KR20210022078A - 벤즈이미다졸 유도체 및 idh1 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체 및 idh1 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20210022078A
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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 화합물 및 IDH1 돌연변이체 억제제로서의 이의 적용에 관한 것으로, 특히, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 IDH1 억제제로서의 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 26일에 출원된 CN201810672394.3의 우선권을 주장한다.
본 발명은 일련의 벤즈이미다졸 화합물 및 IDH1 돌연변이체 억제제로서의 이의 적용에 관한 것으로, 특히 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
이소시트레이트 탈수소효소는 시트르산 회로에서 중요한 효소이며, 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, 2-α-케토글루타레이트(α-KG))로의 산화적 탈카르복실화를 촉매한다. IDH 1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질은 세포질 및 퍼옥시좀에서 발견되는 PTS-1 퍼옥시다제 표적화 신호 서열을 포함하는 NADP(+) 의존성 이소시트레이트 탈수소효소이다. 퍼옥시좀 내의 이 효소의 존재는 내부 NADPH 재생을 위한 역할을 시사한다.
야생형 IDH와 같은 비-돌연변이 효소는 이소시트레이트의 산화적 탈카르복실화를 촉매하면서 NAD+(NADP+)를 NADP(NADPH)로 환원시킨다:
이소시트레이트 + NAD+(NADP+) → α-KG + CO2 + NADP(NADPH) + H+
IDH 1/2 돌연변이 단백질(IDH 1/2 m)은 신경아교종, 급성 골수성 백혈병(A ML), 연골 육종, 간내 담관종, 흑색종, 전립선암, 혈관면역모세포 T 세포 림프종을 비롯한 다양한 종양에서 발견되었다. 신경아교종에서, 비-원발성 교모세포종의 70% 이상이 IDH1 돌연변이를 지니며, IDH1 돌연변이 종양의 92.7%는 아르기닌이 히스티딘으로 대체되어 있다(즉, IDH1 R132H)(문헌[Hartmann C, Acta Neuropathol. 2009 Oct;1 18(4):469-74]).
IDH 돌연변이 단백질은 새로운 기능을 갖는데, 즉, α-KG의 환원을 촉매하여 발암성 대사 산물인 2-하이드록시글루타레이트(2-HG)를 생성한다. 2-HG의 생성은 암의 형성 및 발달에 기여하는 것으로 여겨진다(문헌[Dang L , Nature, 2009 Dec 10;462(7274):739-44]). 정상 세포는 매우 낮은 수준의 2-HG를 생성하지만, IDH 돌연변이를 지닌 세포는 높은 수준의 2-HG를 생성할 수 있다. 높은 수준의 2-HG는 IDH 돌연변이를 지닌 종양에서도 발견될 수 있다.
따라서, 돌연변이 IDH와 이의 신규 활성의 억제는 암 치료를 위한 잠재적인 방법이다. 따라서, 2-HG의 생성을 억제하기 위한 IDH 돌연변이체의 억제제를 확보할 필요가 있다.
문헌[Acta Neuropathol (2017, Vol(133), Issue 4, 629-644)]에는 화합물 BAY1436032의 특정 구조가 개시되어 있다.
Figure pct00001
본 개시는 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서,
R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되며, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 1개, 2개 또는 3개의 Rb로 선택적으로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께 결합하여 1개, 2개 또는 3개의 Rc로 선택적으로 치환되는 C4-6 사이클로알케닐을 형성하고;
L은 -CH2CH2- 및 -C3-6 사이클로알킬-CH2-로부터 선택되고;
N은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, 및 Me로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 R1은 C1-3 알킬, 사이클로프로파닐 및 페닐로부터 선택되며, C1-3 알킬, 사이클로프로파닐 및 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, C(CH3)3,
Figure pct00003
, CH(CH3)2 및
Figure pct00004
로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되며, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개, 2개 또는 3개의 Rb로 선택적으로 치환되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3 및 CH3O로부터 선택되며, CH3 및 CH3O는 1개, 2개 또는 3개의 Rb로 선택적으로 치환되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3 및 OCH3로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 L은 -CH2CH2- 및
Figure pct00005
로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00006
는
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00009
는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 및
Figure pct00016
로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00017
는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, 및
Figure pct00024
로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00025
는
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 및
Figure pct00045
로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 변수들의 임의의 조합으로부터 얻은 본 발명의 일부 구현예가 존재한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00046
여기서,
E는 -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2- 및 -C(CH3)2CH2-로부터 선택되고;
L은 -CH2CH2- 및
Figure pct00047
로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00048
여기서,
E, L, R1, R2 및 R3는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00049
Figure pct00050
.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 언급된 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
.
본 발명은 또한 IDH1과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 언급된 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
정의 및 설명
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 다음 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특별한 정의가 제공되지 않는 특정 용어 또는 문구는 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 아니되며, 그의 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에 상품명이 표시되는 경우, 해당 상품 또는 그의 활성 성분을 지칭하도록 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은, 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에서 발견되는 특정 치환기를 갖는 화합물 및 비교적 무독성인 산 또는 염기로부터 제조되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예에는, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 모노하이드로젠 포스페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 설페이트, 하이드로젠 설페이트, 하이드로아이오다이드, 포스파이트 등뿐만 아니라 유기산 염(여기서, 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 옥탄디오산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등을 포함함)이 포함되고, 또한 아미노산(예컨대, 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염이 포함된다. 본 발명의 몇몇 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유하므로, 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체를 포함하는 모든 이러한 화합물, 및 이들의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 풍부(enriched) 혼합물을 고려하며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬과 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상인 이성질체들을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하 이성질체"는 고리 형성 탄소 원자의 이중 결합 또는 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "부분 입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 비-거울-이미지 관계인 입체 이성질체들을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우선성(dextrorotation)을 의미하고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선성(levorotatory)을 의미하고, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선(
Figure pct00054
) 및 쐐기형 파선(
Figure pct00055
)은 입체 중심의 절대 배열을 나타내기 위해 사용되고, 직선 실선(
Figure pct00056
) 및 직선 파선(
Figure pct00057
)은 입체 중심의 상대 배열을 나타내기 위해 사용되고, 물결 선(
Figure pct00058
)은 쐐기형 실선(
Figure pct00059
) 또는 쐐기형 파선(
Figure pct00060
)을 나타내기 위해 사용되고, 물결 선(
Figure pct00061
)은 직선 실선(
Figure pct00062
) 또는 직선 파선(
Figure pct00063
)을 나타내기 위해 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 및 질소-질소 이중 결합과 같은 이중 결합이 존재하고, 이중 결합에 있는 각 원자가 2개의 서로 다른 치환기에 연결되어 있는(질소 원자를 포함하는 이중 결합에서, 질소 원자 상의 고립 전자 쌍은 그에 연결된 치환기로 간주됨) 화합물에 대해, 화합물의 이중 결합에 있는 원자가 물결 선(
Figure pct00064
)으로 화합물의 치환기에 연결되는 경우, 이는 화합물의 (Z) 이성질체, (E) 이성질체 또는 두 이성질체의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 하기 화학식 (A)는 화합물이 화학식 (A-1) 또는 화학식 (A-2)의 단일 이성질체 또는 화학식 (A-1)과 화학식 (A-2)의 두 이성질체의 혼합물로서 존재함을 의미한다. 하기 화학식 (B)는 화합물이 화학식 (B-1) 또는 화학식 (B-2)의 단일 이성질체 또는 화학식 (B-1) 및 화학식 (B-2)의 두 이성질체의 혼합물로서 존재함을 의미한다. 하기 화학식 (C)는 화합물이 화학식 (C-1) 또는 화학식 (C-2)의 단일 이성질체 또는 화학식 (C-1) 및 화학식 (C-2)의 두 이성질체의 혼합물로서 존재함을 나타낸다.
Figure pct00065
본 발명의 화합물은 특정 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 실온에서 서로 다른 작용기를 갖는 이성질체가 동적 평형 상태에 있고 빠르게 서로 변환될 수 있음을 의미한다. (예를 들어 용액 중에서) 호변 이성질체가 가능한 경우, 호변 이성질체의 화학적 평형이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 양성자성 호변 이성질체로도 지칭되는 양성자 호변 이성질체는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 상호 변환을 위한 결합 전자들의 일부 재결합을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질화의 구체적인 예는 두 호변 이성질체인 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 사이의 호변 이성질체이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "하나의 이성질체가 풍부한", "이성질체 풍부", "하나의 거울상 이성질체가 풍부한" 또는 "거울상 이성질체 풍부"는 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100% 미만이고, 그 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60% 이상이거나, 70% 이상이거나, 80% 이상이거나, 90% 이상이거나, 95% 이상이거나, 96% 이상이거나, 97% 이상이거나, 98% 이상이거나, 99% 이상이거나, 99.5% 이상이거나, 99.6% 이상이거나, 99.7% 이상이거나, 99.8% 이상이거나, 99.9% 이상임을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "이성질체 과잉" 또는 "거울상 이성질체 과잉"은 2개의 이성질체 또는 2개의 거울상 이성질체의 상대 백분율들 간의 차이를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%인 경우, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체를 얻기 위해, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 이때 생성된 부분 입체 이성질체들의 혼합물을 분리하고 보조 기를 절단하여 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실기)를 포함하는 경우, 이는 적절한 광학 활성 산 또는 염기와의 부분 입체 이성질체 염을 형성할 수 있고, 이어서 부분 입체 이성질체를 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 분해하여 순수한 거울상 이성질체를 회수할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피의 사용을 통해 달성되며, 크로마토그래피는 키랄 고정상을 사용하고 선택적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 카바메이트가 아민으로부터 생성됨)와 조합된다. 본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자 상에 비정상적인 비율의 원자 동위 원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중 수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로서, 중수소화 약물은 수소를 중수소로 대체함으로써 형성될 수 있다. 중수소와 탄소의 결합은 일반 수소와 탄소의 결합보다 강하다. 중수소화되지 않은 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 감소된 독성 부작용 및 증가된 약물 안정성, 향상된 효능, 연장된 생물학적 반감기 및 기타 이점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 조성에서의 모든 변화는 방사성 여부와 관계없이 본 발명의 범위에 포함된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후술하는 이벤트 또는 조건이 일어날 수 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하며, 그 기재는 이벤트 또는 조건이 일어나는 경우 및 이벤트 또는 조건이 일어나지 않는 경우 모두를 포함한다.
용어 "치환된"은, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정적인 한, 특정 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변이체를 비롯한 치환기로 대체됨을 의미한다. 치환기가 산소(즉, =O)인 경우, 이는 2개의 수소 원자가 대체됨을 의미한다. 방향족 기 상에서는 산소 치환이 일어나지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 기가 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 유형 및 수는 화학적으로 실현될 수 있다는 것에 기초하여 임의적일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 조성 또는 구조에서 1회 초과로 출현할 때, 각각의 경우 그 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0개 내지 2개의 R로 치환될 때, 기는 최대 2개의 R로 선택적으로 치환될 수 있으며, 각각의 경우 R은 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변형체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)0-과 같이 연결기의 수가 0인 경우, 이는 연결기가 단일 결합임을 의미한다.
변수들 중 하나가 단일 결합으로부터 선택되는 경우, 이는 연결된 2개의 기가 직접 연결되어 있음을 의미한다. 예를 들어, A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내는 경우, 이는 구조가 실제로 A-Z임을 의미한다.
치환기가 비어있는 경우, 이는 치환기가 없음을 의미한다. 예를 들어, A-X에서 X가 비어있는 경우, 이는 구조가 실제로 A임을 의미한다. 열거된 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 연결되는지가 특정되어 있지 않은 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 결합할 수 있다. 예를 들면, 치환기로서의 피리딜 기는 피리딘 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 치환되는 기에 연결될 수 있다. 열거된 연결기의 연결 방향이 특정되지 않은 경우, 연결 방향은 임의적이다. 예를 들어,
Figure pct00066
중의 연결기 L이 -M-W-인 경우, -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 동일한 방향으로 고리 A와 고리 B를 연결하여
Figure pct00067
을 형성할 수 있고, 또한 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 반대 방향으로 고리 A와 고리 B를 연결하여
Figure pct00068
을 형성할 수 있다. 연결기, 치환기, 및/또는 이들의 변형체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타내기 위해 사용된다. C1-6 알킬기는 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5 알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어, 메틸), 2가(예를 들어, 메틸렌) 또는 다가(예를 들어, 메틴)일 수 있다. C1-6 알킬기의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함함), 펜틸(n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함함), 헥실 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타내기 위해 사용된다. C1-3 알킬기는 C1-2 및 C2-3 알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어, 메틸), 2가(예를 들어, 메틸렌) 또는 다가(예를 들어, 메틴)일 수 있다. C1-3 알킬기의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함함) 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. C1-6 알콕시기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 알콕시 등을 포함한다. C1-6 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함함), 펜톡시(n-펜톡시, 이소펜톡시 및 네오펜톡시를 포함함), 헥속시 등이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. C1-3 알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시기 등을 포함한다. C1-3 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함함) 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-6 사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템이다. C3-6 사이클로알킬은 C3-5, C4-5 및 C5-6 사이클로알킬 등을 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C4-6 사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 4개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 부분 불포화 사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 시스템이고, 여기서 바이사이클릭 시스템은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교(bridged) 고리(각각의 고리는 비방향족임)를 포함한다. C4-6 사이클로알케닐기는 C4-5 또는 C5-6 사이클로알케닐기를 포함하며; 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C4-6 사이클로알케닐의 예에는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-12 방향족 고리" 및 "C6-12 아릴"은 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "C6-12 방향족 고리" 또는 "C6-12 아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6개 내지 12개의 탄소 원자로 구성된 사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일 고리, 융합 바이사이클릭 고리 또는 축합 트리사이클릭 고리 시스템(각각의 고리는 방향족임)일 수 있다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C6-12 아릴기는 C6-10, C6-9, C6-8, C12, C10, 및 C6 아릴기를 포함한다. C6-12 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함함)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn -n+m 또는 Cn-Cn +m은 n개 내지 n+m개의 임의의 특정한 경우를 포함하는데, 예를 들어, C1-12는 n개 내지 n+m개의 임의의 범위를 포함하는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함하고, 예를 들어, C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3 -12, C6-9, C6-12, 및 C9-12 등을 포함한다. 유사하게, n원 내지 n+m원은 고리의 원자 수가 n개 내지 n + m개임을 의미하는데, 예를 들어, 3원 내지 12원 고리는 n개 내지 n+m개의 임의의 범위를 포함하는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리, 및 12원 고리를 포함하고, 예를 들어, 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 6원 내지 7원 고리, 6원 내지 8원 고리, 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응(예를 들어, 친화성 치환 반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자로 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플레이트; 염소, 브롬, 요오드; 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시를 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "하이드록시 보호기" 또는 "티올 보호기"를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노 질소 위치에서 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 알카노일(예를 들어, 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸)과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메틸옥시카르보닐; 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등과 같은 실릴을 포함한다. 용어 "하이드록실 보호기"는 하이드록실기의 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 메틸, 에틸, 및 tert-부틸과 같은 알킬기; 알카노일(예를 들어, 아세틸)과 같은 아실기; 벤질(Bn), p-메틸옥시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등과 같은 실릴을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 나열된 특정 구현예, 그와 다른 화학 합성 방법과의 조합에 의해 형성된 구현예, 및 당업자에게 알려져 있는 그의 균등물 또는 대안을 포함하여 당업자에게 잘 알려진 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구현예는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용매는 상업적으로 입수 가능하다. 본 명세서에서는 하기 약어가 사용된다: aq는 물을 나타내고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 나타내고; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산을 나타내고; eq는 당량을 나타내고; CDI는 카르보닐 디이미다졸을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; CBz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐을 나타내고; BOC는 아민 보호기인 tert-부톡시카르보닐을 나타내고; HOAc는 아세트산을 나타내고; NaCNBH3는 소듐 시아노보로하이드라이드를 나타내고; r.t.는 실온을 나타내고; O/N은 하룻밤을 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 의미하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; SOCl2는 티오닐 클로라이드를 나타내고; CS2는 이황화탄소를 나타내고; TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내고; NFSI는 N-플루오로-N-(벤젠설포닐)벤젠설폰아미드를 나타내고; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 나타내고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타내고; iPrOH는 2-프로판올을 나타내고; mp는 융점을 나타내고; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 나타낸다.
화합물은 수동으로 명명되거나 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되며, 상업적으로 이용 가능한 화합물은 공급업체 카탈로그 명칭으로 표시된다.
효소 수준에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이체 IDH1R132H 및 IDH1R132C에 대해 우수한 억제 효과를 가지는 동시에 야생형 IDH 단백질에 대해서는 억제 효과를 갖지 않고; 세포 수준에서, 본 발명의 화합물은 IDH1R132H 돌연변이를 지닌 U87MG 신경교종 세포에 대해 우수한 2-HG 억제 효과를 갖고; 본 발명의 화합물은 유의한 IDH1 돌연변이 억제 효과 및 우수한 선택성을 가지는 동시에 뇌종양 및 파라브레인(parabrain) 조직에서 더 나은 분포 비를 가지는데, 이는 정상 뇌 조직에 대한 잠재적인 부작용을 감소시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위해 의도된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명은 본원에 상세히 설명되었으며, 그의 특정 구현예가 또한 개시된다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 특정 구현예에 대해 다양한 변경 및 개선이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
Figure pct00069
여기서, 기들은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
실시예 1
Figure pct00070
실시예 1A
Figure pct00071
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)아크릴레이트(2 g, 8.88 mmol) 및 (R)-1-페닐에틸아민(1.18 g, 9.77 mmol, 1.26 mL)의 용액에 탄산칼륨(2.46 g, 17.76 mmol)을 첨가하고, 혼합 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 15℃에서, 미정제 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1(11 mL)에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 감압하에서 농축하여 실시예 1A를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.76 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 1B
Figure pct00072
질소 가스의 보호하에, 메탄올(20 mL) 중의 실시예 1A(1 g, 3.06 mmol)의 용액에 염화니켈(1.99 g, 15.32 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 소듐 보로하이드라이드(695.57 mg, 18.39 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 15분 동안 교반함으로써 반응을 켄칭시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 1B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 1C
Figure pct00073
4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트(888.84 mg, 4.06 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 실시예 1B(1.1 g, 3.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, EDC·HCl(1.41 g, 7.37 mmol)을 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 1C를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.43 - 7.29 (m, 6H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.91 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.67 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 2.98 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 1
Figure pct00074
테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 실시예 1C(1.35 g, 2.79 mmol)의 용액에 수산화리튬(334.35 mg, 13.96 mmol)을 첨가하고, 15℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 1 M 염산으로 pH 6으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 5 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 20 mL의 석유 에테르를 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 이어서, 10 mL의 메틸 tert 부틸 에테르로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 감압하에서 농축하여 실시예 1을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.57 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.21 (m, 8H), 6.90 - 6.63 (m, 2H), 5.97 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.59 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.92(m,3H)
실시예 2
Figure pct00075
실시예 2A
Figure pct00076
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)아크릴레이트(2 g, 8.88 mmol) 및 (S)-1-페닐에틸아민(1.08 g, 8.88 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.46 g, 17.76 mmol)을 첨가하고, 혼합 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 15℃에서, 미정제 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1(11 mL)에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 감압하에서 농축하여 실시예 2A를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ =8.65 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 6.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.76 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 2B
Figure pct00077
질소 가스의 보호하에, 메탄올(20 mL) 중의 실시예 2A(1 g, 3.06 mmol)의 용액에 염화니켈(1.99 g, 15.32 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 소듐 보로하이드라이드(695.57 mg, 18.39 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 15분 동안 교반함으로써 반응을 켄칭시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 2B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 2C
Figure pct00078
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 실시예 2B(950.00 mg, 3.18 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트(767.64 mg, 3.50 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(1.22 g, 6.37 mmol)를 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 2C를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 2
Figure pct00079
테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 실시예 2C(1.33 g, 2.75 mmol)의 혼합 용액에 수산화리튬(329.42 mg, 13.75 mmol)을 첨가하고, 15℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 용액을 1 M 염산으로 pH 6으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 5 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 20 mL의 석유 에테르를 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 감압하에서 농축하고, 이어서 메틸 tert- 부틸 에테르 10 mL로 희석하고 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하고 고체를 감압하에서 농축하여 실시예 2를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =7.56 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 8H), 6.86 - 6.71 (m, 2H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 3H).
실시예 3
Figure pct00080
실시예 3A
Figure pct00081
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-엔산 메틸 에스테르(800 mg, 3.55 mmol)의 용액에 탄산칼륨(982.04 mg, 7.11 mmol) 및 (1R)-1-(4-클로로페닐)에틸아민(552.91 mg, 3.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 300 mL(100 mL x 3)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3A를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.58 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.71 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 3B
Figure pct00082
메탄올(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 실시예 3A(1.01 g, 2.80 mmol)의 용액에 염화니켈(3.33 g, 14.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드(3 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드(1.38 g, 36.39 mmol)의 용액을 적가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 제어하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(80 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 세척하고, 여액을 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 실시예 3B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 3C
Figure pct00083
테트라하이드로푸란(8 mL) 중의 실시예 3B(711 mg, 2.14 mmol)의 용액에 1-이소티오시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(515.06 mg, 2.35 mmol, 381.52 μL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(409.53 mg, 2.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 50 mL의 물로 희석하고, 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 100 mL(50 mL x 2)의 포화 염화나트륨 수용액로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10:1)로 정제하여 실시예 3C를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 3
Figure pct00084
테트라하이드로푸란(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 실시예 3C(713 mg, 1.38 mmol)의 용액에 수산화리튬(288.84 mg, 6.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산(1 N)으로 pH = 6으로 산성화하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(TFA 조건)로 정제하여 실시예 3D를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (br s, 2H), 7.47 (s, 6H), 7.26 (s, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.85 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.96 (br d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 4
Figure pct00085
실시예 4A
Figure pct00086
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-엔산 메틸 에스테르(800 mg, 3.55 mmol)의 용액에 탄산칼륨(982.04 mg, 7.11 mmol) 및 (1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(494.45 mg, 3.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 300 mL(100 mL x 3)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5:1)로 정제하여 실시예 4A를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.59 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.73 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 4B
Figure pct00087
메탄올(6 mL) 및 테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 실시예 4A(1.01 g, 2.93 mmol)의 용액에 염화니켈(3.49 g, 14.67 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드(3 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드 용액(1.4 g, 38.1 mmol)을 적가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 제어하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)에 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 세척하고, 혼합물을 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 실시예 4B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 4C
Figure pct00088
테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 실시예 4B(411 mg, 1.30 mmol)의 용액에 1-이소티오시아노일-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(313.22 mg, 1.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(249.04 mg, 1.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 50 mL의 물로 희석하고, 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 100 mL(50 mL x 2)의 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 4C를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 4
Figure pct00089
테트라하이드로푸란(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 실시예 4C(333 mg, 664.05 μmol)의 용액에 수산화리튬(139.33 mg, 3.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산(1 N, 6 mL)으로 pH = 6으로 산성화하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(TFA 조건)로 정제하여 실시예 4를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (br s, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 6.08 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 2.84 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 1.96 (br d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 5
Figure pct00090
실시예 5A
Figure pct00091
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)아크릴레이트(500 mg, 2.22 mmol)의 용액에 탄산칼륨(920.67 mg, 6.66 mmol) 및 (1R)-1-페닐프로프-1-아민(330.25 mg, 2.44 mmol, 350.58 μL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 5A를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.67 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 6H), 6.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H)
실시예 5B
Figure pct00092
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 실시예 5A(400 mg, 1.18 mmol)의 용액에 니켈 디클로라이드 헥사하이드레이트(1.12 g, 4.70 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드(1 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드(88.92 mg, 2.35 mmol) 용액을 적가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 제어하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 소듐 보로하이드라이드(177.84 mg, 4.70 mmol)를 0℃에서 뱃치(batch)로 첨가하고, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 이어서 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(40 mL x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 5B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 5C
Figure pct00093
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 실시예 5B(350 mg, 1.12 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페닐티오 이소시아네이트(270.12 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(429.54 mg, 2.24 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 HCl(1 M, 5 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 5C를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 5
Figure pct00094
물(5 mL) 중의 실시예 5C(500 mg, 1.01 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (126.52 mg, 3.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1M 수용액)로 pH 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피(TFA 조건)로 분리 및 정제하여 실시예 5를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 6H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (d, J=1.0 Hz, 2H), 5.84 (dd, J=5.5, 10.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 3H), 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 6
Figure pct00095
실시예 6A
Figure pct00096
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(800 mg, 3.55 mmol)의 용액에(1R)-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(523.04 mg, 3.55 mmol) 및 탄산칼륨(982.04 mg, 7.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 6A를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다. .
실시예 6B
Figure pct00097
메탄올(10 mL) 중의 실시예 6A(1.31 g, 3.72 mmol)의 용액에 염화니켈(4.42 g, 18.59 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해된 소듐 보로하이드라이드(1.97 g, 52.05 mmol)의 용액을 첨가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 제어하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)에 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 세척하고, 혼합물을 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 실시예 6B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 6C
Figure pct00098
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 실시예 6B(1.09 g, 2.99 mmol)의 용액에 이소티오시아노일-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(720.97 mg, 3.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(573.25 mg, 2.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 12:1)로 정제하여 실시예 6C를 얻었다.
실시예 6
Figure pct00099
테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(4 mL) 중의 실시예 6C(1.36 g, 2.64 mmol)의 용액에 수산화리튬(554.44 mg, 13.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산(1N, 4 mL)으로 pH = 6으로 산성화하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EA(10 mL)에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하여 실시예 6을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.60 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 7.04 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.74 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.41 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 5.88 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.57 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.13 (br s, 1H), 2.01 (br d, J=16.1 Hz, 1H).
실시예 7
Figure pct00100
실시예 7A
Figure pct00101
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)아크릴레이트(0.5 g, 2.22 mmol) 및 (R)-1-(3-클로로페닐)에틸아민(380.12 mg, 2.44 mmol)의 용액에 탄산칼륨(613.78 mg, 4.44 mmol)을 첨가하고, 혼합 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7A를 황색 오일로 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.49 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.62 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 7B
Figure pct00102
질소 가스의 보호하에, 메탄올(10 mL) 중의 실시예 7A(0.79 g, 2.19 mmol)의 용액에 염화니켈(1.42 g, 10.95 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 소듐 보로하이드라이드(828.40 mg, 21.90 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합 용액을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 50 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 15분 동안 교반함으로써 반응을 켄칭시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 7B를 황색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 7C
Figure pct00103
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 실시예 7B(0.615 g, 1.85 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트(486.02 mg, 2.22 mmol, 360.01 μL)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, EDC·HCl(708.46 mg, 3.70 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7C를 황색 고체로 얻었다.
실시예 7
Figure pct00104
테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 실시예 7C(0.58 g, 1.12 mmol)의 혼합 용액에 수산화리튬(234.96 mg, 5.60 mmol)을 넣고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 M 염산으로 pH 6으로 조정하였다. 이어서, 30 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.27 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.07 (q, J=6.9 Hz, 1H), 2.82 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.90 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 8
Figure pct00105
실시예 8A
Figure pct00106
THF(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(500 mg, 2.22 mmol)의 용액에 K2CO3(920.67 mg, 6.66 mmol) 및 (1R)-인단-1-아민(325.33 mg, 2.44 mmol, 312.81 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 8A를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.46 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=15.9 Hz, 1H), 5.15 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).
실시예 8B
Figure pct00107
MeOH(20 mL) 및 DMF(5 mL) 중의 실시예 8A(720 mg, 2.13 mmol)의 용액에 NiCl2·6H2O(2.02 g, 8.51 mmol) 및 NaBH4(563.54 mg, 14.90 mmol)를 뱃치로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 8B를 갈색 오일로 얻었다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 8C
Figure pct00108
THF(10 mL) 중의 실시예 8B(800 mg, 2.58 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트(677.91 mg, 3.09 mmol, 502.16 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(988.19 mg, 5.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 8C를 갈색 오일로 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.06 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.70 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.34 (qd, J=8.8, 13.4 Hz, 1H).
실시예 8
Figure pct00109
THF(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 실시예 8C(450 mg, 908.19 μmol)의 용액에 LiOH·H2O(114.33 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl(1 M)로 pH 7로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 실시예 8을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.22 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.20 (td, J=8.5, 16.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H).
실시예 9
Figure pct00110
실시예 9A
Figure pct00111
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)아크릴레이트(0.5 g, 2.22 mmol) 및 디페닐메틸아민(447.60 mg, 2.44 mmol, 422.26μL)의 용액에 탄산칼륨(613.78 mg, 4.44 mmol)을 첨가하고, 혼합 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 디페닐메틸아민(81.38 mg, 444.10 μmol, 76.77 μL)을 첨가하고, 용액을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 9A를 황색 고체로 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.74 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 10H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=15.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
실시예 9B
Figure pct00112
질소 가스의 보호하에, 메탄올(10 mL) 중의 실시예 9A(0.66 g, 1.70 mmol)의 용액에 염화니켈(1.10 g, 8.50 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 소듐 보로하이드라이드(642.86 mg, 16.99 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 50 mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 15분 동안 교반함으로써 반응을 켄칭시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 9B를 황색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 9C
Figure pct00113
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 실시예 9B(0.41 g, 1.14 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소티오시아네이트(278 mg, 1.27 mmol, 205.93μL)를 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDC·HCl(436.11 mg, 2.27 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 9C를 황색 고체로 얻었다.
실시예 9
Figure pct00114
테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 실시예 9C(0.46 g, 843.18μmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(176.92 mg, 4.22 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 M 염산으로 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 10 mL 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 9를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 12.06 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 7.90 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 7H), 7.32 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.20 (br d, J=7.1 Hz, 4H), 6.64 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.28 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.81 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H).
실시예 10
Figure pct00115
실시예 10A
Figure pct00116
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(750 mg, 3.33 mmol) 용액에 탄산칼륨(920.67 mg, 6.66 mmol) 및 (1R)-1-(2-메톡시페닐)에틸아민(503.52 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 15:1)로 정제하여 실시예 10A를 얻었다.
실시예 10B
Figure pct00117
메탄올(10 mL) 중의 실시예 10A(1.19 g, 3.34 mmol)의 용액에 염화니켈(3.97 g, 16.70 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드(5 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드(1.39 g, 36.73 mmol)의 용액을 적가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 제어하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)에 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 세척하고, 여액을 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 실시예 10B를 얻었다.
실시예 10C
Figure pct00118
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 실시예 10B(1.11 g, 3.35 mmol)의 용액에 1-이소티오시아노일-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(734.27 mg, 3.35 mmol, 543.90μL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(642.11 mg, 3.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 6:1)로 정제하여 실시예 10C를 얻었다.
실시예 10
Figure pct00119
테트라하이드로푸란(6 mL) 및 물(3 mL) 중의 실시예 10C(1.32 g, 2.49 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(523.12 mg, 12.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산(1N, 4 mL)으로 pH = 6으로 산성화하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(4 mL)와 석유 에테르(8 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 25℃에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(1 mL)와 석유 에테르(2 mL)의 혼합 용액으로 세척하여 실시예 10을 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.98 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.78 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.88 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 11
Figure pct00120
실시예 11A
Figure pct00121
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(220 mg, 977.03 μmol)의 용액에 탄산칼륨(675.15 mg, 2.931 mmol) 및 (1R)-2,2-디메틸-1-페닐-프로프-1-아민 하이드로클로라이드(195.13 mg, 977.03μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 200 mL(100 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 12:1)로 정제하여 실시예 11A를 얻었다.
실시예 11B
Figure pct00122
메탄올(6 mL) 중의 실시예 11A(420 mg, 1.14 mmol)의 용액에 염화니켈(1.35 g, 5.70 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸포름아미드(3 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드(474.42 mg, 12.54 mmol)의 용액을 적가하면서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 제어하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)에 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 세척하고, 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(80 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 실시예 11B를 얻고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 11C
Figure pct00123
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 실시예 11B(270 mg, 793.05μmol)의 용액에 1-이소티오시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(173.82 mg, 793.05μmol, 128.76μL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(167.23 mg, 872.35 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 200 mL의 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL(100 mL x 2)의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10:1)로 정제하여 실시예 11C를 얻었다.
실시예 11
Figure pct00124
테트라하이드로푸란(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 실시예 11C(373 mg, 695.52μmol)의 용액에 수산화리튬(145.93 mg, 3.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산(1N, 3 mL)으로 pH = 6으로 산성화하고, 여과하고, 여과 케이크를 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하여 잔류물을 얻었다. 필터 케이크를 메탄올(10 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크가 생성물 실시예 11이었다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 7.96 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 7.62 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=1.4, 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.78 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.47-2.52(m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예 12
Figure pct00125
실시예 12A
Figure pct00126
메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(0.26 g, 1.15 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시켰다. 이어서, 탄산칼륨(558.55 mg, 3.45 mmol) 및 (R)-사이클로프로필(페닐)메틸아민 하이드로클로라이드(233.30 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석하고, 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50 mL(50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 12를 황색 오일로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.34 - 0.56 (m, 2 H), 0.60 - 0.80 (m, 2 H), 1.30 - 1.43 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=7.95, 5.38 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=15.89 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 6 H), 7.53 (d, J=15.89 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 8.88 (br d, J=5.01 Hz, 1 H).
실시예 12B
Figure pct00127
실시예 12A(388 mg, 1.10 mmol) 및 염화니켈 6수화물(1.31 g, 5.51 mmol)에 MeOH(6 mL) 및 THF(6 mL)를 첨가하고, 소듐 보로하이드라이드(416.54 mg, 11.01 mmol)을 5℃에서 뱃치로 첨가하고, 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 물을 첨가하여 켄칭시키고, 여과하고, 여액을 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50 mL(50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 12B를 얻었다.
실시예 12C
Figure pct00128
THF(15 mL) 중의 실시예 12B(280 mg, 863.09μmol)의 용액에 이소티오시아노일-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(227.01 mg, 1.04 mmol, 168.16μL)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(330.91 mg, 1.73 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 THF를 제거하고, 80 mL의 물로 희석하고, 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50 mL(50 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 12C를 무색 오일로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.47 - 0.70 (m, 3 H), 0.95 - 1.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 2.70 (t, J=7.89 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=7.95 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.84 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.19, 1.34 Hz, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 3 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.40 - 7.54 (m, 6 H).
실시예 12
Figure pct00129
THF(3 mL), MeOH(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 실시예 12C(0.29 g, 569.16μmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(119.41 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 천천히 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50 mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, MeOH(10 mL)와 함께 교반하고, 여과하고 진공하에서 건조하여 실시예 12를 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.38 (br s, 1 H), 4.79 - 4.97 (m, 1 H), 6.51 - 6.62 (m, 2 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 5 H).
실시예 13
Figure pct00130
실시예 13A
Figure pct00131
3,3-디메틸인덴-1-온(3 g, 18.73 mmol)을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, 여기에 티타늄 테트라이소프로폭사이드(10.64 g, 37.46 mmol, 11.05 mL) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.72 g, 22.48 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.72 g, 22.48 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드(5.32 g, 18.73 mmol, 5.53 mL)를 추가로 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 200 mL의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 이어서 여과하였다. 여액을 160 mL(80 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 80 mL(80 mL x 1)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 실시예 13A를 갈색 오일로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.29 - 1.43 (m, 15 H) 2.98 (d, J=19.07 Hz, 1 H) 3.34 (d, J=19.20 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
실시예 13B
Figure pct00132
실시예 13A(1.4 g, 5.32 mmol)를 THF(20 mL) 및 물(574.67 mg, 31.89 mmol, 574.67 μL)에 용해시키고, 여기에 소듐 보로하이드라이드(1.01 g, 26.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 이어서 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50 mL의 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 실시예 13B를 백색 고체로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.21 - 1.28 (m, 12 H) 1.38 (s, 3 H) 1.88 (dd, J=12.84, 7.46 Hz, 1 H) 2.37 (dd, J=12.84, 7.21 Hz, 1 H) 3.49 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H).
실시예 13C
(1R)-3,3-디메틸인덴-1-아민
Figure pct00133
MeOH(8 mL) 중의 실시예 13B(810 mg, 3.05 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 3 mL)을 첨가하고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(15 mL)로 희석하고, 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 건조하여 실시예 13C를 백색 고체로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 1.15 - 1.30 (m, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.93 (dd, J=13.02, 8.13 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=12.96, 7.70 Hz, 1 H) 3.31 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 1 H) 7.21 - 7.59 (m, 4 H).
실시예 13D
Figure pct00134
THF(12 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(400 mg, 1.78 mmol)의 용액에 탄산칼륨(982.04 mg, 7.11 mmol) 및 실시예 13C(491.69 mg, 2.49 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 120 mL(60 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50 mL(50 mL x 1)의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 13D를 황색 오일로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.33 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.95 (dd, J=12.72, 7.34 Hz, 1 H) 2.60 (dd, J=12.65, 7.15 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 5.25 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=15.89 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.57 - 7.73 (m, 2 H) 8.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.57 (br d, J=7.09 Hz, 1 H)
실시예 13E
Figure pct00135
실시예 13D(300 mg, 818.75μmol)를 THF(5 mL) 및 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 여기에 Pd/C(50 mg, 10%)를 첨가하고, 분위기를 수소 가스로 3회 교체하고, 혼합물을 H2(15psi)하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압하에서 농축하여 실시예 13E를 갈색 오일로 얻었다.
실시예 13F
Figure pct00136
실시예 13E(255 mg, 753.45 μmol)를 THF(8 mL)에 용해시키고, 여기에 1-이소티오시아노일-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(198.17 mg, 904.14 μmol, 146.79 μL)을 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(288.87 mg, 1.51 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 THF를 제거하고, 80 mL의 물로 희석하고, 100 mL(50 mL x 2)의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50 mL(50 mL x 1)의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 키랄 분해하여 실시예 13F를 백색 고체 화합물로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =1.28 - 1.55 (m, 6 H) 2.14 - 2.72 (m, 4 H) 3.06 (br s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 5.50 (br s, 1 H) 6.06 (br s, 1 H) 6.92 - 7.60 (m, 11 H).
실시예 13
Figure pct00137
MeOH(2 mL) 중의 실시예 13F(180 mg, 343.81μmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(43.28 mg, 1.03 mmol), THF(2 mL) 및 H2O(2 mL)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH = 4로 천천히 조정하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조하여 실시예 13을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ =1.34 (s, 3 H) 1.54 (s, 3 H) 2.37 (dd, J=12.65, 9.48 Hz, 1 H) 2.48 - 2.63 (m, 3 H) 2.90 (br t, J=7.58 Hz, 2 H) 6.05 - 6.37 (m, 2 H) 6.69 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.93 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.14 - 7.32 (m, 4 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=7.58 Hz, 2 H).
실시예 14 및 실시예 15
Figure pct00138
실시예 14A
Figure pct00139
건조 병에 1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤조아이오도-3-온(3.28 g, 10.37 mmol) 및 CuBr(123.96 mg, 864.15 μmol, 26.32 μL)를 채웠다. 병을 배기하고, 질소 가스로 3회 다시 채웠다. 이어서, 상기 병에 ACN(40 mL)에 용해된 스티렌(900 mg, 8.64 mmol) 및 아지도(트리메틸)실란(2.49 g, 21.60 mmol, 2.84 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 14A를 무색 유성 화합물로 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.50 - 7.36 (m, 5H), 4.81 (dd, J=5.1, 8.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.45 (m, 2H).
실시예 14B
Figure pct00140
MeOH(15 mL) 중의 실시예 14A(1.1 g, 5.11 mmol)의 용액에 CuSO4(81.59 mg, 511.21 μmol, 78.46 μL) 및 NaBH4(290.11 mg, 7.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 14B를 갈색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 14C
Figure pct00141
THF(10 mL) 중의 메틸 (E)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)프로프-2-에노에이트(600 mg, 2.66 mmol)의 용액에 K2CO3(1.10 g, 7.99 mmol) 및 실시예 14B(720 mg, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물 실시예 14C를 황색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 14D
Figure pct00142
MeOH(20 mL) 중의 실시예 14C(1 g, 2.54 mmol)의 용액에 NiCl2·6H2O(2.41 g, 10.14 mmol)를 첨가하였다. 이어서, NaBH4(959.38 mg, 25.36 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 실시예 14D를 갈색 유성 잔류물로 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 14E 및 실시예 14F
Figure pct00143
THF(20 mL) 중의 실시예 14D(770 mg, 2.10 mmol)에 1-이소티오시아노일-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(552.78 mg, 2.52 mmol, 409.47 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(805.79 mg, 4.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 SFC(키랄 컬럼: Chiralcel OD-3 50x4.6mm ID, 3 μm; 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA를 함유함); 구배: 메탄올 5% 내지 40%; 유량: 분당 3 mL; 파장: 220 nm)로 분리하여 실시예 14E(체류 시간 RT = 1.546분) 및 실시예 14F(체류 시간 RT = 1.941분)를 얻었다.
실시예 14 및 실시예 15
Figure pct00144
MeOH(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 실시예 14E(220 mg, 398.93μmol)의 용액에 LiOH·H2O(50.22 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 M) 용액으로 pH 5 내지 6으로 조정하여 고체를 침전시키고, 이를 여과하고 건조하여 실시예 14를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J=0.6 Hz, 2H), 6.30 (dd, J=3.6, 10.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.7 Hz, 2H).
MeOH(4 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 실시예 14F(300 mg,543.99μmol)의 용액에 LiOH·H2O(68.48 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 M) 용액으로 pH 5 내지 6으로 조정하여 고체를 침전시키고, 이를 여과하고 건조하여 실시예 15를 얻었다. 1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4)　δ = 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.30 (dd, J=3.5, 10.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.7 Hz, 2H).
실험예 1: IDH1 시험관내 효소 활성 시험
IDH1 돌연변이체는 α-KG(α-케토글루타레이트)의 2-HG(2-하이드록시글루타레이트)로의 NADPH 의존적 환원을 촉매하고, 소비된 NADPH는 형광으로 판독할 수 있다.
시약:
기본 반응 완충액: 50 mM KH2PO4, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 150 mM NaCl, 0.05% BSA(소 혈청 알부민), 2 mM b-ME(2-메르캅토에탄올), 0.003% Brij35(폴리에틸렌 글리콜 라우릴 에테르)
기질 및 보조 인자:
IDH1wt(야생형): 65 μM 이소시트레이트 + 50 μM NADP
IDH1(R132H): 1500 μM α-KG + 15 μM NADPH
IDH1(R132C): 500 μM α-KG + 15 μM NADPH
반응 과정:
반응 플레이트의 웰에 1.33X 효소(대조 웰의 경우 효소가 없음), 완충액, 및 NADP 또는 NADPH(대조 웰)를 첨가하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 이어서, 이를 효소 혼합물(Echo550, 나노리터 수준)에 첨가하고, 간단한 원심 분리 후 60분 동안 인큐베이션하였다. 4X 기질과 보조 인자의 혼합물을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 간단한 원심 분리 후, 플레이트를 실온에서 45분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 3X 리포아미드 탈수소효소와 레사주린(Resazurin)의 혼합물을 준비하고, 반응 용액에 첨가하여 생성되거나 남아있는 NADPH의 양을 검사하고, 간단한 원심 분리 후 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다기능 마이크로플레이트 판독기인 Envision을 사용하여 (Ex/Em = 535/590nm)를 측정하였다.
실험 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
[표 1] IDH1 시험관내 효소(IDH1R132H) 활성 IC50 시험 결과
Figure pct00145
Figure pct00146
[표 2] IDH1 시험관내 효소(IDH1 R132C, WT) 활성 IC50 시험 결과
Figure pct00147
결론: 본 발명의 화합물은 효소 수준에서 돌연변이체 IDH1R132H 및 IDH1R132C에 대해 우수한 억제 효과를 가지는 동시에 야생형 IDH 단백질에 대해서는 억제 효과를 갖지 않는다.
실험예 2 : IDH1 세포학적 활성 시험
본 연구에서는, 화합물을 IDH1 돌연변이 세포주와 함께 인큐베이션하고, 세포 배양 상층액 중의 2HG 함량을 LC-MS로 검출하여 IDH1 돌연변이체에 대한 화합물의 억제 활성을 결정하였다. IDH1은 유기체에서 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트(α-KG)로의 환원을 촉매하고, IDH1 돌연변이는 α-KG의 2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 환원을 추가로 촉매한다.
U87MG-IDH1-R132H 세포주는, U87MG 세포를 IDH1-R132H로 트랜스펙션시켜 스크리닝을 통해 얻은 IDH1-R132H 돌연변이체를 안정적으로 발현할 수 있는 안정한 트랜스펙션된 세포주이고, HT1080 세포주는 내인성 IDH1-R132C 돌연변이체를 포함한다.
실험 과정은 다음과 같다:
1) 화합물을 DMSO로 3배 희석하고, 이어서 세포 배양 플레이트에 총 10가지 농도로 첨가하며 각 농도별로 2중 듀플리케이트 홀(duplicate hole)을 사용하였다. 음성 대조 웰은 DMSO만을 함유하고, 양성 대조 웰은 BAY1436032를 5 μM의 최종 농도로 함유하였다. 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다.
2) IDH1 돌연변이 세포주를 화합물을 함유하는 세포 배양 플레이트에 40,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에서 3일 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다.
3) 3일 후, 10 μl의 세포 배양 상층액을 취하여 200 μl의 ddH2O 물로 21배 희석하고 잘 혼합하였다. 이로부터 50 μl의 희석된 용액을 취하고, 200 μl의 침전제(0.4 μg/mL의 D-2-하이드록시글루타르산 13C5를 함유하는 아세토니트릴)를 첨가하였다. 4000 rpm에서 10분 동안 원심 분리한 후, LC-MS에 의해 2-HG의 함량을 검출하기 위해 100 μl의 상층액을 취하였다.
4) 동시에, ATPlite 1Step 키트를 사용하여 지침에 따라 IDH1 돌연변이 세포주의 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 검출하였다.
5) 2HG 함량 데이터를 사용하여 다음 계산식에 의해 IDH1 돌연변이체에 대한 화합물의 각 농도의 억제 백분율(억제율 %)을 계산하였다:
억제율 % = (CPD - ZPE)/(HPE - ZPE) x 100%
세포 생존율 데이터를 사용하여 다음 계산식에 의해 IDH1 돌연변이 세포주에 대한 화합물의 세포 독성 백분율(세포 독성 %)을 계산하였다.
세포 독성 % = (1 - CPD/ZPE) x 100%
CPD: 화합물 웰의 신호
ZPE: 화합물 대신 0.5% DMSO이 함유된 음성 대조 웰의 평균 신호
HPE: 양성 대조 웰의 평균 신호
6) 억제율 % 및 세포 독성 %를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 용량-효과 곡선에 피팅(fitting)하여, 시험 화합물의 IC50 값을 얻었다.
실험 결과를 표 3에 나타내었다:
[표 3] IDH1 시험관내 세포(U87MG) 활성 IC50 시험 결과
Figure pct00148
결론: 세포 수준에서, 본 발명의 화합물은 IDH1R132H 돌연변이를 지닌 U87MG 뇌 신경아교종 세포에 대해 우수한 2-HG 억제 효과를 갖는다.
실험예 3. 마우스에서의 약동학 평가
목적:
마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학적 파라미터를 검사한다
실험 계획:
1) 실험 약물: 실시예 6;
2) 실험 동물: 각 그룹당 4마리씩 두 그룹으로 나뉘어진, 8마리의 7주령 내지 10주령의 수컷 CD-1 마우스;
3) 약물 준비: 꼬리 정맥 주사 그룹의 경우, 적당량의 약물을 칭량하고, DMSO:20% 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린(HPbCD) = 10:90의 혼합 용매에 용해시켜 0.5 mg/mL 용액을 준비하고; 위내 투여 그룹의 경우, 적당량의 약물을 칭량하고, DMSO:폴리옥시에틸렌 피마자유 EL(Cremophor EL):5% 설포부틸 사이클로덱스트린(Captisol) = 5:10:85에 용해시켜 현탁액을 준비하였다.
실험 작업:
그룹 1의 동물에게는 꼬리 정맥을 통해 1 mg/kg 용량과 0.5 mg/mL 농도의 약물을 1회 주사로 투여하고, 그룹 2의 동물에게는 위관 영양을 통해 20 mg/kg 용량과 2 mg/mL 농도의 화합물을 투여하였다. 투여 후 0.0833시간(꼬리 정맥 주사 그룹의 경우에만), 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간째에 동물로부터 혈장 샘플을 교차 수집하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 샘플 내의 약물 농도를 결정하였고, 시험된 약물의 동역학적 파라미터를 표 4에 나타내었다.
[표 4] 마우스에서의 약동학적 평가 파라미터
Figure pct00149
결론: 본 발명의 실시예 6은 마우스에서 우수한 약동학적 특성을 갖는다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00150

    여기서,
    R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되며, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 1개, 2개 또는 3개의 Rb로 선택적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께 결합하여 1개, 2개 또는 3개의 Rc로 선택적으로 치환되는 C4-6 사이클로알케닐을 형성하고;
    L은 -CH2CH2- 및 -C3-6 사이클로알킬-CH2-로부터 선택되고;
    N은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, 및 Me로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-3 알킬, 사이클로프로파닐 및 페닐로부터 선택되며, 상기 C1-3 알킬, 사이클로프로파닐 및 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 Ra로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, C(CH3)3,
    Figure pct00151
    , CH(CH3)2 및
    Figure pct00152
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되며, 상기 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시는 1개, 2개 또는 3개의 Rb로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3 및 CH3O로부터 선택되며, 상기 CH3 및 CH3O는 1개, 2개 또는 3개의 Rb로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3 및 OCH3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, L은 -CH2CH2- 및
    Figure pct00153
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 구조 단위
    Figure pct00154
    는
    Figure pct00155
    및
    Figure pct00156
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 상기 구조 단위
    Figure pct00157
    는
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    , 및
    Figure pct00164
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 구조 단위
    Figure pct00165
    는
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    , 및
    Figure pct00172
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 구조 단위
    Figure pct00173
    는
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    , 및
    Figure pct00193
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물들부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00194

    여기서,
    E는 -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2- 및 -C(CH3)2CH2-로부터 선택되고;
    L은 -CH2CH2- 및
    Figure pct00195
    로부터 선택되고;
    R1은 제2항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R2 및 R3는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 하기 화합물들부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00196

    여기서,
    E, L, R1, R2 및 R3는 제12항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화합물들부터 선택되는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00197

    Figure pct00198
    .
  15. 제14항에 있어서, 하기 화합물들부터 선택되는, 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201
    .
  16. IDH1 관련 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
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