EA013434B1 - Имидазохинолины в качестве ингибиторов липидкиназы - Google Patents

Имидазохинолины в качестве ингибиторов липидкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA013434B1
EA013434B1 EA200702387A EA200702387A EA013434B1 EA 013434 B1 EA013434 B1 EA 013434B1 EA 200702387 A EA200702387 A EA 200702387A EA 200702387 A EA200702387 A EA 200702387A EA 013434 B1 EA013434 B1 EA 013434B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinolin
methyl
dihydroimidazo
phenyl
pyridin
Prior art date
Application number
EA200702387A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702387A1 (ru
Inventor
Карлос Гарсиа-Эчеверриа
Фредерик Штауффер
Паскаль Фюре
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34834420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013434(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200702387A1 publication Critical patent/EA200702387A1/ru
Publication of EA013434B1 publication Critical patent/EA013434B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым органическим соединениям формулы (I)способам их получения, их использованию в способе лечения человека или животного, их применению, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма, заболеваний, обычно встречающихся при трансплантации, или пролиферативного заболевания, такого как опухолевое заболевание.

Description

Изобретение относится к новым органическим соединениям, способам их получения, их использованию в способе лечения человека или животного, к их применению - отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями - для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма, заболеваний, обычно встречающихся при трансплантации, или пролиферативного заболевания, такого как опухолевое заболевание, которое может быть солидным или жидким; к способу лечения указанного заболевания у животных, в особенности у людей, и к применению такого соединения - отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями - для приготовления фармацевтического препарата для лечения указанных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой Κ1 представляет собой нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген; низший алкил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкил; амино, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкокси и низший алкокси-низший алкиламино; пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил и низший алкилсульфонил; 2-оксопирролидинил; низший алкокси-низший алкил; имидазолил; пиразолил; и триазолил;
К2 представляет собой О или 8;
Κ представляет собой низший алкил;
Κ.·ι представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси, или пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом; пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкокси; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил, или фенил, замещенный алкокси;
К5 представляет собой водород или галоген;
η представляет собой 0 или 1;
К6 представляет собой оксидо;
при условии, что если η=1, то атом азота, несущий радикал К.6. имеет положительный заряд;
К7 представляет собой водород или амино;
или их таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, или их гидрату или сольвату.
Общие термины, используемые ранее в настоящем изобретении и в дальнейшем, предпочтительно имеют в контексте настоящего описания следующие значения, если специально не указано иначе.
Префикс низший обозначает радикал, содержащий вплоть до и включающий максимально 7, в особенности вплоть до и включающий максимально ι атома углерода, данные радикалы могут быть линейными или разветвленными с одним или многими разветвлениями.
Если для соединений, солей и т.д. используется форма множественного числа, то она также охватывает отдельное соединение или др.
В предпочтительном варианте осуществления алкил имеет вплоть максимально до 12 атомов углерода и в особенности представляет собой низший алкил.
Низший алкил, предпочтительно алкил, содержащий от и включительно 1 вплоть до и включительно 7, предпочтительно от и включительно 1 до и включительно ι, является линейным или разветвленным; предпочтительно низший алкил представляет собой бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил.
Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклоалкил, содержащий от и включительно 3 вплоть до и включительно 6 атомов углерода в кольце; циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил , циклопентил или циклогексил.
Алкил, который замещен галогеном, предпочтительно представляет собой перфтор алкил, такой как трифторметил.
Галоген главным образом представляет собой фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор, хлор или бром.
Принимая во внимание большое сходство между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая те соли, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, например, для очистки или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения в
- 1 013434 настоящем изобретении ранее и в дальнейшем подразумевается как также относящаяся к соответствующим солям, что является подходящим и целесообразным.
Соли образуются, например, в виде солей присоединения кислоты, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (I) с щелочным атомом азота, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогеновые кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например уксусная, пропионовая, каприловая, каприновая, додекановая, гликолевая, молочная, фумаровая, янтарная, малоновая, адипиновая, пимелиновая, субериновая, азелаиновая, яблочная, винная, лимонная кислоты; аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, метилмалеиновая, циклогексанкарбоновая, адамантанкарбоновая, бензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, фталевая, фенилуксусная, миндальная, коричная, метан- или этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, бензолсульфоновая,
4-толуолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 2- или 3-метилбензолсульфоновая, метилсерная, этилсерная, додецилсерная, Ν-циклогексилсульфаминовая, Ν-метил-, Ν-этилили Ν-пропилсульфаминовая кислоты; или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
Для выделения и очистки также представляется возможным использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (где подходяще, в форме фармацевтических препаратов), и, следовательно, они являются предпочтительными.
Κι предпочтительно представляет собой фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген; низший алкил, замещенный галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; амино, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил и низший алкилсульфонил; пиперазинил, где указанный пиперазинил незамещен или замещен одним или двумя низшими алкильными заместителями; имидазолил; пиразолил и триазолил.
К2 предпочтительно представляет собой О.
Κ3 предпочтительно представляет собой Ме.
К4 предпочтительно представляет собой пиримидинил или пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси, или пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом; хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; хиноксалинил или фенил, замещенный алкокси.
К5 предпочтительно представляет собой водород.
η предпочтительно представляет собой 0.
К7 предпочтительно представляет собой водород.
Предпочтительное соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]пропионитрил;
2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]пропионитрил;
2-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}2-метилпропионитрил;
2-{4-[8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}2-метилпропионитрил;
2-метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}пропионитрил;
2-метил-2-(4-{3-метил-8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5с] хинолин-1 -ил } фенил)пропионитрил;
2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]пропионитрил;
2-{4-[8-(2-фтор-хинолин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2метилпропионитрил;
2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-6-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]пропионитрил;
2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-5-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]пропионитрил;
2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил;
2-этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]бутиронитрил;
- 2 013434
2- этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]бутиронитрил;
1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3- метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-
с]хинолин-2-он;
1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино] фенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-2-он;
1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино] фенил}-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
3-метил-1 -нафталин-2-ил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1 -нафталин-2-ил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(2-хлорфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(2-хлорфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-о-толил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-о-толил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(2-этилфенил)-3-метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(2-этилфенил)-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-]хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3-хлорфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(3-хлорфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-метоксиметилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-метоксиметилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 1-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1- [4-(2-метоксиэтил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
2- метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил;
2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-5-окси-8-хинолин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 ил)фенил]пропионитрил;
2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]-2метилпропионитрил;
2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил;
Ы-метил-Ы-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]метансульфонамид;
трет-бутиловый эфир метил[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин1-ил)фенил] карбаминовой кислоты;
метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты;
метил[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты;
Ы-этил-Ы-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 ил)фенил]метансульфонамид;
Ы-этил-Ы-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамид;
2-[4-(3 -этил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил;
- 3 013434
1-[3 -фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3 -фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-2-он;
3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3 -хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3 -хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-имидазол-1-ил-2-метилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-имидазол-1-ил-2-метилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-1 -(4-пиразол-1-илфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-1,3дигидроимидазо [4,5 -с]хинолин-2-он;
8-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3-хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3 -метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
2-он;
3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
- 4 013434
1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-(6-пиперазин-1 -илпиридин-3-ил)-1-(3-трифторметилфенил)-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5 -с] хинолин-
2-он;
8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5 -с] хинолин-
2-он;
1-(3-хлор-4-имидазол-1 -илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1- (3-хлор-4-имидазол-1 -илфенил)-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
2- метил-2-[4-(3 -метил-8-хинолин-3 -ил-2-тиоксо-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]пропионитрил;
2-метил-2-{4-[3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1- ил] фенил}пропионитрил;
5-{1-[4-(цианодиметилметил)фенил]-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8ил}пиридин-2-карбонитрил;
2-[4-(4-амино-3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]-2метилпропионитрил;
1-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил;
1-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил;
1-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}циклопропанкарбонитрил;
1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
1-(3-хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
1-(3-хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3 -метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
2-он;
1-(3-хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3 -метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
2-он;
1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3 -метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-[4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1- [4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(5 -метоксипиридин-3-ил)-3-метил1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
- 5 013434
3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-пиримидин-5 -ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
5-[3-метил-2-оксо-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-8-ил]-пиридин-2-карбонитрил;
3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(4-пиперазин-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
8-(3,4-диметоксифенил)-3 -метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1 -(4-[1,2,4]-триазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
5-[3-метил-2-оксо-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с] хинолин-8-ил] пиридин-2-карбонитрил;
8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
8-(2,6-диметоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-пиримидин-5-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
8-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(3 -хлор-4-[1,2,4]-триазол-1 -илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
2-он;
1-(3 -хлор-4-[1,2,4]-триазол-1 -илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
2-он;
1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-имидазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-(5 -метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-имидазол-1 -илметилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-имидазол-1 -илметилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват.
- 6 013434
Предпочтительными также являются соединения формулы (1а)
в которой Р| представляет собой нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген; низший алкил, незамещенный или замещенный галоген или циано; амино, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкокси и низший алкокси-низший алкиламино; пиперазинил, где указанный пиперазинил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил и низший алкилсульфонил; 2-оксопирролидинил; низший алкокси-низший алкил; имидазолил; пиразолил и триазолил;
К2 представляет собой О или 8;
Из представляет собой низший алкил;
К4 представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный низшим алкокси, или пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, или хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном, или хиноксалинил;
К5 представляет собой водород или галоген;
η представляет собой 0 или 1;
К6 представляет собой оксидо;
при условии, что если η=1, то атом азота, несущий радикал К6. имеет положительный заряд; или их таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват.
Неожиданно, было обнаружено, что соединения формулы (I) обладают благоприятными фармакологическими свойствами и ингибируют активность липид-киназы, такой как ΡΙ3-киназа, и/или представителей семейства РП-родственных протеин-киназ (так называемые ΡΙΚΚ и включающее ДНК-ΡΚ, АТМ, АТК, 118МС-1 и тТОК), такие как ДНК-протеин-киназа, и могут применяться для лечения заболевания и расстройств, которые зависят от активности указанных киназ.
Благодаря их ингибирующему действию на ферменты фосфатидилинозитол 3-киназы соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли пригодны для лечения состояний, которые опосредуются активацией ферментов Р13-киназ, таких как пролиферативные, воспалительные или аллергические состояния, или расстройства, обычно встречающихся при трансплантации.
Лечение в соответствии с изобретением может быть симптоматическим или профилактическим.
Предпочтительным является соединение формулы (I) для применения для лечения пролиферативного заболевания, выбранного из доброкачественной или злокачественной опухоли, рака головного мозга, почки, печени, надпочечника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухолей желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища или щитовидной железы, саркомы, глиобластом, множественной миеломы или рака желудочнокишечного тракта, в особенности рака ободочной кишки или колоректальной аденомы или опухоли головы и шеи, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии предстательной железы, новообразования, новообразования эпителиального характера, лимфом, карциномы молочной железы или лейкоза. Другими заболеваниями являются синдром Каудена, болезнь Лермитте-Дудоса и синдром Баннаян-Зонана или заболевания, при которых аберрантно активирован путь ΡΙ3Κ/ΡΚΒ.
Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, приводящего, например, к уменьшению повреждения ткани, воспаления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности, коррекции или прогрессирования заболевания. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, при которых показано применение соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают астму любого типа или происхождения, включая как наследственную (неаллергическую) астму, так и приобретенную (аллергическую) астму, слабую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму, вызванную нагрузкой, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также подразумевается как охватывающее лечение субъектов, например, младше 4 или 5 лет, у которых проявляются симптомы стерторозного дыхания, и диагностируемые или предрасположенные к постановке диагноза дети со стерторозным дыханием, установленной категории пациентов основной медицинской проблемы и в настоящее время часто идентифицируемых как астматики в начальной стадии или в ранней стадии. (Для удобства это предпочтительное астматическое состояние обозначается синдром стерторозного дыхания у детей).
- 7 013434
Доказательствами профилактической эффективности при лечении астмы будут являться уменьшение частоты или тяжести симптоматических приступов, например острых астматических или бронхосуживающих приступов, улучшение функционирования легких или улучшение гиперреактивности дыхательных путей. Дополнительным подтверждением может являться уменьшение потребности в другом, симптоматическом лечении, т.е. лечении, предназначенном для ограничения или прекращения симптоматического приступа при его возникновении, например противовоспалительного лечения (например, с применением кортикостероидов), или введения бронхорасширяющих средств. Профилактические преимущества при астме предпочтительно могут проявляться у пациентов, подверженных утреннему погружению. Утреннее погружение является установленным астматическим синдромом, проявляющимся у многих больных астмой, который характеризуется астматическим приступом, например, приблизительно в интервале от 4 до 6 ч утра, т.е. в промежуток времени, значительно отдаленный от любого вводимого ранее симптоматического лечения астмы.
Соединения в соответствии с формулой (I) могут применяться при других воспалительных или обструктивных заболеваниях дыхательных путей и состояниях, при которых применимы соединения согласно настоящему изобретению, и включают острое повреждение легких (ОПЛ), острый респираторный дистресс-сидром у взрослых (ОРДС), хроническое обструктивное заболевание легких, дыхательных путей или легких (ХОЗЛ, ХОЗД или ХОЗЛ), включая хронический бронхит или связанное с ним диспноэ, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие применения других лекарственных средств, в частности других ингалируемых лекарственных средств. Изобретение также применимо для лечения бронхита любого типа или происхождения, например острого, арахидного, катарального, крупозного, хронического или туберкулезного бронхита. Другими воспалительными или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, при которых применимо настоящее изобретение, являются пневмокониоз (воспалительное, как правило, профессиональное заболевание легких, часто сопровождающееся непроходимостью дыхательных путей, которое может быть общим или хроническим, вызываемое повторным вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Благодаря их противовоспалительному действию, в особенности в связи с ингибированием активации эозинофилов, соединения в соответствии с изобретением также пригодны для лечения нарушений, связанных с эозинофилами, например эозинофилии, в особенности нарушений, связанных с эозинофилами в дыхательных путях (например, включая патологическую инфильтрацию эозинофилами легочной ткани), включая гиперэозинофилию, так как они оказывают влияние в дыхательных путях и/или в легких, а также, например, нарушений, связанных с эозинофилами, в дыхательных путях вследствие или сопровождающие синдром Леффлера, эозинофильной пневмонии, паразитической (в частности, многоклеточных паразитов) инвазии (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллёза, узелкового полиартериита (включая гранулематозный аллергический ангиит), эозинофильной гранулемы и нарушений, связанных с эозинофилами, оказывающих влияние в дыхательных путях, развивающихся вследствие реакции на лекарственных средства.
Соединения в соответствии с изобретением также пригодны для лечения воспалительных или аллергических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, экссудативной многоформной эритемы, полиморфного дерматита, склеродермы, витилиго, гиперчувствительного ангиита, крапивницы, буллёзного пемфигоида, красной волчанки, пузырчатки, приобретенного буллёзного эпидермолиза и других воспалительных или аллергических состояний кожи.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения других заболеваний или состояний, таких как заболевания или состояния, имеющие воспалительный компонент, например лечения заболеваний и состояний глаз, таких как конъюнктивит, осушающий кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, заболеваний, влияющих на нос, включая аллергический ринит, и воспалительных заболеваний, в которые вовлечены аутоиммунные реакции или имеющие аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунные гематологические заболевания (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную анемию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, полихондрию, склеродому, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, астенического бульбарного паралича, синдрома Стифена-Джонсона, идиопатической глютеновой болезни, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника (например, язвенного колита и болезни Крона), эндокринной офтальмопатии, базедовой болезни, саркоидоза, альвеолита, хронического гиперчувствительного пневмонита, рассеянного склероза, билиарного первичного цирроза печени, увеита (переднего и заднего), осушающего кератоконъюнктивита и весеннего конъюнктивита, интерстициального фиброза легких, псориатического артрита и гломерулонефрита (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с незначительными изменениями).
Кроме того, соединение обеспечивает применения соединения согласно изобретению в соответствии с определениями, приведенными в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного
- 8 013434 заболевания, воспалительного заболевания или обструктивного респираторного заболевания, или заболевания, обычно встречающегося при трансплантации.
Эффективность соединений формулы (I) и их солей в качестве ингибиторов Р13-киназы может быть продемонстрирована следующим образом.
Киназную реакцию осуществляли в конечном объеме 50 мкл на лунку половины площади СО8ТАК, планшета на 96 лунок. Конечные концентрации АТФ и фосфатидилинозитола в исследовании составляли 5 мкМ и 6 мкг/мл соответственно. Реакцию запускали путем добавления Р13-киназы р 110 β.
Компоненты исследования добавляли на лунку следующим образом:
мкл тестируемого соединения в 5% ДМСО на лунку в колонках 2-1;
общую активность определяли путем добавления 10 мкл 5% (об./об.) ДМСО в первых 4-х лунках колонки 1 и последних 4-х лунках колонки 12;
фон определяли путем добавления 10 мкМ контрольного соединения в последние 4 лунки колонки 1 и первые 4 лунки колонки 12;
мл исследуемой смеси готовили на планшет:
1,912 мл НЕРЕ8 буфера для исследования,
8,33 мкл 3 мМ маточного раствора АТФ, получая конечную концентрацию 5 мкМ на лунку, мкл [33Р]АТФ на данные активности, получая 0,05 мкКи на лунку, мкл 1 мг/мл Р1 маточного раствора, получая конечную концентрацию 6 мкг/мл на лунку, мкл 1 М маточного раствора МдС12, получая конечную концентрацию 1 мМ на лунку; добавляли 20 мкл исследуемой смеси на лунку;
готовили 2 мл ферментной смеси на лунку (х* мкл Р13-киназы ρ110β в 2 мл киназного буфера). Ферментную смесь выдерживали на льду при добавлении к исследуемым планшетам;
для начала реакции добавляли 20 мкл ферментной смеси на лунку;
затем планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин;
реакцию останавливали путем добавления 50 мкл суспензии шариков \УСА-8РА на лунку;
анализируемый планшет запечатывали с помощью Тор8еа1-8 и инкубировали при комнатной температуре по меньшей мере в течение 60 мин;
затем исследуемый планшет центрифугировали при 1500 об/мин в течение 2 мин с помощью центрифуги рабочей поверхности стола 1оиал;
затем подсчитывали количество импульсов в исследуемом планшете с помощью Раекагб ТорСоии!, каждую лунку анализировали в течение 20 с.
* Объем фермента зависит от ферментативной активности анализируемой партии.
Некоторые соединения проявляют определенный уровень активности по отношению к различным паралогам Р13К альфа, гамма и дельта.
Описание биохимического исследования ДНК-РК.
Исследования осуществляли с помощью набора У7870 от Рготеда, который количественно определяет ДНК-зависимую активность протеин-киназы, как в препаратах очищенного фермента, так и в экстрактах ядер клеток. ДНК-РК представляет собой ядерную серин/треонин протеин-киназу, которой для проявления активности необходима двухцепочечная ДНК (дцДНК). Связывание дцДНК с ферментом приводит к образованию активного фермента, а также сближает субстрат с ферментом, что делает возможным осуществление реакции фосфорилирования.
Реакционный буфер ДНК-РК Х5 (250 мМ НЕРЕ8, 500 мМ КС1, 50 мМ М§С12, 1 мМ ЕСТА, 0,5 мМ ЭДТА, 5 мМ ЭТТ, рН до 7,5 с помощью КОН) разводили 1/5 в деионизированной воде и добавляли БСА (маточный раствор = 10 мг/мл) до конечной концентрации 0,1 мг/мл.
Активационный буфер состоял из 100 мкг/мл ДНК тимуса теленка в контрольном буфере (10 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), 1 мМ ЭДТА (рН 8,0)).
На пробирку реакционная смесь состояла из
2,5 мкл активационного или контрольного буфера, мкл Х5 реакционного буфера,
2,5 мкл биотинилированного пептидного субстрата, производного р53 (маточный раствор = 4 мМ),
0,2 мкл БСА (маточный раствор 10 мг/мл) и мкл [у-32Р] АТФ (5 мкл 0,5 мМ холодного АТФ+0,05 мкл Кебгсие [у-32Р] АТФ = Атегайат АА0068-250 мкКи, 3000 Ки/ммоль, 10 мкКи/мкл).
Фермент ДНК-РК (Рготеда У5811, концентрация = 100 Ед./мкл) разводили 1/10 в Х1 реакционном буфере и выдерживали на льду непосредственно до применения; 10,8 мкл разведенного фермента инкубировали с 1,2 мкл 100 мкМ соединения (разведенного 1/100 в воде с 10 мМ маточного раствора в неразведенном ДМСО) в течение 10 мин при комнатной температуре. В течение этого времени 15,2 мкл реакционной смеси добавляли в пробирки с завинчивающимися пробками, позади Регарех стекла. Затем в пробирки, содержащие реакционную смесь, переносили 9,8 мкл фермента и после инкубации в течение 5 мин при 30°С реакцию останавливали путем добавления 12,5 мкл терминирующего буфера (7,5 М гид
- 9 013434 рохлорида гуанидина).
После смешивания лунки 10 мкл аликвоты каждой пробирки наносили в виде капли на 8АМ2В биотиновую захватывающую мембрану, которую оставляли высушиваться в течение нескольких минут. Затем мембрану тщательно промывали для удаления избытка свободного [у-32Р] АТФ и небиотинилированных белков: один раз в течение 30 с в 200 мл 2 М ЫаС1. 3 раза в течение 2 мин каждый раз в 200 мл 2 М №1С1. 4 раза в течение 2 мин каждый раз в 2М ЫаС1 в 1% Н3РО4 и 2 раза в течение 30 с каждый раз в 100 мл деионизированной воды. Затем мембрану оставляли высушиваться на воздухе при комнатной температуре в течение 30-60 мин.
Квадрат каждой мембраны отделяли с помощью пинцетов и ножниц и помещали в сцинтилляционный сосуд. после этого добавляли 8 мл сцинтилляционной жидкости (Р1о-8сш1 6013547 от Регкш-Е1тег). После этого определяли количество Р. инкорпорированного в ДНК-РК биотинилированный петидный субтрат. с помощью жидкостного сцинтилляционного подсчета.
Эффективность соединений в соответствии с изобретением в блокировании активации Р13К/РКВ пути может быть продемонстрирована в клеточном исследовании. описанном ниже.
Протокол определения фосфо-РКВ и фосфо-68К33.
В день 1. И87М6 клетки (№ АТСС НТВ-14) трипсинизировали, подсчитывали в камере №иЬаиег и разводили в свежеприготовленной полной КРМ1 1640 среде до конечной концентрации 6х105 клеток/мл. Затем на 10 см чашки для культивирования тканей наносили 10 мл суспензии клеток и инкубировали в течение 18 ч.
В день 2. среду в планшетах отбрасывали и заменяли полной ВРМ1 1640 средой. содержащей либо ДМСО. либо ингибиторы [соединения формулы (I)]. После контакта в течение 30 мин среду быстро удаляли путем отсасывания и клетки два раза промывали предварительно охлажденным ФСБР. Затем клетки помещали на лед и сразу лизировали. После этого образцы белков повторно растворяли с помощью δΌδ-РАбЕ и переносили на мембраны 1ттЬ11оп-Р для определения уровней эндогенных Ο8Ι<3β. РКВ. ФосфоТ308-РКВ и Фосфо89-68К33 с помощью вестерн-блоттинга. Затем мембраны высушивали и покрывали полиэтиленовой пленкой и измеряли хемилюминесценцию в Миййтаде™ Ь1дй1 СаЬте! (А1рйа 1ппо1ес11 Согр) с помощью программного обеспечения ИиогСйет™ (А1рйа 1ппо1ес11 Согр).
Данные анализировали с помощью программного обеспечения А1рйаЕаку. графически представляя в виде % от контроля (клетки. обработанные ДМСО в экспериментальных условиях. идентичных используемым для ингибиторов киназы) с помощью 8фтаР1о1® (88Р1 1пс.. версия 7) в виде кривой регрессии (Роиг Рагате1ег ЬощкОс СиЫс) и таким образом определяли значения 1С50. Ниже также приведены эксперименты. демонстрирующие противоопухолевую активность соединений формулы (I) в условиях ίη у1уо.
Самок атимических мышей Наг1ап пи/пи с подкожно трансплантированными опухолями глиобластом человека Ь87МС можно использовать для определения противоопухолевой активности ингибиторов Р13-киназы.
В день 0. животным под пероральным фореновым наркозом подкожно в левый бок вводили фрагмент опухоли приблизительно 25 мг и небольшие резаные раны закрывали с помощью наложения зажимов. При достижении размера опухолей 100 мм3 мышей случайным образом разделяли на группы по 6-8 животных и начинали лечение. Лечение осуществляли в течение 2-3-недельного периода с пероральным. внутривенным или внутрибрюшинным введением один раз в сутки (или менее часто) соединения формулы (I) в подходящем носителе в определенных дозах. Опухоли измеряли 2 раза в неделю с помощью штангенциркуля и рассчитывали объем опухолей.
В качестве альтернативы клеточной линии Ь87МС аналогично также можно использовать другие клеточные линии. например клеточная линия аденокарциномы молочной железы МЭА-МВ 468 (АТСС № НТВ 132; см. также 1п Уйго 14. 911-15 [1978]);
клеточная линия рака молочной железы МЭА-МВ (АТСС № НТВ-26; см. также 1п Уйго 12. 331 [1976]);
клеточная линия рака молочной железы МЭА-МВ 453 (АТСС № НТВ-131);
клеточная линия рака ободочной кишки Со1о 205 (АТСС № ССЬ 222; см. также Сапсег Век. 38. 1345-55 [1978]);
клеточная линия рака предстательной железы ЭШ45 ЭИ 145 (№ АТСС НТВ 81; см. также Сапсег Век. 37. 4049-58 [1978]);
клеточная линия рака предстательной железы РС-3 РС-3 (особенно предпочтительно; АТСС № СВЬ 1435; см. также Сапсег Век. 40. 524-34 [1980]) и клеточная линия рака предстательной железы РС-3М;
аденокарцинома легкого человека А549 (АТСС № ССЬ 185; см. также 1п1. 1. Сапсег 17. 62-70 [1976]);
клеточная линия ЫС1-Н596 (АТСС № НТВ 178; см. также 8с1епсе 246. 491-4 [1989]);
клеточная линия рака поджелудочной железы 8И1Т-2 (см. Тотюка е! а1.. Сапсег Век. 61. 7518-24 [2001]).
- 10 013434
Соединения в соответствии с изобретением проявляют ингибирующую активность по отношению к Т-клеткам. Более предпочтительно соединения в соответствии с изобретением предотвращают активацию и/или пролиферацию Т-клеток, например, в водном растворе, например, как показано согласно следующему способу тестирования. Двусторонний МБК осуществляли согласно стандартным методикам (I. 1ттипо1. МеШобк, 1973, 2, 279 и Мео Т. е1 а1., 1ттипо1одюа1 МеШобк, Νο\ν Уогк, Асабетю Ргекк, 1979, 227-39). Вкратце, клетки селезенки, полученные у мышей СВА и ВЛЬВ/с (1,6x105 клеток из каждого штамма на лунку в микротитровальные планшеты для культивирования тканей с плоским дном, 3,2х 105 в целом), инкубировали в КРМ1 среде, содержащей 10% ФТС, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (С1Ьсо ВКБ, Базель, Швейцария), 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (Б1ика, Вискк, Швейцария) и серийные разведения соединений. Для тестируемого соединения проводили семь трехкратных этапов разведения в двух повторах. После инкубирования в течение четырех дней добавляли 1 мкКи 3Н-тимидина. Клетки собирали после дополнительного инкубирования в течение 5 ч и определяли инкорпорированный 3Н-тимидин с помощью стандартных методик. Фоновые значения (низкий контроль) МБН представляли собой пролиферацию одних ВЛЬВ/с клеток. Низкие контроли вычитали из всех значений. Высокие контроли без любого образца учитывали в качестве 100% пролиферации. Рассчитывали процент ингибирования образцами и определяли концентрацию, необходимую для 50% ингибирования (значения 1С50). В этом исследовании соединения в соответствии с изобретением имели значения 1С50 в интервале от 1 нМ до 10 мкМ, предпочтительно от 10 до 100 нМ.
Соединения формулы (I) также благоприятно могут применяться в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такими антипролиферативными соединениями являются, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие соединения; ингибиторы деацетилазы гистонов; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, нацеленные/снижающие активность протеин- или липид-киназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые нацеленные, снижают или ингибируют активность протеин- или липид-фосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бифосфонаты; модификаторы биологической ответной реакции; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, используемые для лечения злокачественных новообразований кроветворной системы; соединения, которые нацеленные, снижают или ингибируют активность БД-3; ингибиторы Нкр90, такие как 17-ЛЛС (17-аллиламиногельданамицин, N80330507), 17-ЭМАС (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигельданамицин, К8С707545), IРI-504, С№1010, С№2024, С№10110 от СопГогта ТДетареиБск; темозоломид (ТЕМОИАБ®); ингибиторы белка веретена кинезина, такие как 8В715992 или 8В743921 от 61ахо8тДДК1те или пентамидин/хлорпромазин от СотЫпаЮКх; ингибиторы МЕК, такие как АККΥ142886 от Аггау РюРДатта, ΆΖΌ6244 от АкД^епеса, ΡΌ181461 от РПхег и лековорин.
Термин ингибитор ароматазы, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединению, которое ингибирует образование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничиваясь только ими, стероиды, в особенности атаместан, эксеместан и форместан, и, в частности, нестероиды, в особенности аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Эксеместан может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком АКОМА8Ш. Форместан может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ЬЕКТАКОК. Фадрозол может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком АБЕМА. Анастрозол может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком АКГМШЕХ. Летрозол может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком БЕМАКА или БЕМАК. Аминоглутетимид может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ОКБМЕТЕК Комбинация в соответствии с изобретением, содержащая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является чрезвычайно полезной для лечения опухолей, положительных по рецептору гормона, например опухоли молочной железы.
Термин антиэстроген, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединению, которое проявляет антагонистическое действие по отношению к действию эстрогенов на уровне рецептора эстрогена. Термин включает, но не ограничиваясь только ими, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком КОБУАОЕХ. Гидрохлорид ралоксифена может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ЕУ18ТА. Фульвестрант может быть приготовлен в виде лекарственного средства, как описано в И8 4659516, или он может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком БА8ЕООЕХ.
- 11 013434
Комбинация в соответствии с изобретением, содержащая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является чрезвычайно полезной для лечения опухолей, положительных по рецептору эстрогена, например опухолей молочной железы.
Термин антиандроген, как он используется в настоящем изобретении, относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические действия андрогенных гормонов и включает, но не ограничиваясь только ими, бикалутамид (СА8ОИЕХ), который может быть приготовлен в виде лекарственного средства, например, как описано в υδ 4636505.
Термин агонист гонадорелина, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерелин описан в υδ 4100274 и может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ΖΘΕΑΌΕΧ. Абареликс может быть приготовлен в виде лекарственного средства, например, как описано в И8 5,843,901.
Термин ингибитор топоизомеразы I, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотециан и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝϋ-166148 (соединение А1 в АО 99/17804). Иринотекан может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком САМРТО8АК. Топотекан может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком НУСАМТГЫ. Термин ингибитор топоизомеразы II, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая, липосомальный препарат, например, С'АЕБУХ). даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ЕТОРОРНО8. Тенипозид может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком УМ 26-ВШ8ТОЕ. Доксорубицин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ΑΟΚΙΒΕΑδΉΝ или АИШАМУί,ΊΝ. Эпирубицин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ЕАКМОКиВГСГЫ. Идарубицин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ΖΑVΕ^Оδ. Митоксантрон может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком NОVΑNТΚОN.
Термин соединение, активное по отношению к микротрубочкам относится к соединениям, которые стабилизируют микротрубочки, дестабилизируют микротрубочки и ингибиторы полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь только ими, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например винбластин, в особенности винбластинсульфат, винкристин, в особенности винкристинсульфат, и винорелбюин, дискодермолиды, кохицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или И или их производные. Паклитаксел может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ТАХОЬ. Доцетаксел может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ТАХОТЕКЕ. Винбластинсульфат может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком УШВЬАЗТГЫ КР. Винкристинсульфат может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ЕАКМЮТГЫ. Дискодермолид может быть получен, например, как описано в υδ 5010099. Также сюда включаются производные эпотилона, которые описаны в АО 98/10121, И8 6194181, АО 98/25929, АО 98/08849, АО 99/43653, АО 98/22461 и АО 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующее средство, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мельфалан или нитрозомочевина (ВСИи или С11айе1). Циклофосфамид может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком СУСЬОЗТГЫ. Ифосфамид может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком НОЬОХАК
Термин ингибиторы деацетилазы гистонов или ингибиторы НИАС относится к соединениям, которые ингибируют деацетилазу гистонов и которые обладают антипролиферативным действием. Он включает соединения, описанные в АО 02/22577, в особенности №гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли.
Он дополнительно предпочтительно включает субероиланилидгидроксамовую кислоту (8АНА).
Термин противоопухолевые антиметаболиты включает, но не ограничиваясь только ими, 5-фторурацил или 5-ФУ, капецитабин, гемцитабин, соединения, метилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ХЕЬОИА. Гемцитабин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком СΕМΖΑΚ.
- 12 013434
Термин соединение платины, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатиний и оксалиплатин. Карбоплатин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком САКВОРЬЛТ. Оксалиплатин может вводиться, например, в форме, как он продается на рынке, например, под товарным знаком ΕΤΟΧΑΤΙΝ.
Термин соединения, нацеленные/снижающие активность протеин- или липид-киназы; или активность протеин- или липид-фосфатазы; или дополнительные антиангиогенные соединения, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы протеинтирозин-киназы и/или серин- и/или треонин-киназы или ингибиторы липид-киназы, например:
a) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецепторов факторов роста производных тромбоцитов (ΡΌΟΕΚ), такие как соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность ΡΌΟΕΚ, в особенности соединения, которые ингибируют рецептор ΡΌΟΕ, например, производное №фенил-2-пиримидин-амина, например, иматиниб, 8И101, 8иббб8 и СЕВ-111;
b) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСЕК);
c) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецептора инсулинподобного фактора роста I (1СЕ-1К), такие как соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность 1СЕ-1К, в особенности соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора 1СЕ-1, такие как соединения, описанные в АО 02/092599, или антитела, которые нацеленные на внеклеточный домен рецептора 1СЕ-1 или его факторов роста;
б) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозин-киназ Тгк, или ингибиторы эфрина В4;
е) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозин-киназ Ах1;
I) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Ке1;
д) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы КЙ/8СЕК, например иматиниб;
II) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецепторных тирозинкиназ С-кй - (части семейства РОСЕК), такие как соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность семейства рецепторных тирозин-киназ с-Κίΐ, в особенности соединения, которые ингибируют с-Κίΐ рецептор, например иматиниб;
ί) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства с-АЬ1, их продуктов слитых генов (например, ВСК-АЬ1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые нацелены снижают или ингибируют активность представителей семейства с-АЬ1 и их продуктов слитых генов, например производное №фенил-2-пиримидин-амина, например иматиниб или нилотиниб (АМ№07); ΡΌ180970; АС957; N80 680410; ΡΌ173955 от РагкеОаущ; или дазатиниб (ВМ8-354825);
_)) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства протеин-киназы С (ГКС) и КаГ семейства серин/треонин-киназ, представителей семейства МЕК, 8КС, 1АК, ЕАК, ΡΌΚ1, ΡΚВ/Лкι, и представителей семейства Ка8/МΑΡΚ, и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (СОК) и предпочтительно представляют собой производные стауроспорина, описанные в И8 5093330, например мидостаурин; примерами других соединений являются, например, ИШ-01, сафиндол, ВАУ 43-9006, Бриостатин 1, Перифозин; Илимофозин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Ιδίδ 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как соединения, раскрытые в АО 00/09495; ЕТН; ΡΌ184352 или ОАА>97 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СОК);
k) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозин киназ, такие как соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность ингибиторов протеин-тирозин-киназ, включая иматиниб мезилат (СЬЕЕУЕС) или тирфостин. Тирфостин предпочтительно представляет собой соединение с небольшой молекулярной массой (Мг<1500) или его фармацевтически приемлемую соль, в особенности соединение, выбранное из соединений класса бензилиденмалонитрила или 8-арилбензолмалонитрила или соединений бисубстрата хинолина, более предпочтительно, любое соединение, выбранное из группы, включающей Тирфостин А23/КС-50810; АС 99; Тирфостин АС 213; Тирфостин АС 1748; Тирфостин АС 490; Тирфостин В44; Тирфостин В44 (+) энантиомер; Тирфостин АС 555; АС 494; Тирфостин АС 556, АС957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; Ν8ϋ 680410, адафостин);
l) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность семейства фактора роста эпидермиса рецепторных тирозин-киназ (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность семейства рецепторов фактора роста эпидермиса, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозин-киназы рецептора ЕСЕ, например ЕСЕ рецептора, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с ЕСЕ или ЕСЕ родственными лигандами и представляют собой, в частности, те соединения, белки или моноклональные антитела, которые в общем
- 13 013434 или в частности раскрыты в XVО 97/02266, например соединение из примера 39, или в ЕР 0564409, МО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, XVО 98/10767, МО 97/30034, МО 97/49688, МО 97/38983 и в особенности МО 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), МО 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и МО 95/03283 (например, соединение ΖΜ105180); например трастузумаб (Негсерйп™), цетуксимаб (ЕгЬйлх™), 1гекка, Тагсеуа, Ο8Ι-774, С1-1033, ЕКВ-569, СМ-2016, Е1,1, Е2,4, Е2,5, Е6,2, Е6,4, Е2,11, Е6,3 или Е7,6,3, и производные 7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидина, которые описаны в МО 03/013541; и
т) соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецептора с-Ме1, такие как соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность с-Ме1, в особенности соединения, которые ингибируют активность киназы с-Ме! рецептора, или антитела, которые нацелены на внеклеточный: домен с-Ме! или связываются с НСЕ.
Дальнейшие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие другой механизм действия, например не связанный с ингибированием протеин- или липид-киназы, например талидомид (ТНАЬОМГО) и ΤΝΡ-470.
Соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или 00025, например окадаевая кислота или ее производное. Соединения, которые индуцирую процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α- γ- или δ-токоферол или α-γ- или δ-токотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, например, Сох-2 ингибиторы, 5-алкилзамещенная 2-ариламинофенилуксусная кислота и производные, такие как целекоксиб (СЕЬЕВКЕХ), рофекоксиб (У1ОХХ), этикоксиб, вальдекоксиб, или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'фторанилино)фенил уксусная кислота, люмиракоксиб.
Термин бифосфонаты, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоты. Этридоновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком ^I^КΟNЕ^. Клодроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком ВΟNЕЕΟ8. Тилудроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком 8КЕЫО. Памидроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком АКЕО1А™. Алендроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком ЕО8АМАХ. Ибандроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком ВΟN^КАNАΤ. Ризедроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком АСΤΟNЕ^. Золедроновая кислота может вводиться, например, в форме, как она продается на рынке, например, под товарным знаком ΖΟΜЕΤА.
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют цель рапамицин у млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (Каратипе®), эверолимус (СегИсап™), СС1-779 и АВТ578.
Термин ингибитор гепараназы, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые нацеливают, снижают или ингибируют дегидратацию сульфата гепарина. Термин включает, но не ограничиваясь только ими, ΡΙ-88.
Термин модификатор биологической ответной реакции, как он используется в настоящем изобретении, относится к лимфокину или интерферонам, например интерферону γ.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например Н-Как, К-Как, или Ν-Как, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые нацеливают, снижают или ингибируют онкогенную активность Как, например ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь-744832, ЦК8С557 или К115777 ^агпекйа).
Термин ингибитор теломеразы, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеасомы, как он используется в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность протеасомы, включают, например, Бортезомид (Уе1сабе™) и Μ^N 341.
- 14 013434
Термин ингибитор матриксной металлопротеиназы (или ММР ингибитор), как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, коллагеновые пептитомиметические и непептитомиметические ингибиторы, производные тетрациклина, например гидроксаматный пептитомиметический ингибитор батимастат и его перорально доступный аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (А63340), метастат (\'8С 683551) ВМ8-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ΜΜΙ270Β или АА1996.
Термин соединения, используемые для лечения злокачественных новообразований кроветворной системы, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы ЕМ8-подобной тирозин-киназы, например соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие активность рецепторов ЕМ8-подобной тирозин-киназы (Т11-3К); интерферон, 1-Ь-О-арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы АЬК, например соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.
Соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность рецепторов ЕМ8-подобной тирозин-киназы (Е11-3К), предпочтительно представляют собой соединения, протеины или антитела, которые ингибируют представителей семейства Е11-3К рецепторной киназы, например ΡΚΟ412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8И11248 и МЬ№18.
Термин ингибиторы Η8Ρ90, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие присущую АТФ-азную активность Η8Ρ90; разлагающие, нацеленные, снижающие или ингибирующие клиентские белков Η8Ρ90 посредством убиквитин-протеасомного пути передачи сигналов. Соединения, нацеленные, снижающие или ингибирующие присущую АТФ-азную активность Η8Ρ90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют присущую АТФ-азную активность Η8Ρ90, например 17-аллиламино,17-деметоксигельданамицин (17ААС), производное гельданамицина; другие родственные гельданамицину соединения; радицикол и ингибиторы ИЭАС.
Термин антипролиферативные антитела, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, трастузумаб (ΗβΓοβρΐίη™), Трастузумаб-ЭМ1, эрбитукс, бевацизумаб (АуаДш™), ритуксимаб (Кйихап®), ΡΚΟ64553 (анти-СО40) и 2С4 Антитело. Под антителами подразумеваются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, образованные по меньшей мере с двух интактных антител, и фрагменты антитела при условии, что они проявляют желательную биологическую активность.
Для лечения острого мелоидного лейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) могут применяться в комбинации со стандартным лечением лейкоза, в особенности в комбинации с лечениями, используемыми для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) могут вводиться в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, пригодными для лечения ОМЛ, такими как Дуанорубицин, Адриамицин, Ага-С, ΥΡ-16, Тенипозид, Митоксантрон, Идарубицин, Карбоплатин и ΡΚС412.
Термин противолейкозные соединения включает, например, ага-с, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозидное) производное дезоксицитидина. Также сюда включаются пуриновые аналоги гипоксантина, 6-меркаптопурина (6-МР) и фосфата флударабина.
Соединения, которые нацеливают, снижают или ингибируют активность деацетилазы гистонов (ИОАС), ингибиторы, такие как бутират натрия и субероиланилилгидроксамовая кислота (8АИА), ингибируют активность ферментов, известных как деацетилазы гистонов. Специфическими ингибиторами ИЭАС являются М8275, 8АИА, ЕК228 (в настоящий момент ЕК901228), Трихостатин А и соединения, описанные в И8 6552065, в частности №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-Ш-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль и №гидрокси-3-[4-[(2гидроксиэтил){2-(Ш-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль, в особенности лактатная соль. Антагонисты рецептора соматостатина, как они используются в настоящем изобретении, относятся к соединениям, которые нацелены, лечат или ингибируют рецептор соматостатина, такие как октреотид и 8ОМ230.
Подходы, повреждающие опухолевые клетки, относятся к таким подходам, как ионизирующая радиация.
Термин ионизирующая радиация, используемый ранее в настоящем изобретении и в дальнейшем, обозначает ионизирующию радиацию, которая встречается или в виде электромагнитного излучения (такого как рентгеновское излучение и гамма-излучение) или корпускулярного (такого как альфа- и бетачастицы). Ионизирующая радиация обеспечивается с помощью, но не ограничиваясь только ею, лучевой терапией, и известна в данной области. См. ^^тап, ΡπικίρΕδ о£ КаФайоп ТЕегару, Сапсег, в ΡπικίρΕδ апй Ρ^асΐ^се о£ Опсо1оду, Оеуйа е1 а1., ред., 4‘ь ей., νοί. 1, р. 248-275 (1993).
Термин ΕΌΟ-связующие, как он используется в настоящем изобретении, относится к классу иммунодепрессантов, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такому как ΕТΥ720.
Термин ингибиторы рибонуклеозидредуктазы относится к аналогам пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или арабинозид цитозина
- 15 013434 (ага-с), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в особенности в комбинации с ага-с для лечения ОЛЛ) и/или пентостатин. Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы предпочтительно представляют собой гидроксимочевину или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-4, РЬ-5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, описанные в Ыапйу е! а1., Лс1а Опсо1од1са, νοί. 33, № 8, с. 953-961 (1994).
Термин ингибиторы декарбоксилазы 8-аденохилметионина, как он используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничиваясь только ими, соединения, описанные в и8 5461076.
Также сюда предпочтительно включают те соединения, белки или моноклональные антитела УЕСЕ, которые описаны в XVО 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или в νθ 00/09495, νθ 00/27820, νθ 00/59509, νθ 98/11223, νθ 00/27819 и ЕР 0769947; те, которые описаны Рге^ей е! а1., Сапсег Кек, νοί. 59, с. 5209-5218 (1999); Уиап е! а1., Ргос Ыа11 Лсай 8с И8Л, νοί. 93, р. 14765-14770 (1996); ΖΙιιι е! а1., Сапсег Кек, νο1. 58, р. 3209-3214 (1998) и Могбепй е! а1., Тохюо1 РаШо1, νο1. 27, № 1, р. 14-21 (1999); в νθ 00/37502 и АО 94/10202; ΑΝ6ΙΟ8ΤΑΤΙΝ, описанные О'КеШу е! а1., Се11, νο1. 79, р. 315-328 (1994); ΕΝΏΟ8ΤΑΤΙΝ, описанные О'КеШу е! а1., Се11, νο1. 88, р. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΌ4190; ΖΌ6474; 8И5416; 8И6668; бевацизумаб; или антитела к УЕСЕ, или антитела к рецептору УЕСЕ, например гРиМАЬ и КНИЕаЬ, УЕСЕ аптамер, например Масидоп; ЕЬТ-4 ингибиторы, ЕЬТ-3 ингибиторы, УЕСЕК-2 1дС1 антитело, Ангиозим (КР1 4610) и Бевацизумаб (Ауакйп™).
Фототерапия, как она используется в настоящем изобретении, относится к лечению, при котором используются известные химические средства, известные в качестве фотосенсибилизирующих соединений для лечения или предотвращения злокачественных новообразований. Примером фитотерапии является лечение с помощью соединений, таких как, например, νίδυΌΥΝΕ и порфимер натрия. Ангиостатические стероиды, как они используются в настоящем изобретении, относятся к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон. гидрокортизон, 11 -α-эпигидрокортизол, кортексолон, 17а-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
Имплантаты, содержащие кортикостероиды, относятся к соединениям, таким как, например, флуоцинолон, дексаметазон.
Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваясь только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологической ответной реакции, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; мшРНК (κΗΡΝΑ) или миРНК (κίΡΝΑ) или разнообразные соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия. Соединения в соответствии с изобретением также пригодны в качестве совместно вводимых при лечении соединений для применения с другими лекарственными средствами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие или антигистаминные лекарственные средства, предпочтительно для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как заболевания, описанные в настоящем изобретении выше, например, в качестве потенцирующих средств терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств уменьшения необходимой дозы или потенциальных побочных действий таких лекарственных средств. Соединение по изобретению может быть смешано с другим лекарственным веществом в виде фиксированной фармацевтической композиции или может вводиться отдельно, до, одновременно с или после другого лекарственного вещества. Таким образом, изобретение охватывает комбинацию соединения согласно изобретению, как описано в настоящем описании выше, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, где указанное соединение согласно изобретению и указанное лекарственное вещество находятся в одной и той же или другой фармацевтической композиции.
Подходящими противовоспалительными лекарственными средствами являются стероиды, в особенности глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазон дипропионат, флутиказон пропионат, циклезонад или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в VΟ 02/88167, VΟ 02/12266, VΟ 02/100879, VΟ 02/00679 (в особенности те, которые описаны в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), VΟ 03/035668, VΟ 03/048181, VΟ 03/062259, VΟ 03/064445, VΟ 03/072592, агонисты нестероидного гликокортикоидного рецептора, такие как соединения, описанные в VΟ 00/00531, VΟ 02/10143, VΟ 03/082280, VΟ 03/082787, VΟ 03/104195, VΟ 04/005229; ЬТВ4 антагонисты, такие как ΕΥ293111, СС8025019С, СР-195543, 8С-53228, ВИЬ 284, ОАО 4057, 8В 209247 и те, которые описаны в и8 5451700; БТО4 антагонисты, такие как монтелукаст и зафирлукаст; Р0Е4 ингибиторы, такие как циломиласт (Απί1ο® С1ахо8т1ШК1те), Рофлумиласт (Вук Си14еп),У-11294А (№рр), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8скегтд-Р1оидк), Арофиллин (Α1ιηίπι11 РгобекЕагта), РО189659/РО168787 (Рагке-Пау1к), ΑνΌ-12-281 (Ακίη Мейюа), СПС-801 (Се1депе), 8е1СШ(ТМ) СС-10004 (Се1депе), УМ554/иМ565 (УетаПк), Т-440 (ТапаЬе), Κν-4490 (Куо^а Накко Кодуо), и те, которые описаны в VΟ 92/19594, VΟ 93/19749, VΟ 93/19750, VΟ 93/19751, VΟ 98/18796, VΟ 99/16766, VΟ 01/13953, VΟ 03/104204, VΟ 03/104205, VΟ 03/39544, VΟ 04/000814, VΟ 04/000839,
- 16 013434
АО 04/005258, АО 04/018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/018431, АО 04/018449, АО 04/018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/019944, АО 04/019945, АО 04/045607 и АО 04/037805; А2а агонисты, такие как те, которые описаны в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, АО 94/17090, АО 96/02543, АО 96/02553, АО 98/28319, АО 99/24449, АО 99/24450, АО 99/24451, АО 99/38877, АО 99/41267, АО 99/67263, АО 99/67264, АО 99/67265, АО 99/67266, АО 00/23457, АО 00/77018, АО 00/78774, АО 01/23399, АО 01/27130, АО 01/27131, АО 01/60835, АО 01/94368, АО 02/00676, АО 02/22630, АО 02/96462, АО 03/086408, АО 04/039762, АО 04/039766, АО 04/045618 и АО 04/046083; А2Ь антагонисты, такие как те, которые описаны в АО 02/42298; и агонисты бета-2 адренорецептора, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол фенотерол, прокатерол, и в особенности, формотером и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в виде соли или сольвата) формулы (I), приведенной в заявке АО 0075114, этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, описанные в примерах этой заявки, в особенности соединение формулы о
он и их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в виде соли или сольвата) формулы (I), приведенной в заявке АО 04/16601, а также соединения, раскрытые в заявке АО 04/033412.
Подходящими бронхорасширяющими лекарственными средствами являются антихолинергические или антимускариновые соединения, в особенности ипратропий бромид, окситропий бромид, соли тиотропия и СНЕ 4226 (СЫез1) и гликопирролат, а также соединения, описанные в АО 01/04118, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/87094, АО 04/05285, АО 02/00652, АО 03/53966, ЕР 424021, И8 5171744, И8 3714357, АО 03/33495 и АО 04/018422.
Подходящими антигистаминными лекарственными средствами являются цетиризин гидрохлорид, ацетаминофен, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадин гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также соединения, описанные в АО 03/099807, АО 04/026841 и 1Р 2004107299.
Другими пригодными комбинациями соединений в соответствии с изобретением с противовоспалительными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, в особенности ССК-5 антагонистами, такими как 8сйеппд-Р1оидй антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э. Такеба антагонисты, такие как хлорид Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]-тетрагидро-Х,Х-диметил-2Нпиран-4-аминия (ТАК-770), и ССК-5 антагонисты, описанные в И8 6166037 (предпочтительно в пп. 18 и 19 формулы изобретения), АО 00/66558 (предпочтительно в п.8 формулы изобретения), АО 00/66559 (предпочтительно в п.9 формулы изобретения), АО 04/018425 и АО 04/026873.
Структуру активных соединений, идентифицируемых с помощью кодов поз., непатентованных названий или товарных знаков, можно определить с помощью действующего издания стандартного компендиума Т11е Мегск 1пбех или из баз данных, например, Ра1еп1з 1п1егпа1юпа1 (например, ΙΜ8 Аог1б РиЬИсайопз). Вышеописанные соединения, которые могут применяться в комбинации с соединением формулы (I), могут быть приготовлены и вводиться, как описано в данной области техники, такой как документы, процитированные выше.
Соединение формулы (I) также благоприятно могут применяться в комбинации с известными терапевтическими методами, например, для введения гормонов или в особенности облучения.
Соединение формулы (I) предпочтительно может использоваться в качестве радиосенсибилизирующего средства, в особенности для лечения опухолей, которые проявляют плохую чувствительность к лучевой терапии. Под комбинацией, в настоящем изобретении подразумевают или смешанную комбинацию в одной единичной дозированной форме, или набор частей комбинированного введения, при котором соединение формулы (I) и комбинируемый компонент могут вводиться независимо в одно и то же время или отдельно в течении промежутков времени, которые, в особенности, позволяют проявить компонентам комбинации коллективное, например, синергетическое действие.
Изобретение также обеспечивает фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или его Ν-оксид, или таутомер или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, или его гидрат или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
- 17 013434
Соединение формулы (I) может вводиться отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими соединениями, возможная комбинированная терапия может осуществляться в виде фиксированных комбинаций или введение соединения согласно изобретению и одного или более других терапевтических соединений планируют или осуществляют независимо друг от друга, или объединяют введение фиксированных комбинаций и одного или нескольких других терапевтических соединений. Соединение формулы (I) можно совмещать или дополнительно вводить предпочтительно для лечения опухоли в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, фототерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. Также представляется возможным осуществлять долговременное лечение в качестве адъювантной терапии в контексте других терапевтических стратегий, как описано выше. Другими возможными лечениями являются поддержание состояния пациента после регрессии опухоли или даже профилактическая химиотерапия, например, у пациентов из группы риска.
Дозировка активного компонента зависит от различных факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подвергаемого лечению; путь введения; функционирования почек и печени у пациента и предпочтительное применяемое соединение. Лечащий врач, клинический врач или ветеринар в данной области легко может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, противостояния или остановки прогрессирования состояния. Для оптимальной точности в достижении концентрации лекарственного средства в пределах, которые позволяют обеспечить эффективность, необходима схема лечения, исходя из кинетики доступности лекарственного средства в целевых участках. Это предполагает изучение распределения, равновесия и элиминации лекарственного средства.
Доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят теплокровным животным, например человеку весом около 70 кг, предпочтительно составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 5 г, более предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,5 г, наиболее предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг на человека в сутки, предпочтительно разделенная на 1-3 единичные дозы, которые могут быть, например, равными. Обычно детям назначают половину дозы для взрослого.
Соединения в соответствии с изобретением могут вводиться любым обычным путем, в частности парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, энтерально, например, перорально, например в форме таблеток или капсул, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для интранального введения или в виде суппозитория. Местное введение можно осуществлять, например, на кожу. Другую форму для местного введения можно вводить в глаза. Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготавливать общепринятым способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество, в частности количество, эффективное для лечения одного из вышеописанных расстройств, соединения формулы (I), или его Ν-оксида, или таутомера совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для местного, энтерального, например перорального или рекатального, или парентерального введения и могут быть неорганическими или органическими, твердыми или жидкими. Для перорального введения в особенности пригодны таблетки или желатиновые капсулы, которые содержат активный компонент совместно с разбавителями, например лактозой, декстрозой, маннитом, и/или глицерином, и/или скользящими веществами, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут содержать связующие, например магнийалюминийсиликат, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и, если это является желательным, дезинтеграторы, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Также представляется возможным использовать фармакологически активные соединения согласно настоящему изобретению в форме парентерально вводимых композиций или в форме инфузионных растворов. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать наполнители, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие соединения и/или эмульсификаторы, солюбилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, которые могут, если это является желательным, содержать другие фармакологически активные вещества, готовят с помощью метода, известного рег 8е, например с помощью обычного способа смешивания, гранулирования, концекционирования, растворения или лиофилизации, и они содержат приблизительно от 1 до 99%, в частности от приблизительно 1 до приблизительно 20% активного(ых) компонента(ов).
Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), или его Ν-оксид, или таутомер или фармацевтически приемлемую соль такого соединения для применения в способе лечения человека или животного.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания, или обструктивного заболе
- 18 013434 вания дыхательных путей, или расстройств, обычно встречающихся при трансплантации.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания, которое отвечает на ингибирование липид-киназ и/или родственных Р13-киназе протеин-киназ, в особенности ΡΙ3киназы, и/или активности ДНК-протеин-киназы, который включает введение соединения формулы (I), или его Ν-оксида, или таутомера или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата, где радикалы и символы имеют значения, определенные выше, в количестве, эффективном по отношению к указанному заболеванию, теплокровному животному, в особенности людям, нуждающемуся в таком лечении.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения солидных или жидких опухолей у теплокровных животных, включая людей, содержащей противоопухолеэффективную дозу соединения формулы (I), как описано выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения совместно с фармацевтическим носителем.
Изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение по изобретению может быть приготовлено с помощью способов, которые, несмотря на то, что до настоящего времени не применялись для новых соединений согласно настоящему изобретению, известны рег §е, в особенности с помощью способа, который характеризуется тем, что для синтеза соединения формулы (I), в котором символы К1, К2, К.3, Р4. К5, Р6 и η имеют значения, указанные для соединения формулы (I), соединение формулы (II)
где К.1, К.2, К3, К5, К6 и η имеют значения, указанные для соединения формулы (I), подвергают реакции с бороновой кислотой формулы (III)
К4-В(ОН)2 (III) или формулы (Ша)
(Ша) где К.4 имеет значения, указанные для соединения формулы (I), в присутствии основания и катализатора в подходящем растворителе;
где вышеописанные исходные соединения (II) и (III) также могут содержать функциональные группы в защищенной форме, если это является необходимым, и/или в форме солей, обеспечивая присутствие солеобразующей группы в реакции и возможной реакции в солевой форме;
любые защитные группы в защищенном производном соединения формулы (I) удаляют и, если это является желательным, полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) или его Ν-оксид, свободное соединение формулы (I) превращают в соль, полученную соль соединения формулы (I) превращают в свободное соединение или другую соль и/или смесь изомерных соединений формулы (I) разделяют на отдельные изомеры.
Подробное описание способа
В более подробном описании способа К1, К.2, К.3, К4, К.5, К.6 и η имеют значения, указанные для соединений формулы (I), если специально не указано иначе.
Взаимодействие соединения формул (II) и (III) предпочтительно осуществляют в условиях реакции Сузуки предпочтительно в смеси полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, и воды в присутствии катализатора, в особенности катализатора на основе благородного металла, такого как палладий (II) , предпочтительно дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (II); в присутствии основания, такого как карбонат калия.
Защитные группы.
Если одна или несколько других функциональных групп, например карбокси, гидрокси, амино или меркапто, присутствуют или нуждаются в защите в соединениях формул (II) или (III), так как они не должны участвовать в реакции, то они представляют собой такие группы, которые обычно используются в синтезе пептидных соединений, а также цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и сахаров.
Защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и должны защищать функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, этерификация, эстерификация, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Характеристикой защитных групп является возмож
- 19 013434 ность их легкого удаления, т. е. без нежелательных вторичных реакций, обычно путем ацетолиза, протонолиза, сольволиза, восстановления, фотолиза или также путем ферментативной активности, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и то, что они не содержатся в конечных продуктах. Специалист в данной области техники знает или легко может определить, какие защитные группы пригодны для реакций, указанных в настоящем изобретении ранее и в дальнейшем.
Защита таких функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции для их удаления описаны, например, в стандартных пособиях, таких как 1.Е. У. МсОт1е, РгсИееОуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет1к1гу, Р1епит Ргекк, Ьопйоп и Ыете Уогк 1973; Т У. Сгеепе, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп!йек1к, \УПеу. Ыете Уогк, 1981; ТНе Рерййек, уо1. 3 (Ей. Сгокк и 1. Ме1епйоГег), Асайетк Ргекк, Ьопйоп и Ыете Уогк 1981; МеЛойеп йег огдашксйеп Сйетк (Методы органической химии), НоиЬеп Уеу1, 411' ей., уо1. 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай, 1974; Н.-Ό. 1акиьке и Н. кксйей, Аттокаигеп, Рерййе, Ргокше (Атто ас1йк, рерййек, ргокшк), Уег1ад Сйетк, ХУетНет!, ЭеегПе1й ВеасН, и Ваке1 1982 и 1осНеп Ьейтапп, СНетк йег КоН1епНуйга1е: МопокассНапйе ипй Ьег|уа1е (Химия углеводородов: моносахариды и производные), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай 1974.
Дополнительные стадии способа.
На дополнительных стадиях способа, которые осуществляют, если это является желательным, функциональные группы исходных соединений, которые не должны принимать участие в реакции, могут находиться в незащищенной форме или могут быть защищены, например, с помощью одной или нескольких защитных групп, упомянутых выше в настоящем изобретении в разделе Защитные группы. После этого защитные группы полностью или частично удаляют в соответствии с одним из способов, раскрытых в настоящем изобретении.
Соли соединения формулы (I) с солеобразующей группой могут быть получены способом, известным рег ке. Таким образом, соли присоединения кислоты соединений формулы (I) могут быть получены путем обработки кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид соединения формулы (I)) также может быть превращена в соль с одной молекулой кислоты на соединение (например, моногалогенид); это можно осуществить путем нагревания до расплавления или, например, путем нагревания в виде твердого вещества в высоком вакууме при повышенной температуре, например от 130 до 170°С, одна молекула кислоты вытесняется на молекулу соединения формулы (I).
Соли обычно могут быть превращены в свободные соединения, например, путем обработки с подходящими щелочными соединениями, например с карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, обычно карбонатом калия или гидроксидом натрия.
Стереозомерные смеси, например смеси диастереомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры способом, известным рег ке, с помощью подходящих методов разделения. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереоизомеры, например, путем фракционированной кристаллизации, хроматографии, распределения растворителя и аналогичных методик. Это разделение можно осуществлять либо на уровне исходного соединения, либо в самом соединении формулы (I). Энантиомеры могут быть разделены посредством образования диастереомерных солей, например путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами.
Соединение формулы (I), в котором Р2 представляет собой О, может быть превращено в соответствующее соединение, в котором Р2 представляет собой 8, например, с помощью подходящего соединения серы, например, используя реакцию с реагентом Лавессона (2,4-бис-(4-метоксифенил)2,4-дитиоксо1,2,3,4-дитиафосфетан) в подходящем растворителе, таком как диоксан.
Следует также обратить внимание на то, что реакции, аналогичные превращениям, описанным в этом разделе, также могут быть осуществлены на уровне подходящих промежуточных соединений.
Общие условия способов.
Все стадии способа, описанные в настоящем изобретении, могут быть осуществлены в известных условиях реакции, предпочтительно тех, которые специально упомянуты, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно таких, которые являются инертными по отношению к используемым реагентам и способны их растворять, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, например ионообменников, обычно катионообменников, например, в Н+ форме, в зависимости от типа реакции и/или реагирующих веществ при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в интервале от -100 до приблизительно 190°С, предпочтительно от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре от -20 до 40°С или при точке кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, который подходяще находится под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
- 20 013434
Соли могут присутствовать во всех исходных соединениях и временных соединениях, если они содержат солеобразующие группы. Соли также могут присутствовать при осуществлении реакции таких соединений при условии, что осуществление реакции при этом не нарушается.
На всех стадиях реакций изомерные смеси, которые встречаются, могут быть разделены на их отдельные изомеры, например диастереомеры или энантиомеры, или на любые смеси изомеров, например рацематы или диастереомерные смеси, обычно, как описано в разделе Дополнительные стадии способа.
Растворители, которые являются подходящими для указанной реакции, могут быть выбраны из группы, включающей, например, воду, сложные эфиры, обычно низший алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, обычно алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран, жидкие ароматические углеводороды, обычно бензол или толуол, спирты, обычно метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, 1-бутанол, нитрилы, обычно ацетонитрил, галогенированные углеводороды, обычно дихлорметан, кислотные амиды, обычно диметилформамид, основания, обычно гетероциклические азотистые основания, например пиридин, карбоновые кислоты, обычно низшие алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, ангидриды карбоновых кислот, обычно ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, обычно циклогексан, гексан или изопентан или смеси этих растворителей, например водные растворы, если специально не указано иначе при описании способа. Такие смеси растворителей также могут применяться при обработке, например при хроматографии или распределении.
Соединения формулы (I), включая их соли, также получают в виде гидратов или их кристаллы могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации (находящийся в виде сольватов).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) получают в соответствии или аналогично способам и стадиям способов, описанных в примерах.
Исходные вещества.
Новые исходные вещества и/или промежуточные соединения, а также способы их получения являются объектом настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения такие исходные вещества используются, и условия реакций выбирают таким образом, чтобы обеспечить получения предпочтительных соединений.
Исходные вещества формулы (II) и (III) являются известными, коммерчески доступными или могут быть синтезированы аналогично или в соответствии со способами, известными в данной области.
Например, соединение формулы (II), в котором η представляет собой 0, может быть получено путем алкилирования аминосоединения формулы (IV)
в котором К.1, К2 и К5 имеют значения, указанные для формулы (I), с соединением формулы (V)
Кз-Х (V) где К3 имеет значения, указанные для формулы (I), и
X представляет собой галоген или другую подходящую уходящую группу, в присутствии основания, например гидроксида натрия, в подходящем растворителе, например смеси дихлорметана и воды, предпочтительно в присутствии межфазного катализатора, например бромида тетрабутиламмония, при температуре в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединение формулы (II), в котором η представляет собой 0, может быть превращено в соответствующее соединение, в котором η представляет собой 1, например, с помощью подходящего окислителя, например, используя реакцию с метахлорпербензойной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре.
Соединение формулы ((IV), в котором К2 представляет собой О, может быть получено путем циклизации диаминосоединения формулы (VI) \н
в котором Κι и К5 имеют значения, указанные для формулы (I), с трихлорметилхлорформиатом в присутствии основания, таком как триэтиламин, в подходящем раство- 21 013434 рителе, таком как дихлорметан.
Соединение формулы (VI) может быть получено путем восстановления нитросоединения формулы (VII)
где Κι и К5 имеют значения, указанные для формулы (I).
Восстановление предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, под давлением, например, в интервале от 1,1 до 2 бар, в подходящем растворителе, например спирте или простом эфире, таком как метанол или тетрагидрофуран или их смеси. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 0 до 80°С, в особенности от 15 до 30°С.
Соединение формулы (VII) может быть получено путем взаимодействия соединения (VIII)
где К5 имеет значения, указанные для соединения формулы (I), и
Υ представляет собой галоген или другую подходящую уходящую группу, подвергают реакции с соединением формулы (IX)
Κι ΝΗ2 (IX) где К| имеет значения, указанные для соединения формулы (I), при температуре в интервале 0°С и 50°С, предпочтительно при комнатной температуре в подходящем растворителе, т.е. уксусной кислоте.
Все оставшиеся исходные вещества, такие как исходные вещества формулы (III), (IV) и (V) известны, могут быть получены согласно известным способам или получены коммерчески; в частности, они могут быть получены с помощью способов, как описано в примерах.
Сокращения
ЕЮАс этилацетат
Ме метил
Цл. точка плавления
Вос трет -бутоксикарбонил
КОНЦ. концентрированный
ДМФА Ν,Ν-диметилф ормамид
ЕС-МС электрораспылительная масс-спектрометрия
Град ч градиент час(ы)
ЖХВД жидкостная хроматография высокого давления
л литр(ы)
мин минута(ы)
МС масс-спектр
Преп. ЖХВД препаративная ЖХВД с обращенной фазой С18
насыщ. насыщенный
кт комнатная температура
ТФК время удерживания в минутах при ЖХВД трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидро фуран
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Температуру измеряли в градусах Цельсия (°С). Если специально не указано иначе, то реакции осуществляли при комнатной температуре (кт). Соотношение растворителей (например, в элюентах или смесях растворителей) приведено в объемном соотношении (об./об.).
ЖХВД линейный градиент между А = Н2О/ТФК 1000:1 и В = ацетонитрил/ТФК 1000:1.
- 22 013434
Град 1: 2-100 % В в 4,5 мин и 1 мин при 100% В; колонка: СйготоШй РегГогтапсе 100x4,5 мм (Мегск, Эагт51аб1. Германия); скорость потока 2 мл/мин. Определение при 215 нМ.
Град 2: 2-100% В в 5 мин и 2 мин при 100% В; колонка: Ыис1ео811 С18 с обращенной фазой; 150 мм х 4,6 мм (8МТ, Вигкагб 1п81гцтеп18, П1е11коп, Швейцария); скорость потока: 2,0 мл/мин. Определение при 215 нм.
Пример 1. 2 -Метил-2 -[4-(3 -метил-2 -оксо -8-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-1ил)фенил]пропионитрил
мг (0,3 ммоль) 4-пиридинбороновой кислоты (А16псй, ВисЙ8, Швейцария), 8 мг дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (Г1цка, ВисЙ8, Швейцария) и 0,5 мл 1 М раствора Ыа2СО3 добавляли к раствору 84 мг (0,2 ммоль) 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]2-метилпропионитрила (пример 11) в 2 мл ДМФА. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. После этого смесь закаливали насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс (2х). Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток наносили на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (СН2С12-МеОН от 97:3 до 18:1), получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
ЕС-МС: 420 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,40 мин (Град 1).
Пример 1а. 5-Бром-2-(2-нитровиниламино)бензойная кислота он
Суспензию 25 г (16 ммоль 2-амино-5-бромбензойной кислоты (Г1цка, ВисЙ8, Швейцария)) в Н2ОНС1 (37%) (10:1) перемешивали в течение 8 ч и затем фильтровали (раствор А). Добавляли 8,17 г (255 ммоль) нитрометана (Г1ика, ВисЙ8, Швейцария) в течение 10 мин к смеси, охлажденной на ледяной бане, 35 г льда и 15,3 г (382 ммоль) №1ОН. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С и 1 ч при кт раствор добавляли при 0°С к 28 г льда и 42 мл НС1 (37%) (раствор В).
Растворы А и В объединяли и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при кт. Желтый осадок отфильтровали, промывали Н2О и высушивали в вакууме при 40°С, получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 287, 289 (М+Н)+, Вг образец;
Ή ЯМР (ДМСО-бб): δ 13,7-14,6/Ьг 8 (1Н), 12,94/6 (1Н), 8,07/6 (1Н), 8,03/66 (1Н), 7,83/66 (1Н), 7,71/6 (1Н), 6,76/6 (1Н).
Пример 1Ь. 6-Бром-3-нитрохинолин-4-ол он о
г (101 ммоль) 5-бром-2-(2-нитровиниламино)бензойной кислоты (пример 1а) и 11,9 г (121 ммоль) ацетата калия в 129 мл (152 ммоль) уксусного ангидрида перемешивали в течение 1,5 ч при 120°С. Осадок отфильтровали и промывали уксусной кислотой, пока фильтрат не обесцвечивался, затем его промывали Н2О и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 269, 271 (М+Н)+, Вг образец; аналитическая ЖХВД: I уд=2,70 мин (Град 1). Пример 1с. 6-Бром-4-хлор-3-нитрохинолин
г (74,3 ммоль) 6-бром-3-нитрохинолин-4-ола (пример 1Ь) в 150 мл (1,63 моль) РОС13 перемешивали в течение 45 мин при 120°С. Смесь охлаждали до кт и медленно вливали в смесь воды со льдом.
- 23 013434
Осадок отфильтровали. промывали смесью воды со льдом и растворяли в СН2С12. Органическую фазу промывали холодным соляным раствором и водную фазу отбрасывали. После высушивания над Мд§О4 органический растворитель упаривали насухо. получая указанное в заглавии соединение.
Ή ЯМР (СБС13): δ 9.20/к (1Н). 8.54М (1Н). 8.04Μ (1Н). 7.96/άά (1Н); аналитическая ЖХВД: ! уд=4.32 мин (Град 1).
Пример 1ά. 2-Метил-2-(4-нитрофенил)пропионитрил
К 15 г (92.5 ммоль) (4-нитрофенил)ацетонитрила (Ийка. ВисНк. Швейцария). 1.64 мг (5.09 ммоль) бромида тетрабутиламмония (Р1ика. ВисНк. Швейцария) и 43.3 г (305 ммоль) йодметана в 125 мл СН2С12 добавляли 10 г (250 ммоль) ЫаОН в 125 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при кт. После этого органический слой отделяли. высушивали над Мд§О4 и упаривали насухо. Остаток растворяли в простом диэтиловом эфире и обрабатывали черным углем в течение 30 мин. фильтровали че рез целит и упаривали в вакууме. получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
Аналитическая ЖХВД: ! уд=3.60 мин (Град 1).
Пример 1е. (2-(4-Аминофенил)-2-метилпропионитрил
г (84.1 ммоль) 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионитрила (пример 1ά) и 4.16 г никеля Ренея выдерживали в 160 мл ТГФ-МеОН (1:1) под давлением Н2 1.1 бар в течение 12 ч при кт. После завершения реакции катализатор отфильтровали и фильтрат упаривали насухо. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 3:1 до 1:2). получая указанное в заглавии соединение в виде масла.
ЕС-МС: 161 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=2.13 мин (Град 1).
Пример 1£. 2-[4-(6-Бром-3-нитрохинолин-4-иламино)фенил]-2-метилпропионитрил
г (62.6 ммоль) 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) и 11 г (68.9 ммоль) 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионитрила (пример 1е) растворяли в 350 мл уксусной кислоты и перемешивали в течение 2 ч. После этого добавляли воду и желтый осадок отфильтровали и промывали Н2О. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс-ТГФ (1:1). промывали насыщенным водным ЫаНСО3 и высушивали над Мд§О4. Органическую фазу упаривали насухо. получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества.
ЕС-МС: 411. 413 (М+Н)+. Вг образец; аналитическая ЖХВД: ! уд=3.69 мин (Град 1).
Пример 1д. 2-[4-(3-Амино-6-бром-хинолин-4-иламино)фенил]-2-метилпропионитрил
г (58.4 ммоль) 2-[4-(6-бром-3-нитрохинолин-4-иламино)фенил]-2-метилпропионитрила (пример 1е) выдерживали в 300 мл МеОН-ТГФ (1:1) под давлением Н2 1.1 бар в присутствии 8.35 г никеля Ренея в течение 1 ч. После завершения реакции катализатор отфильтровали и фильтрат упаривали насухо. получая указанное в заглавии соединение в виде желтой пены.
ЕС-МС: 381. 383 (М+ Н)+. Вг образец;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.21 мин (Град 1).
- 24 013434
Пример 111. 2-[4-(8-Бром-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2-метилпропионитрил
Раствор 5 г (13,1 ммоль) 2-[4-(3-амино-6-бром-хинолин-4-иламино)фенил]-2-метилпропионитрила (пример 1д) и 1,59 г (15,7 ммоль) триэтиламина в 120 мл СН2С12 добавляли в течение 40 мин к раствору 2,85 г (14,4 ммоль) трихлорметилхлорформиата (Е1ика, ВисЬк, Швейцария) в 80 мл СН2С12 при 0°С на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при этой температуре, после этого закаливали насыщенным водным NаНСΟз, перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали СН2С12. Органический слой высушивали над №28О+ фильтровали и упаривали в вакууме, получая неочищенное указанное в заглавии соединение в виде коричневатого твердого вещества.
ЕС-МС: 407, 409 (М+Н)+, Вг образец; аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,05 мин (Град 1).
Пример 11. 2-[4-(8-Бром-3 -метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 -ил)фенил]-2-метилпропионитрил
К раствору 3,45 г (8,47 ммоль) 2-[4-(8-бром-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]2-метилпропионитрила (пример 11), 1,8 г (12,7 ммоль) йодметана (Е1ика, ВисЬк, Швейцария) и 273 мг (0,847 ммоль) бромид тетрабутиламмония (Е1ика, ВисЬк, Швейцария) в 170 мл СН2С12 добавляли раствор 508 мг (12,7 ммоль) №ОН (Р1ика, ВисЬк, Швейцария) в 85 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней и добавляли 900 мг (6,35 ммоль) йодметана и 254 мг (6,35 ммоль) №1ОН в 5 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при кт. После этого реакционную смесь закаливали с помощью Н2О и экстрагировали СН2С12 (2х). Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде бежевого твердого вещества.
ЕС-МС: 421, 423 (М+Н)+, Вг образец;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,15 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 1) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]2-метилпропионитрила (пример 11) с подходящей бороновой кислотой.
Пример 2. 3-Пиридинбороновая кислота (АИпсЬ, ВисЬк, Швейцария).
Пример 3. 4-Метокси-3-пиридилбороновая кислота (ЕгопЕег 8с1еиБДс, Бодаи, США).
Пример 4. Пинеколовый эфир 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты (ЕгопБег 8с1епййс, Бодаи, США).
Пример 5. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (СВ ВекеагсЬ & Оеуе1ортеп1 Νο\ν СакБе, США).
Пример 6. 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин (Оак\гооБ РгоБисК \Уек1 Со1итЫа, США).
Пример 7. 3-Хинолинбороновая кислота (АИпсЬ, ВисЬк, Швейцария).
Пример 8. 2-Фторхинолин-3-бороновая кислота (БапсаМег, МогесатЬе, ИК).
Пример 9. 6-Хинолинбороновая кислота (АкусЬет, ОигЬат, США).
Пример 10. 5-Хинолинбороновая кислота (АкусЬет, ОигЬат, США).
Пример 11. Гидрохлорид 6-бензопиразинбороновой кислоты (АкусЬет, ОигЬат, США).
- 25 013434
Таблица 1
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ кд [мин]
2 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил- 2,3 -дигидро-имидазо [4,5 -с] хинолин-1 -и л)фенил]-пропионитрил 420 2,44 Град 1
3 2-{4-[8-(6-Метокси-пиридин-3-ил)-3-метил-2оксо-2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2-метил -пропионитрил 450,3 4,63 Град 2
4 2- {4- [8 -(5-Метокси-пиридин- 3 -и л)-3 -метил-2οκсο-2,3-дигидρο-имидазο[4,5-с]xинοлин-1-ил]фенил}-2-метил -пропионитрил 450,3 4,12 Град 2
5 2-Метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(6-пиперазин1-ил-пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-имидазо[4,5с]хино лин-1 -ил] -фенил } -пропионитрил 504 2,45 Град 1
6 2-Метил-2-(4-{3-мет ил-8-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиридин-4-ил] -2-оксо-2,3дигидро-имидазо[4,5-с] хинолин-1 -ил} -фенил)пропионитрил 518 2,51 Град 1
7 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил] -пропионитрил 470 2,90 Град 1
8 2-{4-[8-(2-Фтор-хинолин-3-ил)-3-метил-2-оксо- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фени л} -2-метил -пропионитрил 488,4 4,82 Град 2
9 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-6-ил- 2,3 -дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)фени л1 -пропионитрил 470 2,61 Град 1
10 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-5-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил] -пропионитрил 470 2,53 Град 1
11 2-Мети л-2- [4-( 3 -метил-2-оксо- 8-хиноксалин-6ил-2,3 -дигидро-имидазо[4,5-с] хинолин-1 -ил) фенил]-пропионитрил 471 3,04 Град 1
Следующие соединения (табл. 2) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-(4-аминофенил)-2-этилбутиронитрилом (пример 12а) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 2
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ [мин]
12 2-Этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)- фенил]-бутиронитрил 448 2,69 Град 1
13 2-Этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-бутиронитрил 498 3,13 Град 1
Пример 12а. 2-(4-Аминофенил)-2-этилбутиронитрил.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1е, используя йодэтан (Р1ика, ВисРк, Швейцария) в примере 16.
ЕС-МС: 189 (М+Н)+, Вг образец;
аналитическая ЖХВД: 1 уд=2,50 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 3) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 1-(4-амино-2фторфенил)пирролидин-2-оном (пример 14а) и с подходящей бороновой кислотой.
- 26 013434
Таблица 3
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ Ьд [мин]
14 1-[3-Фтор-4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-фенил]- 3 -метил-8-пиридин-3 -и л-1,3 -дигидро имид азо [4,5 -с]хинолин-2-он 454 2,26 Град 1
15 1-[3-Фтор-4-(2-оксо-пирро лидин-1-ил)-фенил]- 3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидро- ИМИДазо[4,5-с]хиНОЛИН-2-ОН 504 2,63 Град 1
Пример 14а. 1-(4-Амино-2-фторфенил)пирролидин-2-он.
650 мг (2,9 ммоль) 1-(2-фтор-4-нитрофенил)пирролидин-2-она (пример 14Ь) и 65 мг Рб/С 10% выдерживали в 15 мл МеОН/ТГФ (1:1) под давлением Н2 1,1 бар в течение 2 ч при кт. После завершения реакции катализатор отфильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
ЕС-МС: 195 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,91 мин (Град 1).
Пример 14Ь. 1-(2-Фтор-4-нитрофенил)пирролидин-2-он.
К 468 мг (5,5 ммоль) 2-пирролидона (Б1ика, Вискк, Швейцария) в 10 мл ДМФА при 0°С добавляли 240 мг (5,5 ммоль) 55% №1Н в масле. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение 30 мин при кт. После этого добавляли 795 мг (5 ммоль) 3,4-дифторнитробензола (А1бг1сД, Вискк, Швейцария) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Реакционную смесь закаливали с помощью 1 М водной НС1 и экстрагировали Е!ОАс (2х). Органические слои промывали водным насыщенным №1НСОз и соляным раствором (3х), высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 5:1 до 1:3), получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества.
ЕС-МС: 225 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,99 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 4) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 1-(4-аминофенил)пирролидин2-оном (пример 16а) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 4
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
16 З-Метил-1 -[4-(2-оксо-пирролидин-1 -ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он 436 2,24 Град 1
17 3 -Метил-1 -[4-(2-оксо-пирро лидин-1 -ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он 486 2,61 Град 1
Пример 16а. 1-(4-Аминофенил)пирролидин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 14а, используя в качестве исходного соединения 1-(4-нитрофенил)пирролидин-2-он (Асгок, Ваке1, Швейцария).
ЕС-МС: 177 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,71 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 5) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-фтор-К1,К1-бис-(2метоксиэтил)бензол-1,4-диамином (пример 18а) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 5
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
18 1- {4-[£'нс-(2-метоксн-этил)-амино]-3-фторфенил}-3 -метил-8-пиридин-З -ил-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он 502 2,53 Град 1
19 1-{4-[7>це-(2-метокси-этил)-амино]-3-фторфенил} -3 -метил-8 -хинолин-3 -и л-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он 552 2,96 Град 1
- 27 013434
Пример 18а. 2-Фтор-Н1,Н1-бис-(2-метоксиэтил)бензол-1,4-диамин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 14а, используя в качестве исходного соединения (2-фтор-4-нитрофенил)-бис-(2-метоксиэтил)амин (пример 18Ь).
ЕС-МС: 243 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,98 мин (Град 1).
Пример 18Ь. (2-Фтор-4-нитрофенил)-бис-(2-метоксиэтил)амин.
1,13 г (7,1 ммоль) 3,4-дифторнитробензола (А1бпск Висйк, Швейцария), 1,04 г (7,81 ммоль) бис-(2метоксиэтил)амина (Е1ика, Висйк, Швейцария) и 1,96 г (14,2 ммоль) К2СО3 в 7 мл ДМСО перемешивали в течение 1,5 ч при кт и затем нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили с помощью Н2О и экстрагировали Е!ОАс (2х). Органические слои промывали соляным раствором (3х), высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 6:1 до 5:1), получая указанное в заглавии соединение в виде желтого масла.
ЕС-МС: 273 (М+Н)+.
Следующие соединения (табл. 6) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с Н,Н-бис-(2-метоксиэтил)бензол-1,4-диамином (пример 20а), и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 6
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
20 1-{4-[77ис-(2-метокси-этил)-амино]-фенил}-3метил-8-пиридин-3-ил-1,3-ди гидроимидазо [ 4,5 -с]хинолин-2 -он 484 2,50 Град 1
21 1- {4-[2»ис-(2-метокси-этил)-амино]-фенил} -3 метил-8-хинолин-З-ил-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он 534 2,93 Град 1
Пример 20а. Н,Н-бис-(2-Метоксиэтил)бензол-1,4-диамин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 18Ь, используя в качестве исходного соединения 4-фторнитробензол (А1бпсй, Висйк, Швейцария).
ЕС-МС: 225 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,94 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 7) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-нафтиламином (А1бпсй, Висйк, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 7
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
22 3-Метил-1-нафталин-2-ил-8-пиридин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 403 2,53 Град 1
23 3-Метил-1-нафталин-2-ил-8-хинолин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 453 3,02 Град 1
Следующие соединения (табл. 8) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-хлоранилином (Е1ика, Висйк, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 8
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
24 1-(2-Хлор-фенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо [4,5 -с ] хинолин-2-он 387 2,32 Град 1
25 1-(2-Хлор-фенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 437 2,83 Град 1
Следующие соединения (табл. 9) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-толуидином (Е1ика, Висйк, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
- 28 013434
Таблица 9
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
26 3-Метил-8-пиридин-3-ил-1-о-толил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 367 2,27 Град 1
27 3-Метил-8-хинолин-3-ил-1-о-толил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 417 2,79 Град 1
Следующие соединения (табл. 10) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-этиланилином (Л16г1сН. Вис115. Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 10
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ Йд [мин]
28 1 -(2-Этил-фенил)- 3 -метил-8 -пиридин-3 -ил-1,3 дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 381 2,40 Град 1
29 1-(2-Этил-фенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с!хинолин-2-он 431 2,93 Град 1
Следующие соединения (табл. 11) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-трифторметиланилином (Р1ика, ВисЕз, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 11
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ Йд [мин]
30 3-Метил-8-пиридин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2он 421 2,43 Град 1
31 3-Метил-8-хинолин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2он 471 2,91 Град 1
Следующие соединения (табл. 12) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 4-фтор-2-метиланилином (Л16г1сй, ВисЬз, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 12
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
32 1-(4-Фтор-2-метил-фенил)-3-метил-8-хинолин- 3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 385 2,30 Град 1
33 1-(4-Фтор-2-метил-фенил)-3-метил-8-хинолин- 3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 435 2,85 Град 1
Следующие соединения (табл. 13) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-хлор-4-фторанилином (Л16г1сй, ВисЬз, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 13
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ йд [мин]
34 1-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-8-пиридин-3- ил-1,3 -дигидро-имидазо [4,5 -с ] хинолин-2-он 405 2,37 Град 1
35 1-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-8-хинолин-3ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 455 2,89 Град 1
Следующие соединения (табл. 14) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 3-хлоранилином (Р1ика, ВисЕз, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
- 29 013434
Таблица 14
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
36 1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 387 2,37 Град 1
37 1-(3-Хлор-фенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3- дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 437 2,89 Град 1
Следующие соединения (табл. 15) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 3-трифторметиланилином (Ийка, Вискк, Швейцария) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 15
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
38 3-Метил-8-пиридин-3-ил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2он 421 2,53 Град 1
39 3-Метил-8-хинолин-3-ил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2он 471 3,02 Град 1
Следующие соединения (табл. 16) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 4-метоксиметиланилином (пример 38а) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 16
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
40 1-(4-Метоксиметил-фенил)-3-метил-8-пиридин- 3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 2,28 397 Град 1
41 1-(4-Метоксиметил-фенил)-3-метил-8-хинолин- 3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он 2,75 447 Град 1
Пример 40а. 4-Метоксиметиланилин.
Указанное в заглавии соединение известно из литературы (описано в 1оигиа1 οί Сйеш1са1 8ос1с1у. Регкш Тгаи8 I, 2001, р. 955).
ЕС-МС: 138 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,76 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 17) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фениламином (пример 42а) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 17
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
42 1-[2-Хлор-4-(2-метокси-этил)-фенил]-3-метил- 8-пиридин-3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-2-он 2,53 445 Град 1
43 1-[2-Хлор-4-(2-метокси-этил)-фенил]-3-метил- 8-хинолин-3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-2-он 2,99 495 Град 1
Пример 42а. 2-Хлор-4-(2-метоксиэтил)фениламин.
г (13,2 ммоль) 4-(2-метоксиэтил)фениламина (пример 42Ь) и 1,85 г (13,9 ммоль) Νхлорсукцинимида (А1йпск Висйк, Швейцария) в 26 мл изопропанола перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали насухо и остаток ресуспендировали в ЕЮАс. Органические слои промывали насыщенным водным NаНСОз (2х), высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс от 5:1 до 2:1), получая указанное в заглавии соединение в виде масла.
ЕС-МС: 186 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,42 мин (Град 1).
- 30 013434
Пример 42Ь. 4-(2-Метоксиэтил)фениламин.
Указанное в заглавии соединение известно из литературы (описано в 8уп111еБс соштишсайопк, 1985, 15, с. 1131).
ЕС-МС: 152 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,84 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 18) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с 4-(2-метоксиэтил)фениламином (пример 42Ь) и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 18
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ Бд [мин]
44 1-[4-(2-Метокси-этил)-фенил]-3-метил-8хинолин-3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-2-он 2,37 411 Град 1
45 1-[4-(2-Метокси-этил)-фенил]-3-метил-8пиридин-3 -и л-1,3 -дигидро-имидазо [4,5с]хинолин-2-он 2,83 461 Град I
Следующие соединения (табл. 19) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-5-окси-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил (пример 46а) с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 19
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ 1уд [мин]
46 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8пиридин-3-ил-2,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-фенил]-пропионитрил 436 2,57 Град 1
47 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8хинолин-3-ил-2,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-1 -ил)-фенил]-пропионитрил 486 3,11 Град 1
Пример 46а. 2-[4-(8-Бром-3 -метил-2-оксо-5-окси-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил.
880 мг (2,09 ммоль) 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрила (пример 11) и 696 мг (2,3 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты (АИпсЬ, ВисБк, Швейцария) в 40 мл СН2С12 перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного №ьСО3 и экстрагировали СН2С12 (2х). Органические слои промывали 10% водным №ьСО3 и соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали. Остаток растирали в порошок в горячем Е1ОАс, затем охлаждали до -18°С и фильтровали, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества.
ЕС-МС: 437, 439 (М+Н)+, Вг образец;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,45 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 20) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 6-бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин (пример 48а) и требуемую бороновую кислоту.
Таблица 20
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ С'Д [мин]
48 2-[4-(7-Фтор-3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)ф ени л] -2 -метил-пропионитрил 438 2,54 Град 1
49 2-[4-(7-Фтор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил] -2-метил-пропионитрил 488 3,03 Град 1
- 31 013434
Пример 48а. 6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1с, используя в качестве исходного вещества 2-амино-5-бром-4-фтор-бензойную кислоту (ЕС-МС: 232, 234 М-Н, Вг образец; синтез описан в Масгото1еси1е§, 1997, 30, с. 1964);
аналитическая ЖХВД: I уд=4,07 мин (Град 1).
Пример 50. №Метил-№[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамид.
мг (0,128 ммоль) трет-бутилового эфира метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты (пример 50а) обрабатывали с 2,5 мл
М НС1 в диоксане при кт в течение 1 ч и затем раствор упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в мл СН2С12 вместе с 414 мкл (5,13 ммоль) пиридина и 66 мг (0,579 ммоль) мезилхлорида (Ийка, Вискк, Швейцария). Раствор перемешивали при кт в течение 17,5 ч, затем добавляли 15 мг (0,129 ммоль) мезилхлорида и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5,5 ч. Реакцию закаливали насыщенным водным NаНСΟз и экстрагировали СН2С12 (2х). Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЖХВД, получая указанное в заглавии соединение в виде желтоватого твердого вещества.
ЕС-МС: 460 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,25 мин (Град 1).
Пример 50а. трет-Бутиловый эфир метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолина (пример 1с) с трет-бутиловым эфиром (4-аминофенил)карбаминовой кислоты (Ийка, Вискк, Швейцария) и используя 3-пуринбороновую кислоту (А1бпск Висйк, Швейцария).
ЕС-МС: 482 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,77 мин (Град 1).
Пример 51. трет-Бутиловый эфир метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5с] хинолин-1 -ил) фенил] карбаминовой кислоты.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 50, используя 3-хинолинбороновую кислоту (А1бпск Виске, Швейцария).
ЕС-МС: 510 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,65 мин (Град 1).
Следующие соединения (табл. 21) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 50, используя этансульфонилхлорид (Е1ика, Виске, Швейцария), и с подходящей бороновой кислотой.
Таблица 21
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ Цл [мин]
52 метил-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3дигидро-имидазо[4,5-с]хинолип-1-ил)-фенил]амид этансульфоновой кислоты 438 2,54 Град 1
53 метил-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3дигидро-имидазо [4,5 -с]хинолин-1 -ил)-фенил]амид этансульфоновой кислоты 488 3,03 Град 1
Следующие соединения (табл. 22) готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 50, используя соответственно трет-бутиловый эфир этил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]карбаминовой кислоты (ЕС-МС: 496 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,88 мин (Град 1)) или трет-бутиловый эфир этил[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]карбаминовой кислоты (ЕС-МС: 546 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,29 мин (Град 1)).
- 32 013434
Таблица 22
Пример Название соединения ЕС-МС (М + Н)+ С’Д [мин]
54 М-Этил-1Ч-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил- 2,3-дигидро-имид азо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-метансульфонамид 474 2,33 Град 1
55 М-Этил-К-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил- 2,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)- фенил]-метансульфонамид 524 2,72 Град 1
Пример 56. 2-[4-(3-Этил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, путем взаимодействия 2-[4-(8-бром-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрила (пример 111) с йодэтаном (Е1ика, Висйк, Швейцария) и используя 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 434 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=2,55 мин (Град 1).
Пример 57. 1 - [3 -Фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3 дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фениламин (пример 57а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 583,5 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,12 мин (Град 2).
Пример 57а. 3-Фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фениламин.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 14а, используя 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-метансульфонилпиперазин (пример 57Ь).
ЕС-МС: 274,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,50 мин (Град 2).
Пример 57Ь. 1-(2-Фтор-4-нитрофенил)-4-метансульфонилпиперазин.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 18Ь, используя 1-метансульфонилпиперазин (СйетВпбде Согрогабои, 8аи П1едо, США).
ЕС-МС: 304,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,94 мин (Град 2).
Пример 58. 1 - [3 -Фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение готовили с помощью способа, аналогичного описанному в примере 57, используя 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 533,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,75 мин (Град 2).
Пример 59. 1 -(3 -Фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 59а) и 3-хинолинбороновую кислоту. Удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью 4н. НС1 в диоксане согласно протоколам, известным в данной области (Т1е рерббек, уо1. 3; ред. Ебйагб Сгокк и 1ойапиек Ме1еийо£ег, Асабепйс Ргекк, Νον Уогк).
ЕС-МС: 505,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,63 мин (Град 2).
Пример 59а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-2-фторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 14а, используя трет-бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 59Ь).
ЕС-МС: 296,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,18 мин (Град 2).
Пример 59Ь. трет-Бутиловый. эфир 4-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 18Ь, используя трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1бпск Висйк, Швейцария) и путем осуществления реакции при комнатной температуре.
ЕС-МС: 326,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=5,84 мин (Град 2).
- 33 013434
Пример 60. 1 -(3 -Фтор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 59, используя
3- пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 455,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,39 мин (Град 2).
Пример 61. 3-Метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя
4- (4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (Асгок, Мотк Ρ1;ιίιΐ8, Νονν 1ег§еу, США) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 501,5 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,78 мин (Град 2).
Пример 62. 3 -Метил-1 -[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5 с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 61, используя 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 451,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,49 мин (Град 2).
Пример 63 1 -[2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя (6-бром-3нитрохинолин-4-ил)-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин (пример 63а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 535,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,93 мин (Град 2).
Пример 63а. (6-Бром-3-нитрохинолин-4-ил)-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин.
мл Ν-метилпиперазин добавляли к раствору 600 мг (1,5 ммоль) (6-бром-3-нитрохинолин-4-ил)-(2хлор-4-фторфенил)амина (пример 63Ь) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 1 ч в микроволновой печи (Етгук Орйт17ег, Ρе^8οηа1 С’НетЩгу). После этого раствор концентрировали насухо и неочищенное соединение очищали с помощью препаративной М^ЬС.
ЕС-МС: 476,3, 478,3, 480,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,28 мин (Град 2).
Пример 63Ь. (6-Бром-3-нитрохинолин-4-ил)-(2-хлор-4-фторфенил)амин.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1£, используя 2-хлор-4фторфениламин (А1йпс1г ВисГк, Швейцария).
ЕС-МС: 396,1, 398,1, 400,1 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=5,69 мин (Град 2).
Пример 64. 1-[2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 63, используя 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 485,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,58 мин (Град 2).
Пример 65. 1-[3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 3-хлор-4-(4метилпиперазин-1-ил)фениламин (пример 65а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 536,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,78 мин (Град 2).
Пример 65а. 3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
298 мг (0,92 ммоль) трет-бутилового эфира [3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты (пример 65Ь) растворяли в 5 мл 4н. Ηί,Ί в диоксане. Раствор перемешивали в течение 4 ч при 50°С и после этого добавляли воду и значение рН доводили до 8 с помощью NаΗСΟ3. Суспензию экстрагировали н-бутанолом. Органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4 и упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 226,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,09 мин (Град 2).
- 34 013434
Пример 65Ь. трет-Бутиловый эфир [3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты.
583 мг (2 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты (пример 65с) растворяли в 10 мл изопропанола и добавляли 286 мг (2,1 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Раствор перемешивали в течение 1 ч при кт и добавляли 100 мл воды. Суспензию экстрагировали Е1ОАс и органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд§О4 и упаривали насухо. Остаток очищали с помощью ЖХСД, получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 326,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=4,43 мин (Град 2).
Пример 65с. трет-Бутиловый эфир [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты.
478 мг (2,5 ммоль) 4-(4-метилпиперазино)анилина (Асгоз, Νο\ν 1егзеу, США) растворяли в 10 мл ТГФ и 0,67 мл (3 ммоль) Вос2О и добавляли 0,49 мл (3,5 мл) триэтиламина. После перемешивания в течение 16 ч при кт раствор упаривали насухо и остаток растворяли в 100 мл Е1ОАс. Суспензию промывали водой, высушивали над Мд§О4 и упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 292,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=4,15 мин (Град 2).
Пример 66. 1 -[3 -Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5 -с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 65, используя 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 485,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,53 мин (Град 2).
Пример 67. 1 -(4-Имидазол-1 -ил-2-метилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 4-имидазол-1-ил-2метилфениламин (пример 68а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 483,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,78 мин (Град 2).
Пример 67а. 4-Имидазол-1-ил-2-метилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 18а/Ь, используя 5-фтор-2нитротолуол (А1бг1сЬ, ВисЕз, Швейцария) и 1Н-пиразол (Е1ика, ВисЕз, Швейцария).
ЕС-МС: 174,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,20 мин (Град 2).
Пример 68. 1 -(4-Имидазол-1 -ил-2-метилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 67, используя 3пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 433,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,46 мин (Град 2).
Пример 69. 3 -Метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 4-пиразол-1илфениламин (пример 69а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 469,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=4,18 мин (Град 2).
Пример 69а. 4-Пиразол-1-илфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 18а/Ь, используя 1-фтор-4нитро-бензол (Е1ика, ВисЕз, Швейцария) и 1Н-пиразол (Е1ика, ВисЕз, Швейцария).
ЕС-МС: 160,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,61 мин (Град 2).
Пример 70. 3-Метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 69, используя 3пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 419,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,80 мин (Град 2).
Пример 71. 3-Метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 4-[1,2,4]-триазол-1илфениламин (пример 7Е1) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 470,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,99 мин (Град 2).
Пример 71а. 4-[1,2,4]-Триазол-1-илфениламин.
- 35 013434
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 18а/Ь. используя 1-фтор-4нитро-бензол (Р1ика. ВисНк. Швейцария) и 1.2.4-триазол (Р1ика. ВисНк. Швейцария).
ЕС-МС: 161.2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.29 мин (Град 2).
Пример 72. 3-Метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1.2.4]-триазол-1-илфенил)-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 71. используя
3- пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 420.3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.68 мин (Град 2).
Пример 73. 3 -Метил- 1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-8-хинолин-3-ил-1.3 дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 1. используя
4- (4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин (пример 73а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 569.5 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4.08 мин (Град 2).
Пример 73а. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 18а/Ь. используя 2-фтор-5нитробензотрифторид (АИпсН. ВисНк. Швейцария) и Ν-метилпирезарин.
ЕС-МС: 260.2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд =3.59 мин (Град 2).
Пример 74. 3 -Метил-1 -[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-8-пиридин-3 -ил-1.3 дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 73. используя 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 519.4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.78 мин (Град 2).
Пример 75. 1 -(3 -Хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1.3-дигидроимидазо [4.5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 1. используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 75а) и 3-хинолинбороновую кислоту и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа. аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 521.4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.68 мин (Град 2).
Пример 75а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 1е. используя трет-бутиловый эфир 2-хлор-4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 75Ь) в качестве исходного вещества.
ЕС-МС: 312.2. 314.3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4.58 мин (Град 2).
Пример 75Ь. Трет-бутиловый эфир 2-хлор-4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1.25 г (4 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 75с) в 10 мл изопропанола добавляли 0.72 г (4.2 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Раствор перемешивали в течение 6 ч при 50°С. После этого раствор упаривали насухо и остаток растворяли в 100 мл Е!ОАс. Раствор экстрагировали водой. высушивали над Мд§О4 и упаривали насухо. получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 342.2. 344.2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=5.70 мин (Град 2).
Пример 75с. трет-Бутиловый эфир 4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 0.45 мл (4 ммоль) 4-фторнитробензола (А1Нпс11. ВисНк. Швейцария) в 10 мл ДМСО добавляли 1.12 г (6 ммоль) трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (А1Нпс11. ВисНк. Швейцария) и 1.1 г (8 ммоль) К2СО3. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 100°С. После этого добавляли 100 мл АсОЕ! и суспензию экстрагировали водой. Органический раствор высушивали над Мд§О4 и упаривали насухо. получая указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 307.3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=5.72 мин (Град 2).
- 36 013434
Пример 76. 1-(3 -Хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя 3пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 471,3 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,42 мин (Град 2).
Пример 77. 1 -(3-Хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 501,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,76 мин (Град 2).
Пример 78. 1 -(3 -Хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(5 -метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя 3-Метокси-5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (ЕгопДег 8с1епйДс, Ьодап, США).
ЕС-МС: 501,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,55 мин (Град 2).
Пример 79. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3 -метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-1,3-дигидроимидазо [4,5 -с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 73, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 549,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,89 мин (Град 2).
Пример 80. 8-(5 -Метоксипиридин-3-ил)-3 -метил-1 -[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-1,3-дигидроимидазо [4,5 -с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 73, используя 3-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 549,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,67 мин (Град 2).
Пример 81. 1 -[2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 63, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 515,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,73 мин (Град 2).
Пример 82. 1 - [2-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-8-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3 дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 63, используя 3-Метокси-5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин.
ЕС-МС: 515,4 (М+Н)+; аналитическая ЖХВД: I уд=3,58 мин (Град 2).
Пример 83. 1-(3-Хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя бензопиразин-5бороновую кислоту НС1 (Акутсйет, ОиЛат, ЫС, США).
ЕС-МС: 522,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,70 мин (Град 2).
Пример 84. 3 -Метил-1-(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 84а).
ЕС-МС: 555,0 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,86 мин (Град 2).
Пример 84а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1е, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 84Ь) в качестве исходного вещества.
ЕС-МС: 346,2 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,95 мин (Град 2).
- 37 013434
Пример 84Ь. Трет-Бутиловый эфир 4-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75с, используя 1-фтор-4-нитро-
2- трифторметил-бензол в качестве исходного вещества.
ЕС-МС: 375,3 (М-Н)-.
Пример 85. 3 -Метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя
3- пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 505,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,61 мин (Град 2).
Пример 86. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 535,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,93 мин (Град 2).
Пример 87. 8-(5-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя 3-Метокси-5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин.
ЕС-МС: 535,4 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,71 мин (Град 2).
Пример 88. 3 -Метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-хиноксалин-6-ил-1,3 дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя бензопиразин-5бороновую кислоту НС1.
ЕС-МС: 556,0 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,92 мин (Град 2).
Пример 89. 1 - [3 -Хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-хлорфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 89а) и 3-пиридинбороновую кислоту, и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 499 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=2,24 мин (Град 1).
Пример 89а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-2-хлорфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1е, используя в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-нитрофенил)-2,6цис-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 89Ь).
ЕС-МС: 340 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,35 мин (Град 1).
Пример 89Ь. трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-нитрофенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты.
983 мг (3,64 ммоль) 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-3,5-цис-диметилпиперазина (пример 89с), 1,59 г (7,29 ммоль) Вос-ангидрида (Е1ика, Висйк, Швейцария) в 5 мл ТГФ и 5,47 мл (5,47 ммоль) 1 М водного К2СО3 перемешивали при кт в течение 72 ч. Реакционную смесь закаливали с помощью соляного раствора и экстрагировали СН2С12 (2х). Объединенные органические слои промывали 1 М водной НС1, соляным раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (СН2С12-МеОН от 1:0 до 39:1), получая указанное в заглавии соединение в виде розоватого твердого вещества.
ЕС-МС: 370 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,73 мин (Град 1).
Пример 89с. 1-(2-Хлор-4-нитрофенил)-3,5-цис-диметилпиперазин.
1,0 г (5,21 ммоль) 3,4-дихлорнитробензола (Е1ика, Висйк, Швейцария), 624 мг (5,47 ммоль) цис-2,6диметилпиперазина (Α1άήΛ, Висйк, Швейцария) и 580 мг (5,73 ммоль) триэтиламина в 20 мл Е!ОН нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 6 ч и при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали насухо и затем ресуспендировали в Ε!ΟΑс. Органические слои экстрагировали 1 М водным НС1 (5х) и объединенные водные слои подщелачивали с помощью NаНСΟз и экстрагировали СН2С12
- 38 013434 (3х), промывали соляным раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества.
ЕС-МС: 270 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,72 мин (Град 1).
Пример 90. 1 -[3 -Хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 89, используя 3-хинолинбороновую кислоту и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 549 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,60 мин (Град 1).
Пример 91. 1 - [3 -Хлор-4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 -дигидро имидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламин (2егепех, Сгеа!ег МапсНеЧег ИК) и 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 499 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,24 мин (Град 1).
Пример 92. 1 -[3-Хлор-4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламин (2егепех, Сгеа1ег МапсНеЧег ИК) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 549 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,58 мин (Град 1).
Пример 93. 1 -[3 -Хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламин (пример 93а) и 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 513 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,32 мин (Град 1).
Пример 93а. 3-Хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1е, используя 1-(2-[хлор-4-нитрофенил)-4-изопропилпиперазин (пример 93Ь).
ЕС-МС: 254 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,80 мин (Град 1).
Пример 93Ь. 1-(2-Хлор-4-нитрофенил)-4-изопропилпиперазин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 89с, используя Ν-изопропилпиперазин (А1йпсН, ВисНк, Швейцария).
ЕС-МС: 284 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,76 мин (Град 1).
Пример 94. 1-[3-Хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламин (пример 93а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 563 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,68 мин (Град 1).
Пример 95. 1-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-
1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты (пример 95а) и 3-пиридинбороновую кислоту, и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 533 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,37 мин (Град 1).
- 39 013434
Пример 95а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1е, используя в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир 4-(4-нитро-2трифторметилфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 95Ь).
ЕС-МС: 374 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,79 мин (Град 1).
Пример 95Ь. трет-Бутиловый эфир цис-2,6-диметил-4-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперазин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 89Ь, используя в качестве исходного соединения цис-3,5-диметил-1-(4-нитро-2трифторметилфенил)пиперазин (пример 89с).
ЕС-МС: 404 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=4,76 мин (Град 1).
Пример 95с. цис-3,5-Диметил-1-(4-нитро-2-трифторметилфенил)пиперазин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 18Ь, используя в качестве исходного соединения цис-2,6-диметилпиперазин (А1БпсЬ, ВисЬк, Швейцария) и 2-фтор-5-нитробензотрифторид (А1БпсЬ, ВисЬк, Швейцария).
ЕС-МС: 304 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,89 мин (Град 1).
Пример 96. 1-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-
1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты (пример 95а) и 3-хинолинбороновую кислоту, и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 583 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,71 мин (Град 1).
Пример 97. 1 -[4-(4-Этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин (пример 97а) и 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 533 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,38 мин (Град 1).
Пример 97а. 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 95а/с, используя Ν-этилпиперазин (АИлсЬ, ВисЬк, Швейцария).
ЕС-МС: 274 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,01 мин (Град 1).
Пример 98. 1-[4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин (пример 97а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 583 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,73 мин (Град 1).
Пример 99. 1 -[4-(4-Этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин (пример 99а) и 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 547 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,45 мин (Град 1).
Пример 99а. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 95а/с, используя Ν-изопропилпиперазин (А1БпсЬ, ВисЬк, Швейцария).
ЕС-МС: 288 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,17 мин (Град 1).
- 40 013434
Пример 100. 1 -[4-(4-Этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3 дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфениламин (пример 99а) и
3- хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 597 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,82 мин (Град 1).
Пример 101. 3-Метил-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-трифторметиланилин (Ийка, ВисЕз, Швейцария) и трет-бутиловый эфир
4- [5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (СВ КезеагсЕ & Пеуе1ортепй №\ν СазЙе, США), и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 505 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,47 мин (Град 1).
Пример 102. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3 -метил-1 -(3-трифторметилфенил)-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-трифторметиланилин (Ийка, ВисЕз, Швейцария) и 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (^аηсазΐе^, МогесатЬе, ИК).
ЕС-МС: 451 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,28 мин (Град 1).
Пример 103. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-трифторметиланилин (Ийка, ВисЕз, Швейцария) и гидрохлорид 6-бензопиразинбороновой кислоты (АзусЕет, ОигЕат, США).
ЕС-МС: 472 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,15 мин (Град 1).
Пример 104. 1 -(3 -Хлор-4-имидазол-1 -илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-хлор-4-имидазол-1-илфениламин (пример 104а) и 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 453 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,09 мин (Град 1).
Пример 104а. 3-Хлор-4-имидазол-1-илфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1е, используя в качестве исходного соединения 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-1Н-имидазол (пример 104Ь).
ЕС-МС: 194 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,84 мин (Град 1).
Пример 104Ь. 1-(2-Хлор-4-нитрофенил)-1Н-имидазол.
1,0 г (5,21 ммоль) 3,4-дихлорнитробензола (И1ика, ВисЕз, Швейцария), 532 мг (7,81 ммоль) имидазола (А1бпсЕ, ВисЕз, Швейцария) и 1,35 г (10,4 ммоль) основания Хьюнига в 4 мл ДМА нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 1 ч 40 мин. Реакционную смесь закаливали насыщенным водным NаНСОз и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические слои промывали насыщ. водным NаНСОз (3х), соляным раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (СН2С12-МеОН от 1:0 до 93:7), получая указанное в заглавии соединение в виде масла.
ЕС-МС: 224 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,11 мин (Град 1).
Пример 105. 1-(3-Хлор-4-имидазол-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 3-хлор-4-имидазол-1-илфениламин (пример 104а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 503 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,44 мин (Град 1).
- 41 013434
Пример 106. 2-Метил-2-[4-(3-метил-8-хинолин-3-ил-2-тиоксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил.
100 мг (0,213 ммоль) 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила (пример 7) и 95 мг (0,234 ммоль) реагента Лавессона (Ника, Вискк, Швейцария) в 1 мл диоксана нагревали при 100°С в течение 96 ч. Реакционную смесь закаливали насыщенным водным NаΗСΟ3 и экстрагировали СИ2С12 (2х). Органические слои промывали насыщ. водным NаΗСΟ3, высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ЖХВД, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
ЕС-МС: 486 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,29 мин (Град 1).
Пример 107. 2-Метил-2-{4-[3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1 -ил] фенил}пропионитрил.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-метил-4-пиридилбороновую кислоту (Акутсйет, Оигкат, США).
ЕС-МС: 434 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,44 мин (Град 1).
Пример 108. 5-{ 1-[4-(Цианодиметилметил)фенил]-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-имидазо[4,5с]хинолин-8-ил}пиридин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (Ггопйег 8с1епййс, Ьодап, США).
ЕС-МС: 445,5 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,42 мин (Град 2).
Пример 109. 2-[4-(4-Амино-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]-2-метилпропионитрил.
110 мг (0,182 ммоль) 2-{4-[4-(4-метоксибензиламино)-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2-метилпропионитрила (пример 109а) в 1,1 мл ТФК перемешивали при кт в течение 24 ч и затем при 35°С в течение 5 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ЖХВД, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
ЕС-МС: 485 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,86 мин (Град 1).
Пример 109а. 2-{4-[4-(4-Метоксибензиламино)-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил] фенил}-2-метилпропионитрил.
100 мг (0,198 ммоль) 2-[4-(4-хлор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1-ил)фенил]-2-метилпропионитрила (пример 109Ь), 27 мг (0,278 ммоль) трет-бутанолята натрия, 11 мг (0,02 ммоль) 8К-СС01-А катализатора и 33 мг (0,238 ммоль) 4-метоксибензиламина в 0,4 мл дегазированного толуола в атмосфере аргона нагревали при 100°С в течение 22 ч. Реакционную смесь закаливали насыщенным водным NаΗСΟ3 и экстрагировали СИ2С12 (2х). Органические слои промывали насыщ. водным NаΗСΟ3, высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заглавии соединение в виде неочищенного коричневого твердого вещества.
ЕС-МС: 605 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,29 мин (Град 1).
Пример 109Ь. 2-[4-(4-Хлор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]-2-метилпропионитрил.
г (2,06 ммоль) 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила (пример 109с) и 948 мг (6,18 ммоль) ΡΟС13 в 25 мл толуола нагревали при 100°С в течение 5 ч. Добавляли 948 мг (6,18 ммоль) ΡΟС13 и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15,5 ч. Реакционную смесь закаливали насыщенным водным NаΗСΟ3 и экстрагировали СИ2С12 (2х). Органические слои промывали насыщ. водным NаΗСΟ3, соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и упаривали, получая неочищенное указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 504 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,56 мин (Град 1).
Пример 109с. 2-Метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил] пропионитрил.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-5-окси-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил (пример 109й) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 486 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,14 мин (Град 1).
- 42 013434
Пример 109ά. 2-[4-(8-Бром-3-метил-2-оксо-5-окси-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-1-ил)фенил]-
2-метилпропионитрил.
г (4.75 ммоль) 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрила (пример 11) и 1.58 г (5.22 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты в 90 мл СН2С12 перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 10% водным №ьСО3 и соляным раствором. высушивали над №28О4. фильтровали и упаривали. Твердое вещество растирали в порошок в этилацетате. получая неочищенное указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 337. 339 (М+Н)+. Вг образец;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.47 мин (Град 1).
Пример 110. 1-[4-(3-Метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа. аналогичного описанному в примере 1. используя 1-(4-аминофенил)циклопропанкарбонитрил (пример 110а) и 3-пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 418 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.82 мин (Град 2).
Пример 110а. 1-(4-Аминофенил)циклопропанкарбонитрил.
750 мг (4 ммоль) 4-(1-цианоциклопропил)бензойной кислоты (пример 110Ь) в 20 мл трет-бутанола перемешивали в присутствии 0.86 мл (4 ммоль) дифенилфосфорилазида (ЭРРА. Р1ика. ВисНк. Швейцария) и 0.59 мл (4 ммоль) триэтиламина при 95°С в течение 3 ч. Добавляли 0.43 мл (2 ммоль) ЭРРА и 0.29 мл (2 ммоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали насухо и затем ресуспендировали в Е!ОАс и промывали Н2О. высушивали над №28О4. фильтровали и упаривали. Твердое вещество отделяли с помощью флэш-хроматографии (СН2С12-МеОН 99:1). Очищенное соединение обрабатывали в 5 мл 4 М НС1 в диоксане при кт в течение 2 ч. Неочищенный продукт. с которого снимали защиту. очищали с помощью флэш-хроматографии (СН2С12-МеОН 98:2). Продукт растирали в порошок в МеОН. получая указанное в заглавии соединение.
Аналитическая ЖХВД: ! уд=3.68 мин (Град 2).
Пример 110Ь. 4-(1-Цианоциклопропил)бензойная кислота.
К 2 г (12.4 ммоль) 4-(цианометил)бензойной кислоты (ИЫсНет. Еак11ещ11. ИК) и 10.9 мл (124 ммоль) 1.2-дибромэтана (Р1ика. ВисНк. Швейцария). охлажденному при 0°С на ледяной бане добавляли раствор 14.4 г (62 ммоль) хлорида бензилтриэтиламмония в 50 мл 8 М водного №1ОН. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт и затем подкисляли при рН 1-2 с помощью 6 М водной НС1 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали Н2О (2х) и упаривали насухо. Твердое вещество растирали в порошок в МеОН. получая неочищенное указанное в заглавии соединение.
ЕС-МС: 186 (М -Н)-;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4.43 мин (Град 2).
Пример 111. 1-[4-(3-Метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа. аналогичного описанному в примере 1. используя 1-(4-аминофенил)циклопропанкарбонитрил (пример 110а) и 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 468 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4.14 мин (Град 2).
Пример 112. 1-{4-[8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин1-ил] фенил}циклопропанкарбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа. аналогичного описанному в примере 1. используя 1-(4-аминофенил)циклопропанкарбонитрил (пример 110а) и 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 448.5 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4.42 мин (Град 2).
Пример 113. 1-[3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 65. используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 515 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.83 мин (Град 2).
Пример 114. 1-[3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали. как описано в примере 65. используя 3-метокси-5(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
ЕС-МС: 515.5 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3.60 мин (Град 2).
- 43 013434
Пример 115. 1-[3-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 65, используя гидрохлорид 6бензопиразинбороновой кислоты.
ЕС-МС: 536,6 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,80 мин (Град 2).
Пример 116. 1-(3-Хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя 2-метокси-5пиримидинбороновую кислоту (ЕгопДег ^аеШШс, Ьодап, США).
ЕС-МС: 502 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,40 мин (Град 1).
Пример 117. 1-(3-Хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя
5-пиримидинбороновую кислоту (ЕгопДег ^аеШШс, Ьодап, США).
ЕС-МС: 472 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,26 мин (Град 1).
Пример 118. 1-(3-Хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 75, используя 2-пиколин-4бороновую кислоту.
ЕС-МС: 485 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,14 мин (Град 1).
Пример 119. 1-[3-Хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3метил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 89, используя 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту, и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 529 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,66 мин (Град 1).
Пример 120. 1-[3-Хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3метил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 89, используя 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин, и удаление третбутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 529 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,40 мин (Град 1).
Пример 121. 1-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(6-метоксипиридин-3 ил)-3 -метил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты (пример 95а) и 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту, и удаление третбутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 563 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,76 мин (Град 1).
Пример 122. 1-[4-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(5-метоксипиридин-3ил)-3 -метил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2-трифторметилфенил)-2,6-цис-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты (пример 95а) и 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин, и удаление трет-бутоксикарбонил защитной группы осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 59.
ЕС-МС: 563 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=2,50 мин (Град 1).
Пример 123. 8-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-
1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 536,5 (М+Н)+;
- 44 013434 аналитическая ЖХВД: ! уд=3,78 мин (Град 2).
Пример 124. 3-Метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя 5-пиримидинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 506 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,66 мин (Град 2).
Пример 125. 5-[3-Метил-2-оксо-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-8-ил]пиридин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя 2-циано-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 -диоксаборолан-2 -ил) пиридин.
ЕС-МС: 530,6 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,89 мин (Град 2).
Пример 126. 3 -Метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя 2-метил-4пиридилбороновую кислоту.
ЕС-МС: 519 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,63 мин (Град 2).
Пример 127. 8-(3,4-Диметоксифенил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 84, используя
3.4- диметоксифенилбороновую кислоту (Α1άΓίΛ, Висйк, Швейцария).
ЕС-МС: 564 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=2,68 мин (Град 1).
Пример 128. 3 -Метил-8-пиридин-3 -ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 4-[1,2,4]-триазол-1ил-3-трифторметилфениламин (пример 128а).
ЕС-МС: 488 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,72 мин (Град 2).
Пример 128а. 4-[1,2,4]Триазол-1-ил-3-трифторметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 71а, используя 1-фтор-4-нитро-2-трифторметил-бензол (Α1άΓίΛ, Висйк, Швейцария) и
1.2.4- триазол (Е1ика, Висйк, Швейцария).
ЕС-МС: 229 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,14 мин (Град 2).
Пример 129. 3 -Метил-8-хинолин-3 -ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя
3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 538 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,03 мин (Град 2).
Пример 130. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 518 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,25 мин (Град 2).
Пример 131. 8-(5-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 3-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
ЕС-МС: 518 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=3,85 мин (Град 2).
Пример 132. 5-[3-Метил-2-оксо-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-8-ил]пиридин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 2-циано-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
ЕС-МС: 513,6 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ! уд=4,21 мин (Град 2).
Пример 133. 8-(6-Фторпиридин-3-ил)-3 -метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3
- 45 013434 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 2-фтор-5пиридинбороновую кислоту (Егопбег 8с1епбйс, Ьодаи, США).
ЕС-МС: 506 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,19 мин (Град 2).
Пример 134. 8-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 2,6-диметокси-3пиридинбороновую кислоту (Ьапсае1ег, МогесатЬе, ИК).
ЕС-МС: 548,6 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,54 мин (Град 2).
Пример 135. 3 -Метил-8-пиримидин-5-ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 5-пиримидинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 489,6 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,93 мин (Град 2).
Пример 136. 8-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3 -дигидроимидазо [4,5 -с] хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 519 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,12 мин (Град 2).
Пример 137 8-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 128, используя 2,4-диметокси-5пиридинбороновую кислоту (Егоп! 1ег 8с1епбйс, Ьодап, США).
ЕС-МС: 549 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,19 мин (Град 2).
Пример 138. 3 -Метил-1 -(4-пиразол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-пиридин-3 -ил-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 4-пиразол-1-ил-3трифторметилфениламин (пример 137а).
ЕС-МС: 487 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=3,92 мин (Град 2).
Пример 138а. 4-Пиразол-1-ил-3-трифторметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 71а, используя 1-фтор-4-нитро-2-трифторметил-бензол (А1бпск, Виске, Швейцария) и пиразол (Ийка, Виске, Швейцария).
ЕС-МС: 228 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,58 мин (Град 2).
Пример 139. 3 -Метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 138, используя 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 537 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,29 мин (Град 2).
Пример 140. 8-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиразол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 138, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 517 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,57 мин (Град 2).
Пример 141. 8-(5 -Метоксипиридин-3-ил)-3 -метил-1 -(4-пиразол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 138, используя 3-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 -диоксаборолан-2 -ил) пиридин.
ЕС-МС: 517 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: I уд=4,07 мин (Град 2).
- 46 013434
Пример 142. 1 -(3 -Хлор-4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя в качестве исходного соединения 3-хлор-4-[1,2,4]-триазол-1-илфениламин (пример 142а).
ЕС-МС: 454 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,28 мин (Град 1).
Пример 142а. 3-Хлор-4-[1,2,4]-триазол-1-илфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 104а/Ь, используя в качестве исходного соединения 1,2,4-триазоле.
ЕС-МС: 195 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,09 мин (Град 1).
Пример 143. 1 -(3 -Хлор-4-[1,2,4] -триазол-1 -илфенил)-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 142, используя в качестве исходного соединения 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 504 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,67 мин (Град 1).
Пример 144. 1 -(4-Имидазол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя 4-пиразол-1-ил-3трифторметилфениламин (пример 144а).
ЕС-МС: 487 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,54 мин (Град 2).
Пример 144а. 4-Имидазол-1-ил-3-трифторметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 138а, используя имидазоле.
ЕС-МС: 228 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,73 мин (Град 2).
Пример 145. 1-(4-Имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 144, используя 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 537 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,83 мин (Град 2).
Пример 146. 1-(4-Имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 144, используя 2-метокси-5пиридинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 517 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,90 мин (Град 2).
Пример 147. 1 -(4-Имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3 дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 144, используя 3-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
ЕС-МС: 517 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=3,64 мин (Град 2).
Пример 148. 3-Метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя в качестве исходного соединения 4-[1,2,4]-триазол-1-илметилфениламин (пример 148а).
ЕС-МС: 434 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,13 мин (Град 1).
Пример 148а. 4-[1,2,4]Триазол-1-илметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1е, используя в качестве исходного соединения 1-(4-нитро-бензил)-1Н-[1,2,4]-триазол (пример 148Ь).
ЕС-МС: 175 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=мин (Град 2).
- 47 013434
Пример 148Ь. 1-(4-Нитробензил)-1Н-[1,2,4]-триазол.
1,0 г (4,63 ммоль) 4-нитробензилбромида (Е1ика, ВисЬк, Швейцария), 799 мг (11,6 ммоль)
1,2,4-триазола и 0,692 мл (4,63 ммоль) 1,5-диазабицикло[5,4,0]-5-ундецена (Е1ика, ВисЬк, Швейцария) в 10 мл СН2С12 перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Реакционную смесь закаливали насыщенным водным NаНСОз и экстрагировали СН2С12 (2х). Органические слои промывали соляным раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (СН2С12МеОН от 49:1 до 19:1), получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
ЕС-МС: 205 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,54 мин (Град 1).
Пример 149. 3-Метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 148, используя 3хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 484 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,49 мин (Град 1).
Пример 150. 1-(4-Имидазол-1-илметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1, используя в качестве исходного соединения 4-имидазол-1-илметилфениламин (пример 150а).
ЕС-МС: 433 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=1,96 мин (Град 1).
Пример 150а. 4-Имидазол-1-илметилфениламин.
Указанное в заглавии соединение получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 147а/Ь, используя в качестве исходного соединения имидазол.
ЕС-МС: 174 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=мин (Град 2).
Пример 151. 1-(4-Имидазол-1-илметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он.
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 150, используя 3-хинолинбороновую кислоту.
ЕС-МС: 483 (М+Н)+;
аналитическая ЖХВД: ΐ уд=2,33 мин (Град 1).
Пример 152.
Следующие соли 4-толуолсульфоновой кислоты получали в стехиометрическом соотношении 1:1 при осуществлении стандартных условий реакции аналогично или в соответствии со способами, известными в данной области:
152-1) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-2) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-3) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-4) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-5) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-6) соль 2-этил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1ил)фенил]бутиронитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-7) соль 2-этил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1ил)фенил]бутиронитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-8) соль 1 -[3 -фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-9) соль 1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-10) соль 3-метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-11) соль 3-метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-12) соль 1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-13) соль 1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3
- 48 013434 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-14) соль 1 -{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино] фенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-15) соль 1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]фенил}-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-16) соль 3-метил-1-нафталин-2-ил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с
4-толуолсульфоновой кислотой;
152-17) соль 3-метил-1-нафталин-2-ил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-18) соль 1-(2-хлорфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4толуолсульфоновой кислотой;
152-19) соль 1-(2-хлорфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4толуолсульфоновой кислотой;
152-20) соль 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-о-толил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с
4-толуолсульфоновой кислотой;
152-21) соль 3-метил-8-хинолин-3-ил-1-о-толил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с
4-толуолсульфоновой кислотой;
152-22) соль 1-(2-этилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4толуолсульфоновой кислотой;
152-23) соль 1-(2-этилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4толуолсульфоновой кислотой;
152-24) соль 3 -метил-8-пиридин-3-ил-1 -(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-имидазо [4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-25) соль 3 -метил-8-хинолин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидро-имидазо [4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-26) соль 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидро-имидазо [4,5-с]хинолин2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-27) соль 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-28) соль 1-(2-хлор-4-фторфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-29) соль 1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-30) соль 1-(3-хлорфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидро-имидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-31) соль 1-(3-хлорфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4толуолсульфоновой кислотой;
152-32) соль 1-(4-метоксиметилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-33) соль 1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-34) соль 1 -[4-(2-метоксиэтил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-35) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-36) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидро-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-37) соль 2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]-2-метилпропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-38) соль 2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]-2-метилпропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-39) соль №метил-№[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамида с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-40) соль метил[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1ил)фенил]амида с 4-толуолсульфоновой кислотой этансульфоновой кислотой;
152-41) соль метил[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]амида с 4-толуолсульфоновой кислотой этансульфоновой кислотой;
152-42) соль №этил-№[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамида с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-43) соль №этил-№[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамида с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-44) соль 2-[4-(3 -этил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2
- 49 013434 метилпропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-45) соль 1 -[3 -фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-46) соль 1 -[3-фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-47) соль 1 -[3 -хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-48) соль 1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-49) соль 1 -(4-имидазол-1 -ил-2-метилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-50) соль 3 -метил-1 -(4-пиразол-1-илфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-51) соль 1 -(3 -хлор-4-имидазол-1 -илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-52) соль 1-(3-хлор-4-имидазол-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-53) соль 2-метил-2-[4-(3-метил-8-хинолин-3-ил-2-тиоксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-54) соль 2-метил-2-{4-[3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1-ил]фенил}пропионитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-55) соль 1-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-56) соль 1 -[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]циклопропанкарбонитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-57) соль 1-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил]фенил}-циклопропанкарбонитрила с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-58) соль 1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиримидин-5-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-59) соль 8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-ил-3 -трифторметилфенил)1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-60) соль 1-(3 -хлор-4-[1,2,4] -триазол-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-61) соль 1-(3-хлор-4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-62) соль 1 -(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-63) соль 1-(4-имидазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-64) соль 1 -(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152-65) соль 3 -метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1 -илметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой;
152- 66) соль 1-(4-имидазол-1-илметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-
с]хинолин-2-она с 4-толуолсульфоновой кислотой.
Пример 153 Следующие соли малеиновой кислоты получали в стехиометрическом соотношении 1:1 при осуществлении стандартных условий реакции аналогично или в соответствии со способами, известными в данной области:
153- 1) соль 2-метил-2-{4-[3 -метил-2-оксо-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3 -ил)-2,3-дигидро- имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}пропионитрила с малеиновой кислотой;
153-2) соль 1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-3) соль 1-(3 -фтор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5 с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-4) соль 3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-5) соль 3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-6) соль 3 -метил- 1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-8-хинолин-3-ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-7) соль 3 -метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
- 50 013434
153-8) соль 1 -(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-9) соль 1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-10) соль 1 -(3-хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-11) соль 1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-12) соль 1 -(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3 -метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-13) соль 3 -метил-1-(4-пиперазин-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-хинолин-3 -ил-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-14) соль 3 -метил-1-(4-пиперазин-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-пиридин-3 -ил-1,3 -дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-15) соль 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-16) соль 8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-17) соль 3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-18) соль 1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-19) соль 1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-20) соль 1 - [4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-3 -трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-21) соль 1-[4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3-метил-8-хинолин-3ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-22) соль 1 - [4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-23) соль 3-метил-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-1-(3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-24) соль 1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-25) соль 1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-26) соль 1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-27) соль 1- [4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(6-метоксипиридин-3ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-28) соль 1- [4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(5 -метоксипиридин-3ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-29) соль 8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-30) соль 3-метил-1-(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-31) соль 3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой;
153-32) соль 8-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-она с малеиновой кислотой.
- 51 013434
Пример 154.
Мягкие капсулы 5000 мягких желатиновых капсул, каждая из которых содержит в качестве активного компонента 0,05 г одного из соединений формулы (I), указанных в предыдущих примерах, готовили следующим образом:
Композиция
Активный ингредиент 250 г
Лаурогликоль 2 литра
Способ получения.
Порошкообразный активный ингредиент суспендировали в Ьаитод1уко1® (пропиленгликольлаурат, СаИеГокке 8.А., 8аю1 Рг1ек1, Франция) и грунтовали во влажном распылителе, получая частицы размером приблизительно от 1 до 3 мкм. Затем 0,419 г порции смеси вносили в мягкие желатиновые капсулы, используя машину для заполнения капсул.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    Формула (I) в которой Κι представляет собой нафтил или фенил, где указанный фенил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген;
    С1-С7-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, имидазолилом или триазолилом; циклоалкил;
    амино, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-С7-алкил, С1-С7-алкилсульфонил, С1-С7-алкокси и С1-С7-алкокси-С1-С7-алкиламино;
    пиперазинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-С7-алкил и С1-С7-алкилсульфонил;
  2. 2-оксопирролидинил;
    С1-С7-алкокси-С1-С7-алкил;
    имидазолил;
    пиразолил;
    и триазолил;
    К2 представляет собой О или 8;
    К3 представляет собой С1-С7-алкил;
    К4 представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный галогеном, циано, С1-С7-алкилом, С1-С7-алкокси, или пиперазинил, незамещенный или замещенный С1-С7-алкилом;
    пиримидинил, незамещенный или замещенный С1-С7-алкокси;
    хинолинил, незамещенный или замещенный галогеном; или хиноксалинил;
    К5 представляет собой водород или галоген;
    п представляет собой 0 или 1;
    К6 представляет собой оксидо;
    при условии, что если п=1, то атом азота, несущий радикал Κ6, имеет положительный заряд;
    К7 представляет собой водород или амино;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат или сольват.
    2. Соединение формулы (I), которое выбрано из группы, включающей 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 ил)фенил]пропионитрил;
    2-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}2-метилпропионитрил;
    2-{4-[8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}2-метилпропионитрил;
    - 52 013434
    2-метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-1 -ил] фенил}пропионитрил;
    2-метил-2-(4-{3-метил-8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5с] хинолин-1 -ил } фенил)пропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 ил)фенил]пропионитрил;
    2-{4-[8-(2-фторхинолин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил}-2метилпропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-6-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 ил)фенил]пропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-5-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил;
    2-этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]бутиронитрил;
    2- этил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]бутиронитрил;
    1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-[3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
  3. 3- метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-
    с]хинолин-2-он;
    1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-3-фторфенил}-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
    1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино] фенил}-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-{4-[бис-(2-метоксиэтил)амино] фенил}-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -нафталин-2-ил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -нафталин-2-ил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(2-хлорфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(2-хлорфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-о-толил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-о-толил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(2-этилфенил)-3-метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(2-этилфенил)-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(2-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(4-фтор-2-метилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3 -метил-8-хинолин -3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3 -хлорфенил)-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3 -хлорфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-метоксиметилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-метоксиметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 1-[2-хлор-4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 1-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1- [4-(2-метоксиэтил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    2- метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-5-окси-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]пропионитрил;
    2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с] хинолин-1 -ил)фенил]-2метилпропионитрил;
    - 53 013434
    2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил;
    N-метил-N-[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамид;
    трет-бутиловый эфир метил[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
    1- ил)фенил] карбаминовой кислоты;
    метил[4-(3-метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты;
    метил[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты;
    Ν-ΜΉπ-Ν-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3 -ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1 ил)фенил]метансульфонамид;
    N-этил-N-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1ил)фенил]метансульфонамид;
    2- [4-(3 -этил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]-2метилпропионитрил;
    1-[3 -фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-[3 -фтор-4-(4-метансульфонилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3- метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-8-пиридин-3-ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-[3 -хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-[3 -хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-(4-имидазол-1-ил-2-метилфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(4-имидазол-1-ил-2-метилфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-1-(4-пиразол-1-илфенил)-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(4-[1,2,4] -триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]-триазол-1-илфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-хинолин-3 -ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-пиридин-3-ил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3 -метил-8-хиноксалин-6-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
    2- он;
    3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    - 54 013434
    8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    8-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-хиноксалин-6-ил-1.3 -дигидроимидазо [4.5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(цис-3.5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1.3дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(цис-3.5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1.3дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-пиридин-3-ил-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-8-хинолин-3-ил-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)-3-трифторметилфенил]-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1.3дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-1-(3-трифторметилфенил)-1.3-дигидроимидазо[4.5с]хинолин-2-он;
    8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1.3-дигидроимидазо [4.5 -с] хинолин-
    2-он;
    8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1.3-дигидроимидазо [4.5 -с] хинолин-
    2-он;
    1-(3-хлор-4-имидазол-1 -илфенил)-3-метил-8-пиридин-3-ил-1.3-дигидроимидазо {4.5 -с]хинолин-2-он;
    1- (3 -хлор-4-имидазол-1 -илфенил)-3 -метил-8-хинолин-3 -ил-1.3-дигидроимидазо [4.5 -с] хинолин-2-он;
    2- метил-2-[4-(3 -метил-8-хинолин-3 -ил-2-тиоксо-2.3-дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-1 ил)фенил]пропионитрил;
    2-метил-2-{4-[3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-1- ил] фенил}пропионитрил;
    5-{1-[4-(цианодиметилметил)фенил]-3 -метил-2-оксо-2.3-дигидро-1Н-имидазо [4.5-с]хинолин-8ил}пиридин-2-карбонитрил;
    2-[4-(4-амино-3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3 -ил-2.3-дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-1 -ил)фенил]-2метилпропионитрил;
    2-метил-2-[4-(3 -метил-8-хинолин-3 -ил-2-тиоксо-2.3-дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-1 ил)фенил]пропионитрил;
    1-[4-(3 -метил-2-оксо-8-пиридин-3-ил-2.3-дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-1ил)фенил]циклопропанкарбонитрил;
    1-[4-(3 -метил-2-оксо-8-хинолин-3-ил-2.3-дигидроимидазо [4.5-с]хинолин-1ил)фенил]циклопропанкарбонитрил;
    1-{4-[8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2.3-дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-1ил] фенил}циклопропанкарбонитрил;
    1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1.3дигидроимидазо[4.5-с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -метил-8-хиноксалин-6-ил-1.3-дигидроимидазо [4.5с]хинолин-2-он;
    1-(3-хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1.3-дигидроимидазо [4.5с]хинолин-2-он;
    - 55 013434
    1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-
    2-он;
    1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3-метил-8-пиримидин-5-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-
    2-он;
    1-(3 -хлор-4-пиперазин-1 -илфенил)-3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-[3-хлор-4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил]-8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-[4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    1- [4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-8-(5 -метоксипиридин-3-ил)-3-метил1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1 -(4-пиперазин-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-8-пиримидин-5 -ил-1,3 -дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    5-[3-метил-2-оксо-1 -(4-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5с]хинолин-8-ил]пиридин-2-карбонитрил;
    3-метил-8-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(4-пиперазин-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-хинолин-3 -ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1 -(4-[1,2,4]триазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1 -(4-[1,2,4]триазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    5-[3-метил-2-оксо-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-8-ил]пиридин-2-карбонитрил;
    8-(6-фторпиридин-3-ил)-3 -метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(2,6-диметоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1 -ил-3-трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-пиримидин-5 -ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-1,3- дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-
    с]хинолин-2-он;
    8-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    8-(5-метоксипиридин-3 -ил)-3-метил-1 -(4-пиразол-1-ил-3 -трифторметилфенил)-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    1-(3-хлор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-3 -метил-8-пиридин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
    2-он;
    1-(3-хлор-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-3 -метил-8-хинолин-3-ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-
    2-он;
    1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5с]хинолин-2-он;
    1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    - 56 013434
    1-(4-имидазол-1 -ил-3 -трифторметилфенил)-8-(5 -метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-пиридин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илметилфенил)-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он;
    3-метил-8-хинолин-3-ил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илметилфенил)-1,3 -дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; 1-(4-имидазол-1 -илметилфенил)-3-метил-8-пиридин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он и 1-(4-имидазол-1 -илметилфенил)-3-метил-8-хинолин-3 -ил-1,3-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-2-он; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат или сольват.
    3. Соединение формулы (I), которое представляет собой 2-метил-2-[4-(3-метил-2-оксо-8-хинолин-3ил-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил]пропионитрил, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат или сольват.
  4. 4. Соединение формулы (I), которое представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат или сольват.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4, или его Ν-оксида, или таутомера, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для лечения человека или животного.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4, или его Ν-оксида, или таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания или обструктивного респираторного заболевания.
  7. 7. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, или его Ν-оксид, или таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что производное имидазохинолина формулы (II) где Κι, К2, К3, К5, К6 и η имеют значения, указанные для соединения формулы (I), подвергают реакции с бороновой кислотой формулы (III)
    К4-В(ОН)2 (III) где К4 имеет значения, указанные для соединения формулы (I), в присутствии основания и соединения палладия (II), в присутствии инертного растворителя; где вышеописанные исходные соединения II и III также могут присутствовать с функциональными группами в защищенной форме, если это является необходимым, и/или в форме солей при условии, что присутствует солеобразующая группа и возможна реакция с соединением в форме соли; из защищенного производного соединения формулы (I) удаляют любые защитные группы; и если это является желательным, полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I), свободное соединение формулы (I) превращают в соль, полученную соль соединения формулы (I) превращают в свободное соединение или другую соль и/или смесь изомеров соединений формулы (I) разделяют на отдельные изомеры.
  9. 9. Способ лечения пролиферативного заболевания, которое реагирует на ингибирование липидкиназ и/или родственных РК-киназе протеин-киназ, предпочтительно активности РК-киназы и/или ДНК-протеин-киназы, который включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, или его Ν-оксида, или таутомера, или фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата или сольвата в количестве, эффективном по отношению к указанному заболеванию.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-4 в комбинации с одним или несколькими другими антипролиферативными соединениями для лечения опухолей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702387A 2005-05-20 2006-05-18 Имидазохинолины в качестве ингибиторов липидкиназы EA013434B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0510390.8A GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-05-20 Organic compounds
PCT/EP2006/004725 WO2006122806A2 (en) 2005-05-20 2006-05-18 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702387A1 EA200702387A1 (ru) 2008-06-30
EA013434B1 true EA013434B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34834420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702387A EA013434B1 (ru) 2005-05-20 2006-05-18 Имидазохинолины в качестве ингибиторов липидкиназы

Country Status (38)

Country Link
US (4) US7667039B2 (ru)
EP (3) EP1888578B8 (ru)
JP (2) JP5220591B2 (ru)
KR (1) KR101237575B1 (ru)
CN (2) CN101495477A (ru)
AR (2) AR054127A1 (ru)
AT (1) ATE535526T1 (ru)
AU (1) AU2006249071B2 (ru)
BR (1) BRPI0610321B8 (ru)
CA (1) CA2608496C (ru)
CR (1) CR9504A (ru)
CY (2) CY1112369T1 (ru)
DK (3) DK2270008T3 (ru)
EA (1) EA013434B1 (ru)
ES (3) ES2378463T3 (ru)
GB (1) GB0510390D0 (ru)
GE (1) GEP20105054B (ru)
GT (1) GT200600193A (ru)
HK (2) HK1115871A1 (ru)
HR (2) HRP20130794T1 (ru)
IL (2) IL187003A (ru)
JO (1) JO2751B1 (ru)
MA (1) MA29462B1 (ru)
MX (1) MX2007014380A (ru)
MY (1) MY147442A (ru)
NI (1) NI200700296A (ru)
NO (1) NO340584B1 (ru)
NZ (1) NZ562890A (ru)
PE (1) PE20070004A1 (ru)
PL (2) PL2270008T3 (ru)
PT (2) PT1888578E (ru)
SI (2) SI2270008T1 (ru)
SM (1) SMP200700051B (ru)
TN (1) TNSN07431A1 (ru)
TW (1) TWI383982B (ru)
UA (1) UA92490C2 (ru)
WO (1) WO2006122806A2 (ru)
ZA (1) ZA200709074B (ru)

Families Citing this family (443)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
AR045260A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
NZ545412A (en) 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2537763A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
WO2005048933A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US8022617B2 (en) 2005-11-30 2011-09-20 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
KR101324737B1 (ko) 2005-12-13 2013-11-05 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GEP20125436B (en) 2006-11-20 2012-03-26 Novartis Ag Salts and crystal forms of 2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-phenyl]-propionitrile
CN104758288A (zh) * 2007-02-20 2015-07-08 诺华股份有限公司 作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CU24179B1 (es) 2007-06-13 2016-04-25 Incyte Corp SALES DE ÁCIDO MALEICO Y DE ÁCIDO SULFÚRICO DE (R)-3-(4-(7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-3-CICLOPENTILPROPANITRILO
EP2170338A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
WO2009013305A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Use of imidazoquinolines for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members
US20090082387A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched nvp-bez234
AU2008335469A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
RU2509558C2 (ru) * 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
CA2729914A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
EP2356120B1 (en) * 2008-09-30 2016-10-12 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
CN102170873B (zh) * 2008-10-01 2014-07-30 诺华股份有限公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
US8394818B2 (en) 2008-10-17 2013-03-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Soluble mTOR complexes and modulators thereof
US9827212B2 (en) 2009-03-18 2017-11-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
TW201038567A (en) 2009-03-27 2010-11-01 Pathway Therapeutics Ltd Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
CA2760179A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an antidiabetic compound
EA020494B1 (ru) 2009-05-22 2014-11-28 Инсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
CN102803259A (zh) * 2009-06-04 2012-11-28 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物
EA020715B1 (ru) * 2009-06-04 2015-01-30 Новартис Аг ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-ИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИНОНА
EP2448937B1 (en) * 2009-06-30 2014-04-09 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumours and/or inflammations
TW201105662A (en) 2009-07-07 2011-02-16 Pathway Therapeutics Ltd Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20110008372A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Light Sciences Oncology, Inc. Enhancement of light activated drug therapy through combination with other therapeutic agents
JPWO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2012-12-27 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
NO3050882T3 (ru) 2010-03-10 2018-06-30
KR20140107685A (ko) 2010-03-30 2014-09-04 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
DE102010025786A1 (de) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2593450A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
HUE031855T2 (en) 2010-08-20 2017-08-28 Novartis Ag Anti-epidermal growth factor receptor 3 (HER3) antibodies
CN102382128A (zh) * 2010-08-27 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012044641A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pathway Therapeutics Inc. 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
WO2012068483A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
UA113156C2 (xx) 2010-11-19 2016-12-26 Циклобутилзаміщені похідні піролопіридину й піролопіримідину як інгібітори jak
MA34806B1 (fr) 2010-12-03 2014-01-02 Novartis Ag Compositions pharmaceutiques
CA2819955A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JO3003B1 (ar) 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
EP2675450B1 (en) * 2011-02-16 2016-02-10 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
AU2012236834B2 (en) 2011-03-28 2015-12-10 Mei Pharma, Inc (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
EP2719697B1 (en) 2011-06-04 2018-08-01 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Pyridonaphthyridine pi3k/mtor dual inhibitors and preparation and use thereof
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
AU2012279117A1 (en) 2011-07-01 2014-01-09 Novartis Ag Combination therapy comprising a CDK4/6 inhibitor and a PI3K inhibitor for use in the treatment of cancer
USRE46942E1 (en) 2011-07-13 2018-07-10 Novartis Ag 4-piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CN103781776A (zh) 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
EP2731951B1 (en) 2011-07-13 2015-08-19 Novartis AG 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
BR112014004587A2 (pt) 2011-08-31 2017-03-14 Novartis Ag combinações sinérgicas de inibidores de pi3k- e de mek
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
MX2014003873A (es) 2011-09-30 2014-05-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para tratar el carcinoma mucoepidermoide.
WO2013050921A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Hollow polymer microspheres as three-dimensional cell culture matrix
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
US20140249139A1 (en) 2011-10-21 2014-09-04 Novartis Ag Quinazoline Derivatives
BR112014009993A2 (pt) 2011-10-28 2017-04-25 Novartis Ag método para o tratamento de tumores do estroma gastrointestinal
WO2013072392A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway
WO2013071698A1 (zh) 2011-11-17 2013-05-23 山东轩竹医药科技有限公司 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂
WO2013084147A2 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
BR112014013411A2 (pt) 2011-12-05 2017-06-13 Novartis Ag derivados de ureia cíclica como antagonistas de receptores androgênicos
KR20140103135A (ko) 2011-12-05 2014-08-25 노파르티스 아게 Her3의 도메인 ii에 대해 지시된 표피 성장 인자 수용체 3 (her3)에 대한 항체
PT2790705T (pt) 2011-12-15 2018-01-24 Novartis Ag Utilização de inibidores da atividade ou função de pi3k
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
WO2013105022A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
RU2014149145A (ru) 2012-05-23 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов
MX2014014969A (es) 2012-06-06 2015-03-13 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de la 17-alfa-hidroxilasa (c17,20-liasa) y un inhibidor especifico de la pi-3k para tratar una enfermedad tumoral.
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
EP2869818A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
CA2879704A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Novartis Ag Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
US10166191B2 (en) 2012-11-15 2019-01-01 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
AU2014211489A1 (en) 2013-01-29 2015-08-13 Avexxin As Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds
ME03061B (me) 2013-02-19 2019-01-20 Novartis Ag Derivati benzotiofena i njihove kompozicije kao selektivni degraderi estrogenskog receptora
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014130657A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
MX2020003446A (es) 2013-03-06 2021-07-29 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014141118A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof
US9789203B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Novartis Ag cKIT antibody drug conjugates
JP6449234B2 (ja) 2013-03-21 2019-01-09 ノバルティス アーゲー 併用療法
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
CN105338980A (zh) * 2013-06-18 2016-02-17 诺华股份有限公司 药物组合
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
PE20160223A1 (es) 2013-08-07 2016-04-27 Incyte Corp Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015041809A2 (en) 2013-08-26 2015-03-26 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
WO2015073644A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
WO2015073804A2 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of blocking transmission of malarial parasite
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
WO2015090230A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
US20170335281A1 (en) 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
PL3129470T3 (pl) 2014-04-07 2021-11-29 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
NO2714752T3 (ru) 2014-05-08 2018-04-21
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
AU2015290007B2 (en) * 2014-07-14 2019-11-21 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors
WO2016011167A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Et Al Her3 inhibition in low-grade serous ovarian cancers
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
US10238748B2 (en) 2014-08-12 2019-03-26 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
CN112430250A (zh) 2014-08-12 2021-03-02 莫纳什大学 定向淋巴的前药
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
PL3183268T3 (pl) 2014-08-19 2020-09-07 Novartis Ag Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego
RU2718914C2 (ru) 2014-09-13 2020-04-15 Новартис Аг Сочетанные способы лечения с использованием ингибиторов alk
AU2015317608B2 (en) 2014-09-17 2021-03-11 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
MX2017004360A (es) 2014-10-03 2017-06-26 Novartis Ag Terapias de combinacion.
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US10774388B2 (en) 2014-10-08 2020-09-15 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
US10005836B2 (en) 2014-11-14 2018-06-26 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN107428730B (zh) 2014-11-20 2020-10-16 科学与工业研究会 作为抗癌试剂的1,3,5-三嗪基pi3k抑制剂及其制备方法
AU2015360095B2 (en) 2014-12-09 2020-02-27 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
JP6847835B2 (ja) 2014-12-12 2021-03-24 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 乳がん脳転移の処置
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
RS58679B1 (sr) 2014-12-23 2019-06-28 Novartis Ag Triazolopirimidin jednijenja i njihova upotreba
US20160251376A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10544138B2 (en) 2015-03-04 2020-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors of MELK and methods of use
EP3268035A4 (en) 2015-03-10 2018-10-31 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
FR3033499A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
RS59139B1 (sr) 2015-04-02 2019-09-30 Merck Patent Gmbh Imidazolonilhinolini i njihova primena kao inhibitora atm kinaze
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN110156782B (zh) * 2015-07-11 2023-02-14 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的吡啶基取代的稠合喹啉化合物
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
WO2017037579A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University PROMOTERS TARGETING THE LYMPH
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
EP3371226A4 (en) 2015-11-03 2019-07-17 Janssen Biotech, Inc. ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO PD -1 AND TIM -3 AND USES THEREOF
EP3383391A1 (en) 2015-12-03 2018-10-10 Novartis AG Treatment of cancer with a pi3k inhibitor in a patient preselected for having a pik3ca mutation in the ctdna
US11370792B2 (en) 2015-12-14 2022-06-28 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof
BR112018012138A2 (pt) 2015-12-17 2018-12-04 Novartis Ag moléculas de anticorpo para pd-1 e usos das mesmas
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3884939B1 (en) 2016-03-09 2023-10-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
GB201604316D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
EP3440112A4 (en) 2016-04-08 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CA3023032A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
MX2018015625A (es) 2016-06-14 2019-03-06 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2.
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN109563088B (zh) 2016-07-06 2022-10-11 密歇根大学董事会 MEK/PI3K和mTOR/MEK/PI3K的多功能抑制剂和治疗用途
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
CN109789111B (zh) 2016-09-21 2021-11-16 埃维克辛公司 药物组合物
ES2912269T3 (es) 2016-09-27 2022-05-25 Cero Therapeutics Inc Moléculas de receptor de engullimiento quimérico
RU2019113504A (ru) 2016-10-07 2020-11-09 Новартис Аг Химерные антигенные рецепторы для лечения рака
EP3526220A1 (en) 2016-10-13 2019-08-21 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite
CN115448916A (zh) 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10414727B2 (en) 2016-11-08 2019-09-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Phenyl amino piperidine mTORC inhibitors and uses thereof
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
WO2018096402A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
US20180193270A1 (en) 2016-11-29 2018-07-12 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
JP2020503289A (ja) 2016-12-14 2020-01-30 ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッドＴａｒｖｅｄａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｈｓｐ９０標的化コンジュゲート及びその製剤
AR110400A1 (es) 2016-12-20 2019-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de amino-triazolopiridina y su uso en el tratamiento del cáncer
PE20191207A1 (es) 2016-12-22 2019-09-10 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
CN110582501B (zh) 2017-03-08 2022-09-23 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂、其用途和生产方法
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN116370448A (zh) 2017-04-26 2023-07-04 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
CA3063983A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
KR20200035293A (ko) 2017-07-28 2020-04-02 님버스 락쉬미 인코포레이티드 Tyk2 억제제 및 이의 용도
JP2020529427A (ja) 2017-08-04 2020-10-08 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
WO2019032640A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 The Regents Of The University Of Michigan MEK / P13K, JAK / MEK, JAK / P13K / MTOR AND MEK / P13K / MTOR BIKE INHIBITORS AND METHODS FOR ENHANCING LYMPHATIC ABSORPTION, BIOAVAILABILITY AND SOLUBILITY OF THERAPEUTIC COMPOUNDS
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
EP3668507A4 (en) 2017-08-14 2021-05-12 MEI Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
CA3074304A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
MX2020007266A (es) 2017-09-26 2020-09-07 Cero Therapeutics Inc Moleculas del receptor quimerico de engullido y metodos de uso.
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
CA3086763A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CN111918651B (zh) 2018-01-29 2024-01-30 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
EP3746071A4 (en) 2018-01-29 2021-09-01 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CN111936467B (zh) 2018-03-02 2022-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
JP2021519580A (ja) 2018-03-28 2021-08-12 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラ貪食受容体のための発現ベクター、遺伝子改変宿主細胞およびそれらの使用
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3095487A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN112218865B (zh) 2018-04-24 2024-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 喋啶酮化合物及其用途
DK3784666T3 (da) 2018-04-24 2022-06-20 Merck Patent Gmbh Antiproliferationsforbindelser og anvendelser deraf
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
EA202092692A1 (ru) 2018-06-15 2021-04-21 Навитор Фармасьютикалз, Инк. Аналоги рапамицина и их применения
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP3853234A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
CN112839715A (zh) 2018-09-29 2021-05-25 诺华股份有限公司 抑制shp2活性化合物的制造方法
US11414431B2 (en) 2018-10-15 2022-08-16 Nimbus Lakshmi, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as TYK2 inhibitors
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AU2019364542A1 (en) 2018-10-24 2021-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
TWI680973B (zh) * 2018-11-09 2020-01-01 長庚學校財團法人長庚科技大學 嗜中性白血球發炎抑制劑及其用途
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053241B2 (en) 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN113423427A (zh) 2018-11-30 2021-09-21 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CN113226473A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
KR20240052881A (ko) 2018-12-21 2024-04-23 노파르티스 아게 Pmel17에 대한 항체 및 이의 접합체
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
GB201906864D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
GB201906867D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
WO2021001743A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Effector Therapeutics, Inc. Translation inhibitors and uses thereof
GB201910644D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
TW202118770A (zh) 2019-07-30 2021-05-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4013749A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
JP2022548594A (ja) 2019-09-11 2022-11-21 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
CA3154475A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
US20220280509A1 (en) 2019-09-26 2022-09-08 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
WO2021087432A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mtorc1 modulator
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873067A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
TW202132296A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
CN111187181B (zh) * 2019-11-22 2023-05-05 吉林大学 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
US11819476B2 (en) 2019-12-05 2023-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
US11679109B2 (en) 2019-12-23 2023-06-20 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021159021A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
JP2023515888A (ja) 2020-03-03 2023-04-14 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
JP2023539715A (ja) 2020-06-24 2023-09-19 アストラゼネカ ユーケー リミテッド 抗体－薬物コンジュゲートとａｔｍ阻害剤との組合わせ
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022038158A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
CN116056698A (zh) 2020-09-21 2023-05-02 钟卫 具有血脑屏障穿透能力的取代的1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
IL303661A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Nikang Therapeutics Inc COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY
WO2022167457A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
WO2022177269A1 (ko) 2021-02-16 2022-08-25 라이보텍(주) 넌센스-매개 mrna 분해를 억제하기 위한 화합물
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
JP2024514879A (ja) 2021-04-16 2024-04-03 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤及びその使用
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
EP4370522A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
EP4392421A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
AU2022425324A1 (en) 2021-12-30 2024-05-30 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tricyclic derivative inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023192801A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
TW202416972A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097641A2 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c] quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2005054238A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c]quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
MX9301942A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos.
SK279958B6 (sk) 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
RO119721B1 (ro) 1992-10-28 2005-02-28 Genentech Inc. Antagonişti ai factorului de creştere al celulelor vasculare endoteliale
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
WO1998010121A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
PL193229B1 (pl) 1996-11-18 2007-01-31 F Biotechnologische Forschung Epotylon C, epotylon D, epotylon E i epotylon F, sposób biotransformacji epotylonu A, sposób biotransformacji epotylonu B oraz środek leczniczy
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9911482A (pt) 1998-06-23 2002-01-22 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processos para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, e para a preparação de um composto
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4369053B2 (ja) 1998-06-30 2009-11-18 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド ポリマーポリオール及びその製造方法
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69932173T2 (de) 1998-10-16 2007-06-06 Pfizer Inc. Adeninderivate
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
US6303342B1 (en) 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
WO2000037502A2 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
CA2366857C (en) 1999-03-30 2010-12-14 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
BR0010607A (pt) 1999-05-04 2002-02-13 Schering Corp Derivados de piperidina úteis como antagonistas de ccr5
CZ20013940A3 (cs) 1999-05-04 2002-04-17 Schering Corporation Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
CN1245961C (zh) 2000-03-17 2006-03-22 久光制药株式会社 紫外遮蔽性贴剂
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
OA12300A (en) 2000-06-27 2006-05-12 S A L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines.
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DK1522590T3 (da) 2000-06-28 2009-12-21 Glycofi Inc Fremgangsmåde til fremstilling af modificerede glykoproteiner
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
KR20030071751A (ko) 2000-08-05 2003-09-06 글락소 그룹 리미티드 항염증제로서의 17.베타.-카르보티오에이트17.알파.-아릴카르보닐옥실록시 안드로스탄 유도체
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
KR100869722B1 (ko) 2000-12-22 2008-11-21 알미랄 에이쥐 퀴누클리딘 카르바메이트 유도체 및 ｍ3 길항제로서 그의사용
IL156558A0 (en) 2000-12-28 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
PL366937A1 (en) 2001-04-30 2005-02-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
HUP0400029A2 (hu) 2001-05-25 2004-04-28 Pfizer Inc. Obstruktív légúti megbetegedések kezelésére szolgáló adenozin A2a receptor agonista és antikolinerg hatóanyag-kombináció és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
EP2039762A3 (en) 2001-06-21 2009-07-29 Verenium Corporation Nitralases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
RU2004110717A (ru) 2001-10-17 2005-10-20 Юсиби, С.А. (Be) Производные хинуклидина, способы их получения и их применение в качестве и нгибиторов м2- и/или м3- мускариновых рецепторов
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
IL162596A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
ATE381336T1 (de) 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP1517895B1 (en) 2002-06-25 2007-03-14 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
US20060004056A1 (en) 2002-07-02 2006-01-05 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
SI1521733T1 (sl) 2002-07-08 2014-10-30 Pfizer Products Inc. Modulatorji glukokortikoidnega receptorja
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US20060094710A1 (en) 2002-08-10 2006-05-04 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
AU2003260371A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
JP2005537313A (ja) 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のベンゾナフチリジン
AU2003253408A1 (en) 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Novel phenanthridines
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1688544A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
DE60310576T2 (de) 2002-08-29 2007-10-31 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
EP1541574A4 (en) 2002-09-18 2007-06-20 Ono Pharmaceutical Co TRIAZASPIRO DERIVATIVES 5.5 | UNDECANS AND DRUGS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA05004432A (es) 2002-10-23 2005-11-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Compuestos triciclicos novedosos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1947102A1 (en) * 2003-01-09 2008-07-23 Pfizer, Inc. Compositions comprising diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors
EP1452173A1 (de) 2003-02-25 2004-09-01 Schering AG UV-stabiles transdermales Pflaster
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097641A2 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c] quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2005054238A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c]quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006249071B2 (en) 2010-04-01
JO2751B1 (en) 2014-03-15
CN101495477A (zh) 2009-07-29
CR9504A (es) 2008-07-31
WO2006122806A2 (en) 2006-11-23
GB0510390D0 (en) 2005-06-29
EA200702387A1 (ru) 2008-06-30
CA2608496C (en) 2013-06-18
KR20080009724A (ko) 2008-01-29
PL2270008T3 (pl) 2013-02-28
PT2270008E (pt) 2013-01-22
CN102796099A (zh) 2012-11-28
IL187003A (en) 2014-09-30
IL221573A0 (en) 2012-10-31
BRPI0610321B1 (pt) 2020-10-06
US20080194579A1 (en) 2008-08-14
MY147442A (en) 2012-12-14
ES2378463T3 (es) 2012-04-12
DK1888578T3 (da) 2012-02-20
JP5220591B2 (ja) 2013-06-26
EP2270008B1 (en) 2012-10-03
EP1888578B8 (en) 2013-04-03
EP2292617A1 (en) 2011-03-09
JP5508485B2 (ja) 2014-05-28
PT1888578E (pt) 2012-02-20
AU2006249071A1 (en) 2006-11-23
NO20076561L (no) 2008-01-14
AR086528A2 (es) 2013-12-18
IL221573A (en) 2016-02-29
KR101237575B1 (ko) 2013-02-26
TWI383982B (zh) 2013-02-01
SI1888578T1 (sl) 2012-02-29
ES2397081T3 (es) 2013-03-04
HK1151286A1 (en) 2012-01-27
HRP20130794T1 (en) 2013-09-30
US20120207751A1 (en) 2012-08-16
NI200700296A (es) 2008-07-24
UA92490C2 (en) 2010-11-10
PL1888578T3 (pl) 2012-05-31
IL187003A0 (en) 2008-02-09
CA2608496A1 (en) 2006-11-23
SMAP200700051A (it) 2007-11-28
GEP20105054B (en) 2010-07-26
MX2007014380A (es) 2008-02-11
CY1112369T1 (el) 2015-12-09
DK2292617T3 (da) 2012-10-08
US8431592B2 (en) 2013-04-30
ATE535526T1 (de) 2011-12-15
US7667039B2 (en) 2010-02-23
HRP20130799T1 (en) 2013-09-30
SMP200700051B (it) 2007-11-28
HK1115871A1 (en) 2008-12-12
US20100056558A1 (en) 2010-03-04
EP2270008B8 (en) 2013-04-03
DK2270008T3 (da) 2013-01-14
EP1888578B1 (en) 2011-11-30
BRPI0610321A2 (pt) 2010-06-15
NO340584B1 (no) 2017-05-15
BRPI0610321B8 (pt) 2021-05-25
ES2391161T3 (es) 2012-11-22
US20110251202A1 (en) 2011-10-13
EP2270008A1 (en) 2011-01-05
AR054127A1 (es) 2007-06-06
NZ562890A (en) 2010-12-24
EP1888578A2 (en) 2008-02-20
JP2008540599A (ja) 2008-11-20
EP1888578B9 (en) 2012-04-25
PE20070004A1 (es) 2007-01-30
SI2270008T1 (sl) 2013-01-31
TW200724541A (en) 2007-07-01
TNSN07431A1 (en) 2009-03-17
EP2292617B1 (en) 2012-07-11
WO2006122806A3 (en) 2009-03-12
ZA200709074B (en) 2008-11-26
MA29462B1 (fr) 2008-05-02
GT200600193A (es) 2007-01-15
JP2012255008A (ja) 2012-12-27
US7994170B2 (en) 2011-08-09
CY1113494T1 (el) 2016-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013434B1 (ru) Имидазохинолины в качестве ингибиторов липидкиназы
EP3674300B1 (en) Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2019120234A2 (zh) 作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物
AU2009279944A1 (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
JP2015514802A (ja) Ｒａｆキナーゼ媒介疾患用の方法及び組成物
US6869956B2 (en) Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
AU2002247059B2 (en) Method of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IkappaB kinase (IKK)
BR112020013759A2 (pt) triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho
JP5937201B2 (ja) ２−アミノ−３−（イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−オン誘導体及びｖｅｇｆ受容体キナーゼ阻害剤としてのその使用
AU2002247059A1 (en) Method of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IkappaB kinase (IKK)
CA2821777A1 (en) Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the pi3k/akt pathway
AU2007200555A1 (en) Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IKappaB kinase (IKK)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM