KR20080009724A - 지질 키나제 억제제로서의1,3-디히드로-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-2-온 - Google Patents

지질 키나제 억제제로서의1,3-디히드로-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-2-온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 유기 화합물, 이들의 제조 방법, 인간 또는 동물의 신체 치료를 위한 방법에 있어서의 상기 화합물의 적용, 및 염증성 또는 폐색성 기도 질환 (예컨대, 천식), 보통 이식과 관련하여 발생하는 장애, 또는 증식성 질환 (예컨대, 종양 질환)의 치료를 위한 - 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 함께 사용되는 - 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007082750519-PCT00048
지질 키나제 억제제, 이미다조퀴놀린, 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 증식성 질환

Description

지질 키나제 억제제로서의 1,3-디히드로-이미다조[4,5-Ｃ]퀴놀린-2-온 {1,3-DIHYDRO-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONES AS LIPID KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 유기 화합물, 이들의 제조 방법, 인간 또는 동물의 신체 치료를 위한 방법에 있어서의 상기 화합물의 적용, 염증성 또는 폐색성 기도 질환 (예컨대, 천식), 보통 이식과 관련하여 발생하는 장애, 또는 증식성 질환 (예컨대, 충실성 또는 액상일 수 있는 종양 질환)의 치료를 위한 - 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 함께 사용되는 - 상기 화합물의 용도, 동물 (특히, 인간)에서 상기 질환을 치료하기 위한 방법, 및 상기 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 - 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 함께 사용되는 - 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112007082750519-PCT00001
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이며,
여기서 상기 페닐은
할로겐,
비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환된 저급 알킬,
시클로알킬,
저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 아미노,
비치환되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 피페라지닐,
2-옥소-피롤리디닐,
저급 알콕시 저급 알킬,
이미다졸릴,
피라졸릴, 및
트리아졸릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐,
비치환되거나 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리미디닐,
비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 퀴놀리닐,
퀴녹살리닐, 또는
알콕시로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이며,
단, n이 1인 경우에 라디칼 R6이 연결되어 있는 N-원자는 양전하를 갖고;
R7은 수소 또는 아미노이다.
이상 및 이하에서 사용된 일반적 용어는 바람직하게는 달리 지시되지 않는 한 본 출원의 개시 내용 중에서 다음과 같은 의미를 갖는다.
접두어 "저급"은 최대 7 개 및 그 이하, 특히 최대 4 개 및 그 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나 또는 단일 또는 다중 분지된 분지형이다.
화합물, 염 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 한다.
바람직한 실시양태에서, 알킬은 최대 12 개까지의 탄소 원자를 가지며, 특히 저급 알킬이다.
저급 알킬은 바람직하게는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이며; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸 (예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸이거나, 또는 바람직하게는 메틸이다.
시클로알킬은 바람직하게는 고리 내에 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이며; 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
할로겐에 의해 치환된 알킬은 바람직하게는 퍼플루오로 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸이다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
유리 형태의 신규 화합물과 염 형태 (예를 들면 신규 화합물의 정제 또는 확인 단계에서, 중간체로 사용될 수 있는 염 형태 포함)의 신규 화합물 사이의 밀접한 관련성 측면에서, 이상 및 이하에서의 유리 화합물에 대해 언급은 모두 편의상 적절하게 상응하는 염도 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
염은 예를 들면, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 산 부가염, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄-술폰산 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-메틸벤젠술폰산 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-술팜산, N-에틸-술팜산 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해서는 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도로는 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용할 수 있는 경우), 따라서 이러한 화합물이 바람직하다.
R1은 바람직하게는 페닐이며,
여기서 상기 페닐은
할로겐;
할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환된 저급 알킬;
저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 아미노;
피페라지닐 (여기서, 상기 피페라지닐은 비치환되거나, 또는 1 또는 2 개의 저급 알킬 치환기에 의해 치환됨);
이미다졸릴;
피라졸릴; 및
트리아졸릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된다.
R2는 바람직하게는 O다.
R3은 바람직하게는 Me이다.
R4는 바람직하게는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시에 의해 치환된 피리미디닐 또는 피리딜, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐;
비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 퀴놀리닐;
퀴녹살리닐; 또는
알콕시로 치환된 페닐이다.
R5는 바람직하게는 수소이다.
n은 바람직하게는 0이다.
R7은 바람직하게는 수소이다.
바람직한 화합물은
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
2-{4-[8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-프로피오니트릴;
2-메틸-2-(4-{3-메틸-8-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-옥소- 2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}-페닐)-프로피오니트릴;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-{4-[8-(2-플루오로-퀴놀린-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-6-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-5-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴녹살린-6-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-에틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-부티로니트릴;
2-에틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-부티로니트릴;
1-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이 미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-나프탈렌-2-일-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-나프탈렌-2-일-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-o-톨릴-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-o-톨릴-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-에틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-에틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-플루오로-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀 린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-메톡시메틸-페닐)-3-메틸-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-메톡시메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[2-클로로-4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[2-클로로-4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[ 4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
N-메틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
에탄술폰산 메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드;
에탄술폰산 메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드;
N-에틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
N-에틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
2-[4-(3-에틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
1-[3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일 -1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미 다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸- 페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3- 일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
2-메틸-2-[4-(3-메틸-8-퀴놀린-3-일-2-티옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
2-메틸-2-{4-[3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-이미다 조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-프로피오니트릴;
5-{1-[4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일}-피리딘-2-카르보니트릴;
2-[4-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
1-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴;
1-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴;
1-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-시클로프로판카르보니트릴;
1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[3-메틸-2-옥소-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드 로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
5-[3-메틸-2-옥소-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
8-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리미딘-5-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페 닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디 히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물이다.
또한, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물이 바람직하다.
Figure 112007082750519-PCT00002
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이며,
여기서 상기 페닐은
할로겐,
비치환되거나 또는 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬,
저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 아미노,
피페라지닐 (여기서, 상기 피페라지닐은 비치환되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환됨),
2-옥소-피롤리디닐,
저급 알콕시 저급 알킬,
이미다졸릴,
피라졸릴, 및
트리아졸릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 비치환되거나 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐,
비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 퀴놀리닐, 또는
퀴녹살리닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이며,
단, n이 1인 경우에 라디칼 R6이 연결되어 있는 N-원자는 양전하를 갖는다.
놀랍게도, 본 발명에서 화학식 I의 화합물이 유리한 약리학적 특성을 나타내고, 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 구성원 (PIKK로도 지칭되며, DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR을 포함함), 예컨대 DNA 단백질-키나제의 활성을 억제하며, 이에 따라 상기 키나제의 활성에 의존하는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소를 억제하므로 PI3 키나제 효소의 활성화에 의해 매개되는 증상, 예컨대 증식성, 염증성 또는 알레르기성 증상, 또는 보통 이식과 관련하여 발생하는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적 치료이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종; 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 경부 및 두부 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비후증, 신생물, 상피성 특징을 갖는 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병으로부터 선택된 증식성 질환의 치료에 사용된다. 다른 질환으로는 코우덴 증후군(Cowden syndrome), 러미트-듀도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환이 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시키는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐색성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증의 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식 및 박 테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면 천명(wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사인 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들면, 소염 요법 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들면 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
화학식 I에 따른 화합물은 본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 증상 (급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐색성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 용 약물 요법에 기인하는 기도 과다반응의 악화를 포함함)에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들면 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환에는, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐색을 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 소염 활성을 나타내므로 호산구 관련 장애, 예를 들면 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련됨) 뿐만 아니라, 예를 들면 로플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸 스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 다른 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 요소를 갖는 질환 또는 증상과 같은 다른 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들면 안구 질환 및 증상, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응과 관련되거나 자가면역 요소 또는 병인를 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역성 혈액 장애 (예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스푸르, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 내분비성 안병증, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경변증, 포도막염 (전부포도막염 및 후부포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군을 수반하거나 또는 수반하지 않음, 예를 들면 특발성 신증후군 또는 미세변화 신병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐색성 호흡기 질환, 또는 보통 이식과 관련하여 발생하는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 PI3 키나제 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다.
키나제 반응은 코스타(COSTAR) 96 웰 플레이트 절반에서 각 웰 당 50 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 ㎍/mL였다. PI3 키나제 p110β를 첨가하여 반응을 시작하였다. 각 웰에 분석 성분을 다음과 같이 첨가하였다.
ㆍ 컬럼 2-1의 웰 하나 당 5％ DMSO 중 시험 화합물 10 ㎕.
ㆍ 컬럼 1의 처음 4 개의 웰 및 컬럼 12의 마지막 4 개의 웰에 5 부피/부피％ DMSO 10 ㎕를 첨가하여 전체 활성을 측정하였다.
ㆍ 컬럼 1의 마지막 4 개의 웰 및 컬럼 12의 처음 4 개의 웰에 10 μM 대조군 화합물을 첨가하여 백그라운드를 측정하였다.
ㆍ 각각의 플레이트에서 2 mL의 '분석 혼합물'을 제조하였다.
HEPES 분석 완충액 1.912 mL
ATP의 3 mM 원액 8.33 ㎕ (각 웰에 5 μM의 최종 농도 제공)
활성 상태의 [33P]ATP 1 ㎕ (각 웰에 0.05 μCi 제공)
1 mg/mL PI 원액 30 ㎕ (각 웰에 6 ㎍/mL의 최종 농도 제공)
MgCl2의 1M 원액 5 ㎕ (각 웰에 1 mM의 최종 농도 제공)
ㆍ 분석 혼합물 20 ㎕를 웰에 첨가하였다.
ㆍ 각각의 플레이트에서 2 mL의 '효소 혼합물'을 제조하였다 (키나제 완충액 2 mL 중 PI3 키나제 p110β x ㎕). '효소 혼합물'을 얼음 위에 놓아둔 상태에서 분석 플레이트에 첨가하였다.
ㆍ 각 웰에 '효소 혼합물' 20 ㎕를 첨가하여 반응을 시작하였다.
ㆍ 이어서, 플레이트를 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 각 웰에 WGA-SPA 비드 현탁액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
ㆍ TopSeal-S를 이용하여 분석 플레이트를 밀폐시키고, 실온에서 적어도 60 분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 이어서, 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기를 이용하여 분석 플레이트를 1500 rpm에서 2 분 동안 원심분리하였다.
ㆍ 분석 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 각 웰 당 20 초씩 카운팅하였다.
* 효소의 부피는 사용 중인 배치의 효소 활성에 따라 달라질 것이다.
화합물 중 일부는 상이한 PI3K 알파, 감마 및 델타 유사체에 대해 특정 수준의 선택성을 나타낸다.
DNA-PK에 대한 생화학적 분석에 대한 설명:
키트 V7870 (프로메가; Promega)을 이용하여 분석함으로써 정제된 효소 제제 및 세포 핵 추출물 둘 모두에서 DNA-의존성 단백질 키나제 활성을 정량화하였다. DNA-PK는 활성에 이중-가닥 DNA (dsDNA)를 필요로 하는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 효소에 dsDNA가 결합하면 활성 상태의 효소가 형성되며, 또한 기질을 효소에 더 가까이 접근시켜 인산화 반응을 진행시킨다.
DNA-PK ×5 반응 완충액 (250 mM HEPES, 500 mM KCl, 50 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM EDTA, 5 mM DTT, pH는 KOH를 사용하여 7.5로 조정함)을 탈이온수로 희석 (1/5)하고, BSA (원액 = 10 mg/ml)를 최종 농도가 0.1 mg/ml가 되도록 첨가하였다.
활성화 완충액은 제어 완충액 (10 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA (pH 8.0)) 중 100 ㎍/ml의 소 흉선 DNA를 사용하여 제조하였다.
각 튜브에서, 반응 혼합물은 활성화 또는 제어 완충액 2.5 ㎕, ×5 반응 완충액 5 ㎕, p53-유래의 비오티닐화된 펩티드 기질 (원액 = 4 mM) 2.5 ㎕, BSA (10 mg/ml의 원액) 0.2 ㎕ 및 [γ-32P]ATP (0.5 mM 냉각시킨 ATP 5 ㎕ + 레디뷰(Redivue) [γ-32P]ATP 0.05 ㎕ = 아머샴(Amersham) AA0068-250 μCi, 3000 Ci/mmol, 10 μCi/㎕) 5 ㎕로 이루어져 있다.
DNA-PK 효소 (프로메가 V5811, 농도 = 100 U/㎕)를 X1 반응 완충액으로 희석 (1/10)하고, 곧 사용할 때까지 얼음 위에 방치하였다. 희석된 효소 10.8 ㎕를 100 μM 화합물 (순수 DMSO 중 10 mM 원액으로부터 물로 희석 (1/100)함) 1.2 ㎕와 함께 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 동안, 반응 혼합물 15.2 ㎕를 퍼스펙스(Perspex) 유리 뒤로 나사마개 튜브에 첨가하였다. 이어서, 효소 9.8 ㎕를 반응 혼합물을 함유하는 튜브로 옮기고, 30 ℃에서 5 분 동안 인큐베이션한 후에 종결 완충액 (7.5 M 구아니딘 히드로클로라이드) 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
잘 혼합한 후에, 각 튜브의 분취액 10 ㎕를 SAM2R 비오틴 포획막에 점적하고, 이를 몇 분 동안 방치하여 건조시켰다. 이어서, 막을 잘 세척하여 잉여량의 유리 [γ-32P]ATP 및 비오티닐화되지 않은 단백질을 제거하였다 (2M NaCl 200 ml로 30 초 동안 1회, 2M NaCl 200 ml로 각각 2 분씩 3회, 1％ H3PO4 중 2M NaCl로 각각 2 분씩 4회 및 탈이온수 100 ml로 각각 30 초씩 2회 세척함a). 이어서, 막을 실온에서 30 내지 60 분 동안 방치하여 공기-건조시켰다.
각각의 막을 핀셋과 가위로 사각형 조각으로 분리하여 섬광 바이알에 넣은 후에 섬광 액체 (플로-신트(Flo-Scint) 6013547; 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 8 ml를 첨가하였다. 이어서, DNA-PK 비오티닐화된 펩티드 기질에 혼입된 32P의 양을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
본 발명의 화합물이 PI3K/PKB 경로의 활성화를 차단하는 효능은 다음과 같은 세포 환경에서 측정될 수 있다.
포스포-PKB 및 포스포-GSK3β의 검출을 위한 프로토콜:
제1일에, U87MG 세포 (ATCC 번호 HTB-14)를 트립신으로 처리하고, 뉴바우어(Neubauer) 챔버에서 계수하고, 신선한 완전 RPMI 1640 배지로 최종 농도가 6×105개 세포/mL이 되도록 희석하였다. 이어서, 10 cm 조직 배양 접시에 세포 현탁액 10 mL를 로딩하고, 18 시간 동안 인큐베이션하였다.
제2일에, 플레이트 내의 배지를 제거하고, DMSO 또는 억제제 (화학식 I의 화 합물)를 함유하는 완전 RPMI 1640 배지로 교체하였다. 30 분 동안 접촉시킨 후에, 배지를 흡입에 의해 빠르게 제거하고, 세포를 미리 냉각시킨 PBS로 2회 세정하였다. 이어서, 세포를 얼음 위에 놓고, 바로 용해시켰다. 이어서, 단백질 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 웨스턴 블랏팅을 이용하여 내인성 GSK3β, PKB, 포스포-T308-PKB 및 포스포-S9-GSK3β의 수준을 검출하기 위한 임빌론(Immbilon)-P 막으로 옮겼다. 이어서, 막을 건조시키고, 폴리에틸렌 필름으로 덮고, 플루오르켐(FluorChem; 상표명) 소프트웨어 (알파 이노테크 코포레이션(Alpha lnnotech Corp))로 작동하는 멀티이미지(MultiImage; 상표명) 광 캐비넷 (알파 이노테크 코포레이션)에서 화학발광을 측정하였다.
데이타를 알파이지(AlphaEasy) 소프트웨어를 이용하여 분석하고, 회귀 곡선 (4 파라미터 로지스틱 큐빅(Four Parameter Logistic Cubic))으로 시그마플롯(SigmaPlot; 등록상표) (SSPI 인크(SSPI Inc.), 버젼 7)을 이용하여 대조군 (키나제 억제제의 경우에 사용된 바와 동일한 실험 조건에서 DMSO로 처리한 세포)의 비율(％)로 곡선을 작성하고, 이에 따라 IC50 값을 결정하였다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증하기 위한 실험도 존재한다.
인간 아교모세포종 U87MG 종양을 피하 이식한 흉선이 없는 암컷 할란(Harlan) nu/nu 마우스를 이용하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정하였다. 제0일에, 경구 포렌 마취를 실시한 동물에서, 대략 25 mg의 종양 단편을 동물 의 왼쪽 옆구리 부위의 피부 아래에 삽입하고, 작은 절상을 슈처 클립(suture clip)으로 봉합하였다. 종양의 부피가 100 mm3에 도달하면 마우스를 무작위적으로 6 내지 8개의 동물 군으로 나누어 처치를 시작하였다. 적합한 비히클 중 화학식 I의 화합물을 정해진 투여량으로 1일 1회 (또는 이보다 적게) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하는 처치를 2 내지 3 주 동안 처치하였다. 종양을 슬라이드 계기를 이용하여 일주일에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산하였다.
또한, U87MG 세포주 대신, 다른 세포주, 예를 들면
ㆍ MDA-MB 468 유방 선암종 세포주 (ATCC 번호 HTB 132; 또한 문헌 [In vitro 14, 911-15 (1978)] 참조);
ㆍ MDA-MB 231 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-26; 또한 문헌 [In vitro 12, 331 (1976)] 참조);
ㆍ MDA-MB 453 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-131);
ㆍ Colo 205 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL 222; 또한 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 (1978)] 참조);
ㆍ DU145 전립선 암종 세포주 DU 145 (ATCC 번호 HTB 81; 또한 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 (1978)] 참조),
ㆍ PC-3 전립선 암종 세포주 PC-3 (특히 바람직하게는, ATCC 번호 CRL 1435; 또한 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 (1980)] 참조) 및 PC-3M 전립선 암종 세포주;
ㆍ A549 인간 폐 선암종 (ATCC 번호 CCL 185; 또한 문헌 [Int. J. Cancer 17, 62-70 (1976)] 참조),
ㆍ NCI-H596 세포주 (ATCC 번호 HTB 178; 또한 문헌 [Science 246, 491-4 (1989)] 참조);
ㆍ 췌장암 세포주 SUIT-2 (문헌 [Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 (2001)] 참조)
를 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 T 세포 억제 활성을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 시험 방법에 따라 입증되는 바와 같이, 예를 들면 수용액 중에서 T 세포 활성화 및/또는 증식을 저해한다. 표준 과정에 따라 2-원 MLR을 수행하였다 (문헌 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279] 및 [Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39]). 요컨대, CBA 및 BALB/c 마우스로부터의 비장 세포 (편평 바닥 조직 배양 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰에 각각의 균주로부터 수득한 세포 (각각 1.6×105개, 총 3.2×105개)가 포함되어 있음)를 10％ FCS, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (깁코(Gibco) BRL, 스위스 바젤 소재), 50 μM 2-머캅토에탄올 (플루카(Fluka), 스위스 부크스 소재) 및 일련의 희석된 화합물을 함유하는 RPMI 배지에서 인큐베이션하였다. 각 시험 화합물에 대해 7 가지 3배 희석 단계를 2회 반복하여 수행하였다. 4 일 동안 인큐베이션한 후에, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하였다. 5 시간 동안 더 인큐베이션한 후에 세포를 수확하고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 절 차에 따라 측정하였다. MLR의 백그라운드 값 (낮은 대조값)은 BALB/c 세포만 단독으로 증식하였을 때의 값이다. 낮은 대조값을 모든 값으로부터 감하였다. 어떠한 샘플도 포함하지 않는 대조군의 값을 100％ 증식한 값으로 정하였다. 샘플에 의한 억제율(％)을 계산하고, 50％ 억제에 필요한 농도 (IC50 값)를 결정하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 100 nM 범위의 IC50 값을 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물 및 다른 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노- 17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스; Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL; 등록상표)); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인; GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx; CombinatoRx); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마; Array PioPharma), AZD6244 (아스트라제네카; AstraZeneca), PD181461 (화이자; Pfizer) 및 류코보린이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 아 미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 기재된 바와 같에 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들면 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 나타내며, 예를 들면 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스; CASODEX)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들면 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들면 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 컨쥬게이트 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 토포테칸은 예를 들어 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들면 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 제제"는 미세소관 안정화 화합물 및 미세소관 탈안정화 화합물, 및 마이크로튜블린 중합 억제제를 나타내며, 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들면 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 파클리탁셀은 예를 들어 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들면 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 이 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스 틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이포스파미드는 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 나타낸다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한 특히 수베로일아닐리드(Suberoylanilide) 히드록삼산(SAHA)도 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉스트(pemetrexed)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 겜시타빈은 예를 들어 상표명 겜자르(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사 틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
h) C-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 족의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
i) c-Abl 족의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들면, BCR-AbI 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 족의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 (파크-데이비스; Parke-Davis); 또는 다사티닙 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 족의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 족의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제(CDK) 족의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들면 미도스타우린; 예를 들면 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine); 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함하는 추가의 화합물의 예;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡; GLEEVEC) 또는 티르포스틴(Tyrphostin)을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 군 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 군으로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들면 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들면, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들면, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들면, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들면 트라스투주맵 (헤르셉틴(Herceptin; 상표명)), 세툭시맵 (에르비툭스(Erbitux; 상표명)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF에 결합하는 항체
를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
추가의 항혈관신생 화합물은 이들의 활성에 대해 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들면 단백질 또는 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들면 탈리도미드 (탈로미드; THALOMID) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면 오카다산(okadaic acid) 또는 이들의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들면 레티노산, α-토코페롤, γ-토코페롤 또는 δ-토코페롤 또는 α-토코트리에놀, γ-토코트리에놀 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 예를 들면 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스; CELEBREX), 로페콕시브 (비옥스; VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라냇(BONDRANAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "리세 드론산"은 예를 들어 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 나타내며, 예컨대 시롤리무스 (라파문 (Rapamuce; 등록상표)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 " 생물학적 반응 변형제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들면, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras) 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타내며, 예를 들면 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라; Zarnestra)이 있다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면 벤가미드 또는 이들의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨카데(Velcade; 상표명)) 및 MLN 341이 있다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티도유사 및 비-펩티도유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들면 미분화(anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 족을 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맵 (헤르셉틴(Herceptin; 상표명)), 트라스투주맵-DM1(Trastuzumab-DM1), 에르비툭스, 베바시주맵 (아바스틴 (Avastin; 상표명)), 리툭시맵 (리툭산(Rituxan; 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 항체는, 예를 들면 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수 백혈병(AML)의 치료에 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 함께 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물 은, 예를 들면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들면 피리미딘 유사체 Ara-C (데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)를 포함한다. 또한, 히폭산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적인 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴(Trichostatin) A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 있다.
본원에 사용된 "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처치하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230을 나타낸다.
종양 세포 파괴 접근법은 전리 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 이상 및 이하에서 언급된 용어 "전리 방사선"은 전자기선 (예컨대, X-선 및 감마-선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법 등에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제 군, 예컨대 FTY720을 나타낸다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 나타내며, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 함께 사용됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGI의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)], WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것; 안지오스타틴(ANGIOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔토스타틴(ENDOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맵; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들면 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주맵 (아바스틴; 상표명)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학 요법의 예로는, 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물로의 치료가 있다.
본원에 사용된 혈관신생 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물을 나타내며, 예를 들면 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티졸, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손 등이 있다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은, 예를 들면 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.
다른 화학요법 화합물로는 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 부수적 화합물 또는 상이하거나 알려지지 않은 작용 메카니즘을 갖는 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상기 언급된 질환의 치료에서, 예를 들면 약물의 치료 활성 증강제 또는 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 다른 약물 물질, 예컨대 소염 약물, 기관기확장 약물 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 사용되는 동시-치료 화합물로 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염 약물, 기관기확장 약물, 항히스타민 약물 또는 진해성 약물 물질의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일한 제약 조성물에 포함되거나 또는 상이한 제약 조성물에 포함될 수 있다.
적합한 소염 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표, 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴; Byk Gulden), V-11294A (나프; Napp), BAY19-8004 (바이엘; Bayer), SCH-351591 (쉐링-플로; Schering-Plough), 아로필린 (알미랄 프로데스파마; Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (파크-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카; Asta Medica), CDC-801 (셀진; Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스; Vernalis), T-440 (다나베; Tanabe), KW-4490 (교와 핫꼬 고교; Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/01 8451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112007082750519-PCT00003
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물이 있다.
적합한 기관기확장 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시; Chiesi), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 개시된 화합물이 있다.
적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것이 있다.
본 발명의 화합물과 소염 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-2-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개론서 ["The Merck Index"] 최신판 또는 데이타베이스, 예를 들면 국제특허 (예를 들면, IMS 국제 공제문)에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기-언급된 화합물은 당업계의 문헌, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조하여 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 치료 방법, 예를 들면 호르몬 투여, 특히 방사선조사와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은 특히 방사선요법에 대해 낮은 감수성을 나타내는 종양의 치료에 방사선 감수성 증강제로 사용될 수 있다.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정된 조합물을 의미하거나, 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 독립적으로 동시에 또는 특히 상기 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들면 상승 효과를 나타내도록 시간 간격을 두고 별개로 투여될 수 있는 병용 투여에 사용되는 키트 부분을 의미한다.
본 발명 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 함께 투여할 수 있는데, 가능한 병용 요법은 고정된 조합물 형태 또는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물과 1종 이상의 다른 치료 화합물의 병용 투여를 이용하고 있다. 또한 그 이외에도, 화학식 I의 화합물은, 특히 종양 용법에서 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술 개입, 또는 이들의 조합과 병행하여 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같이 다른 치료 전략의 측면에서 면역보강 요법으로 동등하게 가능할 수 있다. 다른 가능한 치료는, 예를 들면 위험 환자에서, 종양을 퇴화시킨 후에, 또는 심지어 화학적 예방 요법 시행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상을 예방하거나, 이에 대항하거나 또는 이의 진행을 중단시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위의 약물 농도를 달성하는데 최적의 정확도는 표적 부위에 대한 약물의 유효성의 역학에 기초한 처방을 필요로 한다. 이는 약물의 분산, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.
온혈동물, 예를 들면 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 1일 1인 기준으로 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 바람직하게는, 예를 들면 동일한 크기일 수 있는 단일 투여량으로 1 내지 3회 나누어 투여한다. 일반적으로, 어린이에게는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 특히 예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로 예를 들면 경구 경로를 통해 장내 투여되거나, 예를 들면 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태 또는 비강용 또는 좌약 형태로 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들면 피부에 적용된다. 다른 국소 투여 형태는 안구에 적용되는 것이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 통상적으로 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애 중 어느 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체를 국소, 장내 (예를 들면, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하며 무기물 또는 유기물, 고체 또는 액체일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여에는, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용된다. 정제는 또한 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 경우에 따라서는 붕해제, 예를 들면 전분, 아가, 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 비등성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 약리학상 활성인 본 발명의 화합물을 비경구 투여가능한 조성물 또는 주입 용액의 형태로 사용할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/되거나 부형제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경우에 따라 다른 약리학상 활성 물질을 포함할 수 있으며, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당제 제조, 용해 또는 동결건조 방법 을 이용하여 제조되며, 활성 성분(들)을 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％ 포함한다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐색성 호흡기 질환, 또는 보통 이식과 관련하여 발생하는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 (라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 (특히, PI3 키나제) 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환에 대해 유효한 양으로 상기 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물 (특히, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 (특히, PI3 키나제) 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항종양적으로 유효한 양의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 온혈동물에서 충실성 또는 액상 종양을 치료하기 위한 제약 조성물 에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 이미다조퀴놀린 유도체를 특징으로 하는 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 신규 화합물의 경우에는 적용되지 않더라고 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 특히 하기 화학식 II의 화합물을 적절한 용매 중에서 염기 및 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 보론산과 반응시키는 것을 포함하고,
여기서, 상기 화학식 II 및 III의 출발 화합물은 또한 필요에 따라 보호된 형태의 관능기를 가질 수 있고/있거나 염-형성기가 존재하며 염 형태의 반응이 가능한 경우에는 염의 형태로 존재할 수 있고;
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
경우에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 N-산화물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리시키는 것
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 (여기서, 기호 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음) 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007082750519-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
Figure 112007082750519-PCT00005
상기 식에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
방법에 대한 상세한 설명
이하 방법에 대한 보다 상세한 설명에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 달리 지시되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 바람직하게는 스즈끼 (Suzuki)-반응의 조건하에, 바람직하게는 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF 및 물의 혼합물 중에서, 촉매, 특히 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐(II), 바라직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 수행한다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 화학식 II 또는 III의 화합물에 존재하거나 또는 여기에서 보호될 필요가 있다면 이들은 반응에 참여해서는 안 되기 때문에, 일반적으로 펩티드 화합물의 합성에 사용되며 또한 세팔로포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에도 사용되는 이러한 이들이 존재한다.
보호기는 이미 전구체에 있을 수 있으며, 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 이와 유사한 반응과 같은 원치않는 2차 반응에 관여하는 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은 이들이 통상적으로는 아세트산첨가분해, 양성자첨가분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하의 효소 활성에 의해서도 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응을 발생시키지 않고) 제거되며, 최종-생성물에는 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 이상 및 이하에서 언급된 반응에 어떠한 보호기가 적합한지 알고 있거나, 또는 용이하게 결정할 수 있다.
상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거 반응은 예를 들면 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. -D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteints), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다.
추가의 방법 단계
경우에 따라 수행되는 추가의 방법 단계에서, 반응에 참여해서는 안 되는 출발 화합물의 관능기는 보호되지 않은 형태로 존재하거나, 또는 예를 들면 상기 "보호기" 설명 부분에서 언급된 보호기 중 하나 이상에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 보호기는 상기 부분에 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산으로 처리하거나 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 2 개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면, 화학식 I의 화합물의 디할로겐화물)은 또한 하나의 화합물에 하나의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면, 모노할로겐화물)으로 전환시킬 수 있으며; 이는 용융 온도로 가열하거나 또는 예를 들면 고진공하에 승온 (예를 들면, 130 내지 170 ℃)에서 고체로 가열하여, 하나의 화학식 I의 화합물의 분자에서 하나의 산 분자를 방출시킴으로써 수행할 수 있다.
염은 일반적으로, 예를 들면 적합한 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 통상적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 그 자체로 공지된 방식으로 이들의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분산, 및 유사한 절차를 이용하여 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체로 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체-순수 키랄산과의 염 형성, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피 (예를 들면, HPLC)에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리할 수 있다.
R2가 0인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 적절한 황 화합물, 예를 들면 적절한 용매 (예컨대, 디옥산) 중에서의 라웨슨(Lawesson) 시약 (2,4-비스-(4-메톡시페닐)2,4-디티옥소-1,2,3,4-디티아포스페탄)과의 반응을 이용하여, R2가 S인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한 여기 <추가의 방법 단계>에서 언급된 전환과 유사한 반응을 적절한 중간체 수준에서 수행할 수 있음이 강조되어야 한다.
일반적 방법 조건
본원에 기재된 모든 방법 단계는 대기압 또는 적절한 압력하의 밀폐된 용기내 및/또는 불활성 대기 (예를 들면, 아르곤 또는 질소) 하에, 감온, 정온 또는 승 온, 예를 들면 -100 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150 ℃, 예를 들면 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 범위의 온도, 또는 사용되는 용매의 융점에서, 반응 및/또는 반응물의 유형에 따라 예를 들면 H+ 형태로, 촉매, 축합제 또는 중화제의 부재 또는 존재하에, 용매 또는 희석제 (바람직하게는, 사용되는 시약에 대해 비활성이며 이들을 용해시킬 수 있는 것)의 부재 또는 일반적으로는 존재하에서, 공지된 반응 조건하에, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에 수행할 수 있다.
염은 염-형성기를 함유하는 경우에 모든 출발 화합물 및 중간체로 존재할 수 있다. 염은 또한 상기 화합물이 반응하는 동안 존재할 수 있으며, 단 반응은 이들에 의해 방해를 받지 않는다.
모든 반응 단계에서, 생성되는 이성질체 혼합물은, 통상적으로는 "추가의 방법 단계"에 기재된 바와 같이, 이들의 개별 이성질체, 예를 들면 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 이성질체의 임의의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로 분리할 수 있다.
해당 반응에 적합한 것으로 선택될 수 있는 용매로는, 방법 설명 부분에서 달리 언급되어 있지 않는 한, 예를 들면 물, 에스테르, 통상적으로는 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 통상적으로는 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 액상 방향족 탄화수소, 통상적으로는 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 통상적으로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올, 1-부탄올, 니트릴, 통상적으로는 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 통상적으로는 디클로로메탄, 산 아미드, 통상적으로는 디메틸포름아미드, 염기, 통상적으로는 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들면 피리딘, 카르복실산, 통상적으로는 저급 알칸카르복실산, 예를 들면 아세트산, 카르복실산 무수물, 통상적으로는 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 통상적으로는 시클로헥산, 헥산, 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물 (예를 들면, 수용액)이 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분산을 통한 방법에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 또한 수화물 형태로도 수득될 수 있으며, 이들의 결정은 예를 들면 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로 존재함).
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예에 정의된 방법 및 방법 단계에 따라 또는 이들과 유사한 단계에 따라 제조된다.
출발 물질
신규한 출발 물질 및/또는 중간체 뿐만 아니라 이들의 제조 방법도 또한 본 발명의 대상이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 출발 물질이 사용되며, 반응 조건은 바람직한 화합물을 수득할 수 있는 것으로 선택된다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들면, n이 0인 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 아미노 화합물을 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 상 전이 촉매 (예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드)의 존재하에, 적합한 용매 (예를 들면, 디클로로메탄 및 물의 혼합물) 중에서 염기 (예를 들면, 수산화나트륨)의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007082750519-PCT00006
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 화학식 I에 대해 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112007082750519-PCT00007
상기 식에서, R3은 화학식 I에 대해 주어진 의미를 갖고, X는 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기이다.
n이 0인 화학식 II의 화합물은 실온에서 적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면 적절한 산화제 (예를 들면, 메타-클로로퍼벤조산과의 반응)를 이용하여, n이 1인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R2가 O인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VI의 디아미노 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 고리화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007082750519-PCT00008
상기 식에서, R1 및 R5는 화학식 I에 대해 주어진 의미를 갖는다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007082750519-PCT00009
상기 식에서, R1 및 R5는 화학식 I에 대해 주어진 의미를 갖는다.
환원은 바람직하게는 적절한 용매 (예를 들면, 알콜 또는 에테르, 예컨대 메탄올 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 예를 들면 1.1 내지 2 bar의 압력하에 적합한 환원제 (예컨대, 수소) 및 적절한 촉매 (예컨대, 라니 니켈)의 존재하에서 수행한다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 80 ℃, 특히 15 내지 30 ℃이다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 (즉, 아세트산) 중에서 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007082750519-PCT00010
상기 식에서, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기이다.
Figure 112007082750519-PCT00011
상기 식에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
나머지 모든 출발 물질, 예컨대 화학식 III, IV 및 V의 출발 물질은 공지된 물질로, 공지된 방법에 따라 제조하거나 또는 상업적으로 입수할 수 있으며, 특히 이들은 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
약어:
EtOAc 에틸 아세테이트
Me 메틸
m.p. 융점
Boc tert-부톡시카르보닐
conc. 농축
DMF N,N-디메틸포름아미드
ES-MS 전자분사 질량분광법
Grad 구배
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
L 리터
min 분
MS 질량 스펙트럼
Prep. HPLC 정제용 HPLC 역상 C18
sat. 포화
rt 실온
tret HPLC 체류 시간 (분)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
온도는 섭씨 온도 (℃)로 측정한다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온 (RT)에서 수행한다. 용매의 (예를 들면, 용출액 또는 용매 혼합물 중에서의) 비율은 부피/부피(v/v)로 제공한다.
HPLC 선형 구배 A = H2O/TFA 1000:1과 B = 아세토니트릴/TFA 1000:1 사이
Grad 1: 2-100％ B, 4.5 분 및 100％ B에서 1 분; 컬럼: 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) 100 mm×4.5 mm (머크(Merck), 독일 다름슈타트 소재); 유속 2 ml/분. 215 nM에서 검출함.
Grad 2: 2-100％ B, 5 분 및 100％ B에서 2 분; 컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) C18 역상; 150 mm×4.6 mm (SMT, 버카드 인스트루먼츠(Burkard Instruments), 스위스 디티콘 소재); 유속: 2.0 ml/분. 215 nm에서 검출함.
실시예 1
2- 메틸 -2-[4-(3- 메틸 -2-옥소-8-피리딘-4-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00012
4-피리딘보론산 (알드리치(Aldrich), 스위스 부크스 소재) 37 mg (0.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (플루카, 스위스 부크스 소 재) 8 mg 및 Na2CO3의 1M 용액 0.5 ml를 DMF 2 ml 중 2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1i)의 용액 84 mg (0.2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출 (2×)하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 97:3→18:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 420 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret= 2.40 분 (Grad 1).
실시예 1a
5- 브로모 -2-(2-니트로- 비닐아미노 )-벤조산
Figure 112007082750519-PCT00013
H2O-HCl (37％) (10:1) 중 2-아미노-5-브로모-벤조산 (플루카, 스위스 부크스 소재) 25 g (16 mmol)의 현탁액을 8 시간 동안 교반한 후에 여과하였다 (용액 A). 니트로메탄 (플루카, 스위스 부크스 소재) 8.17 g (255 mmol)을 얼음 35 g 및 NaOH 15.3 g (382 mmol)의 빙조-냉각된 혼합물에 10 분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 용액을 얼음 28 g 및 HCl (37％) 42 ml에 0 ℃에서 첨가하였다 (용액 B). 용액 A 및 B를 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과-분리하고, H2O로 세척하고, 진공하에 400 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 287, 289 (M+H)+, Br 패턴;
Figure 112007082750519-PCT00014
실시예 1b
6- 브로모 -3-니트로-퀴놀린-4-올
Figure 112007082750519-PCT00015
아세트산 무수물 129 ml (152 mmol) 중 5-브로모-2-(2-니트로-비닐아미노)-벤조산 (실시예 1a) 29 g (101 mmol) 및 칼륨 아세테이트 11.9 g (121 mmol)을 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과-분리하고, 여과물이 무색이 될 때까지 아세트산으로 세척한 후에 H2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 269, 271 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 2.70 분 (Grad 1).
실시예 1c
6- 브로모 -4- 클로로 -3-니트로-퀴놀린
Figure 112007082750519-PCT00016
POCl3 150 ml (1.63 mol) 중 6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-올 (실시예 1b) 20 g (74.3 mmol)을 120 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 서서히 부었다. 침전물을 여과-분리하고, 빙냉수로 세척하고, CH2Cl2에 용해시켰다. 유기상을 차가운 염수로 세척하고, 수성상을 제거하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.20/s (1H), 8.54/d (1H), 8.04/d (1H), 7.96/dd (1H); 분석용 HPLC: tret = 4.32 분 (Grad 1).
실시예 1d
2- 메틸 -2-(4-니트로- 페닐 )- 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00017
CH2Cl2 125 mL 중 (4-니트로-페닐)-아세토니트릴 (플루카, 스위스 부크스 소재) 15 g (92.5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.64 mg (5.09 mmol) 및 요오도메탄 43.3 g (305 mmol)에 물 125 ml 중 NaOH 10 g (250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이후에, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 검탄으로 30 분 동안 처리하고, 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. 분석용 HPLC: tret = 3.60 분 (Grad 1).
실시예 1e
(2-(4-아미노- 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00018
2-메틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오니트릴 (실시예 1d) 16 g (84.1 mmol) 및 라니(Raney)-Ni 4.16 g을 1.1 bar의 H2하에 실온에서 12 시간 동안 THF-MeOH (1:1) 160 ml 중에서 진탕시켰다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과-분리하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1→1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다. ES-MS: 161 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.13 분 (Grad 1).
실시예 1f
2-[4-(6- 브로모 -3-니트로-퀴놀린-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00019
6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c) 18 g (62.6 mmol) 및 (2-(4-아미노-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1e) 11 g (68.9 mmol)을 아세트산 350 ml에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이후에, 물을 첨가하고, 황색 침전물을 여과-분리하고, H2O로 세척하였다. 고체를 EtOAc-THF (1:1)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 411, 413 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.69 분 (Grad 1).
실시예 1g
2-[4-(3-아미노-6- 브로모 -퀴놀린-4- 일아미노 )- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00020
2-[4-(6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일아미노)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1e) 24 g (58.4 mmol)을 1.1 bar의 H2하에 라니-Ni 8.35 g의 존재 중에서 1 시간 동안 MeOH-THF (1:1) 300 ml에 진탕시켰다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과-분리하고, 여과물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 발포체로 수득하였다. ES-MS: 381, 383 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.21 분 (Grad 1).
실시예 1h
2-[4-(8- 브로모 -2-옥소-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]-2-메틸- 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00021
CH2Cl2 120 ml 중 2-[4-(3-아미노-6-브로모-퀴놀린-4-일아미노)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1g) 5 g (13.1 mmol) 및 트리에틸아민 1.59 g (15.7 mmol)의 용액을 빙조에서 0 ℃의 CH2Cl2 80 ml 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (플루카, 스위스 부크스 소재) 2.85 g (14.4 mmol)의 용액에 40 분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 20 분 동안 교반한 후에 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 5 분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 표제 화합물을 갈색빛 고체로 수득하였다. ES-MS: 407, 409 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.05 분 (Grad 1).
실시예 1i
2-[4-(8- 브로모 -3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-페닐]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007082750519-PCT00022
CH2Cl2 170 ml 중 2-[4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1h) 3.45 g (8.47 mmol), 요오도메탄 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.8 g (12.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (플루카, 스위스 부크스 소재) 273 mg (0.847 mmol)의 용액에 H2O 85 ml 중 NaOH (플루카, 스위스 부크스 소재) 508 mg (12.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하고, H2O 5 ml 중 요오도메탄 900 mg (6.35 mmol) 및 NaOH 254 mg (6.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 H2O로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다. ES-MS: 421, 423 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.15 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 1)은 2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다 조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1i)을 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2: 3-피리딘보론산 (알드리치, 스위스 부크스 소재)
실시예 3: 4-메톡시-3-피리딜보론산 (프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 미국 로간 소재)
실시예 4: 3-메톡시피리딘-5-보론산 피네콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
실시예 5: 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (CB 리서치 앤드 디벨롭먼트(CB Research ＆ Development), 미국 뉴캐슬 소재)
실시예 6: 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진 (오크우드 프러덕츠(Oakwood Products), 미국 웨스트 컬럼비아 소재)
실시예 7: 3-퀴놀린보론산 (알드리치, 스위스 부크스 소재),
실시예 8: 2-플루오로퀴놀린-3-보론산 (란캐스터(Lancaster), 영국 모어캠비 소재)
실시예 9: 6-퀴놀린보론산 (아사이켐(Asychem), 미국 더럼 소재)
실시예 10: 5-퀴놀린보론산 (아사이켐, 미국 더럼 소재)
실시예 11 : 6-벤조피라진보론산 히드로클로라이드 (아사이켐, 미국 더럼 소재)
Figure 112007082750519-PCT00023
하기 화합물 (표 2)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-(4-아미노-페닐)-2-에틸-부티로니트릴 (실시예 12a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00024
실시예 12a
2-(4-아미노- 페닐 )-2-에틸- 부티로니트릴
실시예 1d의 요오도에탄 (플루카, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 1e에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 189 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 2.50 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 3)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 1-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-온 (실시예 14a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00025
실시예 14a
1-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-온 (실시예 14b) 650 mg (2.9 mmol) 및 Pd/C 10％ 65 mg을 1.1 bar의 H2하에 실온에서 2 시간 동안 MeOH/THF (1:1) 15 ml에서 진탕시켰다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과-분리하고, 여과물을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 195 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.91 분 (Grad 1).
실시예 14b
1-(2- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
DMF 10 ml 중 2-피롤리돈 (플루카, 스위스 부크스 소재) 468 mg (5.5 mmol)에 0 ℃에서 오일 중 55％ NaH 240 mg (5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후에, 3,4-디플루오로니트로벤젠 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 795 mg (5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출 (2×)하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수 (3×)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 5:1→1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다. ES-MS: 225 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.99 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 4)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-2-온 (실시예 16a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00026
실시예 16a
1-(4-아미노- 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
1-(4-니트로-페닐)-피롤리딘-2-온 (아크로스(Acros), 스위스 바젤 소재)으로부터 출발하여 실시예 14a에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 177 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.71 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 5)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-플루오로-N1,N1-비스-(2-메톡시-에틸)-벤젠-1,4-디아민 (실시예 18a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00027
실시예 18a
2- 플루오로 - N1 , N1 - 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-벤젠-1,4- 디아민
(2-플루오로-4-니트로-페닐)-비스-(2-메톡시-에틸)-아민 (실시예 18b)으로부터 출발하여 실시예 14a에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 243 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.98 분 (Grad 1).
실시예 18b
(2- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )- 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-아민
DMSO 7 ml 중 3,4-디플루오로니트로벤젠 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 1.13 g (7.1 mmol), 비스(2-메톡시에틸)아민 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.04 g (7.81 mmol) 및 K2CO3 1.96 g (14.2 mmol)을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출 (2×)하였다. 유기층을 염수로 세척 (3×)하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 6:1→5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다. ES-MS: 273 (M+H)+.
하기 화합물 (표 6)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-벤젠-1,4-디아민 (실시예 20a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00028
실시예 20a
N,N- 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-벤젠-1,4- 디아민
4-플루오로니트로벤젠 (알드리치, 스위스 부크스 소재)으로부터 출발하여 실시예 18b에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 225 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.94 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 7)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-나프틸아민 (알드리치, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00029
하기 화합물 (표 8)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-클로로아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
하기 화합물 (표 9)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-톨루이딘 (플루카, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00031
하기 화합물 (표 10)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-에틸아닐린 (알드리치, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00032
하기 화합물 (표 11)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-트리플루오로메틸아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00033
하기 화합물 (표 12)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 4-플루오로-2-메틸아닐린 (알드리치, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00034
하기 화합물 (표 13)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-클로로-4-플루오로아닐린 (알드리치, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00035
하기 화합물 (표 14)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 3-클로로아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00036
하기 화합물 (표 15)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 3-트리플루오로메틸아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00037
하기 화합물 (표 16)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 4-메톡시메틸아닐린 (실시예 38a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00038
실시예 40a
4- 메톡시메틸아닐린
표제 화합물은 문헌에 공지되어 있다 (문헌 [Journal of Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, p. 955]에 기재되어 있음). 표제 화합물: ES-MS: 138 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.76 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 17)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 2-클로로-4-(2-메톡시-에틸)-페닐아민 (실시예 42a)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00039
실시예 42a
2- 클로로 -4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐아민
이소프로판올 26 ml 중 4-(2-메톡시-에틸)-페닐아민 (실시예 42b) 2 g (13.2 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 1.85 g (13.9 mmol)을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척 (2×)하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 5:1→2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다. ES-MS: 186 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.42 분 (Grad 1).
실시예 42b
4-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐아민
표제 화합물은 문헌에 공지되어 있다 (문헌 [Synthetic communications, 1985, 15, p. 1131]에 기재되어 있음). 표제 화합물: ES-MS: 152 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.84 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 18)은 6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 4-(2-메톡시-에틸)-페닐아민 (실시예 42b)과 반응시키고 적절한 보론산과 반응시켜 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00040
하기 화합물 (표 19)은 2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-5-옥시-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 46a)을 적절한 보론산과 함께 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00041
실시예 46a
2-[4-(8- 브로모 -3- 메틸 -2-옥소-5- 옥시 -2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
CH2Cl2 40 ml 중 2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1i) 880 mg (2.09 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 696 mg (2.3 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 Na2CO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 10％ 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 고온의 EtOAc 중에서 분쇄하고, -18 ℃에서 냉각시키고, 여과하고, 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 437, 439 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.45 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 20)은 6-브로모-4-클로로-7-플루오로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 48a) 및 필요한 보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00042
실시예 48a
6- 브로모 -4- 클로로 -7- 플루오로 -3-니트로-퀴놀린
2-아미노-5-브로모-4-플루오로-벤조산 (ES-MS: 232, 234 M-H, Br 패턴; 합성법은 문헌 [Macromolecules, 1997, 30, p.1964]에 기재되어 있음)으로부터 출발하여 실시예 1c에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: 분석용 HPLC: tret = 4.07 분 (Grad 1).
실시예 50
N- 메틸 -N-[4-(3- 메틸 -2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 50a) 62 mg (0.128 mmol)을 디옥산 중 1M HCl 2.5 ml로 실온에서 1 시간 동안 처리한 후에 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 피리딘 414 ㎕ (5.13 mmol) 및 메실클로라이드 (플루카, 스위스 부크스 소재) 66 mg (0.579 mmol)과 함께 CH2Cl2 2 ml에 녹였다. 용액을 실온에서 17.5 시간 동안 교반한 후에 메실클로라이드 15 mg (0.129 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체로 수득하였다. ES-MS: 460 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.25 분 (Grad 1).
실시예 50a
메틸 -[4-(3- 메틸 -2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
6-브로모-4-클로로-3-니트로-퀴놀린 (실시예 1c)을 (4-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (플루카, 스위스 부크스 소재)와 반응시키고, 3-피린보론산 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 482 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.77 분 (Grad 1).
실시예 51
메틸 -[4-(3- 메틸 -2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
3-퀴놀린보론산 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 50에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 510 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.65 분 (Grad 1).
하기 화합물 (표 21)은 에탄술포닐 클로라이드 (플루카, 스위스 부크스 소재)를 적절한 보론산과 함께 사용하여 실시예 50에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00043
하기 화합물 (표 22)은 각각 에틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (ES-MS: 496 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.88 분 (Grad 1)) 또는 에틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (ES-MS: 546 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.29 분 (Grad 1))를 사용하여 실시예 50에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007082750519-PCT00044
실시예 56
2-[4-(3-에틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
2-[4-(8-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1h)을 요오도에탄 (플루카, 스위스 부크스 소재)과 반응시키고 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS: 434 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.55 분 (Grad 1).
실시예 57
1-[3- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아민 (실시예 57a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 583.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.12 분 (Grad 2).
실시예 57a
3- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)- 페닐아민
1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-4-메탄술포닐-피페라진 (실시예 57b)을 사용하여 실시예 14a에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 274.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.50 분 (Grad 2).
실시예 57b
1-(2- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-4- 메탄술포닐 -피페라진
1-메탄술포닐-피페라진 (켐브리지 코포레이션(ChemBridge Corporation), 미국 샌디에고 소재)을 사용하여 실시예 18b에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 304.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.94 분 (Grad 2).
실시예 58
1-[3- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 57에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 533.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.75 분 (Grad 2).
실시예 59
1-(3- 플루오로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 당업계에 공지된 프로토콜에 따라 디옥산 중 4N HCl을 사용하여 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하였다 (문헌 [The peptides, Vol. 3; ed. Edhard Gross and Johannes Meienhofer, Academic Press, New York]). 표제 화합물: ES-MS: 505.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.63 분 (Grad 2).
실시예 59a
4-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59b)를 사용하여 실시예 14a에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 296.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.18 분 (Grad 2).
실시예 59b
4-(2- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (알드리치, 스위스 부크스 소재)를 사용하고 실온에서 반응을 진행시켜 실시예 18b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 326.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 5.84 분 (Grad 2).
실시예 60
1-(3- 플루오로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 59에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 455.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.39 분 (Grad 2).
실시예 61
3- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (아크로스, 미국 뉴저지주 모리스 플레인즈 소재) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: ES-MS: 501.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.78 분 (Grad 2).
실시예 62
3- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 61에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 451.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.49 분 (Grad 2).
실시예 63
1-[2- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
(6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민 (실시예 63a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 535.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.93 분 (Grad 2).
실시예 63a
(6- 브로모 -3-니트로-퀴놀린-4-일)-[2- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아민
N-메틸피페라진 5 ml를 DMSO 2 ml 중 (6-브로모-3-니트로-퀴놀린-4-일)-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-아민 (실시예 63b) 600 mg (1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 오븐 (엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer), 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry))에서 1 시간 동안 180 ℃에서 가열하였다. 이후에, 용액을 농축 건조시키고, 조 화합물을 정제용 MPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물: ES-MS: 476.3, 478.3, 480.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.28 분 (Grad 2).
실시예 63b
(6- 브로모 -3-니트로-퀴놀린-4-일)-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-아민
2-클로로-4-플루오로-페닐아민 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 1f에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 396.1, 398.1, 400.1 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 5.69 분 (Grad 2).
실시예 64
1-[2- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 63에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 485.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.58 분 (Grad 2).
실시예 65
1-[3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (실시예 65a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 536.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.78 분 (Grad 2).
실시예 65a
3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아민
[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65b) 298 mg (0.92 mmol)을 디옥산 중 4N HCl 5 ml에 용해시켰다. 용액을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이후에 물을 첨가하고, NaHCO3을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 현탁액을 n-부탄올로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 226.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.09 분 (Grad 2).
실시예 65b
[3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 65c) 583 mg (2 mmol)을 이소프로판올 10 ml에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 286 mg (2.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 100 ml를 첨가하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 326.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: 4.43 분 (Grad 2).
실시예 65c
[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (아크로스, 미국 뉴저지주 소재) 478 mg (2.5 mmol)을 THF 10 ml에 용해시키고, Boc2O 0.67 ml (3 mmol) 및 트리에틸아민 0.49 ml (3.5 ml)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 100 ml에 용해시켰다. 현탁액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 292.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.15 분 (Grad 2).
실시예 66
1-[3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 485.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.53 분 (Grad 2).
실시예 67
1-(4- 이미다졸 -1-일-2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐아민 (실시예 68a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 483.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.78 분 (Grad 2).
실시예 67a
4- 이미다졸 -1-일-2- 메틸 - 페닐아민
5-플루오로-2-니트로톨루엔 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 및 1H-피라졸 (플루카, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 18a/b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 174.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.20 분 (Grad 2).
실시예 68
1-(4- 이미다졸 -1-일-2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 67에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 433.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.46 분 (Grad 2).
실시예 69
3- 메틸 -1-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-피라졸-1-일-페닐아민 (실시예 69a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 469.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.18 분 (Grad 2).
실시예 69a
4- 피라졸 -1-일- 페닐아민
1-플루오로-4-니트로-벤젠 (플루카, 스위스 부크스 소재) 및 1H-피라졸 (플루카, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 18a/b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 160.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.61 분 (Grad 2).
실시예 70
3- 메틸 -1-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 69에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 419.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.80 분 (Grad 2).
실시예 71
3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아민 (실시예 71a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 470.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.99 분 (Grad 2).
실시예 71a
4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐아민
1-플루오로-4-니트로-벤젠 (플루카, 스위스 부크스 소재) 및 1,2,4-트리아졸 (플루카, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 18a/b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 161.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.29 분 (Grad 2).
실시예 72
3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 71에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 420.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.68 분 (Grad 2).
실시예 73
3- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 73a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 569.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.08 분 (Grad 2).
실시예 73a
4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 및 N-메틸피레자린을 사용하여 실시예 18a/b에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 260.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.59 분 (Grad 2).
실시예 74
3- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 73에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 519.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.78 분 (Grad 2).
실시예 75
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-클로로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 75a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 521.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.68 분 (Grad 2).
실시예 75a
4-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
출발 물질로 2-클로로-4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 75b)를 사용하여 실시예 1e에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 312.2, 314.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.58 분 (Grad 2).
실시예 75b
2- 클로로 -4-(4-니트로- 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
이소프로판올 10 ml 중 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 75c) 1.25 g (4 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 0.72 g (4.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 100 ml에 용해시켰다. 용액을 물로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 342.2, 344.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 5.70 분 (Grad 2).
실시예 75c
4-(4-니트로- 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMSO 10 ml 중 4-플루오로니트로벤젠 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 0.45 ml (4 mmol)의 용액에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 1.12 g (6 mmol) 및 K2CO3 1.1 g (8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에, AcOEt 100 ml를 첨가하고, 현탁액을 물로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 307.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 5.72 분 (Grad 2).
실시예 76
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 471.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.42 분 (Grad 2).
실시예 77
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 501.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.76 분 (Grad 2).
실시예 78
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 501.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.55 분 (Grad 2).
실시예 79
8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 73에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 549.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.89 분 (Grad 2).
실시예 80
8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 73에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 549.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.67 분 (Grad 2).
실시예 81
1-[2- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 63에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 515.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.73 분 (Grad 2).
실시예 82
1-[2- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 사용하여 실시예 63에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 515.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.58 분 (Grad 2).
실시예 83
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8- 퀴녹살린 -6-일-1,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -2-온
벤조피라진-5-보론산 HCl (아사임켐(Asymchem), 미국 노쓰 캐롤라이나주 더럼 소재)을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 522.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.70 분 (Grad 2).
실시예 84
3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 84a)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 555.0 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.86 분 (Grad 2).
실시예 84a
4-(4-아미노-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
출발 물질로 4-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 84b)를 사용하여 실시예 1e에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 346.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.95 분 (Grad 2).
실시예 84b
4-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
출발 물질로 1-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 실시예 75c에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 375.3 (M-H)-.
실시예 85
3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 505.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.61 분 (Grad 2).
실시예 86
8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 535.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.93 분 (Grad 2).
실시예 87
8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 535.4 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.71 분 (Grad 2).
실시예 88
3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8- 퀴녹살린 -6-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
벤조피라진-5-보론산 HCl을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 556.0 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.92 분 (Grad 2).
실시예 89
1-[3- 클로로 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 89a) 및 3-피리딘보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 499 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.24 분 (Grad 1).
실시예 89a
4-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-2,6- 시스 -디메틸-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(2-클로로-4-니트로-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 89b)로부터 출발하여 실시예 1e에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 340 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.35 분 (Grad 1).
실시예 89b
4-(2- 클로로 -4-니트로- 페닐 )-2,6- 시스 -디메틸-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF 5 ml 및 1M 수성 K2CO3 5.47 ml (5.47 mmol) 중 1-(2-클로로-4-니트로-페닐)-3,5-시스-디메틸-피페라진 (실시예 89c) 983 mg (3.64 mmol), Boc-무수물 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.59 g (7.29 mmol)을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 합한 유기층을 1M 수성 HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 1:0→39:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍빛 고체로 수득하였다. ES-MS: 370 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.73 분 (Grad 1).
실시예 89c
1-(2- 클로로 -4-니트로- 페닐 )-3,5- 시스 -디메틸-피페라진
EtOH 20 ml 중 3,4-디클로로니트로벤젠 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.0 g (5.21 mmol), 시스-2,6-디메틸피페라진 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 624 mg (5.47 mmol) 및 트리에틸아민 580 mg (5.73 mmol)을 마이크로파 오븐에서 6 시간 동안 170 ℃에서 가열하고 2 시간 동안 180 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후에 EtOAc에 녹였다. 유기층을 1M 수성 HCl로 추출 (5×)하고, 합한 수성층을 NaHCO3으로 염기화시키고, CH2Cl2로 추출 (3×)하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 270 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.72 분 (Grad 1).
실시예 90
1-[3- 클로로 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 89에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 549 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.60 분 (Grad 1).
실시예 91
1-[3- 클로로 -4-(4-에틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (제레넥스(Zerenex), 영국 그레이터 맨체스터 소재) 및 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 499 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.24 분 (Grad 1).
실시예 92
1-[3- 클로로 -4-(4-에틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (제레넥스, 영국 그레이터 맨체스터 소재) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 549 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.58 분 (Grad 1).
실시예 93
1-[3- 클로로 -4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3-디 히 드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아민 (실시예 93a) 및 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 513 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.32 분 (Grad 1).
실시예 93a
3- 클로로 -4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 페닐아민
1-(2-클로로-4-니트로-페닐)-4-이소프로필-피페라진 (실시예 93b)을 사용하여 실시예 1e에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 254 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.80 분 (Grad 1).
실시예 93b
1-(2- 클로로 -4-니트로- 페닐 )-4-이소프로필-피페라진
N-이소프로필피페라진 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 89c에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 284 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.76 분 (Grad 1).
실시예 94
1-[3- 클로로 -4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3-디 히 드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐아민 (실시예 93a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 563 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.68 분 (Grad 1).
실시예 95
1-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 95a) 및 3-피리딘보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 533 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.37 분 (Grad 1).
실시예 95a
4-(4-아미노-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,6- 시스 -디메틸-피페라진-1- 카르복 실산 tert -부틸 에스테르
4-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 95b)로부터 출발하여 실시예 1e에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 374 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.79 분 (Grad 1).
실시예 95b
시스 -2,6-디메틸-4-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 카르복 실산 tert -부틸 에스테르
시스-3,5-디메틸-1-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 (실시예 89c)으로부터 출발하여 실시예 89b에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 404 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.76 분 (Grad 1).
실시예 95c
시스 -3,5-디메틸-1-(4-니트로-2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진
시스-2,6-디메틸피페라진 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 및 2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드 (알드리치, 스위스 부크스 소재)로부터 출발하여 실시예 18b에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 304 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.89 분 (Grad 1).
실시예 96
1-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 95a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 583 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.71 분 (Grad 1).
실시예 97
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 97a) 및 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 533 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.38 분 (Grad 1).
실시예 97a
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
N-에틸피페라진 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 95a/c에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 274 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.01 분 (Grad 1).
실시예 98
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 97a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 583 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.73 분 (Grad 1).
실시예 99
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 99a) 및 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 547 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.45 분 (Grad 1).
실시예 99a
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
N-이소프로필피페라진 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 95a/c에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 288 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.17 분 (Grad 1).
실시예 100
1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 99a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 597 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.82 분 (Grad 1).
실시예 101
3- 메틸 -8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-트리플루오로메틸아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재) 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (CB 리서치 앤드 디벨롭먼트, 미국 뉴캐슬 소재)를 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 505 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.47 분 (Grad 1).
실시예 102
8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-트리플루오로메틸아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산 (란캐스터, 영국 모어캠비 소재)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 451 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.28 분 (Grad 1).
실시예 103
8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-트리플루오로메틸아닐린 (플루카, 스위스 부크스 소재) 및 6-벤조피라진보론산 히드로클로라이드 (아사이켐, 미국 더럼 소재)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 472 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.15 분 (Grad 1).
실시예 104
1-(3- 클로로 -4- 이미다졸 -1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐아민 (실시예 104a) 및 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 453 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.09 분 (Grad 1).
실시예 104a
3- 클로로 -4- 이미다졸 -1-일- 페닐아민
1-(2-클로로-4-니트로-페닐)-1H-이미다졸 (실시예 104b)로부터 출발하여 실시예 1e에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 194 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.84 분 (Grad 1).
실시예 104b
1-(2- 클로로 -4-니트로- 페닐 )-1H- 이미다졸
DMA 4 ml 중 3,4-디클로로니트로벤젠 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.0 g (5.21 mmol), 이미다졸 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 532 mg (7.81 mmol) 및 휘니그(Huenig) 염기 1.35 g (10.4 mmol)을 마이크로파 오븐에서 1 시간 40 분 동안 180 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출 (2×)하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (3×), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 1:0→93:7)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다. ES-MS: 224 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.11 분 (Grad 1).
실시예 105
1-(3- 클로로 -4- 이미다졸 -1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐아민 (실시예 104a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 503 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.44 분 (Grad 1).
실시예 106
2- 메틸 -2-[4-(3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-2- 티옥소 -2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 프로피오니트릴
디옥산 1 ml 중 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (실시예 7) 100 mg (0.213 mmol) 및 라웨슨 시약 (플루카, 스위스 부크스 소재) 95 mg (0.234 mmol)을 100 ℃에서 96 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 486 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.29 분 (Grad 1).
실시예 107
2- 메틸 -2-{4-[3- 메틸 -8-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-2-옥소-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일]- 페닐 }- 프로피오니트릴
2-메틸-4-피리딜보론산 (아사임켐, 미국 더럼 소재)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 434 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.44 분 (Grad 1).
실시예 108
5-{1-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )- 페닐 ]-3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -8-일}-피리딘-2- 카르보니트릴
2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 445.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.42 분 (Grad 2).
실시예 109
2-[4-(4-아미노-3- 메틸 -2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
TFA 1.1 ml 중 2-{4-[4-(4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 109a) 110 mg (0.182 mmol)을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에 35 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 485 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.86 분 (Grad 1).
실시예 109a
2-{4-[4-(4- 메톡시 - 벤질아미노 )-3- 메틸 -2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -1-일]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴
아르곤 하의 탈기된 톨루엔 0.4 ml 중 2-[4-(4-클로로-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 109b) 100 mg (0.198 mmol), 나트륨 tert-부탄올레이트 27 mg (0.278 mmol), SK-CC01-A 촉매 11 mg (0.02 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 33 mg (0.238 mmol)을 100 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 조 갈색 고체로 수득하였다. ES-MS: 605 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.29 분 (Grad 1).
실시예 109b
2-[4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
톨루엔 25 ml 중 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (실시예 109c) 1 g (2.06 mmol) 및 POCl3 948 mg (6.18 mmol)을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. POCl3 948 mg (6.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 15.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 504 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.56 분 (Grad 1).
실시예 109c
2- 메틸 -2-[4-(3- 메틸 -2-옥소-5- 옥시 -8-퀴놀린-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 프로피오니트릴
2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-5-옥시-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 109d) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하고 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 486 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.14 분 (Grad 1).
실시예 109d
2-[4-(8- 브로모 -3- 메틸 -2-옥소-5- 옥시 -2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]-2- 메틸 - 프로피오니트릴
CH2Cl2 90 ml 중 2-[4-(8-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1i) 2 g (4.75 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산 1.58 g (5.22 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여 조 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 337, 339 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.47 분 (Grad 1).
실시예 110
1-[4-(3- 메틸 -2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 시클로프로판카르보니트릴
1-(4-아미노-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (실시예 110a) 및 3-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 418 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.82 분 (Grad 2).
실시예 110a
1-(4-아미노- 페닐 )- 시클로프로판카르보니트릴
tert-부탄올 20 ml 중 4-(1-시아노-시클로프로필)-벤조산 (실시예 110b) 750 mg (4 mmol)을 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA, 플루카, 스위스 부크스 소재) 0.86 ml (4 mmol) 및 트리에틸아민 0.59 ml (4 mmol)의 존재하에 95 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. DPPA 0.43 ml (2 mmol) 및 트리에틸아민 0.29 ml (2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후에 EtOAc에 녹이고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 99:1)에 의해 분리하였다. 정제된 화합물을 디옥산 중 4M HCl 5 ml로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 탈보호된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 98:2)에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다. 분석용 HPLC: tret = 3.68 분 (Grad 2).
실시예 110b
4-(1- 시아노 - 시클로프로필 )-벤조산
빙조에서 냉각시킨 0 ℃의 4-(시아노메틸)벤조산 (유비켐(Ubichem), 영국 이스트레이 소재) 2 g (12.4 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (플루카, 스위스 부크스 소재) 10.9 ml (124 mmol)에 8M 수성 NaOH 50 ml 중 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 14.4 g (62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 6M 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척 (2×)하고, 증발 건조시켰다. 고체를 MeOH 중에서 분쇄하여 조 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 186 (M-H)-; 분석용 HPLC: tret = 4.43 분 (Grad 2).
실시예 111
1-[4-(3- 메틸 -2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)- 페닐 ]- 시클로프로판카르보니트릴
1-(4-아미노-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (실시예 110a) 및 3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 468 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.14 분 (Grad 2).
실시예 112
1-{4-[8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일]- 페닐 }- 시클로프로판카르보니트릴
1-(4-아미노-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (실시예 110a) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 448.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.42 분 (Grad 2).
실시예 113
1-[3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 515 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.83 분 (Grad 2).
실시예 114
1-[3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 표제 화합물을 사용하여 실시예 65에 기재된 바와 같이 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 515.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.60 분 (Grad 2).
실시예 115
1-[3- 클로로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 메틸 -8- 퀴녹살린 -6-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
6-벤조피라진보론산 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 65에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 536.6 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.80 분 (Grad 2).
실시예 116
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-8-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -1,3-디 히 드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리미딘보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 502 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.40 분 (Grad 1).
실시예 117
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-피리미딘-5-일-1,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -2-온
5-피리미딘보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 472 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.26 분 (Grad 1).
실시예 118
1-(3- 클로로 -4-피페라진-1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-피콜린-4-보론산을 사용하여 실시예 75에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 485 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.14 분 (Grad 1).
실시예 119
1-[3- 클로로 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 89에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 529 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.66 분 (Grad 1).
실시예 120
1-[3- 클로로 -4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)- 페닐 ]-8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 89에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 529 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.40 분 (Grad 1).
실시예 121
1-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 95a) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 563 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.76 분 (Grad 1).
실시예 122
1-[4-( 시스 -3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-(4-아미노-2-트리플루오로메틸-페닐)-2,6-시스-디메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 95a) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고 실시예 59에 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 563 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.50 분 (Grad 1).
실시예 123
8-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 536.5 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.78 분 (Grad 2).
실시예 124
3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
5-피리미딘보론산을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 506 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.66 분 (Grad 2).
실시예 125
5-[3- 메틸 -2-옥소-1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -8-일]-피리딘-2- 카르보니트릴
2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 530.6 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.89 분 (Grad 2).
실시예 126
3- 메틸 -8-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메틸-4-피리딜보론산을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 519 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.63 분 (Grad 2).
실시예 127
8-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -1-(4-피페라진-1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3,4-디메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 564 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.68 분 (Grad 1).
실시예 128
3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸페닐아민 (실시예 128a)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 488 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.72 분 (Grad 2).
실시예 128a
4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
1-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 및 1,2,4-트리아졸 (플루카, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 71a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 229 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.14 분 (Grad 2).
실시예 129
3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 538 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.03 분 (Grad 2).
실시예 130
8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 518 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.25 분 (Grad 2).
실시예 131
8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 518 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.85 분 (Grad 2).
실시예 132
5-[3- 메틸 -2-옥소-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3-디 히 드로-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -8-일]-피리딘-2- 카르보니트릴
2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 513.6 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.21 분 (Grad 2).
실시예 133
8-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-플루오로-5-피리딘보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 506 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.19 분 (Grad 2).
실시예 134
8-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2,6-디메톡시-3-피리딘보론산 (란캐스터, 영국 모어캠비 소재)을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 548.6 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.54 분 (Grad 2).
실시예 135
3- 메틸 -8-피리미딘-5-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
5-피리미딘보론산을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 489.6 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.93 분 (Grad 2).
실시예 136
8-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 519 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.12 분 (Grad 2).
실시예 137
8-(2,4- 디메톡시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2,4-디메톡시-5-피리딘보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)을 사용하여 실시예 128에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 549 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.19 분 (Grad 2).
실시예 138
3- 메틸 -1-(4- 피라졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 137a)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 487 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.92 분 (Grad 2).
실시예 138a
4- 피라졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
1-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠 (알드리치, 스위스 부크스 소재) 및 피라졸 (플루카, 스위스 부크스 소재)을 사용하여 실시예 71a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 228 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.58 분 (Grad 2).
실시예 139
3- 메틸 -1-(4- 피라졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 138에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 537 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.29 분 (Grad 2).
실시예 140
8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4- 피라졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 138에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 517 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.57 분 (Grad 2).
실시예 141
8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -1-(4- 피라졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 138에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 517 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.07 분 (Grad 2).
실시예 142
1-(3- 클로로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아민 (실시예 142a)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 454 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.28 분 (Grad 1).
실시예 142a
3- 클로로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐아민
1,2,4-트리아졸로부터 출발하여 실시예 104a/b에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 195 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.09 분 (Grad 1).
실시예 143
1-(3- 클로로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산으로부터 출발하여 실시예 142에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 504 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.67 분 (Grad 1).
실시예 144
1-(4- 이미다졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 144a)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 487 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.54 분 (Grad 2).
실시예 144a
4- 이미다졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민
이미다졸을 사용하여 실시예 138a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 228 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.73 분 (Grad 2).
실시예 145
1-(4- 이미다졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 144에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 537 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.83 분 (Grad 2).
실시예 146
1-(4- 이미다졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 실시예 144에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 517 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.90 분 (Grad 2).
실시예 147
1-(4- 이미다졸 -1-일-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-8-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-3-메틸-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 144에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 517 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.64 분 (Grad 2).
실시예 148
3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐아민 (실시예 148a)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 434 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.13 분 (Grad 1).
실시예 148a
4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일메틸 - 페닐아민
1-(4-니트로-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸 (실시예 148b)로부터 출발하여 실시예 1e에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 175 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 분 (Grad 2).
실시예 148b
1-(4-니트로-벤질)-1H-[1,2,4] 트리아졸
CH2Cl2 10 ml 중 4-니트로벤질 브로마이드 (플루카, 스위스 부크스 소재) 1.0 g (4.63 mmol), 1,2,4-트리아졸 799 mg (11.6 mmol) 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센 (플루카, 스위스 부크스 소재) 0.692 mL (4.63 mmol)를 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출 (2×)하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 49:1→19:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 205 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.54 분 (Grad 1).
실시예 149
3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일메틸 - 페닐 )-1,3- 디히드로 -이미다조[ 4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 148에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 484 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.49 분 (Grad 1).
실시예 150
1-(4- 이미다졸 -1- 일메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -8-피리딘-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
4-이미다졸-1-일메틸-페닐아민 (실시예 150a)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 433 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.96 분 (Grad 1).
실시예 150a
4- 이미다졸 -1- 일메틸 - 페닐아민
이미다졸로부터 출발하여 실시예 147a/b에 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 174 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 분 (Grad 2).
실시예 151
1-(4- 이미다졸 -1- 일메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -8-퀴놀린-3-일-1,3- 디히드로 - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온
3-퀴놀린보론산을 사용하여 실시예 150에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물: ES-MS: 483 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.33 분 (Grad 1).
실시예 152
하기 4-톨루엔술폰산 염은 당업계에 공지된 방법에 따르거나 이와 유사한 표준 반응 조건에 따라 1:1의 화학량론적 비로 제조하였다.
152-1) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-2) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-3) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-4) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-6-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-5) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴녹살린-6-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-6) 4-톨루엔술폰산 2-에틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-부티로니트릴 염;
152-7) 4-톨루엔술폰산 2-에틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-부티로니트릴 염;
152-8) 4-톨루엔술폰산 1-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-9) 4-톨루엔술폰산 1-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-10) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-11) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-12) 4-톨루엔술폰산 1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-13) 4-톨루엔술폰산 1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-14) 4-톨루엔술폰산 1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-15) 4-톨루엔술폰산 1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-16) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-1-나프탈렌-2-일-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-17) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-1-나프탈렌-2-일-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-18) 4-톨루엔술폰산 1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-19) 4-톨루엔술폰산 1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-20) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-8-피리딘-3-일-1-o-톨릴-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-21) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-o-톨릴-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-22) 4-톨루엔술폰산 1-(2-에틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-23) 4-톨루엔술폰산 1-(2-에틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-24) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-25) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-26) 4-톨루엔술폰산 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-27) 4-톨루엔술폰산 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-28) 4-톨루엔술폰산 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-29) 4-톨루엔술폰산 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-30) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-31) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-32) 4-톨루엔술폰산 1-(4-메톡시메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-33) 4-톨루엔술폰산 1-[2-클로로-4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-34) 4-톨루엔술폰산 1-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-35) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-36) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-37) 4-톨루엔술폰산 2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 염;
152-38) 4-톨루엔술폰산 2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 염;
152-39) 4-톨루엔술폰산 N-메틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드 염;
152-40) 4-톨루엔술폰산 에탄술폰산 메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드 염;
152-41) 4-톨루엔술폰산 에탄술폰산 메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드 염;
152-42) 4-톨루엔술폰산 N-에틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드 염;
152-43) 4-톨루엔술폰산 N-에틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드 염;
152-44) 4-톨루엔술폰산 2-[4-(3-에틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴 염;
152-45) 4-톨루엔술폰산 1-[3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-46) 4-톨루엔술폰산 1-[3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-47) 4-톨루엔술폰산 1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-48) 4-톨루엔술폰산 1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-49) 4-톨루엔술폰산 1-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-50) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-51) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-52) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-53) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-8-퀴놀린-3-일-2-티옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염;
152-54) 4-톨루엔술폰산 2-메틸-2-{4-[3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-프로피오니트릴 염;
152-55) 4-톨루엔술폰산 1-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴 염;
152-56) 4-톨루엔술폰산 1-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴 염;
152-57) 4-톨루엔술폰산 1-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-시클로프로판카르보니트릴 염;
152-58) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-59) 4-톨루엔술폰산 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]l퀴놀린-2-온 염;
152-60) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-61) 4-톨루엔술폰산 1-(3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-62) 4-톨루엔술폰산 1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-63) 4-톨루엔술폰산 1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-64) 4-톨루엔술폰산 1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-65) 4-톨루엔술폰산 3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
152-66) 4-톨루엔술폰산 1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염.
실시예 153
하기 말레산 염은 당업계에 공지된 방법에 따르거나 이와 유사한 표준 반응 조건에 따라 1:1의 화학량론적 비로 제조하였다.
153-1) 말레산 2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-프로피오니트릴 염;
153-2) 말레산 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-3) 말레산 1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-4) 말레산 3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-5) 말레산 3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-6) 말레산 3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-7) 말레산 3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-8) 말레산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-9) 말레산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-10) 말레산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-11) 말레산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-12) 말레산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-13) 말레산 3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-14) 말레산 3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-15) 말레산 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-16) 말레산 8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-17) 말레산 3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-18) 말레산 1-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-19) 말레산 1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-20) 말레산 1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-21) 말레산 1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-22) 말레산 1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-23) 말레산 3-메틸-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-24) 말레산 1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-25) 말레산 1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-26) 말레산 1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-27) 말레산 1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-28) 말레산 1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-29) 말레산 8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-30) 말레산 3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-31) 말레산 3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염;
153-32) 말레산 8-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 염.
실시예 154: 연질 캡슐
5000 개의 연질 젤라틴 캡슐 (각각 상기 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나 (0.05 g)를 활성 성분으로 포함함)을 다음과 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 L
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol; 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가트포세 S.A.(Gattefossee S.A.), 프랑스 생트 프리스트 소재)에 현탁시키고, 습윤 분쇄기에서 가루로 만들어 입도가 약 1 내지 3 ㎛인 입자를 수득하였다. 이어서, 혼합물의 0.419 g 부분을 캡슐-충전기를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐에 도입시켰다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007082750519-PCT00045
    상기 식에서,
    R1은 나프틸 또는 페닐이며,
    여기서 상기 페닐은
    할로겐,
    비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환된 저급 알킬,
    시클로알킬,
    저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 아미노,
    비치환되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환된 피페라지닐,
    2-옥소-피롤리디닐,
    저급 알콕시 저급 알킬,
    이미다졸릴,
    피라졸릴, 및
    트리아졸릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되고;
    R2는 O 또는 S이고;
    R3은 저급 알킬이고;
    R4는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시에 의해 치환된 피리딜, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐,
    비치환되거나 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리미디닐,
    비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 퀴놀리닐,
    퀴녹살리닐, 또는
    알콕시로 치환된 페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R6은 옥시도이며,
    단, n이 1인 경우에 라디칼 R6이 연결되어 있는 N-원자는 양전하를 갖고;
    R7은 수소 또는 아미노이다.
  2. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-4-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
    2-{4-[8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-(4-{3-메틸-8-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}-페닐)-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-{4-[8-(2-플루오로-퀴놀린-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4, 5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-6-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-5-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴녹살린-6-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-에틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-부티로니트릴;
    2-에틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-부티로니트릴;
    1-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-3-메틸-8-피리딘-3- 일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-3-플루오로-페닐}-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-나프탈렌-2-일-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-나프탈렌-2-일-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-피리딘-3-일-1-o-톨릴-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-o-톨릴-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(2-에틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(2-에틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2-온;
    3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[ 4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-메톡시메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-메톡시메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[2-클로로-4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[2-클로로-4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-5-옥시-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
    2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5- c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
    N-메틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
    메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    에탄술폰산 메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드;
    에탄술폰산 메틸-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드;
    N-에틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
    N-에틸-N-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-메탄술폰아미드;
    2-[4-(3-에틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
    1-[3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-플루오로-4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일-2-메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5- c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루 오로메틸-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3- 일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-피리딘-3- 일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-8-퀴놀린-3-일-2-티옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-{4-[3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-프로피오니트릴;
    5-{1-[4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일}-피리딘-2-카르보니트릴;
    2-[4-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴;
    2-메틸-2-[4-(3-메틸-8-퀴놀린-3-일-2-티옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴;
    1-[4-(3-메틸-2-옥소-8-피리딘-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴;
    1-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-시클로프로판카르보니트릴;
    1-{4-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-페닐}-시클로프로판카르보니트릴;
    1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-메틸-8-퀴녹살린-6-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸- 1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[3-클로로-4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-[4-(시스-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리미딘-5-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    5-[3-메틸-2-옥소-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-메틸-8-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페 닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    5-[3-메틸-2-옥소-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
    8-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-피리미딘-5-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루 오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피라졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3- 메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-피리딘-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온;
    1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3-메틸-8-피리딘-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온; 및
    1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3-메틸-8-퀴놀린-3-일-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  3. 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
  4. 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐색성 호흡기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  6. 하기 화학식 II의 이미다조퀴놀린 유도체를 불활성 용매의 존재하의 염기 및 팔라듐(II) 화합물의 존재하에서 하기 화학식 III의 보론산과 반응시키는 것을 포함하며,
    여기서, 상기 화학식 II 및 III의 출발 화합물은 또한 필요에 따라 보호된 형태의 관능기를 가질 수 있고/있거나 염-형성기가 존재하며 염 형태의 반응이 가능한 경우에는 염의 형태로 존재할 수 있고;
    화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에 존재하는 임의의 보호기를 제거하고;
    경우에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리시키는 것
    을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007082750519-PCT00046
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    <화학식 III>
    Figure 112007082750519-PCT00047
    (상기 식에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 N-산화물 또는 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 (특히, PI3 키나제) 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환에 대해 유효한 양으로 상기 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 (특히, PI3 키나제) 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법.
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