JP7258059B2 - ベンズイミダゾール誘導体及びそのidh1阻害剤としての応用 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体及びそのidh1阻害剤としての応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7258059B2 JP7258059B2 JP2020573027A JP2020573027A JP7258059B2 JP 7258059 B2 JP7258059 B2 JP 7258059B2 JP 2020573027 A JP2020573027 A JP 2020573027A JP 2020573027 A JP2020573027 A JP 2020573027A JP 7258059 B2 JP7258059 B2 JP 7258059B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- groups
- added
- stirred
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
非変異、例えば、野生型IDHは、催化イソクエン酸の酸化的脱炭酸を触媒しながら、、NAD+(NADP+)をNADP(NADPH)に還元する。
イソクエン酸エステル + NAD+(NADP+) → α-KG + CO2 +NADP(NADPH) + H+
IDH変異タンパク質は、新たなタンパク質機能を持ち、即ち、α-KGを触媒還元して発癌性代謝物である2-ヒドロキシグルタル酸(2-HG)を生成する。2-HGの産生は、癌の発症及び進展に寄与すると考えられている(Dang L 、Nature、2009 Dec 10;462(7274):739-44)。正常な細胞は非常に低いレベルの2-HGを生成するが、IDH変異を持つ細胞は高レベルの2-HGを生成することができる。IDH変異を持つ腫瘍にも高レベルの2-HGが見られている。
R1は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基及びフェニル基は、1つ、2つ又は3つのRaで任意選択的に置換されていてもよく、
R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基から選ばれ、前記C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、1つ、2つ又は3つのRbで任意選択的に置換されていてもよく、
或いは、R1とR2は連結して、1つ、2つ又は3つのRcで任意選択的に置換されていてもよいC4-6シクロアルケニル基を形成し、
Lは、-CH2CH2-及び-C3-6シクロアルキル基-CH2CH2-から選ばれ、
nは、1、2及び3から選ばれ、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びMeから選ばれる。)
本発明のいくつの実施態様において、前記R1はC1-3アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基から選ばれ、前記C1-3アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基は1つ、2つ又は3つのRaで任意選択的に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記R1は、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、C(CH3)3、
本発明の幾つかの実施態様において、前記R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3及びCH3Oから選ばれ、前記CH3及びCH3Oは、1つ、2つ又は3つのRbで任意選択的に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH2F、CHF2、CF3及びOCH3から選ばれ、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、上記Lは、-CH2CH2-及び
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
本発明の幾つかの実施態様において、上記構造単位
本発明の他の幾つかの実施態様は、上記変数を任意選択的に組み合わせることによるものである。
本発明の幾つかの実施態様において、
(式中、
Eは、-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2-及びC(CH3)2CH2-から選ばれ、
Lは、-CH2CH2-及び
R1、R2及びR3は、本発明で定義される通りである。)
(式中、
E、L、R1、R2及びR3は、本発明で定義される通りである。)
本発明は、さらに、
本発明は、さらに、上記の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の、IDH1関連疾患を治療するための医薬品の調製における応用を提供する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語とは、化合物、材料、組成物及び/又は剤形については、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触での使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、その他の問題や合併症がなく、合理的な利益/リスク比に見合うことを意味する。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸イオン又は塩基性官能基を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸または塩基形態としてのこれらの化合物を、水、有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。
特に断らない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語とは、互いに鏡像である立体異性体を指す。
特に断らない限り、「シス-トランス異性体」又は「幾何学的異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単一結合が自由に回転できないことによるものを意味する。
特に断らない限り、「(D)」又は「(+)」とは、右旋性を示し、「(L)」又は「(-) 」とは、左旋性を示し、「(DL)」又は「(±)」とは、ラセミを示す。
特に断らない限り、くさび形実線結合(
特に断らない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語とは、2つの異性体又は2つのエナンチオマーの相対的なパーセントの間の差を意味する。例えば、それらの内の1つの異性体又はエナンチオマーの含有量は、90%であり、他の異性体又はエナンチオマーの含有量は、10%であると、異性体又はエナンチオマー過剰率(ee値)は80%である。
光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体、D及びL異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーを得たい場合には、非対称合成又はキラル補助剤による誘導体化で調製することができ、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋で望ましいエナンチオマーが得られる。或いは、分子が塩基性官能基(アミノ基など)または酸性官能基(カルボキシル基など)を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、次に当技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオマーの分離を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用して任意選択で化学的誘導体化法と組み合わせるクロマトグラフィーを使用することにより達成される(例えば、アミンからカルバメートへの生成)。本発明の化合物は、該化合物を構成する1つ又は複数の原子において天然に存在しない割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えば、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125 I)又はC-14(14C)で標識されることができる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素に置き換えることによって形成することができ、重水素と炭素の結合が通常の水素と炭素の結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性及び副作用を減らし、医薬品の安定性を高め、治療効果を高め、医薬品生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成のすべての変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
「置換されている」という用語とは、特定の原子上のいずれか1つ又は複数の水素原子が置換基によって置換され、特定の原子の価数が正常であり、置換後の化合物が安定している限り、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく。置換基が酸素(=O)である場合には、2つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素は芳香族基上で置換が起こらない。「任意選択的に置換されている」という用語とは、置換であってもよく、非置換であってもよく、特に断らない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能であることに基づいて任意であり得る。
変数(例えば、R)が化合物の組成又は構造に複数回出現する場合、それぞれの場合の定義は独立している。従って、例えば、ある基が0~2つのRで置換されると、前記基は、多くとも2つのRで任意選択で置換され、且ついずれの場合にもRは独立した選択がある。さらに、置換基及び/又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
そのうちの1つの変数が単結合を選択する場合には、それに連結された2つの基は直接に連結されることを意味し、例えば、A-L-Z中のLが単結合を示す場合には、該構造は、実際にA-Zであることを意味する。
置換基が空いている場合には、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、A-XのXが空いている場合には、該構造は実際にAであることを意味する。挙げられた置換基は、どの原子を介して置換される基に連結することを示さない場合、このような置換基は、いずれの原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環のいずれか1つの炭素原子によって置換されている基に連結される。挙げられた連結基では、その連結方向を示さない場合、その連結方向は、任意であり、例えば、
特に断らない限り、「C1-3アルキル基」という用語は、1~3個の炭素原子で構成される直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記C1-3アルキル基は、C1-2及びC2-3アルキル基などを含み、一価(例えば、メチル基)、二価(例えば、メチレン基)又は多価(例えば、メチン基)を含む。C1-3アルキル基の例は、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(n-プロピル基及びイソプロピル基を含む)などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「C1-6アルコキシ基」という用語とは、1つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結する1~6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-6アルコキシ基は、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4及びC3アルコキシ基などを含む。C1-6アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(n-プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む)、ブトキシ基(n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基及びt-ブトキシ基を含む)、ペントキシ基(n-ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む)、ヘキソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「C1-3アルコキシ基」という用語とは、1つの酸素原子を介して分子の残りの部分に連結する1~3個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C1-3アルコキシ基は、C1-2、C2-3、C3及びC2アルコキシ基などを含む。C1-3アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(n-プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む)などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「C4-6シクロアルケニル基」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む4~6個の炭素原子からなる部分不飽和環状炭化水素基を意味し、単環式系および二環式環系を含み、中でも、二環式環系は、スピロリング、縮合環及び架橋環を含み、この環系のいずれの環も非芳香族である。前記C4-6シクロアルケニル基は、C4-5又はC5-6シクロアルケニル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。C4-6シクロアルケニル基の実例は、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、本発明の「C6-12芳香環」及び「C6-12アリール基」という用語は、交換可能に使用することができ、「C6-12芳香環」又は「C6-12アリール基」という用語とは、6~12個の炭素原子からなる共役π電子系の環状炭化水素基を意味し、単環式、縮合二環式、または縮合三環式であってもよく、そのうちの各環は芳香族である。それは、一価、二価又は多価であってもよく、C6-12アリール基は、C6-10、C6-9、C6-8、C12、C10及びC6アリール基などを含む。C6-12アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基(1-ナフチル基及び2-ナフチル基などを含む)を含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mは、n~n+m個の炭素のいずれか1つの具体的な場合を含み、例えば、C1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n~n+mのいずれか1つの範囲も含み、例えば、C1-12は、C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12などを含み、同様に、n員~n+m員は、環上の原子数がn~n+m個であることを意味し、例えば、3~12員環は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n~n+m個のいずれか1つの範囲も含み、例えば3~12員環は、3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6~10員環などを含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素原子上の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基;例えば、アルカノイル基(例えば、アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル)などのアシル基;例えば、tert-ブトキシカルボニル(Boc)などのアルコキシカルボニル;例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)などのアリールメチルオキシカルボニル;例えば、ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、1,1-ジ-(4’-メトキシフェニル)メチルなどのアリールメチル;例えば、トリメチルシリル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリル基を含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語とは、ヒドロキシ基の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、例えば、メチル基、エチル基及びtert-ブチル基のようなアルキル基;例えば、アルカノイル基(アセチルなど)などのアシル基;例えば、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm)及びジフェニルメチル(DPM)のようなアリールメチル;例えば、トリメチルシリル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施態様は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
化合物は、手動又はChemDraw(商標)ソフトウェアによって名前が付けられ、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用する。
実施例14F(300mg,543.99μmol)のMeOH(4mL)とH2O(4mL)との溶液にLiOH・H2O(68.48mg,1.63mmol)を加えた。混合物を30℃で16時間撹拌した。該混合物をHCl(1M)溶液でpHが5~6になるように調整し、固体が析出し、ろ過し、乾燥させて実施例15を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)°δ =7.55-7.49(m,2H),7.43(d,J=4.4 Hz,4H),7.38-7.33(m,1H),7.30(s,1H),7.28-7.21(m,2H),6.87(s,2H),6.30(dd,J=3.5,10.5 Hz,1H),3.56-3.41(m,2H),2.96(t,J=7.6 Hz,2H),2.61(t,J=7.7 Hz,2H).
IDH1変異体は、NADPHに依存したα-KG(α-ケトグルタル酸)から2-HG(2-ヒドロキシグルタル酸)への還元を触媒し、消費されたNADPHは蛍光で読み取られることができる。
試薬:
ベース反応バッファー:50mM KH2PO4、pH 7.5、10mM MgCl2、10% グリセリン、150 mM NaCl、0.05% BSA(ウシ血清アルブミン)、2 mM b-ME(2-メルカプトエタノール)、0.003% Brij35(オキシエチレンラウリルエーテル)
基質及び補因子:
IDH1 wt(野生型): 65 μM イソクエン酸 + 50μM NADP
IDH1(R132H): 1500 μM α-KG + 15μM NADPH
IDH1(R132C): 500μM α-KG + 15μM NADPH
反応プロセス:
反応プレートのウェルに1.33X酵素(コントロールウェルに加えない)、バッファー及びNADP又はNADPH(コントロールウェル)を加え、被験化合物を100%DMSOに溶解させて酵素混合物(Echo550、ナノリットルレベル)に加え、簡単に遠心分離した後、60分間インキュベートし、4X基質と補因子の混合物を加えて反応を開始し、簡単に遠心分離してから振とうし、室温で45分間インキュベートした。3Xリポアミドデヒドロゲナーゼ(lipoamide dehydrogenase)とレサズリン(resazurin)の混合物を調製し、反応液に加えて生成又は残留するNADPHの量を測定し、簡単に遠心分離した後、室温で10分間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーEnvisionを使用して測定した(Ex/Em=535/590nm)。
実験結果は、表1及び2に示した。
本研究は、化合物をIDH1変異体細胞株とインキュベートした後、細胞培養上清中の2HG含有量をLC-MSで検出し、IDH1変異体に対する化合物の阻害活性を判定した。IDH1は、生物体内のイソクエン酸からα-ケトグルタル酸(α-KG)への還元を触媒するが、IDH1変異体は、α-KGから2-ヒドロキシグルタル酸(2HG)への還元をさらに触媒する。
U87MG-IDH1-R132H細胞株は、U87MG細胞にIDH1-R132Hをトランスフェクションした後にスクリーニングして得られた、IDH1-R132H変異体を安定して発現できる安定発現細胞株であり、HT1080細胞株は、内因性IDH1-R132C変異体を含む。
実験プロセスは、以下の通りである。
1)化合物をDMSOにて3倍の希釈勾配で希釈した後、合計10つの濃度で細胞培養用プレートに加え、各濃度あたりduplicateで施した。陰性コントロールウェルにはDMSOのみが含まれ、陽性コントロールウェルには最終濃度5μMのBAY1436032が含まれている。全てのウェル中でのDMSOの最終濃度は0.5%である。
2)IDH1変異体細胞株は、40000cells/ウェルの密度で化合物が含まれている細胞培養用プレートに播種された。細胞と化合物を37℃、5% CO2インキュベーターで同時に3日インキュベーションした。
3)3日後、細胞培養上清10μlを採取し、ddH2O水200μlで210μlに21倍希釈して均一に混合し、それから希釈液50μlを採取して沈殿剤200μl(0.4μg/ml D-2-ヒドロキシグルタル酸(13C5)を含有するアセトニトリル)を加えた。4000 rpmで10分間遠心分離した後、上清100μlを採取してLC-MSにより2-HGの含有量を検出した。
4)同時に、ATPlite 1Stepキットを並行して使用し、説明書に係る方法に従ってIDH1変異体細胞株の細胞生存率に対する化合物の影響を検出した。
5)2HG含有量のデータからIDH1変異体に対する各濃度の化合物の阻害率(阻害率%)を算出し、計算式は、以下の通りである。
阻害率%=(CPD-ZPE)/(HPE-ZPE)×100%
細胞生存率のデータからIDH1変異体細胞株に対する化合物の細胞毒性(細胞毒性%)を算出し、計算式は、以下の通りである。
細胞毒性%=(1-CPD/ZPE)×100%
CPD:化合物ウェルのシグナル値
ZPE:陰性コントロールウェルのシグナルの平均値、化合物の代わりに0.5%DMSOを使用した
HPE:陽性コントロールウェルのシグナルの平均値
6)阻害率%及び細胞毒性%は、GraphPad Prismフトウェアを使用して用量-反応曲線をカーブフィッティングし、被験化合物のIC50値を得た。
実験結果は、表3に示した。
実験目的:
マウスにおける本発明に係る化合物のin vivo薬物動態学的パラメータを検出した。
実験方案
1)実験薬物:実施例6
2)実験動物:7-10週齡の雄性CD-1マウス8匹を2群に分けし、各群あたり4匹である。
3)医薬品の調製:尾静脈内投与群は、適量の医薬品を秤量し、DMSO:20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPbCD)=10:90の混合溶媒に溶解させ、0.5mg/mLの溶液として調製し、胃内投与群は、適量の医薬品を秤量し、DMSO:ポリオキシエチレンヒマシ油EL(Cremophor EL):5%スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(Captisol)=5:10:85の混合溶媒に溶解させ、懸濁液を調製した。
実験操作:
第1群の動物は、尾静脈内投与で用量1mg/kg、濃度が0.5mg/mLの医薬品を単回注射し、第2群の動物は、用量20mg/kg、濃度が2mg/mLの化合物を胃内投与した。動物は、投与後0.0833(尾静脈投与群のみ)、0.25、0.5、1、2,4、6、8及び24時間で血漿サンプルをクロスサンプリングした。LC-MS/MS法により血漿サンプル中の医薬品濃度を測定し、被験医薬品の薬物動態学的パラメータは表4に示した。
Claims (16)
- 式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
R1は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記のC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基及びフェニル基は、1つ、2つ又は3つのRaで任意選択的に置換されており、
R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基から選ばれ、前記C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、1つ、2つ又は3つのRbで任意選択的に置換されており、
或いは、R1とR2は連結して、1つ、2つ又は3つのRcで任意選択的に置換されているC4-6シクロアルケニル基を形成し、
Lは、-CH2CH2-及び-C3-6シクロアルキル基-CH2-から選ばれ、
nは、1、2及び3から選ばれ、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びMeから選ばれる。) - R1は、C1-3アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基から選ばれ、前記C1-3アルキル基、シクロプロピル基及びフェニル基は、1つ、2つ又は3つのRaで任意選択的に置換されている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、前記C1-3アルキル基及びC1-3アルコキシ基は、1つ、2つ又は3つのRbで任意選択的に置換されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3及びCH3Oから選ばれ、前記CH3及びCH3Oは、1つ、2つ又は3つのRbで任意選択的に置換されている、請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH2F、CHF2、CF3及びOCH3から選ばれる、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、IDH1関連疾患を治療するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810672394.3 | 2018-06-26 | ||
CN201810672394 | 2018-06-26 | ||
PCT/CN2019/092997 WO2020001474A1 (zh) | 2018-06-26 | 2019-06-26 | 苯并咪唑衍生物及其作为idh1抑制剂的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021529200A JP2021529200A (ja) | 2021-10-28 |
JP7258059B2 true JP7258059B2 (ja) | 2023-04-14 |
Family
ID=68986184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020573027A Active JP7258059B2 (ja) | 2018-06-26 | 2019-06-26 | ベンズイミダゾール誘導体及びそのidh1阻害剤としての応用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11407717B2 (ja) |
EP (1) | EP3816158B1 (ja) |
JP (1) | JP7258059B2 (ja) |
KR (1) | KR102584855B1 (ja) |
CN (1) | CN112533903B (ja) |
AU (1) | AU2019296173B2 (ja) |
CA (1) | CA3104760C (ja) |
EA (1) | EA202190009A1 (ja) |
WO (1) | WO2020001474A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI760017B (zh) * | 2019-12-23 | 2022-04-01 | 大陸商昆藥集團股份有限公司 | 一種idh1突變體抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520969A (ja) | 2008-05-19 | 2011-07-21 | シェーリング コーポレイション | 二環式ヘテロ環誘導体およびgpr119モジュレーターとしてのその使用 |
WO2012174312A2 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as antiviral agents |
WO2017012967A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fused imidazoles as midh1 inhibitors |
WO2017017046A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for preparing substituted 3-(2-anilino-1-cyclohexyl-1h-benzimidazol-5-yl)propanoic acid derivatives |
JP2017505790A (ja) | 2014-02-11 | 2017-02-23 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | mIDH1阻害剤としてのベンズイミダゾール−2−アミン |
JP2018500360A (ja) | 2014-12-22 | 2018-01-11 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 癌の処置に有用な変異型idh1阻害剤 |
WO2018022992A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Flx Bio, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005065680A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use |
WO2008153701A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-18 | Schering Corporation | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity |
EP2182986A2 (en) * | 2007-07-31 | 2010-05-12 | Schering Corporation | Anti-mitotic agent and aurora kinase inhibitor combination as anti-cancer treatment |
US8168800B2 (en) * | 2007-11-02 | 2012-05-01 | The Regents Of The University Of California | Aβ-binding small molecules |
BR112014007310A2 (pt) * | 2011-09-27 | 2017-04-04 | Novartis Ag | 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante |
US9579324B2 (en) * | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
ES2732902T3 (es) * | 2014-02-11 | 2019-11-26 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts | Bencimidazol-2-aminas como inhibidores de MIDH1 |
US9624216B2 (en) | 2015-04-21 | 2017-04-18 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
US10414734B2 (en) * | 2015-07-16 | 2019-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-hydroxyalkylbenzimidazoles as mIDH1 inhibitors |
JP6473270B2 (ja) * | 2015-07-27 | 2019-02-20 | イーライ リリー アンド カンパニー | 7−フェニルエチルアミノ−4h−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン化合物及び変異体idh1阻害剤としてのそれらの使用 |
WO2018010142A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Shanghai Meton Pharmaceutical Co., Ltd | Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor |
CA3029343C (en) * | 2016-07-21 | 2021-02-09 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof |
AU2017341999B2 (en) * | 2016-10-11 | 2021-11-04 | Isocure Biosciences Inc. | Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof |
-
2019
- 2019-06-26 AU AU2019296173A patent/AU2019296173B2/en active Active
- 2019-06-26 CA CA3104760A patent/CA3104760C/en active Active
- 2019-06-26 EA EA202190009A patent/EA202190009A1/ru unknown
- 2019-06-26 CN CN201980039036.1A patent/CN112533903B/zh active Active
- 2019-06-26 US US17/254,890 patent/US11407717B2/en active Active
- 2019-06-26 JP JP2020573027A patent/JP7258059B2/ja active Active
- 2019-06-26 KR KR1020217001715A patent/KR102584855B1/ko active IP Right Grant
- 2019-06-26 WO PCT/CN2019/092997 patent/WO2020001474A1/zh unknown
- 2019-06-26 EP EP19827510.9A patent/EP3816158B1/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011520969A (ja) | 2008-05-19 | 2011-07-21 | シェーリング コーポレイション | 二環式ヘテロ環誘導体およびgpr119モジュレーターとしてのその使用 |
WO2012174312A2 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as antiviral agents |
JP2017505790A (ja) | 2014-02-11 | 2017-02-23 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | mIDH1阻害剤としてのベンズイミダゾール−2−アミン |
JP2018500360A (ja) | 2014-12-22 | 2018-01-11 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 癌の処置に有用な変異型idh1阻害剤 |
WO2017012967A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fused imidazoles as midh1 inhibitors |
WO2017017046A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for preparing substituted 3-(2-anilino-1-cyclohexyl-1h-benzimidazol-5-yl)propanoic acid derivatives |
WO2018022992A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Flx Bio, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210206728A1 (en) | 2021-07-08 |
EP3816158A4 (en) | 2022-01-26 |
EA202190009A1 (ru) | 2021-03-25 |
KR102584855B1 (ko) | 2023-10-05 |
EP3816158A1 (en) | 2021-05-05 |
EP3816158B1 (en) | 2023-10-25 |
CA3104760C (en) | 2023-09-26 |
KR20210022078A (ko) | 2021-03-02 |
AU2019296173A1 (en) | 2021-02-04 |
WO2020001474A1 (zh) | 2020-01-02 |
JP2021529200A (ja) | 2021-10-28 |
CA3104760A1 (en) | 2020-01-02 |
CN112533903A (zh) | 2021-03-19 |
AU2019296173B2 (en) | 2022-01-06 |
EP3816158C0 (en) | 2023-10-25 |
US11407717B2 (en) | 2022-08-09 |
CN112533903B (zh) | 2022-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2118317C1 (ru) | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на его основе, способ получения промежуточного соединения и способ получения целевого соединения | |
CN1066149C (zh) | 用作磷酸二酯酶iv抑制剂的二氮杂䓬并吲哚 | |
EP1659113A1 (en) | Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1) | |
JP7258059B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体及びそのidh1阻害剤としての応用 | |
CA2240594C (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives | |
JP7461605B2 (ja) | キノリン系化合物 | |
JP7395762B2 (ja) | Jakキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるjak阻害剤の使用 | |
JP2022535794A (ja) | Rip-1キナーゼ阻害剤としての二環式化合物およびその使用 | |
US11760751B2 (en) | Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof | |
JP7026852B2 (ja) | チアジアゾール誘導体及びgls1阻害剤としてのその使用 | |
JP2002503721A (ja) | 置換イソインドロンおよび医薬におけるサイクリックgmp調節剤としてのそれらの使用 | |
JP4871273B2 (ja) | 4−トリフルオロメトキシフェノキシベンゾール−4’−スルホン酸、その製造法および薬剤としての使用 | |
JP2023523830A (ja) | ピリミジン系三環式化合物及びその使用 | |
US9505743B2 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases | |
EA040879B1 (ru) | Производные бензимидазола и их применение в качестве ингибиторов idh1 | |
EP3891155B1 (en) | 6-hydroxy-8-oxatricyclo[3.2.1.02,4]octane-2-carboxamide derivatives for inducing chondrogenesis for treating joint damage | |
JPS625968A (ja) | 新規n置換3,4―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 | |
JP2024515985A (ja) | 6員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用 | |
WO2022127915A1 (zh) | 吡啶并嘧啶酮类化合物 | |
CA3233865A1 (en) | Pyrimidine tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof | |
CA2438828A1 (fr) | Derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations | |
JPS6317865A (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
EP2408763A2 (fr) | Derives de n-ý(2-aza-bicycloý2.1.1¨hex-1-yl)-aryl-methyl¨-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210212 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220510 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230307 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230404 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7258059 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |