KR20210049187A - Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물 - Google Patents

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지오르다노 카포니그로
시종 후앙
조셉 레하르
후이-친 왕
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환을 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 증식성 질환의 치료를 위한 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

PI3K 억제제와 C-MET 억제제의 조합물 {COMBINATION OF PI3K INHIBITOR AND C-MET INHIBITOR}
본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환을 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 증식성 질환의 치료를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 특히 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생, 신생혈관화, 조직 복구 및 재생을 비롯한 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 일군의 효소이다. 단백질 키나제는 단백질 (또는 기질)의 인산화를 촉매하여 그의 생물학적 기능을 발휘하고, 이로써 다양한 생물학적 맥락에서 기질의 세포 활성을 조정한다.
단백질 키나제는 수용체 유형 및 비-수용체 유형으로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포외 부분, 막횡단 도메인 및 세포내 부분을 가지는 반면, 비-수용체 티로신 키나제는 전적으로 세포내이다. RTK 매개 신호 전달은 전형적으로 특정한 성장 인자 (리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 전형적으로 이어서 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 수용체 인산전이가 후속된다. 이에 따라 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 생성되고, 적절한 세포 반응, 예컨대 세포 분열, 분화, 대사 효과 및 세포외 미세환경의 변화를 용이하게 하는 세포질 신호전달 분자의 스펙트럼을 갖는 복합체가 형성된다. 티로신 키나제의 비-수용체 유형은 또한 Src, Btk, Abl, Fak 및 Jak를 비롯한 다수의 서브패밀리로 구성된다.
원형-종양유전자인 c-Met은 Met, Ron 및 Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)를 포함하는 이종이량체 수용체 티로신 키나제의 독특한 서브패밀리의 구성원이다. c-Met에 대해서만 고친화성인 리간드는 간세포 성장 인자 (HGF)이며, 이는 분산 인자 (SF)로도 공지되어 있다. c-Met에 HGF를 결합시키는 것은 자가인산화를 통해 수용체의 활성화를 유도하여 수용체 의존성 신호전달을 증가시킨다. c-Met 및 HGF 둘 다는 다양한 기관에서 폭넓게 발현되지만, 이들의 발현은 통상적으로 각각 상피 세포 및 중배엽성 세포에 한정된다. 정상 조직 및 인간 악성종양, 예컨대 암에서의 c-Met의 생물학적 기능 (또는 c-Met 신호전달 경로)은 널리 기록되어 있다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
HGF 및 c-Met는 각각 정상 포유동물 발생에 요구되고, HGF- 및 c-Met-널(null) 마우스 둘 다에서 보고된 이상은 기관 형태발생 동안의 배아 발현 및 상피-중간엽 전이 결함과 근접하게 일치한다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). 이러한 발견과 일치하여, HGF/c-Met 경로의 신호전달의 전달 및 후속적 생물학적 효과는 발생 동안의 상피-중간엽 상호작용 및 세포 이동, 침습, 세포 증식 및 생존, 혈관신생, 형태발생 및 3차원적 관상 구조 (예컨대, 신세관 세포, 분비선 형성)의 구성의 조절에 중요한 것으로 제시되었다. 제공된 세포/조직에서의 c-Met 경로 활성화의 특정한 결과는 고도로 맥락-의존적이다.
증거는 조절이상 c-Met 경로가 종양 형성, 성장, 유지 및 진행에 중요하고 때때로 원인이 되는 (유전자 변경의 경우에) 역할을 한다는 것을 제시하였다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF 및/또는 c-Met는 대부분의 인간 암의 상당한 부분에서 과다발현되고, 종종 불량한 임상적 결과, 예컨대 보다 공격적인 질환, 질환 진행, 종양 전이 및 단축된 환자 생존과 연관된다. 또한, 높은 수준의 HGF/c-Met 단백질을 갖는 환자는 화학요법 및 방사선요법에 대해 보다 저항적이다. 비정상적인 HGF/c-Met 발현 이외에도, c-Met 수용체는 또한 유전자 돌연변이 (배선 및 체성 둘 다) 및 유전자 증폭을 통해 암 환자에서 활성화될 수 있다. 유전자 증폭 및 돌연변이가 환자에서 보고된 가장 흔한 유전자 변경이지만, 수용체는 또한 결실, 말단절단, 유전자 재배열, 뿐만 아니라 비정상적인 수용체 프로세싱 및 결손 음성 조절 메카니즘에 의해 활성화될 수 있다.
또한, 활성화시, cMET는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) / Akt 경로, ERK 1 / 2, p38 및 STAT3을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 세포내 신호전달 경로를 활성화한다. PI3K는 이노시톨 지질의 D-3' 위치에 대한 포스페이트의 전달을 촉매하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하며, 또한 플렉스트린-상동성인 FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 종종 형질 막에서 다양한 신호전달 복합체 내에 도킹함으로써, 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로서 작용하는 지질 및 세린/트레오닌 키나제의 패밀리를 포함한다 (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). 2종의 클래스 1 PI3K 중, 1A PI3K 클래스는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 연관된 촉매 p110 서브유닛 (α, β, δ 이소형)으로 구성된 이종이량체이다. 클래스 1B 서브-클래스는 2종의 조절 서브유닛, p101 또는 p84 중 1종과 연관된 촉매 p110γ 서브유닛으로 구성된 이종이량체인 하나의 패밀리 구성원을 갖는다 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). p85/55/50 서브유닛의 모듈식 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특정한 서열 맥락에서 포스포티로신 잔기에 결합하여 클래스 1A PI3K를 활성화 및 국재화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 클래스 1B PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 다양한 레퍼토리를 결합시키는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). PI3K 경로는 증식, 생존, 화학주성, 세포 트래픽킹, 운동성, 대사, 염증 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 비롯한 주요 세포 과정에 결정적인 조절을 한다 (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335: 85 (1988); Fantl et al., Cell., 69: 413 (1992)).
암 환자에 대한 의약의 상당한 진척 및 많은 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제에 대한 필요성, 및 장기간의 효과적인 암 치료를 위해 투여될 수 있는 신규한 조합 요법에 대한 필요성이 존재한다. (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제, 특히 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물이 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환의 치료에 특히 효과적인 것으로 현재 밝혀졌다. 이러한 조합물의 항증식 효과는 어느 하나의 유형의 성분 단독을 사용하여 달성될 수 있는 최대 효과보다 더 큰 것으로 예상된다.
본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환을 치료하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 조합물은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종의 치료에 특히 유용하다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 ("화합물 A") 또는 그의 모노토실레이트 염, 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 ("화합물 B")이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 ("화합물 C") 또는 그의 히드로클로라이드 염이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) ("화합물 D") 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
바람직한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 상기 증식성 질환에 대해 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 전이 형성의 억제를 필요로 하는 암을 갖는 대상체에게 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 상기 암에 대해 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 전이 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 암은 c-Met 의존성 암이다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 및/또는 증식성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다.
한 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 전이 형성을 억제하기 위한 및/또는 암을 갖는 대상체에서 전이 형성을 억제하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 c-Met 의존성 암이다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의, 본 발명의 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 고정 조합물로서 임의의 적합한 경로에 의해 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 대상체에게 투여되는 치료제 (a) 및 (b)로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 치료제, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 둘 다 비-고정 조합물로서 개별의 제약 조성물 또는 제제 또는 단위 투여 형태로 대상체에게 투여되고, 특정 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
한 측면에서, 본 발명은 치료제로서 본 발명의 조합물을 증식성 질환, 특히 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종의 치료에서의 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
도 1은 H4 인간 교모세포종 종양 모델의 증식에 대한 화합물 C 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 용량 조합의 효과를 제시한다.
도 2는 U87-MG 인간 교모세포종 종양 모델의 증식에 대한 화합물 C 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 용량 조합의 효과를 제시한다.
도 3은 A172 인간 교모세포종 종양 모델의 증식에 대한 화합물 C 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 용량 조합의 효과를 제시한다.
도 4는 LN229 인간 교모세포종 종양 모델의 증식에 대한 화합물 C 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 용량 조합의 효과를 제시한다.
도 5는 비히클 대조군 및 두 단독요법과 비교시에 NCI-H1993 인간 비소세포 폐암 이종이식편 모델에서의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드와 화합물 D의 조합물에 대한 비교 평균 항종양 성장 효과를 제시한다.
본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환의 치료에 사용하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 조합물은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 일반적 용어는 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 하기 의미로 정의된다:
용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 달리 언급되지 않는 한, 개방형 및 비제한적 의미로 본원에 사용된다.
본 발명을 기재하는 맥락 (특히, 하기 특허청구범위의 맥락)에서의 단수 용어 및 유사한 언급은, 본원에 달리 나타내거나 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 복수형 형태가 화합물, 염 등에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 비-고정 조합물, 또는 조합 투여하기 위한 부품 키트를 지칭하는 것으로 본원에 정의되며, 여기서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 치료제가 협동 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내는 것을 가능하게 하도록 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있다.
용어 "고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제가 단일 개체의 형태 또는 투여 형태로 대상체에게 동시에 투여되는 것을 의미한다.
용어 "비-고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제양삭 허용되는 염, 둘 다가 별개 개체 또는 투여 형태로서 특정 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간의 체내에 상기 치료 유효 수준의 3종의 화합물을 제공한다.
용어 "부분들의 키트"는 독립적으로 또는 구분된 양의 치료제 (a) 및 (b)를 갖는 상이한 고정 조합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여되는 상기 정의된 바와 같은 치료제 (a) 및 (b)를 지칭한다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 부분들의 키트의 임의의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여되는 치료제 (a) 대 치료제 (b)의 총량의 비는, 예를 들어 치료할 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 달라질 수 있다.
용어 "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제" 또는 "PI3K 억제제"는 포스파티딜이노시톨 3-키나제를 표적화하거나, 저하시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 표피 성장 인자, 콜로니-자극 인자 및 간세포 성장 인자를 비롯한, 수많은 호르몬성 및 성장 인자 자극에 반응하여 증가되는 것으로 제시되었고, 세포성 성장 및 형질전환과 관계된 과정에 연루되어 왔다.
용어 "c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제"는 c-Met 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 저하시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "c-Met 의존성 증식성 질환" 또는 "c-Met 의존성 암"은 c-Met 및/또는 HGF/c-Met 신호전달 경로의 조절이상, 특히 HGF/ c-Met 유전자 과다발현 및 증폭, HGF-의존성 자가분비 및 주변분비 활성화 및/또는 c-Met 수용체 유전자 돌연변이 (배선 및 체성 둘 다)를 갖는 증식성 질환을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 및/또는 HGF/ c-MET 신호전달 경로의 조절이상을 갖는 암이다. "c-Met 및/또는 HGF/ c-Met 신호전달 경로의 조절이상"은 HGF-의존성 자가분비 및 주변분비 활성화, HGF/ c-met 유전자 과다발현 및/또는 증폭, 점 돌연변이, 결실, 말단절단, 재배열, 뿐만 아니라 비정상적인 c-Met 수용체 프로세싱 및 결손 음성 조절 메카니즘을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 메카니즘을 통한 c-Met 수용체 티로신 키나제 클래스의 활성화를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 실시양태에서, 용어 "c-Met 의존성 증식성 질환" 또는 "c-Met 의존성 암"은 HGF/ c-met 유전자 과다발현 및 증폭을 포함한다.
용어 "제약 조성물"은 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에 침범한 특별한 질환 또는 상태를 치료하기 위해, 상기 대상체에게 투여될 1종 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익 / 위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제를 일으키는 합병증 없이 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 감소시키거나 또는 완화하거나, 또는 질환의 진행의 지연을 일으키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 경감, 또는 장애, 예컨대 암의 완전 박멸일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료"는 또한 발병 (즉, 질환의 임상 징후 전의 기간)을 저지, 지연시키고/거나 질환의 발생 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는 치료제들이 치료할 온혈 동물, 특히 인간 내에서 이들이 선호하는 시간 간격으로 개별적으로 (시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공되어, 여전히 (바람직하게 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내는 것을 의미한다. 이러한 경우인지의 여부는, 특히 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으며, 이는 두 치료제가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액 내에 존재한다는 것을 제시한다.
치료제의 제약 조합물의 "제약 유효량" 또는 "임상 유효량"이라는 용어는 조합물을 사용하여 치료된 증식성 질환의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상을 기준선에 비해 관찰가능한 수준으로 개선시키기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 용어 "상승작용 효과"는, 2종의 치료제, 예컨대, 예를 들어 (a) 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (b) 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (c) 화학식 III의 화합물, 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 예를 들어 증식성 질환, 특히 암, 또는 그의 증상의 증후성 진행을 저속화시키며, 그들 단독으로 투여된 각각의 치료제의 효과의 단순한 가산보다 더 큰 효과를 생성하는 작용을 지칭한다. 상승작용 효과는, 예를 들어 적합한 방법, 예컨대 S상-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베(Loewe) 상가작용 방정식, 및 중앙-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 사용함으로써 계산될 수 있다. 상기 언급된 각 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 약물 조합물의 효과를 평가하는데 도움을 주기 위해 상응하는 그래프를 생성시킬 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 증식성 질환 또는 종양을 직접 또는 간접적으로 포함하는 임의의 장애를 앓을 수 있거나, 이에 걸릴 수 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 암소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 증식성 질환을 앓거나, 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 10% 이내, 보다 바람직하게 5% 이내의 의미를 가질 것이다.
본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
WO2006/122806 및 WO2008/103636에는 PI3K 및 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 이미다조퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 특정한 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 제조법, 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO2006/122806 및 WO2008/103636에 기재되어 있고, 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 비치환되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 피리딜; 비치환되거나 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이며;
단 n=1인 경우에, 라디칼 R6을 보유하는 N-원자는 양전하를 갖고;
R7은 수소 또는 아미노이다.
화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 라디칼 및 기호는 그의 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 WO2006/122806에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 PI3K 억제제 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태로 조합물에 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염은, 예를 들어 산 부가염, 바람직하게 유기 또는 무기 산 부가염으로서 형성된 것을 포함한다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
본 발명의 조합물에 사용하기 위한 바람직한 화학식 I의 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 ("화합물 A") 또는 그의 모노토실레이트 염, 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 ("화합물 B")이다. 화합물 A 및 그의 모노토실레이트 염의 합성은, 예를 들어 각각 실시예 7 및 152-3으로서 WO2006/122806에 기재되어 있다. 화합물 B의 합성은, 예를 들어 실시예 86으로서 WO2006/122806에 기재되어 있다. 바람직한 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염이다.
WO07/084786에는 PI3K의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 피리미딘 유도체가 기재되어 있다. 이러한 특정한 PI3K 억제제는 본 발명의 조합물, 그의 제조법에 적합하고, 그를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO07/084786에 기재되어 있고, 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pat00002
상기 식에서, W는 CRw 또는 N이고, 여기서
Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
*(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2NRlaR1b (여기서,
R1a 및 R1b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR2a 및
(9) -NR2aCOR2b (여기서,
R2a 및 R2b는
(a) 수소 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a (여기서,
R3a 및 R3b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 라디칼 및 기호는 그의 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 공개 WO07/084786에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 II의 PI3K 억제제 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 조합물에 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 적합한 염은 하기: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 반황산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2 히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2 나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p 톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제를 사용하여 4급화될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 적합한 염은 추가로 알칼리 및 알칼리 토금속 기반의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용하기 위한 화학식 II의 바람직한 화합물은 PI3K 억제제 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (하기 "화합물 C") 또는 그의 히드로클로라이드 염이다. 화합물 C의 합성은 그의 내용이 본원에 참조로 포함된 WO 2007/084786에 실시예 10으로서 기재되어 있다.
WO2010/029082에는 PI3K의 α-이소형에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀진 특정한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체가 기재되어 있다. 본 발명의 조합물에 적합한 특정한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체, 그의 제조법 및 그를 함유하는 적합한 제제는 WO2010/029082에 기재되어 있고, 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pat00003
상기 식에서,
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고;
Figure pat00004
R1은 하기 치환기: (1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 하기 모이어티 C3-C5-시클로 알킬 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개로부터 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일치환 또는 이치환된 아민 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
중 하나를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸 아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 라디칼 및 기호는 그의 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 공개 WO2010/029082에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO2010/029082에 구체적으로 기재된 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (본원에서 "화합물 D"로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물 D의 합성은 WO2010/029082에 실시예 15로서 기재되어 있다.
화학식 III의 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 염은, 예를 들어 산 부가염으로서, 바람직하게는 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 III의 화합물로부터의 유기 또는 무기 산의 부가염으로서 형성된 것을 포함한다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다.
본 발명의 조합물은 추가로 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 적합한 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제의 예는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드, ARQ197 (티반티닙), AMG458, GSK1363089 (XL880 또는 포레티닙), PF2341066 (크리조티닙) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 조합물에 사용하기 위한 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pat00005
화학식 IV의 화합물은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 화학 명칭을 갖는다. 이 화합물 및 이 화합물의 합성을 위한 방법은 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 국제 PCT 특허 출원 WO2008/064157의 실시예 7에 개시되어 있다.
화학식 IV의 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 적합한 염은 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물은 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 WO2009/143211에 개시된 염 형태이다. 화학식 IV의 화합물의 바람직한 염 형태는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 이염산 염 형태 및 디벤젠술폰산 염 형태를 포함한다.
적합한 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 추가로 하기를 포함한다:
(i.) 하기 화학 구조를 갖는 ARQ197 (티반티닙) (다이이치 산쿄(Daiichi Sankyo) 및 아큘(ArQule)에 의해 개발됨):
Figure pat00006
;
(ii.) 하기 화학 구조를 갖는 AMG458 (암젠(Amgen)에 의해 개발됨):
Figure pat00007
;
(iii.) 하기 화학 구조를 갖는 GSK1363089 (XL880 또는 포레티닙으로도 공지됨) (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 개발됨):
Figure pat00008
; 및
(iv.) 하기 화학 구조를 갖는 PF2341066 (크리조티닙으로도 공지됨) (화이자(Pfizer)에 의해 개발됨):
Figure pat00009
.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 치료제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다.
(a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물은 하기에 본 발명의 조합물로서 지칭될 것이다.
달리 명시되지 않거나, 또는 본문에 의해 명백하게 나타내지 않거나, 또는 적용가능하지 않지 않는 한, 본 발명의 조합물에 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기 및 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
본 발명의 바람직한 한 실시양태에서, 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 c-Met 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조합물은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 증식성 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 조합물은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것에 의해 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 치료제는 조합된 경우에 연합 유익 효과를 제공하는 치료 유효 투여량으로 투여된다. 투여는 개별, 동시 또는 순차적일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다.
증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환의 특성은 다인성이다. 특정 상황 하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물들이 조합될 수 있다. 그러나, 단지 상이한 작용 방식을 갖는 약물들의 임의의 조합을 고려하는 것이 반드시 유리한 효과를 갖는 조합을 생성하는 것은 아니다.
본 발명의 조합물의 투여가 증식성 질환, 특히 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종을 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에서, 본 발명의 조합물의 투여는, 예를 들어 어느 하나의 단독 요법과 비교한 증식성 질환의 진행의 지연과 관련해서 또는 종양 부피의 변화와 관련해서 보다 유익한 치료, 예를 들어 상승작용 또는 개선된 항증식 효과를 생성한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 c-Met 및/또는 HGF/c-Met 신호전달 경로의 조절이상을 갖는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, 이 증식성 질환은 c-Met 및/또는 HGF/c-Met 신호전달 경로의 조절이상을 갖는 암이다. 추가 실시양태에서, 이 증식성 질환은 HGF/ c-met 유전자 과다발현 및/또는 증폭을 갖는 암이다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료하기에 적합한 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환은 암, 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 신섬유증 및 신재생, 간 질환, 알레르기성 장애, 염증성 및 자가면역 장애, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환, 및 기관 이식과 연관된 상태를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 용어 "암"은 모든 고형 및 혈액 악성종양을 비롯한, 종양의 광범위한 스펙트럼을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 종양의 예는 유방, 방광, 자궁경부, 담관암종, 결장직장, 식도, 위, 두경부, 신장 (예를 들어, 유두상 신세포 암종), 간 (예를 들어, 간세포성 암종), 폐 (예를 들어, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 비인강, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선, 자궁내막, 근골격계의 육종 (예를 들어, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종), 연부 조직의 육종 (예를 들어, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종), 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 교모세포종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름스 종양 등의 양성 및 악성 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 용어 "고형 종양"은 특히 유방암, 방광암, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 위암, 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 두경부암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 발명의 조합물은 고형 종양 및 또한 액상 종양의 성장을 억제한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종이다.
본 발명은 상기 기재된 임의의 증식성 질환 또는 암이 c-Met 의존성 증식성 질환 또는 암인 추가 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제, 특히 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 저항성인 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 즉싱성 질환의 치료에 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "저항성"은 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제의 지속적인 존재 하에, 치료로 인한 수축 후에 재성장하거나, 또는 치료로 인해 일시적으로 제거된 후 재발하는 이전의 감수성 종양을 의미한다. 저항성 종양의 성공적인 치료는, 예를 들어 신규 또는 이전에 시도된 항암 요법 및/또는 화학요법제에 대한 종양 세포의 감수성을 증가시킬 수 있고, 예를 들어 후속적인 종양 세포 사멸 및 전이로부터의 예방을 가져올 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 c-Met 의존성 종양의 성장 및/또는 암의 전이의 확장을 억제하는데 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 조합물은 불량한 예후 환자, 특히 전이성 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종을 갖는 불량한 예후 환자의 치료에 적합하다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 암이고, 가장 바람직하게는 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 PF2341066 (크리조티닙으로도 공지됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 암이고, 가장 바람직하게는 교모세포종이다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 증식성 질환에 대해 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
증식성 질환, 특히 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종을 갖는 환자에게 본 발명에 따른 상기 증식성 질환의 치료를 위해 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 상기 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 암이고, 가장 바람직하게는 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 PF2341066 (크리조티닙으로도 공지됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 상기 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직하게는, 증식성 질환은 암이고, 가장 바람직하게는 교모세포종이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 전이 형성의 억제를 필요로 하는 암을 갖는 대상체에게 (a) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 상기 암에 대해 연합 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 전이 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 암은 c-Met 의존성 암이다. 적합한 암은 상기 실시양태에 기재되어 있고, 본원에 참조로 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조합은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종을 치료하는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 및/또는 증식성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 적합한 증식성 질환 및/또는 암은 상기 실시양태에서 설명되어 있고, 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 1종 이상의 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 A 또는 B), 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 C) 및 화학식 III의 화합물 (예를 들어, 화합물 D)로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암, 특히 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한, c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암, 특히 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 PF2341066 (크리조티닙으로도 공지됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제와 조합된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, c-Met 의존성 증식성 질환은 암, 특히 교모세포종이다.
한 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 전이 형성을 억제하기 위한 및/또는 암을 갖는 대상체에서 전이 형성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 c-Met 의존성 암이다.
본 발명의 조합물의 투여는, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제와 관련하여 유익한 효과, 예를 들어 조합물의 개별 치료제의 단독요법과 비교되는 치료 효과, 예를 들어 상승작용 치료 효과, 뿐만 아니라, 본 발명의 조합물에 사용되는 제약상 치료제 중 하나만을 적용하는 단독요법과 비교되는 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질, 또는 감소된 이환율을 생성할 수 있다.
추가의 이익은, 본 발명의 조합물의 치료제의 보다 낮은 투여량이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어 투여량이 더 작아질 필요가 있을 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용되거나, 또는 치료제 중 하나만을 단독으로 사용하였을 때 관찰되는 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료할 환자의 요구 및 요건에 따른다.
본 발명의 조합물이 상기 본원에 기재된 유익한 효과를 생성한다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 통상의 기술자는 이러한 유익한 효과를 입증하기 위해 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 본질적으로 하기 기재된 바와 같은 임상 연구 또는 시험관내 시험 절차에서 증명될 수 있다.
적합한 임상 연구는 특히, 예를 들어 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환, 특히 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종을 갖는 환자에서의 개방 표지, 용량 증량 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 치료제의 상승작용을 입증한다. c-Met 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 결정될 수 있다. 이러한 연구는 특히, 어느 하나의 치료제를 사용한 단독 요법의 효과와 본 발명의 제약 조합물의 효과를 비교하기에 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 A 또는 B), 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 C) 및 화학식 III의 화합물 (예를 들어, 화합물 D)로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량은 최대 허용 용량에 달성될 때까지 증량되고, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드는 고정 용량으로 투여된다. 대안적으로, 화학식 I 의 화합물 (예를 들어, 화합물 A 또는 B), 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 C) 또는 화학식 III의 화합물 (예를 들어, 화합물 D)로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 고정 용량으로 투여될 수 있고, c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 용량은 증량될 수 있다. 각 환자는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량을 매일 또는 간헐적으로 투여받을 수 있다. 치료의 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어 12주, 18주 또는 24주 후에 매 6주의 증상 점수의 평가에 의해 측정될 수 있다.
1종 이상의 성분들 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적 범위, 및 효과를 위한 각 성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 w/w 비율 범위 및 용량에 걸친 성분들을 투여함으로써 명확하게 측정될 수 있다. 인간의 경우, 환자에 대해 임상 연구를 수행하는 것의 복잡성 및 비용은 상승작용을 위한 1차 모델로서의 이러한 형태의 검사의 사용을 비실용적이게 할 수 있다. 그러나, 1가지 종에서의 상승작용의 관찰은 상승작용 효과를 측정하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 다른 종 및 동물 모델에서의 효과를 예측할 수 있고, 이러한 연구의 결과는 또한 약물동태학/약력학 방법을 응용하여 다른 종에서 요구되는 유효 투여량 비율 범위 및 절대 투여량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용될 수 있다. 인간에서 나타난 종양 모델과 효과 사이에 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이, 예를 들어 이종이식편 모델에 의해 또는 적절한 세포주에 의해 증명될 수 있다는 것을 시사한다.
본 발명의 방법은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 제제화된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 조합물을 사용할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 고정 조합물로서 임의의 적합한 경로에 의해 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 환자에게 투여되는 치료제 (a) 및 (b)로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 치료제, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 둘 다 비-고정 조합물로서 개별 제약 조성물 또는 제제 또는 단위 투여 형태로 투여되고, 특정 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 치료제 (a) 및 치료제 (b)를 개별적으로 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 이는 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동으로 그러나 개별적으로 투여되거나, 또는 순차적으로 투여된다.
치료제의 개별 투여를 위한, 또는 고정 조합물로의 치료제의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 본 발명의 조합물을 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 특히 장내 또는 비경구 용도에 적합한, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 치료 유효량의 1종 이상의 약리학상 활성 치료제를 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 비롯한 대상체 (온혈 동물)에게의 장내, 예컨대 경구 또는 직장 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
신규 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 치료제(들)를 함유할 수 있다.
장내 또는 비경구 투여를 위한, 고정 조합물 또는 비-고정 조합물을 비롯한, 조합 요법을 위한 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 또는 앰플 형태이다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체가 공지된 방식, 예를 들어 다양한 통상적인 혼합, 분쇄, 과립화, 당의정, 용해, 동결 공정, 또는 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 제작 기술에 의해 제조된다. 복수의 투여 단위의 투여에 의해 필요 유효량이 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 용량에 함유된 치료제의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 인식될 것이다.
작용제의 조합물 또는 작용제의 조합물 중 개별 작용제를 함유하는 단위 투여 형태는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 내에 밀봉된 미세정제의 형태일 수 있다. 이를 위해, 제약 제제에 사용되는 바와 같은 젤라틴 캡슐, 예컨대 화이자로부터 입수가능한 캡슈겔(CAPSUGEL)로 공지된 경질 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태는 임의로, 제약에 사용되는 부가의 통상적인 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 및 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 통상의 기술자는 상용 실험에 의해 및 임의의 과도한 부담 없이 투여 형태의 특정한 목적 특성에 관하여 상기 언급된 담체 중 1종 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각 담체의 양은 관련 기술분야에서의 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 참조로 모두 포함되는 하기 문헌은 경구 투여 형태를 제제화하기 위해 사용되는 기술 및 부형제를 개시하고 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)] 참조.
이들의 임의적인 추가의 통상적 담체는 용융 과립화 이전 또는 동안에 1종 이상의 통상적인 담체를 초기 혼합물 내로 혼입시킴으로써 또는 1종 이상의 통상적인 담체를 경구 투여 형태의 과립제와 조합함으로써 경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 후자의 실시양태에서, 조합된 혼합물은, 예를 들어 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩될 수 있고, 후속적으로 정제, 예를 들어 단일체형 정제로 압축 또는 성형되거나, 캡슐에 의해 캡슐화되거나, 또는 사쉐 내에 충전될 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교된 중합체, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products: 뉴저지주 웨인)로부터의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL; 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로스 소듐, 예를 들어 FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 폴리사카라이드; 및 구아 검을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 FMC (펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.) (미시간주 미들랜드)으로부터의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 50%, 예를 들어 2-20%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예는 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.5%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예는 분당, 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어 조성물의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 80%의 양으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 c-Met 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 화합물 C, 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, c-Met 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 증식성 질환에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 화합물 C, 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, c-Met 억제제는 PF2341066 (크리조티닙으로도 공지됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조합물 중 치료 유효량의 각 치료제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분들은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 치료 방법은, 연합 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 치료제 (a)를 투여하는 것, 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 치료제 (b)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 치료제 중 개별 치료제는 요법의 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여되거나, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 함께 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여하는"은 또한 생체내에서 그 자체로 치료제로 전환하는 치료제의 전구약물의 사용을 포괄한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 이러한 요법 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각 치료제의 유효 투여량은 사용되는 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 임상의 또는 의사는 상태의 진행을 완화하거나, 대응하거나 또는 정지시키기 위해, 요구되는 단일 치료제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
각 치료제의 유효 투여량은, 조합물 중 다른 화합물(들)과 비교하여 화합물(들) 중 1종에 대해 보다 빈번한 투여를 요구할 수 있다. 따라서, 적절한 투여를 허용하기 위해, 포장된 제약 제품은 화합물의 조합물을 함유하는 1종 이상의 투여 형태, 및 화합물의 조합물 중 1종 이상의 화합물(들)을 함유하지만, 조합물 중 다른 화합물(들)을 함유하지 않는 1종 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용되는 치료제가 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용되는 경우에, 본원에 달리 언급되지 않는 한, 그의 투여량 및 방식은 각 시판 약물의 포장 삽입물에서 제공된 정보에 따를 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여될 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 1인당 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 보다 바람직하게는 대략 100 mg 내지 약 1200 mg, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 바람직하게는 1 내지 3회의 단일 용량으로 나누어 제공되며, 이는 예를 들어 동일한 크기일 수 있다.
화학식 II의 화합물, 특히 화합물 C는 바람직하게는 1일에 약 0.001 내지 1000 mg/체중 kg, 및 보다 바람직하게는 1.0 내지 30 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 매일 투여된다. 바람직한 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 C의 투여량은, 1일 1인당 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 범위이다.
화학식 III의 화합물, 특히 화합물 D의 용량은 바람직하게는 1일 1수용자당 약 0.05 내지 약 50 mg/체중 kg; 바람직하게는 약 0.1-25 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg/일의 범위의 용량으로 매일 투여된다. 따라서, 70 kg의 사람에 대한 투여에 대해, 투여량 범위는 가장 바람직하게는 약 35-700 mg/일일 수 있다.
c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제, 특히 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드는 바람직하게는 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 범위로 매일 투여된다. 따라서, 70 kg의 사람에 대한 투여에 대해, 투여량 범위는 가장 바람직하게는 약 0.7 mg/일 내지 7 g/일, 보다 바람직하게는 50 mg/일 내지 300 mg/일일 수 있다.
증식성 질환의 치료를 위한 각 치료제의 최적 투여량은 공지된 방법을 사용하여 각각의 개체에 대해 경험적으로 결정될 수 있고, 비제한적으로 질환의 진행 정도; 개체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 섭식; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 섭취하고 있는 다른 의약을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 최적 투여량은 관련 기술분야에 널리 공지된 상용 시험 및 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 치료제의 양은 치료받는 개체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 전형적으로 투여되는 조합물 중 각각의 작용제의 양을 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용된 화합물 및 치료할 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 환자는 치료할 상태에 적합한 검정을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링할 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 친숙할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 각각 1일에 20:1 내지 2:1, 바람직하게는 20:1 내지 5:1 범위의 비로 본원에 개시된 조합물, 제약 조성물 및 투여 형태로 존재할 수 있는 치료제 화합물 A 또는 B 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 1일에 1:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 1일에 1:1 내지 1:2 범위의 투여량 비로 존재할 수 있는 치료제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 1일에 8:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 1일에 4:1 내지 2:1 내지 1:1 범위의 투여량 비로 존재할 수 있는 치료제 화합물 D 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조합물을 제공한다.
독성 없이 효능을 산출하는 약물 화합물의 최적의 비, 개별적 및 합한 투여량, 및 농도는 표적 부위에 대한 치료제의 이용가능성의 역학에 기초한 것이고, 이는 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 결정된다.
또한, 본 발명은 치료제로서 본 발명의 조합물을 증식성 질환의 치료에서의 그의 동시, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 c-Met 의존성 증식성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 교모세포종이다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 또한 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조합물의 유용성은 시험관내에서, 동물 시험 방법에서 뿐만 아니라 임상 연구에서 증명될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 유용성은 하기 기재된 방법에 따라 증명될 수 있다.
실시예 1: 소세포 폐암에서의 화합물 A와의 조합물
물질 및 방법
PI3K 억제제 (화합물 A) 및 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드를 비소세포 폐암 모델에서 조합물로 평가하였다. 두 화합물의 화합물 원액을 개별적으로 DMSO 중에서 제조하였다. 농도의 ~1000x 범위를 포괄하도록, 화합물을 테칸 분배기를 사용하여 연속적으로 희석하였다. 실험에 사용된 최고 농도는 다음과 같다: 화합물 A = 2.7 μM 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 = 0.27 μM. 단일 작용제 및 조합물 둘 다는 대조군 및 자가-교차와 함께 다중 농도에서 시험하였다.
세포 배양 및 생존율 측정
이 연구에 사용된 인간 비소세포 폐암 세포주 EBC-1 (이는 c-Met 증폭을 보유함), NCI- H1993 (이는 c-MET 증폭을 보유함), NCI-H1648 (이는 c-Met 증폭을 보유함), NCI-H1573 (이는 c-Met 증폭 및 KRAS 돌연변이를 보유함) 및 HCC2935 (EGFR 돌연변이)를 비롯한 세포주를 아메리칸 타입 셀 콜렉션(American Type Cell Collection)으로부터 구입하였다. 모든 세포주를 제공자에 의해 명시된 바와 같이 그의 각각의 배양 배지에서 유지하였다.
조합 효과를 평가하기 위해, 세포를 500개 세포/웰로 384-웰 플레이트에 접종하고, 밤새 인큐베이션하였다. 화합물 마스터 플레이트의 내용물을 1:200 (10% 우태아 혈청을 함유하는 세포 RPMI-160 배양 배지 200 μL로의 화합물 용액 1 μL)으로 사전에 희석시킨 후, 사전 희석된 희석액 5 μL 를 세포 배양 배지 20 μL를 함유하는 세포 플레이트로 옮김으로써 표적화된 최종 화합물 농도 뿐만 아니라 0.09%의 비히클 (DMSO) 농도에 달성하였다.
37℃/5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 조건당 25 μL 시약/웰 및 n=2인 복제 플레이트를 사용하여 세포 ATP 수준 (셀타이터글로(CellTiterGlo), 프로메가(Promega))을 정량화함으로써, 단일 작용제 뿐만 아니라 그의 조합물이 세포 생존율에 미치는 효과를 평가하였다. 마찬가지로, 화합물 첨가 시점에서의 세포의 개수/생존율을 평가하고, 세포주의 집단 배가 시간을 추정하는데 사용하였다.
비처리 및 처리 수준 U 및 T에 대해, 억제를 식 I = 1-T/U를 사용하여 계산하였으며, 이는 0%에서 완전한 억제에 대한 100%에 이르는 범위이다. "성장 억제"는 T<U0인 경우에 GI = 1 - (T-U0)/V0이고, 그 외의 경우에 1 - (T-U0)/(U-U0)이며, 여기서 U0은 시간 0에서의 비처리 수준이다. 0, 100% 및 200%의 GI 수준은 불활성, 세포증식억제 및 세포독성 화합물에 상응한다.
화합물 활성, 상승작용 및 선택성 계산
각각 화합물에 대한 단일 작용제 활성을 형태 I = ImaxCα/[Cα+EC50 α]의 S자형 힐 함수를 피팅함으로써 특성화하며, 여기서 C는 농도이고, EC50은 변곡점이고, α는 S자형 정도이다. IC50 교차점을 피팅된 곡선이 50% 억제에 도달한 곳에서 계산하였다.
조합물에 대해, 상승작용 계산은 로에베 상가적 모델 (유효 용량을 가산함으로써 얻은 "약물 자체로의" 기대치)을 참조하였다. 로에베 기대치 [Loewe S, Ergebn Physiol 27 : 47-187 (1928)]는 수치 최적화 [Berenbaum MC, J Theor Biol 114: 413-431 (1985)]를 사용하는 (CX/ICX) + (CY/ICY) = 1이 되도록 억제 ILoewe를 찾음으로써 각각의 용량 쌍 CX,Y에서 계산하며, ICX,Y는 피팅된 단일 작용제 곡선에 대한 ILoewe에서의 유효 농도이다. "상승작용 스코어" S는 약물 오프-타겟 효과에 의해 가장 좌우될 것 같은 용량 매트릭스에서의 최고 농도 포인트를 제외한, 모든 시험된 조합 용량 포인트에 걸쳐 Idata와 ILoewe 사이의 차이를 평균함으로써 계산하였다. GImax는 전체적인 조합 유효성의 척도로서, 매트릭스에서의 최대 성장 억제이다 (상단 용량 쌍 제외).
선택적 상승작용을 모든 시험된 세포주에 대해 조합물에 대한 상승작용 스코어를 비교함으로써 평가하였다. 단일 세포주에서의 조합물에 대한 "선택성 스코어"를 SS = abs( S ) * GImax * (S - μ)/σ로 계산하였으며, 여기서 μ는 중앙값이고, σ는 모든 세포주에 대한 S의 중앙 절대 편차이다. 이 가중 Z-스코어는 세포주에서 예외적으로 상승작용적이고, 그 자체가 효과적 및 상승작용적 둘 다에 해당되는 조합물을 강조하였다.
모든 계산을 챌리스(Chalice) 소프트웨어 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx), 매사추세츠주 캠브리지 스케일)를 사용하여 수행하였다. 이 실험에서 GImax 데이터를 다음과 같은 스케일 상에서 해석된다: (a) GImax = "0"은 억제 없음을 나타내고, (b) GImax = 대략 "1"은 100% 억제 및 정지를 나타내고, (c) GImax = 2는 200% 억제 및 암세포의 전체 박멸 또는 사멸을 나타낸다. 이 절차를 사용하여, 최고 농도를 제외한 조합 유효성 (GImax)은 다음과 같이 제시된다:
Figure pat00010
이 실험에서 상승작용 스코어 (SS)는 다음과 같이 해석된다: (a) SS = "0"은 상승작용을 나타내고, (b) SS = "0.1"은 높은 상승작용을 나타내고, (c) SS = "-0.01 내지 -0.07"의 음성 값은 상가작용을 나타낸다. 최고 농도를 제외한 조합물에 대해 얻은 선택적 상승작용 스코어는 다음과 같다:
Figure pat00011
실시예 2: 비소세포 폐암에서의 화합물 C와의 조합물
상기 실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, PI3K 억제제 화합물 C 및 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 조합물의 효능 및 상승작용을 비소세포 폐암 모델에서 조합물로 평가하였다. 농도의 ~1000x 범위를 포괄하도록, 화합물을 테칸 분배기를 사용하여 연속적으로 희석하였다. 실험에 사용된 최고 농도는 다음과 같다: 화합물 C = 11 μM 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 = 0.27 μM. 단일 작용제 및 조합물 둘 다는 대조군 및 자가-교차와 함께 다중 농도에서 시험하였다.
모든 계산을 챌리스 소프트웨어 (콤비네이토알엑스, 매사추세츠주 캠브리지 스케일)를 사용하여 수행하였다. 이 절차를 사용하여, 최고 농도를 제외한 조합물 유효성 (GImax)은 다음과 같이 제시된다:
Figure pat00012
또한, 최고 농도를 제외한 조합물에 대한 선택적 상승작용 스코어는 다음과 같이 제시된다:
Figure pat00013
실시예 3: 비소세포 폐암에서의 화합물 D와의 조합물
상기 실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라, PI3K 억제제 화합물 D 및 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 조합물의 효능 및 상승작용을 비소세포 폐암 모델에서 조합물로 평가하였다. 농도의 ~1000x 범위를 포괄하도록, 화합물을 테칸 분배기를 사용하여 연속적으로 희석하였다. 실험에 사용된 최고 농도는 다음과 같다: 화합물 D = 11 μM 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 = 0.27 μM. 실험에 사용된 최저 농도는 다음과 같다: 화합물 D = 0.15 μM 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 = 0.0003 μM. 단일 작용제 및 조합물 둘 다는 대조군 및 자가-교차와 함께 다중 농도에서 시험하였다.
모든 계산을 챌리스 소프트웨어 (콤비네이토알엑스, 매사추세츠주 캠브리지 스케일)를 사용하여 수행하였다. 이 절차를 사용하여, 최고 농도를 제외한 조합물 유효성 (GImax)은 다음과 같이 제시된다:
Figure pat00014
또한, 최고 농도를 제외한 조합물에 대한 선택적 상승작용 스코어는 다음과 같이 제시된다:
Figure pat00015
실시예 4: 교모세포종에서의 화합물 C와의 조합물
방법
PI3K 억제제 화합물 C 및 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드를 교모세포종 종양 모델에서 조합물로 평가하였다. 화합물 C (10 mM) 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 (10mM)를 DMSO 중에 용해시키고, -20℃에서 분취액으로 저장하였다.
세포 배양 및 세포 생존율 검정
인간 교모세포종 세포주, U-87 MG (PTEN 돌연변이 및 HGF 발현 세포주), H4 (PTEN 돌연변이 및 HGF 발현 세포주), A172 (낮은 HGF 발현 수준을 갖는 PTEN 돌연변이 세포주) 및 LN-229 (PTEN 야생형 및 HGF 낮음)는 아메리칸 타입 셀 콜렉션으로부터 구입하고, 추천된 매질에서 5% CO2 중 37℃의 가습 인큐베이터에서 유지하였다. 4종의 세포주 모두는 mRNA 수준에서 MET를 검출하였다.
세포를 1주 2회 계대하고, 배지를 매 2 내지 3일마다 교체하였다. 세포 생존율 검정을 위해, 세포를 TryPLE 익스프레스(Express)를 사용하여 트립신화하고, 투명한 바닥의 96-웰 흑색 플레이트 (코스타(Costar), #3904) 상에 삼중으로 플레이팅 (4000개 세포/웰)시킨 후에, 억제제 작용제 또는 작용제 조합물의 다양한 농도로 72시간 동안 인큐베이션하여 부착되도록 하였다.
세포 생존율은 셀타이터-글로® (CTG) 발광 세포 생존율 검정 (프로메가)을 사용하여 세포 ATP 함량을 측정함으로써 결정하였다. 세포의 각각 단일 작용제 및 조합 치료를 대조와 비교하거나 배지의 동등 부피로 처리된 세포와 비교하였다. CTG 시약의 동등 부피를 화합물 처리의 마지막에 각 웰에 첨가하고, 발광을 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 기록하였다. 감소되고 증대된 발광 신호 값 (반응)은 비처리된 (대조군) 세포와 관련하여 계산하였다.
조합물의 효과를 계산하는 방법
비-편향 방식으로 cMET 억제제와 PI3K 억제제의 항증식성 활성을 평가하기 위한 것 뿐만 아니라, 모든 가능한 농도에서의 상승작용 효과를 확인하기 위해, 연구를 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 이는 연속적으로-희석된 단일 작용제 및 하기로 이루어진 "용량 매트릭스"의 모든 가능한 순열을 이용하였다.
Figure pat00016
2.4μM의 고용량 및 대략 150nM의 저용량으로 5 용량 2X 연속 희석물에 적용되는 화합물 C
Figure pat00017
1μM의 고용량 및 대략 12nM의 저용량으로 5 용량 2X 연속 희석물에 적용되는 c-MET 억제제
상승작용적 상호작용 (챌리스 소프트웨어 [콤비네이토알엑스, 매사추세츠주 캠브리지 스케일] 를 사용하여 분석됨)은 그 자체로의 약물 용량-상가적 참조 모델에 대해 단독으로 작용하는 작용제의 반응에 대한 조합물로부터의 반응을 비교함으로써 계산하였다. 용량 상가값으로부터의 편차는 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수 (CI)를 사용하여 수적으로 평가할 수 있었다. 이 계산 (본질적으로는 부피 스코어)은 다음과 같다:
Figure pat00018
또한, CI는 단일 작용제 희석 배율 (Lehar J et al. (2009), "Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity", Nature Biotechnology 27: 659 - 66 (2009))에 대해 표준화된, 데이터와 최고 단일-작용제 표면 사이를 계산하였다.
데이터 분석
데이터 평가 및 그래프 생성은 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어 및 챌리스 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
결과
화합물 C 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 효과를 상기 논의된 바와 같이 "용량 매트릭스" 스킴에서 평가하였다. 모든 4종의 세포를 화합물 C 및 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드로 96-웰 포맷에서 2일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하고, % 억제 데이터를 6 X6 용량 그리드로서 수치로 나타내었다. 본원의 도 1 내지 4는 상기 절차로부터의 결과의 개요를 제공한다. 각각 데이터 포인트는 3 웰로부터의 평균낸 데이터를 나타내고, 컬러 스펙트럼은 또한 억제의 수준을 나타내었다. 선명한 직사각형은 조합물이 동일한 용량의 단일 작용제보다 더 효과적인 것으로 나타난 영역을 강조하였다.
전체 용량 그리드 상의 억제 백분율은 본원의 도 1 내지 4에 제시된다. 화합물 C는 모든 4개의 세포주에서의 농도 의존성 항증식성 활성을 나타내고 있으며, PTEN 야생형 (LN229) 유형인 1개의 세포주에서 덜 활성이었다. 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드는 2개의 높은 HGF 세포주 (U87 MG 및 H4)에서 적당한 활성만을 나타낸다. 함께 사용되는 경우에, 강조된 영역 내의 각각의 단일 작용제의 개선된 성장 억제 뿐만 아니라 본원의 도 1 내지 4에 제시된 이소볼로그램에 의해서도 증명된 바와 같이, 상승작용은 H4 및 U87-MG 둘 다에서 관찰되지만, A172 및 LN229 둘 다에서는 관찰되지 않았다.
이 데이터는 이 조합이 상승작용적으로 교모세포종 세포주의 하위집단의 성장을 억제하고, PTEN 돌연변이 뿐만 아니라 높은 HGF 세포주가 각각의 단일 작용제에 보다 민감한 것으로 보이고, 조합이 보다 뚜렷한 성장 억제를 초래한다는 것을 시사한다.
실시예 5: 교모세포종 이종이식편 모델에서의 화합물 C와의 조합물
이 실험에서 U-87 MG 인간 교모세포종 이종이식편 모델을, PI3K 억제제 화합물 C 및 c-Met 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 항종양 효능을 단일 작용제로서 또는 조합하여 평가하는데 사용하였다. 미국 국립 암 연구소로부터 얻은 U-87 MG 종양 세포는 CDKN2A, CDKN2C, CDKN2a의 유사 종양원성 변이체, 및 PTEN에 대해 동형접합성인 것으로 보고되어 있다. 신생물성 세포에서 빈번하게 변경되는 MET, PIK3CA 또는 58 다른 유전자; 및 HGF 발현에서 어떠한 돌연변이도 검출되지 않았다.
마우스를 17.7 및 35.3 mg/kg의 c-Met 억제제 및 32.7 mg/kg 화합물 C 단독요법, 및 17.7:32.7에서의 c-Met 억제제 / 화합물 C 이중 요법으로 21일 동안 매일 치료하였다. 58.8:5.4 mg/kg 용량비에서의 c-Met 억제제 / 화합물 C 조합물을 이 연구에 포함하였다. 대조군 마우스는 비히클, 및 종양 모델 성능을 모니터링한 표준 전임상 테모졸로미드 요법 둘 다를 투여받았다. 경구 치료는 확립된 피하 종양을 갖는 누드 마우스에서 제1일 (D1)에 시작하였다. 각각 동물은 그의 종양이 미리 결정된 2000 mm3 종점 부피에 도달한 때 또는 D60에, 어느 것이든 선행일에 도달하는 경우에 안락사시켰다. 연구를 D51에 종료하였다. 단기간 효능을 D13에 평균 및 중앙 종양 부피 변화로부터 결정하였고, 임의의 군 중 마우스의 50% 초과가 되기 전 최종일에 연구를 종료하였다. 전체 효능은 종양이 부피 종점으로 진행하는데 요구되는 시간, 및 D51로부터의 생존 및 퇴행 비율로부터 결정하였다. 이러한 보고는 U87MG-e326 종양 성장 지연 실험의 방법 및 결과를 기재하였다.
마우스
암컷 누드 마우스 (nu/nu, 찰스 리버)는 10주령이고, 연구의 D1에 15.5-27.3 g의 체중 (BW) 범위를 가졌다. 동물에게 물 (역삼투, 1 ppm Cl), 및 18.0% 조 단백질, 5.0% 조 지방 및 5.0% 조 섬유로 이루어진 NIH 31 변형 및 조사된 랩 다이어트(Lab Diet)®를 무제한으로 공급하였다. 마우스는 20-22℃ (68-72℉) 및 40-60% 습도에서의 12- 시간 광 주기 상의 정적 마이크로격리기 내 조사된 인리치-오'콥스(Enrich-o'cobs)™ 래보러토리 애니멀 베딩(Laboratory Animal Bedding) 상에서 수용하였다.
종양 이식 및 측정
U-87 MG 종양 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 얻었고, 누드 마우스에서 연속 생착에 의해 유지하였다. 종양 단편 (1 mm3)을 각각 시험 마우스의 우측 측복부로의 피하로 이식하였다. 종양을 2 차원으로 캘리퍼하여 그의 평균 부피가 목적하는 100-150 mm3 범위에 접근할 때까지 성장을 모니터링하였다. 종양 크기는, mm3로, 하기로부터 계산하였다: 종양 부피 = (너비2 x 길이)/ 2, 여기서 너비 및 길이 (mm 단위)는 종양의 측정값이다. 종양 중량은 1 mg이 1 mm3의 종양 부피와 동등하다는 가정 하에 추정할 수 있었다. 종양 세포 이식 14일 후에, 연구의 D1에, 63-196 mm3의 개별 종양 부피를 갖는 마우스를 122-127 mm3의 군 평균 종양 부피를 갖는 7개의 군으로 분류하였다.
시험 물품
c-Met 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 (디-HCl 염, 84.98% 유리 염기)를 4℃에서 저장하고, 2X 최종 농도에서 탈이온수를 첨가하고, 용해될 때까지 초음파처리하였다. 탈이온수 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.1% 트윈® 80의 동등한 부피를 첨가하여, 탈이온수 중 0.25% 메틸셀룰로스 및 0.05% 트윈® 80 중 5.884 mg/mL 투여 용액 (비히클 1)을 제공하였다. 이 용액의 일부를 비히클 1로 희석하여, 3.53 및 1.765 mg/mL 투여 용액을 수득하였다.
화합물 C (HCl 염, 91.85% 유리 염기)를 -20℃에서 저장하고, 탈이온수 중 1% 트윈® 80을 첨가하고, 초음파처리하여 2X 최종 농도에서의 균일한 현탁액을 얻었다. 탈이온수 중 1% 메틸셀룰로스의 동등 부피를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 초음파처리하여 탈이온수 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.5% 트윈® 80 (비히클 2) 중 불투명한 무색의 3.266 mg/mL 투여 현탁액을 얻었다. 0.544 mg/mL 투여 현탁액은 첫번째 현탁액의 일부를 비히클 2로 희석시킴으로써 얻었다.
테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®, 쉐링 코포레이션(Schering Corporation), 100 mg 캡슐, Lot # IRSA001)를 탈이온수 중 현탁액에 의해, 1회 제조하고, 4℃에서 저장하였다.
치료 계획
시험 작용제 및 비히클 둘 다를 경구 위관영양 (p.o.)에 의해 21일의 연속일 (qd x 21) 동안 1일 1회 투여하였다. 조합 요법에서, 화합물 A를 c-Met 억제제 이후 60분 내에 투여하였다. 테모졸로미드는 5일의 연속일 (qd x 5) 동안 1일 1회 경구 위관영양으로 투여하였다. 모든 군에서, 주말에는 이전의 BW를 이월한 것을 제외하고는, 10 mL/kg (0.2 mL/ 20 g 마우스)의 투여 부피를 투여일에 결정되는 각각의 동물의 체중에 따라 조절하였다.
누드 마우스 (n = 10/군)의 7개의 군을 다음과 같이 치료하였다. 군 1 마우스는 비히클 1 및 2를 투여받았고, 모든 분석에 대해 대조군으로서 기능하였다. D7에, 이 군에 부주의하게 IgG 음성 대조군 항체를 투여하였고; 이는 이러한 오류가 대조군 종양 성장 상에 어떠한 영향도 미치지 않은 것으로 결론내렸다. 군 2 및 3은 각각 17.7 및 35.3 mg/kg (15 및 30 mg/kg 유리 염기와 동등함)에서 c-Met 단독요법을 투여받았다. 군 4는 32.7 mg/kg (30 mg/kg 유리 염기)에서 화합물 C 단독요법을 투여받았다. 군 5는 32.7 mg/kg 화합물 C와 조합하여 17.7 mg/kg c-Met 억제제를 투여받았다. 군 6은 5.4 mg/kg 화합물 C (각각 50 및 5 mg/kg 유리 염기와 동등함)와 조합하여 58.8 mg/kg c-Met 억제제를 투여받았다. 참조 군인 군 7은 100 mg/kg의 테모졸로미드 단독요법을 투여받았다.
종양 성장 억제
단기간 효능은 D13에 결정되었다. D13 전에, 종양 이중선을 갖는 군 1의 동물은 그의 종양 부피의 합계가 종점으로 진행되었을 경우 방출하였다. 이 동물에 대해 최종 기록된 종양 부피는 D13 데이터에 포함되어 있다. 1일 (투약 시작)과 종점일 사이의 종양 부피 차이인 ΔTV를 각각 동물에 대해 결정하였다. 각 치료군에 대해, 종점일에서의 반응을 하기 식 중 하나에 의해 계산하였다.
T/C (%) = 100 x ΔT/ΔC, ΔT > 0인 경우
T/T0 (%) = 100 x ΔT/T0, ΔT < 0인 경우
상기 식에서:
ΔT = (종점일에서의 치료군의 평균 종양 부피) - (D1에서의 치료군의 평균 종양 부피),
ΔC = (종점일에서의 대조군의 평균 종양 부피) - (D1에서의 대조군의 평균 종양 부피), 및
T0 = D1에서의 치료군의 평균 종양 부피
음성 T/T0 값은 군에 대한 순수 종양 감소를 나타낸다. 40% 이하의 T/C 값은 잠재적 치료 활성을 시사한다.
종양 성장 지연
각 동물을 신생물이 종점 부피 (2000 mm3)에 도달한 때 또는 연구의 최종일 (D51)에 안락사시켰다. 종양이 종점 부피에 도달한 각 동물에 대해, 종점까지의 시간 (TTE)을 하기 식에 의해 계산하였다.
TTE = (log10 (종점 부피) - b)/ m
상기 식에서, TTE는 일수로 표현되며, 종점 부피는 mm3 단위이고, b는 절편이고, m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 얻어진 선의 기울기이다. 데이터 세트를 연구 종말점 부피를 초과하는 첫번째 관찰 및 종말점 부피의 달성 직전의 3회 연속적 관찰로 구성하였다. 종점에 도달하지 않은 종양을 갖는 동물은 연구의 최종일과 동등한 TTE 값을 할당하였다. TR 원인으로 인해 사망한 것으로 분류되는 임의의 동물은 사망일과 동등한 TTE 값을 할당하였다. NTR 원인 (전이 이외)으로 인해 사망한 것으로 분류되는 임의의 동물은 TTE 계산으로부터 제외하였다.
치료 효능을 종양 성장 지연 (TGD)으로부터 결정하였으며, 이는 대조군과 비교하여 치료군에 대한 중앙 TTE에서의 증가로서:
TGD = T - C
(일수로 표현됨), 또는 대조군의 중앙 TTE의 백분율로서 정의된다:
% TGD = [(T-C) C] x 100
상기 식에서:
T = 치료군에 대한 중앙 TTE,
C = 지정된 대조군에 대한 중앙 TTE
MTV 및 사멸 반응에 대한 기준
치료 효능은 또한 최종일의 연구에 남아있는 동물의 종양 부피, 및 퇴행 반응의 수로부터 결정할 수 있다. MTV(n)는 남아있는 동물의 수 n에서의 D51에 종점 부피에 도달하지 않은 중앙 종양 부피로서 정의된다. 치료는 동물에서의 종양의 부분 퇴행 (PR) 또는 완전 퇴행 (CR)을 일으킬 수도 있다. PR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3회 연속 측정값에 대해 D1 부피의 50% 이하이며, 이들 3회 측정 중 하나 이상에 대해 13.5 mm3 이상인 것을 나타낸다. CR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3회 연속 측정에 대해 13.5 mm3 미만인 것을 나타낸다. 연구의 최종일에서의 CR 반응을 나타낸 임의의 동물은 무종양-함유 생존자 (TFS)로서 추가로 분류하였다.
독성
체중을 제1-5일에, 각각의 처리일 (주말 제외), 및 그 후로부터 연구 최종일까지 매주 2회 칭량하였다. 군 평균 BW 최저 포인트 결정은 연구가 종료된 군에서의 평가가능한 마우스가 50% 초과된 이후에 측정된 측정값을 제외하고, 또한 연구 동안 NTR 사망으로 분류된 임의의 동물을 제외하였다. 최대 허용 용량 (MTD)에 대한 평가가능한 독성은 시험 동안의 15% 미만의 군 평균 BW 손실, 및 10마리 동물 중 1마리 미만이 TR 사망한 것으로 정의된다. 3회 연속 측정에 대해 15%를 초과하는 BW 손실, 또는 1회 측정에 대해 20%를 초과하는 BW 손실을 갖는 임의의 동물을 안락사시키고, 그것이 군에서의 첫 사망이 아닌 이상 TR 사망으로서 분류하였다. 사망은 사망이 치료 부작용에 관한 것이고, 사망이 투여가 끝난 후 14일 초과하여 발생했다는 증거가 없다면 비-치료 관련 (NTR)으로 분류하였다. NTR 사망은 NTRa (사고 또는 오류에 인함), NTRu (미지의 원인으로 인함) 또는 NTRm (침습 및/또는 전이에 의한 부검-확인된 종양 산포)으로 분류하였다. 최대 정보를 제공하면서 동물을 보존하기 위해, 군에서의 첫번째 사망을 NTRu로서 분류하였다; 이러한 NTR 사망은 두 연속적 TR 사망이 동일한 군에서 기록된 경우, TR로서 재분류하였다.
통계 및 그래프 분석
모든 통계 및 그래프 분석을 윈도우용 프리즘 3.03 (그래프패드)으로 수행하였다. 군 1-7에 대한 평균 종양 부피 변화는 먼저 바틀렛(Bartlett) 검정으로 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 비교하였다. 바틀렛 검정이 분산 (P < 0.0001) 중에서 유의차를 나타내는 경우, 군은 중앙 종양 부피 변화 중에 유의차 (P < 0.0001)를 제시하는 크루스칼-왈리스 (Kruskal-Wallis) 분석을 사용하여 비교하였다. 사후 던의 다중 비교 검정은 약물-처리된 군과 군 1을 비교하였다. 이들 비-파라메트릭 시험은 그의 상응하는 단독요법과 조합 요법 중 하나를 비교하기 위해 1회 반복하였다.
생존율은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 분석하였다. 로그순위 검정 (만텔-콕스(Mantel-Cox))을 사용하여 2개의 군의 전체적인 생존 경험 (생존 곡선) 사이의 유의차를 분석하였다. 로그순위 검정은 비-치료 관련 (NTR) 사망으로서 제외된 것들을 제외하고, 군 내의 모든 동물에 대한 개별적 TTE를 분석하였다. 양방 통계 분석을 P = 0.05에서 수행하였다. 프리즘은 P > 0.05에서 유의하지 않은 것 (ns)으로, 0.01 < P ≤ 0.05에서 유의한 것 ("*"로 나타냄)으로, 0.001 < P ≤ 0.01에서 매우 유의한 것 ("**")으로, P ≤ 0.001에서 극도로 유의한 것 ("***")으로 검정 결과를 요약하였다. 통계적 유의성의 검정이 군 사이의 차이의 크기에 대한 추정치를 제공하지 않기 때문에, 본 보고서 내 본문에서의 유의성의 모든 수준은 유의한 것으로 또는 유의하지 않은 것으로 기재된다.
결과
상기 절차에 따라, 하기 결과를 연구에서 얻었다:
Figure pat00019
연구 종점 = 2000 mm3, 단기간 활성 = 13일, 진행 51일
N = 군 내에서 사고로 또는 미지의 원인으로 인해, 또는 샘플링을 위해 안락사시킨 것에 의해 사망하지 않은 동물의 수
T/C = 100 x (ΔT/ ΔC) = 대조군과 비교하여, D1 및 D13 사이의 치료군의 평균 종양 부피의 % 변화
T/T0= 100 x (ΔT/T0) = 그의 초기 부피와 비교하여 D1 및 D13 사이의 치료군의 평균 종양 부피의 % 변화, ΔT = 0인 경우
통계적 유의성 (던 검정) = 크루스칼-왈리스 던의 다중 비교 검정으로부터의 P 값: ns = 유의하지 않음 = P > 0.05, 지정된 군과 비교시
통계적 유의성 (로그순위 검정) = 지정된 군과 비교시 로그순위 검정으로부터의 P 값: ns = 유의하지 않음; 결과는 P ≤ 0.05에서 유의한 것으로 간주된다.
15 mg/kg 및 30 mg/kg에서의 c-Met 억제제 단독요법이 각각 5% 및 1% T/C를 발생하였다. 30 mg/kg의 화합물 C는 31%의 T/C를 발생하였다. 30 mg/kg의 화합물 C와 c-Met 억제제 15 mg/kg의 조합물은 T/T0: -83%으로 종양 퇴행을 달성하였으며, 이는 단일 작용제 단독보다 더 유의하다.
치료의 종결 이후, 퍼센트 종양 성장 지연 (%TGD)은 모니터 종양 성장 및 종점에 대한 기록 시간 (TTE)에 의해 평가하였다. 비히클-처리된 군은 11.7일에 종점에 도달하였다. 15 mg/kg 및 30 mg/kg의 c-Met 억제제는 각각 21.4일 (183%TGD) 및 23.4일 (200%TGD)까지 중앙 TTE를 증가시켰다. 30 mg/kg의 화합물 C는 9.3일 (79%TGD)까지 중앙 TTE를 증가시켰다. 30 mg/kg의 화합물 C와 15 mg/kg의 c-Met 억제제의 조합물은 28.7일까지 중앙 TTE를 증명하였으며, 이는 245% TGD였다.
실시예 6: 비소세포 폐암 이종이식편 모델에서의 화합물 D와의 조합물
이 실험에서 NCI-H1993 인간 비소세포 폐 암종 이종이식편 모델을, PI3K 억제제 화합물 D 및 c-Met 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드의 항종양 효능을 단일 작용제로서 또는 조합물로 평가하는데 사용하였다. 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)으로부터 얻은 NCI-H1993 종양 세포를 3A기 폐 선암종 및 흡연의 병력을 갖는 환자의 림프절 전이로부터 유도하였다.
마우스
암컷 무흉선 누드 마우스 (Crl : NU (Ncr)-Foxn1nu, 찰스리버)는 8주령이고, 연구의 D1에 16.1-26.2 g의 체중 (BW) 범위를 가졌다. 동물에게 물 (역삼투, 1 ppm Cl), 및 18.0% 조 단백질, 5.0% 조 지방 및 5.0% 조 섬유로 이루어진 NIH 31 변형 및 조사된 랩 다이어트®를 무제한으로 공급하였다. 마우스는 20-22℃ (68-72℉) 및 40-60% 습도에서의 12- 시간 광 주기 상의 정적 마이크로격리기 내 조사된 인리치-오'콥스™ 래보러토리 애니멀 베딩 상에서 수용하였다.
종양 이식 및 측정
NCI-H1993 종양 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 얻었고, 100 유닛/ 페니실린 G 나트륨, 100 μg/mL 스트렙토마이신 술페이트, 25 μg/mL 겐타미신, 10% 태아 소 혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI-1640 배지 중의 DRS_NC에서 유지하였다. 종양 세포를 5% CO2 및 95% 공기의 분위기 중 37℃에서의 가습 인큐베이터 내 조직 배양 플라스크에서 배양하였다.
이식에 사용된 종양 세포를 대수기 성장 동안 수확하고, 50% 매트리겔(Matrigel)™ (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))을 함유하는 차가운 PBS 중에 재현탁하였다. 각각의 마우스에 우측 옆구리로 1 x 107개 세포 (0.2 mL 세포 현탁액)를 피하 주사하였다. 종양을 2 차원으로 캘리퍼하여 그의 평균 부피가 목적하는 200-250 mm3 범위에 접근할 때까지 성장을 모니터링하였다. 종양 크기는, mm3로, 하기로부터 계산하였다: 종양 부피 = (너비2 x 길이)/ 2, 여기서 너비 및 길이 (mm 단위)는 종양의 측정값이다. 종양 중량은 1 mg이 1 mm3의 종양 부피와 동등하다는 가정 하에 추정할 수 있었다. 종양 세포 이식 14일 후에, 연구의 D1에, 172-256 mm3의 개별 종양 부피를 갖는 마우스를 206-215 mm3의 군 평균 종양 부피를 갖는 10개의 마우스 군으로 분류하였다.
시험 물품
c-Met 억제제 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 (HCl 염, 84.98% 유리 염기)를 4℃에서 저장하고, 최종 부피의 1/2과 동등한 탈이온수의 부피를 첨가하고, 용해될 때까지 초음파처리하여 균일한 2X 현탁액을 얻도록 하였다. 0.5% 메틸셀룰로스의 동등 부피: 0.1% 트윈® 80을 첨가하여, 탈이온수 중 0.25% 메틸셀룰로스 및 0.05% 트윈® 80의 최종 비히클 농도를 갖는 1.77 mg/ml 용액 (비히클 1)을 수득하였다. p.m. 투여를 위해, 새로운 용액을 1일 1회 p.m. 동안 제조하였고, a.m. 투여할 때까지 실온에서 저장하였다.
화합물 D를 탈이온수 중 0.5% 메틸셀룰로스 중 3.0 mg/mL로 현탁하였다. 비히클을 최종 부피의 1/3과 동등한 부분으로 첨가하였다. 각각 첨가 후, 현탁액을 와류시키고, 이어서 최종적으로 균질 백색 현탁액을 제조하기 위해 프로브를 얼음 상에서 초음파처리하였다. 새로운 현탁액을 1주마다 제조하고, 4℃에서 저장하고, 투약 전에 재현탁하였다.
비히클 2를 35% D5W (물 중 5% 덱스트로스)의 최종 비히클 농도에서 제조하였다: 10% 트윈® 80 (0.05% 최종 농도)의 5%: 60% 100 mM 아세테이트 완충제 pH 4.5.
치료 계획
c-MET 억제제 및 비히클을 연구 (b.i.d.에서 최종까지)의 기간 동안 1일 2회 경구 위관영양 (p.o.)을 통해 각각 투여하였다. 화합물 D를 연구 (qd에서 최종까지)의 기간 동안 1일 1회 경구 위관영양 (p.o.)을 통해 투여하였다. 조합 요법에서, 화합물 D를 c-Met 억제제 이후 30분 내로 투여하였다. 모든 군에서, 주말에는 이전의 BW를 이월한 것을 제외하고는, 10 mL/kg (0.2 mL/ 20 g 마우스)의 투여 부피를 투여일에 측정되는 각각의 동물의 체중에 따라 조절하였다.
누드 마우스 (n = 10/군)의 군을 다음과 같이 치료하였다. 군 1은 비히클 1 및 비히클 2를 투여받았고, 연구에 대해 대조군으로서 기능하였다. 군 2는 연구의 기간 (b.i.d.에서 최종까지) 동안 1일 2회 17.7 mg/kg에서의 c-MET 억제제 단독요법을 투여받았다. 군 3은 연구의 기간 (qd에서 최종까지) 동안 1일 1회 30 mg/kg에서의 화합물 D 단독요법을 투여받았다. 군 4는 qd부터 최종까지의 30 mg/kg의 화합물 D와 조합한 b.i.d.부터 최종까지의 17.7 mg/kg의 c-MET 억제제를 투여받았다.
종양 성장 억제
단기간 효능은 제20일 (D20)에 결정하였다. D20 전에, 군 1 내의 1마리의 동물 및 군 3 내의 1마리의 동물을 종양 진행으로 인해 방출하였다. 각각의 최종 종양 부피는 이월되었고, 군 평균 부피에 포함하였다.
D1 (투약 시작)과 종점일 사이의 종양 부피 차이인 ΔTV를 각각 동물에 대해 결정하였다. 각 치료군에 대해, 종점일에서의 반응을 하기 식 중 하나에 의해 계산하였다.
T/C (%) = 100 x ΔT/ΔC, ΔT > 0인 경우
T/T0 (%) = 100 x ΔT/T0, ΔT < 0인 경우
상기 식에서:
ΔT = (종점일에서의 치료군의 평균 종양 부피) - (D1에서의 치료군의 평균 종양 부피),
ΔC = (종점일에서의 대조군의 평균 종양 부피) - (D1에서의 대조군의 평균 종양 부피), 및
T0 = D1에서의 치료군의 평균 종양 부피
음성 T/T0 값은 군에 대한 순수 종양 감소를 나타낸다. 40% 이하의 T/C 값은 잠재적 치료 활성을 시사한다.
종양 성장 지연
종양을 1주 2회 캘리퍼하고, 각각 동물을 신생물이 종점 부피 (600 mm3)에 도달한 때 또는 연구의 최종일 (D71)에, 어느 것이든 선행일에 도달하는 경우에 안락사시켰다. 각각의 마우스에 대한 종말점에 이르기까지의 시간 (TTE)을 하기 식에 의해 계산하였다.
TTE = (log10 (종점 부피) - b)/ m
상기 식에서, TTE는 일수로 표현되며, 종점 부피는 mm3 단위이고, b는 절편이고, m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 얻어진 선의 기울기이다. 각각의 데이터 세트를 연구 종말점 부피를 초과하는 첫번째 관찰 및 종말점 부피의 달성 직전의 3회 연속적 관찰로 구성하였다. 종점에 도달하지 않은 종양을 갖는 동물은 최종일과 동일한 TTE 값을 할당하였다. 치료-관련 (TR) 원인으로 인해 사망한 것으로 분류되는 임의의 동물은 사망일과 동등한 TTE 값을 할당하였다. 비-치료 관련(NTR) 원인 (전이 이외)으로 인해 사망한 것으로 분류되는 임의의 동물은 TTE 계산으로부터 제외하였다.
치료 효능을 종양 성장 지연 (TGD)으로부터 결정하였으며, 이는 대조군과 비교하여 치료군에 대한 중간 TTE에서의 증가로서:
TGD = T - C
(일수로 표현됨), 또는 대조군의 중간 TTE의 백분율로서 정의된다:
% TGD = [(T-C) C] x 100
상기 식에서:
T = 치료군에 대한 중앙 TTE,
C = 지정된 대조군에 대한 중앙 TTE
MTV 및 사멸 반응에 대한 기준
치료 효능은 또한 최종일의 연구에 남아있는 동물의 종양 부피, 및 퇴행 반응의 수로부터 결정할 수 있다. MTV(n)은 남아있는 동물의 수 n에서의 D71에 종점 부피에 도달하지 않은 중앙 종양 부피로서 정의된다.
치료는 동물에서의 종양의 부분 퇴행 (PR) 또는 완전 퇴행 (CR)을 일으킬 수도 있다. PR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3회 연속 측정값에 대해 D1 부피의 50% 이하이며, 이들 3회 측정 중 하나 이상에 대해 13.5 mm3 이상인 것을 나타낸다. CR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3회 연속 측정에 대해 13.5 mm3 미만인 것을 나타낸다.
독성
체중을 제1-5일에, 각각의 처리일 (주말 제외), 및 그 후로부터 연구 최종일까지 매주 2회 칭량하였다. 최대 군 평균 체중 (BW) 손실을 D1과 D20 사이의 간격 동안 뿐만 아니라 전체 연구 동안 결정하였다. 군 평균 BW 최저 포인트 결정은 연구가 종료된 군에서의 평가가능한 마우스가 50% 초과된 이후에 측정된 측정값을 제외하고, 또한 연구 동안 비-치료 관련 (NTR) 사망으로 분류된 임의의 동물을 제외하였다. 최대 허용 용량 (MTD)에 대한 평가가능한 독성은 시험 동안의 15% 미만의 군 평균 BW 손실, 및 10마리 동물 중 1마리 미만이 TR 사망한 것으로 정의된다. 3회 연속 측정에 대해 15%를 초과하는 BW 손실, 또는 1회 측정에 대해 20%를 초과하는 BW 손실을 갖는 임의의 동물을 안락사시키고, 그것이 군에서의 첫 사망이 아닌 이상 TR 사망으로서 분류하였다. 사망은 사망이 치료 부작용에 관한 것이고, 사망이 투여가 끝난 후 14일 초과하여 발생했다는 증거가 없다면 NTR로 분류하였다. NTR 사망은 NTRa (사고 또는 오류에 인함), NTRu (미지의 원인으로 인함) 또는 NTRm (침습 및/또는 전이에 의한 부검-확인된 종양 산포)으로 분류하였다. 최대 정보를 제공하면서 동물을 보존하기 위해, 군에서의 첫번째 사망을 NTRu로서 분류하였다; 이러한 NTR 사망은 두 연속적 TR 사망이 동일한 군에서 기록된 경우, TR로서 재분류하였다.
통계 및 그래프 분석
통계 및 그래프 분석을 윈도우용 프리즘 3.03 (그래프패드)으로 수행하였다. 모든 군에 대한 평균 종양 부피 변화는 동등한 분산에 대해 바틀렛 검정으로 분산의 1원 분석 (ANOVA)을 사용하여 비교하였다. 분산 중의 차이가 유의 (P< 0.01)하기 때문에, 군을 크루스칼-왈리스 분석 및 사후 던의 다중 비교 검정을 사용하여 비교하였다. 후자 검정은 그의 성분 단독요법과 조합물을 비교하기 위해 반복하였다.
생존율은 TTE 값을 기준으로 하는 카플란-마이어 방법에 의해 분석하였다. 로그순위 검정 (만텔-콕스)을 사용하여 2개의 군의 전체적인 생존 경험 (생존 곡선) 사이의 유의차를 결정하였다. 양쪽 꼬리 검정을 P = 0.05에서 수행하였다. 프리즘은 P > 0.05에서 유의하지 않은 것 (ns)으로, 0.01 < P ≤ 0.05에서 유의한 것 ("*"로 나타냄)으로, 0.001 < P ≤ 0.01에서 매우 유의한 것 ("**")으로, P ≤ 0.001에서 극도로 유의한 것 ("***")으로 검정 결과를 요약하였다. 통계적 유의성의 검정이 군 사이의 차이의 크기에 대한 추정치를 제공하지 않기 때문에, 본 보고서 내 본문에서의 유의성의 모든 수준은 유의한 것으로 또는 유의하지 않은 것으로 기재된다.
결과
상기 절차에 따라, 상기 정의된 바와 같은 연구의 최종에 하기 결과를 얻었다:
Figure pat00020
N = 군 내에서 사고로 또는 미지의 원인으로 인해, 또는 샘플링을 위해 안락사시킨 것에 의해 사망하지 않은 동물의 수
T/C = 100 x (ΔT/ ΔC) = 대조군과 비교하여, D1 및 D20 사이의 치료군의 평균 종양 부피의 % 변화
T/T0= 100 x (ΔT/T0) = 그의 초기 부피와 비교하여 D1 및 D20 사이의 치료군의 평균 종양 부피의 % 변화, ΔT = 0인 경우
통계적 유의성 (던 검정) = 크루스칼-왈리스 던의 다중 비교 검정으로부터의 P 값: ns = 유의하지 않음 = P > 0.05, 지정된 군과 비교시
통계적 유의성 (로그순위 검정) = 지정된 군과 비교시 로그순위 검정으로부터의 P 값: ns = 유의하지 않음; 결과는 P ≤ 0.05에서 유의한 것으로 간주된다.
bid에서 최종까지 17.7 mg/kg p.o에서의 c-Met 억제제 단독요법은 다양한 반응 및 종양 부피 범위 내의 중첩 변화로 인해 대조군 (군 1)에 비해 유의한 억제에 달성하지 않는다. qd에서 최종까지 30 mg/kg p.o.에서의 화합물 D 단독요법은 유의하지 않은 중앙 종양 성장 가속을 발생하였다. c-Met 억제제와 화합물 D의 조합물은 17% T/T0 및 유의한 중앙 활성(P < 0.01, 던넷 검정)을 발생하였지만, 제20 일에 c-Met 억제제 단독요법시 개선되지 않았다.
전체적으로, c-Met 억제제 단독요법은 97%까지 중앙 TTE를 증가시키고, 4마리의 D71 생존자 및 1마리의 PR을 산출하면서, 생존을 상당히 연장시켰다 (P < 0.001, 로그순위 검정). 내약성이 우수한 화합물 D 단독요법은 대조군 (1군)에 비해 비-유의적으로 단축된 전체 생존을 야기하였다.
c-Met 억제제 및 화합물 D의 조합물은 최대 가능 184%까지 중간 TTE를 증가시켰다. 조합물 군은 8마리의 생존자 및 1마리의 부분 퇴행을 가졌다. 조합물은 단독요법 둘 다를 유의하게 개선하였다. 본원에서의 도 5는 결과의 개요를 제공한다.
요약하면, 최종까지 17.7 mg/kg b.i.d.에서의 c-Met 억제제 단독요법은 15% T/C 및 비-유의한 D20 종양 성장 억제를 발생하였지만, 중앙 TTE에서 97%의 증가 및 유의한 생존 연장을 산출하였다. 최종까지 30 mg/kg qd에서의 화합물 D 단독요법은 유의하게 활성이지 않았다 (불활성). 조합물은 D20에 종양 감소를 발생하고 중앙 TTE에서 최대 가능한 184% 증가를 발생함으로써 유리한 약물 상호작용을 나타내었다. c-Met 억제제 단독요법에 비해 유의한 개선은 D20에 관찰되지 않았지만 조합물은 상응하는 단독요법과 관련하여 생존을 유의하게 연장시켰다. c-Met 억제제 단독요법 동안의 1마리의 사망, 및 조합 요법 동안의 2마리의 사망은 개별 체중 감소에 기인한다. 군 평균 체중 감소가 0 또는 무시할 수 있는 정도이기 때문에, 모델에 대해 c-Met 억제제 단독요법이 최대 말기 용량인지, 조합물이 최대 말기 용량을 초과하였는지는 불확실하다.

Claims (1)

  1. 증식성 질환의 치료에 사용하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한, (a) 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pat00021

    상기 식에서,
    R1은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐; 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 비치환되거나 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
    R2는 O 또는 S이고;
    R3은 저급 알킬이고;
    R4는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 치환된 피페라지닐에 의해 치환된 피리딜; 비치환되거나 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 피리미디닐; 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R6은 옥시도이며;
    단 n=1인 경우에, 라디칼 R6을 보유하는 N-원자는 양전하를 갖고;
    R7은 수소 또는 아미노임;
    <화학식 II>
    Figure pat00022

    상기 식에서, W는 CRw 또는 N이고, 여기서
    Rw는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 할로겐,
    (4) 메틸,
    (5) 트리플루오로메틸,
    (6) 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR1a,
    (13) -CO2R1a,
    (14) -CONR1aR1b,
    (15) -NR1aR1b,
    (16) -NR1aCOR1b,
    (17) -NR1aSO2R1b,
    (18) -OCOR1a,
    (19) -OR1a,
    (20) -SR1a,
    (21) -SOR1a,
    (22) -SO2NRlaR1b (여기서,
    R1a 및 R1b는
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 히드록시,
    (6) 아미노,
    (7) 치환 및 비치환된 알킬,
    (8) -COR2a 및
    (9) -NR2aCOR2b (여기서,
    R2a 및 R2b는
    (a) 수소 및
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR3a,
    (13) -NR3aR3b,
    (14) -NR3aCOR3b,
    (15) -NR3aSO2R3b,
    (16) -OR3a,
    (17) -SR3a,
    (18) -SOR3a,
    (19) -SO2R3a (여기서,
    R3a 및 R3b는
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    <화학식 III>
    Figure pat00023

    상기 식에서,
    A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고;
    Figure pat00024

    R1은 하기 치환기: (1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 하기 모이어티 C3-C5-시클로 알킬 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개로부터 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일치환 또는 이치환된 아민 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
    중 하나를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸 아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
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