ES2391161T3 - 1,3-Dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onas como inhibidores de quinasa lípídica y/o pi3 quinasa - Google Patents

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ES2391161T3 ES10175369T ES10175369T ES2391161T3 ES 2391161 T3 ES2391161 T3 ES 2391161T3 ES 10175369 T ES10175369 T ES 10175369T ES 10175369 T ES10175369 T ES 10175369T ES 2391161 T3 ES2391161 T3 ES 2391161T3
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Frédéric STAUFFER
Pascal Furet
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Abstract

El compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo

Description

1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-onas como inhibidores de quinasa lipídica y/o pi3 quinasa
La presente divulgación se relaciona con compuestos orgánicos novedosos, procesos para la reparación de los
mismos, los compuestos para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal, los compuestos para usos solo o
5 en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales - en el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tales como asma, trastornos que se presentan
comúnmente en relación con trasplantes, o una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, las
cuales pueden ser de tumores sólidos o líquidos; y un compuesto tal para uso solo o en combinación con uno o más
otros compuestos farmacéuticamente activos – para la manufactura de una preparación farmacéutica para el 10 tratamiento de dichas enfermedades. La WO03-097641 divulga ciertos derivados de 1H-imidazol[4,5-c]quinolina y
usos de los mismos en el tratamiento de inhibidores de la proteína quinasa.
La presente divulgación se relaciona con compuestos de la fórmula (I)
en donde
15 R1 es naftilo o fenilo en donde dicho fenilo es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de Halógeno; alquilo inferior no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; cicloalquilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo
inferior, alquil sulfonilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior alquil amino inferior;
20 piperazinilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior y alquil sulfonilo inferior; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo;
25 pirazolilo; y triazolilo; R2 es O o S; R3 es alquilo inferior; R4 es piridilo no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperazinilo no sustituido
30 o sustituido por alquilo inferior; pirimidinilo no sustituido o sustituido por alcoxi inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido por halógeno; quinoxalinilo;
o fenilo sustituido con alcoxi
R5 es hidrógeno o halógeno;
n es 0 o 1;
R6 es óxido;
con la condición de que si n=1, el átomo de N que porta el radical R6 tiene una carga positiva;
R7 es hidrógeno o amino;
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
Los términos generales utilizados aquí y en lo sucesivo tienen preferiblemente dentro del contexto de la divulgación los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones sencillas o múltiples.
Cuando se usa la forma en plural para compuestos, sales y similares, se entiende que significan también un compuesto, sal o similares individuales.
En una realización preferida, alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente alquilo inferior.
Alquilo inferior es preferiblemente alquilo con desde e incluyendo hasta 1 e incluyendo hasta 7, preferiblemente desde e incluyendo 1 a e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, alquilo inferior es butilo, tal como nbutilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o preferiblemente metilo.
Cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo con desde e incluyendo 3 hasta e incluyendo 6 átomos de carbono en el anillo; cicloalquilo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alquilo que está sustituido por halógeno es preferiblemente perfluoro alquilo tal como trifluorometilo.
Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
A la vista de la cercana relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos que están en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser utilizadas intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres hecha anteriormente y de aquí en adelante debe entenderse como referencia también a las correspondientes sales, según sea apropiado y expeditivo.
Las sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las salesfarmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico , ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etano sulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2- o 3-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos tales como ácido ascórbico.
Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (cuando sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto estas son las preferidas.
R1 es preferiblemente fenilo en donde dicho fenilo es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de
Halógeno; alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo
inferior y alquil sulfonilo inferior; piperazinilo en donde dicho piperazinilo es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; y triazolilo. R2 es preferiblemente O. R3 es preferiblemente Me. R4 es preferiblemente pirimidinilo o piridilo no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi
inferior o piperazinilo no sustituido o sustituido por alquilo inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido por halógeno; quinoxalinilo;
o fenilo sustituido con alcoxi. R5 es preferiblemente hidrógeno. n es preferiblemente 0. R7 es preferiblemente hidrógeno. El compuesto de acuerdo con la presente invención es 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3
trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o solvato del mismo.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la actividad de las quinasas lipídicas tales como la PI3-quinasa y/o miembros de la familia de proteínas quinasa relacionadas con la PI3-quinasa (también denominadas PIKK e incluyen DNA-PK, ATM, ATR, HSMG1-y mTOR), tales como la proteína quinasa de ADN, y pueden ser utilizadas para tratar enfermedades o trastornos que dependen de la actividad de dichas quinasas.
Con respecto a su inhibición de las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa, los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de condiciones que son mediadas por la activación de las enzimas de Pi3 quinasa, tales como condiciones proliferativas, inflamatorias o alérgicas, o trastornos que se presentan comúnmente en conexión con trasplantes.
Los compuestos de acuerdo con la invención son para uso en el tratamiento sintomático o profiláctico.
Se prefiere el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula adrenal, vejiga, seno, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de la próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, linfomas, un carcinoma mamario o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos y síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades en las cuales la ruta PI3K/PKB está activada de manera aberrante.
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño a tejidos, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma o cualquier otro tipo o génesis que incluyen asma intrínseco (no alérgico) y asma extrínseco (alérgico), asma medio, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional y asma inducido después de una infección bacteriana. El tratamiento de asma también debe entenderse porque abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de jadeo y están diagnosticados o son diagnosticables como "infantes jadeantes", una categoría establecida de pacientes de principal preocupación médica y ahora identificados frecuentemente como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para conveniencia esta condición asmática particular se denomina como "síndrome de infante jadeante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada por la frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, de un ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar o hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Puede ser evidenciado por un requerimiento reducido de otras terapias sintomáticas, por ejemplo terapias previstas para restringir o abortar ataques sintomáticos cuando ocurren, por ejemplo, antiinflamatorios (por ejemplo con corticosteroides) o broncodilatadores. Los beneficios profilácticos en el asma pueden ser evidentes en particular en sujetos propensos a "resfrío matinal". El "resfrío matinal" es un síndrome asmático reconocido común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, esto es, un tiempo normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia para el asma sintomática administrada previamente.
La presente invención proporciona el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona para su uso en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones en las cuales la presente invención es aplicable e incluyen lesiones agudas de los pulmones (ALI), síndrome de distensión respiratoria en adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias o pulmones (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias resultante de otras terapias con fármacos, en particular otras terapias de fármacos inhalados. La presente invención también proporciona el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona para uso en el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo
o génesis incluyendo por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica o ftinoide. Enfermedades inflamatorias o de las vías respiratorias adicionales para uso en el tratamiento incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria comúnmente ocupacional de los pulmones, acompañada frecuentemente por obstrucción de las vías respiratorias, bien sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo de génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bysinosis.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, la presente invención provee el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucran la infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia puesto que afecta las vías respiratorias y/o pulmones también, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias como consecuencia o concomitantes con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo el síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos.
La presente invención provee el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona para uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pemfisus, epidermólisis bulosa acquisita y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
La presente invención provee el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona para uso en el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, tales como enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica, y enfermedades inflamatorias en las cuales están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de los glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, enfermedad celíaca idiopática, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, hipersensibilidad crónica a la neumonitis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis intersticial de los pulmones, artritis soriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, incluyendo por ejemplo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio minal).
Adicionalmente, la invención provee el uso de -8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria
o una enfermedad obstructiva respiratoria, o un trastorno que se presenta comúnmente en relación con trasplantes.
La eficacia de los compuestos de la presente divulgación y sales de los mismos como inhibidores de la PI3 quinasa puede demostrarse como sigue:
La reacción de la quinasa fue llevada a cabo en un volumen final de 50 μl por pozo de una placa de 96 pozos COSTAR de área media. Las concentraciones finales de ATP y fosfatidil inositol en el ensayo fueron de 5 μm y 6 μg/ml respectivamente. La reacción se inició por la adición de PI3 quinasa p110�. Los componentes de la prueba fueron agregados por pozo como sigue:
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10 μL del compuesto de prueba en DMSO al 5% por pozo en columnas 2-1.
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La actividad total fue determinada por la adición de 10 μL de DMSO al 5% vol/vol en los primeros 4 pozos de la columna 1 y los últimos 4 pozos de la columna 12.
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La línea base fue determinada por adición de 10 μM de compuesto de control a los últimos 4 pozos de la columna 1 y los 4 primeros pozos de la columna 12.
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Se prepararon por placa 2 mL de "mezcla de ensayo”':
1.912 ml de regulador de ensayo HEPES
8.33 μL de solución madre de 3 mM de ATP que da una concentración final de 5 μm por pozo. 1 μL de [33P] ATP en la fecha de actividad dando 0.05 μCi por pozo 30 μL de una solución madre de PI de 1 mg/mL dando una concentración final de 6 μg/ml por pozo 5 μL de una solución madre de MgCl2 1 M que da una concentración final de 1 mM por pozo
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Se agregaron 20 μL de la mezcla de ensayo por pozo.
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Se prepararon por placa 2 ml "mezcla enzimática" (x * μL de PI3 quinasa p110� en 2 ml de regulador de quinasa). La “mezcla enzimática” fue mantenida sobre hielo durante la adición a las placas de ensayo.
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Se agregaron por pozo 20 μl "Mezcla enzimática" para iniciar la reacción.
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La placa fue incubada entonces a temperatura ambiente durante 90 minutos.
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La reacción fue terminada mediante la adición la adición de 50 μL de suspensión de perlas de WGAS-SPA por pozo.
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La placa de ensayo fue sellada utilizando TopSeal-S e incubada a temperatura ambiente durante al menos 60 minutos.
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La placa de ensayo fue centrifugada entonces a 1500 rpm durante 2 minutos utilizando la centrífuga de mesa Jouan.
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La placa de ensayo fue contada utilizando un Packard TopCount, habiendo sido contado cada pozo durante 20 segundos.
* El volumen de enzima dependerá de la actividad enzimática del lote en uso.
Algunos de los compuestos muestran un cierto nivel de selectividad contra los diferentes parálogos de PI3K alfa, gamma y delta.
Descripción del ensayo bioquímico para DNA-PK:
La prueba fue hecha utilizando el kit V7870 de Promega, que cuantifica la actividad de proteína quinasa dependiente de ADN, tanto en preparaciones enzimáticas purificadas como en extractos de núcleos celulares. La DNA-PK es una proteína quinasa serina/treonina de núcleo que requiere ADN de cadena doble (ADNds) para actividad. El enlazamiento de la ADNds a la enzima da como resultado la formación de otra enzima activa y también acerca el sustrato a la enzima, permitiendo que proceda la reacción de fosforilación.
El regulador de reacción de DNA-PK X5 (HEPES250 mM, KCI500 mM, MgCl250 mM, EGTA1 mM, EDTA0.5 mM, DTT 5 Mm, pH a 7.5 con KOH) se diluyó 1/5 en agua desionizada y se agregó BSA (solución madre = 10 mg/ml) hasta una concentración final de 0.1 mg/ml.
El regulador de activación se hizo con 100 μg / ml de ADN de timo de ternera en regulador de control (Tris-HCl 10 mM (pH 7.4), EDTA 1 mM (pH 8.0)).
Por tubo, la mezcla de reacción estaba compuesta de: 2.5 μl de reguladores de activación o control, 5 μl de regulador de reacción X5, 2.5 μl de sustrato de péptido biotinilado derivado de p53 (solución madre = 4 mM), 0.2 μl de BSA (solución madre a 10 mg/ml) y 5 μl de [y-32P] ATP (5Pl de ATP 0.5 mM frío + 0.05 μl de Redivue [y-32P] ATP = Amersham AA0068-250 μCi, 3000Ci/mmol, 10 μCi/μl)
La enzima DNA-PK (Promega V5811, concentración = 100 U/μL) fue diluida 1/10 en regulador de reacción X1 y mantenida en hielo hasta el uso inminente. Se incubaron 10.8 μl de la enzima diluida con 1.2 μl de compuestos a 100 μM (diluidos 1/100 en agua a partir de solución madre 10 mM en DMSO puro) durante 10 minutos, a temperatura ambiente. Durante ese tiempo, se agregaron 15.2 μl de la mezcla de reacción a los tubos con tapa roscada, tras vidrio Perspex, se transfirieron entonces 9.8 μl de la enzima a los tubos que contenían la mezcla de reacción y después de 5 minutos de incubación a 30ºC, la reacción fue detenida mediante la adición de 12.5 μl de regulador de terminación (clorhidrato de guanidina 7.5 M).
Después de mezclar bien, se sembró una parte alícuota de 10 μl de cada tubo sobre una membrana de captura de biotina SAM2R, la cual se dejó secar durante unos minutos. La membrana fue lavada entonces extensamente para eliminar el exceso de [y-32P] ATP libre y las proteínas no biotiniladas: una vez durante 30 segundos en 200 ml de NaCl 2M, 3 veces durante 2 minutos cada una en 200 ml de NaCl 2M, 4 veces durante 2 minutos cada una en NaCl 2 M en H3PO4 al 1% y dos veces durante 30 segundos cada una en 100 ml de agua desionizada. La membrana se dejó secar al aire a temperatura ambiente durante 30-60 minutos.
Cada cuadrado de membrana fue separada utilizando pinzas y tijeras y colocado en un vial de centelleo, después de lo cual se agregaron 8 ml de líquido de centelleo (Flo-Scint 6013547 de Perkin Elmer). La cantidad de 32P incorporado en el sustrato del péptido de DNA-PK biotinilado fue determinado entonces por recuento de centelleo en líquido.
La eficacia de los compuestos de la presente divulgación en el bloqueo de la activación de la ruta PI3K/PKB puede demostrarse en disposiciones celulares como sigue:
Protocolo para la detección de fosfo-PKB y fosfo-GSK3 �.
En el día 1, se tripsinizan células (ATCC No. HTB-14) se cuentan en una cámara Neubauer y se diluyen en medio RPMI 1640 completo fresco hasta una concentración final de 6 x 105 células/ml. Se cargan entonces placas de cultivo de tejidos de diez (10) cm con 10 ml de la suspensión de células, y se incuba durante 18 horas.
En el día 2, se descarta el medio de las placas y se reemplaza por medio RPMI 1640 completo que contiene bien sea DMSO o inhibidores [compuestos de la fórmula (I)]. Después de 30 minutos de contacto, el medio se retira rápidamente por aspiración y las células se enjuagan dos veces con PBS preenfriado. Las células se colocan entonces sobre hielo y se someten inmediatamente a lisis. Las muestras de proteínas se resuelven entonces mediante SDS-PAGE y se transfieren a una membrana Immbilon-P para la detección de los niveles de GSK3 �, PKB, fosfo T308-PKB-y fosfoS9-GSK3� endógenos por inmunoprecipitación western. Las membranas se secan entonces y cubren con una película de polietileno, y se mide la quimioluminiscencia en un Multilmage™ Light Cabinet (Alpha Innotech Corp) manejado con el software FluorChem™ (Alpha Innotech Corp).
Los datos se analizan mediante el software AlphaEasy, se grafican como % de control (células tratadas con DMSO en condiciones experimentales idénticas utilizadas para los inhibidores de quinasa) con SigmaPlot® (SSPI Inc, versión 7) como una curva de regresión (Four Parameter Logistic Cubic) y de acuerdo con ellos se determinan los valores IC50.
También hay experimentos para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la fórmula (I) en vivo.
Se pueden utilizar ratones nu/nu hembra Harlan atímicos con glioblastomas humanos trasplantados s.c. U87MG para determinar la actividad antitumor de los inhibidores de PI3 quinasa. En el día 0, con los animales bajo narcosis peroral con foreno, se coloca un fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg bajo la piel del flanco izquierdo de los animales y la herida de la incisión pequeña se cierra mediante ganchos de sutura. Cuando los tumores alcanzan un volumen de 100 mm3, los ratones se dividen aleatoriamente en grupos de 6-8 animales y comienza el tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante un período de 2-3 semanas con administración peroral, intravenosa o intraperitoneal una vez al día (o menos frecuentemente) de un compuesto de la fórmula (I) en un vehículo adecuado en dosis definidas. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibrador de deslizamiento y se calcula el volumen de los tumores.
Como alternativa de la línea celular U87MG, pueden utilizarse también otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo,
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la línea celular de adeno carcinoma de seno MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; véase también en Vitro 14, 911-15 [1978]);
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la línea celular de carcinoma de seno MDA-MB 231 (ATCC No. HTB-26; véase también en Vitro 12, 331 [1976]);
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la línea celular de carcinoma de seno MDA-MB 453 (ATCC No.HTB-131);
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la línea celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; véase también Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
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la línea celular de carcinoma de próstata DU145 DU 145 (ATCC No. HTB 81; véase también Cancer Res. 37, 404958 [1978]),
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la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (especialmente preferida; ATCC No. CRL 1435; véase también Cancer Res. 40, 524-34 [1980]) y la línea celular de carcinoma de próstata PC-3M;
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el adenocarcinoma de pulmón humano A549 (ATCC No. CCL 185; véase también Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]).
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la línea celular NCI-H596 (ATCC No. HTB 178; véase también Science 246, 491-4 [1989]);
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la línea celular de cáncer pancreático SUIT-2 (véaseTomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]).
Los compuestos de la presente divulgación exhiben actividad inhibidora de células T. Más particularmente los compuestos de la invención evitan la activación y/o proliferación de células T por ejemplo solución en acuosa, por ejemplo como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba. El MLR de dos vías se ejecuta de acuerdo con procedimientos estándar (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). En resumen, se incuban células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtitulación para cultivo de tejidos de fondo plano, 3.2 x 105 en total) en medio RPMI que contiene 10% de FCS, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 μg/ml (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2-mercaptoetanol 50 μM (Fluka, Buchs, Suiza) y compuestos diluidos en serie. Se ejecutan siete etapas de dilución a tres veces en duplicados por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación se agrega 3Htimidina 1 μCi. Las células se recolectan después de un período de incubación adicional de cinco horas, y la 3Htimidina incorporada se determina de acuerdo con procedimientos estándar. Los valores de referencia (control bajo) del MLR son la proliferación de las células Balb/c solas. Los controles bajos son sustraídos de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se toman como proliferación al 100%. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para 50% de inhibición (valores IC50). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores IC50 en el rango de 1 nM a 10 μM, preferiblemente de 10 nM a 100 nM.
El compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona también puede ser utilizado para tener ventaja en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Tales compuestos antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino; compuestos que apuntan a/hacen disminuir la actividad de una proteína o quinasa lipídica y compuestos antiangiogénicos adicionales; compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lipídica; agonistas de la gonadorrelina, antiandrógenos; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de la heparanasa, inhibidores de las isoformas oncogénicas de Ras, inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas; compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®), inhibidores de la proteína quinesina de aspa, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina.
El término "inhibidor de aromatasa" tal como se utiliza aquí, se relaciona con un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, esto es la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano, y en particular a no esteroides, especialmente aminogluteimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano puede ser administrado, por
ejemplo, en la forma en que es comercializado, bajo la marca comercial AROMASIN. Formestane puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial LENTARON. Fadrozole puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial AFEMA. Anastrozole puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial ARIMIDEX. Letrozole puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial FEMARA o FEMAR. Aminoglutetimide puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa,
e.g.
bajo la marca comercial ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico el cual es inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos al receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de seno.
El término "antiestrógenos" tal como se utiliza aquí se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a tamoxifen, fulvestrant, raloxifene y raloxifene hidrocloruro. Tamoxifen puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa,
e.g.
bajo la marca comercial NOLVADEX. Raloxifene hidrocloruro puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial EVISTA. Fulvestrant puede formularse como se divulga en US 4,659,516 o puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial FASLODEX. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos a receptores de estrógenos, por ejemplo, tumores de seno.
El término "antiandrógenos" tal como se utiliza aquí se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a bicalutamida (CASODEX), el cual puede ser formulado, por ejemplo, tal como se divulga en US 4,636,505.
El término "agonista de la gonadorrelina" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y goserelina acetato. La goserelina está divulgada en US 4,100,274 y puede ser administrada, por ejemplo, en la forma en que es comercializada, por ejemplo bajo el nombre comercial ZOLADEX. El abarelix puede ser formulado, por ejemplo, como se divulga en US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I" tal como se utiliza aquí, incluye pero no se limita a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptothecian y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular camptotecina PNU166148 (compuesto A1 en WO99/17804). Irinotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial CAMPTOSAR. Topotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial HYCAMTIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposómica, por ejemplo CAELIX), daunorubicin, epirubicin, idarubicin y nemorubicin, las antraquinonas mitoxantrone y losoxantrone, y las podofilotoxinas etoposide y teniposide. Etoposide puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial ETOPOPHOS. Teniposide puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial VM 26-BRISTOL. Doxorubicin puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial ADRIBLASTIN o ADRIAMICINA. Epirubicin puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial FARMORUBICIN. Idarubicin puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial ZAVEDOS. Mitoxantrone puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial NOVANTRON.
El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a compuestos estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de la microtublina que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, e.g., vinblastina, especialmente vinblastina sulfato, vincristina especialmente vincristina sulfato, y vinorelbine, discodermolides, cochicina y epotilonas y derivados de los mismos,
e.g. epotilona B o D o derivados de los mismos. Paclitaxel puede administrarse por ejemplo en la forma en que es comercializado, e.g. TAXOL. Docetaxel puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial TAXOTERE. Vinblastina sulfato puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial VINBLASTIN R.P.. Vincristina sulfato puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial FARMISTIN. La discodermolida puede obtenerse, por ejemplo, como se divulga en US 5,010,099. También se incluyen derivados de epotilona los cuales se divulgan en WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren especialmente la epotilona A y/o B.
El término "agente alquilante" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida puede ser administrada, por ejemplo, en la forma de que es comercializada, e.g. bajo la marca comercial CICLOSTIN. Ifosfamida puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial HOLOXAN.
El término "inhibidores de la histona desacetilasa" o "inhibidores de HDAC" se relaciona con compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye compuestos divulgados en WO
02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, Nhidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il) -etil]-amino]metil]fenil]-2 E-2-propenamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluye especialmente de forma adicional ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA).
El término "antimetabolitos antineoplásicos" incluye, pero no se limita a, 5-Fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes de ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato y antagonistas del ácido fólico tales como pemetrexed. Capecitabine puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial XELODA. Gemcitabine puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial GEMZAR.
El término "compuesto de platino" tal como se utiliza aquí, incluye pero no se limita a carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino puede ser administrado, por ejemplo, en la forma en que es comercializado,
e.g. bajo la marca comercial CARBOPLAT. Oxaliplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial ELOXATIN.
El término "compuestos que apuntan a/hacen disminuir actividad de proteína o de quinasa lipídica; o la actividad de una proteínas o fosfatasa lipídica; o compuestos antiangiogénicos adicionales" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a inhibidores de la proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de quinasa lipídicas, por ejemplo,
a) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) tales como compuestos que apuntan a hacen disminuir o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2pirimidina-amina, por ejemplo imatinib, SU101, SU6668 y GFB 111;
b) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR);
c) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a insulina (IGF-IR), tales como compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad de quinasa del receptor de IGF-I, tales como aquellos compuestos divulgados en WO 02/092599, o anticuerpos que apuntan al dominio extracelular del receptor IGF-I o sus factores de crecimiento;
d) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la familia de tirosinas quinasas de receptor Trk, o inhibidores de efrinas B4;
e) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasa del receptor Axl;
f) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor Ret;
g) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor de Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib;
h) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de las tirosina quinasas de receptor c-kit - (parte de la familia PDGFR), tales como compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasa del receptor c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib;
i) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, BCR-Abl quinasa) y mutantes, tales como los compuestos que apunta a, hacen disminuir o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, e.g. imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825);
j) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de los miembros de la familia de la proteína quinasa C (PKC) y Raf de quinasas serina/treonina, miembros de las familias MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y miembros de la familia Ras/MAPK, y/o miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK) y son especialmente aquellos derivados de la estaurosporina divulgados en US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen e.g. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosine; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina tales como los divulgados en WO 00/09495; FTls; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK);
k) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de inhibidores de proteína de tirosina quinasa, tales como los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de los inhibidores de proteína tirosina quinasa e incluyen matinib mesilato (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es preferiblemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto seleccionado de la clase de bencilidenmalonitrilo o la clase S-arilbencenomalonitrilo o quinolina bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo consistente de Tyrphostin A23/RG-5081 0; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 enantiómero (+); Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 y adaphostin éster de adamantilo del ácido (4-{[(2,5dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adaphostin);
l) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la familia de factores de crecimiento epidérmico de los receptores de tirosina quinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia de receptores de tirosina quinasa de EGF, por ejemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se enlazan a EGF o a ligandos relacionados con EGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente divulgados en WO 97/02266, por ejemplo el compuesto de ejemplo 39 o en EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (e.g. compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (e.g. compuesto ZM105180);
e.g. trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina con sus derivados los cuales se divulgan en WO 03/013541; y
m) compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad de quinasa del receptor de c-Met, o anticuerpos que apuntan al dominio extracelular de c-Met o se enlazan a HGF.
Compuestos antiangiogénicos adicionales incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, inhibición no relacionado a la proteína o quinasa lipídica, por ejemplo, talidomida (Thalomid) y TNP-470.
Compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lipídica son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo ácido okadaico o un derivado del mismo.
Compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a, y, o o-tocoferol
o a, y, o o-tocotrienol.
El término inhibidor de ciclooxigenasa tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, por ejemplo inhibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alkil-2-arilaminofenilacético, e.g. ácido 5-metil-2-(2’-cloro-6’fluoroanilino)fenilo acético, lumiracoxib.
El término "bisfosfonato", tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita, a ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, zoledrónico. El "ácido Etridónico" puede administrarse, porejemplo, en la forma en que es comercializado, e.g. bajo la marca comercial DIDRONEL. "Ácido Clodrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial BONEFOS. "ácido Tiludronic " puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial SKELID. "ácido Pamidronic " puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial AREDIA™. " ácido Alendronic " puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial FOSAMAX. " ácido Ibandronic " puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial BONDRANAT. " ácido Risedronic " puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que comercializa, e.g. bajo la marca comercial ACTONEL. " ácido Zoledronic " puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, e.g. bajo la marca comercial ZOMETA. El término "inhibidores de mTOR" se relaciona con compuestos que inhiben el objetivo en mamíferos de la rapamicina (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos que apuntan a, hacen disminuir
o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica" tal como se utiliza aquí se refiere a linfoquina o interferones, por ejemplo, interferón y.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas de Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, tal como se utilizan aquí se refieren a compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de la farnesil transferasa", por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra). El término "inhibidor de telomerasa" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término "inhibidor de la metionina aminopeptidasa" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa son, por ejemplo, la bengamida o un derivado de los mismos.
El término "inhibidor de proteasoma" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos que apuntan a, hacen disminuir
o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de la proteasoma incluyen por ejemplo, Bortezomid (Velcade™) y el MLN 341.
El término "inhibidor de la matriz de metaloproteinasas " o (inhibidor de "MMP") tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, inhibidores de colágeno peptidomiméticos y no peptidomiméticos, derivados de tetraciclina, por ejemplo inhibidor de hidroxamato peptidomimético batimastat y su análogo biodisponible oralmente marimastat (BB2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, los inhibidores de tirosina quinasa similares a FMS, por ejemplo, compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R); interferón, 1-bD-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, por ejemplo compuestos que apuntan a , hacen disminuir o inhiben la quinasa de linfoma anaplástico.
Los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a miembros de la familia del receptor de quinasa Flt-3R, por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de las estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; ruta de degradación, direccionamiento, disminución o inhibición de las proteínas cliente de Hsp90 a través de la ruta de ubiquitina proteosoma. Los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhibir la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de la geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC.
El término "anticuerpos antiproliferativos" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Por anticuerpos se entiende, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos intactos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos en tanto exhiban la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) pueden ser usados en combinación con terapias estándar para leucemia, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados en combinación por ejemplo con inhibidores de la farnesil transferasa y/o otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como Daunorubicin, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposide, Mitoxantrone, Idarubicin, Carboplatino y PKC412
El término "compuestos antileucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de la pirimidina, que es el derivado 2'-alfahidroxi ribosa (arabinósido) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo purínico de la hipoxantina, 6mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina.
Los compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histonas desacetilasas. Inhibidores específicos de HDAC incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A y compuestos divulgados en US 6,552,065, en particular, N-hidroxi-3-[4[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il) -etil]-amino]metil]fenil]-2 E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2 E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente la sal de lactato. Los antagonistas del receptor de somatostatina tal como se utilizan aquí se refieren a compuestos que apuntan a, tratan o inhiben el receptor de somatostatina, tales como octreótido, y SOM230.
Las metodologías para el daño de las células tumorales se refieren a metodologías tales como la radiación ionizante. El término "radiación ionizante" citado anteriormente y aquí significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tale como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante es provista en, pero no limitándose a, terapia de radiación y es conocida en el arte. Véase Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
El término aglomerantes de EDG tal como se utiliza aquí se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de linfocitos, tal como FTY720.
El término inhibidores de ribonucleótido reductasa se refiere a análogos de nucleósidos de pirimidina o purina que incluyen, pero no se limitan a, fludarabina y/o citosina arabinósido (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracil, cladribina, 6mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de ribonucleótido reductasa son especialmente derivados de hidroxiurea o 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL, PL-3-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)
El término "inhibidores de S-adenosilmetionina descarboxilasa" tal como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a los compuestos divulgados en US 5,461,076.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF divulgados en WO 98/35958, por ejemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo el succinato, o en WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquellos como los descritos por Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); y Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); en WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly et al, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrito por O'Reilly et al, Cell, vol.. 88, pp 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor de anti-VEGF, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero de VEGF, por ejemplo Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpos de VEGFR-2 IgG1, Angiozima (RPI 4610) y bevacizumab (Avastin™).
La terapia fotodinámica tal como se utiliza aquí se refiere a terapia que utiliza ciertos agentes químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos tales como por ejemplo VISUDYNE y porfímero sodio.
Esteroides angiostáticos tal como se utilizan aquí se refieren a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17ahidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos tales como fluocinolona, dexametasona.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones; oligonucleótidos o derivados de oligonucleótidos antisentido; shARN o siARN; o compuestos misceláneos o compuestos con otros mecanismos o mecanismos o desconocidos de acción.
Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos coterapéuticos para uso en combinación con otras sustancias farmacéuticas tales como sustancias antiinflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos
o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos colaterales potenciales de tales fármacos. Un compuesto de la invención puede ser mezclado con la otra sustancia farmacéutica en una composición farmacéutica fija o puede ser administrado separadamente, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia farmacéutica. De acuerdo con lo anterior la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe aquí anteriormente con una sustancia farmacéutica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínico o antitusiva, estando dicho compuesto de la invención y dicha sustancia farmacéutica en la misma o diferente composición farmacéutica.
Fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonide, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonide o mometasona furoato, o esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente los de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas del receptor no esteroidal de glucocorticoides tales como los descritos en WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229;
Antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 y los descritos en US 5451700; antagonistas de LTD4 tales como montelucast y zafirlucast; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis),
AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo),y los divulgados en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas de A2a tales como los divulgados en EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; antagonistas de A2b tales como los descritos en WO 02/42298; y agonistas del adrenorreceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol) metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente formoterol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de WO 075114, preferiblemente compuestos de los ejemplos de la misma, especialmente un compuesto de la fórmula
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de WO 04/16601, y también los compuestos de WO 04/033412. Fármacos broncodilatadores adecuados incluyen compuestos anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422. Sustancias farmacéuticas antihistamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizola, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como los descritos en WO 03/099807, WO 04 / 026841 y JP 2004107299.
Otras combinaciones útiles de compuestos de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquellos con antagonistas de los receptores de quimioquina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como los antagonistas SC-351125 DE Schering-Ploug, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como N[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil) -5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran4-aminio cloruro (TAK-770), y antagonistas de CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente en las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente en la reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente en la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
La estructura de los compuestos activos identificada por los números de código, nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications). Los compuestos antes mencionados, los cuales pueden ser utilizados en combinación con un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse y administrarse tal como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la fórmula (I) también puede ser utilizado ventajosamente en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o especialmente radiación. Un compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado en particular como radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiben pobre sensibilidad a la radioterapia.
Por "combinación", se entiende bien sea una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o un conjunto de partes para la administración combinada donde un compuesto de la fórmula (I) y un asociado de combinación pueden ser administrados independientemente en el mismo momento o separadamente dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que los asociados de combinación muestren un efecto cooperativa, por ejemplo, esto es sinérgico.
La invención también provee una preparación farmacéutica, que comprende el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4.5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona puede ser administrado solo o en combinación con uno o más otros compuestos terapéuticos, terapia de combinación posible tomando la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos que son ingeridos o administrados independientemente uno de otro,
o administración combinada de combinaciones fijas y uno o más otros compuestos farmacéuticos. Un compuesto de la fórmula I puede además o adicionalmente ser administrado especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de éstas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, tal como se describió anteriormente. Otros posibles tratamientos son terapia para mantener el estatus del paciente después de la regresión del tumor, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.
La dosificación del ingrediente activo depende de una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médico del paciente, la severidad de la condición que se va a tratar; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, profesional clínico o veterinario de experiencia normal puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima en lograr la concentración del fármaco dentro del rango que produce eficacia requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco.
La dosis del compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidroimidazo [4.5-c]quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se va a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, es preferiblemente desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 5 g, más preferiblemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1.5 g, lo más preferible desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg por persona por día, dividida preferiblemente en 1 a 3 dosis sencillas las cuales pueden, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis de los adultos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier ruta convencional, en particular por vía parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía entérica, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, por vía tópica, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio. La administración tópica por ejemplo se realiza sobre la piel. Una forma adicional de administración tópica es en el ojo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden manufacturarse de manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva, especialmente una cantidad efectiva en el tratamiento de uno de los trastornos antes mencionados, del compuesto, 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para administración tópica, entérica, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y que pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Se usan para administración oral especialmente tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol, y/o glicerol, y/o lubricantes y/o polietilén glicol. Las tabletas pueden comprender también aglomerantes, por ejemplo estearato de magnesio y aluminio, almidones, tales como almidón de maíz, trigo o arroz, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, y, si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones administrables por vía parenteral o en la forma de soluciones para infusión. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, compuestos humectantes y/o emulsificadores, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores. Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales pueden, si se desea, comprender otras sustancias farmacológicamente activas se preparan de manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de mezclado, granulación, confección, disolución o liofilización convencionales, y comprenden aproximadamente de 1% a 99%, especialmente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20%, de ingredientes activos.
Adicionalmente, la presente invención proporciona el compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4metilpiperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
La presente invención también se relaciona con el uso del 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una
enfermedad inflamatoria, o una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, o trastornos que se presentan comúnmente en relación con trasplantes.
Adicionalmente, la invención se relaciona con una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de tumores sólidos o líquidos en animales de sangre caliente, incluyendo humanos, que comprenden una dosis efectiva como antitumoral del compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto junto con el vehículo farmacéutico.
La presente divulgación también se relaciona con un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el derivado de imidazoquinolina de la fórmula II.
El compuesto de la invención puede prepararse por procesos que, aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención, son conocidos per se, especialmente mediante un proceso caracterizado porque para la síntesis de un compuesto de la fórmula I donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n son como se definen para un compuesto de la fórmula I, un compuesto de la fórmula II
en donde R1, R2, R3, R5, R6 y n son como se define para un compuesto de la fórmula I se hace reaccionar con un ácido borónico de la fórmula III
R4-B(OH)2 (III)
o de la fórmula IIIa
donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I en la presencia de una base y un catalizador en un solvente adecuado; donde los compuestos de partida anteriores II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, dado que un grupo formador de sales está presente y es posible la reacción en forma de sal;
cualquier grupo protector en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I es eliminado;
y, si se desea, un compuesto obtenible de la fórmula I es convertido en otro compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la fórmula I es convertido en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula I es convertida en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.
Descripción detallada del proceso:
En la descripción más detallada del proceso que sigue, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n son como se definió para los compuestos de fórmula I, a menos que se indique otra cosa.
La reacción del compuesto de la fórmula II y III se lleva a cabo preferiblemente bajo las condiciones de la reacción de Suzuki, preferiblemente en una mezcla de un solvente aprótico polar tal como DMF y agua en presencia de un catalizador, especialmente un catalizador de un metal noble, tal como paladio (II), preferiblemente bis(trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio.
Grupos protectores
Si se requiere proteger uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o mercapto en un compuesto de las fórmulas II o III, puesto que ellos no deben tomar parte en la reacción, son grupos tales como los que se usan habitualmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como de derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deberían proteger los grupos funcionales relacionados contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es característico de la protección a los grupos que ellos se prestan así mismos fácilmente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, a la eliminación, típicamente por acetólisis, protonólisis, solvólisis, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuales grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y más adelante.
La protección de tales grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tales como F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y
H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Etapas adicionales del proceso
En las etapas adicionales del proceso, llevadas a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o pueden ser protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados aquí anteriormente bajo "grupos protectores". Los grupos protectores son eliminados entonces parcial o totalmente de acuerdo con uno de los métodos descritos aquí.
Las sales de los compuestos de la fórmula I con un grupo formador de sal pueden prepararse de manera conocida per se. Las sales de adición de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse así por tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado.
Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de la fórmula I) puede ser convertida también en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto puede hacerse calentando hasta fusión, o por ejemplo calentando como un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170ºC, una molécula del ácido que está siendo expelido por molécula de un compuesto de fórmula I.
Las sales pueden ser convertidas usualmente en compuestos libres, por ejemplo, tratándolas con compuestos básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrógeno carbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, pueden separarse en sus correspondientes isómeros de manera conocida per se por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo pueden separarse en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en solventes y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar bien sea al nivel de un compuesto de partida o en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros pueden ser separados a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo por formación de sales con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de la fórmula I, donde R2 es O, puede ser convertido en el compuesto respectivo donde R2 es S, por ejemplo, utilizando un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo utilizando reacción con el reactivo de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-dithiafosfetano) en un solvente apropiado tal como dioxano.
Debe hacerse énfasis que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden tener lugar a nivel de los intermedios apropiados.
Condiciones generales del proceso
Todas las etapas del proceso descritas aquí pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo las que se mencionan específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente tales como los inertes a los reactivos usados y capaz de disolver a estos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC hasta aproximadamente 190ºC, preferiblemente desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 hasta -60ºC, a temperatura ambiente, a -20 hasta 40ºC o en el punto de ebullición del solvente usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transientes, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, con la condición de que la reacción no sea perturbada por ellos.
En todas las etapas de la reacción, las mezclas isoméricas que se presenten pueden separarse en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas, típicamente como se describe bajo "etapas adicionales del proceso".
Los solventes de los cuales pueden seleccionarse los que sean adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente metanol, etanol o 1- o 2-propanol, 1butanol, nitrilos, típicamente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, típicamente diclorometano, amidas de ácido, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, ácido acético, anhídridos de ácidos carboxílico, típicamente anhídridos de alcanoácidos inferiores, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se establezca otra cosa en la descripción del proceso. Tales mezclas de solventes también pueden utilizarse en el procesamiento, por ejemplo a través de cromatografía o distribución.
Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también son obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos).
En la realización preferida, un compuesto de la fórmula I se prepara de acuerdo con o en analogía con los procesos y etapas de proceso definidos en los Ejemplos.
Materiales de partida
Los nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como los procesos para la preparación de los mismos, son de la misma forma el objeto de esta invención. En la realización preferida, se utilizan materiales de partida y condiciones de reacción tales de forma tal que se seleccionan para permitir que se obtengan los compuestos preferidos.
Los materiales de partida de la fórmula II y III son conocidos, disponibles comercialmente, o pueden sintetizarse en analogía con o de acuerdo con los métodos que son conocidos en el arte.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II, donde n es 0, puede prepararse por la alquilación de un compuesto amino de la fórmula IV,
en donde R1, R2 y R5 tienen significados como se dan bajo la fórmula I con un compuesto de la fórmula V
R3 - X (V)
donde R3 tiene el significado que se da bajo la fórmula I y X es un halógeno u otro grupo saliente adecuado, en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo una mezcla de diclorometano y agua, preferiblemente en la presencia de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo,
5 bromuro de tetrabutilamonio, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula II, en donde n es 0, puede ser convertido en el respectivo compuesto donde n es 1, por ejemplo, usando un oxidante apropiado, por ejemplo dando reacción con ácido meta-cloroperbenzoico en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula IV, donde R2 es O, puede ser preparado por la ciclización de un compuesto diamino de 10 la fórmula VI,
donde R1 y R5 tienen los significados como se dan bajo la fórmula I con cloroformiato de triclorometilo en la presencia de una base, tal como trietilamina en un solvente apropiado, tal como diclorometano.
Un compuesto de la fórmula VI pueden ser preparado por la reducción de un compuesto nitro de la fórmula VII,
donde R1 y R5 tienen los significados tal como se da bajo la fórmula I.
La reducción tiene lugar preferiblemente en la presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno en la presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney bajo presión, por ejemplo entre 1.1 y 2 bar, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol o éter, tal como metanol o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
20 La temperatura de reacción está preferiblemente entre 0 y 80ºC, especialmente 15 a 30ºC.
Un compuesto de la fórmula VII puede prepararse por reacción del compuesto VIII
donde R5 es como se define para un compuesto de la fórmula I y Y es un halógeno u otro grupo saliente adecuado, haciéndose reaccionar con un compuesto de la fórmula IX,
25 R1-NH2 (IX)
donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula I, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente en un solvente adecuado, esto es ácido acético.
Todos los materiales de partida restantes tales como materiales de partida de la fórmula III, IV y V son conocidos, capaces de ser preparados de acuerdo con procesos conocidos, u obtenibles comercialmente; en particular, pueden
30 prepararse utilizando procesos tal como se describe en los Ejemplos.
Abreviaturas
EtOAc Acetato de etilo Me metilo
m.p. Punto de fusión Boc tert-butoxicarbonilo conc. Concentrado DMF N,N-dimetilformamida ES-MS Espectrometría de masas con electroaspersión Grad Gradiente h Horas HPLC Cromatografía líquida de alta presión I Litros min Minutos MS Espectro de masas Prep. HPLC HPLC preparativa en fase reversa C18 sat. Saturada rt Temperatura ambiente tret Tiempo de retención por HPLC en minutos TFA Ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
Los siguientes ejemplos con la excepción de los Ejemplos 86 y 153 – 15) son ejemplos de referencia.
Las temperaturas se miden en grados Celsius (ºC). A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (RT).
Las relaciones de los solventes (por ejemplo en eluyentes o mezclas de solventes) se dan en volumen por volumen v/v).
HPLC en gradiente lineal entre A = H2O/TFA 1000:1 y B = acetonitrilo/TFA 1000:1 Grad 1: 2-100 % B en 4.5 min y 1 min a 100 % B; columna Chromolith Performance 100 mm X 4.5 mm (Merck, Darmstadt, Alemania); rata de flujo 2 ml/min. Detección a 215 nM Grad 2: 2-100% B en 5 minutos y 2 minutos a 100% B; columna Nucleosil C18 fase reversa; 150 mm x 4.6 mm (SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Suiza); rata de flujo: 2.0 ml/min. Detección a 215 nm.
Ejemplo 1
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo
37 mg (0.3 mmol) de ácido 4-piridinborónico (Aldrich, Buchs, Suiza), 8 mg de bis(trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro (Fluka, Buchs, Suiza) y 0.5 ml de una solución 1 M de Na2CO3 se agregan a una solución de 84 mg (0.2 mmol) de 2[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1i) en 2 ml de DMF. La mezcla se agita durante 1 hora a 100ºC. Después de este tiempo, la mezcla se detiene con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc (2X). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y evapora en vacuo. El residuo se carga sobre sílica gel y se purifica por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH 97:3 a 18:1) para dar el compuesto del título en la forma de un sólido blancuzco. ES-MS: 420 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.40 min (Grad 1).
Ejemplo 1a
Ácido 5-Bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzoico
Una suspensión de 25 g (16 mmol) de ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en H2O-HCl (37%)
(10:1) se agita durante 8 horas y luego se filtra (solución A). Se agregan 8.17 g (255 mmol) de nitrometano (Fluka,
5 Buchs, Suiza) a lo largo de 10 minutos a una mezcla enfriada en baño de hielo de 35 g de hielo y 15.3 g (382 mmol) de NaOH. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente, la solución se agrega a 0ºC a 28 g de hielo y 42 ml de HCl (37%) (solución B). Las soluciones A y B se combinan y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado amarillo, se lava con H2O y se seca en vacuo a 40ºC para dar el compuesto del título. ES-MS: 287, 289 (M + H)+, Patrón de Br; 1H NMR (DMSO-d6): o 13.7-14.6/br s
10 (1H), 12.94/d (1H), 8.07/d (1H), 8.03/dd (1H), 7.83/dd (1H), 7.71/d (1H), 6.76/d (1H).
Ejemplo 1b
6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol
Se agitan 29 g (101 mmol) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzoico (Ejemplo 1a) y 11.9 g (121 mmol) de
15 acetato de potasio en 129 ml (152 mmol) de anhídrido acético durante 1.5 horas a 120ºC. El precipitado se filtra y se lava con ácido acético hasta que el filtrado es incoloro, luego se lava con H2O y se seca en vacuo para dar el compuesto del título. ES-MS: 269, 271 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret= 2.70 min (Grad 1).
Ejemplo 1c
6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina
20 g (74.3 mmol) 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Ejemplo 1b) en 150 ml (1.63 mol) de POCl3 se agitan durante 45 minutos a 120ºC. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte lentamente sobre hielo-agua. El filtrado se filtra, se lava con hielo-agua fría y se disuelve en CH2Cl2. La fase orgánica se lava con salmuera fría, y la fase acuosa se descarta. Después de secar sobre MgSO4, el solvente orgánico se evapora hasta sequedad para proveer 25 el compuesto del título. 1H NMR (CDCl3): o 9.20/s (1H), 8.54/d (1H), 8.04/d (1H), 7.96/dd (1H); HPLC analítica: tret=
4.32 min (Grad 1).
Ejemplo 1d
2-Metil-2-(4-nitro-fenil) -propionitrilo
A 15 g (92.5 mmol) de (4-nitro-fenil) -acetonitrilo (Fluka, Buchs, Suiza), 1.64 mg (5.09 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (Fluka, Buchs, Suiza) y 43.3 g (mmol 305) de yodometano en 125 ml de CH2Cl2 se agregan 10 g (250 mmol) de NaOH en 125 ml de agua. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente.
5 Después de este tiempo, la capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en dietiléter y se trata con negro de carbono durante 30 minutos, se filtra a través de Celite y se evapora en vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de amarillo pálido. HPLC analítica: tret= 3.60 minutos (Grad 1).
Ejemplo 1e
10 (2-(4-Amino-fenil) -2-metil-propionitrilo
16 g (84.1 mmol) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil) -propionitrilo (Ejemplo 1d) y 4.16 g de Ni-Raney se agitan en 160 ml de THF-MeOH (1:1) bajo 1.1 bar de H2 durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se filtra el catalizador y el filtrado se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía instantánea 15 sobre sílica gel (hexano-EtOAc 3:1 a 1:2) para proveer el compuesto del título en forma de un aceite. ES-MS: 161 (M
+ H)+; HPLC analítica: tret= 2.13 minutos (Grad 1).
Ejemplo 1f
2-[4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
20 18 g (62.6 mmol) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) y 11 g (68.9 mmol) de (2-(4-aminofenil) -2-metilpropionitrilo (Ejemplo 1e) se disuelven en 350 ml de ácido acético y se agitan durante 2 horas. Después de este tiempo, se agrega agua y el precipitado amarillo se filtra y se lava con H2O. El sólido se disuelve en EtOAc-THF (1:1), se lava con solución acuosa saturada de NaHCO y se seca sobre MgSO4. La fase orgánica se evapora hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ES-MS: 411, 413 (M + H)+, Patrón de Br;
25 HPLC analítica: tret= 3.69 min (Grad 1).
Ejemplo 1g
2-[4-(3-Amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo 24 g (mmol 58.4) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1e) agitan en 300 ml de MeOH-THF (1:1) bajo 1.1 bar de H2 en presencia de 8.35 g de Ni-Raney durante 1 hora. Después de terminar la reacción, el catalizador se filtra y el filtrado se evapora hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla. ES-MS: 381, 383 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret= 3.21 min (Grad 1).
Ejemplo 1h
2-[4-(8-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
Una solución de 5 g (13.1 mmol) de 2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1g) 10 y 1.59 g (15.7 mmol) de trietilamina en 120 ml de CH2Cl2 se agrega durante 40 minutos a una solución de 2.85 g
(14.4 mmol) de cloroformiato de triclorometilo (Fluka, Buchs, Suiza) en 80 ml de CH2Cl2 a 0ºC con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a esta temperatura y luego se detiene con solución saturada acuosa de NaHCO3, se agita durante 5 minutos y se extrae con CH2Cl2. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora en vacuo para dar el compuesto del título crudo en forma de un sólido color pardo. ES-MS: 407,
15 409 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret= 3.05 min (Grad 1).
Ejemplo 1i
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
A una solución de 3.45 g (8.47 mmol) de 2-[4-(8-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil
20 propionitrilo (Ejemplo 1h), 1.8 g (12.7 mmol) de yodometano (Fluka, Buchs, Suiza) y 273 mg (0.847 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio (Fluka, Buchs, Suiza) en 170 ml de CH2Cl2 se agrega una solución de 508 mg (12.7 mmol) de NaOH (Fluka, Buchs, Suiza) en 85 ml de H2O. La mezcla de reacción se agita durante 2 días y se agregan 900 mg (6.35 mmol) de yodometano y 254 mg (6.35 mmol) de NaOH en 5 ml de H2O. La mezcla de reacción se agita durante 1 día a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se detiene con H2O y se extrae con
25 CH2Cl2 (2X). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y evapora en vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido color beige. ES-MS: 421, 423 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret=
3.15 min (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 1) se preparan de manera similar a los descritos en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1) 30 con el ácido borónico apropiado:
Ejemplo 2: ácido 3-piridinborónico (Aldrich, Buchs, Suiza), Ejemplo 3: ácido 4-metoxi-3-piridilborónico (Frontier Scientific, Logan, EE.UU.), Ejemplo 4: pinecol éster del ácido 3-metoxipiridin-5-borónico (Frontier Scientific, Logan, EE.UU.) Ejemplo 5: tert butil éster del ácido 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-il]-piperazin-1
5 carboxílico (CB Research & Development, New Castle, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA)
Ejemplo 6: 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-il]-piperazina (Oakwood Products, West Columbia, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA), Ejemplo 7: ácido 3-quinolinborónico (Aldrich, Buchs, Suiza), Ejemplo 8: ácido 2-fluoroquinolin-3-borónico (Lancaster, Morecambe, REINO UNIDO),
10 Ejemplo 9: ácido 6-quinolinborónico (Asychem, Durham, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA),
Ejemplo 10: ácido 5-quinolinborónico (Asychem, Durham, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA), y
Ejemplo 11: clorhidrato de ácido 6-benzopirazinborónico (Asychem, Durham, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA)
Tabla 1
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
2
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-pirid in-3-il-2,3dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 420 2.44 Grad 1
3
2-{4-[8-(6-Metoxi-piridn-3-il) -3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metilo -propionitrilo 450.3 4.63 Grad 2
4 5
2-{4-[8-(5-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metilo -propionitrilo 2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il) -2,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo 450.3 504 4.12 Grad 2 2.45 Grad 1
6
2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-1-il) -piridin-4-il]-2-oxo-2,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il}-fenil) -propionitrilo 518 2.51 Grad 1
7
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 470 2.90
8
2-{4-[8-(2-Fluoro-quinolin-3-il) -3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1 -il]-fenyll-2-metilo -propionitrilo 488.4 4.82 Grad 2
9
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 470 2.61 Grad 1
10
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 470 2.53 Grad 1
11
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 471 3.04 Grad 1
15 Los siguientes compuestos (Tabla 2) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-(4-aminofenil) -2-etil-butironitrilo (Ejemplo 12a), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 2
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
12
2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-butironitrilo 448 2.69 Grad 1
13
2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-butironitrilo 498 3.13 Grad 1
Ejemplo 12a
2-(4-Amino-fenil)-2-etil-butironitrilo
El compuesto del título se prepara de manera similar como se describió en el Ejemplo 1e utilizando yodoetano 5 (Fluka, Buchs, Suiza) en el Ejemplo 1d. Compuesto del título: ES-MS: 189 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret= 2.50 min (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 3) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1-(4-amino-2-fluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona (Ejemplo 14a), y con el ácido borónico apropiado:
10 Tabla 3
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
14
1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolid-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3- dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 454 2.26 Grad 1
15
1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolid-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3- dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 504 2.63 Grad 1
Ejemplo 14a
1-(4-Amino-2-fluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona
650 mg (2.9 mmol) de 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil) -pirrolidin-2-ona (Ejemplo 14b) y 65 mg de Pd/C al 10% se agitan en
15 15 ml de MeOH/THF (1:1) bajo 1.1 bar de H2 durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, el catalizador se filtra y el filtrado se evapora en vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1.91 minutos (Grad 1).
Ejemplo 14b
1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil) -pirrolidin-2-ona
20 A 468 mg (5.5 mmol) de 2-pirrolidona (Fluka, Buchs, Suiza) en 10 ml de DMF a 0ºC se agregan 240 mg (5.5 mmol) de NaH al 55% en aceite. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agregan 795 mg (5 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detiene con HCl acuoso 1 M y se extrae con EtOAc (2X). Las capas orgánicas se lavan con solución saturada
25 acuosa de NaHCO3 y con salmuera (3X), Se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano-EtOAc 5:1 a 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.99 minutos (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 4) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1-(4-aminofenil) -pirrolidin-2-ona y con el ácido
30 borónico apropiado:
Tabla 4
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
16 17
3-Metil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 3-Metil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 436 486 2.24 Grad 1 2.61 Grad 1
Ejemplo 16a
1-(4-Amino-fenil) -pirrolidin-2-ona
5 El compuesto del título se obtiene de manera forma similar al descrito en el Ejemplo 14a iniciando con 1-(4-nitrofenil) -pirrolidin-2-ona (Acros, Basilea, Suiza). Compuesto del título. ES-MS: 177 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.71 minutos (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 5) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-fluoro-N1,N1-bis-(2-metoxi-etil) -benceno-1,4
10 diamina (Ejemplo 18a), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 5
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
18
1-{4-[Bis-(2-metoxi-etil) -amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 502 2.53 Grad 1
19
1-{4-[Bis-(2-metoxi-etil) -amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 552 2.96 Grad 1
Ejemplo 18a
2-Fluoro-N1,N1-bis-(2-metoxi-etil) -benceno-1,4-diamina
15 El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 14a partiendo de (2-fluoro-4nitrofenil) -bis-(2-metoxi-etil) -amina (Ejemplo 18b). Compuesto del título: ES-MS: 243 (M+H)+; HPLC analítica: tret=
1.98 minutos (Grad 1).
Ejemplo 18b
(2-Fluoro-4-nitro-fenil) -bis-(2-metoxi-etil) -amina
20 1.13 g (7.1 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno (Aldrich, Buchs, Suiza), 1.04 g (7.81 mmol) de bis(2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suiza) y 1.96 g (14.2 mmol) de K2CO3 en 7 ml de DMSO se agitan durante 1.5 horas a temperatura ambiente y luego se calientan a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se detiene con H2O y se extrae con EtOAc (2X). Las capas orgánicas se lavan con salmuera (3X), Se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano-EtOAc 06:01-05:01) para dar el
25 compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ES-MS: 273 (M+H)+.
Los siguientes compuestos (Tabla 6) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con N,N-bis-(2-metoxi-etil) -benceno-1,4-diamina (Ejemplo 20a), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 6
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
20
1-{4-[Bis-(2-metoxi-etil) -amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3- dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 484 2.50 Grad 1
21
1-{4-[Bis-(2-metoxi-etil) -amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3- dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 534 2.93 Grad 1
Ejemplo 20a
N,N-Bis-(2-metoxi-etil) -benceno-1,4-diamina
5 El compuesto del título se obtiene de manera similar al Ejemplo 18b partiendo de 4-fluoronitrobenceno (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1.94 minutos (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 7) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
10 Tabla 7
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
22
3-Metil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin 403 2.53 Grad 1
2-ona
23
3-Metil-1-naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] 453 3.02 Grad 1
quinolin-2-ona
Los siguientes compuestos (Tabla 8) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
15 Tabla 8
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
24
1-(2-Cloro-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 387 2.32 Grad 1
25
1-(2-Cloro-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 437 2.83 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 9) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-toluidina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
20 Tabla 9
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
26
3-Metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 367 2.27 Grad 1
27
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-o-tolil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 417 2.79 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 10) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-etilanilina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 10
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
28
1-(2-Etil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 381 2.40 Grad 1
29
1-(2-Etil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 431 2.93 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 11) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 11
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
30
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 421 2.43 Grad 1
31
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 471 2.91 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 12) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-fluoro-2-metilanilina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el 15 ácido borónico apropiado:
Tabla 12
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
32
1-(4-Fluoro-2-metil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 385 2.30 Grad 1
33
1-(4-Fluoro-2-metil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 435 2.85 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 13) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-cloro-4-fluoroanilina (Aldrich, Buchs, Suiza), y con el 20 ácido borónico apropiado:
Tabla 13
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
34
1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 405 2.37 Grad 1
35
1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 455 2.89 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 14) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 14
Ejemplo 36
Nombre del compuesto 1-(3-Cloro-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona ES-MS (M + H)+387 tret [min] 2.37 Grad 1
37
1-(3-Cloro-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 437 2.89 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 15) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suiza), y con el ácido borónico apropiado:
10 Tabla 15
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
38
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 421 2.53 Grad 1
39
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 471 3.02 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 16) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-metoximetilanilina (Ejemplo 38a), y con el ácido borónico apropiado:
15 Tabla 16
Ejemplo
Nombre del compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
40
1-(4-Metoximetil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona 2.28 397 Grad 1
41
1-(4-Metoximetil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona 2.75 447 Grad 1
Ejemplo 40a
4-Metoximetilanilina
El compuesto del título es conocido en la literatura (descrito en Journal of Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, p. 20 955). Compuesto del título: ES-MS: 138 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 1.76 min (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 17) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-cloro-4-(2-metoxi-etil) -fenilamina (Ejemplo 42a), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 17
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
42
1-[2-Cloro-4-(2-metoxi-etil) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 2.53 445 Grad 1
43
1-[2-Cloro-4-(2-metoxi-etil) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 2.99 495 Grad 1
Ejemplo 42a
2-Cloro-4-(2-metoxi-etil) -fenilamina
5 2 g (13. mmol) de 4-(2-metoxi-etil) -fenilamina (Ejemplo 42b) y 1.85 g (13.9 mmol) de N-clorosuccinimida (Aldrich, Buchs, Suiza) en 26 ml de isopropanol se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y el residuo se toma en EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con solución saturada acuosa de NaHCO3 (2X), se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano-EtOAc 5:1 a 2:1) para proveer el compuesto del título en forma de un aceite.
10 ES-MS: 186 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.42 minutos (Grad 1).
Ejemplo 42b
4-(2-Metoxi-etil) -fenilamina
El compuesto del título es conocido en la literatura (descrito en Synthetic communications, 1985, 15, p. 1131). Compuesto del título: ES-MS: 152 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 1.84 min (Grad 1).
15 Los siguientes compuestos (Tabla 18) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-(2-metoxietil) -fenilamina (Ejemplo 42b), y con el ácido borónico apropiado:
Tabla 18
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
44
1-[4-(2-Metoxi-etil) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 2.37 411 Grad 1
45
1-[4-(2-Metoxi-etil) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona 2.83 461 Grad 1
20 Los siguientes compuestos (Tabla 19) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-[4-(8bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 46a) con el ácido borónico apropiado:
Tabla 19
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
46
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 436 2.57 Grad 1
47
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo 486 3.11 Grad 1
25 Ejemplo 46a
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
880 mg (2.09 mmol) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1i) y 696 mg (2.3 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (Aldrich, Buchs, Suiza) en 40 ml de CH2Cl2 se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se detiene con Na2CO3 acuoso al 10% y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas se lavan con Na2CO3 acuoso al 10% y con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y evaporan. El residuo se tritura en EtOAc caliente, luego se enfría a -18ºC y se filtra para dar el compuesto del título en forma de un sólido de amarillo. ES-MS: 437, 439 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret= 3.45 min (Grad 1).
Los siguientes compuestos (Tabla 20) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 6-bromo4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 48a), y el ácido borónico requerido:
Tabla 20
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
48
2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo 438 2.54 Grad 1
49
2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo 488 3.03 Grad 1
Ejemplo 48a
6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1c partiendo de ácido 2-amino-5bromo-4-fluoro-benzoico (ES-MS: 232, 234 M-H, Patrón de Br; síntesis descrita en Macromolecules, 1997, 30, p.1964). Compuesto del título: HPLC analítica: tret= 4.07 min (Grad 1).
Ejemplo 50
N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-metanosulfonamida
62 mg (0.128 mmol) de tert-butil éster del ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-carbámico (Ejemplo 50a) se trata con 2.5 ml de HCl 1 M en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego la solución se evapora hasta sequedad. El residuo se toma en 2 ml de CH2Cl2, junto con 414 μl (5.13 mmol) de piridina y 66 mg (0.579 mmol) de cloruro de mesilo (Fluka, Buchs, Suiza). La solución se agita a temperatura ambiente durante 17.5 horas, luego se agregan 15 mg (0.129 mmol) de cloruro de mesilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5.5 h. La reacción se detiene con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. ES-MS: 460 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.25 min (Grad 1).
Ejemplo 50a
Tert-butil éster del ácido Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-carbámico
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-bromo-4cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con ácido (4-amino-fenil) -carbámico tert-butil éster (Fluka, Buchs, Suiza) y usando ácido 3-pirinborónico (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 482 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.77 min (Grad 1).
Ejemplo 51
Tert-butil éster del ácido Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-carbámico
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 50 usando ácido 3quinolinaborónico (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 510 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.65 min (Grad 1).
Los compuestos siguientes (Tabla 21) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 50 utilizando cloruro de etanosulfonilo (Fluka, Buchs, Suiza) y con el ácido borónico apropiado.
Tabla 21
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
52
Ácido etanosulfónico metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-amida 438 2.54 Grad 1
53
Ácido etanosulfónico metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-amida 488 3.03 Grad 1
Los siguientes compuestos (Tabla 22) se preparan de manera similar a la descrita en el Ejemplo 50 usando tert-butil éster del ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-carbámico (ES-MS: 496 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.88 min (Grad 1)) o tert-butil éster del ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il2,3-dihidroimidazo [ 4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-carbámico (ES-MS: 546 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.29 min (Grad 1)), respectivamente.
Tabla 22
Ejemplo
Nombre de compuesto ES-MS (M + H)+ tret [min]
54
N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) -fenil]-metanosulfonamida 474 2.33 Grad 1
55
N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) -fenil]-metanosulfonamida 524 2.72 Grad 1
10 Ejemplo 56
2-[4-(3-Etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-[4-(8bromo-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 1h) con yodoetano (Fluka, Buchs, Suiza) y usando ácido 3-piridinborónico. ES-MS: 434 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.55 min (Grad 1).
15 Ejemplo 57
1-[3-Fluoro-4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,6-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-fluoro-4-(4metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenilamina (Ejemplo 57a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS:
583.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.12 minutos (Grad 2).
20 Ejemplo 57a
3-Fluoro-4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenilamina
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 14a usando 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) 4-metanosulfonil-piperazina (Ejemplo 57b). Compuesto del título: ES-MS: 274.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.50 minutos (Grad 2).
25 Ejemplo 57b
1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil) -4-metanosulfonil-piperazina
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 18b usando 1metanosulfonilpiperazina (ChemBridge Corporation, San Diego, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 304.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.94 minutos (Grad 2).
Ejemplo 58
1-[3-Fluoro-4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se prepara de manera similar a la descrita en el Ejemplo 57 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 533.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.75 minutos (Grad 2).
Ejemplo 59
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se prepara de una manera similar descrita en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4(4-amino-2-fluoro-fenil) -piperazin-l-carboxílico (Ejemplo 59a) y ácido 3-quinolinaborónico. La eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo se lleva a cabo usando 4 N HCl en dioxano siguiendo protocolos conocidos en la técnica (The peptides, Vol. 3; ed. Edhard Gross y Johannes Meienhofer, Academic Press, New York). Compuesto del título: ES-MS: 505.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.63 minutos (Grad 2).
Ejemplo 59a
Tert-butil éster del ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 14a usando tert-butil éster del ácido 4-(2-fluoro-4nitrofenil) -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 59b). Compuesto del título: ES-MS: 296.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret =
4.18 minutos (Grad 2).
Ejemplo 59b
Tert-butil éster del ácido 4-(2-Fluoro-4-nitro-fenil) -piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18b usando tert-butil éster del ácido piperazin-1carboxílico (Aldrich, Buchs, Suiza) y ejecutando la reacción a temperatura ambiente. Compuesto del título: ES-MS:
326.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 5.84 minutos (Grad 2).
Ejemplo 60
1-(3-Fluoro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 59 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 455.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.39 minutos (Grad 2).
Ejemplo 61
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina (Acros, Morris Plains, New Jersey, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 501.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.78 minutos (Grad 2).
Ejemplo 62
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 61 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 451.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.49 minutos (Grad 2).
Ejemplo 63
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin- 2-ona
[0191] El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il) [2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-amina (Ejemplo 63a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 535.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.93 minutos (Grad 2).
Ejemplo 63a
(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il) -[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-amina 5 ml de N-metilpiperazina se agregan a una solución de 600 mg (1.5 mmol) de (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il) -(2cloro-4-fluoro-fenil) -amina (Ejemplo 63b) en 2 ml de DMSO. La reacción se calienta a 180 °C durante 1 h en un horno de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Después de este tiempo, la solución se concentra hasta sequedad y el compuesto crudo se purifica por MPLC preparativa. Compuesto del título: ES-MS: 476.3, 478.3,
480.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.28 minutos (Grad 2).
Ejemplo 63b
(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il) -(2-cloro-4-fluoro-fenil) -amina
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1f usando 2-cloro-4-fluoro-fenilamina (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 396.1, 398.1, 400.1 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 5.69 minutos (Grad 2).
Ejemplo 64
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
[El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 63 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 485.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.58 minutos (Grad 2).
Ejemplo 65
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) fenilamina (Ejemplo 65a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 536.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.78 minutos (Grad 2).
Ejemplo 65a
3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina
298 mg (0.92 mmol) de tert-butil éster del ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-carbámico (Ejemplo 65b) se disuelven en 5 ml de HCl 4 N en dioxano. La solución se agita durante 4 horas a 50ºC, y después de este tiempo se agrega agua y el pH se ajusta a 8 con NaHCO3. La suspensión se extrae con n-butanol. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad para proveer el compuesto del título. Compuesto del título: ES-MS: 226.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.09 minutos (Grad 2).
Ejemplo 65b
Tert-butil éster del ácido [3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-carbámico
583 mg (2 mmol) de tert-butil éster del ácido [4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-carbámico (Ejemplo 65c) se disuelven en 10 ml de isopropanol y se agregan 286 mg (2.1 mmol) de N-clorosuccinimida. La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se agregan 100 ml de agua. La solución se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por MPLC para proveer el compuesto del título. Compuesto del título: ES-MS: 326.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.43 minutos (Grad 2).
Ejemplo 65c
Tert-butil éster del ácido [4-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenil]-carbámico
478 mg (2.5 mmol) de 4-(4-metilpiperazino)anilina (Acros, New Jersey, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA) se disuelven en 10 ml de THF y 0.67 ml (3 mmol) de Boc2O y se agregan 0.49 ml (3.5 ml) de trietilamina. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la solución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en 100 ml de EtOAc. La suspensión se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad para proveer el compuesto del título. Compuesto del título: ES-MS: 292.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.15 minutos (Grad 2).
Ejemplo 66
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 485.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.53 minutos (Grad 2).
Ejemplo 67
1-(4-)midazol-1-il-2-metil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-imidazol-1-il-2-metilfenilamina (Ejemplo 68a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 483.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.78 minutos (Grad 2).
Ejemplo 67a
4-Imidazol-1-il-2-metil-fenilamina
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b usando 5-fluoro-2-nitrotoluene (Aldrich, Buchs, Suiza) y 1H-pirazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 174.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret=
3.20 minutos (Grad 2).
Ejemplo 68
1-(4-Imidazol-1-il-2-metil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 67 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 433.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.46 minutos (Grad 2).
Ejemplo 69
3-Metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil) -8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
[0203] El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-pirazol-1-il-fenilamina (Ejemplo 69a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 469.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.18 minutos (Grad 2).
Ejemplo 69a
4-Pirazol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b usando 1-fluoro-4-nitrobenceno (Fluka, Buchs, Suiza) y 1H-pirazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 160.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret =
3.61 minutos (Grad 2).
Ejemplo 70
3-Metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil) -8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 69 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 419.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.80 minutos (Grad 2).
Ejemplo 71
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina (Ejemplo 71a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 470.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.99 minutos (Grad 2).
Ejemplo 71a
4-[1,2,4]Ttriazol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b usando 1-fluoro-4-nitrobenceno (Fluka, Buchs, Suiza) y 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS:161.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret=
3.29 minutos (Grad 2).
Ejemplo 72
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 71 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 420.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.68 minutos (Grad 2).
Ejemplo 73
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-(4-metil-piperazin-1-il) -3trifluorometilfenilamina (Ejemplo 73a) y ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 569.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.08 minutos (Grad 2).
Ejemplo 73a
4-(4-Metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenilamina
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 18a/b usando 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (Aldrich, Buchs, Suiza) y N-metilpirezarina. Compuesto del título: ES-MS: 260.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.59 minutos (Grad 2).
Ejemplo 74
3-Metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 73 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 519.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.78 minutos (Grad 2).
Ejemplo 75
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-yi-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-yi-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4-(4-amino-2clorofenil) -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 75a) y ácido 3-quinolinaborónico y eliminación del grupo protector tertbutoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 521.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.68 minutos (Grad 2).
Ejemplo 75a
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Amino-2-cloro-fenil) -piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1e usando tert-butil éster del ácido 2-cloro-4-(4nitrofenil) -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 75b) como material de partida. Compuesto del título: ES-MS: 312.2,
314.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.58 minutos (Grad 2).
Ejemplo 75b
Tert-butil éster del ácido 2-Cloro-4-(4-nitro-fenil) -piperazin-1-carboxílico
A una solución de 1.25 g (4 mmol) de tert-butil éster del ácido 4-(4-nitro-fenil) -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 75c) en 10 ml de isopropanol se agregan 0.72 g (4.2 mmol) de N-clorosuccinimida. La solución se agita durante 6 horas a 50ºC. Después de este tiempo, la solución se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en 100 ml de EtOAc. La solución se extrae con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad para proveer el compuesto del título: ES-MS: 342.2, 344.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 5.70 minutos (Grad 2).
Ejemplo 75c
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Nitro-fenil) -piperazin-1-carboxílico A una solución de 0.45 ml (4 mmol) de 4-fluoronitrobenceno (Aldrich, Buchs, Suiza) en 10 ml de DMSO se agregan
1.12 g (6 mmol) del tert-butil éster del ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suiza) y 1.1 g (8 mmol) de K2CO3. La suspensión se agita durante 1 hora a 100ºC. Después de este tiempo, se agregan 100 ml de AcOEt y la suspensión se extrae con agua. La solución orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad para proveer el compuesto del título: ES-MS: 307.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 5.72 minutos (Grad 2).
Ejemplo 76
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS:
471.3 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.42 minutos (Grad 2).
Ejemplo 77
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 501.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.76 minutos (Grad 2).
Ejemplo 78
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina (Frontier Scientific, Logan, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 501.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.55 minutos (Grad 2).
Ejemplo 79
8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 73 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 549.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.89 minutos (Grad 2).
Ejemplo 80
8-(5-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 73 usando ácido 3-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 549.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.67 minutos (Grad 2).
Ejemplo 81
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 63 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 515.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.73 minutos (Grad 2).
Ejemplo 82
1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 63 usando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina. Compuesto del título: ES-MS: 515.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.58 minutos (Grad 2).
Ejemplo 83
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando ácido benzopirazin-5-borónico HCI(Asymchem, Durham, NC, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 522.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.70 minutos (Grad 2).
Ejemplo 84
3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 tert-butil éster del ácido usando 4-(4-amino-2trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 84a). Compuesto del título: Compuesto del título: ES-MS: 555.0 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.86 minutos (Grad 2).
Ejemplo 84a
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Amino-2-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1e usando tert-butil éster del ácido 4-(4-nitro-2trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 84b) como material de partida. Compuesto del título: ES-MS:
346.2 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.95 minutos (Grad 2).
Ejemplo 84b
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Nitro-2-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75c usando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometilbenceno como material de partida. Compuesto del título: ES-MS: 375.3 (M-H)-.
Ejemplo 85
3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 utilizando ácido3-piridinborónico. Compuesto del título: ESMS: 505.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.61 minutos (Grad 2).
Ejemplo 86
8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifiuorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando ácido 2-metoxi-5piridinborónico.Compuesto del título: ES-MS: 535.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.93 minutos (Grad 2).
Ejemplo 87
8-(5-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridina. Compuesto del título: ES-MS: 535.4 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.71 minutos (Grad 2).
Ejemplo 88
3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-quinoxalin-6-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando ácido benzopirazin-5-borónico HCL. Compuesto del título: ES-MS: 556.0 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.92 minutos (Grad 2).
Ejemplo 89
1-[3-Chioro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4-(4-amino-2clorofenil) -2,6-cis-dimetilpiperazin-l-carboxílico (Ejemplo 89a) y ácido 3-piridinborónico y la eliminación del grupo protector tert-butoxi-carbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.24 minutos (Grad 1).
Ejemplo 89a
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Amino-2-cloro-fenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1e partiendo de tert-butil éster del ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-l-carboxílico (Ejemplo 89b). Compuesto del título: ES-MS: 340 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.35 minutos (Grad 1).
Ejemplo 89b
Tert-butil éster del ácido 4-(2-Cloro-4-nitro-fenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico tert-butil éster
983 mg (3.64 mmol) de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil) -3,5- cis-dimetil-piperazina (Ejemplo 89c), 1.59 g (7.29 mmol) Bocanhídrido (Fluka, Buchs, Suiza) en 5 ml de THF y 5.47 ml (5.47 mmol) de K2CO3 acuoso 1 M se agitan a temperatura
ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se detiene con salmuera y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl acuoso 1 M, con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 39:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosáceo. ES-MS: 370 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.73 minutos (Grad 1).
Ejemplo 89c
1-(2-Cloro-4-nitro-fenil) -3,5- cis-dimetil-piperazina
1.0 g (5.21 mmol) de 3,4-dicloronitrobenceno (Fluka, Buchs, Suiza), 624 mg (5.47 mmol) de cis-2,6-dimetiilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suiza) 580 mg (5.73 mmol) de trietilamina en 20 ml de EtOH se calientan en un horno microondas a 170ºC durante 6 horas y 180ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y luego se toma en EtOAc. Las capas orgánicas se extraen con HCl acuoso 1 M (5 X) y las capas acuosas combinadas se basifican con NaHCO3 y se extraen con CH2Cl2 (3X), se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ES-MS: 270 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.72 minutos (Grad 1).
Ejemplo 90
1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera forma similar a la descrita en el Ejemplo 89 utilizando ácido 3quinolinborónico y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a como se describe en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.60 minutos (Grad 1).
Ejemplo 91
1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin1-il) -fenilamina (Zerenex, Greater Manchester, REINO UNIDO) y ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.24 minutos (Grad 1).
Ejemplo 92
1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin1-il) -fenilamina (Zerenex, Greater Manchester, REINO UNIDO) y ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 549
(M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.58 minutos (Grad 1).
Ejemplo 93
1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-(4isopropilpiperazin-1-il) -fenilamina (Ejemplo 93a) y ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 513 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.32 minutos (Grad 1).
Ejemplo 93a
3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il) -fenilamina
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1e usando 1-(2-Cloro-4-nitrofenil) -4isopropil-piperazina (Ejemplo 93b). Compuesto del título: ES-MS: 254 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1.80 minutos (Grad 1).
Ejemplo 93b
1-(2-Cloro-4-nitro-fenil) -4-isopropil-piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 89c usando N-isopropilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 284 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.76 minutos (Grad 1).
Ejemplo 94
1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-(4isopropilpiperazin-1-il) -fenilamina (Ejemplo 93a) y ácido 3-quinolinborónicoo. Compuesto del título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.68 minutos (Grad 1).
Ejemplo 95
1-[4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
[El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4(4-amino-2-trifluorometilfenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 95a) y ácido 3-piridinborónico y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.37 minutos (Grad 1).
Ejemplo 95a
Tert-butil éster del ácido 4-(4-Amino-2-trifluorometil-fenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1e partiendo de tert-butil éster del ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 95b). Compuesto del título: ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.79 minutos (Grad 1).
Ejemplo 95b
Tert-butil éster del ácido cis-2,6-Dimetil-4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 89b partiendo de cis-3,5-Dimetil-1(4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -piperazina (Ejemplo 89c). Compuesto del título: ES-MS: 404 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.76 minutos (Grad 1).
Ejemplo 95c
cis-3,5-Dimetil-1-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -piperazina
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 18b partiendo de cis-2,6dimetilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suiza) y 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 304 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.89 minutos (Grad 1).
Ejemplo 96
1-[4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4(4-amino-2-trifluorometilfenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 95a) y ácido 3-quinolinborónico y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.71 minutos (Grad 1)
Ejemplo 97
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 4-(4-etil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 97a) y ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.38 minutos (Grad 1).
Ejemplo 97a
4-(4-Etil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenilamina
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 95a/c usando N-etilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 274 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.01 minutos (Grad 1).
Ejemplo 98
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 4-(4-etil-piperazin-1-il) -3trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 97a) y ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.73 minutos (Grad 1).
Ejemplo 99
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 4-(4-isopropil-piperazin-1il) -3-trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 99a) y ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 547 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.45 minutos (Grad 1).
Ejemplo 99a
4-(4-Isopropil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenilamina El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 95a/c usando N-isopropilpiperazina (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 288 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.17 minutos (Grad 1).
Ejemplo 100
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 4-(4-isopropil-piperazin-1il) -3-trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 99a) y ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 597 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.82 minutos (Grad 1).
Ejemplo 101
3-Metil-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il) -1-(3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suiza) y tert-butil éster del ácido 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-2-il]piperazin-1-carboxílico (CB Research & Development, New Castle, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA) y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 505 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.47 minutos (Grad 1).
Ejemplo 102
8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suiza) y ácido 2-metoxi-5-piridinborónico (Lancaster, Morecambe, REINO UNIDO). Compuesto del título: ESMS: 451 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.28 minutos (Grad 1).
Ejemplo 103
8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suiza) y clorhidrato del ácido 6-benzopirazinborónico (Asychem, Durham, ESTADOS UNIDOS DEAMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.15 minutos (Grad 1).
Ejemplo 104
1-(3-Cloro-4-imidazol-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-imidazol-1ylfenilamina (Ejemplo 104a) y ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 453 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.09 minutos (Grad 1).
Ejemplo 104a
3-Cloro-4-imidazol-1-il-fenilamina
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1e partiendo de 1-(2-cloro-4-nitrofenil) -1H-imidazol (Ejemplo 104b). Compuesto del título: ES-MS: 194 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1.84 minutos (Grad 1).
Ejemplo 104b
1-(2-Cloro-4-nitro-fenil) -1H-imidazol
1.0 g (5.21 mmol) de 3,4-dicloronitrobenceno (Fluka, Buchs, Suiza), 532 mg (7.81 mmol) de imidazol (Aldrich, Buchs, Suiza) y 1.35 g (10.4 mmol) de base de Hünig en 4 ml de DMA se calientan en un horno de microondas a 180ºC durante 1 hora 40 minutos. La mezcla de reacción se detiene con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con EtOAc (2X). Las capas orgánicas se lavan con solución saturada acuosa de NaHCO3 (3X), con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre sílica gel (CH2Cl2-MeOH 1:0 a 93:7) para proveer el compuesto del título en forma de un aceite. ES-MS: 224 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.11 minutos (Grad 1).
Ejemplo 105
1-(3-Cloro-4-imidazol-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-imidazol-1ylfenilamina (Ejemplo 104a) y ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 503 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.44 minutos (Grad 1).
Ejemplo 106
2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo
100 mg (0.213 mmol) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]propionitrilo (Ejemplo 7) y 95 mg (0.234 mmol) de reactivo de Lawesson (Fluka, Buchs, Suiza) en 1 ml de dioxano se calientan a 100ºC durante 96 horas. La mezcla de reacción se detiene con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas se lavan con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.29 minutos (Grad 1).
Ejemplo 107
2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il) -2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando ácido 2-metil-4piridilborónico (Asymchem, Durham, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.44 minutos (Grad 1).
Ejemplo 108
5-{1-[4-(Ciano-dimetil-metil) -fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-ciano-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Frontier Scientific, Logan, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 445.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.42 minutos (Grad 2).
Ejemplo 109
2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
110 mg (0.182 mmol) of 2-{4-[4-(4-metoxi-bencilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo (Ejemplo 109a) en 1.1 ml TFA se agitan a temperatura ambiente durante 24 h y entonces a 35°C durante 5 h. La mezcla de reacción es purificada por HPLC preparativa para proveer el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. ES-MS: 485 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 2.86 minutos (Grad 1).
Ejemplo 109a
2-{4-[4-(4-Metoxi-bencilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-2-metilpropionitrilo
100 mg (0.198 mmol) de 2-[4-(4-cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2metil-propionitrilo (Ejemplo 109b), 27 mg (0.278 mmol) de tert-butanolato de sodio, 11 mg (0.02 mmol) de catalizador SK-CC01- A y 33 mg (0.238 mmol) de 4-metoxibencilamina en 0.4 ml de tolueno desgasificado bajo argón se calientan a 100ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se detiene con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas se lavan con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4, se filtran y evaporan para proveer el compuesto del título en forma de un sólido crudo color marrón. ES-MS: 605 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.29 minutos (Grad 1).
Ejemplo 109b
2-[4-(4-Cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
1 g (2.06 mmol) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]propionitrilo (Ejemplo 109c) y 948 mg (6.18 mmol) de POCl3 en 25 ml de tolueno se calientan a 100ºC durante 5 horas. Se agregan (6.18 mmol) de POCl3 y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 15.5 horas. La mezcla de reacción se detiene con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas se lavan con solución saturada acuosa de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y evapora para proveer el compuesto crudo del título. ES-MS: 504 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.56 minutos (Grad 1).
Ejemplo 109c
2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-[4-(8-bromo-3-metil-2oxo-5-oxi-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metilpropionitrilo (Ejemplo 109d) y 3-quinolinborónico. Título del compuesto: ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítica: tret= 3.14 minutos (Grad 1).
Ejemplo 109d
2-[4-(8-Bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo
2 g (4.75 mmol) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-2-metilpropionitrilo (Ejemplo 1i) y 1.58 g (5.22 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoicoo en 90 ml de CH2Cl2 se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con Na2CO3 acuoso al 10% y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y evapora. El sólido se tritura en acetato de etilo para proveer el compuesto crudo del título. ES-MS: 337, 339 (M + H)+, Patrón de Br; HPLC analítica: tret= 3.47 minutos (Grad 1).
Ejemplo 110
1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]ciclopropanocarbonitrilo
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 1-(4-amino-fenil) ciclopropanocarbonitrilo (Ejemplo 110a) y ácido 3-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 418 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.82 minutos (Grad 2).
Ejemplo 110a
1-(4-Amino-fenil) -ciclopropanocarbonitrilo
750 mg (4 mmol) de ácido 4-(1-ciano-ciclopropil) -benzoico (Ejemplo 110b) en 20 ml de tert-butanol se agitan en presencia de 0.86 ml (4 mmol) de difenilfosforil azida (DPPA, Fluka, Buchs, Suiza ) y 0.59 ml (4 mmol) de trietilamina a 95ºC durante 3 horas. Se agregan 0.43 ml (2 mmol) de DPPA y 0.29 ml (2 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se agita a 95ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y luego se toma en EtOAc y se lava con H2O, se seca sobre Na2SO4, se filtra y evapora. El sólido se separa por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH 99:1). El compuesto purificado se trata en 5 ml de HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto puro desprotegido es purificado por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH 98:2). El producto es triturado en MeOH para dar el compuesto del título. HPLC analítica: tret= 3.68 minutos (Grad 2).
Ejemplo 110b
Ácido 4-(1-ciano-ciclopropil) -benzoico
A 2 g (12.4 mmol) de ácido 4-(cianometil)benzoico (Ubichem, Eastleigh, REINO UNIDO) y 10.9 ml (124 mmol) de 1,2-dibromoetano (Fluka, Buchs, Suiza) enfriados a 0ºC con un baño de hielo se agrega una solución de 14.4 g (62 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio en 50 ml de NaOH acuoso 8 M. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se acidifica a pH 1-2 con HCl acuoso 6 M y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H2O (2X) y se evapora hasta sequedad. El sólido se tritura en MeOH para proveer el compuesto crudo del título. ES-MS: 186 (M - H)-; HPLC analítica: tret= 4.43 minutos (Grad 2).
Ejemplo 111
1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-ciclopropanocarbonitrilo
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 1-(4-amino-fenil) ciclopropanocarbonitrilo (Ejemplo 110a) y ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 468 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.14 minutos (Grad 2).
Ejemplo 112
1-{4-[8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando 1-(4-amino-fenil) ciclopropanocarbonitrilo (Ejemplo 110a) y ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 448.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret =
4.42 minutos (Grad 2).
Ejemplo 113
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 515 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.83 minutos (Grad 2).
Ejemplo 114
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65 usando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina. Compuesto del título: ES-MS: 515.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.60 minutos (Grad 2).
Ejemplo 115
1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 65 usando ácido 6-benzopirazinaborónico hidrocloruro. Compuesto del título: ES-MS: 536.6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.80 minutos (Grad 2).
Ejemplo 116
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -8-(2-metoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando ácido 2-metoxi-5-pirimidinborónico (Frontier Scientific, Logan, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 502 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.40 minutos (Grad 1).
Ejemplo 117
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando ácido 5-pirimidinborónico (FrontierScientific, Logan, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.26 minutos (Grad 1).
Ejemplo 118
1-(3-Cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 75 usando ácido 2-picolin-4-borónico. Compuesto del título: ES-MS: 485 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.14 minutos (Grad 1).
Ejemplo 119
1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 89 usando ácido 2-metoxi-5piridinborónico y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.66 minutos (Grad 1).
Ejemplo 120
1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 89 usando 3-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.40 minutos (Grad 1).
Ejemplo 121
1-[4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil) -2,6-cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 95a) y ácido 2-metoxi-5piridinborónico y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.76 minutos (Grad 1).
Ejemplo 122
1-[4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando tert-butil éster del ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil) -2,6- cis-dimetil-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 95a) y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 59. Compuesto del título: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.50 minutos (Grad 1).
Ejemplo 123
8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 536.5 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.78 minutos (Grad 2).
Ejemplo 124
3-Metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-pirimidin-5-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando ácido 5-pirimidinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.66 minutos (Grad 2).
Ejemplo 125
5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -2,3-dihidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina. Compuesto del título: ES-MS: 530.6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.89 minutos (Grad 2).
Ejemplo 126
3-Metil-8-(2-metil-piridin-4-il) -1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando ácido 2-metil-4-piridilborónico. Compuesto del título: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.63 minutos (Grad 2).
Ejemplo 127
8-(3,4-Dimetoxi-fenil) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 84 usando ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (Aldrich, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 564 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.68 minutos (Grad 1).
Ejemplo 128
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-[1,2,4]triazol-1-il-3trifluorometilfenilamina (Ejemplo 128a). Compuesto del título: ES-MS: 488 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.72 minutos (Grad 2).
Ejemplo 128a
4-[1,2,4]Triazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 71a usando 1-fluoro-4-nitro-2trifluorometilbenceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 229 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.14 minutos (Grad 2).
Ejemplo 129
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 3-quinolinaborónico. Compuesto del título: ES-MS: 538 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.03 minutos (Grad 2).
Ejemplo 130
8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.25 minutos (Grad 2).
Ejemplo 131
8-(5-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina. Compuesto del título: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.85 minutos (Grad 2).
Ejemplo 132
5-[3-Metil-2-oxo-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -2,3-dihidro-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina. Compuesto del título: ES-MS: 513.6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.21 minutos (Grad 2).
Ejemplo 133
8-(6-Fluoro-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 2-fluoro-5-piridinborónico (Frontier Scientific, Logan, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.19 minutos (Grad 2).
Ejemplo 134
8-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 2,6-dimetoxi-3-piridinborónico (Lancaster, Morecambe, REINO UNIDO). Compuesto del título: ES-MS: 548.6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.54 minutos (Grad 2).
Ejemplo 135
3-Metil-8-pirimidin-5-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 5-pirimidinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 489.6 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.93 minutos (Grad 2).
Ejemplo 136
8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.12 minutos (Grad 2).
Ejemplo 137
8-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometilfenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 128 usando ácido 2,4-dimetoxi-5-piridinborónico (Frontier Scientific, Logan, ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA). Compuesto del título: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.19 minutos (Grad 2).
Ejemplo 138
3-Metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 137a). Compuesto del título: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.92 minutos (Grad 2).
Ejemplo 138a
4-Pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 71a usando 1-fluoro-4-nitro-2trifluorometilbenceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y pirazol (Fluka, Buchs, Suiza). Compuesto del título: ES-MS: 228 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.58 minutos (Grad 2).
Ejemplo 139
3-Metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 138 usando ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 537 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.29 minutos (Grad 2).
Ejemplo 140
8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 138 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.57 minutos (Grad 2).
Ejemplo 141
8-(5-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 138 usando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina. Compuesto del título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 4.07 minutos (Grad 2).
Ejemplo 142
1-(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 partiendo de 3-cloro-4[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina (Ejemplo 142a). Compuesto del título: ES-MS: 454 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.28 minutos (Grad 1).
Ejemplo 142a
3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamina
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 104a/b partiendo de 1,2,4-triazol. Compuesto del título: ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.09 minutos (Grad 1).
Ejemplo 143
1-(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 142 partiendo de ácido 3quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 504 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.67 minutos (Grad 1).
Ejemplo 144
1-(4-Imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 usando 4-pirazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Ejemplo 144a). Compuesto del título: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.54 minutos (Grad 2).
Ejemplo 144a
4-Imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenilamina
El compuesto del título se obtiene de una manera similar a la del Ejemplo 138a usando imidazol. Compuesto del título: ESMS: 228 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.73 minutos (Grad 2).
Ejemplo 145
1-(4-Imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 144 usando ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 537 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.83 minutos (Grad 2).
Ejemplo 146
1-(4-Imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 144 usando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.90 minutos (Grad 2).
Ejemplo 147
1-(4-Imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 144 usando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina. Compuesto del título: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 3.64 minutos (Grad 2).
Ejemplo 148
3-Metil-8-piridin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 partiendo de 4-[1,2,4]Triazol-1ilmetil-fenilamina (Ejemplo 148a). Compuesto del título: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.13 minutos (Grad 1).
Ejemplo 148a
4-[1,2,4]Triazol-1-ilmetil-fenilamina
El compuesto del título se obtiene de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1e partiendo de 1-(4-nitro-bencil) 1H-[1,2,4]triazol (Ejemplo 148b). Compuesto del título: ES-MS: 175 (M+H)+; HPLC analítica: tret= minutos (Grad 2).
Ejemplo 148b
1-(4-Nitro-bencil) -1H-[1,2,4]triazol
1.0 g (4.63 mmol) de bromuro de 4-nitrobencilo (Fluka, Buchs, Suiza), 799 mg (11.6 mmol) de 1,2,4-triazol y 0.692 mL (4.63 mmol) de1,5-diazabiciclo[5.4.0]-5-undeceno (Fluka, Buchs, Suiza ) en 10 ml de CH2Cl2 se agitan a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se detiene con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae con CH2Cl2 (2X). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (CH2Cl2-MeOH 49:1 a 19:1) para proveer el compuesto del título en forma de un sólido de amarillo pálido. ES-MS: 205 (M +H)+; HPLC analítica: tret= 2.54 minutos (Grad 1).
Ejemplo 149
3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 148 usando ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 484 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.49 minutos (Grad 1).
Ejemplo 150
1-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 partiendo de 4-imidazol-1-ilmetilfenilamina (Ejemplo 150a). Compuesto del título: ES-MS: 433 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 1.96 minutos (Grad 1).
Ejemplo 150a
4-Imidazol-1-ilmetil-fenilamina
El compuesto del título es obtenido de manera similar a la descrita en el Ejemplo 147a/b partiendo de imidazol. Compuesto del título: ES-MS: 174 (M+H)+; HPLC analítica: tret= minutos (Grad 2).
Ejemplo 151
1-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 150 usando ácido 3-quinolinborónico. Compuesto del título: ES-MS: 483 (M+H)+; HPLC analítica: tret= 2.33 minutos (Grad 1).
Ejemplo 152
Las siguientes sales de ácido 4-toluenosulfónico se preparan en una proporción estequiométrica de 1:1 siguiendo las condiciones de reacción estándar en analogía con o de acuerdo con los métodos que son conocidos en el arte:
152-1) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo;
152-2) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo;
152-3) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1il)-fenil]-propionitrilo;
152-4) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8- quinolin-6-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin1-il)-fenil]-propionitrilo;
152-5) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin1-il)-fenil]-propionitrilo;
152-6) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il)fenil]-propionitrilo;
152-7) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1il)-fenil]-propionitrilo;
152-8) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-9) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro
imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona; 152-10) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-metil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
152-11) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-metil-1-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo
[4,5-c]quinolin-2-ona; 152-12) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
152-13) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3
dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 152-14) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
152-15) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona
152-16) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-Metil-1-naftalen-2-il-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 152-17) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-Metil-1-naftalen-2-il-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2ona
152-18) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2
ona 152-19) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2ona
152-20) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-Metil-8-piridin-3-il-1-o-tolil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 152-21) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-Metil-8-quinolin-3-il-1-o-tolil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 152-22) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(2-etil-fenil)-3-Metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 152-23) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(2-etil-fenil)-3-Metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona 152-24) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-Metil-8-piridin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo [4,5
c]quinolin-2-ona
152-25) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-Metil-8-quinolin-3-il-1-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona 152-26) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5
c]quinolin-2-ona
152-27) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona 152-28) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5
c]quinolin-2-ona
152-29) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona 152-30) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2
ona
152-31) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2ona 152-32) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5
c]quinolin-2-ona;
152-33) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-34) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
152-35) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo;
152-36) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il) -fenil]-propionitrilo;
152-37) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1il) -fenil]-2-metil-propionitrilo;
152-38) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin1-il) -fenil]-2-metil-propionitrilo;
152-39) Ácido 4-toluenosulfónico sal de N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1il) -fenil]-metanosulfonamida;
152-40) Ácido 4-toluenosulfónico sal de ácido etanosulfónico metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-amida;
152-41) Ácido 4-toluenosulfónico sal de ácido etanosulfónico metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-amida;
152-42) Ácido 4-toluenosulfónico sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]-metanosulfonamida;
152-43) Ácido 4-toluenosulfónico sal de N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1il) -fenil]-metanosulfonamida;
152-44) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-[4-(3-etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) -fenil]2-metil-propionitrilo;
152-45) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[3-fluoro-4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-46) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[3-fluoro-4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-47) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-48) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-49) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
152-50) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-metil-1-(4-pirazol-1-il-fenil) -8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin2-ona;
152-51) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
152-52) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-cloro-4-imidazol-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-53) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin1-il) -fenil]-propionitrilo;
152-54) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il) -2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;
152-55) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) fenil]-ciclopropanocarbonitrilo;
152-56) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il) fenil]-ciclopropanocarbonitrilo;
152-57) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-{4-[8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo;
152-58) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-59) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) 1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-60) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-61) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(3-cloro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-62) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-63) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-64) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-imidazol-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-65) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 3-metil-8-quinolin-3-il-1-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
152-66) Ácido 4-toluenosulfónico sal de 1-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona.
Ejemplo 153
Las siguientes sales de ácido maleico se preparan en proporción estequiométrica de 1:1 siguiendo condiciones de reacción estándar en analogía a o de acuerdo con métodos que son conocidos en el arte.
153-1) Ácido maleico sal de 2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il) -2,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo;
153-2) Ácido maleico sal de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-3) Ácido maleico sal de 1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin2-ona;
153-4) Ácido maleico sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-5) Ácido maleico sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin2-ona;
153-6) Ácido maleico sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-7) Ácido maleico sal de 3-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-8) Ácido maleico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin2-ona;
153-9) Ácido maleico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin2-ona;
153-10) Ácido maleico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-11) Ácido maleico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-12) Ácido maleico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-13) Ácido maleico sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-14) Ácido maleico sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-15) Ácido maleico sal de 8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-16) Ácido maleico sal de 8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-17) Ácido maleico sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-quinoxalin-6-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-18) Ácido maleico sal de 1-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-19) Ácido maleico sal de 1-[3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-20) Ácido maleico sal de 1-[4-( cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-21) Ácido maleico sal de 1-[4-( cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-22) Ácido maleico sal de 1-[4-(4-etil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-23) Ácido maleico sal de 3-metil-8-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il) -1-(3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-24) Ácido maleico sal de 1-(3-cloro-4-piperazin-1-il-fenil) -3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il) -1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-25) Ácido maleico sal de 1-[3-cloro-4-( cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-26) Ácido maleico sal de 1-[3-cloro-4-( cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1,3dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-27) Ácido maleico sal de 1-[4-( cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-28) Ácido maleico sal de 1-[4-( cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il) -3metil-1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-29) Ácido maleico sal de 8-(2-metoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-30) Ácido maleico sal de 3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -8-pirimidin-5-il-1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona;
153-31) Ácido maleico sal de -metil-8-(2-metil-piridin-4-il) -1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona;
153-32) Ácido maleico sal de 8-(3,4-dimetoxi-fenil) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona.
Ejemplo 154: Cápsulas blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de 5 los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes, como sigue:
Composición
Ingrediente activo 250 g
Laurogliol 2 litros
Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado es suspendido en Lauroglicol® (laurato de propilén glicol,
10 Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se tritura en pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 μm. Se introducen entonces porciones de 0.419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    El compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidro-imidazo [4,5c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para uso como agente farmacéutico.
  3. 3.
    La sal de ácido maleico de 8-(6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-dihidroimidazo [4,5-c]quinolin-2-ona.
  4. 4.
    Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad obstructiva respiratoria.
  5. 5.
    Un uso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de un tumor sólido.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad obstructiva respiratoria.
  7. 7.
    Un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 6 en donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de tumor sólido.
  8. 8.
    Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en combinación con uno u otros más compuestos antiproliferativos en terapia para tumores.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el uno o más compuestos antiproliferativos se seleccionan de inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, compuestos activos en microtúbulos, compuestos alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, compuestos que inducen procesos de diferenciación celular, inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que apuntan a/hacen disminuir la actividad de una proteína o una quinasa lipídica y compuestos antiangiogénicos adicionales, compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de una proteína o una fosfatasa lipídica, agonistas de la gonadorrelina, antiandrógenos, inhibidores de la metionina aminopeptidasa, bisfosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos, inhibidores de heparanasa, inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasoma, compuestos utilizados en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas, compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de Flt-3, inhibidores de Hsp90, inhibidores de la proteína de asa quinesina o inhibidores de MEK.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en combinación con la administración de hormonas o radiación.
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Families Citing this family (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1956008B1 (en) * 2005-11-30 2012-03-28 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
UA116187C2 (uk) 2005-12-13 2018-02-26 Інсайт Холдінгс Корпорейшн ГЕТЕРОАРИЛЗАМІЩЕНІ ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИДИНИ Й ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ ЯНУС-КІНАЗИ
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
CN106045993A (zh) * 2006-11-20 2016-10-26 诺华股份有限公司 化合物的盐和晶型
WO2008103636A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
ES2714092T3 (es) 2007-06-13 2019-05-27 Incyte Holdings Corp Uso de sales del inhibidor de quinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
WO2009008991A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
WO2009013305A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Use of imidazoquinolines for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members
US20090082387A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched nvp-bez234
EP2231147A2 (en) * 2007-12-13 2010-09-29 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
BRPI0915901A2 (pt) 2008-07-11 2015-10-27 Novartis Ag combinação de (a) um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase e (b) um modulador da via ras/raf/mek
EP2356120B1 (en) * 2008-09-30 2016-10-12 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
AU2009299927B2 (en) 2008-10-01 2013-05-30 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
US9827212B2 (en) 2009-03-18 2017-11-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
SG174527A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Pathway Therapeutics Inc Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
EP2429516A2 (en) * 2009-05-15 2012-03-21 Novartis AG Combination of a pbospboinositkle 3-ks ase inhibitor and an antidiabetic compound
UA106078C2 (uk) 2009-05-22 2014-07-25 Інсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИН-4-ІЛ)-1H-ПІРАЗОЛ-1-ІЛ]ОКТАН- АБО ГЕПТАННІТРИЛ ЯК JAK-ІНГІБІТОРИ
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102803259A (zh) * 2009-06-04 2012-11-28 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物
MX2011012943A (es) * 2009-06-04 2012-01-27 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo-[4,5-c]-quinolinona.
EP2448937B1 (en) * 2009-06-30 2014-04-09 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumours and/or inflammations
AR080945A1 (es) 2009-07-07 2012-05-23 Pathway Therapeutics Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles y su uso en la terapia contra el cancer
US20110008372A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Light Sciences Oncology, Inc. Enhancement of light activated drug therapy through combination with other therapeutic agents
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
TWI643857B (zh) 2010-03-10 2018-12-11 英塞特公司 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶-４-基三亞甲亞胺衍生物
MX2012011341A (es) 2010-03-30 2012-11-12 Novartis Ag Inhibidores de pkc para el tratamiento de linfoma de celulas-b que tenga señalizacion activa cronica de receptores de celulas-b.
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
DE102010025786A1 (de) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
US9062046B2 (en) 2010-07-16 2015-06-23 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
MX2013002046A (es) 2010-08-20 2013-04-03 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3 (her3).
CN102382128A (zh) * 2010-08-27 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012044641A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pathway Therapeutics Inc. 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
US20130245061A1 (en) * 2010-12-03 2013-09-19 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
MX2013006284A (es) * 2010-12-06 2013-10-28 Piramal Entpr Ltd Derivados sustituidos de imidazoquinolina.
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
CN103261186A (zh) 2010-12-13 2013-08-21 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
JO3003B1 (ar) 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
EP2675450B1 (en) * 2011-02-16 2016-02-10 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP5936628B2 (ja) 2011-02-18 2016-06-22 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ ｍＴＯＲ／ＪＡＫ阻害剤併用療法
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
EP2691384B1 (en) 2011-03-28 2016-10-26 MEI Pharma, Inc. (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
US9475812B2 (en) 2011-06-04 2016-10-25 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Pyridonaphthyridine type dual PI3K and mTOR inhibitor and its preparation and use
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
KR20140040770A (ko) 2011-07-01 2014-04-03 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 cdk4/6 억제제 및 pi3k 억제제를 포함하는 조합 요법
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CN103814032A (zh) 2011-07-13 2014-05-21 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物
JP2014520858A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ノバルティス アーゲー タンキラーゼ阻害剤として用いるための新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
MX2014002471A (es) 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
AU2012316020A1 (en) 2011-09-30 2013-05-09 Jie Chen Method of treating mucoepidermoid carcinoma
WO2013050921A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Hollow polymer microspheres as three-dimensional cell culture matrix
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
EP2768813A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Novartis AG Quinazoline derivatives as pi3k modulators
CA2853095A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013072392A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway
JP5820080B2 (ja) 2011-11-17 2015-11-24 山▲東▼▲軒▼竹医▲葯▼科技有限公司 三環系ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ抑制剤
CA2857601A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
BR112014013411A2 (pt) 2011-12-05 2017-06-13 Novartis Ag derivados de ureia cíclica como antagonistas de receptores androgênicos
ES2758433T3 (es) 2011-12-05 2020-05-05 Novartis Ag Anticuerpos contra el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico (HER3)
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
IN2014CN04174A (es) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX2014013725A (es) 2012-05-23 2015-02-10 Hoffmann La Roche Composiciones y metodos para obtener y utilizar celulas del endodermo y hepatocitos.
JP2015518888A (ja) 2012-06-06 2015-07-06 ノバルティス アーゲー 腫瘍疾患を治療するための１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ（ｃ１７，２０−リアーゼ）インヒビターと特定のｐｉ−３ｋインヒビターとの組み合わせ
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
KR20210049187A (ko) * 2012-08-16 2021-05-04 노파르티스 아게 Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
NZ748448A (en) 2012-11-15 2019-12-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN110128370A (zh) 2013-01-29 2019-08-16 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
AU2014219283C1 (en) 2013-02-19 2016-10-27 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
KR102313997B1 (ko) 2013-02-20 2021-10-20 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
TWI634121B (zh) 2013-03-06 2018-09-01 英塞特控股公司 用於製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014141118A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof
EP2968590B1 (en) 2013-03-15 2018-09-05 Novartis AG Antibody drug conjugates
WO2014147573A2 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Novartis Ag Combination therapy
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
JP2016522247A (ja) 2013-06-18 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
KR20220103810A (ko) 2013-08-07 2022-07-22 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
EP3039126B1 (en) 2013-08-26 2019-10-09 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
CA2929181A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
AU2014366047B2 (en) 2013-12-19 2021-03-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2921874T3 (es) 2014-02-28 2022-09-01 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
SI3116909T1 (sl) 2014-03-14 2020-03-31 Novartis Ag Molekule protiteles na LAG-3 in njih uporaba
JP2017513818A (ja) 2014-03-15 2017-06-01 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
HRP20240874T1 (hr) 2014-04-07 2024-10-11 Novartis Ag Liječenje raka korištenjem kimernog antigenskog receptora anti-cd19
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
NO2714752T3 (es) * 2014-05-08 2018-04-21
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CA2954999C (en) * 2014-07-14 2020-01-07 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compounds as pi3k, mtor inhibitors
ES2729202T3 (es) 2014-07-16 2019-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Et Al Inhibición de HER3 en cánceres ováricos serosos de grado bajo
CA2955154C (en) 2014-07-21 2023-10-31 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
EP3180359A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Novartis AG Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
ES2791248T3 (es) 2014-08-19 2020-11-03 Novartis Ag Receptor antigénico quimérico (CAR) anti-CD123 para su uso en el tratamiento del cáncer
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
AU2015317608B2 (en) 2014-09-17 2021-03-11 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
RU2743657C2 (ru) 2014-10-08 2021-02-20 Новартис Аг Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
US9951040B2 (en) 2014-11-20 2018-04-24 Council Of Scientific And Industrial Research 1,3,5 -triazine based PI3K inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
US10307412B2 (en) 2014-12-09 2019-06-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
WO2016092508A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Massachusetts General Hospital Treatment of breast cancer brain metastases
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR102534028B1 (ko) 2014-12-23 2023-05-19 노파르티스 아게 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도
US20160251376A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3265093A4 (en) 2015-03-04 2018-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
FR3033499A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
KR102652052B1 (ko) 2015-04-02 2024-03-27 메르크 파텐트 게엠베하 이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
AU2016293841B2 (en) * 2015-07-11 2020-10-08 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compunds as pi3k/mTor inhibitors
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
RU2020142739A (ru) 2015-08-28 2021-01-15 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN118063537A (zh) 2015-09-08 2024-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
MX2018004674A (es) 2015-10-23 2018-09-11 Navitor Pharm Inc Moduladores de interacción de sestrina-gator2 y sus usos.
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CR20180234A (es) 2015-11-03 2018-09-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
RU2018123524A (ru) 2015-12-03 2020-01-09 Новартис Аг Фармацевтическая диагностика
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
EP3426243B1 (en) 2016-03-09 2021-05-19 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
GB201604316D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
ES2849560T3 (es) 2016-05-04 2021-08-19 Genoscience Pharma Sas Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA3023216A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10919877B2 (en) 2016-07-06 2021-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
AU2017329957B2 (en) 2016-09-21 2020-05-07 Avexxin As Pharmaceutical composition
CN110036033B (zh) 2016-09-27 2023-12-08 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
CN110023312A (zh) 2016-10-13 2019-07-16 由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国 阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法
AU2017342464B2 (en) 2016-10-14 2021-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
AU2017363970A1 (en) 2016-11-23 2019-06-20 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110049783A (zh) 2016-12-14 2019-07-23 塔弗达治疗有限公司 Hsp90-靶向缀合物及其制剂
SI3558997T1 (sl) 2016-12-20 2021-07-30 Astrazeneca Ab Spojine amino-triazolopiridina in njihova uporaba v zdravljenju raka
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
EP4338802A3 (en) 2017-03-08 2024-09-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
AU2018258355B2 (en) 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
CN118772242A (zh) 2017-08-04 2024-10-15 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
WO2019032640A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 The Regents Of The University Of Michigan MEK / P13K, JAK / MEK, JAK / P13K / MTOR AND MEK / P13K / MTOR BIKE INHIBITORS AND METHODS FOR ENHANCING LYMPHATIC ABSORPTION, BIOAVAILABILITY AND SOLUBILITY OF THERAPEUTIC COMPOUNDS
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
AU2018318129A1 (en) 2017-08-14 2020-03-26 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019067328A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Cero Therapeutics, Inc. CHIMERIC ENGINEERING RECEPTOR MOLECULES AND METHODS OF USE
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CA3089769A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
AU2019211485A1 (en) 2018-01-29 2020-08-06 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
AU2019213665B2 (en) 2018-01-30 2024-06-13 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
JP2021517162A (ja) 2018-03-02 2021-07-15 チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド，リミテッド Ｃ−ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶及びその調製方法及びその使用
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
EP3774869A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20210023135A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
SI3773593T1 (sl) 2018-03-30 2024-08-30 Incyte Corporation Zdravljenje hidradenitisa suppurative z zaviralci jak
IL278142B2 (en) 2018-04-24 2023-11-01 Merck Patent Gmbh Antiproliferative compounds and their uses
TW202010744A (zh) 2018-04-24 2020-03-16 美商維泰克斯製藥公司 喋啶酮化合物及其用途
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
DK3813946T3 (da) 2018-06-15 2024-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin-analoger og anvendelser deraf
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
SG11202102981SA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Black Diamond Therapeutics Inc Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
US20220041613A1 (en) 2018-09-25 2022-02-10 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
EP3856345A1 (en) 2018-09-29 2021-08-04 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
JP2022502515A (ja) 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP2022512779A (ja) 2018-10-23 2022-02-07 バイスクルテクス・リミテッド 二環式ペプチドリガンドおよびその使用
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
TWI680973B (zh) * 2018-11-09 2020-01-01 長庚學校財團法人長庚科技大學 嗜中性白血球發炎抑制劑及其用途
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JOP20210159A1 (ar) 2018-12-21 2023-01-30 Novartis Ag أجسام مضادة لـ pmel17 ومترافقات منها
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
AU2020253633A1 (en) 2019-04-05 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
GB201906867D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
GB201906864D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2021001743A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Effector Therapeutics, Inc. Translation inhibitors and uses thereof
GB201910644D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022544656A (ja) 2019-08-15 2022-10-20 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド アルキニルキナゾリン化合物
WO2021050992A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Vincere Biosciences, Inc. Usp30 inhibitors and uses thereof
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115151253A (zh) * 2019-09-23 2022-10-04 南京征祥医药有限公司 磷酸二酯酶抑制剂及用途
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
WO2021057853A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN111187181B (zh) * 2019-11-22 2023-05-05 吉林大学 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023506410A (ja) 2019-12-05 2023-02-16 アナクリア セラピューティクス， インコーポレイテッド ラパマイシン類似体及びその使用
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4171651A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 AstraZeneca UK Limited Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4142710B1 (en) 2020-09-21 2024-01-31 Wei Zhong Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CA3202355A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Jiping Fu Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
AU2022220869A1 (en) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
US20240156805A1 (en) 2021-02-16 2024-05-16 Ribotech Co., Ltd. Compound for inhibiting nonsense-mediated mrna decay
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
EP4313989A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
IL307673A (en) 2021-04-16 2023-12-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their use
CA3235132A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
KR20240119868A (ko) 2021-07-28 2024-08-06 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
MX2024008008A (es) 2021-12-30 2024-07-12 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Derivado triciclico inhibidor, metodo de preparacion de este y aplicacion de este.
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023192801A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
TW202416972A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
EP0633776B1 (en) 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
TW225528B (es) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DK0666868T4 (da) 1992-10-28 2006-09-18 Genentech Inc Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ506742A (en) 1998-02-25 2003-09-26 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69910213T2 (de) 1998-06-23 2004-07-01 Glaxo Group Ltd., Greenford 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivate
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
BR9914526A (pt) 1998-10-16 2001-07-03 Pfizer Derivados de adenina
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1632479B1 (en) 1999-05-04 2011-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
IL145742A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6924410B2 (en) 2000-03-17 2005-08-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. Ultraviolet-screening patch
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
PT1300407E (pt) 2000-06-27 2004-05-31 S A L V A T Lab Sa Compostos carbamatos derivados de arilalquilaminas
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DK1522590T3 (da) 2000-06-28 2009-12-21 Glycofi Inc Fremgangsmåde til fremstilling af modificerede glykoproteiner
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
BRPI0113042B8 (pt) 2000-08-05 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto da fórmula ou um seu solvato fisiologicamente aceitável, uso do mesmo, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para preparar um composto ou um seu solvato
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1345937T3 (da) 2000-12-22 2006-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidincarbamatderivater og deres anvendelse som M3-antagonister
EE05404B1 (et) 2000-12-28 2011-04-15 Almirall Prodesfarma Ag Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
BR0209271A (pt) 2001-04-30 2004-06-15 Glaxo Group Ltd Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
EP1395287A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Pfizer Inc. An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
DK2327767T3 (en) 2001-06-21 2015-07-27 Basf Enzymes Llc nitrilases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
RU2004110717A (ru) 2001-10-17 2005-10-20 Юсиби, С.А. (Be) Производные хинуклидина, способы их получения и их применение в качестве и нгибиторов м2- и/или м3- мускариновых рецепторов
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
US7452904B2 (en) 2001-12-20 2008-11-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo' 2.2.2 octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
ATE381336T1 (de) 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2003243870B2 (en) 2002-06-25 2008-11-20 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl) quinoline PDE4 inhibitors
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada &amp; Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EP1521733B1 (en) 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004018457A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
WO2004018450A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1537086A2 (en) 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
CN1688577A (zh) 2002-09-18 2005-10-26 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
RS20050522A (en) * 2003-01-09 2007-12-31 Pfizer Inc., Protein kinase inhibiting tricyclic compounds that increase the effects of anti-neoplastic agents and therapeutic radiation
EP1452173A1 (de) 2003-02-25 2004-09-01 Schering AG UV-stabiles transdermales Pflaster
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ES2308272T3 (es) * 2003-11-21 2008-12-01 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de la proteina quinasa.
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2270008B8 (en) 2013-04-03
NI200700296A (es) 2008-07-24
CY1112369T1 (el) 2015-12-09
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AU2006249071B2 (en) 2010-04-01
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DK2292617T3 (da) 2012-10-08
TNSN07431A1 (en) 2009-03-17
US20110251202A1 (en) 2011-10-13
KR20080009724A (ko) 2008-01-29
ATE535526T1 (de) 2011-12-15
AR086528A2 (es) 2013-12-18
DK1888578T3 (da) 2012-02-20
AU2006249071A1 (en) 2006-11-23
EP1888578A2 (en) 2008-02-20
HRP20130794T1 (en) 2013-09-30
US7667039B2 (en) 2010-02-23
WO2006122806A2 (en) 2006-11-23
JO2751B1 (en) 2014-03-15
EP1888578B1 (en) 2011-11-30
UA92490C2 (en) 2010-11-10
JP2012255008A (ja) 2012-12-27
GT200600193A (es) 2007-01-15
JP5508485B2 (ja) 2014-05-28
PL2270008T3 (pl) 2013-02-28
ES2378463T3 (es) 2012-04-12
US7994170B2 (en) 2011-08-09
JP2008540599A (ja) 2008-11-20
MY147442A (en) 2012-12-14
EP1888578B8 (en) 2013-04-03
NO340584B1 (no) 2017-05-15
CY1113494T1 (el) 2016-06-22
CN101495477A (zh) 2009-07-29
HK1151286A1 (en) 2012-01-27
WO2006122806A3 (en) 2009-03-12
ZA200709074B (en) 2008-11-26
US20120207751A1 (en) 2012-08-16
HK1115871A1 (en) 2008-12-12
EP2292617A1 (en) 2011-03-09
GEP20105054B (en) 2010-07-26
BRPI0610321A2 (pt) 2010-06-15
HRP20130799T1 (en) 2013-09-30
PL1888578T3 (pl) 2012-05-31
SI2270008T1 (sl) 2013-01-31
PT1888578E (pt) 2012-02-20
CA2608496A1 (en) 2006-11-23
NZ562890A (en) 2010-12-24
EP2292617B1 (en) 2012-07-11
TWI383982B (zh) 2013-02-01
PT2270008E (pt) 2013-01-22
MA29462B1 (fr) 2008-05-02
BRPI0610321B8 (pt) 2021-05-25
IL187003A (en) 2014-09-30
EP2270008A1 (en) 2011-01-05
CR9504A (es) 2008-07-31
SI1888578T1 (sl) 2012-02-29
NO20076561L (no) 2008-01-14
EA200702387A1 (ru) 2008-06-30
JP5220591B2 (ja) 2013-06-26
IL221573A0 (en) 2012-10-31
ES2397081T3 (es) 2013-03-04
CA2608496C (en) 2013-06-18
BRPI0610321B1 (pt) 2020-10-06
SMP200700051B (it) 2007-11-28
US8431592B2 (en) 2013-04-30
AR054127A1 (es) 2007-06-06
SMAP200700051A (it) 2007-11-28
US20100056558A1 (en) 2010-03-04
EP2270008B1 (en) 2012-10-03
IL187003A0 (en) 2008-02-09
PE20070004A1 (es) 2007-01-30
US20080194579A1 (en) 2008-08-14
TW200724541A (en) 2007-07-01
GB0510390D0 (en) 2005-06-29
MX2007014380A (es) 2008-02-11
IL221573A (en) 2016-02-29
EA013434B1 (ru) 2010-04-30
EP1888578B9 (en) 2012-04-25
CN102796099A (zh) 2012-11-28

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