NO340584B1 - Nye Imidazokinoliner, fremgangsmåter for fremstilling av slike og farmasøytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse som et farmasøytiske preparat og anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat. - Google Patents

Nye Imidazokinoliner, fremgangsmåter for fremstilling av slike og farmasøytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse som et farmasøytiske preparat og anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO340584B1
NO340584B1 NO20076561A NO20076561A NO340584B1 NO 340584 B1 NO340584 B1 NO 340584B1 NO 20076561 A NO20076561 A NO 20076561A NO 20076561 A NO20076561 A NO 20076561A NO 340584 B1 NO340584 B1 NO 340584B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
quinolin
dihydro
imidazo
phenyl
Prior art date
Application number
NO20076561A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20076561L (no
Inventor
Pascal Furet
Carlos Garcia-Echeverria
Frédéric Stauffer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34834420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340584(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20076561L publication Critical patent/NO20076561L/no
Publication of NO340584B1 publication Critical patent/NO340584B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye organiske forbindelser, prosesser for fremstilling derav, forbindelser for anvendelser ved behandling av human eller animalsk kropp, forbindelser for anvendelsen alene eller i kombinasjon med én eller flere andre farmasøytisk aktive forbindelser - for behandling av en inflammatorisk eller obstruktiv luftveissykdom, slik som astma, forstyrrelser som vanligvis opptrer i forbindelse med transplantasjon, eller en proliferativ sykdom, slik som en tumorsykdom, som kan være fast eller flytende;, og slike forbindelser for anvendelse alene eller i kombinasjon med én eller flere andre farmasøytisk aktive forbindelser - for produksjon av et farmasøytisk preparat for behandlingen av nevnte sykdommer.
Det tidligere publiserte dokumentet WO03/097641 beskriver visse lH-imidazol[4,5-c]kinolinderivater og anvendelse derav for behandling av protein kinase avhengige sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
hvori
Ri er naftyl eller fenyl, hvori nevnte fenyl er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
halogen;
C1-C7alkyl usubstituert eller substituert med halogen, cyano, imidazolyl eller triazolyl; sykloalkyl;
amino substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C7alkyl, C1-C7alkylsulfonyl, C1-C7alkoksy og C1-C7alkoksy C1-C7alkylamino; piperazinyl usubstituert eller substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C7alkyl og C1-C7alkylsulfonyl;
2-okso-pyrrolidinyl;
C1-C7alkoksy C1-C7alkyl;
imidazolyl;
pyrazolyl; og
triazolyl;
R2er O eller S;
R3er C1-C7alkyl;
R4er pyridyl usubstituert eller substituert med halogen, cyano, lavere alkyl, lavere alkoksy eller piperazinyl usubstituert eller substituert med lavere alkyl;
pyrimidinyl usubstituert eller substituert med lavere alkoksy;
kinolinyl usubstituert eller substituert med halogen; eller
kinoksalinyl;
R5er hydrogen eller halogen;
n er 0 eller 1;
Rg er oksido;
under den forutsetning at hvis n = 1, har N-atomet som bærer radikalet R$en positiv ladning;
R7er hydrogen eller amino;
eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et hydrat eller solvat derav.
De generelle betegnelsene som er anvendt tidligere og i det påfølgende har fortrinnsvis i konteksten i denne beskrivelsen de følgende betydninger, med mindre annet er angitt: Forstavelsen "lavere" betegner et radikal med opp til og som inkluderer maksimalt 7, særlig opp til og inkluderer maksimalt 4 karbonatomer, hvor radikalene det gjelder enten er lineære eller forgrenete med enkel eller multippel forgrening.
Der flertallsformen anvendes for forbindelser, salter og liknende, betyr dette også en enkelt forbindelse, salt eller liknende.
I en foretrukket utførelsesform har alkyl opptil maksimalt 12 karbonatomer og er særlig lavere alkyl.
Lavere alkyl er fortrinnsvis alkyl med fra og inkluderer 1 opptil og inkluderer 7, fortrinnsvis fra og inkluderer 1 opptil og inkluderer 4, og er lineær eller forgrenet; fortrinnsvis er lavere alkyl butyl, slik som n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, propyl, slik som n-propyl eller isopropyl, etyl eller fortrinnsvis metyl.
Sykloalkyl er fortrinnsvis sykloalkyl med fra og inkludert 3 opp til og inkludert 6 karbonatomer i ringen; sykloalkyl er fortrinnsvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
Alkyl som er substituert med halogen er fortrinnsvis perfluoroalkyl, slik som trifluorometyl.
Halogen er særlig fluor, klor, brom eller jod, særlig fluor, klor eller brom.
I lys av det nære slektskap mellom de nye forbindelsene i fri form og de i form av deres salter, inkludert de salter som kan anvendes som mellomløsninger, for eksempel i rensing eller identifisering av de nye forbindelsene, forstås en hvilken som helst referanse til de frie forbindelsene foran og i det påfølgende som referanse også til de korresponderende saltene, som hensiktsmessig og passende.
Salter dannes for eksempel som syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser med formel I med et basisk nitrogenatom, særlig de farmasøytisk akseptable saltene. Egnete uorganiske syrer er for eksempel halogensyrer, slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Egnete organiske syrer er for eksempel karboksylsyre, fosfonsyre, sulfonsyre eller sulfaminsyrer, for eksempel eddiksyre, fettsyre, oktansyre, dekansyre, dodekansyre, glykolsyre, melkesyre, fumarsyre, ravsyre, malonsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelansyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, aminosyrer, slik som glutaminsyre eller asparginsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, sykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzosyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, metan- eller etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-l,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 1,5-naftalendisulfonsyre, 2- eller 3-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-sykloheksylsulfaminsyre, N-metyl-, N-etyl- eller N-propylsulfaminsyre, eller andre organiske protiske syrer, slik som askorbinsyre.
For isolasjon eller rensingsformål er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter, for eksempel pikrater eller perklorater. For terapeutisk anvendelse anvendes bare farmasøytisk akseptable salter eller frie forbindelser (hvor anvendelig i form av farmasøytiske preparater), og disse foretrekkes således.
Ri er fortrinnsvis fenyl, hvori nevnte fenyl er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
halogen;
C1-C7alkyl substituert med halogen, cyano, imidazolyl eller triazolyl;
amino substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C7alkyl og C1-C7alkylsulfonyl;
piperazinyl hvori nevnte piperazinyl er usubstituert eller substituert med en eller to Ci-C7alkylsubstituenter;
imidazolyl;
pyrazolyl; og
triazolyl.
R2er fortrinnsvis O.
R3er fortrinnsvis Me.
R4er fortrinnsvis pyrimidinyl eller pyridyl usubstituert eller substituert med halogen, cyano, C1-C7alkyl, C1-C7alkoksy eller piperazinyl usubstituert eller substituert med Ci-C7alkyl;
kinolinyl usubstituert eller substituert med halogen; eller
kinoksalinyl;
R5er fortrinnsvis hydrogen.
n er fortrinnsvis 0.
R7er fortrinnsvis hydrogen.
En foretrukken forbindelse er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-4-yl-2,3-dihydro^ fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-{4-[8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl} -2-metyl-propionitril; 2-{4-[8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl} -2-metyl-propionitril; 2-metyl-2-{4-[3-metyl-2-okso-8-(6-piperazin-l-yl-pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl]-fenyl} -propionitril; 2-metyl-2-(4-{3-metyl-8-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-okso-2,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl} -feny l)-propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2- {4-[8-(2-fluor-kinolin-3 -yl)-3 -mety l-2-okso-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl] - fenyl} -2-metyl-propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-6-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-5-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinoxalin-6-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-propionitril; 2-etyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -butyronitril; 2- etyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -butyronitril; 1 -[3 -fluor-4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3-fluor-4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4, 5-c]kinolin-2-on; 3- metyl-l-[4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -mety 1-1 -[4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-fenyl] -8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihy dro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 - {4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-3-fluor-fenyl} -3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 - {4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-3-lfuoro-fenyl} -3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-{4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-fenyl}-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 - {4-[bis-(2-metoksy-ety l)-amino] -fenyl} -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 3 -metyl-1 -naftalen-2-yl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2-on; 3 -mety 1-1 -naftalen-2-y 1- 8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(2-klor-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(2-klor-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-o-tolyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-o-tolyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(2-etyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(2-etyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(2-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1 -(2-trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-2-on; l-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(2-klor-4-fluor-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(2-klor-4-fluor-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-fenyl-3 -mety l-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2-on; l-(3-klor-fenyl-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1 -(3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-2-on; l-(4-metoksymetyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(4-metoksymetyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-[2-klor-4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-[2-klor-4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolm^ c]kinolin-2-on; 1- [4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dm^ 2- on; 1- [4-(2-metoksy-e1<y>l)-fen<y>l]-3-me1<y>l-8-p<y>ridin-3-<y>l-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin 2- on; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oxy-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)-fenyl]-propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oxy-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)- fenyl]-propionitril; 2-[4-(7-fluor-3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -2-metyl-propionitril; 2-[4-(7-fluor-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -2-metyl-propionitril; N-metyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -metansulfonamid; metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -karbaminsyre tert-buty lester; etansulfonsyre metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -amid; etansulfonsyre metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)-fenyl]-amid; N-etyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -metansulfonamid; N-etyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -metansulfonamid; 2-[4-(3 -ety l-2-okso-8-pyridin-3 -yl-2,3 -dihy dro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -2-metyl-propionitril; 1 -[3-fluor-4-(4-metansulfonyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 1 -[3 -fluor-4-(4-metansulfonyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3 -fluor-4-piperazin-1 -yl-feny l)-3 -mety 1- 8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3-fluor-4-piperazin-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-l-[4-(4-meytl-piperazin-l-yty c]kinolin-2-on; 3 -metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; 1 -[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3-klor-4-(4-metyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(4-irnidazol-l -yl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1-(4-irnidazol-l-yl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -mety 1-1 -(4-pyrazol-1 -yl-fenyl)-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; 3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -mety 1-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl]-8-kinotin-3 -yl-1,3 - dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 3 -mety 1-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -8-pyridin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -[4-(4-mety 1-piperazin-l -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl]-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; l-[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 1 -(3-klor-4-piperazin-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-kinoksalin-6-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -mety 1-1 -(4-piperazin-1 -y 1-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 3 -mety 1-1 -(4-piperazin-1 -y 1-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 3-metyl-l -(4-piperazin-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-8-kinoksalin-6-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5- c]kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(4-ety 1-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3-klor-4-(4-isopropyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1-[4-(4-ety 1-piperazin-1-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-[4-(4-ety 1-piperazin-l-yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1-[4-(4-ety 1-piperazin-1-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1- [4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 3-metyl-8-(6-piperazin-l-yl-pyridin-3-yl)-l-(3-trilfuorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-4-imidazol-1 -yl-fenyl)-3 -mety l-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-4-imidazol-1 -yl-fenyl)-3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 2- metyl-2-[4-(3-metyl-8-kinolin-3-yl-2-tiokso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-{4-[3-metyl~(2-metyl-pyridin-4-yl)-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl]-fenyl} -propionitril; 5-{l-[4-(cyano-dimetyl-metyl)-fenyl]-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-8-yl)-pyridin-karbonitril; 2-[4-(4-amino-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -2-metyl-propionitril; l-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-syklopropankarbonitril; l-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-syklopropankarbonitril; l-{4-[8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl] -fenyl] -syklopropankarbonitril; l-[3-klor-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(5-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 1 -[3-klor-4-(4-metyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinoxalin-6-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1-(3-klor-4-piperazin-1-yl-fenyl)-8-^^ imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-pyrimidin-5-yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 - c]kinolin-2-on; 1 -(3 -kl or-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -mety 1-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -[3 -klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(5-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -mety 1-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -[4-(cz's-3,5 -dimetyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluoromety 1-fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3 - yl)-3 - metyl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -[4-(c/5-3,5 -dimetyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluoromety 1-fenyl] -8-(5-metoksy-pyridin-3 - yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-mety 1-1-(4-piperazin-1-y 1-3-trilfuorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 3-metyl-l -(4-piperazin-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-8-pyrimidin-5-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 5-[3 -metyl-2-okso-1 -(4-piperazin-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-2,3 -dihydro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-8-yl]-pyridin-2-karbonitril; 3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-3 -trifluoromety 1-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-3 -trilfuorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 5-[3-metyl-2-okso-l-(4-[ 1,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-8-yl]-pyridin-2-karbonitril; 8-(6-fluor-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3 - dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 8-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l -(4-[ 1,2,4]triazol-l -yl-3-trifIuorometyl-fenyl)-l ,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3 -metyl-1 -(4-pyrazol-1 -yl-3 -trifluoromety l-fenyl)-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 3 -metyl-1 -(4-pyrazol-1 -yl-3 -trifluoromety l-fenyl)-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(3 -klor-4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-3 -mety l-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on; 1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -mety 1-1,3 - dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-(5 -metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -mety 1-1,3 - dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2 -on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1 -(4-imidazol-1 -ylmetyl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; og 1 -(4-imidazol-1 -y lmety 1-fenyl)-3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller solvat derav.
En særlig foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)- fenyl]-propionitril.
Det beskrives også forbindelser med formel Ia,
hvori
Ri er naftyl eller fenyl, hvori nevnte fenyl er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
halogen;
lavere alkyl usubstituert eller substituert med halo elle cyano;
amino substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksy og lavere alkoksy lavere alkylamino; piperazinyl hvori nevnte piperazinyl er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl og lavere alkylsulfonyl;
2-okso-pyrrolidinyl;
lavere alkoksy lavere alkyl;
imidazolyl;
pyrazolyl og triazolyl;
R2er O eller S;
R? er lavere alkyl;
R4er pyridyl usubstituert eller substituert med lavere alkoksy eller piperazinyl usubstituert eller substituert med lavere alkyl, eller kinolinyl usubstituert eller substituert med halogen,
eller kinoksalinyl;
R5er hydrogen eller halogen;
n er 0 eller 1;
R5er oksido;
med den betingelse at dersom n = 1, har N-atomet som bærer radikalet R$en positiv ladning;
eller en tautomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller solvat derav.
Overraskende er det nå funnet at forbindelsene med formel I har fordelaktige farmasøytiske egenskaper og inhiberer lipid kinaseaktiviteter, slik som PI3-kinase og/eller medlemmer av den PI3-kinase-beslektete proteinkinasefamilien (også kalt PIKK og inkluderer DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 og mTOR), slik som DNA proteinkinase, og kan anvendes for å behandle sykdom eller forstyrrelser som avhenger av de nevnte kinaseaktiviteter.
Med hensyn til deres inhibisjon av fosfatidylinositol 3-kinaseenzymer, er forbindelser med formel (I) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform nyttige i behandling av tilstander som formidles ved aktivering av PI3 kinase-enzymene, slik som proliferative, inflammatoriske eller allergiske tilstander, eller forstyrrelser som vanligvis opptrer i forbindelse med transplantasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for symptomatisk eller profylaktisk behandling.
Foretrukket er en forbindelse med formel (I) for anvendelse i behandlingen av en proliferativ sykdom valgt fra en benign eller malign tumor, karsinom i hjernen, nyre, lever, binyre, blære, bryst, mage, magetumorer, ovarie, tykktarm, rektum, prostata, bukspyttkjertel, lunge, vagina eller tyroid, sarkom, glioblastomer, multippel myelom eller mage/tarmcancer, særlig tykktarmkarsinom eller kolorektal adenom eller en tumor i hals og hode, en epidermal hyperproliferasjon, psoriasis, prostata hyperplasi, en neoplasi, en neoplasi med epitelial karakter, lymfomer, et brystkarsinom eller en leukemi. Andre sykdommer inkluderer Cowden syndrom, Lhermitte-Dudos sykdom og Bannayan-Zonana syndrom, eller sykdommer der PI3K/PKB reaksjonsveien feilaktig aktiveres.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer, som for eksempel resulterer i reduksjon av vevsskade, luftveisinflammasjon, bronkial hyperreaktivitet, remodellering eller sykdomsprogresjon. Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer der foreliggende oppfinnelse er anvendbar, inkluderer astma av en hvilken som helst type eller opprinnelse som inkluderer både intrinsisk (ikke-allergisk) og ekstrinsisk (allergisk) astma, mild astma, moderat astma, kraftig astma, bronkittastma, øvelsesindusert astma, yrkesindusert astma og astma indusert etter bakteriell infeksjon. Behandling av astma må også forstås å omfatte behandling av subjekter, for eksempel yngre enn 4 eller 5 års alder som fremviser pipende lydsymptomer og diagnostiseres eller som er diagnostiserbare som "pipende lyd barn", en etablert pasientkategori av betydelig medisinsk bekymring, som nå ofte identifiseres som begynnende eller tidlig fase astmatikere. (Av hensiktsmessige grunner refereres denne astmatiske tilstand som "pipende lyd barn syndrom" eller "wheezy-infant syndrome").
Profylaktisk effektivitet i behandlingen av astma vil fremgå ved redusert frekvens eller kraftighet av symptomatiske anfall, for eksempel av akuttastmatisk eller bronkiesammensnørende anfall, forbedring av lungefunksjon eller forbedring av luftveishyperaktivitet. Det kan ytterligere fremkomme ved redusert behov for annen symptomatisk behandling, dvs. behandling for eller tiltenkt for å begrense eller fjerne symptomatiske angrep når det inntreffer, for eksempel antiinflammatorisk (for eksempel kortikosteroid) eller bronkieutvidende. Profylaktisk fordel i forbindelse med astma kan særlig være tydelig hos subjekter som er tilbøyelig til "morgen dipping". "Morgen dipping" er et anerkjent astmatisk syndrom, som er vanlig hos en vesentlig andel astmatikere og kjennetegnes ved astmatiske angrep, for eksempel mellom klokken 04 og 06, dvs. ved et tidspunkt normalt vesentlig langt borte fra eventuelt tidligere administrert symptomatisk astmabehandling.
Foreliggende oppfinnelse frembringer forbindelser ifølge formel I for anvendelse ved behandling av andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander, der foreliggende oppfinnelse er anvendelig, og inkluderer akutt lungeskade (ALI), voksen/akutt luftveis distressyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonar, luftveis-eller lungesykdom (COPD, CO AD eller COLD), som inkluderer kronisk bronkitt eller kortpustethet assosiert dermed, emfysem, så vel som forsterkning av luftveishyperaktivitet som konsekvens av annen medikamentbehandling, særlig ved annen inhalasjonsbehandling. Foreliggende oppfinnelsen frembringer også forbindelser ifølge formel I for anvendelse ved behandling av bronkitt av en hvilken som helst type eller opprinnelse, som inkluderer akutt, arakid, katarral, krupøs, kronisk eller ftinoid bronkitt. Ytterligere inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer der forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelig inkluderer pneumokoniose (en inflammatorisk, vanlig yrkessykdom i lungene, som ofte ledsages av luftveishindringer, enten kronisk eller akutt, og forekommer ved gjentatt inhalasjon av støv) uansett type eller opprinnelse, som for eksempel inkluderer aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.
Med hensyn til deres antiinflammatoriske aktivitet, særlig i forhold til inhibisjon av eosinofilaktivering, frembringer foreliggende oppfinnelse forbindelser for anvendelse ved behandling av eosinofilbeslektete forstyrrelser, for eksempel eosinofili, særlig eosinofilbeslektete forstyrrelser i luftveiene (for eksempel som inkluderer morbid eosinofilinfiltrasjon av lungevev) inkludert hypereosinofili siden det påvirker luftveiene og/eller lungene, så vel som for eksempel eosinofilbeslektete forstyrrelser i luftveiene som en konsekvens av eller medvirkende til Lofflers syndrom, eosinofilpneumoni, parasitt (særlig metazoan) angrep (inkludert tropisk eosinofili), bronkiepulmonær aspergillose, polyartritt nodosa (inkludert Churg-Strauss syndrom), eosinofilgranulom og eosinofilbeslektete forstyrrelser som påvirker luftveiene ved medikamentreaksjon.
Foreliggende oppfinnelse frembringer forbindelser ifølge formel I for anvendelse ved behandling av inflammatoriske eller allergiske tilstander i huden, for eksempel psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopesi areata, erytema multiform, dermatitt herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hypersensitivitet angitt, urticaria, bulløs pemfigus, lupus eryteomatose, pemfigus, epidermolyse bullosa acquisita og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander som gjelder huden.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i behandling av andre sykdommer eller tilstander, slik som sykdommer eller tilstander som har en inflammatorisk komponent, for eksempel behandling av sykdommer og tilstander i øyet, slik som konj unktivitt, keratokonjunktivitt sicca, og vernal konj unktivitt, sykdommer som påvirker nese, inkludert allergisk rhinitt og inflammatorisk sykdom der autoimmunreaksjoner er innblandet eller har en autoimmun komponent eller etiologi, inkludert autoimmune hematologiske forstyrrelser (for eksempel hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus eryteomatose, polykondritt, skleroderma, Wegners granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (for eksempel ulcerativ kolitt og Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkoidose, alveolitt, kronisk hypersensitiv pneumonitt, multippel sklerose, primær biliær cirrhose, uveitt (anteriør og posteriør), keratokonjunktivitt sicca og vernal keratokonj unkti vitt, interstitiell lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerul nefritt (med eller uten nefrotisk syndrom, for eksempel inkludert idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal nefropatisk endring).
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom, en inflammatorisk sykdom eller en obstruktiv luftveissykdom, eller en forstyrrelse som vanligvis opptrer i forbindelse med transplantasjon.
Effektiviteten av forbindelsene med formel I og salter derav som PI3-kinaseinhibitorer kan demonstreres som følger: Kinasereaksjonen ble utført med et sluttvolum på 50 ul/brønn i en halvareal COSTAR, 96-brønnsplate. Sluttkonsentrasj onene av ATP og fosfatidyl inositol i analysen var henholdsvis 5 uM og 6 ug/ml. Reaksjonen startet ved tilsetting av PI3-kinase pliop. Komponentene i analysen ble tilsatt hver brønn som følger:
• 10 ul testforbindelse i 5 % DMSO/brønn i kolonnene 2-1.
• Totalaktivitet ble bestemt ved tilsetting av 10 ul 5 % vol/vol DMSO i de første 4 brønnene i kolonne 1, og de siste 4 brønnene i kolonne 12. • Bakgrunnen ble bestemt ved tilsetting av 10 uM kontrollforbindelse til de siste 4 brønnene i kolonne 1 og de første 4 brønnene i kolonne 12.
• 2 ml "analyseblanding" ble fremstilt/plate:
1,912 ml HEPES analysebuffer
8,33 ul 3 mM lagerløsning ATP som gir en sluttkonsentrasj on på 5 uM/brønn 1 ul [<33>P] ATP på aktivitetsdatoen gir 0,05 uCi/brønn
30 ul 1 mg/ml PI lagerløsning gir en sluttkonsentrasj on på 6 ug/ml/brønn
5 ul 1 M lagerløsning MgCb gir en sluttkonsentrasj on på 1 mM/brønn
• 20 ul av analyseblandingen ble tilsatt/brønn.
• 2 ml "enzymblanding" ble fremstilt/plate (x<*>ul PI3-kinase pl 10P i 2 ml kinasebuffer). "Enzymblandingen" ble holdt på is under tilsetting til analyseplatene.
• 20 ul "enzymblanding" ble tilsatt pr. brønn for å starte reaksjonen.
• Platen ble så inkubert i romtemperatur i 90 minutter.
• Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av 50 ul WGA-SPA perlesuspensjon/brønn.
• Analyseplaten ble forseglet ved bruk av TopSeal-S og inkubert i romtemperatur i minst 60 minutter. • Analyseplaten ble så sentrifugert med 1500 rpm i 2 minutter ved bruk av en Jouan benk toppsentrifuge. • Analyseplaten ble deretter telt ved bruk av en Packard TopCount, og hver brønn ble telt i 20 sekunder.
* Enzymvolumet er avhengig av den enzymatiske aktivitet i den anvendte batchen.
Noen av forbindelsene oppviste et visst nivå av selektivitet mot de forskjellige paraloge PI3Ka, y og 8.
Beskrivelse av biokjemisk analyse for DNA-PK:
Analysen ble utført ved anvendelse av kit V7870 fra Promega, som kvantifiserer DNA-avhengig proteinkinaseaktivitet, både i rensete enzympreparater og i cellenukleære ekstrakter. DNA-PK er en nukleær serin/treonin-proteinkinase som krever dobbeltrådet DNA (dsDNA) for aktivitet. Bindingen av dsDNA til enzymet resulterer i dannelse av det aktive enzym, og bringer også substratet nærmere enzymet, dette tillater fosforyleringsreaksjonen å fortsette.
DNA-PK X5 reaksjonsbuffer (250 mM HEPES, 500 mM KC1, 50 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,5 mM EDTA, 5 mM DTT, pH til 7,5 med KOH) ble fortynnet 1/5 i deionisert vann og BSA (lagerløsning =10 mg/ml) ble tilsatt til en sluttkonsentrasj on på 0,1 mg/ml.
Aktiveringsbuffer ble laget av 100 ug/ml kalvetymus DNA i kontrollbuffer (10 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM EDTA (pH 8,0)).
I hvert rør var reaksjonsblandingen sammensatt av: 2,5 ul aktiverings- eller kontroll buffer, 5 ul X5-reaksjonsbuffer, 2,5 ul p53-avledet biotinylert peptidsubstrat (lagerløsning = 4 mM), 0,2 ul BSA (lagerløsning ved 10 mg/ml) og 5 ul [y-<32>P] ATP
(5 ul 0,5 mM kald ATP + 0,05 ul Redivue [y-<32>P] ATP = Amersham AA0068-250 uCi, 3000 Ci/mmol, 10 uCi/ul).
DNA-PK enzymet (Promega V5811, konsentrasjon = 100 U/ul) ble fortynnet 1/10 i XI-reaksjonsbuffer og holdt på is inntil umiddelbar anvendelse. 10,8 ul av det fortynnete enzym ble inkubert med 1,2 ul 100 uM forbindelser (fortynnet 1/100 i vann fra 10 mM lagerløsning i ren DMSO) i 10 minutter i romtemperatur. I løpet av denne tiden ble 15,2 ul av reaksjonsblandingen tilsatt rør med skrukork, bak Perspex-glass. 9,8 ul av enzymet ble så overført til rørene inneholdende reaksjonsblandingen, og etter fem minutters inkubasjon i 30 °C ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av 12,5 ul termineringsbuffer (7,5 M guanidinhydroklorid).
Etter god sammenblanding ble en 10 ul alikvot fra hvert rør ansatt pa o en SAM 2R. biotin innfangingsmembran, som ble hensatt for tørking i noen minutter. Membranen ble deretter vasket for å fjerne overskudd av fri [y-<32>P] ATP og ikke-biotinylerte proteiner: En gang i 30 sekunder i 200 ml 2M NaCl, 3 ganger i 2 minutter i 200 ml 2M NaCl, 4 ganger i 2 minutter hver i 2M NaCl i 1 % H3PO4og to ganger i 30 sekunder hver i 100 ml deionisert vann. Membranen ble deretter hensatt til lufttørking i romtemperatur i 30 til 60 minutter.
Hvert membrankvadrat ble separert ved anvendelse av pinsett og saks, og plassert i et scintillasjonsrør, hvoretter 8 ml scintillasjonsvæske ((Flo-Scint 6013547 fraPerkin-Eimer) ble tilsatt. Mengden<32>P inkorporert til det DNA-PK biotinylerte peptidsubstrat ble deretter bestemt ved flytende scintillasjonstelling.
Effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å blokkere aktiveringen av PI3K/PKB reaksjonsveien kan demonstreres i cellulære oppsettinger som følger: Protokoll for påvisning av fosfo-PKB og fosfo-GSK3p\
På dag 1 trypsineres U87MG celler (ATCC nr. HTB-14) og telles i et Neubauer-kammer og fortynnes i frisk fullstendig RPMI1640 medium til en sluttkonsentrasj on på 6 x IO5 celler/ml. Ti (10) cm vevdyrkingsskåler tilsettes 10 ml av cellesuspensjonen og inkuberes i 18 timer.
På dag 2 kastes mediet i platene og erstattes med fullstendig RPMI 1640 medium inneholdende enten DMSO eller inhibitorer [forbindelser med formel (I)]. Etter 30 minutter med kontakt, fjernes mediet hurtig ved utlufting, og cellene renses to ganger med forhåndsavkjølt PBS. Cellene plasseres deretter på is og lyseres umiddelbart. Proteinprøver oppløses deretter med SDS-PAGE og overføres til Immbilon-P membran for påvisning av nivåer av endogent GSK30, PKB, PhosphoT308-PKB og PhosphoS9-GSK3P med westernblotting. Membraner tørkes deretter og dekkes med polyetylenfilm, og kjemiluminescensmåles i et Multilmage™ lyskabinett (Alpha Innotech Corp) drevet med programvare fra FluorChem™ (Alpha Innotech Corp).
Data analyseres med AlphaEasy programvare, avsatt som prosent av kontroll (celler behandlet med DMSO i identiske eksperimentbetingelser anvendt for kinaseinhibitorer) med SigmaPlot™ (SSPI Inc., versjon 7) som en regresjonskurve (Four Parameter Logistic Cubic) og ICso-verdier bestemmes følgelig.
Det er også eksperimenter som demonstrerer antitumoraktiviteten til forbindelser med formel (I) in vivo.
Harlan atymisk nu/nu hunnmus med s.c. transplantert human glioblastom U87MG-tumorer kan anvendes for å bestemme antitumoraktiviteten til PI3 -kinaseinhibitorer. På dag 0, med dyrene under peroral foren narkose, ble et tumorfragment på omkring 25 mg plassert under huden på dyrenes venstre side, og det lille innsnittete såret ble lukket med suturklemmer. Etter tumorene nådde et volum på 100 m3 ble musene fordelt i grupper på 6-8 dyr og behandlingen påbegynt. Behandlingen ble utført over en periode på 2-3 uker med peroral, intravenøs eller intraperitoneal administrasjon en gang daglig (eller mindre hyppig) med en forbindelse med formel (I) i en egnet vehikkel med definerte doser. Tumorene ble målt to ganger ukentlig med en slidemåling og volumet av tumorene beregnes.
Som et alternativ til cellelinje U87MG kan andre cellelinjer også anvendes på samme måte, for eksempel,
• MDA-MB 468 brystadenokarsinomcellelinjen (ATCC nr. HTB 132; se også
InVitro 14, 911-15 [1978]);
• MDA-MB 231 brystkarsinomcellelinjen (ATCC nr. HTB-26; se også
InVitro 12,331 [1976]);
• MDA-MB 453 brystkarsinomcellelinjen (ATCC nr. HTB-131); • Colo 205 kolonkarsinomcellelinjen (ATCC nr. CCL 222; se også Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]); • DU145 prostatakarsinomcellelinj en DU 145 (ATCC nr. HTB 81; se også Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); • PC-3 prostatakarsinomcellelinjen PC-3 (særlig foretrukket; ATCC nr. CRL 1435; se også Cancer Res. 40, 524-34 [1980]), og PC-3M prostatakarsinomcellelinjen; • A549 human lungeadenokarsinom (ATCC nr. CCL 185; se også Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]); • NCI-H596 cellelinjen (ATCC nr. HTB 178; se også Science 246, 491-4 [1989]);
• Pankreas cancercellelinjen SUIT-2
(se Tomioka et al, Cancer Res. 61, 7518- 24 [2001]);
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser T-celleinhiberende aktivitet. Mer spesielt forhindrer forbindelsene ifølge oppfinnelsen T-celleaktivering og/eller proliferasjon i for eksempel vandig løsning, for eksempel som demonstrert i henhold til den påfølgende testfremgangsmåten. To-veis MLR gjennomføres i henhold til standard prosedyrer (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 og Meo T. et al, Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). I korthet inkuberes miltceller fra CBA og BALB/c mus (1,6 x IO5 celler fra hver stamme pr. brønn i flatbunnete vevdyrkingsmikrotiterplater, 3,2 x 10<5>totalt) i RPMI medium inneholdende 10 % FCS, 100 U/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin (Gibco BRL, Basel, Sveits), 50 uM 2-merkaptoetanol (Fluka, Buchs, Sveits) og seriefortynnete forbindelser. Syv trefold fortynningstrinn i duplikat pr. testforbindelse utføres. Etter fire dagers inkubasjon tilsettes 1 uCi 3H-tymidin. Celler høstes etter ytterligere fem timers inkubasjonsperiode, og inkorporert 3H-tymidin bestemmes i henhold til standard prosedyrer. Bakgrunnsverdier (lav kontroll) av MLR er proliferasjonen av BALB/c celler alene. Lavkontroller subtraheres fra alle verdier. Høykontroller uten noen prøve tas som 100 % proliferasjon. Prosent inhibisjon med prøvene beregnes, og konsentrasjoner nødvendig for 50 % inhibisjon (ICso-verdier) bestemmes. I denne undersøkelsen har forbindelsene ifølge oppfinnelsen IC50-verdier i området fra 1 nM til 10 uM, fortrinnsvis fra 10 nM til 100 nM.
En forbindelse med formelen (I) kan også fordelaktig anvendes i kombinasjon med andre antiproliferative forbindelser, slike antiproliferative forbindelser inkluderer uten å være begrenset til aromataseinhibitorer; antiøstrogener; topoisomerase-I-inhibitorer; topoisomerase-II-inhibitorer; mikrotubulaktive forbindelser; alkylerende forbindelser; histon deacetylaseinhibitorer; forbindelser som induserer celledifferensieringsprosesser; syklooksygenaseinhibitorer; MMP inhibitorer; mTOR inhibitorer; antineoplastiske antimetabolitter; platin forbindelser; forbindelser som målrettes mot/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet og ytterligere anti-angiogene forbindelser; forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til et protein eller lipid fosfatase; gonadorelinagonister; anti-androgener; metionin aminopeptidaseinhibitorer; bisfosfonater; biologiske responsmodifiserere; antiproliferative antistoffer; heparanase inhibitorer; inhibitorer av Ras onkogene isoformer; telomeraseinhibitorer; proteasominhibitorer; forbindelser anvendt i behandlingen av hematologiske malignanser; forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til Flt-3; Hsp90 inhibitorer som 17-AAG (17-allylaminogeldanamycin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetylaminoetylamino-17-demetoksy-geldanamycin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 fra Conforma Therapeutics; temozolomid (TEMODAL<®>); kinesin spindel proteininhibitorer som SB715992 eller SB743921 fra GlaxoSmithKline, eller pentamidin/klorpromazin fra CombinatoRx; MEK-inhibitorer som ARRY142886 fra Array PioPharma, AZD6244 fra AstraZeneca, PD181461 fra Pfizer og leucovorin. Betegnelsen "aromataseinhibitor" slik det anvendes heri angår en forbindelse som inhiberer østrogenproduksjon, dvs. omdannelse av substratene androstendion og testosteron henholdsvis til estron og estradiol. Betegnelsen inkluderer uten å være begrenset til steroider, særlig atamestan, exemestan og formestan og særlig ikke-steroider, særlig aminoglutetimid, rogletimid, pyridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol og letrozol. Exemestan kan for eksempel administreres i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket AROMASIN. Formestan kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket LENTARON. Fadrozol kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket AFEMA. Anastrozol kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket ARIMEDEX. Letrozol kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket FEMÅRA eller FEMÅR. Aminoglutetimid kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket ORIMETEN. En kombinasjon ifølge oppfinnelsen som omfatter et kjemoterapeutisk middel som er en aromataseinhibitor er særlig anvendelig for behandling av hormonreseptorpositive tumorer, for eksempel brysttumorer.
Betegnelsen "antiøstrogen" slik den anvendes heri, angår en forbindelse som antagoniserer effekten til østrogener ved østrogenreseptornivået. Betegnelsen inkluderer uten å være begrenset til tamoxifen, fulvestrant, raloxifen og raloxifenhydroklorid. Tamoxifen kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket NOLVADEX. Raloxifen hydroklorid kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket EVISTA. Fulvestrant kan formuleres som beskrevet i US 4 659 516 eller kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket FASLODEX. En kombinasjon som omfatter et kjemoterapeutisk middel som er et antiøstrogen er særlig anvendelig for behandling av østrogenreseptorpositive tumorer, for eksempel brysttumorer.
Betegnelsen "anti-androgen" slik den anvendes heri, angår en hvilken som helst
substans som er i stand til å inhibere de biologiske effektene til androgene hormoner og inkluderer uten å være begrenset til bicalutamid (CASODEX), som kan formuleres som for eksempel beskrevet i US 4 636 505. Betegnelsen "gonadorelinagonist" som anvendt heri, inkluderer uten å være begrenset til abarelix, goserelin og goserelinacetat. Goserelin er beskrevet i US 4 100 274 og kan og kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerket ZOLADEX. Abarelix kan formuleres, for eksempel som beskrevet i US 5 843 901.
Betegnelsen "topoisomerase-I-inhibitor" slik den anvendes heri inkluderer uten å være begrenset til topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecin og dens analoger, 9-nitrocamptotecin og det makromolekylære camptotecinkonjugatet PNU-166148 (forbindelse Al i WO 99/17804). Irinotecan kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet CAMPTOSAR. Topotecan kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet HYCAMTIN.
Betegnelsen "topoisomerase-U-inhibitor" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til antrasyklinene som doxorubicin (inkludert liposomal formulering, for eksempel CAELYX), daunorubicin, epirubicin, idarubicin og nemorubicin, antrakinonene mitoxantron og losoxantron, og podofillotoksinene etoposid og teniposid. Etoposid kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet ETOPOPHOS. Teniposid kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet VM 26-BRISTOL. Doxorubicin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet ADRIBLASTIN eller ADRIAMYCIN. Epirubicin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet FARMORUBICIN. Idarubicin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet ZAVEDOS. Mitoxantron kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet
NOVANTRON.
Betegnelsen "mikrotubulaktivt middel" angår mikrotubulær stabilisering, mikrotubulær destabiliserende forbindelser og mikrotubulære polymerisasjonsinhibitorer som inkluderer, men er ikke begrenset til taxaner, for eksempel paclitaxel og docetaxel, vincaalkaloider, for eksempel vinblastin, særlig vinblastinsulfat, vincristin, særlig vincristinsulfat, og vinorelbin, discodermolider, cochicin og epotiloner og derivater derav, for eksempel epotilon-B eller -D eller derivater derav. Paclitaxel kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel TAXOL. Docetaxel kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet TAXOTERE. Vinblastinsulfat kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet VTNBLASTESr R.P.. Vincristinsulfat kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet FARMISTIN. Discodermolid kan oppnås for eksempel som beskrevet i US 5 010 099. Også inkludert er Epotilonderivater som er beskrevet i WO 98/10121, US 6 194 181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 og WO 00/31247. Særlig foretrukket er Epotilon A og/eller B.
Betegnelsen "alkyleringsmiddel" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til syklofosfamid, ifosfamid, melfalan eller nitrosourea (BCNU eller Gliadel). Syklofosfamid kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet CYCLOSTIN. Ifosfamid kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet
HOLOXAN.
Betegnelsen "histon deacetylaseinhibitorer" eller "HDAC-inhibitorer" angår forbindelser som inhiberer histondeacetylase og som innehar antiproliferativ aktivitet. Dette inkluderer forbindelser beskrevet i WO 02/22577, spesielt N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetyl) [2-( l//-indol-3 -yl)etyl] -amino]metyl]fenyl] -2E-2-propenamid, N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-l//-indol-3-yl)-etyl]-amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og farmasøytisk akseptable salter derav. Særlig ytterligere inkluderes suberoylanilidhydroksamidsyre (SAHA).
Betegnelsen "antineoplastisk antimetabolitt" inkluderer uten å være begrenset til 5-fluorouracil eller 5-FU, capecitabin, gemcitabin, DNA demetylerende forbindelser, slike som 5-azacytidin og decitabin, metotrexat og edatrexat, og folinsyreantagonister slik som pemetrexed.
Capecitabin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet XELODA. Gemcitabin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet
GEMZAR.
Betegnelsen "platin forbindelse" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til carboplatin, cis-platin, cisplatina og oxaliplatin. Carboplatin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet CARBOPLAT. Oxaliplatin kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet ELOXATIN.
Betegnelsen "forbindelser som målrettes mot/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet; eller en protein- eller lipidfosfataseaktivitet; eller ytterligere anti-angiogene forbindelser" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til proteintyrosinkinase og/eller serin- og/eller treoninkinaseinhibitorer eller lipidkinaseinhibitorer, for eksempel
a) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til blodplateavledete vekstfaktorreseptorer (PDGFR), slik som forbindelser som
målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til PDGFR, særlig forbindelser som inhiberer PDGF-reseptoren, for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-amin derivat, for eksempel imatinib, SUI 01, SU6668 og GFB-111;
b) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til fibroblast vekstfaktorreseptorene (FGFR); c) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til den insulinliknende vekstfaktorreseptor I (IGF-IR), slik som forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til IGF-IR, særlig forbindelser som inhiberer kinaseaktiviteten til IGF-I reseptoren, slik som de forbindelsene beskrevet i WO 02/092599, eller antistoffer som målrettes mot det ekstracellulære doménet til IGF-1 reseptoren eller dens vekstfaktorer; d) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til Trk-reseptortyrosinkinasefamilien, eller efrin-B4-inhibitorer; e) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til Axl-reseptortyrosinkinasefamilien; f) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til Ret-reseptortyrosinkinase; g) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til Kit/SCFR-reseptortyrosinkinase, for eksempel imatinib; h) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til C-kit reseptor tyrosinkinaser - (del av PDGFR familien), slik som forbindelser som
målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til c-Kit reseptor tyrosinkinase familien, særlig forbindelser som inhiberer c-Kit reseptoren, for eksempel imatinib;
i) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til medlemmer av c-Abl familien, deres genfusjonsprodukter (for eksempel BCR-Abl kinase) og mutanter, slik som forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til c-Abl familiemedlemmer og deres genfusjonsprodukter, for eksempel et N-fenyl-2-pyrimidin-amin derivat, for eksempel imatinib eller nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 fra ParkeDavis; eller dasatinib (BMS-354825)
j) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til medlemmer av proteinkinase C (PKC) og Raf-familien til serin/treonin-kinaser, medlemmer av MEK, SRC, JAK, F AK, PDK1, PKB/Akt og Ras/MAPK familiemedlemmene, og/eller medlemmer av den syklinavhengige kinasefamilien (CDK) og er særlig de staurosporinderivatene beskrevet i US 5 093 330, for eksempel midostaurin; eksempler på ytterligere forbindelser inkluderer for eksempel UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosin; Ilmofosin; RO 318220 og RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; isokinolin-forbindelser slik som de beskrevet i
WO 00/09495; FlTer; PD184352 eller QAN697 (en P13K inhibitor) eller AT7519 (CDK inhibitor);
k) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til protein-tyrosinkinaseinhibitorer, slik som forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til protein-tyrosinkinaseinhibitorer som inkluderer imatinib mesylat (GLEEVEC) eller tyrfostin. En tyrfostin er fortrinnsvis en lavmolekylær vekt (Mr < 1500) forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, særlig en forbindelse valgt fra benzylidenmalonitril klassen eller S-arylbenzenmalonitril eller bisubstrat kinolin klassen av forbindelser, mer særlig en forbindelse valgt fra gruppen bestående av Tyrfostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrfostin AG 213; Tyrfostin AG 1748; Tyrfostin AG 490; Tyrfostin B44; Tyrfostin B44 (+) enantiomer; Tyrfostin AG 555; AG 494; Tyrfostin AG 556, AG957 og adafostin
(4-{[(2,5- dihydroksyfenyl)metyl]amino}-benzosyre adamantylester;
NSC 680410, adafostin);
1) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til den
epidermale vekstfaktorfamilien til reseptortyrosinkinasene (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 som homo- eller heterodimerer) og deres mutanter, slik som forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til den epidermale vekstfaktorreseptorenfamilien, er særlig forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer medlemmer av EGF-reseptortyrosinkinasefamilien, for eksempel EGF-reseptor, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 eller som binder til EGF eller EGF-relaterte ligander, og er særlig de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer generisk og spesifikt beskrevet i WO 97/02266, for eksempel forbindelsen i eksempel 39, eller i EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 og særlig WO 96/30347 (for eksempel forbindelse kjent som CP 358774), WO 96/33980 (for eksempel forbindelse ZD 1839) og WO 95/03283 (for eksempel forbindelse ZM 105180);
for eksempel trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, ELI, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 eller E7.6.3, og 7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidinderivater som er beskrevet i WO 03/013541; og
m) forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til c-Met reseptoren, slik som forbindelser som målrettes, reduserer eller inhiberer aktiviteten til c-Met, særlig forbindelser som inhiberer kinaseaktiviteten til c-Met reseptoren, eller antistoffer som målrettes mot det ekstracellulære doménet til c-Met eller som binder til HGF.
Ytterligere anti-angiogene forbindelser inkluderer forbindelser som har en annen mekanisme for deres aktivitet, for eksempel som ikke er beslektet til protein eller lipidkinase inhibisjon, for eksempel thalidomid (THALOMED) og TNP-470.
Forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til et protein eller lipid fosfatase er for eksempel inhibitorer av fosfatase 1, fosfatase 2A, eller CDC25, for eksempel okadansyre eller et derivat derav.
Forbindelser som induserer celledifferensieringsprosesser er for eksempel retinonsyre, a-, y- eller 5- tokoferol eller a-, y- eller 8-tokotrienol.
Betegnelsen syklooksygenaseinhibitor slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til for eksempel Cox-2 inhibitorer, 5-alkyl substituert 2-arylaminofenyleddiksyre og derivater, slik som celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib eller en 5-alkyl-2-arylaminofenyleddiksyre, for eksempel 5-metyl-2-(2'-klor-6,-fluoranilin)fenyleddiksyre, lumiracoxib.
Betegnelsen "bisfosfonater" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til etridon-, clodron-, tiludron-, pamidron-, alendron-, ibandron-, risedron- og zoledronsyre. "Etridonsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet DIDRONEL. "Clodronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet BONEFOS. "Tiludronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet SKELID. "Pamidronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet AREDIA™. " Alendronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet FOSAMAX. "Ibandronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet BONDRANAT. "Risedronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet ACTONEL. "Zoledronsyre" kan administreres for eksempel i formen som det markedsføres under, for eksempel under varemerkenavnet ZOMETA. Betegnelsen "mTOR inhibitorer" angår forbindelser som inhiberer mammalske mål av rapamycin (mTOR) og som innehar antiproliferativ aktivitet, slik som sirolimus (Rapamune ), everolimus (Certican™), CCI-779 og ABT578.
Betegnelsen "heparanaseinhibitor" slik den anvendes heri refererer til forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer heparinsulfat degradering. Betegnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til PI-88.
Betegnelsen " biologisk responsmodifikator" slik den anvendes heri refererer til et lymfokin eller interferoner, for eksempel interferon y.
Betegnelsen "inhibitor av Ras onkogene isoformer", for eksempel H-Ras, K-Ras eller N-Ras, slik det anvendes heri refererer til forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer den onkogene aktiviteten til Ras, for eksempel en "farnesyl transferaseinhibitor", for eksempel L-744832, DK8G557 eller RI 15777 (Zarnestra).
Betegnelsen "telomeraseinhibitor" slik den anvendes heri refererer til forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til telomerase. Forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til telomerase er særlig forbindelser som inhiberer telomerasereseptoren, for eksempel telomestatin.
Betegnelsen "metionin aminopeptidaseinhibitor" slik den anvendes heri refererer til forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til metionin aminopeptidase. Forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til metionin aminopeptidase er for eksempel bengamid eller et derivat derav.
Betegnelsen "proteasominhibitor" slik den anvendes heri refererer til forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til proteasom. Forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til proteasom inkluderer for eksempel Bortezomid (Velcade™) og MLN 341.
Betegnelsen "matriks metallproteinaseinhibitor" eller ("MMP" inhibitor) slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til collagen peptidomimetiske og ikke-peptidomimetiske inhibitorer, tetrasyklinderivater, for eksempel hydroksamat peptidomimetisk inhibitor batimastat og dens oralt biotilgjengelig analoge marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251,
BAY 12-9566, TAA211, MMI270B eller AAJ996.
Betegnelsen "forbindelser som anvendes i behandling av hematologiske malignanser" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til FMS-liknende tyrosinkinaseinhibitorer, for eksempel forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til FMS-liknende tyrosinkinasereseptorene (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuransylcytosin (ara-c) og bisulfan; og ALK-inhibitorer, for eksempel forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer anaplastisk lymfomkinase.
Forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til FMS-liknende tyrosinkinasereseptorer (Flt-3R) er særlig forbindelser, proteins eller antistoffer som inhiberer medlemmer av Flt-3R reseptorkinasefamilien, for eksempel PKC412, midostaurin, et staurosporinderivat, SUI 1248 og MLN518.
Betegnelsen "HSP90 inhibitorer" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer den iboende ATPase-aktiviteten til HSP90; degraderer, målrettes mot, reduserer eller inhiberer HSP90 klientproteiner via den ubikvite proteosomreaksjonsveien. Forbindelser målrettes mot, reduserer eller inhiberer intrinsiske ATPase-aktiviteten til HSP90 er særlig forbindelser, proteiner eller antistoffer som inhiberer ATPase-aktiviteten til HSP90, for eksempel 17-allylamino, 17-demetoksygeldanamycin (17AAG), et geldanamycinderivat; andre geldanamycinrelaterte forbindelser; radicicol og HDAC-inhibitorer.
Betegnelsen "antiproliferative antistoffer" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan<®>), PR064553 (anti-CD40) og 2C4-antistoff. Med antistoffer menes for eksempel intakte, monoklonale antistoffer, polyklonale antistoffer, multispesifikke antistoffer dannet fra minst 2 intakte antistoffer, og antistoffragmenter så lenge de fremviser den ønskete biologiske aktivitet.
For behandling av akutt myeloid leukemi (AML), kan forbindelser med formel (I) anvendes i kombinasjon med standard leukemibehandlinger, særlig i kombinasjon med behandlinger anvendt for behandling av AML. Spesielt kan forbindelser med formel (I) administreres i kombinasjon med for eksempel farnesyl transferaseinhibitorer og/eller andre medikamenter som er nyttige for behandling av AML, slik som Daunorubicin, Adriamycin, Ara-C, VP-16, Teniposid, Mitoxantron, Idarubicin, Carboplatinum og PKC412.
Betegnelsen "antileukemiforbindelser" inkluderer for eksempel Ara-C, en pyrimidinanalog, som er 2'-alfahydroksyribose (arabinosid) derivatet til deoksycytidin. Også inkludert er purinanalogen til hypoxantin, 6-merkaptopurin (6-MP) og fludarabinfosfat. Forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til histondeacetylase (HDAC) inhibitorer, slik som natriumbutyrat og suberoylanilid hydroksamsyre (SAHA) inhiberer aktiviteten til enzymene kjent som histondeacetylaser. Spesifikke HDAC-inhibitorer inkluderer MS275, SAHA, FK228 (tidligere FR901228), Trichostatin A og forbindelser beskrevet i US 6 552 065, særlig A^-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-l//-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2£-2-propenamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og iV-hydroksy-3-[4-[(2-hydroksyetyl){2-(l//-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2£'-2-propenamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, særlig laktatsalt. Somatostatin reseptorantagonister slik det anvendes heri refererer til forbindelser som målrettes mot, behandler eller inhiberer somatostatinreseptoren, slik som octreotid, og SOM230.
Tumorcelleskadene tilnærminger refererer til tilnærminger, slike som ioniserende stråling. Betegnelsen "ioniserende stråling" referert til ovenfor og i det påfølgende betyr ioniserende stråling som opptrer enten som elektromagnetiske stråler (slik som røntgen-og y-stråler) eller partikler (slik som a- og Ø-partikler). Ioniserende stråling tilveiebringes, men er ikke begrenset til bestrålingsbehandling og er kjent i litteraturen. Se Hellman, "Principles of Radiation Therapy, Cancer" i "Principles and Practice of Oncology", Devita et al, red., 4. utg., bind 1, s. 248-275 (1993).
Betegnelsen "EDG bindemidler" slik den anvendes heri, refererer til en klasse av immunundertrykkere som modulerer lymfocyttresirkulasjon, slik som FTY720.
Betegnelsen ribonukleotid reduktaseinhibitorer refererer til pyrimidin- eller purinnukleosidanaloger som inkluderer, men er ikke begrenset til fludarabin og/eller cytosin arabinosid (ara-C), 6-tioguanin, 5-fluorouracil, cladribin, 6-merkaptopurin (særlig i kombinasjon med ara-C mot ALL) og/eller pentostatin. Ribonukleotid reduktaseinhibitorer er særlig hydroksyurea eller 2-hydroksy-li/-isoindol-l,3-dion derivater, slik som PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 eller PL-8 nevnt i Nandy et al, Acta Oncologica, bind 33, nr. 8, s. 953-961 (1994).
Betegnelsen "S-adenosylmetionin dekarboksylaseinhibitorer" slik den anvendes heri, inkluderer uten å være begrenset til forbindelsene beskrevet i US 5 461 076.
Også inkludert er særlig de forbindelser, proteiner eller monoklonale antistoffer av VEGF, beskrevet i WO 98/35958, for eksempel 1-(4-kloroanilin)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel suksinatet, eller i WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223,
WO 00/27819 og EP 0 769 947; de som er beskrevet av Prewett et al, Cancer Res., bind 59, s. 5209-5218 (1999); Yuan et al, Proe. Nati. Acad Sel, USA, bind 93, s. 14765-14770 (1996); Zhu et al, Cancer Res., bind 58, s. 3209-3214 (1998); og Mordenti et al, Toxicol Pathol, bind 27, nr. 1, s. 14-21 (1999); i WO 00/37502 og WO 94/10202; ANGIOSTATIN, beskrevet av 0'Reilly et al, Cell, Vol. 79, s. 315-328
(1994); ENDOSTAUN, beskrevet av 0'Reilly et al, Cell, bind 88, s. 277-285 (1997); anthranilsyreamider; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; eller anti-VEGF antistoffer eller anti-VEGF reseptorantistoffer, for eksempel rhuMAb og RHUFab, VEGF aptamer, for eksempel Macugon; FLT-4 inhibitorer, FLT-3 inhibitorer, VEGFR-2 IgGl antistoff, Angiozym (RPI 4610) og Bevacizumab (Avastin™).
Fotodynamisk behandling slik den anvendes heri, refererer til behandling som anvender visse kjemikalier, kjent som fotosensitiviserende forbindelser for å behandle eller hindre cancere. Eksempler på fotodynamisk behandling inkluderer behandling med forbindelser som for eksempel VISUDYNE og porfimer natrium. Angiostatiske steroider, slik det anvendes heri, refererer til forbindelser som blokkerer eller inhiberer angiogenese, som for eksempel anecortav, triamcinolon, hydrokortison, 11-a-epihydrokortisol, cortexolon, 17a-hydroksyprogesteron, kortikosteron, desoksykortikosteron, testosteron, estron og dexametason.
Implantater inneholdende kortikosteroider refererer til forbindelser, slik som for eksempel fluokinolon og dexametason.
Andre kjemoterapeutiske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til plantealkaloider, hormonforbindelser og antagonister; biologiske responsmodifikatorer, fortrinnsvis lymfokiner eller interferoner; antisens oligonukleotider eller oligonukleotidderivater; shRNA eller siRNA; eller forskjellige forbindelser eller forbindelser med andre eller ukjente virkemekanismer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige som ko-terapeutiske forbindelser for anvendelse i kombinasjon med andre medikamentsubstanser som antiinflammatoriske, bronkiedilatoriske eller antihistamin medikamentsubstanser, særlig ved behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, slik som de nevnt tidligere, for eksempel som forsterkere av terapeutisk aktivitet av slike medikamenter eller som en måte for å redusere nødvendig dosering eller potensielle bivirkningseffekter av slike medikamenter. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan blandes med den annen medikamentsubstans i en fiksert, farmasøytisk sammensetning eller den kan tilføres separat, før, samtidig med eller etter den andre medikamentsubstansen. Følgelig inkluderer oppfinnelsen en kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som tidligere beskrevet heri med en antiinflammatorisk, bronkiedilatorisk, antihistamin eller antihostemedikament substans, nevnte forbindelse ifølge oppfinnelsen og nevnte medikamentsubstans er i den samme eller i forskjellige farmasøytiske sammensetninger.
Egnete antiinflammatoriske medikamenter inkluderer steroider, spesielt glukokortikosteroider som budesonid, beclametasondipropionat, fluticasonpropionat, ciclesonid eller mometason furoat, eller steroider beskrevet i WO 02/88167,
WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (spesielt de fra eksempel 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 og 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, ikkesteroidale glukokortikoidreseptoragonister som de beskrevet i WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; LTB4 antagonister som LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057,
SB 209247, og de beskrevet i US 5 451 700; LTD4 antagonister som montelukast og zafirlukast; PDE4-inhibitorer som cilomilast (Ariflo GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD 189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12- 281 (Aste Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), og de beskrevet i WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544,
WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/01 8451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 og WO 04/037805; A2a agonister som de beskrevet i EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267,
WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457,
WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131,
WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462,
WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 og WO 04/046083; A2b antagonister som de beskrevet i WO 02/42298; og betø-2 adrenoceptor agonister som albuterol (salbutømol), metaproterenol, terbutalin, salmeterol fenoterol, procaterol, og særlig formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav, og forbindelser (i fri form, saltform eller solvatform) av formel I i WO 00/75114, fortrinnsvis forbindelser i eksemplene derav, særlig en forbindelse med formel og farmasøytisk akseptable salter derav, så vel som forbindelser (i fri form, saltform eller solvatform) med formel I i WO 04/16601, og også forbindelser i WO 04/033412. Egnete bronkiedilatoriske medikamenter inkluderer antikolinerge eller antimuskarine forbindelser, særlig ipratropiumbromid, oxitropiumbromid, tiotropiumsalter og CHF 4226 (Chiesi), og glykopyrrolat, men også de beskrevet i WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652,
WO 03/53966, EP 424021, US 5 171 744, US 3 714 357, WO 03/33495 og WO 04/018422.
Egnete antihistaminmedikamentsubstanser inkluderer cetirizinhydroklorid, acetaminofen, clemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og fexofenadinhydroklorid, activastin, astemizol, azelastin, ebastin, epinastin, mizolastin og tefenadin så vel som de beskrevet i WO 03/099807, WO 04/026841 og JP 2004107299.
Andre nyttige kombinasjoner av forbindelser ifølge oppfinnelsen med antiinflammatoriske medikamenter er de med antagonister av kjemokinreseptorer, for
eksempel CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 og CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, særlig CCR-5 antagonister som Schering-Plough antagonister SC-351125, SCH-55700 og SCH-D, Takeda antagonister som N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5H-benzo-syklohepten-8-yl]karbonyl]amino]fenyl]metyl]tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-pyran-4-amin-ium klorid (TAK-770), og CCR-5 antagonister beskrevet i US 6 166 037 (særlig krav 18 og 19), WO 00/66558 (særlig krav 8), WO 00/66559 (særlig krav 9), WO 04/018425 og WO 04/026873.
Strukturen til de aktive forbindelsene som identifiseres ved kodenummer, generiske eller varemerkenavn, kan tas fra den aktuelle utgaven av standard håndboken "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications).
De ovenfor nevnte forbindelsene som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel (I), kan fremstilles og administreres som beskrevet i litteraturen, slik som i dokumentene sitert ovenfor.
En forbindelse med formel (I) kan også fordelaktig benyttes i kombinasjon med kjente terapeutiske prosesser, for eksempel administrasjon av hormoner eller særlig stråling. En forbindelse med formel (I) kan i særdeleshet anvendes som en radiosensibiliserer, særlig for behandling av tumorer som fremviser dårlig sensitivitet overfor radiobehandling.
Ved "kombinasjon" menes enten en fiksert kombinasjon i en enhetlig doseringsform, eller et kit av deler for den kombinerte administrasjonen der en forbindelse med formel (I) og en kombinasjonspartner kan administreres uavhengig samtidig eller separat innenfor tidsintervaller som særlig muliggjør at kombinasjonspartnerne fremviser et samarbeide, for eksempel synergistisk effekt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I som definert heri, eller et N-oksid eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, eller et hydrat eller solvat derav, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
En forbindelse med formel I kan administreres alene eller i kombinasjon med én eller flere andre terapeutiske forbindelser, hvor mulige kombinasjonsbehandling har form av fikserte kombinasjoner eller administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og én eller flere andre terapeutisk forbindelser er forskjøvet eller gitt uavhengighet fra hverandre, eller den kombinerte administrasjonen av fikserte kombinasjoner og én eller flere andre terapeutisk forbindelser. En forbindelse med formel I kan ved siden av eller i tillegg administreres spesielt for tumorbehandling i kombinasjon med kjemoterapi, radioterapi, immunterapi, fototerapi, kirurgisk inngrep eller en kombinasjon av disse. Langtidsbehandling er også mulig som ledsagende behandling i sammenheng med andre behandlingsstrategier, som beskrevet ovenfor. Andre mulige behandlinger er behandling for å opprettholde pasientens status etter tumortilbakegang, eller til og med kjemobeskyttende behandling, for eksempel hos risikopasienter.
Doseringen av den aktive ingrediens avhenger av en rekke faktorer som inkluderer type, art, alder, vekt, kjønn og pasientens medisinske tilstand; alvorligheten av tilstanden som skal behandles; administrasjonsrute; pasientens renale og hepatiske funksjon; og særlig forbindelsen som anvendes. En lege, klinisk personale eller veterinær kan enkelt bestemme og foreskrive den effektiv mengde av medikamentet som kreves for å hindre, motvirke eller stoppe tilstandens progresjon. Optimal presisjon for oppnåelse av medikament innenfor det området som gir effektivitet, krever et regime basert på kinetikken av medikamentets tilgjengelighet på målsetene. Dette involverer vurdering av fordelingen, likevekt og eliminasjon av et medikament.
Dosen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som administreres til varmblodige dyr, for eksempel mennesker med omkring 70 kg kroppsvekt, er fortrinnsvis fra omkring 3 mg til omkring 5 mg, mer foretrukket fra omkring 10 mg til omkring 1,5 g, mest foretrukket fra omkring 100 mg til omkring 1000 mg/person/dag, fortrinnsvis oppdelt i 1 til 3 enkle doser som for eksempel kan være av samme størrelse. Vanligvis mottar barn halvparten av en voksendose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst hensiktsmessig rute, særlig parenteralt, for eksempel i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner, enteralt, for eksempel oralt, for eksempel i form av tabletter eller kapsler, topisk, for eksempel i form av lotions, geléer, salver eller kremer, eller i nasal eller i stikkpilleform. Topisk administrasjon er for eksempel til huden. En ytterligere form for topisk administrasjon er til øyet. Farmasøytisk sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel kan fremstilles på vanlig måte ved blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger omfattende en effektiv mengde, særlig en mengde effektiv til å behandle en av de ovenfor nevnte forstyrrelsene, av en forbindelse med formel I eller et N-oksid eller en tautomér derav, sammen med farmasøytisk akseptable bærere som er egnet for topisk, enteral, for eksempel oral eller rektal, eller parenteral administrasjon og som kan være uorganisk eller organisk, fast eller flytende. De anvendes for oral administrasjon, særlig tabletter eller gelatinkapsler som omfatter den aktive ingrediens sammen med fortynningsmidler, for eksempel laktose, dextrose, mannitol, og/eller glyserol, og/eller smøremidler og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan også omfatte bindemidler, for eksempel magnesium aluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete- eller risstivelse, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønskelig, desintegratorer, for eksempel stivelser, agar, algininsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorbenter, farge- og søtningsstoffer. Det er også mulig å anvende de farmakologisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av parenteralt administrerbare sammensetninger eller i form av infusjonsløsninger. De farmasøytiske sammensetningene kan steriliseres og/eller omfatte eksipienser, for eksempel konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktende forbindelser og/eller emulgatorer, løseligfremmende midler, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. Foreliggende farmasøytiske sammensetninger som kan, hvis ønskelig, omfatte andre farmakologisk aktive substanser fremstilles på en gi og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av vanlig sammenblanding, granulering, konfeksjons-, oppløsnings- eller lyofiliseringsprosesser, og omfatter omkring fra 1 % til 99 %, særlig fra omkring 1 % til omkring 20 %, aktive ingredienser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel I eller et N-oksid eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for anvendelse for behandling av menneske- eller dyrekroppen.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av en forbindelse med formel I eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom, en inflammasjonssykdom eller en obstruktiv luftveissykdom, eller forstyrrelser som vanligvis opptrer i forbindelse med transplantasjon.
Dessuten angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av faste eller flytende tumorer hos varmblodige dyr, inkludert mennesker, omfattende en antitumoreffektiv dose av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse sammen med en farmasøytisk bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat et imidazokinolinderivat med formel JJ omsettes.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnes ved at et imidazokinolinderivat med formel II hvori Ri, R2, R3, R5, R«og n er som definert for en forbindelse med formel I omsettes med en borsyre med formel Ul
hvori R4er som definert for en forbindelse med formel I, i nærvær av en base og en palladium(II) forbindelse i nærvær av et inert løsemiddel;
hvor de ovenfor angitte utgangsforbindelsene JJ og Ul også kan være til stede med funksjonelle grupper i beskyttet form hvis nødvendig og/eller i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er til stede og reaksjonen i saltform er mulig;
eventuelle beskyttende grupper i et beskyttet derivat av en forbindelse med formel I fjernes;
og dersom ønskelig, omdannes en oppnåelig forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, en fri forbindelse med formel I omdannes til et salt, et oppnåelig salt av en forbindelse med formel I omdannes til den frie forbindelsen eller et annet salt, og/eller en blanding av isomere forbindelser med formel I separeres i de individuelle isomerene.
Detaljert beskrivelse av fremgangsmåten:
I den mer detaljerte beskrivelsen av fremgangsmåten nedenfor er Ri, R2, R3, R5, R6og n som definert for en forbindelse med formel I med mindre annet er angitt.
Reaksjonen med forbindelse med formel II og in foretrekkes utført under betingelser for en Suzuki-reaksjon, fortrinnsvis i en blanding av et polart aprotisk løsemiddel, slik som DMF og vann i nærvær av en katalysator, særlig en edelmetallkatalysator som palladium (II), fortrinnsvis bis(trifenylfosfin)palladium (II) diklorid; i nærvær av en base som kaliumkarbonat.
Beskyttende grupper
Dersom én eller flere funksjonelle grupper, for eksempel karboksy, hydroksy, amino eller merkapto skal eller behøver å beskyttes i en forbindelse med formel II eller III fordi de ikke skal ta del i reaksjonen, er slike grupper som vanligvis anvendes ved syntese av peptidforbindelser og også cefalosporiner og penicilliner, så vel som nukleinsyrederivater og sukkere.
De beskyttende gruppene kan allerede være til stede i forløperforbindelse og bør beskytte de funksjonelle gruppene som er til stede mot uønskete, sekundære reaksjoner, slik som acyleringer, foreteringer, foresteringer, oksidasjoner, solvolyse og tilsvarende reaksjoner. Det er en karakteristikk ved beskyttende grupper at de enkelt kan, dvs. uten uønskete sekundære reaksjoner, fjernes, typisk ved acetolyse, protonolyse, solvolyse, reduksjon, fotolyse eller også ved enzymaktivitet, for eksempel under betingelser analogt med fysiologiske betingelser, og at de ikke er til stede i sluttproduktene. Spesialistene vet, eller kan enkelt etablere hvilke beskyttende grupper som er egnet for reaksjonene nevnt ovenfor og heretter.
Beskyttelse av slike funksjonelle grupper med slike beskyttende grupper, de beskyttende gruppene i seg selv og deres fjerningsreaksjoner er for eksempel beskrevet i standard referansearbeider, slik som i J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides"; bind 3 (red: E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, i "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. utg., bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, i H. -D. Jakubke og H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach og Basel 1982, og i Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Ytterligere fremgangsmåtetrinn
I de ytterligere fremgangsmåtetrinnene, utført som ønskelig, kan funksjonelle grupper til utgangsforbindelsene som ikke skal delta i reaksjonen være til stede i ubeskyttet form eller kan beskyttes, for eksempel ved én eller flere av de beskyttende gruppene nevnt ovenfor under "beskyttende grupper". De beskyttende gruppene fjernes deretter helt eller delvis i henhold til fremgangsmåtene beskrevet der.
Salter av en forbindelse med formel I med en saltdannende gruppe kan fremstilles på en måte kjent per se. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I kan således oppnås ved behandling med en syre eller med et egnet anionbytterreagens. Et salt med to syremolekyler (for eksempel et dihalogenid av en forbindelse med formel I) kan også omdannes til et salt med ett syremolekyl pr. forbindelse (for eksempel et monohalogenid); dette kan gjøres ved oppvarming til en smelte, eller for eksempel ved oppvarming som et faststoff under høyvakuum med hevet temperatur, for eksempel fra 130 til 170 °C, ett molekyl av syren blir drevet ut pr. molekyl av en forbindelse med formel I.
Salter kan vanligvis omdannes til de frie forbindelsene, for eksempel ved behandling med egnete basiske forbindelser, for eksempel med alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydrogenkarbonater eller alkalimetallhydroksider, typisk kaliumkarbonat eller natriumhydroksid.
Stereoisomere blandinger, for eksempel blandinger av diastereomerer, kan separeres i deres korresponderende isomerer på en måte kjent per se med passende separasjonsfremgangsmåter. Diastereomere blandinger kan for eksempel separeres i deres individuelle diastereomerer ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, løsemiddelfordeling og tilsvarende prosedyrer. Denne separasjonen kan finne sted enten ved utgangsforbindelsesnivå eller i en forbindelse med formel I i seg selv. Enantiomerer kan separeres gjennom dannelse av diastereomere salter, for eksempel ved saltdanning med en enantiomerisk ren kiral syre, eller ved hjelp av kromatografi, for eksempel ved HPLC, ved anvendelse av kromatografiske substrater med kirale ligander.
En forbindelse med formel I, hvori R2er O, kan omdannes til den respektive forbindelse hvori R2er S, for eksempel ved anvendelse av en passende svovelforbindelse, for eksempel ved anvendelse av reaksjon med Lawessons reagens (2,4-bis-(4-metoksyfenyl)2,4-ditiokso-l,2,3,4-ditiafosfetan) i et egnet oppløsningsmiddel som dioksan.
Det skal understrekes at reaksjoner som er analoge med omdanningene nevnt i foreliggende kapittel, også kan finne sted på nivå med passende intermediater.
Generelle fremgangsmåtebetingelser
Alle fremgangsmåtetrinn beskrevet her kan utføres under kjente reaksjonsbetingelser, fortrinnsvis under de som spesifikt er nevnt, i fravær av eller vanligvis i nærvær av løsemidler eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene som anvendes og i stand til å oppløse disse, under fravær eller nærvær av katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytraliseringsmidler, for eksempel ionebyttere, typiske kationebyttere, for eksempel i H+ form, avhengig av reaksjonstype og/eller reaktanter ved redusert, normal eller hevet temperatur, for eksempel i området fra -100 °C til omkring 190 °C, fortrinnsvis fra omkring -80 °C til omkring 150 °C, for eksempel ved - 80 °C til -60 °C, ved romtemperatur, ved -20 °C til 40 °C eller ved det anvendte løsemiddelets kokepunkt, under atmosfæretrykk eller i et lukket kar, hvis hensiktsmessig under trykk og/eller i en inert atmosfære, for eksempel under argon eller nitrogen.
Salter kan være til stede i alle utgangsforbindelsene og forbigående forbindelser, hvis disse inneholder saltdannende grupper. Salter kan også være til stede i løpet av reaksjonen med slike forbindelser, forutsatt at reaksjonen ikke derved forstyrres.
Ved alle reaksjonstrinn kan isomere blandinger som opptrer separeres i deres individuelle isomerer, for eksempel diastereomerer eller enantiomerer, eller i en hvilken som helst blanding av isomerer, for eksempel rasemater eller diastereomere blandinger, typisk som beskrevet ovenfor under "Ytterligere fremgangsmåtetrinn".
Løsningsmidlene som kan velges og er egnet for den ønskete reaksjonen inkluderer for eksempel vann, estere, vanligvis lavere alkyl-lavere alkanoater, for eksempel etylacetat, etere, typisk alifatiske etere, for eksempel dietyleter eller sykliske etere, for eksempel tetrahydrofuran, flytende aromatiske hydrokarboner, vanligvis benzen- eller toluenalkoholer, typisk metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, 1-butanol, nitriller, typisk acetonitril, halogenerte hydrokarboner, typisk diklormetan, syreamider, typisk dimetylformamid, baser, typisk heterosykliske nitrogenbaser, for eksempel pyridin, karboksylsyrer, typisk lavere alkankarboksylsyrer, for eksempel eddiksyre, karboksylsyreanhydrider, typisk lavere alkansyreanhydrider, for eksempel eddiksyreanhydrid, syklisk lineære eller forgrenete hydrokarboner, typisk sykloheksan, heksan, eller isopentan, eller blandinger av disse løsemidlene, for eksempel vandige løsninger, med mindre annet er angitt i prosessbeskrivelsen. Slike løsemiddelblandinger kan også benyttes under behandlingen, for eksempel ved kromatografi eller fordeling.
Forbindelse med formel I, inkludert deres salter, er også oppnåelige i form av hydrater eller deres krystaller kan for eksempel inkludere løsemiddelet anvendt for krystallisering (til stede som solvater).
I den foretrukne utførelsesformen fremstilles en forbindelse med formel I i henhold til eller analogt med fremgangsmåtene og fremgangsmåtetrinnene definert i eksemplene.
Utgangsmaterialer
Nye utgangsmaterialer og/eller mellomløsninger, så vel som fremgangsmåter for fremstilling derav, er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. I den foretrukne utførelsesform anvendes slike utgangsmaterialer og reaksjonsbetingelser velges så for å muliggjøre oppnåelse av de foretrukne forbindelsene.
Utgangsmaterialer med formel II og m er kjente, kommersielt tilgjengelige, eller kan syntetiseres analogt med eller i henhold til fremgangsmåter som er kjent i litteraturen.
En forbindelse med formel n, hvori n er 0, kan for eksempel fremstilles ved alkylering av en aminoforbindelse med formel IV
hvori Ri, R2og R5har betydningene som er gitt under formel I med en forbindelse med formel V
hvori har R3 betydningen som er gitt under formel I, og X er halogen eller en annen egnet utgående gruppe, i nærvær av en base, for eksempel natriumhydroksid, i et egnet løsemiddel, for eksempel en blanding av diklormetan og vann, fortrinnsvis i nærvær av en faseoverføringskatalysator, for eksempel tetrabutylammoniumbromid i en temperatur mellom 0 °C og 50 °C, fortrinnsvis i romtemperatur.
En forbindelse med formel n, hvori n er 0, kan omdannes til den respektive forbindelse hvori n er 1, for eksempel ved anvendelse av en egnet oksidant, for eksempel ved omsetting med metaklorperbenzosyre i et egnet oppløsningsmiddel slik som diklormetan i romtemperatur.
En forbindelse med formel IV, hvori R2er O, kan fremstilles ved syklisering av en diaminoforbindelse med formelen VI,
hvori Ri og R5har betydningene som er gitt under formel I med triklormetylklorformat i nærvær av en base, slik som trietylamin i et egnet løsemiddel, slik som diklormetan. En forbindelse med formel VI kan fremstilles ved reduksjon av en nitroforbindelse med formel VU,
hvori Ri og R5har betydningene som er gitt under formel I.
Reduksjonen foregår fortrinnsvis i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, slik som hydrogen i nærvær av en passende katalysator, slik som Raney nikkel under trykk, for eksempel mellom 1,1 og 2 bar, i et passende oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol eller eter, slik som metanol eller tetrahydrofuran eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom 0 °C og 80 °C, særlig 15 °C til 30 °C.
En forbindelse med formel VU kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse VHJ
hvori R5er som definert for en forbindelse med formel I, og Y er halogen eller en annen egnet utgående gruppe som omsettes med en forbindelse med formel IX,
hvori Ri er som definert for en forbindelse med formel I, i en temperatur mellom 0 °C og 50 °C, fortrinnsvis i romtemperatur i et egnet oppløsningsmiddel, dvs. eddiksyre.
Alle gjenværende utgangsmaterialer, slik som utgangsmaterialer med formel Ul, IV og V er kjente, som er i stand til å bli fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter eller er kommersielt oppnåelige, kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i eksemplene.
Temperaturer er målt grader celsius (°C). Om ikke annet er angitt foregår reaksjonene i romtemperatur (RT).
Oppløsningsmiddelforhold (for eksempel i eluenter eller løsemiddelblandinger) er gitt i volum ved volum (vol/vol).
HPLC lineær gradient mellom A = H20/TFA 1000:1 og B = acetonitril/TFA 1000:1 Grad 1: 2-100 % B i 4,5 min og 1 min ved 100 % B; kolonne: Chromolith Performance 100 mm x 4,5 mm (Merck, Darmstadt, Tyskland); strømningshastighet 2 ml/min. Deteksjon ved 215 nM Grad 2: 2-100 % B i 5 minutter og 2 minutter ved 100 % B; kolonne: Nukleosil Ci8revers fase; 150 mm x 4,6 mm (SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Sveits); strømningshastighet: 2,0 ml/min. Deteksjon ved 215 nm.
Eksempel 1
2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)- fenyl-propionitril
37 mg (0,3 mmol) 4-pyridinborsyre (Aldrich, Buchs, Sveits), 8 mg bis(trifenylfosfin)palladium (II) diklorid (Fluka, Buchs, Sveits) og 0,5 ml av en 1 M løsning Na2CC>3tilsettes en løsning av 84 mg (0,2 mmol) 2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel li) i 2 ml DMF. Blandingen omrøres i 1 time ved 100 oC. Deretter ble reaksjonen stoppet med vandig NaHCCbog ekstrahert med EtOAc (2x). Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes i vakuum. Resten tilsettes en silikagél og renses med flash kromatografi (CH2Cl2-MeOH 97:3 til 18:1), som gir tittelforbindelsen som et offwhite faststoff.
ES-MS: 420 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 2,40 min (Grad 1).
Eksempel la
5-brom-2-(2-nitro-vinylamino)-benzosyre
En suspensjon på 25 g (16 mmol) av 2-amino-5-brom-benzosyre (Fluka, Buchs, Sveits) i H20-HC1 (37 %) (10:1) røres i 8 timer og filtreres deretter (løsning A). 8,17 g (255 mmol) nitrometan (Fluka, Buchs, Sveits) tilsettes i løpet av 10 minutter til en isbadavkjølt blanding av 35 g is og 15,3 g (382 mmol) NaOH. Etter omrøring i 1 time ved 0 °C og 1 time ved romtemperatur, ble løsningen tilsatt ved 0 °C til 28 g is og 42 ml HC1 (37 %) (løsning B). Løsningene A og B kombineres og reaksjonsblandingen røres i 18 timer i rt. Det gule presipitatet frafiltreres, vaskes med H2O og tørkes i vakuum at 40 °C, som gir tittelforbindelsen.
ES-MS: 287, 289 (M+H)<+>, Br mønster;
<X>H NMR (DMSO-d6): <513,7-14,6/br s (1H), 12,94/d (1H), 8,07/d (1H)i8,03/dd (1H), 7,83/dd (1H), 7,71/d (1H)i6,76/d (1H).
Eksempel lb
6-brom-3-nitro-kinolin-4-ol
29 g (101 mmol) 5-brom-2-(2-nitro-vinylamino)-benzosyre (Eksempel la) og 11,9 g (121 mmol) kaliumacetat i 129 ml (152 mmol) eddiksyreanhydrid omrøres i 1,5 timer i 120 °C. Presipitatet frafiltreres og vaskes med eddiksyre inntil filtratet er fargeløst, deretter vaskes med H2O og tørkes i vakuum som gir tittelforbindelsen.
ES-MS: 269, 271 (M+H)<+>, Br mønster; analytisk HPLC: W = 2,70 min (Grad 1).
Eksempel lc
6-brom-4-klor-3-nitro-kinolin
20 g (74,3 mmol) 6-brom-3-nitro-kinolin-4-ol (Eksempel lb) i 150 ml (1,63 mol) av POCI3omrøres i 45 min i 120 °C. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles sakte over i isvann. Presipitatet frafiltreres, vaskes med iskaldt vann, og oppløses i CH2CI2. Den organiske fase vaskes med kaldt saltvann, og vannfasen kastes. Etter tørking over MgSCU, fordampes det organiske løsemiddelet til tørrhet for å gi tittelforbindelsen.
<*>H NMR (CDCI3): £9,20/s (1H), 8,54/d (1H), 8,04/d (1H), 7,96/dd (1H);
analytisk HPLC: W = 4,32 min (Grad 1).
Eksempel ld
2-metyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionitril
15 g (92,5 mmol) (4-nitro-fenyl)-acetonitril (Fluka, Buchs, Sveits), 1,64 mg (5,09 mmol) tetrabutylammoniumbromid (Fluka, Buchs, Sveits) og 43,3 g (305 mmol) jodmetan i 125 ml CH2C12tilsettes 10 g (250 mmol) NaOH i 125 ml vann. Reaksjonsblandingen røres i 20 timer i romtemperatur. Deretter separeres det organiske sjiktet og tørkes over MgSC>4, og fordampes til tørrhet. Resten oppløses i dietyleter og behandles med sort trekull i 30 minutter, filtreres over Celite og fordampes i vakuum som gir tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.
Analytisk HPLC: tret= 3,60 minutter (Grad 1).
Eksempel le
(2-(4-amino-fenyl)-2-metyl-propionitril
16 g (84,1 mmol) 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionitril (Eksempel ld) og 4,16 g Raney-Nikkel rystes i 160 ml THF-MeOH (1:1) under 1,1 bar H2i 12 timer i romtemperatur. Etter fullstendig reaksjon frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes til tørrhet. Resten renses med flashkromatografi på silikagél (heksan-EtOAc, 3:1 til 1:2) for å gi tittelforbindelsen som en olje.
ES-MS: 161 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 2,13 minutter (Grad 1).
Eksempel lf
2-[4-(6-brom-3-nitro-kinolin-4-ylamino)-fenyl]-2-metyl-propionitril
18 g (62,6 mmol) 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) og 11 g (68,9 mmol) 2-(4-amino-fenyl)-2-metylpropionitril (Eksempel le) oppløses i 350 ml eddiksyre og omrøres i 2 timer. Deretter tilsettes vann og det gule presipitatet frafiltreres og vaskes med H20. Faststoffet oppløses i EtOAc-THF (1:1), vaskes med mettet vandig NaHCC>3 og tørkes over MgSCU. Den organiske fase fordampes til tørrhet som gir tittelforbindelsen som et gult faststoff.
ES-MS: 411, 413 (M+H)<+>, Br mønster;
analytisk HPLC^et= 3,69 min (Grad 1).
Eksempel lg
2-[4-(3-amino-6-brom-kinolin-4-ylamino)-fenyl]-2-metyl-propionitril
24 g (58,4 mmol) 2-[4-(6-brom-3-nitrokinolin-4-ylamino)fenyl]-2-metylpropionitril (Eksempel le) rystes i 300 ml MeOH-THF (1:1) under 1,1 bar H2i nærvær av 8,35 g Raney-Nikkel i 1 time. Etter fullstendig reaksjon frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes til tørrhet, som gir tittelforbindelsen som et gult skum.
ES-MS: 381,383 (M+H)<+>, Br mønster;
analytisk HPLC: tret= 3,21 min (Grad 1).
Eksempel lh
2-[4-(8-brom-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril
En løsning av 5 g (13,1 mmol) 2-[4-(3-amino-6-brom-kinolin-4-ylamino)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel lg) og 1,59 g (15,7 mmol) trietylamin i 120 ml CH2CI2tilsettes i løpet av 40 minutter en løsning av 2,85 g (14,4 mmol) triklormetylklorformat (Fluka, Buchs, Sveits) i 80 ml CH2CI2i 0 °C med et isbad. Reaksjonsblandingen røres i 20 minutter ved denne temperatur, og reaksjonen stoppes deretter med mettet vandig NaHCC>3, omrøres i 5 minutter og ekstraheres med CH2CI2. Det organiske sjiktet tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes i vakuum, som gir den urene tittelforbindelsen som et brunaktig faststoff.
ES-MS: 407,409 (M+H)<+>, Br mønster;
analytisk HPLC: W = 3,05 min (Grad 1).
Eksempel li
2- [4-(8-brom-3-metyl-2-okso-2,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin- l-yl)-fenyl] -2-metyl-propionitril
En løsning av 3,45 g (8,47 mmol) 2-[4-(8-brom-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metylpropionitril (Eksempel lh), tilsettes 1,8 g (12,7 mmol) jodmetan (Fluka, Buchs, Sveits) og 273 mg (0,847 mmol) tetrabutylammoniumbromid (Fluka, Buchs, Sveits) i 170 ml CH2C12en løsning av 508 mg (12,7 mmol) NaOH (Fluka, Buchs, Sveits) i 85 ml H2O. Reaksjonsblandingen røres i 2 dager, og 900 mg (6,35 mmol) jodmetan og 254 mg (6,35 mmol) NaOH i 5 ml H2O tilsettes. Reaksjonsblandingen røres i 1 dag i romtemperatur. Deretter stoppes reaksjonen med H20 og blandingen ekstraheres med CH2CI2(2x). Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04, filtreres og fordampes i vakuum, som gir tittelforbindelsen som et beige faststoff.
ES-MS: 421,423 (M+H)<+>, Br mønster;
analytisk HPLC: U, = 3,15 min (Grad 1).
De følgende forbindelser (tabell 1) fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1- yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel li) med passende borsyre:
Eksempel 2: 3-pyridinborsyre (Aldrich, Buchs, Sveits),
Eksempel 3: 4-metoksy-3-pyridylborsyre (Frontier Scientific, Logan, USA),
Eksempel 4: 3-metoksypyridin-5-borsyre pinecolester (Frontier Scientific, Logan, USA),
Eksempel 5: 4-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (CB Research & Development, New Castle,
USA),
Eksempel 6: 1 -metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2] dioksaborolan-2-y 1)-pyridin-2-yl]-piperazin (Oakwood Products, West Columbia, USA),
Eksempel 7: 3-kinolinborsyre (Aldrich, Buchs, Sveits),
Eksempel 8: 2-fluorokinolin-3-borsyre (Lancaster, Morecambe, UK), Eksempel 9: 6-kinolinborsyre (Asychem, Durham, USA),
Eksempel 10: 5-kinolinborsyre (Asychem, Durham, USA), og
Eksempel 11: 6-benzopyrazinborsyre hydroklorid (Asychem, Durham, USA)
De påfølgende forbindelsene (Tabell 2) fremstilles på liknende måte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel f) med 2-(4-aminofenyl)-2-etyl-butyronitril (eksempel 12a), og med passende borsyre:
Eksempel 12a
2-(4-amino-fenyl)-2-etyl-butyronitril
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i eksempel le ved anvendelse av jodetan (Fluka, Buchs, Sveits) i eksempel ld. Tittelforbindelse: ES-MS: 189 (M+H)<+>, Br mønster; analytisk HPLC: tret= 2,50 min (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 3) fremstilles på liknende måte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (eksempel lc) med l-(4-amino-2- fluorofenyl)pyrrolidin-2-on (eksempel 14a), og med den egnete borsyre:
Eksempel 14a
l-(4-amino-2-fluorofenyl)pyrrolidin-2-on
650 mg (2,9 mmol) l-(2-fluor-4-nitrofenyl)pyrrolidin-2-on (Eksempel 14b) og 65 mg Pd/C 10 % rystes i 15 ml MeOH/THF (1:1) under 1,1 bar H2i 2 timer ved romtemperatur. Etter fullstendig reaksjon frafiltreres katalysatoren og filtratet fordampes i vakuum som gir tittelforbindelsen som et offwhite faststoff.
ES-MS: 195 (M+H)<+>; analytisk HPLC: t^= 1,91 minutter (Grad 1).
Eksempel 14b
l-(2-Fluoro-4-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2-one
468 mg (5,5 mmol) 2-pyrrolidon (Fluka, Buchs, Sveits) i 10 ml DMF i 0 °C tilsettes 240 mg (5,5 mmol) 55 % NaH i olje. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter i 0 °C og i 30 minutter i romtemperatur. Deretter tilsettes 795 mg (5 mmol) 3,4-difluoronitrobenzen (Aldrich, Buchs, Sveits) og reaksjonsblandingen røres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen stoppes med 1 M vandig HC1 og ekstrahert med EtOAc (2x). De organiske sjiktene vaskes med vandig, mettet NaHCC>3 og med saltvann (3x), tørkes over MgSC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med flashkromatografi på silikagél (heksan-EtOAc 5:1 til 1:3), som gir tittelforbindelsen som et faststoff.
ES-MS: 225 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 2,99 minutter (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 4) fremstilles på liknende måte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med l-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2-on (Eksempel 16a), og med den passende borsyre:
Eksempel 16a
l-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i eksempel 14a ved å starte med l-(4-nitrofenyl)pyrrolidin-2-on (Acros, Basel, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 177 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 2,71 minutter (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 5) fremstilles på liknende måte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 2-fluor-N1,N1- bis-(2-metoksyetyl)benzen-l,4-diamin (Eksempel 18a), og med den passende borsyren:
Eksempel 18a
2-fluor-Nl,Nl-bis-(2-metoksyetyl)benzen-l,4-diamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i eksempel 14a ved å starte med (2-fluor-4-nitrofenyl)-bis-(2-metoksyetyl)amin (Eksempel 18b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 243 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 1,98 minutter (Grad 1).
Eksempel 18b
(2-fluor-4-nitrofenyl)-bis-(2-metoksyetyl)amin
1,13 g (7,1 mmol) 3,4-difIuoronitrobenzen (Aldrich, Buchs, Sveits), 1,04 g (7,81 mmol) bis(2-metoksyetyl)amin (Fluka, Buchs, Sveits) og 1,96 g (14,2 mmol) K2CO3i 7 ml DMSO omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur og deretter oppvarmes i 80 °C i 4 timer. Reaksjonen stoppes med H20 og ekstraheres med EtOAc (2x). De organiske sjiktene
vaskes med saltvann (3x), tørkes over MgSC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med flashkromatografi på silikagél (heksan-EtOAc 6:1 til 5:1) som gir tittelforbindelsen som en gul olje. ES-MS: 273 (M+H)<+>.
De påfølgende forbindelsene (Tabell 6) fremstilles på liknende måte som beskrevet i eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med N,N-bis-(2-metoksyetyl)benzen-l,4-diamin (Eksempel 20a), og med den passende borsyren:
Eksempel 20a
N,N-bis-(2-metoksyetyl)benzen-l,4-diamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i eksempel 18b ved å starte med 4-fluoronitrobenzene (Aldrich, Buchs, Sveits). Tittelforbindelse: ES-MS: 225 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 1,94 minutter (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 7) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med
2- naftylamin (Aldrich, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 8) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 2-kloranilin (Fluka, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 9) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 2-toluidin (Fluka, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 10) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 2-etylanilin (Aldrich, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 11) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med
2- trifluorometylanilin (Fluka, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 12) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 4-fluor-2-metylanilin (Aldrich, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 13) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 2-klor-4- fluoroanilin (Aldrich, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 14) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 3-kloranilin (Fluka, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 15) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 3-trifluorometylanilin (Fluka, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 16) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 4-metoksymetylanilin (Eksempel 38a), og med den passende borsyren:
Eksempel 40a
4-metoksymetylanilin
Tittelforbindelsen er kjent i litteraturen (beskrevet i Journal of Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, s. 955). Tittelforbindelse: ES-MS: 138 (M+H)<+>;
analytisk HPLC:tret= 1,76 min (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 17) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 2-klor-4-(2-metoksyetyl)fenylamin (Eksempel 42a), og med den passende borsyren:
Eksempel 42a
2-klor-4-(2-metoksyetyl)fenylamin
2 g (13,2 mmol) 4-(2-metoksyetyl)fenylamin (Eksempel 42b) ogl,85g(13,9 mmol) iV-klorsuksinimid (Aldrich, Buchs, Sveits) i 26 ml isopropanol røres i romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet og resten tas opp i EtOAc. De organiske sjiktene vaskes med mettet vandig NaHCC>3 (2x), tørkes over MgSC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med flashkromatografi på silikagél (heksan-EtOAc 5:1 til 2:1) for å gi tittelforbindelsen som en olje.
ES-MS: 186 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tre,= 2,42 minutter (Grad 1).
Eksempel 42b
4-(2-metoksyetyl)fenylamin
Tittelforbindelsen er kjent i litteraturen (beskrevet i Synthetic communications, 1985, 15, p. 1131). Tittelforbindelse: ES-MS: 152 (M+H)<+>;
analytisk HPLC: tre,= 1,84 min (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 18) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6-brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med 4-(2-metoksyetyl)fenylamin (Eksempel 42b), og med den passende borsyren:
De påfølgende forbindelsene (Tabell 19) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-5-oksyy-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1- yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel 46a) med den passende borsyren:
Eksempel 46a
2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-5-oksy-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]-2-metyl-propionitril
880 mg (2,09 mmol) 2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel li) og 696 mg (2,3 mmol) av/w-klorperbenzosyre (Aldrich, Buchs, Sveits) i 40 ml CH2CI2røres i romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen stoppes med 10 % vandig Na2CC>3og ekstrahert med CH2CI2(2x). De organiske sjiktene vaskes med 10 % vandig Na2CC>3og med saltvann, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes. Resten tritueres i varm EtOAciog avkjøles deretter i
-18 °C og filtreres, som gir tittelforbindelsen som et gult faststoff.
ES-MS: 437,439 (M+H)<+>, Br mønster; analytisk HPLC: W= 3,45 min (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 20) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 6-brom-4-klor-7-fluor-3-nitrokinolin (Eksempel 48a), og den nødvendige borsyre:
Eksempel 48a
6-brom-4-klor-7-fluor-3-nitrokinolin
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel lc ved å starte fra 2-amino-5-brom-4-fluor-benzosyre (ES-MS: 232,234 M-H, Br mønster;
syntese beskrevet i Macromolecules, 1997, 30, s.1964).
Tittelforbindelse: analytisk HPLC: t^= 4,07 min (Grad 1).
Eksempel 50
N-metyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-metansulfonamid 62 mg (0,128 mmol) metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-l-yl)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester (Eksempel 50a) behandles med 2,5 ml 1 M HC1 i dioksan i romtemperatur i 1 time, og deretter fordampes løsningen til tørrhet. Resten tas opp i 2 ml CH2CI2sammen med 414 ul (5,13 mmol) pyridin og 66 mg (0,579 mmol) mesylklorid (Fluka, Buchs, Sveits). Løsningen røres i romtemperatur i 17,5 timer, og deretter tilsettes 15 mg (0,129 mmol) mesylklorid og reaksjonsblandingen røres i romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonen stoppes med mettet, vandig NaHCC>3 og ekstraheres med CH2CI2(2x). De organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med preparativ HPLC som gir tittelforbindelsen som et gulaktig faststoff.
ES-MS: 460 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 2,25 min (Grad 1).
Eksempel 50a
Metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -karbaminsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 6- brom-4-klor-3-nitrokinolin (Eksempel lc) med (4-amino-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (Fluka, Buchs, Sveits), og ved å anvende 3-pyrinborsyre (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 482 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 2,77 min (Grad 1).
Eksempel 51
Metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -karbaminsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 50 ved å anvende 3-kinolinborsyre (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 510 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 2,65 min (Grad 1).
De påfølgende forbindelsene (Tabell 21) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 50 ved å anvende etansulfonylklorid (Fluka, Buchs, Sveits), og med den passende borsyren.
De påfølgende forbindelsene (Tabell 22) fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 50 ved å anvende etyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl]karbaminsyre tert-butylester.
(ES-MS: 496 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 2,88 min (Grad 1)) eller etyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester. (ES-MS: 546 (M+H)<+>;
analytisk HPLC:tret= 3,29 min (Grad 1)).
Eksempel 56
2-[4-(3-etyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]
-2-metylpropionitril
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å omsette 2- [4-(8-brom-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel lh) med jodetan (Fluka, Buchs, Sveits) og ved å anvende 3-pyridinborsyre.
ES-MS: 434 (M+H)<+>; analytisk HPLC^ = 2,55 min (Grad 1).
Eksempel 57
l-[3-fluor-4-(4-metansulfonylpiperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3-fluor-4-(4-metansulfonylpiperazin-l-yl)fenylamin (Eksempel 57a) og 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 583,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,12 minutter (Grad 2).
Eksempel 57a
3-fluor-4-(4-metansulfonylpiperazin-l-yl)fenylamin Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 14a ved å anvende l-(2-fluor-4-nitrofenyl)-4-metansulfonylpiperazin (Eksempel 57b). Tittelforbindelse: ES-MS: 274,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,50 minutter (Grad 2).
Eksempel 57b l-(2-fluor-4-nitrofenyl)-4-metansulfonylpiperazin Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 18b ved å anvende 1-metansulfonylpiperazin (ChemBridge Corporation, San Diego, USA). Tittelforbindelse: ES-MS: 304,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 4,94 minutter (Grad 2).
Eksempel 58
l-[3-fluor-4-(4-metansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 57 ved å anvende 3-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 533,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,75 minutter (Grad 2).
Eksempel 59
l-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on
Tittelforbindelsen fremstilles på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-amino-2-fluorofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 59a) og 3-kinolinborsyre. Fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppe utføres ved å anvende 4 N HC1 i dioksan ved å følge protokoller som er kjente i litteraturen (The peptides, bind 3; red. Edhard Gross og Johannes Meienhofer, Academic Press, New York).
Tittelforbindelse: ES- MS: 505,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 3,63 minutter (Grad 2).
Eksempel 59a
4-(4-amino-2-fluorofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 14a ved å anvende 4-(2-fluor-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 59b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 296,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 4,18 minutter (Grad 2).
Eksempel 59b
4-(2-fluor-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 18b ved å anvende piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (Aldrich, Buchs, Sveits) og ved å kjøre reaksjonen i romtemperatur.
Tittelforbindelse: ES-MS: 326,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 5,84 minutter (Grad 2).
Eksempel 60
l-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i Eksempel 59 ved å anvende 3-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 455,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,39 minutter (Grad 2).
Eksempel 61
3-metyl-l-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenylamin (Acros, Morris Plains, New Jersey, USA) og 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 501,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,78 minutter (Grad 2).
Eksempel 62
3-metyl-l-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 61 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 451,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,49 minutter (Grad 2).
Eksempel 63
l-[2-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende (6-brom-3-nitrokinolin-4- yl)-[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-amin (Eksempel 63a) og 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 535,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,93 minutter (Grad 2).
Eksempel 63a
(6-brom-3-nitrokinolin-4-yl)-[2-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amin
5 ml N-metylpiperazin tilsettes en løsning på 600 mg (1,5 mmol) av (6-brom-3-nitrokinolin-4-yl)-(2-klor-4-fluorofenyl)amin (Eksempel 63b) i 2 ml DMSO. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 180 °C i 1 time i en mikrobølgeovn (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Deretter konsentreres løsningen til tørrhet og den urene forbindelsen renses med preparativ MPLC.
Tittelforbindelse: ES-MS: 476,3, 478,3, 480,3 (M+H)<+>;
analytisk HPLCt^ 4,28 minutter (Grad 2).
Eksempel 63b
(6-brom-3-nitrokinolin-4-yl)-(2-klor-4-fluorofenyl)amin Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel lf ved å anvende 2-klor-4-fluorofenylamin (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 396,1, 398,1, 400,1 (M+H)<+>;
analytisk HPLC: tret= 5,69 minutter (Grad 2).
Eksempel 64
l-[2-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 63 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 485,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,58 minutter (Grad 2).
Eksempel 65
l-[3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenylamin (Eksempel 65a) og 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 536,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,78 minutter (Grad 2).
Eksempel 65a
3-klor-4-(4-metyl-piperazin-l-yl)fenylamin
298 mg (0,92 mmol) av [3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]karbaminsyre tert-butylester (Eksempel 65b) oppløses i 5 ml 4 N HC1 i dioksan. Løsningen røres i 4 timer i 50 °C og deretter tilsettes vann og pH justeres til 8 med NaHCC>3. Suspensjonen ekstraheres med n-butanol. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgSC>4 og fordampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen.
Tittelforbindelse: ES-MS: 226,2 (MH-H)<+>;
analytisk HPLC: W = 3,09 minutter (Grad 2).
Eksempel 65b
[3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]karbaminsyre tert-butylester
583 mg (2 mmol) [4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]karbaminsyre tert-butylester (Eksempel 65c) oppløses i 10 ml isopropanol og 286 mg (2,1 mmol) N-klorsuksinimid tilsettes. Løsningen røres i 1 time ved romtemperatur og 100 ml vann tilsettes. Suspensjonen ekstraheres med EtOAc og den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over MgSC>4 og fordampes til tørrhet. Resten renses med MPLC for å gi tittelforbindelsen.
Tittelforbindelse: ES-MS: 326,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC^t= 4,43 minutter (Grad 2).
Eksempel 65c
[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]karbaminsyre tert-butylester
478 mg (2,5 mmol) 4-(4-metylpiperazin)anilin (Acros, New Jersey, USA) oppløses i 10 ml THF og 0,67 ml (3 mmol) BoC20 og 0,49 ml (3,5 ml) trietylamin tilsettes. Etter omrøring i 16 timer i romtemperatur fordampes løsningen til tørrhet, og resten oppløses i 100 ml EtOAc. Suspensjonen vaskes med vann, tørkes over MgSC>4 og fordampes til tørrhet, som gir tittelforbindelsen.
Tittelforbindelse: ES-MS: 292,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,15 minutter (Grad 2).
Eksempel 66
l-[3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 65 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 485,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,53 minutter (Grad 2).
Eksempel 67
l-(4-imidazol-l-yl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-imidazol-l -yl-2-metyl-fenylamin (Eksempel 68a) og 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 483,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,78 minutter (Grad 2).
Eksempel 67a
4-imidazol-1 -yl-2-metylfenylamin
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 18a/b ved å anvende 5-fluor-2-nitrotoluen (Aldrich, Buchs, Sveits) og lH-pyrazol (Fluka, Buchs, Sveits). Tittelforbindelse: ES-MS: 174,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,20 minutter (Grad 2).
Eksempel 68
l-(4-imidazol-l-yl-2-metylfenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 67 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 433,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,46 minutter (Grad 2).
Eksempel 69
3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-pyrazol-1-yl-fenylamin (Eksempel 69a) og 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 469,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,18 minutter (Grad 2).
Eksempel 69a
4-pyrazol-1-yl-fenylamin
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 18a/b ved å anvende l-fluor-4-nitrobenzen (Fluka, Buchs, Sveits) og lH-pyrazol (Fluka, Buchs, Sveits). Tittelforbindelse: ES-MS: 160,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC^t = 3,61 minutter (Grad 2).
Eksempel 70
3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 69 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 419,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,80 minutter (Grad 2).
Eksempel 71
3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenylamin (Eksempel 71a) og 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 470,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,99 minutter (Grad 2).
Eksempel 71a
4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenylamin
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 18a/b ved å anvende l-fluor-4-nitrobenzen (Fluka, Buchs, Sveits) og 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Sveits). Tittelforbindelse: ES-MS:161,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,29 minutter (Grad 2).
Eksempel 72
3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 71 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 420,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:^ 3,68 minutter (Grad 2).
Eksempel 73
3-metyl-l-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-one
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-metylpiperazin-l-yl)- 3-trifluoromety 1-fenylamine (Eksempel 73a) og 3-kinolinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 569,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W= 4,08 minutter (Grad 2).
Eksempel 73a
4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenylamin Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 18a/b ved å anvende 2-fluor-5-nitrobenzotrifluorid (Aldrich, Buchs, Sveits) og N-metylpyrezarin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 260,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,59 minutter (Grad 2).
Eksempel 74
3-metyl-l-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 73 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 519,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,78 minutter (Grad 2).
Eksempel 75
l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-amino-2-klorfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 75a) og 3-kinolinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i eksempel 59.
Tittelforbindelse: ES-MS: 521,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,68 minutter (Grad 2).
Eksempel 75a
4-(4-amino-2-klorfenyl)piperazin- 1-karboksylsyre tert-butylester Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel le ved å anvende 2-klor-4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 75b) som utgangsmateriale.
Tittelforbindelse: ES-MS: 312,2, 314,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,58 minutter (Grad 2).
Eksempel 75b
2-klor-4-(4-nitrofenyl)piperazin- 1-karboksylsyre tert-butylester
En løsning av 1,25 g (4 mmol) 4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 75c) i 10 ml isopropanol tilsettes 0,72 g (4,2 mmol) N-klorsuksinimid. Løsningen røres i 6 timer i 50 °C. Deretter fordampes løsningen til tørrhet og resten oppløses i 100 ml EtOAc. Løsningen ekstraheres med vann, tørkes over MgS04og fordampes til tørrhet, som gir tittelforbindelsen: ES-MS: 342,2, 344,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 5,70 minutter (Grad 2).
Eksempel 75c
4-(4-nitrofenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
En løsning av 0,45 ml (4 mmol) 4-fluoronitrobenzen (Aldrich, Buchs, Sveits) i 10 ml DMSO tilsettes 1,12 g (6 mmol) piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester (Aldrich, Buchs, Sveits) og 1,1 g (8 mmol) K2CO3. Suspensjonen røres i 1 time i 100 °C. Deretter tilsettes 100 ml AcOEt og suspensjonen ekstraheres med vann. Den organiske løsningen tørkes over MgS04og fordampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen:
ES-MS: 307,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC: tret= 5,72 minutter (Grad 2).
Eksempel 76
l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 471,3 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,42 minutter (Grad 2).
Eksempel 77
1 -(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-one
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 501,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,76 minutter (Grad 2).
Eksempel 78
1 -(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin (Frontier Scientific, Logan, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 501,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,55 minutter (Grad 2).
Eksempel 79
8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 73 ved å anvende 2- metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 549,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,89 minutter (Grad 2).
Eksempel 80
8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 73 ved å anvende 3- metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 549,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,67 minutter (Grad 2).
Eksempel 81
l-[2-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 63 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 515,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,73 minutter (Grad 2).
Eksempel 82
l-[2-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Forbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 63 ved å anvende 3 -metoksy-5 -(4,4,5,5 -tetrametyl- [ 1,3,2] dioksaborolan-2-y l)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 515,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,58 minutter (Grad 2).
Eksempel 83
l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-kinoksalin-6-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende benzopyrazin-5-borsyre HC1 (Asymchem, Durham, NC, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 522,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,70 minutter (Grad 2).
Eksempel 84
3-metyl-l-(4-piperazin-l -yl-3-trifluorometylfenyl)-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-amino-2-trifluorometylfenyl)piperazin-l -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 84a).
Tittelforbindelse: Tittelforbindelse: ES-MS: 555,0 (M+H)<+>;
analytisk HPLC:tret= 3,86 minutter (Grad 2).
Eksempel 84a
4-(4-amino-2-trifluorometylfenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel le ved å anvende 4-(4-nitro-2-trifluorometylfenyl)piperazin-l -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 84b) som utgangsmateriale.
Tittelforbindelse: ES-MS: 346,2 (M+H)<+>; analytisk HPLC^t= 4,95 minutter (Grad 2).
Eksempel 84b
4-(4-nitro-2-trifluorometylfenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75c ved å anvende 1- fluor-4-nitro-2-trifluorometylbenzen som utgangsmateriale.
Tittelforbindelse: ES-MS: 375,3 (M-H)~.
Eksempel 85
3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 505,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,61 minutter (Grad 2).
Eksempel 86
8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trilfuorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 2- metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 535,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,93 minutter (Grad 2).
Eksempel 87
8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trilfuorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 3 -metoksy-5 -(4,4,5,5 -tetrametyl- [ 1,3,2] dioksaborolan-2-y l)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 535,4 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,71 minutter (Grad 2).
Eksempel 88
3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-kinoksalin-6-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende benzopyrazin-5-borsyre HC1.
Tittelforbindelse: ES-MS: 556,0 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,92 minutter (Grad 2).
Eksempel 89
l-[3-klor-4-(c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-amino-2-klorfenyl)-2,6-cz's-dimetylpiperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 89a) og 3-pyridinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59. Tittelforbindelse: ES-MS: 499 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,24 minutter (Grad 1).
Eksempel 89a
4-(4-amino-2-klorfenyl)-2,6-C2<*>s-dimetylpiperazin-l-karboksylsyre tert-butylester Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel le ved å starte med 4-(2-klor-4-nitrofenyl)-2,6-c/5-dimetylpiperazin-l -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 89b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 340 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,35 minutter (Grad 1).
Eksempel 89b
4-(2-klor-4-nitrofenyl)-2,6-c2s-dimetylpiperazin-l-karboksylsyre tert-butylester 983 mg (3,64 mmol) av l-(2-klor-4-nitrofenyl)-3,5-c/5-dimetylpiperazin (Eksempel 89c), 1,59 g (7,29 mmol) Boc-anhydrid (Fluka, Buchs, Sveits) i 5 ml THF og 5,47 ml (5,47 mmol) 1 M vandig K2CO3røres i romtemperatur i 72 timer. Reaksjonen stoppes med saltvann, og reaksjonsblandingen ekstraheres med CH2CI2(2x). De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med 1 M vandig HC1, og med saltvann, tørkes over MgSC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med flashkromatografi (CEkCb-MeOH 1:0 til 39:1), som gir tittelforbindelsen som et rosaaktig faststoff.
ES-MS: 370 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,73 minutter (Grad 1).
Eksempel 89c
l-(2-klor-4-nitrofenyl)-3,5-c/s-dimetylpiperazin
1,0 g (5,21 mmol) av 3,4-diklornitrobenzen (Fluka, Buchs, Sveits), 624 mg (5,47 mmol) c/5-2,6-dimetylpiperazin (Aldrich, Buchs, Sveits) og 580 mg (5,73 mmol) trietylamin i 20 ml EtOH oppvarmes i en mikrobølgeovn i 170 °C i 6 timer, og i 180 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet og tas deretter opp i EtOAc. De organiske sjiktene ekstraheres med 1 M vandig HC1 (5x), og de kombinerte, vandige sjiktene gjøres basiske med NaHC03og ekstraheres med CH2CI2(3x), vaskes med saltvann, tørkes over MgS04, filtreres og fordampes til tørrhet, som gir tittelforbindelsen som et gult faststoff. ES-MS: 270 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,72 minutter (Grad 1).
Eksempel 90
l-[3-klor-4-(c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 89 ved å anvende 3-kinolinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59.
Tittelforbindelse: ES-MS: 549 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,60 minutter (Grad 1).
Eksempel 91
l-[3-klor-4-(4-etylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3-klor-4-(4-etylpiperazin-l-yl)fenylamin (Zerenex, Greater Manchester, UK) og 3-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 499 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,24 minutter (Grad 1).
Eksempel 92
l-[3-klor-4-(4-etylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3-klor-4-(4-etylpiperazin-l-yl)fenylamin (Zerenex, Greater Manchester, UK) og 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 549 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,58 minutter (Grad 1).
Eksempel 93
l-[3-klor-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3-klor-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)fenylamin (Eksempel 93a) og 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 513 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,32 minutter (Grad 1).
Eksempel 93a
3-klor-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)fenylamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel le ved å anvende l-(2-klor-4-nitrofenyl)-4-isopropylpiperazin (Eksempel 93b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 254 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 1,80 minutter (Grad 1).
Eksempel 93b l-(2-klor-4-nitrofenyl)-4-isopropylplperazin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 89c ved å anvende N-isopropylpiperazin (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 284 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 2,76 minutter (Grad 1).
Eksempel 94
l-[3-klor-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3- klor-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)fenylamin (Eksempel 93a) og 3-kinolinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 563 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,68 minutter (Grad 1).
Eksempel 95
l-[4-c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-3-trilfuorometylfenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4- (4-amino-2-trifluoromety lfenyl)-2,6-c/5-dimetylpiperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (eksempel 95a) og 3-pyridinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59. Tittelforbindelse: ES-MS: 533 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,37 minutter (Grad 1).
Eksempel 95a
4-(4-amino-2-trifluorometylfenyl)-2,6-cis-dimetylpiperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel le ved å starte med 4-(4-nitro-2-trifluorometylfenyl)-2,6-c/5-dimetylpiperazin-l -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 95b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 374 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,79 minutter (Grad 1).
Eksempel 95b
c/s-2,6-dimetyl-4-(4-nitro-2-trifluorometylfenyl)piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 89b ved å starte med c/5-3,5-dimetyl-l-(4-nitro-2-trifluorometylfenyl)piperazin (Eksempel 89c). Tittelforbindelse: ES-MS: 404 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,76 minutter (Grad 1). Eksempel 95c c/s-3,5-dimetyl-l-(4-nitro-2-trifluorometylfenyl)piperazin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 18b ved å starte med cz's-2,6-dimetylpiperazin (Aldrich, Buchs, Sveits) og 2-fluor-5-nitrobenzotrifluorid (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 304 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,89 minutter (Grad 1).
Eksempel 96
l-[4-(cis-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-1,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-amino-2-trifluoromety lfenyl)-2,6-c/5-dimetylpiperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 95a) og 3-kinolinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59. Tittelforbindelse: ES-MS: 583 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,71 minutter (Grad 1).
Eksempel 97
l-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenylamin (Eksempel 97a) og 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 533 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,38 minutter (Grad 1).
Eksempel 97a
4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenylamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 95a/c ved å anvende N-etylpiperazin (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 274 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,01 minutter (Grad 1).
Eksempel 98
l-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenylamin (Eksempel 97a) og 3-kinolinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 583 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,73 minutter (Grad 1).
Eksempel 99
l-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenylamin (Eksempel 99a) og 3- pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 547 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,45 minutter (Grad 1).
Eksempel 99a
4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenylamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 95a/c ved å anvende N-isopropylpiperazin (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 288 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 2,17 minutter (Grad 1).
Eksempel 100
l-[4-(4-etylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4- (4-isopropylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenylamin (Eksempel 99a) og 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 597 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,82 minutter (Grad 1).
Eksempel 101
3-metyl-8-(6-piperazin-l-yl-pyridin-3-yl)-l-(3-trilfuorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2-trifluorometylanilin (Fluka, Buchs, Sveits) og 4-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (CB Research & Development, New Castle, USA) og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59. Tittelforbindelse: ES-MS: 505 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,47 minutter (Grad 1).
Eksempel 102
8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2- trifluorometylanilin (Fluka, Buchs, Sveits) og 2-metoksy-5-pyridinborsyre (Lancaster, Morecambe, UK).
Tittelforbindelse: ES-MS: 451 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,28 minutter (Grad 1).
Eksempel 103
8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2- trifluorometylanilin (Fluka, Buchs, Sveits) og 6-benzopyrazinborsyre hydroklorid (Asychem, Durham, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 472 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,15 minutter (Grad 1).
Eksempel 104
l-(3-klor-4-imidazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3- klor-4-imidazol-l-yl-fenylamin (Eksempel 104a) og 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 453 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,09 minutter (Grad 1).
Eksempel 104a
3-klor-4-imidazol-l-yl-fenylamin
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel le ved å starte med l-(2-klor-4-nitrofenyl)-lH-imidazol (Eksempel 104b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 194 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 1,84 minutter (Grad 1).
Eksempel 104b
l-(2-klor-4-nitrofenyl)-lH-imidazol
1,0 g (5,21 mmol) av 3,4-diklornitrobenzen (Fluka, Buchs, Sveits), 532 mg (7,81 mmol) imidazol (Aldrich, Buchs, Sveits) og 1,35 g (10,4 mmol) Hiinigs base i 4 ml DMA oppvarmes i en mikrobølgeovn i 180 °C i 100 minutter. Reaksjonen stoppes med mettet vandig NaHCC>3 og reaksjonsblandingen ekstraheres med EtOAc (2x). De organiske sjiktene vaskes med mettet vandig NaHC03(3x), med saltvann, tørkes over MgS04, og
filtreres og fordampes. Resten renses med flashkromatografi på silikagél (CH2O2-MeOH 1:0 til 93:7) for å gi tittelforbindelsen som en olje.
ES-MS: 224 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,11 minutter (Grad 1).
Eksempel 105
1- (3-klor-4-imidazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 3-klor-4-imidazol-l-yl-fenylamin (Eksempel 104a) og 3-kinolinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 503 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,44 minutter (Grad 1).
Eksempel 106
2-metyl-2-[4-(3-metyl-8-kinolin-3-yl-2-tiokso-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin- l-yl)fenyl] propionitril
100 mg (0,213 mmol) av 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-l-yl)f enyl] propionitril (Eksempel 7) og 95 mg (0,234 mmol) Lawesson reagens (Fluka, Buchs, Sveits) i 1 ml dioksan oppvarmes i 100 °C i 96 timer. Reaksjonen stoppes med mettet vandig NaHCC>3 og reaksjonsblandingen ekstraheres med CH2CI2(2x). De organiske sjiktene vaskes med mettet vandig NaHCC>3, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med preparativ HPLC, som gir tittelforbindelsen som et offwhite faststoff.
ES-MS: 486 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,29 minutter (Grad 1).
Eksempel 107
2- metyl-2-{4-[3-metyl-8-(2-metylpyridin-4-yl)-2-okso-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-l-yl]fenyl}propionitril
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2-metyl-4-pyridylborsyre (Asymchem, Durham, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 434 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,44 minutter (Grad 1).
Eksempel 108
5- {1- [4-(cyanodimetylmetyl)fenyl] -3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-c]kinolin-8-yl}-pyridin-2-karbonitril
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2-cyano-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin (Frontier Scientific, Logan, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 445,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,42 minutter (Grad 2).
Eksempel 109
2- [4-(4-amino-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1-yl)fenyl]-2-metylpropionitril
110 mg (0,182 mmol) av 2-{4-[4-(4-metoksybenzylamino)-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]fenyl} -2-metyl-propionitril (Eksempel 109a) i 1,1 ml TF A røres i romtemperatur i 24 timer og deretter i 35 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen renses med preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et offwhite faststoff.
ES-MS: 485 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,86 minutter (Grad 1).
Eksempel 109a
2-{4-[4-(4-metoksybenzylamino)-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]fenyl}-2-metylpropionitril
100 mg (0,198 mmol) av 2-[4-(4-klor-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]-2-metylpropionitril (Eksempel 109b), 27 mg (0,278 mmol) natrium tert-butanolat, 11 mg (0,02 mmol) SK-CC01-A katalysator og 33 mg (0,238 mmol) 4-metoksybenzylamin i 0,4 ml avgasset toluen under argon oppvarmes ved 100 °C i 22 timer. Reaksjonen stoppes med mettet vandig NaHCC>3 og reaksjonsblandingen ekstraheres med CH2CI2(2x). De organiske sjiktene vaskes med mettet vandig NaHCC>3, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes for å gi tittelforbindelsen som et urent, brunt faststoff.
ES-MS: 605 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,29 minutter (Grad 1).
Eksempel 109b
2-[4-(4-klor-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metylpropionitril 1 g (2,06 mmol) av 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oksy-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]propionitril (Eksempel 109c) og 948 mg (6,18 mmol) POCI3i 25 ml toluen oppvarmes i 100 °C i 5 timer. Deretter tilsettes 948 mg (6,18 mmol) POCI3og reaksjonsblandingen oppvarmes i 100 °C i 15,5 timer. Reaksjonen stoppes med mettet vandig NaHCC>3 og reaksjonsblandingen ekstraheres med CH2CI2(2x). De organiske sjiktene vaskes med mettet vandig NaHCC>3, og med saltvann, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes for å gi den urene tittelforbindelsen.
ES-MS: 504 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,56 minutter (Grad 1).
Eksempel 109c
2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oksy-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-l-yl)fenyl] propionitril
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-5-oksy-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril (Eksempel 109d) og 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 486 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,14 minutter (Grad 1).
Eksempel 109d
2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-5-oksy-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]-2-metylpropionitril 2 g (4,75 mmol) av 2-[4-(8-brom-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]-2-metylpropionitril (Eksempel li) og 1,58 g (5,22 mmol) 3-klorperbenzosyre i 90 ml CH2CI2røres i romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 10 % vandig Na2CC>3og med saltvann, tørkes over Na2SC>4, filtreres og fordampes. Faststoffet tritueres i etylacetat, for å gi den urene tittelforbindelsen.
ES-MS: 337,339 (M+H)<+>, Br mønster; analytisk HPLC:tret= 3,47 minutter (Grad 1).
Eksempel 110
l-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]-syklopropankarbonitril
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende l-(4-aminofenyl)syklopropankarbonitril (Eksempel 110a) og 3-pyridinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 418 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,82 minutter (Grad 2).
Eksempel 110a
l-(4-aminofenyl)syklopropankarbonitril
750 mg (4 mmol) av 4-(l-cyanosyklopropyl)benzosyre (Eksempel 110b) i 20 ml tert-butanol omrøres i nærvær av 0,86 ml (4 mmol) difenylfosforylazid (DPPA, Fluka, Buchs, Sveits) og 0,59 ml (4 mmol) trietylamin i 95 °C i 3 timer. Deretter tilsettes 0,43 ml (2 mmol) DPPA og 0,29 ml (2 mmol) trietylamin, og reaksjonsblandingen røres i 95 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet og tas deretter opp i EtOAc og vaskes med H2O, tørkes over Na2S04, filtreres og fordampes. Faststoffet separeres med flashkromatografi (CH^Cb-MeOH 99:1). Den rensete forbindelsen behandles i 5 ml 4 M HC1 i dioksan i romtemperatur i 2 timer. Det urene, avbeskyttete produktet renses med flashkromatografi (CH2Cl2-MeOH 98:2). Produktet tritureres i MeOH, som gir tittelforbindelsen. Analytisk HPLC:tret= 3,68 minutter (Grad 2).
Eksempel 110b
4-(l-cyanosyklopropyl)benzosyre
2 g (12,4 mmol) 4-(cyanometyl)benzosyre (Ubichem, Eastleigh, UK) og 10,9 ml (124 mmol) 1,2-dibrometan (Fluka, Buchs, Sveits) avkjølt i 0 °C på isbad, tilsettes en løsning av 14,4 g (62 mmol) benzyltrietylammoniumklorid i 50 ml 8 M vandig NaOH. Reaksjonsblandingen røres over natten i romtemperatur, og surgjøres deretter til pH 1-2 med 6 M vandig HC1 og ekstraheres med EtOAc. Det organiske sjiktet vaskes med H2O (2x) og fordampes til tørrhet. Faststoffet tritureres i MeOH, som gir den urene tittelforbindelsen.
ES-MS: 186 (M-H)~; analytisk HPLC:tret= 4,43 minutter (Grad 2).
Eksempel 111
l-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)fenyl]-syklopropankarbonitril
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende l-(4-aminofenyl)syklopropankarbonitril (Eksempel 110a) og 3-kinolinborsyre. Tittelforbindelse: ES-MS: 468 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 4,14 minutter (Grad 2).
Eksempel 112
l-{4-[8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl}syklopropankarbonitril
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende l-(4-aminofenyl)syklopropankarbonitril (Eksempel 110a) og 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 448,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,42 minutter (Grad 2).
Eksempel 113
l-[3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 65 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 515 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,83 minutter (Grad 2).
Eksempel 114
l-[3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 65 ved å anvende 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 515,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,60 minutter (Grad 2).
Eksempel 115
l-[3-klor-4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-metyl-8-kinoksalin-6-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 65 ved å anvende 6-benzopyrazinborsyre hydroklorid.
Tittelforbindelse: ES-MS: 536,6 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,80 minutter (Grad 2).
Eksempel 116
l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende 2-metoksy-5-pyrimidinborsyre (Frontier Scientific, Logan, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 502 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,40 minutter (Grad 1).
Eksempel 117
l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende 5-pyrimidinborsyre (Frontier Scientific, Logan, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 472 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,26 minutter (Grad 1).
Eksempel 118
l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-(2-metylpyridin-4-yl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 75 ved å anvende 2-pikolin-4-borsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 485 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,14 minutter (Grad 1).
Eksempel 119
l-[3-klor-4-(c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 89 ved å anvende 2- metoksy-5-pyridinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59.
Tittelforbindelse: ES-MS: 529 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,66 minutter (Grad 1).
Eksempel 120 l-[3-klor-4-(c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 89 ved å anvende 3- metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59.
Tittelforbindelse: ES-MS: 529 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,40 minutter (Grad 1).
Eksempel 121
l-[4-(c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-8-(6-metoksypyridin-3- yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4- (4-amino-2-trifluoromety lfenyl)-2,6-c/5-dimetylpiperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 95a) og 2-metoksy-5-pyridinborsyre og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59. Tittelforbindelse: ES-MS: 563 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,76 minutter (Grad 1). Eksempel 122 l-[4-(c/s-3,5-dimetylpiperazin-l-yl)-3-trifluorometylfenyl]-8-(5-metoksypyridin-3- yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-(4-amino-2-trifluoromety lfenyl)-2,6-c/5-dimetylpiperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (Eksempel 95a) og 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin og fjerning av den tert-butoksykarbonylbeskyttende gruppen på liknende måte som beskrevet i Eksempel 59.
Tittelforbindelse: ES-MS: 563 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,50 minutter (Grad 1).
Eksempel 123
8-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-1,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 536,5 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,78 minutter (Grad 2).
Eksempel 124
3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-pyrimidin-5-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 5 -pyrimidinborsy re.
Tittelforbindelse: ES-MS: 506 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,66 minutter (Grad 2).
Eksempel 125
5-[3-metyl-2-okso-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo [4,5-c] kinolin-8-yl] pyridin-2-karbonitril Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 2-cyano-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 530,6 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,89 minutter (Grad 2).
Eksempel 126
3-metyl-8-(2-metylpyridin-4-yl)-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 2-metyl-4-pyridylborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 519 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 3,63 minutter (Grad 2).
Eksempel 127
8-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl- l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 84 ved å anvende 3,4-dimetoksyfenylborsyre (Aldrich, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 564 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,68 minutter (Grad 1).
Eksempel 128
3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on (Referanseeksempel) Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluoromety lfenylamin (Eksempel 128a).
Tittelforbindelse: ES-MS: 488 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 3,72 minutter (Grad 2).
Eksempel 128a
4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometylfenylamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som Eksempel 71a ved å anvende l-fluor-4-nitro-2-trifluorometylbenzen (Aldrich, Buchs, Sveits) og 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 229 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 4,14 minutter (Grad 2).
Eksempel 129
3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 538 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,03 minutter (Grad 2).
Eksempel 130
8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-1-(4- [1,2,4] triazol- l-yl-3-trifluorometylfenyl)-1,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 518 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,25 minutter (Grad 2).
Eksempel 131
8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-1-(4- [1,2,4] triazol- l-yl-3-triflu orometylfenyl)-1,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 518 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,85 minutter (Grad 2).
Eksempel 132
5-[3-metyl-2-okso-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo [4,5-c] kinolin-8-yl] pyridin-2-karbonitril Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 2-cyano-5 -(4,4,5,5 -tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 513,6 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,21 minutter (Grad 2).
Eksempel 133
8-(6-fluoropyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trilfuorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 2-fluor-5-pyridinborsyre (Frontier Scientific, Logan, USA).
Tittelforbindelse: ES-MS: 506 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 4,19 minutter (Grad 2).
Eksempel 134
8-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 2,6-dimetoksy-3-pyridinborsyre (Lancaster, Morecambe, UK).
Tittelforbindelse: ES-MS: 548,6 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,54 minutter (Grad 2).
Eksempel 135
3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 5 -pyrimidinborsy re.
Tittelforbindelse: ES-MS: 489,6 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,93 minutter (Grad 2).
Eksempel 136
8-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 519 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,12 minutter (Grad 2).
Eksempel 137
8-(2,4-dimetoksy py rimidin-5-yl)-3-metyl-1 -(4- [ 1,2,4] triazol-1 -yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 128 ved å anvende 2,4-dimetoksy-5-pyridinborsyre (Frontier Scientific, Logan, USA). Tittelforbindelse: ES-MS: 549 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,19 minutter (Grad 2).
Eksempel 138
3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-pyrazol-1-yl-3-trifluorometylfenylamin (Eksempel 137a).
Tittelforbindelse: ES-MS: 487 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,92 minutter (Grad 2).
Eksempel 138a
4-pyrazol-l-yl-3-trilfuorometylfenylamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som Eksempel 71a ved å anvende 1- fluor-4-nitro-2-trifluorometylbenzen (Aldrich, Buchs, Sveits) og pyrazol (Fluka, Buchs, Sveits).
Tittelforbindelse: ES-MS: 228 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,58 minutter (Grad 2).
Eksempel 139
3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 138 ved å anvende 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 537 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,29 minutter (Grad 2).
Eksempel 140
8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 138 ved å anvende 2- metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 517 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 4,57 minutter (Grad 2).
Eksempel 141
8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 138 ved å anvende 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 517 (M+H)<+>; analytisk HPLC^t = 4,07 minutter (Grad 2).
Eksempel 142
l-(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å starte med 3-klor-4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenylamin (Eksempel 142a).
Tittelforbindelse: ES-MS: 454 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 2,28 minutter (Grad 1).
Eksempel 142a
3-klor-4- [1,2,4] triazol- 1-yl-fenylamin
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 104a/b ved å starte med 1,2,4-triazol.
Tittelforbindelse: ES-MS: 195 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,09 minutter (Grad 1).
Eksempel 143
l-(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 142 ved å starte med 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 504 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,67 minutter (Grad 1).
Eksempel 144
l-(4-imidazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 1 ved å anvende 4-pyrazol-1-yl-3-trifluorometylfenylamin (Eksempel 144a).
Tittelforbindelse: ES-MS: 487 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,54 minutter (Grad 2).
Eksempel 144a
4-imidazol-l-yl-3-trifluorometylfenylamin Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som Eksempel 138a ved å anvende imidazol.
Tittelforbindelse: ES-MS: 228 (M+H)<+>; analytisk HPLC: W = 3,73 minutter (Grad 2).
Eksempel 145
l-(4-imidazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 144 ved å anvende 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 537 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,83 minutter (Grad 2).
Eksempel 146
l-(4-imidazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-(6-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinoIin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 144 ved å anvende 2-metoksy-5-pyridinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 517 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 3,90 minutter (Grad 2).
Eksempel 147
l-(4-imidazol-l-yl-3-trifluorometylfenyl)-8-(5-metoksypyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 144 ved å anvende 3-metoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin.
Tittelforbindelse: ES-MS: 517 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 3,64 minutter (Grad 2).
Eksempel 148
3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetylfenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5- c]kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å starte med 4-[l,2,4]triazol-l-ylmetylfenylamin (Eksempel 148a).
Tittelforbindelse: ES-MS: 434 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,13 minutter (Grad 1).
Eksempel 148a
4- [1,2,4] triazol- 1-ylmetylfenylamin
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel le ved å starte med l-(4-nitrobenzyl)-lH-[l,2,4]triazol (Eksempel 148b).
Tittelforbindelse: ES-MS: 175 (M+H)<+>; analytisk HPLC: t^= minutter (Grad 2).
Eksempel 148b
l-(4-nitrobenzyl)-lH-[l,2,4]triazol
1,0 g (4,63 mmol) 4-nitrobenzylbromid (Fluka, Buchs, Sveits), 799 mg (11,6 mmol) 1,2,4-triazol og 0,692 ml (4,63 mmol) l,5-diazabisyklo[5,4,0]-5-undecen (Fluka, Buchs, Sveits) i 10 ml CH2CI2røres i romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonen stoppes med mettet vandig NaHCCbog reaksjonsblandingen ekstraheres med CH2CI2(2x). De organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over MgSC>4, filtreres og fordampes. Resten renses med flashkromatografi (CH2Cl2-MeOH 49:1 til 19:1) for å gi tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.
ES-MS: 205 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,54 minutter (Grad 1).
Eksempel 149
3-metyl-8-kinolin-3-yl-1-(4- [1,2,4] triazol- 1-ylmetylf enyl)- 1,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 148 ved å anvende 3 -kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 484 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 2,49 minutter (Grad 1).
Eksempel 150
l-(4-imidazol-l-ylmetylfenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved å starte med 4-imidazol-1-ylmetylf enylamin (Eksempel 150a).
Tittelforbindelse: ES-MS: 433 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= 1,96 minutter (Grad 1).
Eksempel 150a
4-imidazol- 1-ylmetylfenylamin
Tittelforbindelsen oppnås på liknende måte som beskrevet i Eksempel 147a/b ved å starte med imidazol.
Tittelforbindelse: ES-MS: 174 (M+H)<+>; analytisk HPLC:tret= minutter (Grad 2).
Eksempel 151
l-(4-imidazol-l-ylmetylfenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on
Tittelforbindelsen oppnås som beskrevet i Eksempel 150 ved å anvende 3-kinolinborsyre.
Tittelforbindelse: ES-MS: 483 (M+H)<+>; analytisk HPLC:W = 2,33 minutter (Grad 1).
Eksempel 152
De følgende 4-toluensulfonsyresaltene fremstilles i et støkiometrisk forhold 1:1, ved å følge standard reaksjonsbetingelser analogt med eller i henhold til fremgangsmåter som er kjent i litteraturen: 152-1) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-4-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)-feny 1] propionitrilsalt;
152-2) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] propionitrilsalt;
152-3) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] -propionitrilsalt;
152-4) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-6-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] -propionitrilsalt;
152-5) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinoksalin-6-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] -propionitrilsalt;
152-6) 4-toluensulfonsyre 2-etyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-butyronitrilsalt;
152-7) 4-toluensulfonsyre 2-etyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-butyronitrilsalt;
152-8) 4-toluensulfonsyre 1 -[3-fluoro-4-(2-okso-pyrrolidin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-9) 4-toluensulfonsyre 1 -[3-fluoro-4-(2-okso-pyrrolidin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-10) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-l-[4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-11) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-l-[4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-12) 4-toluensulfonsyre 1 - {4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-3 -fluorofenyl} -3 -
metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-13) 4-toluensulfonsyre l-{4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-3-fluorofenyl}-3-metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-14) 4-toluensulfonsyre l-{4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-fenyl}-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-15) 4-toluensulfonsyre 1 - {4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-fenyl} -3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-16) 4-toluensulfonsyre 3 -metyl-1 -naftalen-2-yl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-17) 4-toluensulfonsyre 3 -metyl-1 -naftalen-2-yl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-18) 4-toluensulfonsyre 1 -(2-klor-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-19) 4-toluensulfonsyre 1 -(2-klor-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-20) 4-toluensulfonsyre 3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1 -o-tolyl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt; 152-21) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-o-tolyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt; 152-22) 4-toluensulfonsyre 1 -(2-ety l-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-23) 4-toluensulfonsyre l-(2-etyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-24) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-8-pyridin-3-yl-1 -(2-trifluoromety 1-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-25) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-8-kinolin-3-yl-1 -(2-trifluoromety 1-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-26) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-fluoro-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-27) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-fluoro-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-28) 4-toluensulfonsyre l-(2-klor-4-fluoro-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-29) 4-toluensulfonsyre 1 -(2-klor-4-fluoro-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-30) 4-toluensulfonsyre 1 -(3-klor-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-31) 4-toluensulfonsyre 1 -(3 -klor-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-32) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-metoksymetyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-33) 4-toluensulfonsyre 1 -[2-klor-4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-34) 4-toluensulfonsyre 1 -[4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-35) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oksy-8-pyridin-3-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] -propionitrilsalt;
152-36) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oksy-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-propionitrilsalt;
152-37) 4-toluensulfonsyre 2-[4-(7-fluoro-3 -metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] -2-mety 1-propionitrilsalt; 152-38) 4-toluensulfonsyre 2-[4-(7-fluoro-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)-feny 1] -2-mety 1-propionitrilsalt; 152-39) 4-toluensulfonsyre N-metyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-metansulfonamidsalt;
152-40) 4-toluensulfonsyre etansulfonsyremetyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)-feny 1] amidsalt;
152-41) 4-toluensulfonsyre etansulfonsyre metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl]amidsalt;
152-42) 4-toluensulfonsyre N-etyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -y l)-fenyl] metansulfonamidsalt;
152-43) 4-toluensulfonsyre N-etyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -y l)-feny 1] -metansulfonamidsalt;
152-44) 4-toluensulfonsyre 2-[4-(3-etyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -y l)-feny 1] -2 -metyl-propionitrilsalt;
152-45) 4-toluensulfonsyre l-[3-fluoro-4-(4-metansulfonyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt; 152-46) 4-toluensulfonsyre 1 -[3-fluoro-4-(4-metansulfonyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt; 152-47) 4-toluensulfonsyre 1 -[3-klor-4-(4-metyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-mety 1-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-48) 4-toluensulfonsyre 1 -[3-klor-4-(4-metyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-mety 1-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-49) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-imidazol-1 -yl-2-mety l-fenyl)-3-mety l-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-50) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-1 -(4-pyrazol-1 -yl-fenyl)-8-pyridin-3-yl-1,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
152-51 ) 4-toluensulfonsyre l-(3-klor-4-imidazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-52) 4-toluensulfonsyre 1 -(3-klor-4-imidazol-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-53) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2-[4-(3-metyl-8-kinolin-3-yl-2-thiokso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-propionitrilsalt;
152-54) 4-toluensulfonsyre 2-metyl-2- {4-[3 -metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-2-okso-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl] -fenyl} -propionitrilsalt;
152-55) 4-toluensulfonsyre 1 -[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-syklopropankarbonitrilsalt;
152-56) 4-toluensulfonsyre 1 -[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-syklopropankarbonitrilsalt;
152-57) 4-toluensulfonsyre l-{4-[8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl}-syklopropankarbonitrilsalt; 152-58) 4-toluensulfonsyre 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-pyrimidin-5-yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-59) 4-toluensulfonsyre 8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]-kinolin-2-on salt; 152-60) 4-toluensulfonsyre 1 -(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-61) 4-toluensulfonsyre 1 -(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-62) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-imidazol-1 -yl-3-trifluoromety l-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-63) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-imidazol-1 -yl-3-trifluorometyl-feny l)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-64) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-imidazol-1 -yl-3-trifluorometyl-feny l)-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-65) 4-toluensulfonsyre 3-metyl-8-kinolin-3-yl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -ylmetyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
152-66) 4-toluensulfonsyre 1 -(4-imidazol-1 -ylmetyl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt.
Eksempel 153
De følgende maleinsyresaltene fremstilles i et støkiometrisk forhold på 1:1 ved å følge standard reaksjonsbetingelser analogt med eller i henhold til fremgangsmåter som er kjent i litteraturen.
153-1) Maleinsyre 2-metyl-2- {4-[3 -metyl-2-okso-8-(6-piperazin-1 -yl-pyridin-3 -yl)-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl] -fenyl} -propionitrilsalt;
153-2) Maleinsyre 1 -(3 -fluor-4-piperazin-1 -yl-fenyl) -3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-3) Maleinsyre l-(3-fluoro-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-4) Maleinsyre 3-metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl]-8-kinolin-3-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-5) Maleinsyre 3 -metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-pyridin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-6) Maleinsyre 3-metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-7) Maleinsyre 3 -metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-8) Maleinsyre 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-9) Maleinsyre 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-10) Maleinsyre 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -
metyl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on salt;
153-11) Maleinsyre l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-12) Maleinsyre 1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-kinoksalin-6-y 1-1,3-dihy dro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on salt;
153-13) Maleinsyre 3 -metyl-1 -(4-piperazin-1 -yl-3 -trifluorometyl-feny l)-8-kinolin-3 -
yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-14) Maleinsyre 3 -metyl-1 -(4-piperazin-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-pyridin-3 -
yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-15) Maleinsyre 8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-1 -(4-piperazin-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-16) Maleinsyre 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-1 -(4-piperazin-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-17) Maleinsyre 3-metyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluorometyl-feny l)-8-kinoksalin-6-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-18) Maleinsyre 1 -[3 -klor-4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -
yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-19) Maleinsyre 1 -[3-klor-4-(4-isopropyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-20) Maleinsyre l-[4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-21) Maleinsyre 1 -[4-cz's-3,5 -dimetyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -3 -
metyl-8-kinolin-3-yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-22) Maleinsyre l-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153 -23) Maleinsyre 3 -metyl-8-(6-piperazin-1 -yl-pyridin-3 -yl)-1 -(3 -trifluorometyl-fenyl)-!,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-24) Maleinsyre 1 -(3-klor-4-piperazin-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-y 1)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-25) Maleinsyre 1 -[3 -klor-4-(cz's-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl) -fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt; 153-26) Maleinsyre l-[3-klor-4-(c/5-3i5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-8-(5-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt; 153-27) Maleinsyre l-[4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on
salt;
153-28) Maleinsyre l-[4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on
salt;
153-29) Maleinsyre 8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l-(4-piperazin-1 -yl-3-trifiuorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-30) Maleinsyre 3-metyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluoromety l-fenyl)-8-pyrimidin-5-yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-31 ) Maleinsyre 3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt;
153-32) Maleinsyre 8-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-metyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on salt.
Eksempel 154: Myke kapsler
5000 myke gelatinkapsler, hver omfattende 0,05 g aktiv ingrediens av forbindelsene med formel I, nevnt i de foregående eksemplene, fremstilles som følger:
Sammensetning
Fremstillingsprosess: Den pulveriserte, aktive ingrediens suspenderes i Lauroglykol (propylenglykollaurat, Gattefossé S.A., Saint Priest, Frankrike) og males i en våtpulveriserer for å produsere en partikkelstørrelse på omkring 1 til 3 um. Porsjoner på 0,419 g av blandingen innføres deretter i myke gelatinkapsler ved anvendelse av en kapselfyllingsmaskin.

Claims (13)

1. Forbindelse ifølge formel (I)
hvori Ri er naftyl eller fenyl, hvori nevnte fenyl er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen; C1-C7alkyl usubstituert eller substituert med halogen, cyano, imidazolyl eller triazolyl; sykloalkyl; amino substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Cyalkyl, Ci-Cyalkylsulfonyl, Ci-Cyalkoksy og C1-C7alkoksy C1-C7alkylamino; piperazinyl usubstituert eller substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Cyalkyl og Ci-Cyalkylsulfonyl; 2-okso-pyrrolidinyl; Ci-C7alkoksy C1-C7alkyl; imidazolyl; pyrazolyl; og triazolyl; R2er O eller S; R3er C1-C7alkyl; R4er pyridyl usubstituert eller substituert med halogen, cyano, Q-C7 alkyl, C1-C7alkoksy eller piperazinyl, usubstituert eller substituert med C1-C7alkyl; pyrimidinyl, usubstituert eller substituert med C1-C7alkoksy; kinolinyl, usubstituert eller substituert med halogen; eller kinoksalinyl; R5er hydrogen eller halogen; n er 0 eller 1; Re er oksido; under den forutsetning at hvis n = 1, har N-atomet som bærer radikalet Réen positiv ladning; R7er hydrogen eller amino; eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et hydrat eller solvat derav.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-{4-[8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-irnidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl} -2-metyl-propionitril; 2-{4-[8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl} -2-metyl-propionitril; 2-metyl-2-{4-[3-metyl-2-okso-8-(6-piperazin-l-yl-pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl]-fenyl} -propionitril; 2-metyl-2-(4-{3 -metyl-8-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyridin-4-yl]-2-okso-2,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl} -fenyl)-propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril;
2- {4-[8-(2-fluor-kinolin-3 -yl)-3 -metyl-2-okso-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl] - fenyl} -2-metyl-propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-6-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-5-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-quinoxalin-6-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-propionitril; 2-etyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -butyronitril;
2- etyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -butyronitril;
1 -[3 -fluor-4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-fenyl]-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -fluor-4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-feny l]-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
3- metyl-l-[4-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -[4-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-fenyl] -8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihy dro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-{4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-3-fluoro-fenyl}-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 - {4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-3-fluoro-fenyl} -3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-{4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-fenyl}-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 - {4-[bis-(2-metoksy-etyl)-amino] -fenyl} -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -naftalen-2-yl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -naftalen-2-y 1- 8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c] kinolin-2-on;
1 -(2-klor-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5 -c] kinolin-2-on;
1 -(2-klor-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-o-tolyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-o-tolyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(2-etyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(2-etyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -mety l-8-pyridin-3 -yl-1 -(2-trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1 -(2-trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-2-on; l-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(2-klor-4-fluoro-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-(2-klor-4-fIuoro-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3 -klor-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidao[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3 -klor-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidao[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(3-trilfuorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1 -(3-trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-2-on; l-(4-metoksymetyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(4-metoksymetyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-[2-klor-4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-[2-klor-4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1- [4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-
2- on;
1- [4-(2-metoksy-etyl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-
2- on; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oksy-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-5-oksy-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)-fenyl]-propionitril; 2-[4-(7-fluor-3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril; 2-[4-(7-fluor-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dih^ fenyl]-2-metyl-propionitril; N-metyl-N- [4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3 -yl-2,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -metansulfonamid; metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl-fenyl]-karbaminsyre tert-butylester; Etansulfonsyre metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -amid; Etansulfonsyre metyl-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -amid; N-etyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -metansulfonamid; N-etyl-N-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -metansulfonamid;
2- [4-(3 -etyl-2-okso-8-pyridin-3 -yl-2,3 -dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl)-fenyl] -2-metyl-propionitril;
1 -[3-fluor-4-(4-metansulfonyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -[3 -fluor-4-(4-metansulfonyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3 -fluor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3-fluor-4-piperazin-l -yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
3- metyl-l-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
1 -[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -mety l-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -yl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -yl-2-metyl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-fenyl)-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -(4-pyrazol-1 -yl-fenyl)-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1 -(4-[ 1,2)4]triazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihy dro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -[4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl]-8-kinolin-3 -yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-l -[4-(4-metyl-piperazin-l -yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl- 8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3 -klor-4-piperazin-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3-klor-4-piperazin-l -yl-fenyl)-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl] -1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2 -on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl] -1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -[2-klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(5 -metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3-klor-4-piperazin-l -y 1-feny l)-3-metyl-8-kinoksalin-6-yl-l ,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -(4-piperazin-1 -yl-3 -trifluoromety l-fenyl)-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -(4-piperazin-1 -yl-3 -trifluoromety l-fenyl)-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trilfuorometyl-fenyl)-l>3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-l-(4-piperazin-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-8-kinoksalin-6-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -kl or-4-(4-ety 1-piperazin-1 -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3-klor-4-(4-isopropyl-piperazin-l -yl)-fenyl]-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-isopropyl-piperazin-l -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-isopropyl-piperazin-l -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-isopropyl-piperazin-l -yl)-fenyl] -3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-[4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-[4-(4-e1yl-piperazin-l-yl)-3-trifluorometyl-fenyl]-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 3-metyl-8-(6-piperazin-l-yl-pyridin-3-yl)-l-(3-trilfuorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5 -c]kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -(3 -klor-4-imidazol-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(3 -klor-4-imidazol-1 -yl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 2-me1yl-2-[4-(3-me1yl-8-kinolin-3-yl-2-tiokso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; 2-metyl-2-{4-[3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c] kinolin-1 -yl] -fenyl} -propionitril; 5-{l-[4-(cyano-dimetyl-metyl)-fenyl]-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-8-yl}-pyridine-2-karbonitril; 2-[4-(4-amino-3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-2-metyl-propionitril; 2-metyl-2-[4-(3-metyl-8-kinolin-3-yl-2-tiokso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl] -propionitril; l-[4-(3-metyl-2-okso-8-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-syklopropankarbonitril; l-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-fenyl]-syklopropankarbonitril; l-{4-[8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]-fenyl}-syklopropankarbonitril;
1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(5 -metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(5 -metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-(3-klor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 1-(3-kl or-4-piperazin-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[3 -klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; l-[3-klor-4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-fenyl]-8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -[4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -8-(6-metoksy-pyridin-3 - yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -[4-(c/5-3,5-dimetyl-piperazin-1 -yl)-3 -trifluorometyl-fenyl] -8-(5 -metoksy-pyridin-3 - yl)-3-metyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-l -(4-piperazin-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-8-pyrimidin-5-yl-l ,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
5-[3 -metyl-2-okso-1 -(4-piperazin-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-2,3 -dihydro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-8-yl]-pyridin-2-karbonitril; 3-metyl-8-(2-metyl-pyridin-4-yl)-l -(4-piperazin-1 -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -rnetyl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(5-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 5-[3-metyl-2-okso-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-8-yl]-pyridin-2-karbonitril; 8-(6-fluor-pyridin-3-yl)-3-metyl-l -(4-[l ,2,4]triazol-l -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyrimidin-5-yl-l -(4-[ l,2,4]triazol-l -yl-3-trifluorometyl-fenyl)-1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-3 -metyl-1 -(4-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-3 -trifluoromety 1-fenyl)-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-3-metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -(4-pyrazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-feny l)-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
3 -metyl-1 -(4-pyrazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-feny l)-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on; 8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifluorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 8-(5-metoksy-pyridin-3-yl)-3-metyl-l-(4-pyrazol-l-yl-3-trifIuorometyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-pyridin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; l-(3-klor-4-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-3-metyl-8-kinolin-3-yl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -y 1-3 -trifluorometyl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c] kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-(6-metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3 - dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -yl-3 -trifluorometyl-fenyl)-8-(5 -metoksy-pyridin-3 -yl)-3 -metyl-1,3 - dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-pyridin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; 3-metyl-8-kinolin-3-yl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmetyl-fenyl)-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on;
1 -(4-imidazol-1 -ylmetyl-fenyl)-3 -metyl-8-pyridin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-on; og
1 -(4-imidazol-1 -ylmetyl-fenyl)-3 -metyl-8-kinolin-3 -yl-1,3 -dihydro-imidazo [4,5-c]kinolin-2-on; eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller solvat derav.
3. Forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat den er 2-metyl-2-[4-(3-metyl-2-okso-8-kinolin-3-yl-2,3 -dihydro-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)- fenyl]-propionitril.
4. Forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, eller et N-oksid eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for anvendelse som et farmasøytisk preparat.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, eller et N-oksid eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller et solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ sykdom, en inflammatorisk sykdom eller en obstruktiv luftveissykdom.
6. Anvendelse ifølge kav 5, der den proliferative sykdommen er en flytende eller fast tumor.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, eller et N-oksid eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller solvat derav, for anvendelse ved behandlingen av en proliferativ sykdom, en inflammatorisk sykdom eller obstruktiv luftveissykdom.
8. Forbindelse for anvendelse ved behandling av en sykdom ifølge krav 7, der den proliferative sykdommen er en flytende eller fast tumor.
9. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, eller et N-oksid eller en tautomér derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et hydrat eller et solvat derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat et imidazokinolinderivat med formel II
hvori Ri, R2, R3, R5, R^og n er som definert for en forbindelse med formel I omsettes med en borsyre med formel Ul
hvori R4er som definert for en forbindelse med formel I, i nærvær av en base og en palladium(II) forbindelse i nærvær av et inert løsemiddel; hvor de ovenfor angitte utgangsforbindelsene II og HJ også kan være til stede med funksjonelle grupper i beskyttet form hvis nødvendig og/eller i form av salter, forutsatt at en saltdannende gruppe er til stede og reaksjonen i saltform er mulig; eventuelle beskyttende grupper i et beskyttet derivat av en forbindelse med formel I fjernes; og dersom ønskelig, omdannes en oppnåelig forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, en fri forbindelse med formel I omdannes til et salt, et oppnåelig salt av en forbindelse med formel I omdannes til den frie forbindelsen eller et annet salt, og/eller en blanding av isomere forbindelser med formel I separeres i de individuelle isomerene.
11. Forbindelse ifølge krav 1 - 3 for anvendelse i kombinasjon med en eller flere antiproliferative forbindelser innen tumor terapi.
12. Forbindelse ifølge krav 11, der en eller flere antiproliferative forbindelser er valgt blant aromataseinhibitorer; antiøstrogener; topoisomerase-I-inhibitorer; topoisomerase-JJ-inhibitorer; mikrotubuliaktive forbindelser; alkylerende forbindelser; histon deacetylaseinhibitorer; forbindelser som induserer celledifferensieringsprosesser; syklooksygenaseinhibitorer; MMP inhibitorer; mTOR inhibitorer; antineoplastiske antimetabolitter; platinaforbindelser; forbindelser som målrettes mot/reduserer en protein- eller lipidkinaseaktivitet og ytterligere anti-angiogene forbindelser; forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til et protein eller lipid fosfatase; gonadorelinagonister; anti-androgener; metionin aminopeptidaseinhibitorer; bisfosfonater; biologiske responsmodifiserende midler; antiproliferative antistoffer; heparanase inhibitorer; inhibitorer av Ras onkogene isoformer; telomeraseinhibitorer; proteasominhibitorer; forbindelser anvendt i behandlingen av hematologiske maligniteter; forbindelser som målrettes mot, reduserer eller inhiberer aktiviteten til Flt-3; Hsp90 inhibitorer; kinesin spindel proteininhibitorer eller MEK-inhibitorer.
13. Forbindelse ifølge krav 1 - 3 for anvendelse i kombinasjon med administrering av hormoner eller strålebehandling.
NO20076561A 2005-05-20 2007-12-19 Nye Imidazokinoliner, fremgangsmåter for fremstilling av slike og farmasøytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse som et farmasøytiske preparat og anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat. NO340584B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0510390.8A GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-05-20 Organic compounds
PCT/EP2006/004725 WO2006122806A2 (en) 2005-05-20 2006-05-18 1,3-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20076561L NO20076561L (no) 2008-01-14
NO340584B1 true NO340584B1 (no) 2017-05-15

Family

ID=34834420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076561A NO340584B1 (no) 2005-05-20 2007-12-19 Nye Imidazokinoliner, fremgangsmåter for fremstilling av slike og farmasøytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse som et farmasøytiske preparat og anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

Country Status (38)

Country Link
US (4) US7667039B2 (no)
EP (3) EP2292617B1 (no)
JP (2) JP5220591B2 (no)
KR (1) KR101237575B1 (no)
CN (2) CN102796099A (no)
AR (2) AR054127A1 (no)
AT (1) ATE535526T1 (no)
AU (1) AU2006249071B2 (no)
BR (1) BRPI0610321B8 (no)
CA (1) CA2608496C (no)
CR (1) CR9504A (no)
CY (2) CY1112369T1 (no)
DK (3) DK1888578T3 (no)
EA (1) EA013434B1 (no)
ES (3) ES2397081T3 (no)
GB (1) GB0510390D0 (no)
GE (1) GEP20105054B (no)
GT (1) GT200600193A (no)
HK (2) HK1115871A1 (no)
HR (2) HRP20130799T1 (no)
IL (2) IL187003A (no)
JO (1) JO2751B1 (no)
MA (1) MA29462B1 (no)
MX (1) MX2007014380A (no)
MY (1) MY147442A (no)
NI (1) NI200700296A (no)
NO (1) NO340584B1 (no)
NZ (1) NZ562890A (no)
PE (1) PE20070004A1 (no)
PL (2) PL2270008T3 (no)
PT (2) PT2270008E (no)
SI (2) SI2270008T1 (no)
SM (1) SMAP200700051A (no)
TN (1) TNSN07431A1 (no)
TW (1) TWI383982B (no)
UA (1) UA92490C2 (no)
WO (1) WO2006122806A2 (no)
ZA (1) ZA200709074B (no)

Families Citing this family (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
MXPA06001669A (es) 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
US7897597B2 (en) 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1956008B1 (en) * 2005-11-30 2012-03-28 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
UA116187C2 (uk) 2005-12-13 2018-02-26 Інсайт Холдінгс Корпорейшн ГЕТЕРОАРИЛЗАМІЩЕНІ ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИДИНИ Й ПІРОЛО[2,3-b]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ ЯНУС-КІНАЗИ
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
CN106045993A (zh) * 2006-11-20 2016-10-26 诺华股份有限公司 化合物的盐和晶型
WO2008103636A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
ES2714092T3 (es) 2007-06-13 2019-05-27 Incyte Holdings Corp Uso de sales del inhibidor de quinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
WO2009008991A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
WO2009013305A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Use of imidazoquinolines for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members
US20090082387A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched nvp-bez234
EP2231147A2 (en) * 2007-12-13 2010-09-29 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2474323A3 (en) * 2008-03-26 2012-10-10 Novartis AG Imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
BRPI0915901A2 (pt) 2008-07-11 2015-10-27 Novartis Ag combinação de (a) um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase e (b) um modulador da via ras/raf/mek
EP2356120B1 (en) * 2008-09-30 2016-10-12 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
AU2009299927B2 (en) 2008-10-01 2013-05-30 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
US9827212B2 (en) 2009-03-18 2017-11-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
SG174527A1 (en) 2009-03-27 2011-11-28 Pathway Therapeutics Inc Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
EP2429516A2 (en) * 2009-05-15 2012-03-21 Novartis AG Combination of a pbospboinositkle 3-ks ase inhibitor and an antidiabetic compound
UA106078C2 (uk) 2009-05-22 2014-07-25 Інсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИН-4-ІЛ)-1H-ПІРАЗОЛ-1-ІЛ]ОКТАН- АБО ГЕПТАННІТРИЛ ЯК JAK-ІНГІБІТОРИ
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102803259A (zh) * 2009-06-04 2012-11-28 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物
MX2011012943A (es) * 2009-06-04 2012-01-27 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo-[4,5-c]-quinolinona.
EP2448937B1 (en) * 2009-06-30 2014-04-09 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumours and/or inflammations
AR080945A1 (es) 2009-07-07 2012-05-23 Pathway Therapeutics Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles y su uso en la terapia contra el cancer
US20110008372A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Light Sciences Oncology, Inc. Enhancement of light activated drug therapy through combination with other therapeutic agents
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
TWI643857B (zh) 2010-03-10 2018-12-11 英塞特公司 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶-４-基三亞甲亞胺衍生物
MX2012011341A (es) 2010-03-30 2012-11-12 Novartis Ag Inhibidores de pkc para el tratamiento de linfoma de celulas-b que tenga señalizacion activa cronica de receptores de celulas-b.
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
DE102010025786A1 (de) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
US9062046B2 (en) 2010-07-16 2015-06-23 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
MX2013002046A (es) 2010-08-20 2013-04-03 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3 (her3).
CN102382128A (zh) * 2010-08-27 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012044641A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pathway Therapeutics Inc. 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
US20130245061A1 (en) * 2010-12-03 2013-09-19 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
MX2013006284A (es) * 2010-12-06 2013-10-28 Piramal Entpr Ltd Derivados sustituidos de imidazoquinolina.
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
CN103261186A (zh) 2010-12-13 2013-08-21 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
JO3003B1 (ar) 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
EP2675450B1 (en) * 2011-02-16 2016-02-10 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP5936628B2 (ja) 2011-02-18 2016-06-22 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ ｍＴＯＲ／ＪＡＫ阻害剤併用療法
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
EP2691384B1 (en) 2011-03-28 2016-10-26 MEI Pharma, Inc. (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
US9475812B2 (en) 2011-06-04 2016-10-25 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Pyridonaphthyridine type dual PI3K and mTOR inhibitor and its preparation and use
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
KR20140040770A (ko) 2011-07-01 2014-04-03 노파르티스 아게 암 치료에 사용하기 위한 cdk4/6 억제제 및 pi3k 억제제를 포함하는 조합 요법
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CN103814032A (zh) 2011-07-13 2014-05-21 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物
JP2014520858A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ノバルティス アーゲー タンキラーゼ阻害剤として用いるための新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
MX2014002471A (es) 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
AU2012316020A1 (en) 2011-09-30 2013-05-09 Jie Chen Method of treating mucoepidermoid carcinoma
WO2013050921A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Hollow polymer microspheres as three-dimensional cell culture matrix
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
EP2768813A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Novartis AG Quinazoline derivatives as pi3k modulators
CA2853095A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013072392A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway
JP5820080B2 (ja) 2011-11-17 2015-11-24 山▲東▼▲軒▼竹医▲葯▼科技有限公司 三環系ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ抑制剤
CA2857601A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
BR112014013411A2 (pt) 2011-12-05 2017-06-13 Novartis Ag derivados de ureia cíclica como antagonistas de receptores androgênicos
ES2758433T3 (es) 2011-12-05 2020-05-05 Novartis Ag Anticuerpos contra el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico (HER3)
US9949979B2 (en) 2011-12-15 2018-04-24 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
IN2014CN04174A (no) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX2014013725A (es) 2012-05-23 2015-02-10 Hoffmann La Roche Composiciones y metodos para obtener y utilizar celulas del endodermo y hepatocitos.
JP2015518888A (ja) 2012-06-06 2015-07-06 ノバルティス アーゲー 腫瘍疾患を治療するための１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ（ｃ１７，２０−リアーゼ）インヒビターと特定のｐｉ−３ｋインヒビターとの組み合わせ
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
KR20210049187A (ko) * 2012-08-16 2021-05-04 노파르티스 아게 Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
NZ748448A (en) 2012-11-15 2019-12-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN110128370A (zh) 2013-01-29 2019-08-16 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
AU2014219283C1 (en) 2013-02-19 2016-10-27 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
KR102313997B1 (ko) 2013-02-20 2021-10-20 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
TWI634121B (zh) 2013-03-06 2018-09-01 英塞特控股公司 用於製備ｊａｋ抑制劑之方法及中間物
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014141118A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof
EP2968590B1 (en) 2013-03-15 2018-09-05 Novartis AG Antibody drug conjugates
WO2014147573A2 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Novartis Ag Combination therapy
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
JP2016522247A (ja) 2013-06-18 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
KR20220103810A (ko) 2013-08-07 2022-07-22 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
EP3039126B1 (en) 2013-08-26 2019-10-09 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
CA2929181A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
AU2014366047B2 (en) 2013-12-19 2021-03-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2921874T3 (es) 2014-02-28 2022-09-01 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
SI3116909T1 (sl) 2014-03-14 2020-03-31 Novartis Ag Molekule protiteles na LAG-3 in njih uporaba
JP2017513818A (ja) 2014-03-15 2017-06-01 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
HRP20240874T1 (hr) 2014-04-07 2024-10-11 Novartis Ag Liječenje raka korištenjem kimernog antigenskog receptora anti-cd19
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
NO2714752T3 (no) * 2014-05-08 2018-04-21
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CA2954999C (en) * 2014-07-14 2020-01-07 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compounds as pi3k, mtor inhibitors
ES2729202T3 (es) 2014-07-16 2019-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Et Al Inhibición de HER3 en cánceres ováricos serosos de grado bajo
CA2955154C (en) 2014-07-21 2023-10-31 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
EP3180359A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Novartis AG Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
ES2791248T3 (es) 2014-08-19 2020-11-03 Novartis Ag Receptor antigénico quimérico (CAR) anti-CD123 para su uso en el tratamiento del cáncer
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
AU2015317608B2 (en) 2014-09-17 2021-03-11 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
RU2743657C2 (ru) 2014-10-08 2021-02-20 Новартис Аг Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
US9951040B2 (en) 2014-11-20 2018-04-24 Council Of Scientific And Industrial Research 1,3,5 -triazine based PI3K inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
US10307412B2 (en) 2014-12-09 2019-06-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
WO2016092508A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Massachusetts General Hospital Treatment of breast cancer brain metastases
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR102534028B1 (ko) 2014-12-23 2023-05-19 노파르티스 아게 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도
US20160251376A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3265093A4 (en) 2015-03-04 2018-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
FR3033499A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
KR102652052B1 (ko) 2015-04-02 2024-03-27 메르크 파텐트 게엠베하 이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
AU2016293841B2 (en) * 2015-07-11 2020-10-08 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compunds as pi3k/mTor inhibitors
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
RU2020142739A (ru) 2015-08-28 2021-01-15 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN118063537A (zh) 2015-09-08 2024-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
MX2018004674A (es) 2015-10-23 2018-09-11 Navitor Pharm Inc Moduladores de interacción de sestrina-gator2 y sus usos.
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CR20180234A (es) 2015-11-03 2018-09-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
RU2018123524A (ru) 2015-12-03 2020-01-09 Новартис Аг Фармацевтическая диагностика
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
EP3426243B1 (en) 2016-03-09 2021-05-19 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
GB201604316D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
ES2849560T3 (es) 2016-05-04 2021-08-19 Genoscience Pharma Sas Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA3023216A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10919877B2 (en) 2016-07-06 2021-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
AU2017329957B2 (en) 2016-09-21 2020-05-07 Avexxin As Pharmaceutical composition
CN110036033B (zh) 2016-09-27 2023-12-08 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
CN110023312A (zh) 2016-10-13 2019-07-16 由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国 阻止疟疾寄生虫传播的化合物和方法
AU2017342464B2 (en) 2016-10-14 2021-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
AU2017363970A1 (en) 2016-11-23 2019-06-20 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110049783A (zh) 2016-12-14 2019-07-23 塔弗达治疗有限公司 Hsp90-靶向缀合物及其制剂
SI3558997T1 (sl) 2016-12-20 2021-07-30 Astrazeneca Ab Spojine amino-triazolopiridina in njihova uporaba v zdravljenju raka
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
EP4338802A3 (en) 2017-03-08 2024-09-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
AU2018258355B2 (en) 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
CN118772242A (zh) 2017-08-04 2024-10-15 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
WO2019032640A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 The Regents Of The University Of Michigan MEK / P13K, JAK / MEK, JAK / P13K / MTOR AND MEK / P13K / MTOR BIKE INHIBITORS AND METHODS FOR ENHANCING LYMPHATIC ABSORPTION, BIOAVAILABILITY AND SOLUBILITY OF THERAPEUTIC COMPOUNDS
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
AU2018318129A1 (en) 2017-08-14 2020-03-26 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019067328A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Cero Therapeutics, Inc. CHIMERIC ENGINEERING RECEPTOR MOLECULES AND METHODS OF USE
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CA3089769A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
AU2019211485A1 (en) 2018-01-29 2020-08-06 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
AU2019213665B2 (en) 2018-01-30 2024-06-13 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
JP2021517162A (ja) 2018-03-02 2021-07-15 チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド，リミテッド Ｃ−ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶及びその調製方法及びその使用
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
EP3774869A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20210023135A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
SI3773593T1 (sl) 2018-03-30 2024-08-30 Incyte Corporation Zdravljenje hidradenitisa suppurative z zaviralci jak
IL278142B2 (en) 2018-04-24 2023-11-01 Merck Patent Gmbh Antiproliferative compounds and their uses
TW202010744A (zh) 2018-04-24 2020-03-16 美商維泰克斯製藥公司 喋啶酮化合物及其用途
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
DK3813946T3 (da) 2018-06-15 2024-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin-analoger og anvendelser deraf
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
SG11202102981SA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Black Diamond Therapeutics Inc Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
US20220041613A1 (en) 2018-09-25 2022-02-10 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
EP3856345A1 (en) 2018-09-29 2021-08-04 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
JP2022502515A (ja) 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP2022512779A (ja) 2018-10-23 2022-02-07 バイスクルテクス・リミテッド 二環式ペプチドリガンドおよびその使用
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
TWI680973B (zh) * 2018-11-09 2020-01-01 長庚學校財團法人長庚科技大學 嗜中性白血球發炎抑制劑及其用途
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JOP20210159A1 (ar) 2018-12-21 2023-01-30 Novartis Ag أجسام مضادة لـ pmel17 ومترافقات منها
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
AU2020253633A1 (en) 2019-04-05 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
GB201906867D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
GB201906864D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2021001743A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Effector Therapeutics, Inc. Translation inhibitors and uses thereof
GB201910644D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022544656A (ja) 2019-08-15 2022-10-20 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド アルキニルキナゾリン化合物
WO2021050992A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Vincere Biosciences, Inc. Usp30 inhibitors and uses thereof
BR112022004451A2 (pt) 2019-09-13 2022-06-21 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115151253A (zh) * 2019-09-23 2022-10-04 南京征祥医药有限公司 磷酸二酯酶抑制剂及用途
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
WO2021057853A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN111187181B (zh) * 2019-11-22 2023-05-05 吉林大学 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023506410A (ja) 2019-12-05 2023-02-16 アナクリア セラピューティクス， インコーポレイテッド ラパマイシン類似体及びその使用
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4171651A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 AstraZeneca UK Limited Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4142710B1 (en) 2020-09-21 2024-01-31 Wei Zhong Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CA3202355A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Jiping Fu Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
AU2022220869A1 (en) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
US20240156805A1 (en) 2021-02-16 2024-05-16 Ribotech Co., Ltd. Compound for inhibiting nonsense-mediated mrna decay
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
EP4313989A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
IL307673A (en) 2021-04-16 2023-12-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their use
CA3235132A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
KR20240119868A (ko) 2021-07-28 2024-08-06 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
MX2024008008A (es) 2021-12-30 2024-07-12 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Derivado triciclico inhibidor, metodo de preparacion de este y aplicacion de este.
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023192801A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
TW202416972A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097641A2 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c] quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
EP0633776B1 (en) 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
TW225528B (no) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DK0666868T4 (da) 1992-10-28 2006-09-18 Genentech Inc Anvendelse af anti-VEGF-antistoffer til behandling af cancer
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ506742A (en) 1998-02-25 2003-09-26 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69910213T2 (de) 1998-06-23 2004-07-01 Glaxo Group Ltd., Greenford 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivate
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
BR9914526A (pt) 1998-10-16 2001-07-03 Pfizer Derivados de adenina
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1632479B1 (en) 1999-05-04 2011-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
IL145742A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6924410B2 (en) 2000-03-17 2005-08-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Ltd. Ultraviolet-screening patch
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
PT1300407E (pt) 2000-06-27 2004-05-31 S A L V A T Lab Sa Compostos carbamatos derivados de arilalquilaminas
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DK1522590T3 (da) 2000-06-28 2009-12-21 Glycofi Inc Fremgangsmåde til fremstilling af modificerede glykoproteiner
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
BRPI0113042B8 (pt) 2000-08-05 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto da fórmula ou um seu solvato fisiologicamente aceitável, uso do mesmo, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para preparar um composto ou um seu solvato
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1345937T3 (da) 2000-12-22 2006-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidincarbamatderivater og deres anvendelse som M3-antagonister
EE05404B1 (et) 2000-12-28 2011-04-15 Almirall Prodesfarma Ag Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
BR0209271A (pt) 2001-04-30 2004-06-15 Glaxo Group Ltd Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
EP1395287A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Pfizer Inc. An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
DK2327767T3 (en) 2001-06-21 2015-07-27 Basf Enzymes Llc nitrilases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
RU2004110717A (ru) 2001-10-17 2005-10-20 Юсиби, С.А. (Be) Производные хинуклидина, способы их получения и их применение в качестве и нгибиторов м2- и/или м3- мускариновых рецепторов
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
US7452904B2 (en) 2001-12-20 2008-11-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo' 2.2.2 octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
ATE381336T1 (de) 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2003243870B2 (en) 2002-06-25 2008-11-20 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl) quinoline PDE4 inhibitors
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada &amp; Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EP1521733B1 (en) 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004018457A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
WO2004018450A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1537086A2 (en) 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
CN1688577A (zh) 2002-09-18 2005-10-26 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
RS20050522A (en) * 2003-01-09 2007-12-31 Pfizer Inc., Protein kinase inhibiting tricyclic compounds that increase the effects of anti-neoplastic agents and therapeutic radiation
EP1452173A1 (de) 2003-02-25 2004-09-01 Schering AG UV-stabiles transdermales Pflaster
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ES2308272T3 (es) * 2003-11-21 2008-12-01 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de la proteina quinasa.
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097641A2 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c] quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP2270008B8 (en) 2013-04-03
NI200700296A (es) 2008-07-24
CY1112369T1 (el) 2015-12-09
KR101237575B1 (ko) 2013-02-26
AU2006249071B2 (en) 2010-04-01
DK2270008T3 (da) 2013-01-14
DK2292617T3 (da) 2012-10-08
TNSN07431A1 (en) 2009-03-17
US20110251202A1 (en) 2011-10-13
ES2391161T3 (es) 2012-11-22
KR20080009724A (ko) 2008-01-29
ATE535526T1 (de) 2011-12-15
AR086528A2 (es) 2013-12-18
DK1888578T3 (da) 2012-02-20
AU2006249071A1 (en) 2006-11-23
EP1888578A2 (en) 2008-02-20
HRP20130794T1 (en) 2013-09-30
US7667039B2 (en) 2010-02-23
WO2006122806A2 (en) 2006-11-23
JO2751B1 (en) 2014-03-15
EP1888578B1 (en) 2011-11-30
UA92490C2 (en) 2010-11-10
JP2012255008A (ja) 2012-12-27
GT200600193A (es) 2007-01-15
JP5508485B2 (ja) 2014-05-28
PL2270008T3 (pl) 2013-02-28
ES2378463T3 (es) 2012-04-12
US7994170B2 (en) 2011-08-09
JP2008540599A (ja) 2008-11-20
MY147442A (en) 2012-12-14
EP1888578B8 (en) 2013-04-03
CY1113494T1 (el) 2016-06-22
CN101495477A (zh) 2009-07-29
HK1151286A1 (en) 2012-01-27
WO2006122806A3 (en) 2009-03-12
ZA200709074B (en) 2008-11-26
US20120207751A1 (en) 2012-08-16
HK1115871A1 (en) 2008-12-12
EP2292617A1 (en) 2011-03-09
GEP20105054B (en) 2010-07-26
BRPI0610321A2 (pt) 2010-06-15
HRP20130799T1 (en) 2013-09-30
PL1888578T3 (pl) 2012-05-31
SI2270008T1 (sl) 2013-01-31
PT1888578E (pt) 2012-02-20
CA2608496A1 (en) 2006-11-23
NZ562890A (en) 2010-12-24
EP2292617B1 (en) 2012-07-11
TWI383982B (zh) 2013-02-01
PT2270008E (pt) 2013-01-22
MA29462B1 (fr) 2008-05-02
BRPI0610321B8 (pt) 2021-05-25
IL187003A (en) 2014-09-30
EP2270008A1 (en) 2011-01-05
CR9504A (es) 2008-07-31
SI1888578T1 (sl) 2012-02-29
NO20076561L (no) 2008-01-14
EA200702387A1 (ru) 2008-06-30
JP5220591B2 (ja) 2013-06-26
IL221573A0 (en) 2012-10-31
ES2397081T3 (es) 2013-03-04
CA2608496C (en) 2013-06-18
BRPI0610321B1 (pt) 2020-10-06
SMP200700051B (it) 2007-11-28
US8431592B2 (en) 2013-04-30
AR054127A1 (es) 2007-06-06
SMAP200700051A (it) 2007-11-28
US20100056558A1 (en) 2010-03-04
EP2270008B1 (en) 2012-10-03
IL187003A0 (en) 2008-02-09
PE20070004A1 (es) 2007-01-30
US20080194579A1 (en) 2008-08-14
TW200724541A (en) 2007-07-01
GB0510390D0 (en) 2005-06-29
MX2007014380A (es) 2008-02-11
IL221573A (en) 2016-02-29
EA013434B1 (ru) 2010-04-30
EP1888578B9 (en) 2012-04-25
CN102796099A (zh) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340584B1 (no) Nye Imidazokinoliner, fremgangsmåter for fremstilling av slike og farmasøytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse som et farmasøytiske preparat og anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
EP2081933B1 (en) Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
US20070213355A1 (en) 1H-Imidazo[4,5-C]Quinoline Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
US20100305113A1 (en) Substituted Imidazopyridazines as Lipid Kinase Inhibitors
CA2771432A1 (en) Heterocyclic oxime compounds
EP2464649A1 (en) Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees