KR20220097455A - Btk 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
피롤로피리미딘 화합물 및 BTK 단백질 키나아제 억제제와 관련된 질환의 약제의 제조에서 이의 용도가 개시된다. 특히, 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다.
[화학식 III]
[화학식 III]
Description
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
2019년 11월 13일에 출원된 CN201911109773.2;
2019년 12월 13일에 출원된 CN201911288492.8;
2020년 2월 17일에 출원된 CN202010096582.3; 및
2020년 7월 22일 출원된 CN202010711270.9.
본 발명은 피롤로피리미딘(pyrrolopyrimidine) 화합물 및 BTK 단백질 키나아제(kinase) 억제제와 관련된 질병의 약제의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용의 피롤로피리미딘 화합물은 새로운 부류의 단백질 키나아제 억제제로서, 다양한 치료적 적용을 가지며, 단백질 키나아제에 의해 유발되는 증식, 염증 및 자가면역과 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다.
키나아제는 인산염 공여체(예를 들면, ATP)로부터 특정 기질로 인산염 그룹의 전달을 제어하는 효소 부류이다. 단백질 키나아제는 키나아제의 큰 하위 집합이며, 다양한 세포 신호 및 과정을 조절하는데 중심 역할을 한다. BTK는 단백질 키나아제 중 하나이다.
BTK는 TEC 세포질 티로신 키나아제 계열(TEC 계열 키나아제, TFK)의 구성 요소이다. 이 계열에 5개의 구성 요소가 있다. BTK 이외에도, ITK, TEC, BMX 및 TXK가 있다. TFK는 6억 년 이상의 진화 역사를 가지고 있으며, 아주 오래된 키나아제 계열에 속하며, 주로 조혈계에서 역할을 한다.
BTK는 주로 B 림프구에서 다양한 세포내 및 세포외 신호의 전달 및 증폭을 담당하며, B 세포 성숙에 필요하다. XLA 환자에서 BTK 기능이 비활성화되면, 말초 B 세포와 면역글로불린이 결핍된다. BTK의 업스트림에 있는 신호 수용체에는 성장 인자 및 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체와 같은 G 단백질 결합 수용체, 항원 수용체(특히 B 세포 수용체[BCR]), 인테그린 등을 포함한다. BTK는 차례로 포스포이노시티드-3 키나아제(PI3K)-AKT 경로, 포스포리파제-C(PLC), 단백질 키나아제 C, 및 핵 인자 κB(NF-κB) 등을 포함한 많은 주요 다운스트림 신호 전달 경로를 활성화한다. BCR 신호 전달 및 세포 이동에서 BTK의 역할은 잘 확립되어 있으며, 이러한 기능도 BTK 억제제의 주요 표적인 것으로 보인다. 증가된 BTK 활성은 B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 외투 세포 림프종(MCL) 등과 같은 혈액암 세포에서 감지되었다. BTK 기능의 비정상적 활성은 종종 B세포 악성종양이나 자가면역 질환을 유발하여, 연구 개발의 인기 있는 대상이 된다.
현재, FDA에 의해 시판 승인을 받은 BTK 억제제에는 이브루티닙(ibrutinib)과 아칼라브루티닙(acalabrutinib)(아칼라닙(acalanib))을 포함한다. 이 두 개의 비가역적 공유 억제제는 단백질 C481과 공유 결합을 형성하여, BTK의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 임상 연구에 따르면, C481S, C481Y, C481R, C481F를 포함한 이브루티닙 및 아칼라브루티닙(아칼라닙) 투여 후 환자가 내성 돌연변이가 발생할 수 있다. 단백질 시스테인 C481 돌연변이로 인한 약물 내성을 위해, 우리는 피롤로피리미딘의 비가역적 BTK 억제제 시리즈를 설계 및 합성했다.
본 개시내용은 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 III]
상기 화학식(III)에서,
R1은 할로겐 및 C1-3알콕시로부터 선택되고, 여기서 C1-3알콕시는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고;
또는, 2개의 R1은 이들이 연결된 결합과 함께 사이클로프로필을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 D, 할로겐 및 OH로부터 선택되고;
R2는 할로겐, 메틸, 페녹시 및 피리딜옥시로부터 선택되고, 여기서 페녹시 및 피리딜옥시는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R3은 -CH2OH로부터 선택되고, m은 1 및 2로부터 선택되고;
또는 R3은 CN 및 CH2CN으로부터 선택되고, m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
E1은 O, S 및 NH로부터 선택되고;
고리 A는 테트라하이드로피라닐이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 각각의 상기 언급된 Ra는 D, F 및 OH로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R1은 F, OCH3, OCD3 및 OCH2CH2OH로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R2는 F, Cl, 메틸, 페녹시, 2-플루오로페녹시 및 2-피리딜옥시로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 E1은 NH이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 고리 A는 
이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 I]
상기 화학식(I)에서,
R1은 할로겐으로부터 선택되고;
또는, 2개의 R1은 이들이 연결된 결합과 함께 사이클로프로필을 형성할 수 있고;
R2는 할로겐 및 페녹시로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
E1은 O, S 및 NH로부터 선택되고;
고리 A는 피란 고리이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R1은 F로부터 선택되고; 또는, 2개의 R1은 이들이 연결된 결합과 함께 시클로프로필을 형성할 수 있고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R2는 Cl 및 페녹시로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 E1은 NH이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 고리 A는 
이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 III]
상기 화학식(III)에서,
R1은 할로겐 및 C1-3알콕시로부터 선택되고, 여기서 C1-3알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
또는, 2개의 R1은 이들이 연결된 결합과 함께 사이클로프로필을 형성할 수 있고;
R2는 할로겐 및 페녹시로부터 선택되고;
R3은 -CH2OH로부터 선택되고, m은 1 및 2로부터 선택되고;
또는 R3은 CN으로부터 선택되고, m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
E1은 O, S 및 NH로부터 선택되고;
고리 A는 테트라하이드로피라닐이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R1은 H, F 및 OCH3로부터 선택되고, 여기서 OCH3은 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R1은 H, F 및 OCH3로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R2는 Cl 및 페녹시로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 E1은 NH이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 고리 A는 
이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
[화학식 III]
상기 화학식(III)에서,
R1은 할로겐 및 C1-3알콕시로부터 선택되고, 여기서 C1-3알콕시는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고;
또는, 2개의 R1은 이들이 연결된 결합과 함께 사이클로프로필을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 할로겐 및 OH로부터 선택되고;
R2는 할로겐, 메틸, 페녹시 및 피리딜옥시로부터 선택되고, 여기서 페녹시 및 피리딜옥시는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R3은 -CH2OH로부터 선택되고, m은 1 및 2로부터 선택되고;
또는 R3은 CN 및 CH2CN으로부터 선택되고, m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
E1은 O, S 및 NH로부터 선택되고;
고리 A는 테트라하이드로피라닐이다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 각각의 상기 언급된 Ra는 F 및 OH로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R1은 F, OCH3, OCD3 및 OCH2CH2OH로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 R2는 F, Cl, 메틸, 페녹시, 2-플루오로페녹시 및 2-피리딜옥시로부터 선택되고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 E1은 NH이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 고리 A는 
이고, 다른 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
여기서 R1, R2 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 상기 언급된 변수들 중 임의의 것을 조합함으로써 얻어지는 일부 양태를 포함한다.
본 개시내용은 또한 하기로 이루어진 화합물 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
본 개시내용은 또한 하기로 이루어진 화합물 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
본 개시내용은 또한 BTK 단백질 키나아제 억제제와 관련된 약제의 제조에서 상기 언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서에 개시된 일부 양태에서, 상기 언급된 용도는 BTK 단백질 키나아제 억제제와 관련된 약제가 혈액 종양(hematological neoplasm)용 약제인 것을 특징으로 한다.
기술적 효과
본 개시내용의 화합물은 BTKC481S 돌연변이에 대한 강력한 억제 효과를 가지며, TMD8 세포에 대한 우수한 억제 효과를 갖는다. 마우스 및 랫트 혈장에서 본 개시 내용의 화합물 4의 유리된 약물 농도는 참고예 1보다 높으며, 종양에 대한 본 개시 내용의 화합물 4의 억제 효과는 참고예 1보다 현저히 우수하다.
정의 및 용어
본 명세서에서 사용되는 다음 용어 및 구문은 달리 명시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다. 특정 용어나 구는 특정 정의가 없을 때 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 관례적인 의미로 이해되어야 한다. 상품명이 본 명세서에 표시되는 경우, 해당 상품 또는 이의 활성 성분을 나타내기 위한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태와 관련하여 본 명세서에서 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 명세서에 개시된 특정 치환기를 갖는 화합물을 비교적 무독성인 산 또는 염기와 반응시켜 제조된 본 명세서에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기와 접촉시켜 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘의 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 화합물의 중성 형태를 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 무기산염을 포함하고, 여기서 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산염, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 수소 설페이트, 요오드화수소산, 아인산 등; 및 유기산염을 포함하며, 여기서 유기산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등; 및 아미노산의 염(예를 들면, 아르기닌 등), 및 글루쿠론산 등의 유기산의 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유하고, 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산성 또는 염기성 부분을 함유하는 모 화합물(parent compound)로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 유리 산 또는 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "이성질체(isomer)"는 기하 이성질체, 시스- 또는 트랜스-이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 이러한 모든 화합물을 고려하며, 이들 모두는 본 명세서에 개시된 범위 내에 포함된다. 알킬과 같은 치환기는 추가적인 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 명세서에 개시된 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체(enantiomer)" 또는 "광학 이성질체(optical isomer)"는 서로 거울상 관계에 있는 입체 이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체(cis-trans isomer)" 또는 "기하학적 이성질체(geometric isomer)"는 고리를 형성하는 탄소 원자들 사이의 이중 결합 또는 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없음에 의해 생성된다.
"부분입체 이성질체(diastereomer)"라는 용어는 달리 명시되지 않는 한 분자 내에 2개 이상의 키랄 중심이 포함되고 분자 간에 거울상 관계가 없는 입체 이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, "(+)"는 덱스트로 이성질체(dextroisomer)를 의미하고, "(-)"는 레보 이성질체(levoisomer)를 의미하며, "(±)"는 라세미 화합물(racemate)을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 솔리드 결합(wedged solid bond)(
) 및 쐐기형 대시 결합(wedged dashed bond)(
)은 입체 중심의 절대 구성을 나타내고; 직선 솔리드 결합(straight solid bond)(
) 및 직선 대시 결합(straight dashed bond)(
)은 입체 중심의 상대적 구성을 나타내고; 물결선(wavy line)(
)은 쐐기형 솔리드 결합(
) 또는 쐐기형 대시 결합(
)을 나타내고; 또는 물결선(
)은 직선 솔리드 결합(
)과 직선 대시 결합(
)을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물은 특정 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변이성질체(tautomer)" 또는 "호변이성질체 형태(tautomeric form)"는 상이한 작용기가 실온에서 동적 평형 상태에 있고 서로 빠르게 전환될 수 있음을 의미한다. 호변 이성질체가 가능한 경우(용액에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(원자성 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 이성질체화 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자 전달에 의한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재조합에 의한 상호 변환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체예는 2개의 호변 이성질체 펜탄-2, 4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 사이의 상호전환이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "하나의 이성질체가 풍부한(enriched in one isomer)", "이성질체가 풍부한(isomer enriched)", "하나의 거울상 이성질체가 풍부한" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100% 미만이고, 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 98% 이상, 99 % 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상이다.
달리 명시되지 않는 한, "이성질체 과잉(isomer excess)" 또는 "거울상 이성질체 과잉"이라는 용어는 2개의 이성질체 또는 2개의 거울상 이성질체의 상대 백분율 간의 차이를 의미한다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체가 90%의 양으로 존재하고 다른 이성질체 또는 거울상 이성질체가 10%의 양으로 존재하는 경우, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체, 또는 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 한 종류의 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제의 유도체 작용에 이어 생성된 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단함으로써 순수한 목적하는 거울상 이성질체가 수득될 수 있다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들면, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들면, 카르복실)를 함유하는 경우, 화합물은 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 반응하여, 부분입체이성질체 이성질체의 염을 형성하고, 이는 그 후 순수한 거울상 이성질체를 제공하도록 당업계의 통상적인 방법을 통한 부분입체 이성질체를 분해한다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 일반적으로 키랄 고정상을 사용하고 임의로 화학적 유도체 방법(예를 들면, 아민에서 생성된 카바메이트)과 결합하는 크로마토그래피를 통해 분리된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예를 들어, 수소는 중수소로 대체되어 중수소화 약물을 형성할 수 있다. 중수소와 탄소의 결합은 일반 수소와 탄소의 결합보다 강하다. 비중수소화 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 독성 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 효능 향상 및 약물의 생물학적 반감기 연장이라는 이점이 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 동위원소 조성의 모든 변화는 방사능에 관계없이 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고 산소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 지칭한다. C1-3 알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시 등을 포함한다. C1-3 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로"라는 용어는 후속 이벤트 또는 조건이 발생할 수 있지만 필수는 아님을 의미하며, 용어는 이벤트 또는 조건이 발생하는 경우와 이벤트 또는 조건이 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"치환된(substituted)"이라는 용어는, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정적인 한, 특정 원자의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소 및 수소 변이체를 비롯한 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 2개의 수소 원자가 치환됨을 의미한다. 방향족 고리의 위치는 옥소로 치환될 수 없다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 원자가 치환기에 의해 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종 및 수는 화학적으로 달성 가능한 한 임의적일 수 있다.
어떤 변수(예를 들면, R)가 화합물의 구성이나 구조에 두 번 이상 나타날 때, 각 발생에서 변수의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들면, 기가 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 기는 최대 2개의 R로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R의 정의는 각 경우에 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 연결기의 수가 0인 경우, 연결기가 단일 결합임을 의미한다.
변수 중 하나가 단일 결합인 경우, 단일 결합으로 연결된 두 그룹이 직접 연결되어 있음을 의미한다. 예를 들면, A-L-Z의 L이 단일 결합을 나타낼 때, A-L-Z의 구조는 실제로 A-Z이다.
치환기가 비어있는 경우, 치환기가 존재하지 않는 것을 의미한다. 예를 들면, X가 A-X에서 비어 있을 때, A-X의 구조는 실제로 A이다. 열거된 연결기가 연결 방향을 나타내지 않는 경우, 연결 방향은 임의적이다. 예를 들어, 
에서 연결기 L이 -M-W-인 경우, -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 동일한 방향으로 고리 A 및 고리 B에 연결되어 
를 구성하거나, 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 반대 방향으로 고리 A 및 고리 B에 연결되어 
를 구성할 수 있다. 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 하기 열거된 양태, 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 하기 열거된 양태에 의해 형성된 양태, 및 당업자에게 널리 공지된 등가 대체물을 비롯한 당업자에게 널리 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안적인 양태는 본 명세서에 개시된 양태를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 화합물의 구조는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 본 개시 내용이 화합물의 절대 배열에 관한 것이라면, 절대 배열은 단결정 X선 회절 (SXRD)과 같은 당업계의 통상적인 기술에 의해 확인될 수 있다. 단결정 X선 회절(SXRD)에서, 배양된 단결정의 회절 강도 데이터는 φ/ω 스캔의 스캐닝 모드에서 CuKα 방사선의 광원이 있는 Bruker D8 벤처 회절계를 사용하여 수집된다; 관련 데이터를 수집한 후, 결정 구조를 직접 방법(Shelxs97)으로 추가 분석하여 절대 구성을 확인한다.
본 개시내용에 사용된 용매는 상업적으로 입수가능하다. 하기 약어가 본 개시내용에서 사용된다: aq는 수성을 나타내고; eq는 동등한 또는 등가를 나타내고; M은 mol/L를 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; NMP는 N-메틸피롤리돈을 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; CBz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐을 나타내고; Boc는 아미노 보호기인 tert-부톡시카르보닐을 나타내고; rt는 실온을 나타내고; O/N은 밤새를 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; SOCl2는 티오닐 클로라이드를 나타내고; mp는 융점을 나타낸다.
화합물은 당업계의 일반적인 명명 원칙에 따라 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되고, 상업적으로 이용 가능한 화합물은 공급업체 디렉토리 이름으로 명명된다.
기술적 효과
본 개시내용의 화합물은 BTKC481S 돌연변이에 대한 강력한 억제 효과를 가지며, TMD8 세포에 대한 우수한 억제 효과를 갖는다. 마우스 및 랫트 혈장에서 본 개시 내용의 화합물 4의 유리 약물 농도는 참고예 1보다 높으며, 종양에 대한 본 개시 내용의 화합물 4의 억제 효과는 참고예 1보다 현저히 우수하였다.
도 1은 이중 분자 입체 구조의 타원체 다이어그램이고;
도 2는 단분자 입체 구조의 타원체 다이어그램이고;
도 3은 a축 방향을 따른 단위 셀 적층 다이어그램이고;
도 4는 화합물의 절대 구성 다이어그램이고;
도 5는 마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종 TMD8의 이종이식 종양의 종양 부피에 대한 검정 화합물의 효과(14일)(평균 SEM)를 나타낸다.
도 2는 단분자 입체 구조의 타원체 다이어그램이고;
도 3은 a축 방향을 따른 단위 셀 적층 다이어그램이고;
도 4는 화합물의 절대 구성 다이어그램이고;
도 5는 마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종 TMD8의 이종이식 종양의 종양 부피에 대한 검정 화합물의 효과(14일)(평균 SEM)를 나타낸다.
본 개시내용은 실시예에 의해 하기에 상세히 설명된다. 그러나, 이들 실시예가 본 개시내용에 불리한 제한을 갖는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용은 본 명세서에 상세하게 설명되었고, 양태들이 또한 본 명세서에 개시된다. 본 명세서에 개시된 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 개시된 양태에 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
중간체 A
합성 경로:
단계 1: 화합물 A2의 합성
페놀(7.49 g, 79.54 mmol, 7.00 mL, 1.5 당량), 화합물 A1(10 g, 53.03 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(25.92 g, 79.54 mmol, 1.5 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해하고, 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발시켜, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트= 10:1)로 정제하여, 화합물 A2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 263.1 [M+1].
단계 2: 화합물 A의 합성
화합물 B(6 g, 25.81 mmol, 1당량)를 테트라하이드로푸란(180 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고(현탁액, 부분적으로 용해됨), 그 후 n-부틸리튬(2.5 M, 21.68 mL, 2.1 당량)을 적가하였다. 첨가 완료 후, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 그 후, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 화합물 A2(7.12 g, 27.10 mmol, 1.05 당량)의 용액을 적가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄으로 반응을 급냉시키고, 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축하여, 미정제 중간체 A를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 384.2 [M + 1].
실시예 1
합성 경로:
Eur. J. Org. Chem. 2003, 2418-2427에 보고된 화합물 21의 합성 절차에 따라 화합물 001-1을 수득했다.
단계 1: 화합물 001-2의 합성
디클로로요오도메탄(779.65 mg, 2.91 mmol, 234.83 μL, 2 당량)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 디에틸아연(1 M, 2.91 mL, 2 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 그 후 트리플루오로아세트산(331.91 mg, 2.91 mmol, 215.53 μL, 2 당량)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 화합물 001-1을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄을 반응 용액에 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 001-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 380.2 [M+Na].
단계 2: 화합물 001-3의 합성
화합물 001-2(0.05 g, 139.84 μmol, 1 당량)를 1,4-다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 염산/다이옥산(4M, 349.59 μL, 10 당량)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하여, 화합물 001-3을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 144.2 [M + 1].
단계 3: 화합물 1의 합성
화합물 001-3(20.02 mg, 139.84 μmol, 1 당량)을 이소프로판올(5 mL), 중간체 A(53.73 mg, 139.84 μmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(45.18 mg, 3949.60 μmol, μL, 2.5당량)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취 분리(크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 35%-65%, 8분)로 정제하고, 화합물 1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 491.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.87 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 3H), 6.90 (dd, J=2.13, 8.41 Hz, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 4.09 (dd, J=6.53, 11.54 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.79 (t, J=10.92 Hz, 1H), 1.04-1.31 (m, 2H), 0.87-0.98 (m, 1H), 0.74-0.85 (m, 1H).
실시예 2
합성 경로:
단계 1: 화합물 002-2의 합성
화합물 001-1(10 g, 29.11 mmol, 1 당량)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(7.53 g, 43.66 mmol, 1.5 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 20 ℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 아황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, 화합물 002-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 304.2 [M-tBu+1].
단계 2: 화합물 002-3의 합성
화합물 002-2(5 g, 13.91 mmol, 1 당량)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.5 M, 8.34 mL, 1.5 당량)를 -20 ℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액에 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 합하고 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여, 화합물 002-3을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 306.1 [M-tBu+1].
단계 3: 화합물 002-4의 합성
화합물 002-3(1.7 g, 4.70 mmol, 1 당량)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약(2.99 g, 7.05 mmol, 2.18 mL, 1.5 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, 화합물 002-4를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 382.1[M+Na].
단계 4: 화합물 002-5의 합성
화합물 002-4(0.21 g, 584.09 μmol, 1 당량)를 디클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드(282.45 mg, 1.75 mmol, 231.51 μL, 3당량)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 화합물 002-5를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 326.1 [M-tBu+1].
단계 5: 화합물 002-6의 합성
화합물 002-5(222.85 mg, 584.09 μmol, 1 당량)를 에틸 아세테이트(4 mL)에 용해시키고, 염산/에틸 아세테이트(584.09 μmol, 1 당량)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 20 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 화합물 002-6을 수득했고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 168.1 [M+1].
단계 6: 화합물 2의 합성
화합물 002-6(97.63 mg, 584.09 μmol, 1 당량) 및 중간체 A(179.53 mg, 467.27 μmol, 0.8 당량)를 이소프로판올(5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(188.72 mg, 1.46 mmol, μL, 2.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하였다(칼럼: Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 40%-70%, 8.5분) 화합물 2를 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 515.0 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.12 (br d, J=8.8 Hz, 3H), 6.99 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.23-4.40 (m, 1H), 3.83 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 3.54-3.73 (m, 2H), 2.06-2.24 ppm (m, 2H).
실시예 3
합성 경로:
단계 1: 화합물 003-1의 합성
디에틸아미노황 트리플루오라이드(249.66 mg, 1.55 mmol, 204.64 μL, 1.4 당량)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 화합물 002-3(0.4 g, 1.11 mmol, 1 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, 화합물 003-1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 386.2 [M+Na].
단계 2: 화합물 003-2의 합성
화합물 003-1(0.12 g, 330.09 μmol, 1당량)을 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 염산/에틸 아세테이트(4 M, 2.40 mL, 29.08 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발 건조시켜, 화합물 003-2를 수득했다. 화합물 003-2를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 149.9 [M+H].
단계 3: 화합물 3의 합성
화합물 003-2(52.28 mg, 136.07 μmol, 0.8 당량) 및 중간체 A(25.37 mg, 170.09 μmol, 1 당량)를 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(54.96 mg, 425.23 μmol, 74.06 μL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하였다(칼럼: Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 40%-70%, 8.5분) 화합물 3을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 497.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.14 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.13 (br d, J=8.28 Hz, 3H), 6.99 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 4.76-5.00 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.33-4.50 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.37 (br t, J=11.04 Hz, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.89 (br d, J=11.29 Hz, 1H).
실시예 4
합성 경로:
단계 1: 화합물 004-1의 합성
화합물 002-3(0.117 g, 323.61 μmol, 1 당량)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시켰다. 산화은(224.97 mg, 970.83 μmol, 3 당량) 및 요오도메탄(459.33 mg, 3.24 mmol, 201.46 μL, 10 당량)을 질소 하에 20 ℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 12시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각 후 여과하고, 여액을 회전 증발시켜 화합물 004-1을 수득했다. 화합물 004-1은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 319.85[M-tBu+].
단계 2: 화합물 004-2의 합성
화합물 004-1(121.54 mg, 323.61 μmol, 1 당량)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(30.80 mg, 270.12 μmol, 0.02 mL, 0.84 당량)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 직접 회전 증발시켜 건조시켜 화합물 004-2를 수득했다. 화합물 004-2는 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 276.20[M+H].
단계 3: 화합물 4의 합성
중간체 A(99.47 mg, 258.89 μmol, 0.8 당량) 및 화합물 004-2(89.14 mg, 323.61 μmol, 1 당량)를 이소프로판올(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(104.56 mg, 809.03 μmol, 140.91 μL, 2.5 당량)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 °C에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하였다(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 37%-57%, 8 분). LCMS: (ESI) m/z: 508.9[M]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.98 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=5.4, 10.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 2.03 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.70 (br s, 1H).
화합물 4의 단결정 X선 회절 검출 및 분석
기기 모델: Bruker D8 Venture Photon II
분석 방법: 실온에서 5일간 배양한 후, 아세톤을 이용한 용매 휘발법으로 화합물 4의 결정을 수득했다. 회절용 결정의 크기는 0.07×0.15×0.34 mm였다. 수정은 삼사정계(triclinic system)에 속했고, 공간군(space group)은 P1이었다. 단위 셀 파라미터는 다음과 같다: a=9.3283(6), b=12.0149(7), c=12.7260(8) Å, α=98.952(3), β= 106.257(2)o, γ=92.178(3)o. 단위 셀 부피 V는 1347.59(15) Å3이고, 단위 셀의 비대칭 단위 수는 Z=1이었다.
기기 파라미터:
회절 강도 데이터는 총 31,231개의 회절점(diffraction point), 8,390개의 독립적인 회절점(independent diffraction point) 및 8,135개의 관찰 가능한 점(I/sigma ≥ 2)에 대해 φ/ω 스캔의 주사 모드에서 CuKα 방사선 광원이 있는 Bruker D8 Venture Photon II 회절계를 사용하여 수집되었다.
직접 방법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석하고, 76개의 비수소 원자 위치를 모두 수득했다. 구조적 파라미터를 수정하고 원자 종을 구별하기 위해 최소 자승법(least square)이 사용되었다. 모든 수소 원자 위치는 기하학적 계산 방법과 차분 푸리에 방법(difference Fourier method)을 사용하여 구했다. 정제 후, R1은 0.0501, wR2는 0.1454(w=1/σ|F|2), S는 1.046이었다. 화학량론적 식은 계산된 분자량이 1075.97이고 계산된 결정 밀도가 1.326 g/cm3인 (C26H25ClN4O5)2·C3H6O로 최종 결정되었다.
단결정의 결과는 다음을 보여준다: 결정 상태의 분자 배열은 첫 번째 공간군에 속하고, 화합물은 광학 활성을 가져야 하며, Flack 계수는 0.049(4)이며, 결정에서 화합물의 절대 구성이 결정될 수 있다. 결정 상태에서, 분자들 사이에 수소 결합이 있다. 분자들 사이의 수소 결합과 반 데르 발스 힘은 분자의 안정적인 공간 배열을 유지한다.
화합물 4의 입체 구조의 타원체 다이어그램, a축 방향을 따른 단위 셀 스택 다이어그램, 및 화합물의 절대 구조 다이어그램은 도 1, 2, 3 및 4에 도시된다. 화합물 4의 결정 구조 데이터 및 파라미터는 표 1, 2, 3, 4 및 5에 나타냈다.
[표 1] 화합물 4의 결정 데이터
[표 2] 화합물 4 결정의 원자 좌표(×104) 및 등가 등방성 이동 파라미터(Å2×103)
[표 3] 화합물 4의 결합 길이(Å) 및 결합 각도(°)
[표 4] 화합물 4의 비틀림 각도(°)
[표 5] 화합물 4의 수소 결합 [Å 및 °]
등가 원자를 생성하는데 사용되는 대칭 변환: #1 x,y+1,z-1 #2 x,y-1,z+1
실시예 5
합성 경로:
화합물 005-1(즉, 참고예 1)은 특허 WO2017111787에서 화합물(I)에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 화합물 005-2의 합성
화합물 005-1(0.4 g, 835.20 μmol, 1당량)을 아세토니트릴(5 mL) 및 요오도벤젠 아세테이트(941.55 mg, 2.92 mmol, 3.5 당량)에 용해시키고, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(26.27mg, 167.04 μmol, 0.2 당량)을 질소 하에 첨가하였다. 그 후, 물(5 mL)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발시켜 건조시켜 화합물 005-2를 수득했고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 493.2[M+H].
단계 2: 화합물 005-3의 합성
화합물 005-2(205.54 mg, 417 μmol, 1 당량)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. N,N'-카르보닐 디이미다졸(101.42 mg, 625.50 μmol, 1.5 당량)을 질소 하에 20 ℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 암모니아(146.14 mg, 4.17 mmol, 160.59 μL, 10 당량)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발시켜 건조시켜 화합물 005-3을 수득했고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 491.9[M+H].
단계 3: 화합물 5의 합성
화합물 005-3(0.1 g, 203.28 μmol, 1 당량)을 N.N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시키고, 염화시아누르(56.23 mg, 304.92 μmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하였(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 47%-77%, 8.5분), 화합물 5를 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 473.9[M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.32 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.91 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.15 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 2.36 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.98 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 1H).
실시예 6
합성 경로:
단계 1: 화합물 006-1의 합성
화합물 005-1(0.35 g, 730.80 μmol, 1당량)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃에서 트리에틸아민(73.95 mg, 730.80 μmol, 1 당량)과 메탄설포닐 클로라이드(117.20 mg, 1.02 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 매번 20 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발 건조시켜, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 50:1-20:1)로 정제하여, 화합물 006-1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 557.0[M+H].
단계 2: 화합물 6의 합성
화합물 006-1(100 mg, 179.53 μmol, 1 당량)을 N.N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 시안화나트륨(130 mg, 2.65 mmol, 14.77 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 매번 15 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발 건조시켜 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80mm*30mm*3μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 44%-74%, 9.5분), 화합물 6을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 488.0[M+H]. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 13.28 (br s, 1H), 8.79 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.29 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 1.60-1.72 ppm (m, 2H).
실시예 7
합성 경로:
단계 1: 화합물 007-1의 합성
화합물 002-3(830 mg, 2.30 mmol, 1 당량), p-니트로벤조산(613.84 mg, 3.67 mmol, 1.6 당량) 및 트리페닐포스핀(2.41 g, 9.18 mmol, 4 당량)을 톨루엔(14 mL)에 용해시키고, 그 후 디에틸 아조디카르복실레이트(1.60 g, 9.18 mmol, 1.67 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 매번 20 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발 건조시켜, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1-20:1)로 정제하여, 화합물 007-1을 수득했다.
단계 2: 화합물 007-2의 합성
화합물 007-1(650 mg, 1.27 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨(439.81 mg, 3.18 mmol, 2.5 당량)을 무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하고, 회전 증발 건조시켜 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1-10:1)로 정제하여, 화합물 007-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 306.1[M-tBu+H].
단계 3: 화합물 007-3의 합성
화합물 007-2(340 mg, 940.40 μmol, 1 당량)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. 그 후, 산화은(653.79 mg, 2.82 mmol, 3 당량) 및 요오도메탄(1.33 g, 9.40 mmol, 10 당량)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 40시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1-20:1)로 정제하여, 화합물 007-3을 수득했다.
단계 4: 화합물 007-4의 합성
화합물 007-3(240 mg, 639.02 μmol, 1 당량)을 1,4-다이옥산(4 mL)에 용해시키고, 그 후 HCl/다이옥산(4 M, 4.79 mL, 30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 회전 증발 건조시켜 007-4를 수득했고, 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: (ESI) m/z: 161.8 [M+H].
단계 4: 화합물 7의 합성
화합물 007-4(100 mg, 620.35 μmol, 1 당량) 및 중간체 A(143.01 mg, 372.21 μmol, 0.6 당량)를 이소프로판올(2 mL)에 용해시키고, 그 후 N,N-디이소프로필에틸아민(240.52 mg, 1.86 mmol, 3 당량)를 추가했다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 75mm*30mm*3μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 35%-55%, 7 분), 화합물 7을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 509.1 [M+H]. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.10 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 6.99 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m, 2H), 3.55-3.85 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.31 (br t, J=10.8 Hz, 1H), 2.22 (br dd, J=12.7, 3.6 Hz, 1H), 1.54 ppm (q, J=11.5 Hz, 1H).
실시예 8
합성 경로:
단계 1: 화합물 008-1의 합성
화합물 002-3(1 g, 2.77 mmol, 1 당량)을 1,2-다이클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 그 후 로듐(II) 아세테이트 이량체(12.22 mg, 27.66 μmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 에틸 디아조아세테이트(315.59 mg, 2.77 mmol, 1 당량)를 80 ℃에서 적가하고, 혼합물을 8시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 매번 30 mL의 에틸 아세테이트 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1-20:1)로 정제하여, 화합물 008-1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 348.2[M-tBu+H].
단계 2: 화합물 008-2의 합성
화합물 008-1(1.6 g, 3.57 mmol, 1 당량)을 무수 에탄올(15 mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(405.68 mg, 10.72 mmol, 3 당량)를 얼음 욕에서 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 30mL를 첨가하고, 매번 30 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 40:1-15:1)로 정제하여 화합물 008-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 306.2 [M-Boc+H].
단계 3: 화합물 008-3의 합성
화합물 008-2(330.00 mg, 813.61 μmol, 1 당량)를 1,4-디옥산(4 mL)에 용해시키고, 그 후 HCl/디옥산(4 M, 6.10 mL, 30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하여, 생성물 008-3을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 190.2 [M+H].
단계 4: 화합물 8의 합성
화합물 008-3(40 mg, 175.68 μmol, 1 당량) 및 중간체 A(67.50 mg, 175.68 μmol, 1 당량)를 이소프로판올(1.5 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(68.12 mg, 527.04 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 75mm*30mm*3μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 30%-50%, 7분), 화합물 8을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 539.1 [M+H]. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 3H), 3.83-3.92 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 3H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.09 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 1.71 ppm (br t, J=12.2 Hz, 1H)
실시예 9
합성 경로:
단계 1: 화합물 009-2의 합성
화합물 009-1(4.5 g, 26.76 mmol, 1당량) 및 페놀(2.52 g, 26.76 mmol, 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 첨가하고, 탄산세슘(8.72 g, 26.76 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 매번 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1)로 정제하여, 화합물 009-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 242.80 [M+H].
단계 2: 화합물 009-3의 합성
화합물 B(913.84 mg, 3.93 mmol, 1 당량)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 첨가하고, n-부틸리튬(2.5 M, 3.30 mL, 2.1 당량)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 후, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 화합물 009-2(1 g, 4.13 mmol, 1.05 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 2 mL의 물로 급냉시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매번 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물 009-3을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 387.20 [M+Na].
단계 3: 화합물 9의 합성
화합물 004-2(159.52 mg, 989.57 μmol, 1.2 당량) 및 화합물 009-3(0.3 g, 824.64 μmol, 1 당량)을 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(266.44 mg, 2.0 mmol, 2.5 당량)을 추가했다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 150mm*40mm*5μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 37%-57%, 8분), 화합물 9를 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 489.15 [M+H]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 9.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (dd, J=1.0, 8.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 3.98 (dd, J=5.3, 10.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H).
실시예 10
합성 경로:
단계 1: 화합물 010-2의 합성
화합물 010-1(5 g, 29.05 mmol, 1 당량) 및 페놀(2.73 g, 29.05 mmol, 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(9.46 g, 29.05 mmol, 1 당량)을 첨가했다. 혼합물을 85 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 매번 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Welch Xtimate C18 100*40mm*3μm; 이동상: [물(0.075% 포름산)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 40%-70%, 8분), 화합물 010-2을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 246.80 [M+H]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 7.84 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.70 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2.4, 12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 3H).
단계 2: 화합물 010-3의 합성
화합물 B(858.26 mg, 3.69 mmol, 1 당량)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 첨가하고, n-부틸리튬(2.5 M, 3.10 mL, 2.1 당량)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 후, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 화합물 010-2(1 g, 4.06 mmol, 1.1 당량)의 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 2 mL의 물로 급냉시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매번 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 회전 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여, 화합물 010-3을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 367.80 [M+H].
단계 3: 화합물 10의 합성
화합물 004-2(146.11 mg, 906.39 μmol, 1 당량) 및 화합물 010-3(0.3 g, 815.75 μmol, 0.9 당량)을 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(292.85 mg, 2.2 mmol, 2.5 당량)을 추가했다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 150mm*40mm*5μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 37%-57%, 8 분), 화합물 10을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 493.20 [M+H]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ = 9.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.88 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.06 (dd, J=5.1, 10.9 Hz, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 2.03 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 1.70 (br s, 1H).
실시예 11
합성 경로:
단계 1: 화합물 011-1의 합성
화합물 A1(4 g, 21.21 mmol, 1 당량) 및 2-하이드록시피리딘(2.02 g, 21.21 mmol, 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.52 g, 25.45 mmol, 1.2 당량)을 추가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 25 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 매번 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 20 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발 건조시켰다. 그 후, 잔류물을 실온에서 15 mL의 에틸 아세테이트로 슬러리화하고 여과하여, 화합물 011-1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 263.9 [M+H]. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H).
단계 2: 화합물 011-2의 합성
화합물 B(839.65 mg, 3.61 mmol, 1 당량)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소 하에 -78 ℃로 냉각시키고, 그 후 n-부틸리튬(2.5 M, 2.89 mL, 2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 후, 화합물 011-1(1.00 g, 3.79 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 15 mL의 물을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 혼합물을 매번 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1-10:1)로 정제하여, 화합물 011-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 385.0 [M+H].
단계 3: 화합물 11의 합성
화합물 004-2(35.15 mg, 218.07 μmol, 1.2 당량) 및 화합물 011-2(70 mg, 181.72 μmol, 1 당량)를 이소프로판올(3 mL)에 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민(58.72 mg, 454.31 μmol, 2.5 당량)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파를 이용하여 125 ℃에서 1.5시간 동안 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 75mm*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 15%-35%, 7분), 화합물 11을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 510.1 [M+H]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ = 9.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (t, 1H), 2.16 (d, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H).
실시예 12
합성 경로:
단계 1: 화합물 012-1의 합성
화합물 A1(5 g, 26.51 mmol, 1 당량) 및 2-플루오로페놀(3.57 g, 31.82 mmol, 1.2 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(10.37 g, 31.82 mmol, 1.2 당량)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 25 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 매번 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=50:1 - 30:1)로 정제하여 화합물 012-1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 280.9 [M+H].
단계 2: 화합물 012-2의 합성
화합물 B(720 mg, 3.10 mmol, 1 당량)를 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소 하에 -78 ℃로 냉각시키고, 그 후 n-부틸리튬(2.5 M, 2.60 mL, 2.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 반응시킨 후, 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 화합물 012-1(724.44 mg, 2.58 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 반응시켰다. 15 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 매번 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1-30:1)로 정제하여, 화합물 012-2를 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 402.0 [M+H].
단계 3: 화합물 12의 합성
화합물 004-2(60 mg, 372.21 μmol, 1 당량) 및 화합물 012-2(119.76 mg, 297.77 μmol, 0.8 당량)를 이소프로판올(2 mL)에 첨가하고, 그 후 N,N-디이소프로필에틸아민(144.31 mg, 1.12 mmol, 3 당량)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로파를 이용하여 130 ℃에서 1.5시간 동안 반응시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 75mm*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 35%-65%, 7분) 화합물 12를 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 527.1 [M+H]. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.60-13.25 (m, 1H), 9.28 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.07 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.74 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 4H), 2.03 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.62-1.75 ppm (m, 1H).
실시예 13
합성 경로:
단계 1: 화합물 013-1의 합성
화합물 002-3(500 mg, 1.38 mmol, 1 당량)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. 그 후, 산화은(961.45 mg, 4.15 mmol, 3 당량) 및 중수소화 요오도메탄(2.00 g, 13.83 mmol, 10 당량)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하고 회전 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1-20:1)로 정제하여, 화합물 013-1을 수득했다. LCMS: (ESI) m/z: 279.1 [M+H].
단계 2: 화합물 013-2의 합성
화합물 013-1(140 mg, 369.79 μmol, 1 당량)을 1,4-디옥산(2 mL)에 용해시키고, 염산/1,4-디옥산(4 M, 2.77 mL, 30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 회전 증발시켜 건조하여, 013-2를 수득했고, 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 화합물 13의 합성
화합물 013-2(60 mg, 365.37 μmol, 1 당량) 및 중간체 A(140.38 mg, 365.37 μmol, 1 당량)를 이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, 그 후 디이소프로필에틸아민(141.66 mg, 1.10 mmol, 190.92 μL, 3 당량)을 추가했다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 130 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 용매를 회전 증발시켜 건조시키고, 미정제 생성물을 분취 분리에 의해 정제하여(칼럼: Phenomenex Gemini-NX 75mm*30mm*3μm; 이동상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 35%-55%, 7분) 화합물 13을 제공한다. LCMS: (ESI) m/z: 512.1 [M+H]. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 9.30 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.25 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 6.98 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.69-3.94 (m, 4H), 3.59 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 2.02 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.70 ppm (br t, J=12.3 Hz, 1H).
생물학적 분석 데이터:
분석예 1: BTK 효소 활성 분석
BTK 효소 활성 분석의 구체적인 분석 과정은 다음과 같다:
완충액 20 mM 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산(Hepes)(pH 7.5), 10 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산(EGTA), 0.02% 폴리옥시에틸렌 도데실 에테르(Brij35), 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM 바나듐산나트륨(Na3VO4), 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 1% DMSO, 200 μM 아데노신 삼인산(ATP).
1. 새로 준비된 반응 완충액에서 기질을 준비했다.
2. 필요한 보조인자를 위에서 언급한 기질 용액에 첨가했다.
3. 키나아제 BTKC481S를 상기 언급된 기질 용액에 첨가하고 잘 혼합하였다;
4. DMSO에 용해된 화합물을 Echo550(Acoustic technology; nanoliter range)에 의해 키나아제 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 배양하였다;
5. 33P-ATP(10 μCi/μL의 비방사능)를 반응 혼합물에 첨가하여, 반응을 개시했다.
6. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 배양했다.
7. 방사능은 필터 결합 방법으로 검출했다.
8. 키나아제 활성 데이터는 운반체(디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 분석 샘플에 남아 있는 키나아제 활성의 백분율을 나타낸다. IC50 값 및 적합 곡선은 Prism(GraphPad 소프트웨어)을 사용하여 수득했고, 그 결과는 표 6에 나타내었다.
[표 6] 시험관 내 BTK 활성 분석 결과
결론: 본 개시내용의 화합물은 BTKC481S 돌연변이에 대한 강력한 억제 효과를 갖는다.
분석예 2: BTK 세포 활성 분석
1. 세포 배양 및 계대(passage)
세포 계대 과정에 사용된 배지, 트립신 및 1xPBS는 37 °C 수조에서 예열되었다. 상청액을 흡인하였다.
1 mL의 트립신을 첨가하여 헹구고, 헹굼액을 흡인하였다. 트립신 1mL를 각각 첨가하고, 세포가 떨어질 때까지 세포를 37 ℃에서 소화시켰다. 10 mL의 배지를 첨가하고, 잘 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 세포를 10 mL의 배양 배지에 재현탁시켰다. 0.7 mL의 세포 현탁액을 카운팅 컵에 넣고, ViCell XR에서 계수하여, 각각 0.327 백만/mL의 세포 밀도를 수득했다. 1.17 mL의 세포 현탁액과 배양 배지를 각각 칭량하여, 세포 현탁액을 희석하였다. 아래 마이크로플레이트 레이아웃 다이어그램에 따라, 384-웰 마이크로플레이트의 주변 웰에 100 μL의 인산염 완충액을 추가하고, 다른 웰에 40 μL의 세포 현탁액을 각각 추가했다. 그 후, 세포 플레이트를 배양기에서 배양하였다.
2. 투여
(1) 화합물의 제조:
분석할 화합물의 9 μL 희석액을 Pod용 얕은 웰 플레이트(Labcyte, #LP-0200)에 첨가했다. 얕은 웰 플레이트를 2500 rpm에서 30초 동안 원심분리했다.
(2) 배양기에서 세포 플레이트를 제거했다.
(3) 아래의 마이크로플레이트 레이아웃 다이어그램에 따라, 화합물을 Pod에서 3배 연속 희석하여, 10개의 농도를 수득했다. 희석된 화합물을 각각 100 nL로 세포 플레이트에 첨가한 후, 세포 플레이트를 배양을 위해 배양기에 다시 넣었다.
3. 0일에 DMSO가 첨가된 플레이트에 CellTiter Glo 20 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 암실에서 10분 동안 진탕하였다. 플레이트를 Envision으로 판독했다.
4. 5일차: CTG를 추가하고, 플레이트를 판독했다.
(1) 72시간 배양 후, 세포 플레이트에 Cell Titer Glo 20μL를 첨가하고, 암실에서 10분간 진탕하였다.
(2) 플레이트를 Envision으로 판독했다.
분석 결과
1. 각 그룹에서 0% 억제(DMSO 웰, MAX) 및 100% 억제(0일, DMSO)의 평균값 및 표준 편차를 계산했다.
2. 억제율(%)=(1-(샘플값-100% 억제의 평균값)/(0% 억제의 평균값-100% 억제의 평균값))*100;
3. 곡선은 GraphPad 5.0 소프트웨어에 의해 피팅되었으며, 결과를 표 7에 나타냈다.
[표 7] 시험관 내 BTK 활성 분석 결과
결론: 본 개시내용의 화합물은 TMD8 세포에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다.
분석예 3: 운동 용해도 분석
검정 화합물을 DMSO에 용해시켜, 10 mmol/L 스톡 용액을 제조하였다. 980 μL의 용해 배지를 피펫(Eppendorf Research Company)을 사용하여 스크류 캡이 있는 2 mL 유리 바이알에 첨가했다. 각 분석 화합물 및 QC 샘플의 20 μL의 스톡 용액을 pH 7.4에서 동역학 분석 용액과 동등한 완충 용액에 첨가했다. 분석 화합물 및 DMSO 용액의 최종 농도는 각각 200 μM 및 2%였다. 비아(via)를 막았다. 이론상 최대 농도는 200 μM이었다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 880 rpm에서 진탕시켰다. 바이알을 13,000 rpm에서 30분 동안 원심분리했다. 200 μL의 상청액을 디지털 피펫을 사용하여 96-웰 플레이트에 첨가했다. 분석 화합물의 용해도는 HPLC 분광법으로 결정하였고, 그 결과를 표 8에 나타냈다.
[표 8] 동역학적 용해도 분석 결과
결론: 본 발명의 화합물 4의 용해도는 참고예 1의 용해도보다 우수하다.
분석예 4: 혈장 단백질 결합(PPB) 분석
분석 절차: 다양한 속의 블랭크 혈장 99 5μL를 칭량하고, 혈장 시료 중 분석 화합물과 와파린의 최종 농도가 각각 2 μM가 되도록 5 μL의 분석 화합물 작업 용액(400 μM) 또는 와파린 작업 용액(400 μM)을 첨가하였다. 샘플을 철저히 혼합했다. DMSO(유기상)의 최종 농도는 0.5%였다. 분석 화합물 및 와파린의 혈장 샘플 50 μL를 샘플 수용 플레이트에 피펫팅하고(3회), 해당하는 블랭크 혈장 또는 완충액의 해당 부피를 즉시 추가하여, 각 샘플 웰의 최종 부피가 100 μL이 되도록 하였고, 혈장:투석 완충액의 부피비는 1:1이었고, 그 후 500 μL의 정지 용액을 이 샘플에 추가했다. 이 샘플은 회복 및 안정성 측정을 위한 T0 샘플로 사용했다. T0 샘플은 다른 투석된 샘플과 함께 후속 처리를 기다리면서 2-8 °C에 저장했다. 분석 화합물 및 와파린의 혈장 샘플 150 μL를 각 투석 웰의 투여 측에 첨가하고, 150 μL의 블랭크 투석 완충액을 해당하는 투석 웰의 수용 측에 첨가하였다. 그 후, 투석 플레이트를 습윤 5% CO2 배양기에 넣고, 4시간 동안 37 ℃에서 약 100 rpm으로 진탕하면서 배양하였다. 투석이 끝난 후, 50 μL의 투석된 완충액 샘플과 투석된 혈장 샘플을 새로운 샘플 수용 플레이트에 피펫으로 옮겼다. 상응하는 블랭크 혈장 또는 완충 용액의 상응하는 부피를 샘플에 첨가하여, 각 샘플 웰의 최종 부피가 100 μL이 되도록 하고, 여기서 혈장:투석 완충액의 부피비는 1:1이 되도록 하였다. 모든 시료는 단백질 침전을 거친 후, LC/MS/MS로 분석하였다. 단백질의 결합 속도 및 회수율은 다음 공식을 사용하여 계산했다: %비결합 = 100 * F / T, % 결합 = 100 - % 비결합, % 회수 = 100 * (F + T) / T 0 (여기서 F는 투석 4시간 후 투석액 내 화합물의 피크 면적 비이고; T는 투석 4시간 후 혈장 내 화합물의 피크 면적 비율이고; T 0 은 시간 0에서 혈장 샘플 내 화합물의 피크 면적 비율이다). 분석 결과를 표 9에 나타냈다:
[표 9] PPB 분석 결과
결론: 혈장 단백질에 본 개시 내용의 화합물 4의 결합은 참고예 1보다 약하다.
분석예 5: 랫트의 생체 내 혈장 단백질 결합(PPB) 분석
1. 분석 과정
1.1 투석막 및 매트릭스의 준비
분석 당일, 냉동 혈장을 흐르는 찬 수돗물에서 해동했다. 혈장이 완전히 해동된 후, 혈장을 3220 xg에서 5분간 원심분리하여, 혈장 내 현탁액 및 침전물을 제거하였다.
이중층 투석막을 초순수에 1시간 정도 담갔다가 꺼냈다. 이중층 투석막을 두 부분으로 나눈 후, 에탄올-물(20:80, v:v) 용액에 20분 동안 담그거나 2-8°C에서 1개월의 유효 기간 동안 두었다. 분석을 시작하기 전에, 투석막을 초순수로 2회 헹구고, 사용을 위해 초순수에 20분 더 담갔다.
1.2 화합물 시료의 혼합 단계 및 대조 화합물의 희석 공정
1.2.1 화합물 시료의 혼합 단계
원시료 적당량을 혼합시료 채취관에 옮기고, 혼합시료 채취관의 시료를 충분히 혼합하였다.
1.2.2 대조군 화합물의 희석 과정
대조군 화합물을 디메틸 설폭사이드에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 수득했다. 400 μM의 작업 용액은 디메틸 설폭사이드로 희석하여 수득했다. 혈장 시료의 준비 과정: 995 μL의 블랭크 혈장을 칭량하고, 5 μL의 와파린 작업 용액을 추가했다. 혼합물을 철저히 혼합하여 2 μM 농도의 혈장 샘플을 수득했다. DMSO(유기상)의 농도는 0.5%였다.
1.3 분석 단계
T0 샘플의 준비 과정: 30 μL의 와파린 혈장 샘플을 샘플 수용 플레이트(n=3)에 피펫팅하고, 30 μL의 블랭크 완충액을 즉시 첨가하여, 각 샘플 웰의 최종 부피가 60 μL이 되도록 하였으며, 이때 혈장:투석 완충액의 부피비는 1:1이었다. 300 μL의 정지 용액을 분석할 화합물과 와파린의 T0 샘플에 첨가했다. 다른 투석된 샘플과 함께 후속 처리를 기다리면서, 혼합물을 2-8 °C에서 저장했다.
혈장 시료의 투석 과정: 각 투석 웰(n=3)의 투여면에 화합물을 포함하는 혈장 샘플(혼합 샘플 튜브에서) 50 μL 및 대조군 화합물을 포함하는 혈장 샘플 50 μL를 첨가하고, 블랭크 투석 완충액 50 μL를 투석 웰의 해당 수신면에 첨가했다. 투석 플레이트를 5% CO2 배양기에 넣고 4시간 동안 37°C에서 100 rpm으로 진탕하면서 배양했다.
투석이 끝난 후, 30 μL의 투석된 완충액 샘플(투석액)과 투석된 혈장 샘플을 새로운 96웰 플레이트(샘플 수용 플레이트)에 피펫팅했다. 상응하는 블랭크 혈장 또는 완충 용액의 상응하는 부피를 샘플에 첨가하여, 각 샘플 웰의 최종 부피가 60 μL이 되도록 하고, 여기서 혈장:투석 완충액의 부피비는 1:1이 되도록 하였으며, 300 μL의 정지 용액을 모든 샘플에 첨가하고 모든 혼합물을 완전히 흔들었다. 진탕시킨 후, 샘플을 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 단백질 침전 후, LC-MS/MS 분석을 위해 100 μL의 상청액을 취하였고, 그 결과를 표 10에 나타냈다.
[표 10] PPB 분석 결과
비고: a: 3개 결과의 평균, b: 4개 결과의 평균.
결론: 랫트 혈장 단백질에 대한 본 발명의 화합물 4의 결합은 참고예 1의 결합보다 약하다.
분석예 6: 마우스에서 화합물의 약동학적 평가
분석 목적: CD-1 마우스에서 화합물의 약동학을 분석하기 위해(정맥 주사)
CD-1 마우스에서 경구 및 정맥내 주사된 화합물 4 및 참고예 1(화합물 005-1)의 약동학 연구
화합물 4 및 참고예 1을 용매(10% NMP/60% PEG400/30% H2O)와 혼합하였다. 혼합물을 볼텍싱하고 초음파 처리하여 0.1 mg/mL의 맑은 용액을 제조하였다. 7~10주령의 CD-1 수컷 마우스를 선발하여, 후보 화합물 용액을 0.21 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다.
혈장을 준비하기 위해 일정 시간 동안 전혈을 수집했다. 약물 농도는 LC-MS/MS로 분석하였고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)로 계산하였다. 결과를 표 11에 나타냈다.
[표 11] 정맥내(IV) PK 데이터
비고: AUCu = AUC0-inf * 비결합 PPB(마우스)
결론: 마우스 혈장 중 본 발명의 화합물 4의 유리 약물 농도는 참고예 1보다 높다.
분석예 6-1: 마우스에서 화합물의 약동학적 평가
분석 목적: CD-1 마우스(경구)에서 화합물의 약동학을 분석하기 위해
CD-1 마우스에서 경구 및 정맥내 주사된 화합물 4 및 참고예 1(화합물 005-1)의 약동학 연구.
화합물 4 및 참고예 1(화합물 005-1)을 용매(10% NMP/60% PEG400/30% H2O)와 혼합하였다. 혼합물을 볼텍싱하고 초음파 처리하여 0.6 mg/mL의 맑은 용액을 제조하였다. 7~10주령의 CD-1 수컷 마우스를 선발하여, 후보 화합물 용액을 3.1 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다.
혈장을 준비하기 위해 일정 시간 동안 전혈을 수집했다. 약물 농도는 LC-MS/MS로 분석하였고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)로 계산하였다. 결과를 표 12에 나타냈다.
[표 12] 경구(PO) PK 데이터
비고: AUCu = AUC0-inf * 비결합 PPB(마우스)
결론: 마우스 혈장 중 본 발명의 화합물 4의 유리 약물 농도는 참고예 1보다 높다.
분석예 7: 랫트에서 화합물의 약동학적 평가
분석 목적: SD 랫트에서 화합물의 약동학을 분석하기 위해(정맥 주사)
SD 랫트에서 경구 및 정맥내 주사된 화합물 4 및 참고예 1의 약동학 연구.
화합물 4 및 참고예 1을 용매(10% NMP/60% PEG400/30% H2O)와 혼합하였다. 혼합물을 볼텍싱하고 초음파 처리하여 0.5 mg/mL의 맑은 용액을 제조하였다. 7~10주령의 CD-1 수컷 마우스를 선발하여, 후보 화합물 용액을 0.5 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다. 혈장을 준비하기 위해 일정 시간 동안 전혈을 수집했다. 약물 농도는 LC-MS/MS로 분석하였고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)로 계산하였다. 결과를 표 13에 나타냈다.
[표 13] 정맥내(IV) PK 데이터
비고: AUCu = AUC0-inf * 비결합 PPB(쥐에서 PPB의 생체내 분석)
결론: 랫트 혈장에서 본 개시내용의 화합물 4의 유리 약물 농도는 참고예 1의 것보다 더 높다.
분석예 7-1: SD 랫트에서 화합물의 약동학적 평가
분석 목적: SD 랫트(경구)에서 화합물의 약동학을 분석하기 위해
SD 랫트에서 경구 및 정맥내 주사된 화합물 4 및 참고예 1의 약동학 연구.
화합물 4 및 참고예 1을 용매(10% NMP/60% PEG400/30% H2O)와 혼합하였다. 혼합물을 볼텍싱하고 초음파 처리하여 2 mg/mL의 맑은 용액을 제조하였다. 7~10주령의 CD-1 수컷 마우스를 선택하여, 후보 화합물 용액을 2 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다.
혈장을 준비하기 위해 일정 시간 동안 전혈을 수집했다. 약물 농도는 LC-MS/MS로 분석하였고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)로 계산하였다. 결과를 표 14에 나타냈다.
[표 14] 경구(PO) PK 데이터
비고: AUCu = AUC0-inf * 비결합 PPB(쥐에서 PPB의 생체내 분석)
결론: 랫트 혈장에서 본 개시내용의 화합물 4의 유리 약물 농도는 참고예 1의 것보다 더 높다.
분석예 8: 생체 내 연구
SCID 마우스에서 TMD8의 이종이식 종양 모델:
분석 방법: 마우스에서 피하 이식된 인간 미만성 거대 B 림프종의 종양 모델이 확립되었다. 대수 성장기의 종양 세포를 수집하고 계수한 후, RPMI1640에 재현탁했다. 세포 현탁액을 4 x 107/mL의 농도로 조정하고, Matrigel(1:1)과 잘 혼합하였다. 종양 세포를 1 mL 주사기(4-게이지 바늘), 4 x 106 세포/마우스를 사용하여 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였다. 동물 종양이 약 100-300 mm3에 도달했을 때, 종양 보유 마우스를 종양 부피의 크기에 따라 각 그룹에 6마리의 마우스로 무작위로 6개 그룹으로 나누었다. 분석 당일, 동물에게 해당 그룹에 따라 해당 약물을 투여하였다. 첫 번째 그룹 G1은 10%NMP/60%PEG400/30%H2O를 위관영양법으로 투여한 음성 대조군으로 설정했다. 두 번째 그룹 G2는 30 mg/kg의 용량으로 참고예 1(화합물 005-1)을 제공한 양성 대조군으로 설정했다. 세 번째 그룹 G3은 총 15일 동안 하루에 한 번 30 mg/kg의 용량으로 화합물 4를 제공했다.
[표 15] 마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종 TMD8의 이식된 종양에 대한 검정 화합물의 약역학적 연구
비고: PO는 경구를 의미하고 QD는 하루에 한 번을 의미한다.
분석 동안, 동물의 체중과 종양의 크기를 주 3회 측정하였고, 동물의 임상증상을 매일 관찰하여 기록하였다. 각 투여량은 가장 최근의 동물 체중을 기준으로 했다.
종양 측정을 위해, 길이(a)와 너비(b)를 디지털 버니어 캘리퍼스로 측정했으며, 종양 부피(TV) 계산식은 다음과 같다: TV=a×b2/2.
분석 결과:
마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종 TMD8의 종양 부피에 대한 각 검정 화합물의 효과
참고예 1 및 화합물 4는 둘 다 마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종 TMD8의 이종이식 종양에 대해 특정 억제 효과를 갖는다:
마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종의 이종이식편 종양에 대한 참고예 1의 억제 효과는 10일째에 유의미하게 상이하였고, 상대 종양 증식률 T/C는 48.05%였다(P<0.01, 양측 t-검정) . 14일차에, 상대 종양 증식률은 37.28%였고(P<0.001, 양측 t-검정), 종양 부피 억제율 TGI(%)는 61.70%였다.
마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종의 이종이식편 종양에 대한 화합물 4의 억제 효과는 5일째에 유의미하게 달랐고, 상대 종양 증식률 T/C는 66.33%였다(P < 0.05, 양측 t-검정). 14일차 상대 종양 증식률은 21.53%였고(P < 0.001, 양측 t-검정), 종양 부피 억제율 TGI(%)는 79.04%였다. 자세한 결과는 사양의 도 5 및 표 16에 나타냈다.
[표 16] 마우스에서 인간 미만성 거대 B 림프종 TMD8의 이종이식 종양 모델에서 동물 종양 크기에 대한 검정 화합물의 효과
비고: N/A는 감지되지 않음을 의미한다.
분석 결론: 생체내 효능 측면에서, 본 개시내용의 화합물 4는 참고예 1보다 현저히 우수한 종양 억제 효과를 갖는다.
Claims (11)
- 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 III]
상기 화학식(III)에서,
R1은 할로겐 및 C1-3알콕시로부터 선택되고, 여기서 C1-3알콕시는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고;
또는, 2개의 R1은 이들이 연결된 결합과 함께 사이클로프로필을 형성할 수 있고;
각각의 Ra는 D, 할로겐 및 OH로부터 선택되고;
R2는 할로겐, 메틸, 페녹시 및 피리딜옥시로부터 선택되고, 여기서 페녹시 및 피리딜옥시는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R3은 -CH2OH로부터 선택되고, m은 1 및 2로부터 선택되고;
또는 R3은 CN 및 CH2CN으로부터 선택되고, m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
E1은 O, S 및 NH로부터 선택되고;
고리 A는 테트라하이드로피라닐이다.
- 제1항에 있어서,
각각의 Ra는 D, F 및 OH로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 F, OCH3, OCD3 및 OCH2CH2OH로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R2는 F, Cl, 메틸, 페녹시, 2-플루오로페녹시 및 2-피리딜옥시로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
E1은 NH인 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
고리 A는인 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
로부터 선택되고,
상기 화학식에서, R1, R2 및 m은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 하기로 이루어진 화합물 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 제8항에 있어서,
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- BTK 단백질 키나아제 억제제와 관련된 약제의 제조에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제10항에 있어서,
상기 BTK 단백질 키나아제 억제제와 관련된 약제는 혈액 종양(hematological neoplasm)용 약제인 것인, 용도.
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