reactividad bronquial , de remodelación , o del progreso de la enfermedad . Las enfermedades inflamatorias u obst 'uctivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, ¡nck yendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extr nseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronqu ítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores de 4 ó 5 años de edad , que exhiban síntomas de jadeo, o que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora iden tificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana . ( Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). , La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terefia para, o pretendida para , restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora . El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma , por ejemplo entre las horas de apro?imadamente las 4 a las 6 a . m . , es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática prev iamente administrada. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I se pueden utilizar para otras enfermedades y condiciones inflé matorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que sea aplicable la presente invención , e incluyen lesión pulmonar aguda (ALl ), síndrome de insuficiencia respiratoria de adu tos/agudo (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de lias vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incl jyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema , así como e?acerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araqu ídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfe rmedad inflamatoria , comúnmente ocupacional , de los pulr?ones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda , y ocasionada por la inhalación repetida de polvos (de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, colicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis . Teniendo consideración de su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías resp iratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como , por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o concomitantes al síndrome de Loffler, neumon ía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical ), aspergilosis bronco-pulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica , alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escl sroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad , urticaria , penf igoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, tales como enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, para el tratamiento de enfe rmedades y condiciones del ojo, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal , enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica , y enfermedad infa matoria en donde se impliquen reacciones autoinmunes, o que tencian un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia herr olítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, I polijcondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, derrjnatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson , prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar ppm aria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con las definiciones de la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad respiratoria obstructiva, o un trastorno que se presente comúnmente en relación con trasplante.
I La eficacia de los compuestos de la Fórmula I y sus sales como inhibidores de la cinasa PI3, se puede demostrar como sigue: La reacción de cinasa se llevó a cabo en un volumen fina de 50 microlitros por pozo de una placa de 96 pozos COSTAR de área media. Las concentraciones finales de ATP y fosfatidil-inositol en el ensayo fueron de 5 µM y de 6 miciogramos/mililitro, respectivamente. La reacción se inició mediante la adición de cinasa PI3 p110ß. Los componentes del ensayo se agregaron por pozo como sigue: ° 10 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento por pozo en las columnas 2-1. ° La actividad total se determinó mediante la adición de 10 microlitros de sulfó?ido de dimetilo al 5 por ciento por volu en/volumen en los primeros cuatro pozos de la columna 1, y en l >s últimos cuatro pozos de la columna 12. El fondo se determinó mediante la adición del combuesto de control 10 µM a los últimos cuatro pozos de la columna 1, y a los primeros cuatro pozos de la columna 12. Se prepararon 2 mililitros de "mezcla de ensayo" por placa: 1.912 mililitros de regulador de ensayo HEPES; 8.33 microlitros de solución de suministro 3 mM de ATP, dando una concentración final de 5 µM por pozo; 1 microlitro de [33P]ATP en la fecha de la actividad, dando 0.05 µCi por pozo; I 30 microlitros de 1 miligramo/mililitro de solución de suministro de Pl, dando una concentración final de 6 miciogramos/mililitro por pozo; 5 microlitros de solución de suministro de MgCI2 1M, dando una concentración final de 1 mM por pozo. i Se agregaron 20 microlitros de la mezcla de ensayo/pozo. j Se prepararon 2 mililitros de "mezcla enzimática" por placa (? microlitros de cinasa PI3 p110ß en 2 mililitros de regulador de cinasa). La "mezcla enzimática" se mantuvo sobre hie o durante la adición a las placas de ensayo. • Se agregaron 20 microlitros de "mezcla enzijnática'Vpozo para iniciar la reacción. Luego se incubó la placa a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 50 microlitros de suspensión de perlas WGA-SPA por pozo. La placa de ensayo se selló utilizando TopSeal-S, y se incubó a temperatura ambiente durante cuando menos 60 minutos. ' Entonces se centrifugó la placa de ensayo a 1,500 revoluciones por minuto durante 2 minutos, utilizando el centrífugo de banco Jouan. | La placa de ensayó se contó utilizando un Packard TopCount, contándose cada pozo durante 20 segundos. * El volumen de enzima dependerá de la actividad I enzimática del lote en uso. | Algunos de los compuestos muestran cierto nivel de selectividad contra los diferentes parálogos PI3K alfa, gamma, y delta. Descripción del ensayo bioquímico para DNA-PK: | El ensayo se hizo utilizando el estuche V7870 de Promega, que cuantificó la actividad de cinasa de proteína dependiente del ADN, tanto en preparaciones enzimáticas pur ficadas como en e?tractos nucleares celulares. DNA-PK es una cinasa de proteína serina/treonina nuclear que requiere del ADN de doble cadena (ADNds) para la actividad. El enlace del ADNds con la enzima da como resultado la formación de la enzima activa, y también acerca al sustrato a la enzima, permitiendo que proceda la reacción de fosforilación. El regulador de reacción X5 de DNA-PK (HEPES 250 mM, KCl 500 mM, MgCI2 50 mM, EGTA 1 mM, EDTA 0.5 mM, DTT 5 mM, pH hasta 7.5 con KOH) se diluyó a 1/5 en agua desionizada y se agregó albúmina de suero bovino (suministro = 10 miligramos/minuto) hasta una concentración final de 0.1 miligramos/mililitro. El regulador de activación se hizo de 100 microgramos/mililitro de ADN de timo de becerro en el regulador de control (Tris-HCl 10 mM (pH de 7.4), EDTA 1 mM (pH de 8.0)). Por tubo, la mezcla de reacción se compuso de: 2.5 microlitros de reguladores de activación o de control, 5 microlitros de regulador de reacción X5, 2.5 microlitros de sustrato de péptido biotinilado derivado de p53 (suministro = 4 mM), 0.2 microlitros de albúmina de suero bovino (suministro a 10 miligramos/mililitro), y 5 microlitros de [?-32P]ATP (5 microlitros de ATP frío 0.5 mM + 0.05 microlitros de Redivue [?-32P]ATP = Amersham AA0068-250 µCi, 3000 Ci/milimol, 10 µCi/microlitro). La enzima DNA-PK (Promega V5811, concentración = 100 Unidades/microlitro) se diluyó a 1/10 en el regulador de reacción X1, y se mantuvo sobre hielo hasta su uso inminente. Se incubaron 10.8 microlitros de la enzima diluida con 1.2 microlitros de los compuestos 100 µM (diluidos a 1/100 en agua a partir de un s uministro de 10 mM en sulfó?ido de dimetilo limpio) durante 10 minutos, a temperatura ambiente. Durante este tiempo, se agregaron 1 5.2 microlitros de la mezcla de reacción a los tubos tapados con rosca, detrás del cristal Perspe?. Entonces se transfirieron 9.8 microlitros de la enzima a los tubos que contenían la mezcla de reacción , y después de 5 minutos de incubación a 30°C, la reacción se detuvo mediante la adición de 12.5 microlitros de regulador de terminación (clorhidrato de gua?idina 7.5 M ). Después de mezclar bien , se manchó una al ícuota de 10 microlitros de cada tubo sobre una membrana de captura de biot na SAf , 2 R la cual se dejó secar durante unos cuantos minutos. Luego se lavó la membrana e?tensamente para remover el e xceso de [?- 32 ? P]ATP libre y proteínas no biotiniladas: una vez duréinte 30 segundos en 200 mililitros de NaCI 2M , tres veces duríinte 2 minutos cada una en 200 mililitros de NaCI 2M , cuatro veces durante 2 minutos cada una en NaCI 2M , en H3PO4 al 1 por cier to, y dos veces durante 30 segundos cada una en 1 00 mili ¡tros de agua desionizada . Entonces la membrana se dejó sec ar al aire a temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos.
, Cada cuadrado de membrana se separó utilizando fórceps y tijeras, y se colocó en un frasco de cintilación, después de o cual , se agregaron 8 mililitros de líquido de cintilación ( Flo- Sciht 601 3547 de Perkin-Elmer). Entonces se determinó la can tidad de 32 P incorporada en el sustrato de péptido biotinilado de K mediante conteo de cintilación de l íquido . La eficacia de los compuestos de la invención para bloq luear la activación de la senda de PI3-PK/PKB se puede demostrar al nivel celular como sigue: Protocolo para la detección de fosfo-PKB y fosfo- En el d ía 1 , las células U87MG (ATCC No. HTB-14) se tripsinizan, se cuentan en una cámara Neubauer, y se diluyen en un medio RPM l 1640 completo fresco hasta una concentración fina de 6?105 células/mililitro. Entonces se cargan platos de cultivo de tejido de diez ( 10) centímetros con 10 mililitros de la suspensión celular, y se incuban durante 18 horas. En el d ía 2 , se desecha el medio de las placas, y es reemplazado por un medio RPM l 1640 completo conteniendo ya sea sulfóxido de dimetilo o bien los inhibidores [compuestos de la Fórinula (I )]. Después de 30 minutos de contacto, se remueve rápidamente el medio mediante aspiración, y las células se enjuagan dos veces con suero regulado con fosfato previamente enfriado. Luego se colocan las células sobre hielo, y se Usan inmediatamente. Entonces se resuelven las muestras de proteína mediante SDS-PAGE , y se transfieren a una membrana Immbilon-P para la detección de los niveles de GSK3ß, PKB, fosfo-T308-PKB , y fosfoS9-GSK3ß endógenos mediante Western blot. Luego se secan las membranas y se cubren con película de polietileno, y se mide la quimiluminiscencia en un Gabinete de Luz Mult lmage (Alpha Innotech Corp.) impulsado con el software Fluo rChemMR (Alfa Innotech Corp.). Los datos se analizan con el software AlphaEasy, se Logística de Cuatro Parámetros), y se determinan los valores IC50 de conformidad con lo mismo. También hay experimentos para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la Fórmula (I) in vivo. Se pueden utilizar ratones nu/nu atímicos hembras Har an con tumores de glioblastomas humanos U87MG trasplantados subcutáneamente, para determinar la actividad antitumoral de los inhibidores de cinasa PI3. En el día 0, con los animales bajo narcosis con foreno peroral, se coloca un fragmento de tumor de apro?imadamente 25 miligramos debajo de la piel en el flanco izquierdo de los animales, y la pequeña herida cordada se cierra por medio de sujetadores de sutura. Cuando los tumores alcanzan un volumen de 100 milímetros cúbicos, los ratcnes se dividen aleatoriamente en grupos de 6 a 8 animales, y comienza el tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante un período de 2 a 3 semanas con la administración peroral, intravenosa, o intraperitoneal una vez al día (o con menos frecuencia) de un compuesto de la Fórmula (I) en un vehículo 231 (ATCC No. HTB-26; ver también in vitro 1_2, 331
[1976]); la línea celular de carcinoma de mama MDA-MB 453 (ATCC No. HTB-131); la línea celular de carcinoma de colon Coló 205 No. CCL 222; ver también Cáncer Res. 38, 1345-55 la línea celular de carcinoma de próstata DU 145 (ATCC No. HTB 81; ver también Cáncer Res. 37, 4049-58
[1978]); la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (especialmente preferida; ATCC No. CRL 1435; ver también Cáncer Res. 40, 524-34
[1980]), y la línea celular de carcinoma de próstata PC-3M; el adenocarcinoma de pulmón humano A549 (ATCC No. CCL 185; ver también Int. J. Cáncer 17., 62-70
[1976]); I • la línea celular NCI-H596 (ATCC No. HTB 178; ver también Science 246, 491 -4 [1 989]); la l ínea celular de cáncer pancreático SU IT-2 (ver Tomioka y colaboradores, Cáncer Res. 61_, 7518-24 [2001 ]). Los compuestos de la invención e?hiben una actividad inhibidora de células-T. De una manera más particular, los com puestos de la invención previenen la activación y/o proljferación de las células-T, por ejemplo, en solución acuosa, por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con el siguiente mét< do de prueba. Se lleva a cabo la M RL de dos vías de acuerdo con los procedimientos convencionales (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279, y Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, Nueva York, Academic Press, 1 979, 227-39). Dicho de una manera breve, las células de bazo de ratones CBA y BALB/c ( 1 .6 ? 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 ? 105 en total) se incuban en un medio RPM l conteniendo suero fetal de becerro al 1 0 por ciento, 100 Unidades/mililitro de penicilina , 100 microlitros/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2-mercapto-etanol 50 µM (Fluka, Buchs, Suiza), y los compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete pasos de dilución triples por duplicado por cada compuesto de prueba. Después de 4 d ías de Incubación , se agrega 1 µCi de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional de 5 horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los valores de fondo (control bajo) de la M RL son la proliferación de las células BALB/c solas. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin muestra se toman como la proliferación del 1 00 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para una inhibición del 50 por ciento (valores IC50). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 10 µM , de preferencia de 10 nM a 100 nM . También se puede utilizar un compuesto de la Fórmula ( I ) con ventaja en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen , pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; ¡nhi Didores de topoisomerasa I ; inhibidores de topoisomerasa I I ; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhi bidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxicienasa; inhibidores de M PP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platina; com puestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de prol eína o de l ípido y compuestos anti-angiogénicos adicionales; compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de una foslatasa de proteína o de l ípido; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de aminopeptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica ; anti cuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp 0, tales como 17AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-demeto?i-geldianamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de proteína de huso de quinesina, tales como SB715992 ó SB743921 de Gla?oSmithKIine, o pen :amidina/clorpromazina de CombinatoR?; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, y leucovorina. El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en I la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, e?emestano, y formestano, y en particular, no esteroides, en especial aminoglutetimida, rog etimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regi strada LENTARON . El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARI M I DEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARA ó FEMAR. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORI M ETEN . Una combinación de la invención que comprenda un age ite quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama . El término "antiestrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a , tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno , y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de ralo?ifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659 ,516, ó se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejem plo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimiioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama. I El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636, 505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza a presente, incluye, pero no se limita a , abareli?, goserelina, y acetato de goserelina . La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4, 100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOL.ADEX. El abareli? se puede formular, por ejemplo, como se da i a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901 . El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se ¡ utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina , y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PN U-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAM PTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN . El término "inhibidor de topoisomerasa I I", como se utilika en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como do?orrubicina (incluyendo la formulación liposomal , por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina , idarrubicina , y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofiloto?inas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se com ercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca com ercial registrada VM 26-BRISTOL. La do?orrubicina se puede adm inistrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por eje m pío bajo la marca comercial registrada ADRI BLASTI N ó AD R IAMYCI N . La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca co ercial registrada FARMORUB ICI N . La idarrubicina se puede adm inistrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por eje m pío bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS . La mito?antrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON . El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos, e inhibidores de polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, ta?anos, por ejemplo paclita?el y doceta?el , alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina , en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colchicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó D ó sus derivados. El paclita?el se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial reg strada TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca com ercial registrada TAXOTERE . El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca comercial registrada VI N BLASTI N R. P. El s ulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial reg strada FARM ISTIN . La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121 ; US 6, 194, 181 , WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 , y WO 00/31 247. Se pref eren en especial epotilona A y/o B . El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, mellalano, o nitrosourea (BCN U ó Gliadel ). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTI N . La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN . El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de H DAC" se refiere a los compuestos que inhiben la des acetilasa de histona, y que poseen una actividad antiproliferativa . Esto incluye los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil )-[2-( 1 H-indol-3-il )-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a , 5-fluoro-uracilo ó 5-FU , capecitabina, gemcitabi na, compuestos desmetilantes del ADN , tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y los antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed . La capecitabina se puede adm inistrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada El término "compuesto de platina", como se utiliza en la p resente, incluye, pero no se limita a, carboplatina , c/s-platina, c/'s-platino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La o?aliplatina se puede adm inistrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATI N . El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o lípido; o una actividad de fosfatasa de proteína o l ípido; u otros compuestos antiangiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cin<?sa de serina y/o treonina, o los inhibidores de cinasa de l ípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen , red jcen , o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del IGF-IR, en especial los compuestos que inhiDen la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o los anticuerpos que se dirigen al dominio e?tracelular del receptor de IGF-I ó sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora de Trk, o dores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acti vidad de la familia de cinasa de tirosina receptora de Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acti vidad de la cinasa de tirosina receptora de Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acfi vidad de la cinasa de tirosina receptora de Kit/SCFR, por ejemplo imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras de C-kit - (parte de la f amilia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora de o-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor de c-Kit, por ejemplo imatinib; i ) compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl , sus productos de fusión genética (por ejemplo, cinasa BCR-Abl), y mutantes, tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de l os miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por l ejemplo imatinib o nilotinib (AMN 107); PD180970; AG957; 0; PD1 73955 de ParkeDavis; o dasatinib (B MS- | j ) compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia Raf de cinasas de serina/treonina, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1 , PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los j miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina ; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen , por ejemplo UCN-01 , safingol , BAY 43-9006, Briostatina 1 , Perifosina; llmofosina; RO 318220 ; y com puestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la fam lia receptora del factor de crecimiento epidérmico, que son especialmente los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el rec€iptor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2 , ErbB3, y Erbl34, o que se enlazan al factor de crecimiento epidérmico o a los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos mor oclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación I nternacional Número WO 97/02266, por ejemplo el com puesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0, 5(54,409, WO 99/03854, EP 0520722 , EP 0,566,226, EP 0,7¿7,722, EP 0,837,063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1 839), y WO 95/03283 (por ejemplo el compuesto ZM 105180); por ejemplo trastuzumab (Herceptin ), cetu?imab (Erbitu? ), I ressa , Tarbeva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-201 6, E 1 .1 . E2.4, E2.5, E6.2 , E6.4, E2.1 1 , E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2 ,3-d]-pirimidina que se dan a conocer en la Publicación I nte rnacional Número WO 03/013541 ; y m) compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad del receptor de c-Met, tales como los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de c-Met, en especial los com Duestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio e?tracelular de c-Met o que se enlazan con HGF. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad , por eje?iplo no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de I f pido, por ejemplo talidomida (THALOM I D), y TNP-470. Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o l ípido son , por ejemplo , los inhibidores de fosfatasa 1 , fosfatasa 2A, o CDC25, por ejer?plo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol , ó a-, ?-, ó d-tocotrienol . | El término "inhibidor de ciclo-o?igenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Co?-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofe co?ib (VIOXX), etorico?ib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril amino-fenil-acético, por ejemplo el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-f uoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib. | El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la pre sente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede adm inistrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DI DRON EL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BON EFOS . El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo , en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELI D. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAM R. El "ácido aler drónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo bajo la marca com ercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTON EL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOM ETA. ! El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los cornpuestos que inhiben al objetivo de mam ífero de la rapamicina (ml OR), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanM R), CCl-779 y AB T578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o inte rferones, por ejemplo interferón-?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832 , DK8G557 ó R 1 1 5777 (Zarnestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en a presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que diriaen, reducen , o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina . El término "inhibidor de aminopeptidasa de metionina", comió se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina . Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina son , por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que diricien , reducen , o inhiben la actividad del proteasoma incluyen , por ejemplo , Bortezomida (VelcadeM R) y MLN 341 . El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de M M P"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no i peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina , por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidro?amato, batimastato, y sus análogos oralmente biodisponibles, marimastato (BB-251 6), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551 ), BMS-279251 , BA>[ 12-9566, TAA21 1 , M M I270B , ó AAJ996. I El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMÍ5, por ejemplo los compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la alctividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt- 3R) interferón , 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la acti vidad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhi ben a los miembros de la familia de cinasa receptora de Flt- 3R, por ejemplo PKC412 , midostaurina, un derivado de estqurosporina , SU 1 1248 , y M LN518. El término "inhibidores de HSP90" , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan , dirigen , reducen , o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina . Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los com puestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATF asa de HSP90, por ejemplo, 1 7-alil-amino, 1 7-desmeto?i-geldanamicina ( 1 7AAG), un derivado de geldanamicina; otros com puestos relacionados con geldanamicina ; radicicol , e inhibidores de H DAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a , trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM 1 , erbitu?, bevacizumab (Av astinM ), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40), y el Ant cuerpo 2C4. Los anticuerpos significan , por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AM L), los compuestos de la Fórmula (I ) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con terapias empleadas para el tratéimiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula (I ) se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda , tales como Daunorrubicina , Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, mito?antrona, idarjrubicina, carboplatino, y PKC412. I El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-alfa-hidro?i-ribosa (arabinosida) de la deso?i-citidina. También se i ncluye el análogo de purina de la hipo?antina, 6-mercapto-purina (6-M P), y fosfato de fludarabina. Los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacefilasa de histona (HDAC), tale s como butirato de sodio y ácido hidro?ámico de suberoil-anil ida (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de la desacetilasa i I de j histona específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A, y los compuestos dad os conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,085, en particular N-hidro?i-3-[4-[[[2L(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N-hidro?i-3-[4-[(2-hidro?i-etil)-{2-(1 H-indol-3-il )-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farm acéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato. Los antagonistas del receptor de somatostatina , como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que dirigen , tratan , o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida y SOM230. Los planteamientos de daño de células tumorales se refieren a los planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más ade ante en la presente, significa la radiación ionizante que se presienta ya sea como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no se limita, la terapia de radiación , y es conocida en la técnica. Ver Hellman , Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a Edición , Volumen 1 , páginas 248-275 ( 1993). j El término "enlazadores de EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tales como FTY720. El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina, incluyendo, pero no limitándose a , fludarabina y/o citosina- El término "inhibidores de descarbo?ilasa de S-ade íosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461 ,076. ' También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endjotelial vascular dados a conocer en la Publicación I ntejrnacional Número WO 98/35958, por ejemplo 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495 , WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, WO 00/27819, y EP 0,769,947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res., Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EU^, Volumen 93, páginas 14765-14770 ( 1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res., Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol. Volumen 27, No. 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Núpieros WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6608; bevacizumab; o los anticuerpos anti-factor de crecimiento endotelial vascular, o los anticuerpos anti-receptor de factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo rhuMAb y RHUFab, el aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI-4610) y Bevacizumab (AvastinMR). "Terapia fotodinámica", como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porfímero-sodio. "Esteroides angiostáticos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocortisol, corte?olona, 17a-hidro?i-pro esterona, corticosterona, deso?i-corticosterona, testosterona, estrona, y de?ametasona. i "Implantes que contienen corticosteroides" se refiere a inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o com o un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con , o después de a otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la nvención incluye una combinación de un compuesto de la nvención como se describe anteriormente en la presente, con una susl tancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti- histamínica, o anti-tusiva, estando el compuesto de la invención y la sustancia de fármaco en la misma composición farmacéutica o en L na diferente. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida o mometasona, o los esferoides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas del receptor glucocorticoide no esteroidales, tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247, y los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafiriukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® Gla?oSmithKIine), Roflumilast (Byk Guiden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodespharma), PD 89659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, y WO 04/037805; los agonistas de A2a, tales como los que se dan a conocer en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/18774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, y WO 04/046083; los antagonistas de A2b, tales como los que se describen en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Pub icación Internacional Número WO 00751 14, cuyo documento se i ncorpora a la presente como referencia, de preferencia los com puestos de los ejemplos de la misma, en especial un com puesto de la Fórmula: adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina , loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fe?ofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefeíadina, así como las que se dan a conocer en las Patentes Núr?eros WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299. Otras combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR5, tales como los antagonistas Schering- PloJigh SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda tales como el cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en las Patentes Números US 6166037 (en particular reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en particular reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. | La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Inde?", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la materia, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas, o en espacial la radiación. Un compuesto de la Fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que e?hiban una mala sensibilidad a la radioterapia. "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o bien un estuche de partes para la administración combinada, en donde se pueden administrar un compuesto de la Fórmula (I) y un componente de combinación de una manera independiente, al mismo tiempo, o por separado, dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico. La invención también proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I comió se define en la presente, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este comipuesto, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de la Fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos diferentes, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas, o escalonándose la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos diferentes, o dándose independientemente unos de otros, o la adm inistración combinada de combinaciones fijas y uno o más com puestos terapéuticos diferentes. Un compuesto de la Fórmula I , además o en adición , se puede administrar en especial para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia , radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de las mismas. Es igualmente posible la terapia a largo plazo, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describen anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los I pacientes en riesgo. I La dosificación del ingrediente activo depende de una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad , el peso, el sexo, y la condición médica del paciente; la severidad de la ¿ondición que se vaya a tratar; la vía de administración ; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un método, cl ínico, o veterinario de una e?periencia ord naria, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alca nzar la concentración del fármaco dentro del intervalo que prod uzca eficacia, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivos. Esto involucra una consideración de la distribución , equilibrio, y eliminación de un fármaco. La dosis de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmiacéuticamente aceptable del mismo, para admi nistrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a apro?imadamente 5 gramos, más preferiblemente de apro?imadamente 10 miligramos a apro?imadamente 1 .5 gramos, de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a apro?imadamente 1 ,000 miligramos por persona al d ía , divididos de preferencia en una a fres dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mis no tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. j Los compuestos de la invención se pueden administrar i por cualquier vía convencional , en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabl etas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel .
Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la i nvención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional , mezclándose con un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. ' La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva , en especial una cantidad efectiva en el tratamiento de uno de los trastornos anteriormente mencionados, de un compuesto de la Fórmula I ó un iN-óxido o un tautómero del mismo, junto con veh ículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para adm inistración tópica, enteral , por ejemplo oral o rectal , o parenteral , y que pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o l íquidos. Para administración oral , se utilizan en especial tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto conj diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol , y/o glicerol , y/o lubricantes y/o polietilenglicol . Las tabletas también pueden comprender aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, tales como almidón de maíz, de trigo, o de arroz, gelatina , metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, tintes, saborizantes, y edulcorantes. También es pos ble utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones parenteralmente administrables, o en la forma de soluciones para infusión . Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender e?cipientes, por ejemplo conservadores, esta bilizantes, compuestos humectantes y/o emulsionantes, solu bilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH . Las composiciones farmacéuticas, las cuales, S l se desea, pueden comprender otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de nezcla , granulación , confitería, disolución , o liofilización , y com prenden de apro?imadamente el 1 por ciento al 99 por ciento , en especial de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingredientes activos. Adicionalmente, la presente invención proporciona un com puesto de la Fórmula I , o un N-ó?ido o un tautómero del mis Tio, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I , o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, o trastornos que se p resenten comúnmente en relación con trasplante. Además, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que responda a la inhibición de las cinasas de l ípido y/o de las cinasas de profeína relacionadas con cinasa-PI 3, en particular la cinasa PI3, y/o la actividad de la cinasa de proteína de ADN , el cual comprende adm inistrar un compuesto de la Fórmula I , o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable , o un hidrato o solvato del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en una cantidad efectiva contra esta enfermedad , a un animal de sangre caliente, en particular a seres humanos, que requieran de dicho tratamiento. Adicionalmente, la invención se refiere a una cor?posición farmacéutica para el tratamiento de tumores sólidos quidos en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, la cual comprende una dosis antitumoralmente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe anteriormente, o u ia sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto , junto con un vehículo farmacéutico. La invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reiv indicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se utiliza un derivado de imidazoquinolina de la Fórmula II. Un compuesto de la invención se puede preparar med iante procesos que, aunque hasta ahora no se aplican para los nuevos compuestos de la presente invención, son conocidos por sí mismos, en especial mediante un proceso caracterizado porque, para la síntesis de un compuesto de la Fórmula I en donde los símbolos ,, R2, R3, R4, R5, R6, y n son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula II: en donde R,, R2, R3, R5, R6, y mi son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, con un ácido borónico de la Fórmula lll: R4 = B(QH)2 (lll) o de la Fórmula llla: en donde R4 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, en la presencia de una base y un catalizador en un solvente adecuado; en donde los compuestos de inicio I I y l l l anteriores también pueden estar presentes con grupos funcionales en una form a protegida si es necesario, y/o en la forma de sales, en el ente ndido de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal ; ' se remueven cualesquiera grupos protectores en un deri vado protegido de un compuesto de la Fórmula I ; y si se desea, un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula I se convierte en otro compuesto de la Fórmula I ó un N-óxido del mismo; un compuesto libre de la Fórmula I se convierte en una sal ; una sal que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal ; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se separa en los isómeros individuales. Descripción Detallada del Proceso: En la descripción más detallada del proceso que se base, tal como carbonato de se necesitan proteger uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, en un compuesto de la Fórmula I I ó l l l , debido a que no deban tomar parte en la reacción , éstos son grupos tales como los que se utilizan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y pen cilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales com o acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solv ólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan ellos mismos fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción , típicamente mediante acetólisis, protonólisis, solvólisis, reducción , fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides", Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. -D. Jakkubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine", (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stu ttgart 1974.
Pasos Adicionales del Proceso ' En los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de inicio que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en la presente bajo "grupos protectores". Entonces los grupos protectores se remueven total o paroialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos all í mismo. Las sales de un compuesto de la Fórmula I con un grup o formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por lo tanto, se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihaluro de un compuesto de la Fórmula I ), también se puede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohaluro); esto se puede hacer med iante calentamiento hasta obtener una fusión , o, por ejemplo , med iante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a tem aeratura elevada, por ejemplo de 130°C a 1 70°C, exp jlsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de la Fórmula I . ' Las sales normalmente se pueden convertir hasta los com puestos libres, por ejemplo, mediante su tratamiento con com puestos básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidró?idos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidró?ido de sodio. | Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las meiclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma , por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de inicio, o en un compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de l a formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. ' Un compuesto de la Fórmula I , en donde R2 es O, se pue de convertir en el compuesto respectivo en donde R2 es S , por ejemplo mediante la utilización de un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo empleando la reacción con el reactivo de Lawesson (2,4-bis-(4-meto?i-fenil)-2,4-ditio?o-1 ,2 ,3,4-diti^ifosfetano) en un solvente apropiado, tal como dio?ano. ¡ Se debe enfatizar que también pueden tener lugar reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo, al nivel de los intermediarios apropiados. Condiciones Generales del Proceso Todos los pasos del proceso descritos en la presente se bueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en la presencia de, solventes o diluyentes, de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados, y que sean capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo del tipo de reac ción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal , o elevada , por ejemplo en el intervalo de -100°C a aprp?imadamente 1 90°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a tem Deratura ambiente, de -20°C a 40°C, o en el punto de ebu lición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión , y/o en una atm ósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno. I Las sales pueden estar presentes en todos los com puestos de inicio y transitorios, si éstos contienen grupos forr?adores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de estos compuestos, en el entendido de que no se altere por lo mismo la reacción . | En todas las etapas de reacción , las mezclas isoméricas que se presenten se pueden separar en sus isómeros individuales, por ejemplo diaestereómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mßíxlas diaestereoméricas, típicamente como se describen bajo "pasos adicionales del proceso".
Los solventes a partir de los cuales se pueden sele ccionar aquéllos que sean adecuados para la reacción en cuestión incluyen , por ejemplo, agua, esteres, normalmente alca noatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, normalmente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos l íquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente metanol , etanol , o 1 - ó 2-propanol , 1 -butanol , nitrilos, normalmente acetonitrilo , hidrocarburos halogenados, normalmente dicloro-metano, amidas de ácido, normalmente dimetil-formamida, bases, normalmente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina , ácidos carboxílicos, normalmente ácidos alcano inferior-carboxílicos, por ejemplo ácido acético, anhídridos de ácidos carbo?ílicos, normalmente anh ídridos de ácido alcano inferior-carboxílico, por ejer iplo anh ídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, normalmente ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se informe de otra manera en la descripción del proceso. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo a través de cromatografía o distribución . Los compuestos de la Fórmula I , incluyendo sus sales, taml >ién se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus crismales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos). , En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con, o en analogía a, los procesos y pasos de proceso definidos en los Ejemplos. Materiales de inicio Los nuevos materiales de inicio y/o intermediarios, así como los procesos para su preparación, de la misma manera son el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan los materiales de inicio, y se seleccionan las condiciones de reacción, de tal manera que se haga posible que se obtengan los compuestos preferidos. Los materiales de inicio de las Fórmulas II y lll son conocidos, están comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar en analogía a, o de acuerdo con, los métodos conocidos en este campo. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de la Fórmula II, en donde n es 0, mediante la alquilación de un compuesto de amino de la Fórmula IV: en donde Ri, R2, y R5 tienen los significados dados baj<j> la Fórmula I, con un compuesto de la Fórmula V: R3=X (V) en donde R3 tiene el significado dado bajo la Fórmula i , y X es halógeno u otro grupo saliente adecuado , en la presencia de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo una mezcla de dicloro-metano y agua, de preferencia en la presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo bromuro de tetrabutil-amonio, a una temperatura de entre 0°C y 50°C, de preferencia a temperatura ambiente. Un compuesto de la Fórmula I I , en donde mi es 0, se puede convertir en el compuesto respectivo en donde n es 1 , por ejemplo , mediante la utilización de un oxidante apropiado, por ejemplo empleando la reacción con ácido meta-cloro-perbenzoico, en un solvente apropiado, tal como dicloro-metano, a temperatura ambiente. Un compuesto de la Fórmula IV, en donde R2 es O, se puede preparar mediante la ciclación de un compuesto de diamino de la Fórmula VI : en donde R^ y R5 tienen los significados dados bajo la Fórrnula I , con cloroformato de tricloro-metilo, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, en un solvente apropiado, tal corrió dicloro-metano.
Un compuesto de la Fórmula VI se puede preparar medjante la reducción de un compuesto de nitro de la Fórmula Vil: ' en donde R-\ y R5 tienen los significados dados bajo la Fórmula I. La reducción de preferencia tiene lugar en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel de Raney, bajo presión, por ejemplo entre 1.1 y 2 bar, en un solvente Un compuesto de la Fórmula Vil se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula Vlll: en donde R5 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, e Y es halógeno u otro grupo saliente adecuado, con un compuesto de la Fórmula IX: R1-NH2 (IX) en donde es como se define para un compuesto de la Fórmula I, a una temperatura de entre 0°C y 50°C, de preferencia a temperatura ambiente, en un solvente adecuado, es decir, ácido acético. Todos los materiales de inicio restantes, tales como los materiales de inicio de las Fórmulas lll, IV, y V, son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente; en particular, se pueden preparar empleando los procesos descritos en los Ejerjnplos.
Abreviaturas: EtOAc Acetato de etilo. Me Metilo. P.f.j Punto de fusión. Boc Terbu toxi -carbo ni lo. conp. Concentrado. DMF N.N-dimetil-formamida. ES Espectrometría de masas por electro pulverización. Gra< Gradiente. h Hora(s). HPILC Cromatografía de líquidos a alta presión.
I Litros. min Minutos. MS Espectro de masas. H PL C prep. H PLC de preparación en fase inversa C18. sat. Saturado. rt Temperatura ambiente, tret tiempo de retención de H PLC en minutos. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano.
I Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención , sin limitar la invención en su alcance. I Las temperaturas se miden en grados Celsius (°C). A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (RT). Las proporciones de solventes (por ejemplo, en eluyentes o mezclas de solventes) se dan en volumen por volumen (v/v). Gradiente lineal de H PLC entre A = H2O/TFA 1 000: 1 , y B = acetonitrilo/TFA 1000: 1 , gradiente 1 : del 2 al 100 por ciento de B en 4.5 minutos, y 1 minuto con el 100 por ciento de B ; columna: Chromolith Performance de 100 milímetros x 4.5 milímetros (Merck, Darmstadt, Alemania); velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto. Detección a 21 5 nanómetros. Gradiente 2: del 2 al 100 por ciento de B en 5 minutos, y 2 minutos con el 100 por cien to de B; columna: Nucleosil C18 de fase inversa; 150 milímetros x 4.6 milímetros (SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Suiza); velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Detección a 215 nanómetros. Eiemplo I 2-rt?eft? l-2-[4-(3-met i l-2-oxo-ß-pó rid ¡011-4-01-2,3-d oh ?dro-i m? lazo- [4,5=c]-quim?ol5 -1 = ii)=fenDl] = p?rop5o?piDd?r5lo I 37 miligramos (0.3 milimoles) de ácido 4-piridin-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza), 8 miligramos de dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II) (Fluka, Buchs, Suiza), y 0.5 mili ¡tros de una solución 1M de Na2CO3, se agregan a una solución de 84 miligramos (0.2 milimoles) de 2-[4-(8-bromo-3-met ¡i l-2-o?o-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n- 1-il )-f eni l]-2-m etil -propionitrilo (Ejemplo 1i) en 2 mililitros de N,N-dimetil-formamida. La mezcla se agita durante 1 hora a 100°C. Después de este tiempo, la mezcla se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (dos veces). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora al vacío. El residuo se carga sobre gel de sílice, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2-MeOH, 97:3 a 18.1 ), para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo.
ESMS: 420 (M + H)+; HPLC analítica: trß, = 2.40 minutos (Grd diente 1 ). Eiemplo 1a Ácido 5=b?romo=2=(2°?p?ótro-viít??l=a?pp?i?p?o)-l @?pzoSco Una suspensión de 25 gramos (16 milimoles) de ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en H2O°HCI (37 por ciento) (10:1), se agita durante 8 horas, y luego se filtra (solución A). Se agregan 8.17 gramos (255 milimoles) de nitro-metano (Fluka, Buchs, Suiza) durante 10 minutos, a una mezcla enfriada en un baño de hielo de 35 gramos de hielo y 15.3 gramos (38Í? milimoles) de NaOH. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, y durante 1 hora a temperatura ambiente, la solución se agrega a 0°C a 28 gramos de hielo y 42 mililitros de HCl (37 por ciento) (solución B). Las soluciones A y B se combinan, y la me?cla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado amarillo se filtra, se lava con H2O, y se seca al vacío a 40°C, para dar el compuesto del título. ES-MS: 287, 289 (M + H)+; patrón de Br; 1H RMN (DMSO-d6): d 13.7-14.6/br s (1H), 12.94/d (1H), 8.07/d (1H), 8.03/d (1H), 7.83/dd (1H) 7.71/d (1H), 6.76/d (1H). Ejemplo 1b 6-bromo-3-nitro-qu¡nol??p?- -ol I 29 gramos (101 milimoles) del ácido 5-bromo-2-(2-nitrp-vinil-amino)-benzoico (Ejemplo 1a) y 11.9 gramos (121 milimoles) de acetato de potasio en 129 mililitros (152 milimoles) de anhídrido acético, se agitan durante 1.5 horas a 120°C. El precipitado se filtra y se lava con ácido acético, hasta que el filtrado queda incoloro, luego se lava con H2O, y se seca al vacío, parej dar el compuesto del título. ES-MS: 269, 271 (M + H)+, patrón de Br; HPLC analítica: tret = 2.70 minutos (Gradiente 1). I Eiemplo 1c So ro?pp?o=4=cloro=3=,?pi! ro=cju¡pol?m?a 20 gramos (74.3 milimoles) de 6-bromo-3-nitro-qui?olin-4-ol (Ejemplo 1b) en 150 mililitros (1.63 moles) de POCI3, se agitan durante 45 minutos a 120°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se vierte lentamente en agua helada. El 1). Ejemplo 1d 2-meti l=2=(4-nitro-ffem? ó l)-p?ropio?p?5í rolo A 15 gramos (92.5 milimoles) de (4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Fluka, Buchs, Suiza), 1.64 miligramos (5.09 milimoles) de bromuro de tetrabutil-amonio (Fluka, Buchs, Suiza), y 43.3 gramos (305 milimoles) de yodo-metano en 125 mililitros de CH2CI2, se les agregan 10 gramos (250 milimoles) de NaOH en 125 mililitros de agua. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4, y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en dietil-éter, y se trata con carbón negro durante 30 minutos, se filtra sobre Celite, y se evapora al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. HPLC analítica: tret = 3.60 minutos (Gradiente 1).
Ejemplo 1<s 2-(4-ami?no-ffeni0)-2-?me4S0-p?ropD?ip??ft?rDDo 1 16 gramos (84.1 milimoles) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 1d) y 4.16 gramos de níquel de Raney, se agitan en 160 mililitros de THF-MeOH (1:1) bajo 1.1 bar de H2 durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?jano-EtOAc, 3:1 a 1:2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite. ES-MS: 161 (M+ H)+; HPLC analítica: tret = 2.13 minutos (Gradiente 1). ! Ejemplo 1f 2-[4=(6-b?romo=3=m?itro= ui olo =4-ila?pp?ó ?oJ=1Fe?p?il|=2=?pp?®íDl = propdonßtplo 18 gramos (62.6 milimoles) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro- quinolina (Ejemplo 1c) y 11 gramos (68.9 milimoles) de 2-(4-amir o-fenil)-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1e), se disuelven en 350 mililitros de ácido acético, y se agitan durante 2 horas. Después de este tiempo, se agrega agua, y el precipitado amarillo se filtra y se lava con H2O. El sólido se disuelve en EtOAc-THF (1:1), se lava con NaHCO3 acuoso saturado, y se seca sobre MgSO4. La fase orgánica se evapora a sequedad, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 411, 413 (M + H)+; patrón de Br; HPLC analítica: tret = 3.69 minutos (Gradiente 1)- 24 gramos (58.4 milimoles) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quin olin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1e), se agitan en 300 mililitros de MeOH-THF (1:1) bajo 1.1 bar de H2 en la presencia de 8.35 gramos de níquel de Raney durante 1 hora. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el fi trado se evapora a sequedad para dar el compuesto del título com o una espuma amarilla. ES-MS: 381, 383 (M + H)+; patrón de Br; HPLC analítica: tret = 3.21 minutos (Gradiente 1).
A una solución de 3.45 gramos (8.47 milimoles) de 2-[4-(8-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1h), 1.8 gramos (12.7 milimoles) de yodo-metano Fluka, Buchs, Suiza), y 273 miligramos (0.847 milimoles) de bromuro de tetrabutil-amonio (Fluka, Buchs, Suiza) en 1 70 mililitros de CH2CI2, se le agrega una solución de 508 milig ramos (12.7 milimoles) de NaOH (Fluka, Buchs, Suiza) en 85 mililitros de H2O. La mezcla de reacción se agita durante 2 días, y se agregan 900 miligramos (6.35 milimoles) de yodo-metano y 254 milig-amos (6.35 milimoles) de NaOH en 5 mililitros de H2O. La mezcla de reacción se agita durante 1 día a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se apaga con H2O, y se extrae con CH2CI2 (dos veces). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido beige. ES-MS: 421, 423 (M + H)+, patrón de Br; HPLC analítica: tre, = 3.15 minutos (Gradiente 1). Los siguientes compuestos (Tabla 1) se preparan de una ?ianera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción del 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1i), con el ácido borónico apropiado: Ejemplo 2: Ácido 3-piridin-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza), Ejemplo 3: Ácido 4-meto?i-3-piridil-borónico (Frontier Scie tific, Logan, EUA), Ejemplo 4: Pinecol-éster del ácido 3-meto?i-piridin-5-borónico (Frontier Scientific, Logan, EUA), Ejemplo 5: Terbutil-éster del ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrarnetil-[1 ,3,2]-dio?aborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-carbo?ílico (CB Research & Development, New Castle, EUA), | Ejemplo 6: 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxcborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina (Oakwood Products, West Columbia, EUA), Ejemplo 7: Ácido 3-quinolin-borónico (Aldrich, Buchs, Suizíi), Ejemplo 8: Ácido fluoro-quinolin-3-borónico (Lancaster, Morecambe, Reino Unido), i Ejemplo 9: Ácido 6-quinolin-borónico (Asychem, Durhám, EUA), i Ejemplo 10: Ácido 5-quinolin-borónico (Asychem, Durham, EUA), y I Ejemplo 11: Clorhidrato del ácido 6-benzo-pirazin-borónico (Asychem, Durham, EUA). el 2-(4-amino-fenil)-2-etil-butironitrilo (Ejemplo 12a), y con el ácido borónico apropiado: a lla Ej Nombre del compuesto ES- ^ret [mon] 12 2-eti I -2-[4-(3-metil-2-o?o-8-pi ridi n- 448 2.69 3-i I-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4, 5-c]- Gradiente quinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo 1 13 2-eti l-2-[4-(3-metil-2-o?o-8- 498 3.13 quinolin-3-il -2 ,3-dihid ro-imidazo - Gradiente [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- 1 butironitrilo ¡ Ejemplo 12a 2-(4-ami?mo=fenil)-2=etil-buttDro?p?5tr5lo El compuesto del título se prepara de una manera simi ar a la descrita en el Ejemplo 1e, utilizando yodo-etano (Flu?a, Buchs, Suiza) en el Ejemplo 1d. Compuesto del título: ESMS: 189 (M + H)+, patrón de Br; HPLC analítica: tret = 2.50 minutos (Gradiente 1). ! Los siguientes compuestos (Tabla 3) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 14a), y con el ácido borónico apropiado: Eiemplo 14a 1-(4=a ó o-2-fl oro=feniß)-pD rolidi?p?=2-ona 850 miligramos (2.9 milimoles) de 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 14b) y 65 miligramos de Pd/C al 10 bor ciento, se agitan en 15 mililitros de MeOH/THF (1:1) bajo 1.1 bar de H2 durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo. ES-MS: 195 (M + H)+, HPLC analítica: tret = 1.91 minijjtos (Gradiente 1). Ejemplo 14b 1-(2-fluoro-4-nitro=fem?5l)-pirrol5dSm?-2°o?p)a A 468 miligramos (5.5 milimoles) de 2-pirrolidona (Fluka, Buchs, Suiza) en 10 mililitros de N,N-dimetil-formamida a 0°C se les agregan 240 miligramos (5.5 milimoles) de NaH al 55 por ciento en aceite. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agregan 795 miligramos (5 milimoles) de 3,4-difluoro-nitro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con HCl acuoso 1M, y se e?trae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado y con salmuera (tres veces), se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano-EtOAc, 5:1 a 1:3), para dar el compuesto del título como un sólido. ES-MS: 225 (M + H)+, HPLC analítica: tre, = 2.99 minutos (Gradiente 1). Los siguientes compuestos (Tabla 4) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 16a), y con el ácido borq nico apropiado: Tab a 4 Nombre del compuesto ES- tret | OTf?O Oí] 3-metil-1-[4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)- 436 2.24 fenil]-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro- Gradiente imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona 1 17 3-metil-1-[4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)- 486 2.61 fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro- Gradiente imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona 1 Eiemplo 16a 1-(4-am5?po-ffen5l)-pirrolD Jn-2=o?p?a El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14a, empezando con 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Acros, Basilea, Suiza). Compuesto del títu o: ES-MS: 177 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.71 minutos (Gradiente 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 5) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2- fluo o-N1 ,N1-bis-(2-metoxi-etil)-bencen-1 ,4-diamina (Ejemplo 18a , y con el ácido borónico apropiado: Tab a § 1 Eiemplo 18a I 2-fluoro-- 1, -bis=(2=metoxd-etól)-be?p?c p = 1,4-dia?miDip? | El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14a, empezando con (2-fluoro- 4-n tro-fenil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina (Ejemplo 18b). Compuesto del título: ES-MS: 243 (M + H)+; HPLC analítica: trßt = 1-98 min utos (Gradiente 1 ).
Ejemplo 18b (2-fl oro-4-m?itro-ffenil)- is-(2-metoxD=etDl)-amó[ | 1.13 gramos (7.1 milimoles) de 3,4-difluoro-nitro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza), 1.04 gramos (7.81 milimoles) de bis-(2-metoxi-etil)-amina (Fluka, Buchs, Suiza), y 1.96 gramos (14.2 milimoles) de K2CO3 en 7 mililitros de sulfóxido de dimetilo, se éigitan durante 1.5 horas a temperatura ambiente, y luego se calientan a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se apaga con H2O, y se extrae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera (tres veces), se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano-EtOAc, 6:1 a 5:1), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. ES-MS: 273 (M + H)+.
Los siguientes compuestos (Tabla 6) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la rea?ción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con N,N-bis-(2-metoxi-etil)-bencen-1 ,4-diamina (Ejemplo 20a), y con el álcido borónico apropiado: Eiemplo 20a | N,N-bis-(2=metoxi=etól) = be?p?ce?n? = 1,4=dDamina El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 18b, empezando con 4-fluoro-nitro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 225 (M + H)+; HPLC analítica: tre, 1.94 minutos (Gradiente 1). Los siguientes compuestos (Tabla 7) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-naflil-amina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado: Tabla 7 Nombre del compuesto ES iret Immimí] )* 2-metil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il- 403 2.53 1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- Gradiente 2-ona 1 23 3-metil-1-naftalen-2-il-8-quinolin-3- 453 3.02 il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]- Gradiente quinolin-2-ona 1 1 Los siguientes compuestos (Tabla 8) se preparan de una| manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-cloro-anilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado: Tabla 8 BJ. Jombr© del compuesto ES- ret [mn?p] 24 1 -(2-cloro-f enil )-3-m eti l-8-pi ridi n-3- 387 2.32 il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]- Gradiente quinolin-2-ona 1 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin- 437 2.83 3-i 1-1, 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]- Gradiente quinolin-2-ona 1 Los siguientes compuestos (Tabla 9) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-etil anilina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado: Tabla 10 Nombre del compuesto ES Lret [mon] H)* 8 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il- 381 2.40 1 , 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-qu i noli n- Gradiente 2-ona 1 29 1 -(2-eti l-f enil )-3-metil-8-qu i noli n-3- 431 2.93 il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]- Gradiente quinolin-2-ona 1 ! Los siguientes compuestos (Tabla 11) se preparan de una| manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-trifluoro-metil-anilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido bor?nico apropiado: Tabila 11 m Nombre del compuesto ES- ret [ippióini] MS 30 3-m etil -8-pi ridi n-3-i 1-1 -(2-trif I uoro421 2.43 meti I -feni I)- 1 , 3-d i hidro-i m idazo- Gradiente [4,5-c]-quinolin-2-ona 1 3-meti l-8-qu i noli n-3-i 1-1 -(2-trif luoro471 2.91 metil-fenil)-! , 3-d i hidro-i mid azo- Gradiente [4,5-c]-quinolin-2-ona 1 Los siguientes compuestos (Tabla 12) se preparan de reac ción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-cío ró 4-fluoro-anilina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el ácido boro nico apropiado: Tab a 13 Los siguientes compuestos (Tabla 14) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la rea< ción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-cío ro-anilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico ap rp piado: Tabll a 14 EJ Nombre del compuesto ^ret [mSn] 1 -(3-cloro-f enil )-3-m etil -8-pi ridi n-3- 387 2.37 ¡1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]- Gradiente quinolin-2-ona 1 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin- 437 2.89 3-i 1-1, 3-di hidro-imidazo-[4,5-c]- Gradiente quinolin-2-ona 1 Los siguientes compuestos (Tabla 15) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-trifl oro-metil-anilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borpnico apropiado: Tabla 5 m Nombre del compuesto ES- tret [mpi?mj (MU- py 38 3-meti l-8-pi ridi n-3-i 1-1 -(3-trif I uoro421 2.53 meti l-f enil)- 1 ,3-di hidro-i mid azo- Gradiente [4,5-c]-quinolin-2-ona 1 I Los siguientes compuestos (Tabla 16) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-meto?i-metil-anilina (Ejemplo 38a), y con el ácido borónico apropiado: Eiemplo 40a 4-metoxi-?pp?et5l-am?il?na El compuesto del título se conoce de la literatura Tabla 17 Eiemplo 42a 2=cloro-4=(2-metox5=etil)=fen?l=a? ?i ?a 2 gramos (13.2 milimoles) de 4-(2-meto?i-etil)-fenil- amina (Ejemplo 42b) y 1.85 gramos (13.9 milimoles) de N-cloro-succinimida (Aldrich, Buchs, Suiza) en 26 mililitros de isopropanol, se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, y el residuo se recupera en EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado (dos veces), se secan sobre MgSO , se filtrém, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (he?ano-EtOAc, 5:1 a 2:1), para proporcionar el compuesto del título como un aceite. ES-MS: 186 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.42 minutos (Gradiente 1).
Ejemplo 42b 4-(2- etoxi-etil)-fen I I-amina El compuesto del título se conoce de la literatura (descrito en Synthetic Communications, 1985, 15, página 1131). Compuesto del título: ES-MS: 152 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 1.8< minutos (Gradiente 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 18) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-(2-meto?i-etil)-fenil-amina (Ejemplo 42b), y con el ácido borónico apropiado: 47 2-m etil -2-[4-(3-m etil -2-o?o-5-o?i-8- 486 3.11 qui noli n-3-il-2, 3-d i hidro-i midazo- Gradiente [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- 1 propionitrilo met l-2-o?o-2, 3-di hidro-imidazo-[4,5-c]-qui nol in-1-il)-f enil]-2-metil-pro ionitrilo (Ejemplo 1i) y 696 miligramos (2.3 milimoles) de ácido m-cloro-perbenzoico (Aldrich, Buchs, Suiza) en 40 mililitros de CH2CI2, se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se apaga con Na2CO3 acuoso al 10 por ciento, y s e?trae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con Na2CO3 acuoso al 10 por ciento y con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se tritura en EtOAc caliente, luego se enfría a -18°C, y se filtra, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 437, 439 (M + H )+, patrón de Br; HPLC analítica: tret = 3.45 minutos (Gradiente 1). Los siguientes compuestos (Tabla 20) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 6-brono-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 48a), y el ácido borónico requerido: Ejemplo 48a 1 El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1c, empezando a partir del ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico (ES-MS: 232, 234 M-H, patrón de Br; síntesis descrita en Macromolecules, 1997, 30, página 1964). Compuesto del título: HPLC analítica: trßt = 4.07 minutos (Gradiente 1).
Ejemplo 50 N-metil-N-[4-(3- etil-2-oxo-8-pirsdÍD -3-ll-2,3-d?í?idro-5?ppiDdazo- [4,5=c]=qui oli?p? = 1=il)-ffe?pil3 = metan-sulffopami a 62 miligramos (0.128 milimoles) de terbutil-éster del ácid jo meti l-[4-( 3-metil -2-o?o-8-pi ridi n -3-il -2, 3-d i hidro-i mid azo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-carbámico (Ejemplo 50a), se tratan con 2.5 mililitros de HCl 1M en dio?ano a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se evapora la solución a sequedad. El residuo se recupera en 2 mililitros de CH2CI2, junto con 414 microlitros (5.13 milimoles) de piridina, y 66 miligramos (0.579 milimoles) de cloruro de mesilo (Fluka, Buchs, Suiza). La solución se gita a temperatura ambiente durante 17.5 horas, luego se agregan 15 miligramos (0.129 milimoles) de cloruro de mesilo, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se ei?trae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar el com puesto del título como un sólido amarillento. ES-MS: 460 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.25 minutos (Gradiente 1).
El compuesto del título se prepara de una manera simi ar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con terbutil-éster del ácido (4-amino-fenil)-carbámico (Fluka, Buchs, Suiza), y utilizando ácido 3-piridin-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 482 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.77 minutos (Gradiente 1).
Eiemplo 51 Te butil-éster del ácido metil-[4-(3-met¡l-2-oxo-8-p5ridio?-3-?l- 2,3- ihSdro-imSdazo-[4,5-c]- inolin-1-il)-1Fen?l]-carbáotp?Sco El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 50, utilizando el ácido 3-quinolin-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 510 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.65 minutos (Greidiente 1 ). Los siguientes compuestos (Tabla 21) se preparan de ¡ una! manera similar a la descrita en el Ejemplo 50, utilizando cloruro de etan-sulfonilo (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido boronico apropiado.
Los siguientes compuestos (Tabla 22) se preparan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 50, utilizando el terbutil-éster del ácido etil-[4-(3-metil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihi dro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-carbámico (ES-MS: 496 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.88 minutos (Gradiente 1)) o el terbutil-éster del ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihi dro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-carbámico (ES-MS: 546 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.29 minutos (Gradiente 1)), respectivamente.
Tabla 22 Ett. Nombre del compuesto ES- Lret ;móm?] (M* Hf 54 N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin- 474 2.33 3-i I-2, 3-d i hidro-i midazo-[4, 5-c]- Gradiente quinolin-1-il)-fenil]-metan- 1 sulfonamida " 5" N-etil-N-[4-(3-metil-2-o?o-8- 524 2.72 quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo- Gradiente [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-metan- 1 sulfonamida Eiemplo 56 '[4-(3°eti l-2-oxo-8-p? ridi n-3-?l-2, 3-di b id ro-om?dazo-[4, 5-c]- qu inol in = 1=il)=f eni l3=2=met?l = o óo?p?ótr?Do El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 2-[4-( 8-bromo-2-o?o-2, 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-qu i noli n- 1-il )-f eni I]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1h) con yodo-etano (Fluka, Buchs, Suiza), y utilizando ácido 3-piridin-borónico. ES-MS: 434 (M + H)+ HPLC analítica: tret = 2.55 minutos (Gradiente 1).
Ejemplo §7 -fl oro-4-(4-metan-sulfo il-piperaz?n-1=ól)=ff©niS]-3-?pp?etil-8= quonolin=3-il = 1,3=dihSdro-?m?dazo-[4,5-c]= i ?oIón-2-©na I El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-fluoro-4-(4-met^n-sulfonil-piperazin-1-il)-fenil-amina (Ejemplo 57a) y ácido 3-quin olin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 583.5 (M + H)+; HPL C analítica: tret = 4.12 minutos (Gradiente 2).
I Eiemplo 57a I 3=ffluoro-4-(4-metan=sulfonil-p5perazip-1-il)-1Fen¡l-am5na I El compuesto del título se prepara de una manera simijlar a la descrita en el Ejemplo 14a, utilizando 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-4-metan-sulfonil-piperazina (Ejemplo 57b). Compuesto del titulo: ES-MS: 274.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.50 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 57b 1-(2-ffl oro-4-nitro-ffe il)-4-metan-sulffoniD-pi erazDip?a ' El compuesto del título se prepara de una manera sim lar a la descrita en el Ejemplo 18b, utilizando 1-metan-sulfonil-piperazina (ChemBridge Corporation, San Diego, EUA). Compuesto del título: ES-MS: 304.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 494 minutos (Gradiente 2).
I El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 57, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 533.4 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.75 minutos (Gradiente 2). j Eiemplo 59 1-(3-ffluoro-4-pi era?i -1-il-ffem?5l)-3-metSl-8= uS?p)?l¡n-3-?l-1,3- dihidro=?mBdazo-[4.5-c¡-qui?p?oli?p?-2-ona El compuesto del título se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando el terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 59a), y el ácido 3-quinolin-borónico. La remoción del grupo protector de terbutoxi-carbonilo se lleva a cabo utilizando HCl 4N en dio?ano, siguiendo los protocolos conocidos en la materia (The Peptides, Volumen 3; editores Edhard Gross y Johannes Meienhofer, Academic Press, Nueva York). Compuesto del título: ES-MS: 505.4 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.63 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 59a Terbutil-éster del ácido 4=(4-amino-2-ffluoro-ff@?m?l)-pip®?ra2Dip?-1- l carboxo ico El compuesto del título se obtiene como se describe en el E±jemplo 14a, utilizando el terbutil-éster del ácido 4-(2-fluoro-4- nitro-fenil)-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 59b). Compuesto del título: ES-MS: 296.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.18 minutos (Gradiente 2). Ejemplo 59b Terbutil-éster del ácido 4-(2-fluoro-4-?p?itro-ff©?p?5l)-pip©raz?n = 1 = carboxóüco El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18b, utilizando terbutil-éster del ácido piperazin-1-carbo?ílico (Aldrich, Buchs, Suiza), y ejecutando la reacción a temperatura ambiente. Compuesto del título: ES-MS: 326.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 5.84 minutos (Gradiente 2). I Ejemplo 60 l|=(3=f l o o-4-pipe azin- 1-5 l-ffen ó l)-3-mn?etil = =pd rid ¡n-3-i 1-1,3- I dihidro-Sm5dazo-[4,5-c]-qul?p?olin=2=ona I El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 59, utilizando el ácido 3-piridin-borónico.
Compuesto del título: ES-MS: 455.4 (M + H)+; HPLC analítica: tr et = 3 39 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 6' metil = 1°[4=(4-metil = p?perazi ? = 1-?l)=ff©?rdil]-8=qui ?olJ -3-?l = 1 ,3- dihidro=imidazo-[4,5-c]=qudnold?p? = 2-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amina (Ac ros, Morris Plains, Nueva Jersey, EUA), y el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 501.5 (M + H)+; HPLC ca: tret = 3.78 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 62 meti 1-1 -[4-(4-metil-pd perazi n-1 -i l)-ffen i 0]-8-p? ridi n-3-S 1-1,3- dihidro=dmddazo-[4,5-c]-qu?nolin=2-om?a El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 61, utilizando el ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 451.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.49 minutos (Gradiente 2). I Eiemplo 63 1 =[2=cloro-4=(4=metd l-pi perazi n-1 -i S)=f en d!]-3=?m?etDl-8=qu ¡noli n-3- dl-1,3-ddhdd o-ó idazo-[4,5-c3= ¡noli ?=2-ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando la (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (Ejemplo 63a), y el ácido 3-quirolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 535.4 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.93 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 63a Se agregan 5 mililitros de N-metil-piperazina a una solución de 600 miligramos (1.5 milimoles) de (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-amina (Ejemplo 63b) en 2 mililitros de sulfó?ido de dimetilo. La reacción se calienta a 180°C durante 1 hora en un horno de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Después de ese tiempo, la solución se Ejemplo 65a 3-cloro-4°(4=metdl-piperazi -1=ól]?=fe?p?dl-a ?na 298 miligramos (0.92 milimoles) del terbutil-éster del ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbámico (Ejemplo 65b) se disuelven en 5 mililitros de HCl 4N en dio?ano. La solución se agita durante 4 horas a 50°C, y después de esle liempo, se agrega agua, y el pH se ajusta a 8 con NaHCO3. La suspensión se e?trae con butanol normal. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO , y se evapora a sequedad, paréi proporcionar el compuesto del título. Compuesto del título: ES-JVIS: 226.2 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.09 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 65b lerbuttil-éster del ácido [3°cloro=4-(4=metdl = pdperazdm?-1-il)- ffenol]=carbámdco ' 583 miligramos (2 milimoles) del terbutil-éster del ácido [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-carbámico (Ejemplo 65c) se disuelven en 10 mililitros de isopropanol, y se agregan 286 miligramos (2.1 milimoles) de N-cloro-succinimida. La solución se agita durante 1 hora a temperalura ambiente, y se agregan 100 mili itros de agua. La suspensión se extrae con EtOAc, y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO , y se evapora a seq uedad. El residuo se purifica mediante MPLC, para proporcionar el compuesto del título. Compuesto del título: ES- (M + H)+; HPLC analítica: lret = 4.43 minutos (Gradiente | Ejemplo 65c Terbutll-éster del ácido [4=(4=metll-p5peraz?n°1-il)-ff©m?dl3 = I carbámico 478 miligramos (2.5 milimoles) de 4-(4-metil-pipetazinoj-anilina (Acros, Nueva Jersey, EUA) se disuelven en 10 mililitros de teírahidrofurano, y se agregan 0.67 mililitros (3 milimoles) de Boc2O y 0.49 mililitros (3.5 milimoles) de trietilamina. Después de agiíar duraníe 16 horas a lemperaíura ambiente, la solución se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en 100 mililitros de EtOAc. La suspensión se lava con agua, se seca sobre MgSO , y se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título. Compuesto del título: ES¬ MS: 292.2 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 4.15 minulos (Gradienle 2). ' Ejemplo 88 El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del tílu o: ES-MS: 485.4 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.53 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 67 (4- i mid azol- 1 -i l -2- et i l-f eni l)-3-metil-8- d noli n-3-d 1-1,3- diS?idro=imidazo-E4,5-c3=q inoli =2=o?p)a El compuesto del íííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 4-imidazol-1-il-2-metil-fenil-amina (Ejemplo 68a) y ácido 3-quinolin-borónico. Compuesío del íííulo: ES-MS: 483.4 (M + H)+; HPLC analííica: iret = 3.78 minuíos (Gradienle 2). Eiemplo 67a 4 - i mrii i d a ? o ! - 1 - i l - 2 - olí e t d ! - ff e n i I - a mpi i o a El compuesío del lílulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b, utilizando 5-fluoro-2-nitro-tolueno (Aldrich, Buchs, Suiza) y 1H-pirazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 174.2 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.20 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 68 1-(4-i idazoi-1-il-2-metil-fendl)=3-m©til-8-pirl dn-3-?l-1,3- dih¡d o-¡midazo-[4,5-c3-qu¡noldn=2=ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el E emplo 67, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesío del íítulo: ES-MS: 433.3 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.46 minulos (Gradiente 2). Eiemplo 69 3-me4?l = 1-(4=pira?ol-1=dl=fensl)-8=qui olin=3=?l = 1,3-dilhi ro- idazo-[4,5-c]=q i oll -2-om?a El compuesto del tííulo se obliene como se describe en el Ejemplo 1, ulilizando 4-pirazol-1-il-fenil-amina (Ejemplo 69a) y ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 469.4 (M + H)"; HPLC analítica: tret = 4.18 minulos (Gradiente 2). Eiemplo 69a I | 4=pirazol-1=dl=ffendl-amina El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b, utilizando 1-fluoro-4-nitro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza) y 1H-pirazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 160.2 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.61 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 70 3-pp?etS 1-1 =(4-pd azol = 1 -i J=f e i l)-8-pipd I ot)-3=il = 1, 3-d dh id ro- d dda?o=[4,5-c3-qudnolin-2-ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 69, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 419.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.80 minutos (Gradiente 2). Ejemplo 71 -1,3-dóhidro- El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ej emplo 1, utilizando 4-[1 ,2,4]-triazol-1-il-fenil-amina (Ejemplo 71a) y ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 470.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.99 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 71a 4=[1,2,4]-tria?ol = 1 = il-ffenol=ami?p?a El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b, utilizando 1-fluoro-4-nitro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza) y 1 ,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 161.2 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.29 minutos (Gradiente 2). | Eiemplo 72 3-metsl-8-pird i -3-il-1-(4-[1,2,4]-triazoi-1-dl-ffe il])-1,3-d?[?Sd o- dmida?o=[4,5=c3= uinoli =2=o a El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 71, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 420.3 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.68 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 73 3-m aetd l- 1-[4=(4=meti l-pi perazi n-1 -i l)-3-tpffl uoro-meti l-ffep ó l]=8- quinolin = 3=dl = 1 ,3- ihidro-imddazo-?4,5-c]=qudnoldp=2=ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil-amina (Ejemplo 73a) y ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 569.5 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 4.08 minutos (Gradiente 2). I Ejemplo 73a en el Ejemplo 18a/b, utilizando 2-fluoro-5-nitro-benzolrifluoruro (Aldrich, Buchs, Suiza) y N-metil-piperazina. Compuesto del título: ES-MS: 260.2 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.59 minutos (Gradiente 2). i Ejemplo 74 3-metd 1-1 -[4-(4- etil-pd perazi n = 1=dl)-3-tpff! uoro-meti l-ffend !J=8- piridl -3-il-1,3- illt?itíro-imi azo-[4,5-c]- uinoli -2=om?a El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 73, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 519.4 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 3.78 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 75 i El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, ulilizando lerbutil-éster del ácido 4-(4-amino-2-cloro|fenil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 75a) y ácido 3-quinolin-borónico, y con la remoción del grupo proíecíor de lerbu :oxi-carbonilo de una manera similar a la descrila en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 521.4 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.68 minulos (Gradiente 2). Ejemplo 75a Terbutdl-éster del ácido 4-(4-amlno-2-cloro=ff©ndlJ=pdperaz?n = 1 = carboxolico I | El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1e, utilizando el terbutil-ésler del ácido 2-cloro-4-(4-nilro-fenil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 75b) como malerial de iiicio. Compuesto del título: ES-MS: 312.2, 314.2 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.58 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 75b Terbutil-éster del ácido 2=cloro-4=(4=ndtro-ff©ndl)=pipera2Dn = 1- carboxolico | A una solución de 1.25 gramos (4 milimoles) del terbutil-éster del ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 75c) en 10 mililitros de isopropanol, se le agregan 0.72 gramos (4.2 milimoles) de N-cloro-succinimida. La solución se agita durante 6 horas a 50°C. Después de esle liempo, la solución se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en 100 mililitros de EtOAc. La solución se extrae con agua, se seca sobre MgSO4, y sel evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 342.2, 344.2 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 5.70 minutas (Gradiente 2). I Eiemplo 75c , Terbutil-éster del ácido 4-(4-n?tro-ffen?l) = pdp©ra?in-1 = I carboxálico A una solución de 0.45 mililitros (4 milimoles) de 4-fluoro-nilro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza) en 10 mililitros de sulfó?ido de dimetilo, se le agregan 1.12 gramos (6 milimoles) de terbutil-éster del ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suiza), y 1.1 gramos (8 milimoles) de K2CO3. La suspensión se agita duraníe 1 hora a 100°C. Después de esle liempo, se agregan 100 mililitros de AcOEt, y la suspensión se e?lrae con agua. La solución orgánica se seca sobre MgSO4, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compueslo del título : ES-MS: 307.3 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 5.72 minutos (Gradiente 2). diS?idro-i i azo-[4,5=c3=quinolin°2°ona El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75, utilizando ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del o: ES-MS: 471.3 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 3.42 minulos (Gradienle 2). Ejemplo 77 (3=cloro=4-piperazdn = 1 = il-ffenil) = 8=(6=m©toxi-p?riddn-3=il)-3- metdl-1,3=dih¡dro = ¡ idazo=[4,5-c3-q dnol?n-2-o a El compuesto del título se obtiene como se describe en e Ejemplo 75, utilizando ácido 2-metoxi-5-piridin-borónico.
Cor? puesto del título: ES-MS: 501.4 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.76 minutos (Gradiente 2). Ejemplo 78 »(3=cloro-4-p¡pera?i = 1 = il-fe il)=8-(5=metoxD = pdrddi = 3=?l)|=3= m©til-1,3= dhd ro-d idazo-[4,5-c]=qud ol??p?-2-o El compuesto del título se obtiene como se describe en ?jemplo 75, utilizando 3-meto?i-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina ( (Frontier Scientific, Logan, EUA).
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 73, utilizando ácido 2-metoxi-5-piridin-borónico. Comlpuesto del título: ES-MS: 549.2 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.89 minutos (Gradiente 2).
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 73, ulilizando ácido 3-meío?i-5-piridin-borónico.
Comjpueslo del íííulo: ES-MS: 549.2 (M + H)+; HPLC analílica: lr et = 3.67 minuíos (Gradienfe 2).
Ejemplo 81 1 -[2-cloro-4-(4=metil = pi perazi n-1-il)-ffen i l]-8-(6=m©toxi-pd d d o = 3= il)-3=metdl-1,3=dil i ro=imidazo=[4,5-c]- udnoBd =2-o?¡i)a El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 63, uíilizando ácido 2-meto?i-5-piridin-borónico.
Compuesto del título: ES-MS: 515.4 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3 73 minutos (Gradiente 2).
I El compuesío del íííulo se obíiene como se describe en Ejemplo 83 1 i El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75, utilizando ácido benzopirazin-5-borónico, HCl (Asyrnchem, Durham, NC, EUA). Compuesto del título: ES-MS: 522.4 (M + H)+; HPLC analítica: lre? = 3.70 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 84 3-met¡l-1=(4-pi erazdn-1=il-3-tr¡fluoro=metiS=ff©nól)-8-q inoló -3= ' dl-1 ,3-d¡h¡ ro-im¡dazo-[4,5-c]-quinoldn-2-o a El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando el terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-2-írifluoro-meíil-fenil)-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 84a).
Compueslo del título: ES-MS: 555.0 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.86 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 84a Ti rbutil-éster del ácido 4-(4-a ino-2- rdffluoro-metól-ff®o??il)- piperazim?-1°carboxí0dco El compuesto del título se obtiene como se describe en el E.emplo 1e, ulilizando el terbutil-éster del ácido 4-(4-nitro-2-írifluoro-melil-fenil)-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 84b) como material de inicio. Compuesto del íííulo: ES-MS: 346.2 (M + H)+; HPLC analílica: íret = 4.95 minulos (Gradienle 2). I Eiemplo 84b Terbutil-éster del ácido 4-(4-nitro-2-triffluoro- etil-ff©n?l)- I pdperazdn-1-carboxílóco El compueslo del título se obtiene como se describe en 75c, utilizando 1-fluoro-4-nilro-2-trifluoro-metil- material de inicio. Compuesío del título: ES-MS: I Ejemplo 85 3-metiS = 1=(4-piperazi ?-1-dl-3-triffluoro-m©tdl-ffenil)=8=piróddn-3=?l- j 1,3-dil id o=imddazo-[4,5=c]=qudnoldn=2-ona i El compuesto del tííulo se obliene como se describe en el Ejemplo 84, ulilizando el ácido 3-piridin-borónico. Compuesto i del t tulo: ES-MS: 505.4 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.61 minut os (Gradiente 2). Eiemplo 86 = minutos (Gradiente 2). Ejemplo 87 El compuesto del título se obtiene como se describe en el jemplo 84, utilizando 3-meto?i-5-(4,4,5,5-letrametil-[1 ,3,2]-dio?aborolan-2-il)-piridina. Compuesto del título: ES-MS: 535.4 (M + H) ; HPLC analítica: tret = 3.71 minulos (Gradieníe 2). Eiemplo 88 El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84, utilizando el ácido benzopirazin-5-borónico, HCl. Compuesto del título: ES-MS: 556.0 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.92 minulos (Gradienle 2). pdridi -3-il-1,3-dihd ro-imidazo-[4,5-c]- uinoli -2-om?a El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, uíilizando el íerbuíil-ésíer del ácido 4-(4-amino-2-clorp-fenil)-2,6-cis-dimelil-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 89a), y el| ácido 3-piridin-borónico, y con la remoción del grupo prolecíor de lerbuloxi-carbonilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 499 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.24 minuíos (Gradieníe 1).
El compueslo del íítulo se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1e, empezando con el terbutil-éster del ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-c/s-dimeíil-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 89b). Compuesío del título: ES-MS: 340 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.35 minulos (Gradienle 1). Ejemplo 89b líerbutdl-éster del ácddo 4-(2=cloro=4-nitro°ff©m?il)-2,6-(eíS= | dim etdl-piperazdn-1-carboxí loco 983 miligramos (3.64 milimoles) de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-3,5-c/s-dimetil-piperazina (Ejemplo 89c), 1.59 gramos (7.29 milimoles) de anhídrido de Boc (Fluka, Buchs, Suiza) en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y 5.47 mililitros (5.47 milimoles) de K2CO3 acuoso 1M, se agitan a temperatura ambiente duraníe 72 horéis. La mezcla de reacción se apaga con salmuera, y se e?trae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lava n con HCl acuoso 1M, con salmuera, se secan sobre MgSO4, se fillran, y se evaporan. El residuo se purifica medíanle crom atografía por evaporación instanlánea (CH2CI2-MeOH, 1:0 a 39:- ), para dar el compuesto del título como un sólido rosado. ES- MS: 370 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.73 minutos (Gradiente 1) Ejemplo 89c 1-(2=cloro-4-ndtro=ffe dl)-3,5=Cf's=dimetil = p?perazd a 1.0 gramos (5.21 milimoles) de 3,4-dicloro-nitro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza), 624 miligramos (5.47 milimoles) de c/'s-2,6-dimetil-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza), y 580 miliciramos (5.73 milimoles) de trietil-amina en 20 mililitros de EtOll, se calientan en un horno de microondas a 170°C durante 6 horas, y a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, y luego se recupera en EíOAc. Las capas orgánicas se e?lraen con HCl acuoso 1M (cinco veces), y las capéis acuosas combinadas se basifican con NaHCO3, y se exlraen con CH2CI2 (íres veces), se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS: 270 (M + H)+; HPLC analítica: íre, = 2.72 minuíos (Gradienle 1).
¡ Eiemplo 90 [3=cloro-4-(c s-3, 5-d d meti S-pd perazi n-1 -i l)-ff©?p)d l]-3-mefii 1-8- quinoldn- 3=51-1 ,3= ihi ro=¡m? azo-[4,5-c]= u?nold =2=ona El compueslo del título se obtiene de una manera simi ar a la descriía en el Ejemplo 89, utilizando el ácido 3-quinolin-borónico, y con la remoción del grupo protector de terbutoxi-carbonilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 549 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.60 minutos (Gradienle 1). 1 l- | El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-4-(4-elil-píperazin-1-il)-fenil-am¡na (Zerene?, Greater Manchester, Reino Unido), y el ácido 3-piridin-borónico. Compuesío del título: ESMS: 499 (M + H)+; HPLC analílica: tret = 2.24 minutos (Gradienle 1). i ' Ejemplo 92 1-[3]cSoro=4=(4=e4il-p¡perazd -1-il)-ffenil]-3-metdl-8-qudnoldn = 3=dl = I 1,3-dil ¡ ro-imidazo-[4,5-c3-qu?nol?n-2=ona ! El compueslo del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amina (Zerene?, Greater Manchester, Reino Unido), y el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesío del lílulo: ESMS: 549 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.58 minutos (Gradiente 1). I Ejemplo 93 1 =[3=cloro-4-(4-isopropd l-pi perazi n-1=dl)=ffen i l] = 3=metdl-8-pird d o - 3=?l = 1,3= ihódro=¡midazo-[4,5-c]- uinol??¡ =2=ona El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil-amina (Ejemplo 93a), y ácido 3-piridn-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 513 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 2.32 minuíos (Gradieníe 1). ' Eiemplo 93a I 3-cloro=4=(4-isopropil = pi erazd -1=il)=ff©ndl = a i ? I i El compuesío del íííulo se obliene de una manera similar a la descrila en el Ejemplo 1e, utilizando 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-4-isopropil-piperazina (Ejemplo 93b). Compuesto del título: ES-MS: 254 (M + H)+; HPLC analítica: íret = 1.80 minulos (Gradienle 1 ). ' Ejemplo 93b 1-(2-cloro-4-nitro=fe il)=4-isopropil = p¡p©ra?i a i El compuesto del título se obliene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 89c, utilizando N-isopropil-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 284 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.76 minutos (Gradiente 1). | Eiemplo 94 l|-[3-cloro-4-(4-isopropil-pdperazdn = 1=dl)=ffe il]=3-mettil = 8- q i ol5n-3-il = 1,3=dihidro=¡mddazo=[4,5-c3-qui?p?o!i =2=Qip)a I El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil-amina (Ejemplo 93a), y el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 563 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.68 minutos (Gradienle 1). | Eiemplo 95 l El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, ulilizando el lerbutil-éster del ácido 4-(4-a mi no-2-lrif I uoro-meti l-f enil )-2,6-c/'s-d i meti I-pipe azin-1-carbo?ílico (Ejemplo 95a), y el ácido 3-piridin-borónico, y con la remoción del grupo protecíor de íerbulo?i-carbonilo de una manera similar a la descriía en el Ejemplo 59. Compueslo del título: ES-MS: 533 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.37 minulos (Gradiente 1). Eiemplo 95a Terbutil-éster del ácido 4-(4-amino=2-tr?ffluoro=metdl=ff©n?l)=2,6= CÍ s-d d met i l-p d pe ra?dn-1 -carboxí Idco ' El compuesto del título se obtiene de una manera simil|ar a la descrita en el Ejemplo 1e, empezando con el terbutil-éster del ácido 4-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenil)-2,6-c/s-dimetil-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 95b). Compuesto del título: ES¬ MS: 374 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 3.79 minutos (Gradiente 1). I ¡ Eiemplo 95b i Tßr butil-éster del ácido cíS-2,6-dimet?l-4-(4-o?dtro-2-ttriffl?oro- j metdl=ff©niS)-pipera?in = 1-carboxíloco El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 89b, empezando con la c/s-3,5-di meti 1-1 -(4-nitro-2-trif I uoro-meti l-fenil)-piperazina (Ejemplo 89c).
Compuesto del título: ES-MS: 404 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.76 minulos (Gradienle 1).
Ejemplo 95c Cf's-3, 5-d i metí I- 1-(4-nitro=2-triffl uoro-meti l=ff©ndl)-pd ©?ra?? na El compuesto del título se obtiene de una manera simi ar a la descrita en el Ejemplo 18b, empezando con c/s-2,6-dimetil-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza), y 2-fluoro-5-nitro-ben2:otrifluoruro (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 304 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.89 minutos (Gradiente 1). Eiemplo 98 ácidp 3-piridin-borónico. Compuesío del íííulo: ES-MS: 533 (M + H)+; HPLC analííica: trßt = 2.38 minuíos (Gradienle 1). Eiemplo 97a 4-(4-etil = pipera??rí = 1=il) = 3=trifluoro=metil=ff©ndl = amó a El compueslo del título se obtiene de una manera simi lar a la descrita en el Ejemplo 95a/c, utilizando N-etil-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 274 ÍM + H)+; HPLC analítica: tret = 2.01 minutos (Gradiente 1). Eiemplo 98 ra similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil-amina (Ejemplo 97a), y el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del lílulo: ES-MS: 583 (M + H)+; HPLC analítica: trel = 2.73 minutos (Gradiente 1).
El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, ulilizando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil-amina (Ejemplo 99a), y el ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 547 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 2.45 minuíos (Gradieníe 1).
| El compuesto del tííulo se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, uíilizando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-lrifluoro-melil-fenil-amina (Ejemplo 99a), y ácido 3-quinolin-borónico. Compueslo del título: ES-MS: 597 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.82 minutos (Gradiente 1). | Ejemplo 101 3-ftnettil-8-(6-pdpera?in = 1=dl-piridin-3-il)=1-(3-triffluoro-m®tdl = ffenil) = 1,3=ddhdd o=imddazo-[4,5-c]-quin©l??p?-2-ona I El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 2-írifluoro-melil-anilina (Fluka, Buchs, Suiza), y terbutil-ésíer del ácido 4-[5- (4,4,5,5-telramelil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin- 1-carbo?ílico (CB Research & Development, New Casíle, EUA), y con la remoción del grupo protector de terbuloxi-carbonilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título:! ES-MS: 505 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.47 minulos i El compuesto del título se obtiene de una manera simi ar a la descriía en el Ejemplo 1, ulilizando 2-lrifluoro-melil-anili na (Fluka, Buchs, Suiza), y ácido 2-melo?i-5-piridin-borónico (Lan caster, Morecambe, Reino Unido). Compuesto del tííulo: ES- MS: 451 (M + H)+; HPLC analílica: lret = 3.28 minutos (Gradiente i¬ Eiemplo 103 8-(6-metoxi = p5 idin-3=dl)-3-metdl-1=(3-trdffluoro=metil-fe ol)-1,3= di hidro-i pp?idazo-|I4,5=cJ=qudno!dn -2- ona I El compuesto del lulo se obtiene de una manera simi|lar a la descrita en el Ejemplo 1, ulilizando 2-trifluoro-metil-anilina (Fluka, Buchs, Suiza) y clorhidrato del ácido 6-ben¿opirazin-borónico (Asychem, Durham, EUA). Compuesto del títul o: ES-MS: 472 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.15 minutos (Gradiente 1). j Ejemplo 104 |í-(3-clo o-4-ímidazol-1-il-fenil)-3-metil-8=pó ddin-3=dl = ,3- dhd ro-d idazo-[4,5=c3= d old -2-ona i El compuesto del título se obtiene de una manera símil ar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-imidazol-1-il-fenil-amina (Ejemplo 104a) y ácido 3-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 453 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.09 minutos (Gradiente 1). Eiemplo 104a 3-cloro=4-imidazol-1-il-ffenil-amd a El compuesto del título se obtiene de una manera simi ar a la descrita en el Ejemplo 1e, empezando con 1-(2-cloro- 4-nit ro-fenil)-1 H-imidazol (Ejemplo 104b). Compuesto del título: ES 1S: 194 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 1.84 minutos (Graldiente 1 ).
Ejemplo 104b , 1-(2-cloro-4- itro-ffenil)-1IHI-i óda2?l I 1.0 gramos (5.21 milimoles) de 3,4-dicloro-nitro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza), 532 miligramos (7.81 milimoles) de imidazol (Aldrich, Buchs, Suiza), y 1.35 gramos (10.4 milimoles) de base de Hünig en 4 mililitros de DMA, se calientan en un horno de microondas a 180°C durante 1 hora 40 minutos. La mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saíurado, y se extrae con EíOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso salurado (fres veces), con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación inslanlánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH, 1:0 a 93:7), para proporcionar el compueslo del a: et El compuesto del título se obtiene de una manera simi ar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil-amina (Ejemplo 104a) y ácido 3-quinolin-boró nico. Compuesto del título: ES-MS: 503 (M + H)+; HPLC analítica: íret = 2.44 minutos (Gradiente 1).
Eiemplo 106 imida2?-[4,5-c]-qudnolin-1-il)=ffenil]-propiondt ilo 100 miligramos (0.213 milimoles) de 2-metil-2-[4-(3-meti I -2-o?o-8-qui noli n -3-il -2, 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-qu i nol i n-l-il )-fe nil]-propionitrilo (Ejemplo 7), y 95 miligramos (0.234 milimoles) de reactivo de Lawesson (Fluka, Buchs, Suiza) en 1 mililitro de dio?ano, se calienían a 100°C duranle 96 horas. La mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso salurado, y se extrae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analííica: íret = 3.29 minullos (Gradieníe 1).
Ejemplo 107 i El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, ulilizando ácido 2-melil-4-piridil-borónico (Asymchem, Durham, EUA). Compuesto del título: ES-MS: 434 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.44 minutos (Gradiente 1). similar a la descriía en el Ejemplo 1, ulilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-piridina (Frontier Scientific, Logan, EUA). Compuesto del íííulo: ES-MS: 445.5 (M + H)+; hflPLC analílica: tret = 4.42 minutos (Gradiente 2). i Ejemplo 109 2-[4-(4=amino-3- eSB[-2-oxo-8- ud oló =3=ól=2,3= ól ódro-imS zo- [4,5-c3- uinold -1 = il)-fen?l3-2- etil-propoonitrdlo i 110 miligramos (0.182 milimoles) de 2-{4-[4-(4-metoxi- benc il-amino)-3-melil-2-oxo-8-qui nol in-3-il-2, 3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-2-melil-propionilrilo (Ejemplo 109a) en 1.1 nililitros de ácido írifluoro-acélico, se agilan a íemperalura ambienle durante 24 horas, y luego a 35°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del lílulo como un sólido grisáceo. ES-MS: 485 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.86 minutos (Gradiente 1). I Ejemplo 109a milimoles) de catalizador SK-CC01-A, y 33 miligramos (0.238 milimoles) de 4-meto?i-bencil-amina en 0.4 mililitros de tolueno desgasificado bajo argón, se calientan a 100°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se e?trae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se evaporan, para proporcionar el compueslo del título como un sólido color café crudo. ES-MS: 605 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.29 minutos (Gradiente 1).
Ejemplo 109b i 1 gramo (2.06 milimoles) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-o?o-|5-o?i-8-q ui noli n-3-il-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i no lin- 1-il )-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 109c), y 948 miligramos (6.18 mili oles) de POCI3 en 25 mililitros de tolueno, se calientan a 100CC durante 5 horas. Se agregan 948 miligramos (6.18 milimoles) de POCI3, y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 15.5 horas. La mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se e?trae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso salurado, salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filíran, y se evaporan, para proporcionar el compuesío del título crudo. ES-MS: 504 (M + H)+; HPLC ana ítica: lret = 3.56 minulos (Gradiente 1).
Ejemplo 109c 2 met¡l-2-[4=(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-qud oldn-3=dl-2,3-ddl idro- I d idazo=[4,5-c]=qu¡noldn-1-dl)-ff© dl]-propio dtrilo I El compuesto del título se obtiene de una manera sim ar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 2-[4-(8-bromo-3-met il-2-o?o-5-o?i-2, 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il )-f en il]-2-meíil-propionilrilo (Ejemplo 109d) y ácido 3-quinolin-borónico. Cofpueslo del título: ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.14 minutos (Gradiente 1).
S dd ro-im id aso -[4, 5-c]- ropdondtr?lo 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-o?o-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n- 1-il )-f eni l]-2-melil-propionilrilo (Ejemplo 1) y 1.58 gramos (5.22 milimoles) de ácido 3-clc ro-perbenzoico, en 90 mililiíros de CH2CI2, se agitan a temperalura ambiente duranle 2 horas. La mezcla de reacción se lava con Na2CO3 acuoso al 10 por ciento y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora. El sólido se tritura en acetato de etilo, para proporcionar el compuesío del título crudo. ES-MS: 337, 339 (M + H)\ patrón de Br; HPLC analítica: tret = 3.47 minulos (Gradienle 1).
Ejemplo 110 3=metoxi = 2=oxo=8-piriddn=3=il=2,3=dil d ro=?mida?o=[4,5=c] = quinolin-1-dl)-ffe il]-cdclopropan-carbonótrilo El compuesto del título se obtiene de una manera símil ar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 1-(4-amino-fenil)-ciclo propan-carbonitrilo (Ejemplo 110a) y ácido 3-piridin-borónico.
Compuesto del título: ES-MS: 418 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.82 minulos (Gradienle 2). Eiemplo 110a 1=(4-amdno=ffe iS)=ciclopropan-ca bo dtrilo 750 miligramos (4 milimoles) del ácido 4-(1-ciano- ciclo|propil)-benzoico (Ejemplo 110b) en 20 mililitros de terbutanol, se agitan en la presencia de 0.86 mililitros (4 milimoles) de difenil-fosforil-azida (DDPA, Fluka, Buchs, Suiza), y 0.591 mililitros (4 milimoles) de trietil-amina a 95°C durante 3 horas. Se agregan 0.43 mililitros (2 milimoles) de DPPA y 0.29 mililitros (2 milimoles) de trietil-amina, y la mezcla de reacción se agital a 95°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evappra a sequedad, y luego se recupera en EtOAc, y se lava con H2O,!se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora. El sólido se separa mediante cromatografía por evaporación instanlánea (CH2CI2-MeOH, 99:1). El compueslo purificado se írata en 5 mililiiros de HCl 4M en dio?ano a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto desprotegido crudo se purifica mediante cromialografía por evaporación insíaníánea (CH2CI2-MeOH, 98:2).
El produelo se íritura en MeOH, para dar el compueslo del título. i HPLC analítica: tret = 3.68 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 1 0b Ácido 4=(1=ciano-cdclopropdl)|-b©m)?oico A 2 gramos (12.4 milimoles) del ácido 4-(ciano-metil)-benzoico (Ubichem, Easlleigh, Reino Unido) y 10.9 mililitros (124 milimoles) de 1 ,2-dibromo-etano (Fluka, Buchs, Suiza), enfriados a 0°C con un baño de hielo, se les agrega una solución de 14.4 gramos (62 milimoles) de cloruro de bencil-lrielil-amonio en 50 Eiemplo 111 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-qudnolin-3-il-2,3-dihid o-?mida?o-[4,5-c3- q lnolin-1-dl)-ffenil]-cdclopropan=carbo itrilo El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 1-(4-amino-fenil)-ciclopropan-carbonitrilo (Ejemplo 110a) y ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 468 (M + H)+; HPLC analítica: tre = 4.14 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 112 jJ-{4-[8=(6-metoxi-pdrddin=3-i!)-3-metdl-2-oxo-2,3- dhddo'o= dm dazo=[4,5-c]-qudnolin = 1-il3=ffenil}=cdclopropan-carbonDtrdlo El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando 1-(4-amino-fenil)-ciclopropan-carbonitrilo (Ejemplo 110a) y ácido 2-meto?i-5-piridin-boró|nico. Compuesto del título: ES-MS: 448.5 (M + H)+; HPLC analítica: lre = 4.42 minulos (Gradienle 2).
Ejemplo 113 1 -[3Ícloro-4-(4-meti l-pi p©razin = 1=i l)=ffendl3-8-(6= ®toxi = p? rid d B = 3= dl)-3-metil = 1,3-ddl idro-imidazo-[4,5-c3-qudnolin-2-o?p?a El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65, utilizando el ácido 2-meto?i-5-pihdin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 515 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.83 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 114 i El compuesto del Ululo se obliene como se describe en el Ejemplo 65, ulilizando 3-meto?i-5-(4,4,5,5-tetramelil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina. Compuesto del título: ES-MS: 515.5 (M + H) ; HPLC analítica: tret = 3.60 minulos (Gradiente 2). I Eiemplo 115 1 noxald - • El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65, utilizando clorhidrato del ácido benzopirazin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 536.6 (M + H)+; HPLC analítica: tre = 3.80 minutos (Gradiente 2). Ejemplo 118 El compuesto del título se obtiene como se describe en el E emplo 75, utilizando el ácido 2-meto?i-5-pirimidin-borónico.
(Frohtier Scientific, Logan, EUA). Compuesto del título: ES-MS: 502 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.40 minutos (Gradiente 1). | dihidro=i?mddazo=[4,5=c3=q ino!in=2-oiJia El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75, utilizando el ácido 5-pirimidin-borónico (Frontier Scientific, Logan, EUA). Compuesto del título: ES-MS: 472 (M + H)+; HPLC analítica: tre = 2.26 minulos (Gradienle 2). riddn-4-dl)- El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75, utilizando el ácido 2-picolín-4-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 485 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.14 minutos (Gradiente 1). 1 Eiemplo 119 1-[3'-cloro-4-(cí's-3,5-dimetil-piperaz?n-1-dl)-ff© il3-8-((®-m@tt©?td- piriain = 3=il)=3-metil-1,3-ddhidro-i ddazo-[4,5=c3=quinoli?p?=2-ona El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 89, utilizando el ácido 2- meto?i-5-piridin-borónico, y con la remoción del grupo prolector de terbuto?i-carbonilo, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 529 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.66 minutos (Gradiente 1).
Eiemplo 120 El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la descriía en el Ejemplo 89, ulilizando 3-meto?¡-5- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-piridina, y con la remoción del grupo protector de terbulo?i-carbonilo, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 529 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.40 minutos (Grajdiente 1 ).
Ejemplo 121 I El compueslo del Ululo se obtiene de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando el terbulil-éster del ácido 4-(4-amino-2-trifluoro-metil-fenil)-2,6-c/s-dimetil-piperazin-1-carbo?ílico (Ejemplo 95a) y el ácido 2-meto?i-5-piridin-borónico, y con la remoción del grupo protector de símil ar a la descrita en el Ejemplo 1, utilizando el terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-2-trifluoro-meíil-fenil)-2,6-c/'s-dimelil-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 95a), y 3-meloxi-5-(4, ,5,5-íetra|metil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina, y con la remoción del grupo proíeclor de íerbuíoxi-carbonilo de una manera similar a la descriía en el Ejemplo 59. Compueslo del título: ES-MS: 563 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 2.50 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 123 S-(2-m©toxi-pirim¡din-5-il)-3- etll-1-(4-pd ©razd -1-?l-3-triffl uoro-meti l-ffen i 1)=1 ,3=diroidro = im?da?o=[4,5=c3=qud?p?oldn = 2=ona El compuesto del lííulo se obíiene como se describe en El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84, utilizando el ácido 5-pirimidin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 506 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.66 minuíos (Gradienle 2).
El compueslo del t tulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 84, utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-diox aborolan-2-il)-piridina. Compuesto del título: ES-MS: 530.6 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.89 minulos (Gradienle 2). perazi n- -i l-3-trdff l uoro meti l-ffen i l)- 1 ,3-ddl idro-i ddazo-[4,5-c?=q d old?p?=2=ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84, utilizando el ácido 2-metil-4-piridil-borónico. Compueslo del título: ES-MS: 519 (M + H)+; HPLC analítica: trßt = 3.63 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 127 8-(3,4- imetoxi-fendl)-3-metil-1-(4-pip©raz?n-1-dl-3-triffluoro- metdl-ffenil)-1,3- dbddro-d dda?o-[4,5-c3- d?p?oll -2=ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84, ulilizando el ácido 3,4-dimelo?i-fenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 564 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.68 minutos (Gradienle 1). Ejemplo 128 3=metDl = 8-pdpd5n-3-il-1-(4-[1,2,4]-tpazol-1-il=3=tpff!uoro = [pp?©tt?l- ffenol) = 1,3-dihddro=imida?o=[4,5=c]-qyinoldn-2-ona El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 4-[1 ,2,4]-triazol-1 -il-3-trifluoro-metil-fenil-amina (Ejemplo 128a). Compuesto del título: ES-MS: 488 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.72 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 128a 4-[ ,2,4]-triazol-1-il-3-trdffluoro-metdl-1Fendl-amdna El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 71a, uíilizando 1-fluoro-4-niíro-2-írifluoro-metil-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y 1 ,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del íííulo: ES-MS: 229 (M + H)+; HPLC analílica: íre = 4.14 minuíos (Gradieníe 2). Eiemplo 129 El compueslo del lílulo se obtiene como se describe en el ¡Ejemplo 128, utilizando el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 538 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.03 minulos (Gradiente 2).
Ejemplo 130 El compuesto del título se obtiene como se describe en el E emplo 128, utilizando el ácido 2-melo?i-5-piridin-borónico.
Compuesto del título: ES-MS: 518 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.25 minutos (Gradiente 2).
| Ejemplo 131 El compuesto del título se obtiene como se describe en el E emplo 128, utilizando 3-meto?i-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-piridina. Compuesto del título: ES-MS: 518 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.85 minutos (Gradiente 2). metil rddin- carbos itrido I El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128, utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-telrameíil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-piridina. Compuesío del íííulo: ES-MS: 513.6 (M + H)+! HPLC analííica: lret = 4.21 minulos (Gradienle 2).
I El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128, utilizando el ácido 2-fluoro-5-piridin-borónico (Frontier Scieníific, Logan, EUA). Compuesto del tííulo: ES-MS: 506 (M + H)+; HPLC analííica: lret = 4.19 minuíos (Gradieníe 2).
Eiemplo 135 El compuesto del título se obtiene como se describe en el E jemplo 128, utilizando el ácido 5-pirimidin-borónico. Comp uesto del título: ES-MS: 489.6 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.93 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 138 El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128, utilizando el ácido 2-meto?i-5-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 519 (M + H)+; HPLC analítica: íret = 4.12 minuíos (Gradieníe 2).
Ejemplo 137 El compueslo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128, utilizando el ácido 2,4-dimeto?i-5-piridin-borónico 1 El compuesto del título se obtiene como se describe en el Eiemplo 1, utilizando 4-pirazol-1-il-3-trifluoro-melil-fenil-amina (Ejemplo 137a). Compueslo del íítulo: ES-MS: 487 (M + H)+; HPLp analítica: lret = 3.92 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 138a 4-pirazoi-1-dl = 3-trifluoro=rj??etil=ff©nól-amdna i ! El compuesto del título se obtiene de una manera simi ar a la del Ejemplo 61a, utilizando 1-fluoro-4-niíro-2-lrifluoro-meti -benceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y pirazol (Fluka, Buchs, Suiz a). Compueslo del título: ES-MS: 228 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.58 minulos (Gradiente 2).
! Eiemplo 139 3-rr?etil-1-(4-pira?ol = 1=il = 3=trif!uoro-mßttil-ffe il)=8=qyinolón=3=?l = 1,3=dihidro-imidazo-[4,5-c3-qyórí?lin-2-ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 138, utilizando ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 537 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 4.29 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 140 1-il-3-trdfflu©ro- i olin-2-ona ¡ El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 138, utilizando el ácido 2-meto?i-5-piridin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 517 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 4.57 I minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 141 (5-metoxd-pdrd d -3-dl)-3-meti i-1 -(4-pd azol = 1 = l l=3=tpffl uorometi l=ffendl) = 1 ,3-ddhidro-dmddazo-[4,5-c3-quinolin-2=ona El compuesto del título se obtiene como se describe en 1 = ¡di p-3-d 0- El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, uíilizando 4-pirazol-1-il-3-lrifluoro-meíil-fenil-amina (Ejemplo 144a). Compuesío del íííulo: ES-MS: 487 (M + H)+; HPLC analííica: íret = 3.54 minuíos (Gradienle 2). Eiemplo 144a 4=i idazol-1-il-3-trSf¡uoro-metdl-ffendl-amdna El compueslo del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 138a, utilizando imidazol. Compuesto del título: ES-MS: 228 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.73 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 145 1-(4Jdmddazol-1-il-3-trdflyoro-metdl=ffendl)=3=m©til°8- inoll -3-il = 1,3-dihi ro-dmdda?o-[4,5=c3=qudnoidn=2=ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 144, utilizando el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 537 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 3.83 minutos (Gradiente 2). Eiemplo 146 1 -(4-d idazol- 1-i l-3- iff! u o o- et i l-f en d l)-8-(6-m®toxi-pd r? d -3- ])=3=metil = 1,3-diS?idro=dm?dazo-[4,5-cI=qudnoldn=2=ona El compueslo del Ululo se obtiene como se describe en el Ejemplo 144, utilizando el ácido 2-metoxi-5-piridin-borónico.
Ejemplo 148b 1-(4-nitro-bencil)-1H-[1,2,4]-friazol 1.0 gramos (4.63 milimoles) de bromuro de 4-nilro-bencilo (Fluka, Buchs, Suiza), 799 miligramos (11.6 milimoles) de 1 ,2,4-triazol, y 0.692 mililitros (4.63 milimoles) de 1,5-diazabiciclo-[5.4.0]-5-undeceno (Fluka, Buchs, Suiza) en 10 milil Iros de CH2CI2, se agiían a íemperaíura ambienle duraníe 1.5 horas. La mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso salurado, y se e?lrae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se f i Itra n , y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación inslanlánea (CH2CI2-MeOH, 49:1 a 19:1), para proporcionar el compueslo del título como un sólido amarillo pálido. ES-MS: 205 (M + H)+; HPLC analítica: lret = 2.54 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 149 3-metil-8-quinoSin-3-il-1-(4-[1,2,4l-triazoi-1 = il ©t58-ffendD)?-1,3- il?ddro-im?dazo-I4,5=c]= udnol¡n = 2=ona El compuesío del título se obtiene como se describe en El compuesto del título se obtiene de una manera simi ar a la descrita en el Ejemplo 1, empezando con 4-imidazol- 1-ilr?elil-fenil-amina (Ejemplo 150a). Compuesío del título: ES- MS: 433 (M + H)+; HPLC analítica: tre, = 1.96 minuíos (Gradiente 1). Ejemplo 150a 4=imd azol = 1=ilmetdl-ffe ol=ami a El compuesto del tííulo se obtiene de una manera simil ar a la descrita en el Ejemplo 147a/b, empezando con imidázol- Compuesto del íííulo: ES-MS: 174 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 0.75 minutos (Gradienle 1).
! El compuesío del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 150, utilizando el ácido 3-quinolin-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 483 (M + H)+; HPLC analítica: tret = 2.33 minutos (Gradiente 1). Ejemplo 152 | Las siguientes sales del ácido 4-toluen-sulfónico se preparan en una proporción estequiométrica de 1:1, siguiendo las condiciones de reacción convencionales, en analogía a, o de acuerdo con, los métodos conocidos en este campo: 152-1) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-dihidro-imi azo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo del ácido 4-toluen-sulfónico; 1 52-2) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin- 3-il- ,3-dihidro-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il )-fenil]-propionitrilo del ácidp 4-loluen-sulfónico; 1 52-3) sal de 2-melil-2-[4-(3-melil-2-o?o-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-prop onilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; i 1 52-4) sal de 2-melil-2-[4-(3-melil-2-o?o-8-quinolin-6-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-prop onilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; I 1 52-5) sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-o?o-8-quino?al i n-6-il-2, 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-qui noli n- 1 -il )-f eni I]-propi onitrilo del ácido 4-toluen-sulfónico; , 152-6) sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-o?o-8-piridin-3-il-2 , 3-di hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-f eni l]-butironilri lo del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-7) sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-o?o-8-quinolin- 3-il-2 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-buíironilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; | 1 52-8) sal de 1 -[3-fluoro-4-(2-o?o-pirrolidin-1 -il)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íoluen-sulfónico; 1 52-9) sal de 1 -[3-fluoro-4-(2-o?o-pirrolidin-1 -il )-fenil] 3-melil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4, 5-c]-qui noli n-2-ona d el ácido 4-loluen-sulfónico; 152-10) sal de 3-melil-1-[4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)-fenilj-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfónico; i 152-11) sal de 3-metil-1-[4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)-fen¡ -8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfónico; | 152-12) sal de 1-{4-[bis-(2-meto?i-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-13) sal de 1-{4-[bis-(2-melo?i-elil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-melil-8-quinol¡n-3-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-14) sal de 1-{4-[bis-(2-melo?i-eíil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del acide 4-loluen-sulfónico; | 152-15) sal de 1-{4-[bis-(2-melo?i-elil)-amino]-fenil}- 3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; I 152-16) sal de 3-metil-1 -naftalen-2-il-8-piridin-3-il- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íoluen-sulfópico; 152-17) sal de 3-meíil-1-nafíalen-2-il-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfóhico 152-18) sal de 1-(2-cloro-fenil)-3-meíil-8-piridin-3-il- 1.3 ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen- SUlf<> nico; 152-19) sal de 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1, 3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfó nico; 152-20) sal de 3-metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1 ,3-dihi ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfó nico; 152-21) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-o-tolil-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfo nico; 152-22) sal de 1-(2-etil-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il- 1,3 ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íoluen-sulfó nico; 152-23) sal de 1 -(2-etil-fenil )-3-metil-8-quinolin-3-il- 1,3 ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfó nico; 152-24) sal de 3-metil-8-piridin-3-il-1 -(2-trifluoro-meli l-f eni I )- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-lolu e n-sulfónico; 152-25) sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluoro-meli l-f enil )- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-IOIUÍ n-sulfónico; 152-26) sal de 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quin ol i n-3-i I- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-to I Lien -sulfónico; 152-27) sal de 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quin?lin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulf ónico; 152-28) sal de 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-pi ridí n-3-i I- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-29) sal de 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-meíil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-30) sal de 1-(3-cloro-fenil)-3-meíil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-31) sal de 1-(3-cloro-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfc nico; 152-32) sal de 1-(4-meío?i-meíil-fenil)-3-meíil-8-quinplin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-33) sal de 1-[2-cloro-4-(2-meío?i-elil)-fenil]-3-meíi -8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-34) sal de 1-[4-(2-melo?i-eíil)-fenil]-3-metil-8-pirid i i n -3-i I - 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfónico; 152-35) sal de 2-meíil-2-[4-(3-melil-2-o?o-5-o?i-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionilrilo del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-36) sal de 2-melil-2-[4-(3-meiil-2-o?o-5-o?¡-8-qui noli n-3-il-2, 3-di hidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-f eni I]-propionilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-37) sal de 2-[4-(7-fluoro-3-meíil-2-o?o-8-piridin-3-i I-2, 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-qui noli n- 1-il )-fenil]-2-meli I-prop onilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-38) sal de 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-o?o-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo del ácido 4-toluen-sulfónico; 152-39) sal de N-metil-N-[4-(3-metil-2-o?o-8-piridin-3-i I-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n- 1-il )-f eni l]-metan-sulfonamida del ácido 4-toluen-sulfónico; 152-40) sal de metil-[4-(3-metil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-amida del ácido etansulfónico del ácido 4-toluen-sulfónico; 152-41) sal de metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-amida del ácido etansulfónico del ácido 4-toluen-sulfónico; 152-42) sal de N-elil-N-[4-(3-meíil-2-o?o-8-piridin-3-i 1-2,3 -di hidro-i midazo-[4,5-c]-q u i noli n- 1-il )-f eni l]-m ela n-sulfonamida del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-43) sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-o?o-8-quinolin- 3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-metan-sulfonamida del ácido 4-loluen-sulfónico; , 152-44) sal de 2-[4-(3-etil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihid'ro-imidazo-[2,3-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo del acide 4-toluen-sulfónico; 152-45) sal de 1 -[3-fluoro-4-(4-metan-sulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-46) sal de 1-[3-fluoro-4-(4-metan-sulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-qu nolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; ! 152-47) sal de 1-[3-cloro-4-(4-melil-piperazin-1-il)-fenil] 3-melil-8-quinolin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona di el ácido 4-loluen-sulfónico; 152-48) sal de 1-[3-cloro-4-(4-meíil-piperazin-1-il)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolín-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-49) sal de 1-(4-imidazol-1-il-2-melil-fenil)-3-meíil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-50) sal de 3-meíil-1-(4-pirazol-1-il-fenil)-8-pi rid i n -3-i I- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íolue?-sulfónico; I 152-51) sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-feníl)-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácidp 4-loluen-sulfónico; 152-52) sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 152-53) sal de 2-meíil-2-[4-(3-melil-8-quinolin-3-il-2-íio?o-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-feníl]-propioniírilo del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-54) sal de 2-melil-2-{4-[3-melil-8-(2-melil-pi ridi n-4-il)-2-o?o-2,3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-qui noli n- 1-i l]-f eni I}-propioniírilo del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-55) sal de 1 -[4-(3-meíil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihidiO-imidazo-[4,5-c]-qu¡nolin-1-il)-fenil]-ciclopropan-carbonilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; , 152-56) sal de 1-[4-(3-meíil-2-o?o-8-quinolin-3-il- 2,3-díhidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-ciclopropan-carbonitrilo del ácido 4-toluen-sulfónico; 152-57) sal de 1 -{4-[8-(6-melo?i-piridin-3-il)-3-melil-2-oxo 2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-ciclopropan-carbonilrilo del ácido 4-loluen-sulfónico; i 152-58) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-melil-8-pirimidin-5-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; I 152-59) sal de 8-(6-meloxi-piridin-3-il)-3-melil-1-(4-[1 ,2 idro-imidazo-[4,5-c]-q 152-60) sal de 1-(3-cloro-4-[1 ,2,4]-íriazol-1-il-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácidp 4-loluen-sulfónico; I 152-61) sal de 1-(3-cloro-4-[1 ^^Hriazol-l-il-feniO- S-melil-ß-quinolin-S-il-l ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-loluen-sulfónico; l 152-62) sal de 1 -(4-¡midazol-1 -il-3-írifluoro-meíil-fenil)¡-3-meíil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n-2- I ona del ácido 4-loluen-sulfónico; 1 152-63) sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-lrifluoro-melil- i fenil ) 3-metil-8-quinolin-3-il-1 , 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-qui noli n-2- I ona del ácido 4-toluen-sulfónico; i I 152-64) sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluoro-melil-fenil)-8-(6-melo?i-piridin-3-il)-3-melil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-íoluen-sulfónico; 152-65) sal de 3-melil-8-quinolin-3-il-1 -(4-[1 ,2,4]-tri azol- 1-i I meti l-fen i I )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-toluen-sulfónico; i 152-66) sal de 1-(4-imidazol-1-ilmeíil-fenil)-3-metil- 8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido 4-tolu ;en-sulf ónico. Ejemplo 153 Las siguieníes sales de ácido maleico se preparan en una p roporción eslequiomélrica de 1:1 siguiendo las condiciones de reacción convencionales en analogía a, o de acuerdo con, los mélodos conocidos en esle campo. 153-1) sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-2-o?o-8-(6-piperaz¡n-1-il-pir¡din-3-il)-2,3-d¡h¡dro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 il]-fenil}-propionitrilo del ácido maleico; | 153-2) sal de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metilr8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 1 153-3) sal de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil)-8-piridin-3-¡l-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; I 153-4) sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil] 8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-5) sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-f en i l]{8-pi rid i n-3-i 1-1 ,3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-qui nol in-2-ona del ácido maieico; 153-6) sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-8-quinolin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinojin-2-ona del ácido maleico; 153-7) sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifl uoro-meti l-fen i l]-8-pi ridi n-3-i 1-1 , 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-8) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-3-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-9) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácidp maleico; i 153-10) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(6-meto i-piridin-3-il)-3-metil-1 , 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-q u i noli n-2-ona del ácido maleico; I 153-11) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-meío i-pi ridi n-3-il)-3-mel¡ 1-1 ,3-di hidro-imidazo-[4,5-c]-qui noli n-2-ona d el ácido maleico; 153-12) sal de 1-(3-cloro-4-píperazin-1 -il-fenil )-3-metil 8-quino?alin-6-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-13) sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1 -il-3-trifluoro- i metil -jf enil )-8-quinolin-3-il-1, 3-d ihidro-imidazo-[4,5-c]-quínolin-2-ona del ácido maleico; 1 153-14) sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-lrifluoro-metil-¡fenil)-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-15) sal de 8-(6-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-pi perazi n-1 -i I -3-t rif I uoro-meti l-fen i I )-1 ,3-dihid ro-im i dazo-[4, 5-c] -quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-16) sal de 8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piper^zin-1-il-3-trifluoro-meíil-fenil)-1 , 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinol in-2-ona del ácido maleico; l 153-17) sal de 3-meíil-1-(4-piperazin-1-il-3-írifluoro- meli -fenil)-8-quino?alin-6-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona del ácido maleico; 153-18) sal de 1-[3-cloro-4-(4-elil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-19) sal de 1-[3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fe?il]-3-metil-8-quinol¡n-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; I 153-20) sal de 1-[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-qulnolin-2-ona del ácido maleico; 1 153-21) sal de 1 -[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-3-trifluc?ro-metil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-di hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-22) sal de 1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-23) sal de 3-metil-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-i I )-1-( 3-trif I uoro-meti l-fen i I )-1 , 3-d ihidro-imidazo-[4,5-c]-qui noli n-2-ona del ácido maleico; 153-24) sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1 , 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-q u i noli n-2-ona di?l ácido maleico; ! 153-25) sal de 1-[3-cloro-4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(6-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-di hidro- imid zo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; 153-26) sal de 1-[3-cloro-4-(c/'s-3,5-dimetil-piperlazin-1-il)-fenil]-8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; j 153-27) sal de 1-[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-8-(6-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; , 153-28) sal de 1-[4-(c/s-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-dihídro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; i 153-29) sal de 8-(2-meto?i-pirimidin-5-il)-3-meíil-1- I (4-pi perazi n- 1-i I -3-lrifl uoro-meti I -feni I )-1 , 3-d i hidro-i mid azo- [4, 5-c] -quinolin-2-ona del ácido maleico; i 153-30) sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluoro- ? metil-!fenil)-8-pirimidin-5-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; I 153-31) sal de 3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1-(4-pi perazi n- 1-i I -3-t rif I uoro-meti l-fen i I )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico; ' 153-32) sal de 8-(3,4-dimeto?i-fenil)-3-metil-1-(4-piperezin-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona del ácido maleico. Ejemplo 154: Cápsulas Blandas l Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de l( s compueslos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos aníe iores, como sigue: Com posición I ngrédieníe acíivo 250 gramos Laurilglicol 2 liiros Proceso de preparación : El ingredieníe acíivo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (lauraío de propilenglicol , Galtefossé, S. A. , Saint Priesl, Francia), y se muele en un pulverizador húme do, para producir un lamaño de panículas de aproximadamenle 1 a 3 mieras. Luego se ¡nlroducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda , utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (6)

lEDVINDICACIONES Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde: i ' RT es naftilo o fenilo, en donde este fenilo está susliluido por uno o dos susliíuyeníes independientemente seleccionados a partir del grupo que consisle en: ' halógeno; alquilo inferior insusíiíuido o susíiíuido por halógeno, ciano, imidazolilo, o triazolilo; cicloalquilo; amino susíiluido por uno o dos susliluyeníes independienlemeníe seleccionados a paríir del grupo que consisle en alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilo, alco?ilo inferior, y alco?ilo inferior-alquilo inferior-amino; piperazinilo insuslituido o sustiíuido por uno o dos suslilüyenles independienlemenle seleccionados a paríir del grupo que consisle en alquilo inferior y alquilo inferior-sulfonilo; I 2-o?o-pirrolidinilo; i alco?ilo inferior-alquilo inferior; I imidazolilo; pirazolilo; ! y triazolilo; i R2 es O ó S; 1 R3 es alquilo inferior; i R4 es piridilo insustituido o suslituido por halógeno, cianc, alquilo inferior, alco?ilo inferior, o piperazinilo insustituido o sustituido por alquilo inferior; pirimidinilo insustituido o sustituido por alco?ilo inferior; 1 quinolinilo insustiíuido o susíiíuido por halógeno; i ! quino?alinilo; I o fenilo susliíuido con alco?ilo; l R5 es hidrógeno o halógeno; I n es 0 ó 1 ; I I Re es ó?ido; ' con la condición de que si n = 1, el alomo de N que lleva el radical R6 tiene una carga positiva; I R es hidrógeno o amino; I i o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos. I 2. Un compuesto de la Fórmula I, el cual se selecciona a paríir de: 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-meti l-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-d¡hidro-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-{4-[8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-o]-quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo; 2-{4-[8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-metil-2-o?o-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propioniírilo; 2-metil-2-{4-[3-metil-2-o?o-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo; 2-meli l-2-(4-{3-m etil -8-[2-(4-meti I -piperazin- 1-il )-p¡ ridi n -4-i l]-2-o?o-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il}-fenil)-propionilrilo; 2-meíil-2-[4-(3-metil-2-o?o-8-quinolin-3-il-2, 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-{4-[8-(2-fluoro-quinolin-3-il)-3-metil-2-o?o-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo; 2-metil-2-[4-(3-metil-2-o?o-8-quinolin-6-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-meti l-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2, 3-di hidro-i midazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-meíil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino?alin-6-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-eti l-2-[4-( 3-m elil-2-o?o-8-p i ridi n-3-il-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinolin-
1 -il)-fenil]-butironitrilo;
2-eti l-2-[4-(3-metil-2-o?o-8-qui noli n-3-il-2, 3-di hidro-imidazo-[4, 5-c]-qLiinolin-1-il)-fenil]-butironitrilo; 1-[3-fluoro-4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-f luo ro-4-(2-o?o-pi rrol idin- 1-il )-f eni l]-3-meíil-8-qu i noli n-3-il-1 ,3-c ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-melil-1-[4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidéizo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-meíil-1-[4-(2-o?o-pirrolidin-1-il)-fenil-8-quinolin-3-il-1 , 3-di h id ro-im ida zo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; 1 -{4- [bis-(2-melo?i-elil )-ami no] -3-f luoro-f enil}-3-melil-8-pi ridi n-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4- bis-(2-melo?i-elil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-melil-8-quinolin-3-il-l ,3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4- bis-(2-meío?i-elil)-amino]-fenil}-3-meíil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidiO-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-{4-[bis-(2-melo?i-elil)-amino]-fenil}-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihid?o-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-nafíalen-2-il-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quino in-2-ona; 3-met il-1-naflalen-2-il-8-quinolin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quino n-2-ona; 1-(2-cloro-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mi dazo-[4,5-c]-quino in-2-ona; 1-(2-cloro-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-2-ona; 1-(2 -etil-fenil )-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinplin-2-ona; 1-(2- eti l-f eni I )-3-metil-8-quinol i n-3-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinplin-2-ona; 3-me til-8-piridin-3-il-1-(2-írifluoro-melil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(2-lrifluoro-melil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidalzo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-fluoro-2-meli l-f enil )-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imida zo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1 , 3-di hid ro-im id azo-[4,5-c]-qu i noli n-2-o na; 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hid ro-im id azo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(2-c loro-4-fluoro-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-c loro-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4, 5-c]-quino in-2-ona; 1-(3-cloro-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quino íin-2-ona; 3-melil-8-pirid¡n-3-i 1-1 -(3-lrifl uoro-meíil-fenil)-1 ,3-d i hidro-i midazo- [4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidíizo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-melo?i-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 , 3-d i hid ro-im id azo- [4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-meto?i-melil-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo- [4,5-o]-quinolin-2-ona; 1-[2-cloro-4-(2-melo?i-elil)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2-cloro-4-(2-meloxi-elil)-fenil]-3-melil-8-quinolin-3-il-1,3-dihid o-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[4-(¡2-meíoxi-eíil)-fenil]-3-meíil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[4-C2-meío?i-eíil)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-d ¡hidro-i midazo- [4,5-c]-quinolin-2-ona; 2-metil-2-[4-(3-meíil-2-o?o-5-o?i-8-piridin-3-il-2,3-dihi ro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionilrilo; 2-met il-2-[4-(3-metil-2-o?o-5-o?i-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propioniírilo; H ;7-fluoro-3-meíil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-meíil-propionilrilo; 2-[4-(7 i-fluoro-3-meíil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c|-quinolin-1-il)-fenil]-2-melil-propionilrilo; N-melil-N-[4-(3-meíil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5- c]-quinolin-1-il)-fenil]-meían-sulfonamida; terbulil-éster del ácido meíil-[4-(3-meíil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-carbámico; meti l-[4-( 3-m etil -2-o?o-8-pi ridi n-3-il-2, 3-d i hid ro-im ¡dazo-[4,5-c]-quin¿lin-1-il)-fenil]-amida del ácido elan-sulfónico; meíil -[4-(3-melil-2-o?o-8-qu ¡noli n -3-il -2, 3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinplin-1-il)-fenil]-amida del ácido elan-sulfónico; N-eli -N-[4-(3-melil-2-o?o-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-qu inolin-1-il)-fenil]-metan-sulfonamida; N-eli N-[4-(3-metil-2-o?o-8-quinoli n-3-il-2, 3-di hidro-i midazo-[4, 5-c]-qu inolin-1-il)-fenil]-metan-sulfonamida; 2-[4-( 3-eti I -2-oxo-d-p i ridi n-3-il-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quinp lin-1-il)-fenil]-2-metil-propionilo; 1 -[3-f luoro-4-(4-metan-sulfonil-piperazin- 1-il )-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-fluoro-4-(4-metan-sulfonil-piperazin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1 ,3-d¡ hid ro-im¡dazo-[4,5-c]-qu ¡noli n-2-ona; 3-met!il-1-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-fen¡l]-8-p¡ridin-3-il-1 ,3-dihidro-imida; o-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[2 cl oro-4-(4-meíi I -piperazin- 1-il )-f eni l]-3-metil-8-qu i noli n-3-i I- 1 ,3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-qui nol i n-2-ona; 1-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-mel¡ I -piperazin- 1-il )-f eni l]-3-melil-8-qui noli n-3-il- 1 ,3-tí ¡hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu¡ nol i n-2-ona; 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-melil-8-piridin-3-il-1,3-di hid ro-imidazo- [4, 5-c]-quin o lin -2-o na; 1-(4-imidazol-1-il-2-meíil-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidszo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -(4- midazol- 1-il-2-melil-fenil)-3-melil-8-pi ridi n-3-il-1 , 3-di hid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil)-8-quinolin-3-il-1 , 3-dihid ro-imidazo - [4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-me:il-1-(4-pirazol-1-il-fenil)-8-piridin-3-il-1 , 3-di hidro-i midazo- [4,5-c:]-quinolin-2-ona; 3-me1il-8-quinolin-3-il-1-(4-[1 ,2,4]-lriazol-1-il-fenil)-1 ,3-d i hid ro-imidazo- [4, 5-c] -quinolin-2-o na; 3-met il-8-pi ridi n-3-i 1-1 -(4-[1, 2, 4]-íriazol-1 -il-fenil )-1, 3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-metil- 1-[4-(4-m eti I -piperazin- 1-il )-3-lrif I uoro-melil-fenil]-8-quinolin-3-il-1, 3-dihid ro-imidazo- [4, 5-c]-quinolin -2 -o na; 3-meli 1-1 -[4-(4-meí¡ I -piperazin- 1-il )-3-lrif luo ro-meli I -feni l]-8-piridir?-3-il-1 ,3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-oloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-mefil-8-quinolin-3-il-1 ,3- dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-meíil-8-piridin-3-il-1 ,3-d i hid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-pi perazi n- 1-i l-f enil )-8-(6-meío?i-pi ridi n-3-il)-3-meíil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-metil- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6-meto?i-piridin-3-il)-3-meíil-1-[4-(4-melil-piperazin-1-il)-3-lriflu ro-melil-fenil]-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(5-meío?i-piridin-3-il)-3-melil-1-[4-(4-meíil-piperazin-1-il)-3-lrifluoro-melil-fenil]-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[2-?;loro-4-(4-meti l-pi perazi n- 1-il )-fen i l]-8-(6-meto?i -piri di n-3-i I )- 3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[2-cloro-4-(4-meti l-pi perazi n- 1-il )-f eni l]-8-(5-meto?i-pi ridi n-3-i I )-3-meíil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-melil-8-quino?alin-6-il-1 ,3-dihid ro-imidazo- [4, 5-c]-quinolin-2-o na; 3-m el il-1 -(4-pi perazi n-1 -i l-3-lrif luoro-melil-f enil )-8-qui noli n-3-il- 1 ,3-d hidro-i mid azo-[4,5-c]-qu¡ nol i n-2-ona; 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-lrifluoro-metil-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6-m etoxi-pi ridi n-3-i I )-3-meíi 1-1 -(4-pi perazi n- 1-i l-3-trif I uorometi l-f enil)- 1 ,3-d i hid ro-im idazo-[4,5-c]-qu i noli n-2-ona; 8-( 5-metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-meli 1-1 -(4-pi perazi n- 1-i l-3-í rif luo ro-meíil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-melil-1-(4-piperazin-1-il-3-írifluoro-meíil-fenil)-8-quino?alin-6-il- 1 ,3- ihídro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-cloro-4-(c/s-3, 5-d i meli l-pi perazin- 1-il )-f eni l]-3-melil-8-pi rid in- 3-ÍI-1 , 3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(c/s-3, 5-d i meti l-pi perazin- 1-il )-f eni l]-3-m eti I -8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-cloro-4-(4-eti l-pi perazi n-1-il)-fenil]-3-metil-8-pirid i n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3-bloro-4-(4-eíil-piperazin-1-il)-fenil]-3-meíil-8-quinolin-3-i 1-1 ,3-di id ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-i sopropi l-pi perazin- 1-il )-fen i l]-3-meíil-8-p¡ ridi n-3-i I - 1 ,3-dihídro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-i sopropi l-pi perazin- 1-il )-f eni l]-3-meíi I -8-qu i noli n-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-oloro-4-(4-¡ sopropi l-pi perazin- 1-il )-f eni I] -3-m eíi I -8-qu i noli n-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(4-i sopropi I -piperazin- 1-il )-f eni I ]-3- meli I -8-qu i noli n-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4-(4-eíi I -piperazin- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni l]-3-melil-8-pi ridi n- 3-i 1-1 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4-( 4-eti I -piperazin- 1-il )-3-trif I uoro-meti l-f eni l]-3-metil-8-quino lin-3-il-1 ,3-d ihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4-( 4-eti I -piperazin- 1-il )-3-í rif luo ro-meíi l-f eni l]-3-metil-8-p i ridi n- 3-ÍI-1 ,3-di hid ro-imidazo-[4,5-c]-qui noli n-2-ona; 1 -[4-(4-eti I -piperazin- 1-i I )-3-trifl uoro-meti l-fen i l]-3-m eti I -8- q uinol i n-3-il- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-meti I -8-(6-pi perazin- 1-i l-pi ridi n-3-i I)- 1 -(3-t rif I u oro- meli l-f enil )- 1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6Jmeto?i-piridin-3-il)-3-melil-1-(3-trifluoro-metil-fenil)-1 ,3-dihid|ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6 meto?i-piridin-3-il)-3-metil-1-(3-trifluoro-meíil-fenil)-1 ,3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3 cloro-4-imidazol-1 -il-fenil )-3-melil-8-pi ridi n-3-i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3- cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-d i hid ro-imidazo- [4, 5-c]-quinolin-2 -o na; 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinol¡n-3-¡l-2-tio?o-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-me:il-2-{4-[3-metil-8-(2-meíil-piridin-4-il)-2-o?o-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionilrilo; 5-{1-|4-(ciano-dimelil-melil)-fenil]-3-melil-2-o?o-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il}-piridin-2-carbonilrilo; 2-[4-(4-amino-3-meíil-2-o?o-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-2-meíil-propionilrilo; 2-metil-2-[4-(3-meíi I -8-qu i nol i n-3-il-2-íio?o-2, 3-dihid ro-im idazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propioniírilo; 1-[4-(3-meíil-2-o?o-8-piridin-3-il-2, 3-di hidro-i midazo-[4,5-c]-quino in-1-il)-fenil]-ciclopropan-carbonitrilo; 1 -[4-( 3-m etil -2-o?o-8-q uinol i n-3-il-2, 3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-quino in-1-il)-fenil]-ciclopropan-carbonitrilo; 1-{4 [8-(6-meío?i-pi ridi n-3-il)-3-meíil-2-o?o-2, 3-di hidro-i midazo-[4,5 c]-quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropan-carbonilrilo; 1-[3- cío ro-4-(4-meli I -piperazin- 1-il )-f eni l]-8-(6-meloxi -piri di n-3-i I )- 3-m eí i 1-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3 cío ro-4-(4-meli l-pi perazin- 1-il )-fen i l]-8-(5-melo?i -piri di n-3-i I )- 3-melil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-[3- jcloro-4-(4-melil-piperazin-1-il)-fenil]-3-meíil-8-quino?alin-6-il- 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3- cloro-4-pi perazin- 1 -il-fenil )-8-(2-meío?i-piri mid in-5-i I )-3-melilj-l ,3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-meíil-8-pirimidin-5-il-1 ,3-dihid o-imidazo-[4, 5-c] -quinolin -2 -ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-8-(2-meío?i-pirimidin-5-il)-3-melil -1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-melil-8-pirimidin-5-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1 ,3-d|hidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-cloro-4-(c/s-3, 5-d i meli I -piperazin- 1-il )-f eni l]-8-( 6-melo?i-piridin-3-il)-3-meíil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[3-c loro-4-(c/s-3, 5-d i meti I -piperazin- 1-il )-f eni l]-8-(5-metoxi -piridin-3-il)-3-metil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[4-(c/s-3, 5-di meíi l-pi perazin- 1-il )-3-lrif I uoro-meí i I -feni l]-8-(6-meló >¿i-piridin-3-il)-3-melil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -[44( c s-3, 5-d i meti l-pi perazin- 1-i I )-3-lrif I uoro-meli I-fe ni l]-8-( 5-melo?i-piridin-3-il)-3-meíil-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(2-m elo?i -piri mid i n-5-i I )-3-meí il-1 -(4-p¡ perazin- 1-i I -3-lrifl uoro- i meti l-fen i I )-1 ,3-d i hidro-i mid azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 3-meli 1-1 -(4-p¡ perazin- 1-i l-3-lrif I uoro-meli l-f enil )-8-p i rim idi n-5-il- 1 ,3-aihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 5-[3-melil-2-o?o-1-(4-piperazin-1-il-3-lrifluoro-metil-fenil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-piridin-2-carbonitrilo; 8-melil-8-(2-meíil-piridin-4-il)-1-(4-piperazin-1-il-3-írifluoro-meíil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(3,4-dimeloxi-fenil)-3-melil-1-(4-piperaz¡n-1-il-3-lrifluoro-metil-fenil )-1 ,3-d ¡hidro- i midazo-[4, 5-c] -quino lin -2-ona; 3-metil-8-piridin-3-¡l-1-(4-[1 , 2, 4]-tri azol- 1 -i l-3-trif I uoro-meti l-f enil )- 1,3-d ?ihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-meii l-8-q uinol i n-3-i 1-1 -(4-[ 1,2, 4]-tri azol -1-i I -3-trif I uoro-m etilfenil) 1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(6-metoxi-pi ridi n-3-¡ I )-3-met¡ 1-1 -(4-[1, 2, 4]-triazol-1-il-3-trif luorometil-! fenil )-1 , 3-dihid ro-i m id azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 8-(5-meto?i-pi ridi n-3-i I )-3-meti 1-1 -(4-[1, 2, 4]-tri azol- 1-i l-3-trif luorometil-fenil)-! ,3-di hid ro-i mid azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 5-[3-metil-2-o?o-1-(4-[1 , 2, 4]-tri azol- 1-i I -3-trif I uoro-meti l-f en i I )-2, 3-dihidro-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-piridin-2-carbonilrilo; 8-(6-f uoro-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]-lriazol-1-il-3-trifluoro-meíil- Fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(26-di metoxi-pi ridi n-3-i I )-3-metil-1-(4-[1, 2, 4]-triazol- 1-i I-3-trifluoro-melil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 3-m€!lil-8-pirimidin-5-il-1-(4-[1 , 2, 4]-tri azol- 1-i l-3-írif I uoro-m etilfenil )-1 ,3-d i hid ro-i mid azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 8-(2-meto?i-pirimidin-5-il)-3-metil-1-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-3-lrifluoro-melil-fenil)-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(2, 4-di metoxi-pi rim idi n-5-il)-3-meti 1-1 -(4-[1, 2, 4]-triazol-1 -il-3- rif I up ro-metil-fenil)-1 ,3-d i hidro-i midazo-[4,5-c]-quinol i n-2-ona;
3-me til-1-(
4-pirazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-8-piridin-3-il- ,3-dihid ro-imidazo-[4,
5-c]-quinolin-2-ona; 3-met¡l-1 -(4-p¡ razol- 1-il-3-trifluoro-melil-fenil)-8-qu¡ noli n-3-i 1-1 ,3-dihid ro-imidazo- [4, 5-c]-quinolin-2-o na; 8-(
6- meto?i-pi ridi n-3-i I )-3-mel¡ 1-1 -(4-pi razol -1-i I -3-trif I uoro-meti I-fenil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 8-(5-meto?i-piridin-3-il)-3-melil-1-(4-pirazol-1 -i I -3-trif I uoro-meti I -fenil )-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il-1,3-dihidiO-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(3-cloro-4-[1, 2, 4]-lriazol-1 -il-fenil )-3-melil-8-quinolin-3-i 1-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1-(4-imidazol-1-il-3-írifluoro-melil-fenil)-3-meiil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; 1 -(4-i mid azol -1-i I -3-lrifl uoro-meli l-f enil )-3-melil-8-q uinol i n-3-il- 1 , 3-d ¡hid ro-im id azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluoro-metil-fenil)-8-(6-meto?¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3- metil-1 ,3-di hid ro-i m id azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 1-(4 -¡midazol-1-il-3-lrifluoro-meíil-fenil)-8-(5-meío?i-piridin-3-il)-3-meíi 1-1 , 3-dihid ro-imidazo-[4,5-c]-qui nol in-2-ona; 3-m€ilil-8-piridin-3-il-1-(4-[1 ,2,4]-íriazol-1-ilmeíil-fenil)-1 , 3-di híd ro-im id azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 3-meíil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1,2,4]-lriazol-1-ilmelil-fenil)-1,3-dihid ro-i mid azo-[4,5-c]-q uinol i n-2-ona; 1- imidazol-1-ilmeíil-fenil)-3-melil-8-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-imid zo-[4,5-c]-quinolin-2-ona; y 1-(4 imidazol-1-ilmeíil-fenil)-3-melil-8-quinolin-3-il-1 ,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona. o un taulómero de los mismos, o una sal farmacéulicamente aceptable, o un hidrato o solvalo de los mismos. | 3. Un compueslo de la Fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o un N-ó?ido o un laulómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de esle compuesto, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal. 4. El uso de un compuesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o de un N-ó?ido o un lautórnero del mismo, o una sal farmacéuticameníe aceplable, o un hidrato o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad respiratoria obstructiva. 5. Una preparación farmacéulica, la cual comprende un dompueslo de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o un N-ó?ido o un laulómero del mismo, o una sal farmacéulicamenle aceplable, o un hidralo o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. I 6. Un proceso para la preparación de un compuesío de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farm céuíicameníe acepíable del mismo, caracierizado porque se hace reaccionar un derivado de imidazoquinolina de la Fórmula II: en donde RL R2, R3, R5, R6, y n son como se definen para un compuesío de la Fórmula I, con un ácido borónico de la Fórmula lll: R4-B(OH)2 (lll) en donde R4 es como se define para un compuesto de la Fórmula I, en la presencia de una base, y un compuesto de palad o(ll) en la presencia de un solvente inerte; en donde los compuestos de inicio II y lll anteriores también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma prolegida si es necesario, y/o en la forma de sales, en el enlendido de que eslé presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal; se remueven cualesquiera grupos proteclores en un derivado proíegido de un compueslo de la Fórmula I; y si se desea, un compuesío que se pueda obíener de a Fórmula I se convierle en otro compuesto de la Fórmula I; un compuesto libre de la Fórmula I se convierte en una sal; una sal que se pueda obtener de un compuesto de la Fórmula I se conv erte en el compuesto libre o en otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se separa en los isómeros indiv duales. 7. Un mélodo para el íratamiento de una enfermedad proliferativa que responde a la inhibición de las cinasas de lípido y/o las cinasas de proteína relacionadas con cinasa-PI3, en particular la cinasa PI3, y/o la actividad de la cinasa de proleína de ADN, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o un N-ó?ido ó un tauíómero del mismo, o una sal farmacéulicamenle aceplable, o un hidraío o solvalo del mismo, en una canlidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera de dicho tratamiento. ÍESUMEI dosos compuestos a pro cesos para su preparación , a su aplicación en un proceso para el tralamienlo del cuerpo humano o animal , a su uso - solos o en combinación con uno o más compueslos farmacéuíicamente activos diferentes - para el íratamiento de una enfermedad inflamatoria u obsírucíiva de las vías respiralorias, lal como asma , írastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplante, o una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral .
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