TW202138372A - 作為ｄｎａ－ｐｋ抑制劑的氨基嘧啶化合物及其衍生物 - Google Patents

作為ｄｎａ－ｐｋ抑制劑的氨基嘧啶化合物及其衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一類DNA-PK抑制劑，具體提供了式（II）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，及其在製備DNA-PK抑制劑相關藥物中的用途。

Description

作為DNA-PK抑制劑的氨基嘧啶化合物及其衍生物
[相關申請案的交叉引用]
本申請案主張在2020年04月10日、2020年11月12日以及2021年03月30日分別於中華人民共和國國家知識產權局提出申請的專利申請案第CN202010283554.2號、第CN202011264387.3號以及第CN202110343826.8號的權益，所述專利申請案的全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明涉及DNA-PK抑制劑，具體涉及式（II）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，及其在製備DNA-PK抑制劑相關藥物中的應用。
DNA斷裂尤其是雙鏈斷裂（DSBs）是一種極為嚴重的損傷，會造成遺傳物質的丟失、基因重組，從而導致癌症或細胞死亡。真核細胞進化出了多種機制來應對DNA雙鏈斷裂造成的嚴重威脅，這便是DNA損傷應答機制（DDR），主要包括DNA損傷的檢測、信號傳導以及損傷修復。DNA雙鏈斷裂修復主要包括同源末端連接（HR）修復和非同源末端連接（NHEJ）修復。在高等真核生物中，主要以優先地在早期G1/S期期間使用的NHEJ修復為主要機制。DDR初期損傷因數如MRN等會檢測識別損傷位點，募集膦酯醯肌醇激酶家族成員（ATM、ATR、DNA-PK），磷酸化H2AX促進γH2AX形成，引導下游信號傳導並募集相關蛋白完成受損DNA的修復。
DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位(DNA-PK catalytic subunit, DNA-PKcs)，屬於磷酸肌醇-3-激酶相關蛋白(PI3K-related kinase，PIKK)家族，主要針對DNA雙鏈斷裂的非同源末端連接(NHEJ)修復，是DNA損傷修復的重要成員。DNA雙鏈損傷修復時，Ku70/Ku80異源二聚體通過一個預先形成的通道特異性地連接到雙鏈損傷處，識別雙鏈斷裂並與斷裂端分別結合，然後以ATP依賴的方式沿DNA鏈分別向兩端滑動一段距離，形成KU-DNA複合物並招募DNA-PKcs到雙鏈斷裂處與之結合，隨後Ku二聚體向內移動，啟動DNA-PKcs並使其自身磷酸化，最後，磷酸化的DNA-PKcs引導損傷信號傳導並招募DNA末端加工相關蛋白如PNKP、XRCC4、XLF、Pol X和DNA連接酶IV等參與完成雙鏈斷裂修復。
目前，腫瘤治療中常用的DNA損傷性化療藥物（如博來黴素，拓撲異構酶II抑制劑如依託泊苷和多柔比星）和放療發揮作用的主要機制就是造成DNA分子的致死性的雙鏈斷裂，進而誘導腫瘤細胞的死亡。研究表明，經過放化療治療的腫瘤組織中均發現DNA-PK的高表達，而DNA-PKcs活性的增加在一定程度上增強了受損DNA的修復，阻止了腫瘤細胞死亡，導致了對放化療產生耐受。此外，放化療治療後腫瘤組織中存活的細胞往往是對治療不敏感的高DNA-PKcs活性細胞，這也是療效不好和預後差的原因。通過與放化療藥物聯用，DNA-PK抑制劑可以抑制DNA-PKcs活性，從而大大減少腫瘤DNA修復，誘導細胞進入凋亡程式，達到更佳的治療效果。
ATM在同源末端連結（HR）修復中起到重要作用，當腫瘤細胞因缺陷缺乏ATM時，DNA斷裂修復會更加依賴於DNA-PKcs主導的NHEJ修復以使其存活。因此，DNA-PK抑制劑同樣可以作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。
本發明的DNA-PK小分子抑制劑，不僅可以作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。也可以通過與放化療藥物聯用，增強腫瘤組織對放化療的敏感性，克服耐藥問題，增強對多種實體瘤和血液瘤的抑制作用。此類化合物具有良好的活性，並表現出了優異的效果和作用，具有廣闊的前景。
本發明提供了式（II）所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
Figure 02_image001
其中， T1 、T2 各自獨立地選自CH和N； E1 選自-C(R1 )(R2 )-和-N(R3 )-； R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成環戊基、環己基、呱啶基和
Figure 02_image003
，所述環戊基、環己基、呱啶基和
Figure 02_image003
任選被1個Ra 取代； R3 選自8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、5-氧雜8-氮雜螺[3.5]壬烷基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷基和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基； Ra 選自H、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基，所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基任選被1、2或3個R取代； R選自H和F； Y1 選自環丙基和C1-3 烷基，所述C1-3 烷基任選被1、2、3、4 或5個F取代； Y2 選自F、Cl、Br、I、環丙基和C1-3 烷基，所述C1-3 烷基任選被OH或1、2、3、4 或5個F取代。
本發明提供了式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image005
其中， T1 、T2 各自獨立地選自CH和N； E1 選自-C(R1 )(R2 )-和-N(R3 )-； R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成環戊基、環己基、呱啶基和
Figure 02_image003
，所述環戊基、環己基、呱啶基和
Figure 02_image003
任選被1個Ra 取代； R3 選自8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、5-氧雜8-氮雜螺[3.5]壬烷基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷基和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基； Ra 選自H、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基，所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基任選被1、2或3個R取代； R選自H和F。
本發明的一些方案中，上述Ra 選自H、CH3 O、CF3 CH2 、
Figure 02_image007
和
Figure 02_image009
，其他變數如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
和
Figure 02_image017
，所述
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
和
Figure 02_image017
任選被1個Ra 取代，其他變數如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
和
Figure 02_image017
，所述
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
和
Figure 02_image017
任選被1個Ra 取代，其他變數如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
和
Figure 02_image027
，其他變數如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R3 選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
和
Figure 02_image039
，其他變數如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R3 選自
Figure 02_image033
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
和
Figure 02_image039
，其他變數如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
， 其中，T1 、T2 、R3 和Ra 如本發明所定義。
本發明提供了式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image005
其中， T1 、T2 各自獨立地選自CH和N； E1 選自-C(R1 )(R2 )-和-N(R3 )-； R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成環己基、呱啶基和
Figure 02_image003
，所述環己基、呱啶基和
Figure 02_image003
任選被1個Ra 取代； R3 選自8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、5-氧雜8-氮雜螺[3.5]壬烷基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷基和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基； Ra 選自H、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基，所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基任選被1、2或3個R取代； R選自H和F。
本發明還有一些方案由上述變數任意組合而來。
本發明還提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
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Figure 02_image080
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Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備DNA-PK抑制劑相關藥物上的應用。
本發明的一些方案中，上述DNA-PK抑制劑相關藥物作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷的腫瘤中發揮治療效果。
本發明的一些方案中，上述DNA-PK抑制劑相關藥物通過與放化療藥物聯用，增強對實體瘤和血液瘤的抑制作用。
技術效果
本發明化合物作為一類DNA-PK抑制劑，展示了顯著的DNA-PK激酶抑制活性。本發明化合物具有顯著的抑瘤作用，且荷瘤鼠對本發明化合物均顯示出良好的耐受性。PK結果顯示，本發明的化合物藥代動力學性質優良且具有較好的腦部暴露量，是很好的可開發口服給藥的分子。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一堿或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當的堿或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(R )- 和 (S )-對映體、非對映異構體、(D )-異構體、(L )-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image100
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image101
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image102
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image103
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image104
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image100
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image101
），或用波浪線（
Figure 02_image104
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image102
）或直形虛線鍵（
Figure 02_image103
）。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構體以及D 和L 異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（3 H），碘-125（125 I）或C-14（14 C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)0 -，表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時，表示該取代基是不存在的，比如-A-(R)0 表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩一個以上原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合，例如， 結構單元
Figure 02_image105
或
Figure 02_image107
表示其取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
Figure 02_image109
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image111
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image113
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（
Figure 02_image115
）、直形虛線鍵（
Figure 02_image117
）、或波浪線（
Figure 02_image119
）表示。例如-OCH3 中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
Figure 02_image121
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
Figure 02_image123
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；
Figure 02_image125
表示該呱啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
Figure 02_image125
仍包括
Figure 02_image127
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價呱啶基。
除非另有規定，術語“C1-3 烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3 烷基包括C1-2 和C2-3 烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C1-3 烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n -丙基和異丙基)等。
除非另有規定，術語“C1-3 烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3 烷氧基包括C1-2 、C2-3 、C3 和C2 烷氧基等。C1-3 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，Cn-n+m 或Cn -Cn+m 包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C1-12 包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 、和C12 ，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C1-12 包括C1-3 、C1-6 、C1-9 、C3-6 、C3-9 、C3-12 、C6-9 、C6-12 、和C9-12 等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
除非另有說明，當化合物中存在雙鍵結構，如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵，且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時 (包含氮原子的雙鍵中，氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基)，如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用
Figure 02_image135
表示，則表示該化合物的 (Z ) 型異構體、(E ) 型異構體或兩種異構體的混合物。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度資料，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/　 掃描，收集相關資料後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞：eq代表當量；DMSO代表二甲基亞碸， EDTA代表乙二胺四乙酸，DNA代表去氧核糖核酸，ATP代表三磷酸腺苷；PEG代表聚乙二醇；GST代表谷胱甘肽S轉移酶；Balb/c代表小鼠品系。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例 1
Figure 02_image137
第一步
向化合物1a （2 g, 9.95 mmol, 1eq ）的乙醇（30 mL）溶液中加入乙二醛（2.16 g, 14.92 mmol, 1.5eq ）（40% 水溶液），加畢，於100℃下反應1小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃，過濾，所得固體用乙醇（3 mL）洗滌，乾燥，得到化合物1c 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.81 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.78 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.65 (s, 3H)。
第二步
向化合物1c （1.3 g, 5.83 mmol, 1eq ）的二氧六環（10 mL）溶液中加入二苯甲酮亞胺（1.16 g,  6.41 mmol, 1.1eq ），1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(362.88 mg, 0.582 mmol, 0.1eq )，醋酸鈀（130.84mg, 0.582 mmol, 0.1eq ）和碳酸銫（2.85 g, 8.74 mmol, 1.5eq ），加畢，在氮氣保護條件下於100℃下反應6小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃，加乙酸乙酯（20 mL）稀釋，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物1e 。MS:m/z . 324.0 [M+H]+ 。
第三步
向化合物1e （1.9 g, 5.88 mmol, 1eq ）的四氫呋喃（30 mL）溶液中加入10% 鹽酸（10 mL），加畢在20℃下反應1小時。反應完全後，將反應液加石油醚(20 mL)洗滌，水相用碳酸氫鈉固體調節pH至8，用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，萃取相合併，無水硫酸鈉幹躁，過濾，濾液減壓濃縮得粗品；粗品經在乙酸乙酯/石油醚（1 mL:10 mL）混合溶液中攪拌（20℃, 15分鐘），過濾得化合物1f 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.61 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.52 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
第四步
0℃下，向化合物1g （2.99 g, 20 mmol, 1eq, 鹽酸鹽）的乙酸（30 mL）和水（9 mL）混合溶液中緩慢加入亞硝酸鈉（1.52 g, 22 mmol, 1.1eq ）的水（3 mL）溶液，加畢反應液於20℃反應3小時。反應完全後，反應液加入水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯300 mL（100 mL*3）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物1h 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.08 (br d,J =7.03 Hz, 1H), 4.89 (br d,J =6.27 Hz, 1H), 3.77-3.93 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 3H), 1.78-1.94 (m, 1H)。
第五步
0℃下，向化合物1h （2.56 g, 18 mmol, 1eq ）的甲醇（20 mL）溶液中依次加入鋅粉（4.71 g, 72 mmol, 4eq ）和乙酸（20 mL），加畢反應液在20℃反應4小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾並用乙酸乙酯（200 mL）洗滌，濾液減壓濃縮得粗品化合物1i （醋酸鹽）。
第六步
0℃下，向化合物1j (6.21g, 32 mmol, 2eq )的二氧六環（150 mL）溶液中依次加入化合物1i （3.01 g, 粗品, 1eq ，醋酸鹽）和三乙胺（8.10 g, 80 mmol, 5eq ,11.14 mL），加畢反應液於20℃下反應5小時。反應完全後，反應液加入水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯300 mL（100 mL*3）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物1k 。
MS:m/z 285.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.29 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.02 (d,J =11.13 Hz, 2H), 3.64 (dd,J =11.32, 1.94 Hz, 2H), 3.48 (br d,J =2.88 Hz, 2H), 2.07-2.21 (m, 4H)。
第七步
向化合物1k (2.03 g, 6.4 mmol, 1eq )的乙醇（16 mL）和水（4 mL）混合溶液中依次加入鐵粉（1.79 g, 32 mmol, 5eq ）和氯化銨（1.71 g, 32 mmol, 5eq ），加畢反應液於75℃下反應3小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫並向其中加入乙酸乙酯（300 mL）稀釋，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物1l 。MS:m/z 256.0 [M+H]+ 。
第八步
向化合物1l (1.28 g, 5 mmol, 1eq )的乙腈（20 mL）溶液中加入N,N' -羰基二咪唑（1.62 g, 10 mmol, 2eq ），加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮的粗品，先經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=0:1~1:0）純化，所得產物再於甲醇/二氯甲烷（2 mL/10 mL）混合溶液中攪拌（25℃，15分鐘），過濾並乾燥得化合物1m 。
MS:m/z 281.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.63 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.59 (br d,J =8.63 Hz, 2H), 2.27-2.36 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H)。
第九步
向化合物1m (0.282 g, 1 mmol, 1eq )的N,N -二甲基甲醯胺（10 mL）溶液中依次加入碳酸銫（0.489 g, 1.5 mmol, 1.5eq ）和碘甲烷（0.177 g, 1.25 mmol, 1.25eq ），加畢反應液於21℃下反應4小時。反應完全後，反應液加水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯90 mL（30 mL*3）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 0:1~4:1）純化得化合物1n 。
MS:m/z 295.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99 (s, 1H), 4.10 (d,J =10.51 Hz, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.68 (dd,J =10.63, 2.00 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H)。
第十步
向化合物1f （30.19 mg, 189.63 µmol, 1.1eq ）的二氧六環（5mL）溶液中加入化合物1n （50.98 mg, 172.39  µmol, 1eq )，碳酸銫（84.25 mg, 258.59 µmol, 1.5eq )和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (31.25 mg, 34.48 µmol, 0.2eq ), 在氮氣保護下換氣三次，隨後在氮氣保護下於100℃反應2小時。反應完全後，反應液冷卻到30℃,用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，經矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮，粗品經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 15:1)純化得化合物1 。
MS:m/z 419.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.73 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.65 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.20 (d,J =10.8 Hz, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.72 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.10-220 (m, 2H)。
實施例 2
Figure 02_image139
第一步
0℃下，向化合物2a （4.49 g, 30 mmol, 1eq, 鹽酸鹽）的乙酸（50 mL）和水（18 mL）混合溶液中緩慢加入亞硝酸鈉（2.28 g, 33 mmol, 1.1eq ）的水（4.5 mL）溶液，加畢反應液於20℃反應3小時。反應完全後，反應液加水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯150 mL（50 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=0:1~ 1:1）純化得化合物2b 。MS:m/z . 143.0 [M+H]+ 。
第二步
0℃下，向化合物2b （3.70 g, 26 mmol, 1eq ）的甲醇（20 mL）溶液中依次加入鋅粉（6.80 g, 104 mmol, 4eq ）和乙酸（20 mL），加畢反應液在20℃反應4小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾並用乙酸乙酯（200 mL）洗滌，濾液減壓濃縮得粗品化合物2c （醋酸鹽）。
第三步
0℃下，向化合物1j (10.09 g, 52 mmol, 2eq ) 的二氧六環（150 mL）溶液中依次加入化合物2c （4.89 g, 粗品, 1eq ，醋酸鹽）和三乙胺（13.15 g, 130 mmol, 5eq ,18.09 mL），加畢反應液於20℃下反應5小時。反應完全後，反應液加水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物2e 。
MS:m/z 285.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.05 (s, 1H) 8.97 (br s, 1H) 4.43 (br dd,J =4.44, 2.06 Hz, 2H) 2.94-3.06 (m, 4H) 2.19-2.28 (m, 2H) 1.90-2.03 (m, 2H)。
第四步
向化合物2e (2.43 g, 8.5 mmol, 1eq )的乙醇（120 mL）和水（30 mL）混合溶液中依次加入鐵粉（2.37 g, 42.5 mmol, 5eq ）和氯化銨（2.27 g, 42.5 mmol, 5eq ），加畢反應液於75℃下反應3小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫並向其中加入乙酸乙酯（200 mL）稀釋，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物2f 。MS:m/z 256.0 [M+H]+ 。
第五步
向化合物2f (2.17 g, 8.5 mmol, 1eq )的乙腈（30 mL）溶液中加入N,N' -羰基二咪唑（2.76 g, 17 mmol, 2eq ），加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚=0:1~1:0）純化得化合物2g 。
MS:m/z 281.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.61 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.38 (br d,J =2.01 Hz, 2H), 3.73 (dd,J =9.91, 1.63 Hz, 2H), 2.81 (d,J =9.54 Hz, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H)。
第六步
向化合物2g (1.24 g, 4.4 mmol, 1eq )的N,N -二甲基甲醯胺（40 mL）溶液中依次加入碳酸銫（2.15 g, 6.6 mmol, 1.5eq ）和碘甲烷（780 mg, 5.5 mmol, 1.25eq ），加畢反應液於21℃下反應4小時。反應完全後，反應液加水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（60 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 0:1~4:1）純化得化合物2h 。
MS:m/z 295.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.98-8.05 (m, 1H), 4.45 (br d,J =2.25 Hz, 2H), 3.99 (dd,J =9.69, 1.81 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.80 (br d,J =9.51 Hz, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H)。
第七步
將化合物2h (59.14 mg, 0.2 mmol, 1eq )，化合物1f (28.65 mg, 0.18 mmol, 0.9eq )，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (36.26 mg, 0.04 mmol, 0.2eq )和碳酸銫（130.33 mg, 0.4 mmol, 2eq ）置於反應瓶並抽換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（2.5 mL）並在100℃下反應3小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層製備色譜（甲醇:二氯甲烷= 1:12）純化得化合物2 。
MS:m/z 419.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.74 (d,J =1.76 Hz, 1H), 8.66 (d,J =1.76 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H)。
實施例 3
Figure 02_image141
第一步
0℃下，向化合物3a （800 mg, 6.29 mmol, 1eq ）的乙酸（8 mL）和水（3.2 mL）混合溶液中緩慢加入亞硝酸鈉（477.39 mg, 6.92 mmol, 1.1eq ），加畢反應液於20℃反應3小時。反應完全後，反應液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物3b 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.18-4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.0-2.12 (m, 3H), 1.63-1.95 (m, 3H)。
第二步
0℃下，向化合物3b （895 mg, 5.73 mmol, 1eq ）的乙酸（5 mL）和甲醇（5 mL）混合溶液中加入鋅粉（1.5 g, 22.92 mmol, 4eq ），加畢反應液在20℃反應1小時。反應完全後，加入乙酸乙酯（100 mL）稀釋，反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物3c （醋酸鹽）。
第三步
0℃下，向化合物1j (2.22 g, 11.44 mmol, 2eq ) 的二氧六環（50 mL）溶液中依次加入化合物3c （813.37 mg, 粗品, 1eq ，醋酸鹽），加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後，反應液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物3e 。
MS:m/z 299.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 4H), 2.08-2.22 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H)。
第四步
向化合物3e (140 mg, 467.11 µmol, 1eq ) 的乙醇（3 mL）和水（3 mL）混合溶液中依次加入鐵粉（130.43 mg, 2.34 mmol, 5eq ）和氯化銨（124.93 mg, 2.34 mmol, 5eq ），加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾並用乙醇（20 mL）洗滌，洗滌液減壓濃縮得粗品，粗品在二氯甲烷/甲醇（10 mL: 1 mL）混合溶液中攪拌（25℃, 15分鐘），過濾並乾燥得化合物3f 。
第五步
向化合物3f (145 mg,537.57 µmol, 1eq ) 的乙腈（4 mL）溶液中加入N,N '-羰基二咪唑（174.33 mg, 1.08 mmol, 2eq ），加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮並經矽膠柱層析（甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:10）純化得化合物3g 。MS:m/z 295.8 [M+H]+ 。
第六步
向化合物3g (125 mg, 422.69 µmol, 1eq ) 的N,N -二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中依次加入碳酸銫（275.44 mg, 845.38 µmol, 2eq ）和碘甲烷（71.9 mg, 507.22 µmol, 1.2eq ），加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後，加水（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:10）純化得化合物3h 。
MS:m/z 309.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.02 (s, 1H), 3.83-3.84 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 7H), 2.10-2.24 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 1H)。
第七步
將化合物3h (50 mg, 161.42 µmol, 1eq ) ，化合物1f (23.13 mg, 145.28 µmol, 0.9eq )，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (29.27 mg, 32.28 µmol, 0.2eq )和碳酸銫（78.89 mg, 242.13 µmol, 1.5eq ）置於反應瓶並置換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（2 mL）並在100℃下反應3小時。反應完全後，反應液減壓濃縮並經薄層製備色譜（甲醇:二氯甲烷= 1:20）純化得化合物3 。
MS:m/z 433.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.73 (d,J =1.76 Hz, 1H), 8.66 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.87 (t,J =4.77 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 1.61-1.71 (m, 1H)。
實施例 4
Figure 02_image143
第一步
0℃下，向化合物4a (1 g, 1.29 mmol, 1eq, 鹽酸鹽)的乙酸（12 mL）和水（4 mL）混合溶液中緩慢加入亞硝酸鈉（507.3 mg, 7.35 mmol, 1.1eq ）的水（1 mL）溶液，加畢反應液於20℃反應4小時。反應完全後，反應液加水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物4b 。
第二步
0℃下，向化合物4b (860 mg, 6.05 mmol, 1eq )的甲醇（5 mL）溶液中依次加入鋅粉（1.58 g, 24.2 mmol, 4eq ）和乙酸（5 mL），加畢反應液在20℃下反應4小時。反應完全後，反應液加乙酸乙酯（100 mL）稀釋，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物4c （醋酸鹽）。
第三步
0℃下，向化合物1j (1.75 g, 9 mmol, 2eq ) 的二氧六環（60 mL）溶液中加入化合物4c （1.41 g, 粗品, 1eq , 醋酸鹽）和三乙胺（910.7 mg, 9 mmol, 2eq ），加畢反應液於20℃下反應5小時。反應完全後，反應液加水(100 mL)稀釋，乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物4e 。
MS:m/z 285.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.32 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.64-0.75 (m, 2H)。
第四步
向化合物4e (160 mg, 560.05 µmol, 1eq ) 的乙醇（8 mL）和水（2 mL）混合溶液中依次加入鐵粉（156.38 mg, 2.8 mmol, 5eq ）和氯化銨（149.79 mg, 2.8 mmol, 5eq ），加畢反應液於75℃下反應3小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫，經矽藻土過濾並用乙醇（100 mL）洗滌，洗滌液減壓濃縮得粗品4f 。
第五步
向化合物4f (150 mg, 586.62 µmol, 1eq ) 的乙腈（4 mL）溶液中加入N,N '-羰基二咪唑（190.24 mg, 1.17 mmol, 2eq ），加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:0）純化得化合物4g 。MS:m/z 281.8 [M+H]+ 。
第六步
向化合物4g (140 mg, 496.99 µmol, 1eq ) 的N,N -二甲基甲醯胺（6 mL）溶液中依次加入碳酸銫（242.89 mg, 745.48 µmol, 1.5eq ）和碘甲烷（88.18 mg, 624.23 µmol, 1.25eq ），加畢反應液於21℃下反應4小時。反應完全後，反應液加水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯(10 mL*3)萃取，飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:0）純化得化合物4h 。
MS:m/z 296.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.02 (s, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 5H), 0.84-0.97 (m, 2H), 0.64-0.71 (m, 2H)。
第七步
將化合物4h (30 mg, 101.45 µmol, 1eq ) ，化合物1f (14.53 mg, 91.30 µmol, 0.9eq )，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (9.29 mg, 10.14 µmol, 0.1eq )，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（11.74 mg, 20.29 µmol, 0.2eq ）和碳酸銫（49.58 mg, 152.17 µmol, 1.5eq ）置於反應瓶並抽換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（2 mL）並在100℃下反應3小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾後減壓濃縮得粗品，粗品經薄層製備色譜（甲醇:二氯甲烷= 1:10）純化得化合物4 。
MS:m/z 419.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 0.67-0.77 (m, 2H)。
實施例 5
Figure 02_image145
第一步
向化合物5a （1.5 g, 6.75 mmol, 1eq ）的二氧六環（5 mL）溶液中加入二苯甲酮亞胺（1.47 g, 8.11 mmol, 1.2eq ），1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(420.57 mg, 0.675mmol, 0.1eq )，醋酸鈀（151.64 mg, 0.675 mmol, 0.1eq ）和碳酸銫（3.08 g, 9.46 mmol, 1.5eq ），在氮氣保護條件下於100℃下反應16小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃，加乙酸乙酯（20 mL）稀釋, 經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物5c 。MS:m/z . 323.1 [M+H]+ 。
第二步
向化合物5c （2.2 g, 6.82 mmol, 1eq ）的四氫呋喃（30 mL）溶液中加入10%鹽酸（10 mL），加畢在20℃下反應1小時。反應完全後，反應液加石油醚 (50 mL)洗滌，水相用碳酸氫鈉固體調節pH至8，用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，萃取相合併，無水硫酸鈉幹躁，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品在乙酸乙酯/石油醚（1 mL:10 mL）混合溶液中攪拌（ 20o C, 15分鐘），過濾並乾燥得化合物5d 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.63 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
第三步
向化合物5d （30 mg, 189.63 µmol, 1.1eq )的二氧六環（2 mL）溶液中加入化合物1n (50.98 mg, 172.39 µmol, 1eq )，碳酸銫(84.25 mg, 258.59 µmol, 1.5eq )和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (31.25 mg, 34.48 µmol, 0.2eq ), 加畢在氮氣保護下換氣三次，然後在氮氣保護下100℃下反應2小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫,用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，經矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 15:1)純化得化合物5 。
MS:m/z 418.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.75-8.80 (m, 2H), 8.50 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.17 (d,J =10.4 Hz, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.71 (dd,J =9.6, 1.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.10-220 (m, 2H)。
實施例 6
Figure 02_image147
第一步
向化合物5d (30 mg, 189.63 µmol, 1eq ) 的二氧六環（5 mL）溶液中加入化合物2h (56.08 mg, 189.63 µmol, 1eq )，碳酸銫(92.68 mg, 284.45 µmol, 1.5eq ) 和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (34.38 mg, 37.93 µmol, 0.2eq ), 在氮氣保護下換氣三次，然後在氮氣保護下100℃下反應3小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫,用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，經矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 15:1)純化得化合物6 。
MS:m/z 418.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.75-8.80 (m, 1H), 8.21 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.19(s, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.14 (d,J =8.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H)。
實施例 7
Figure 02_image149
第一步
將化合物3h (50 mg, 161.42 µmol, 1 eq) ，化合物5d (22.98 mg, 145.28 µmol, 0.9 eq)，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (29.27 mg, 32.28 µmol, 0.2 eq) 和碳酸銫（78.89 mg, 242.13 µmol, 1.5 eq）置於反應瓶並置換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（2 mL）並在100℃下反應1.5小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，隨後經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 20:1）純化得化合物7 。
MS:m/z 432.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.76 (dd,J =4.27, 1.51 Hz, 1H), 8.12 (br d,J =8.53 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (dd,J =8.16, 4.14 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.88 (t,J =4.77 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H)。
實施例 8
Figure 02_image151
第一步
將化合物4h (25 mg, 84.54 µmol, 1 eq) ，化合物5d (12.04 mg, 76.08 µmol, 0.9 eq)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (7.74 mg, 8.45 µmol, 0.1 eq)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (9.78 mg, 16.91 µmol, 0.2 eq)和碳酸銫（41.32 mg, 126.81 µmol, 1.5 eq）置於反應瓶並置換三次氮氣，隨後向混合物中加入2 mL無水二氧六環並在100 ℃下反應3小時。反應完全後，反應液減壓濃縮並經矽膠柱層析（甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9）純化得化合物8 。MS:m/z 418.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.73-8.79 (m, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 0.92-1.00 (m, 2H), 0.67-0.75 (m, 2H)。
實施例 9
Figure 02_image153
第一步
向化合物9a （10 g, 66.15 mmol, 1eq ）的醋酸（30 mL）溶液中加入乙酸酐（7.43 g, 72.77 mmol, 1.1eq ），在70℃反應3小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃，加水（100 ml）稀釋，過濾，所得固體減壓乾燥得粗品化合物9b 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J =8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H)。
第二步
0℃下，向化合物9b （11 g, 56.94 mmol, 1eq ）的濃硫酸（30 mL）溶液中加入濃硝酸（7.0 g, 72.21 mmol, 5 mL, 1.27eq ）與濃硫酸（5 mL）溶液。加畢在0℃下反應2小時。反應完全後，將反應液倒入冰水（200 ml），過濾，所得固體用水（30 mL）洗滌，減壓乾燥得化合物9c 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
第三步
向化合物9c （12 g, 50.38 mmol, 1eq ）中加入鹽酸(60 mL, 6 N)，加畢在100℃下反應2小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃，過濾，所得固體用水（30ml）洗滌，減壓乾燥得化合物9d 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.13 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H), 6.68 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
第四步
向化合物9d （2 g, 10.2 mmol, 1eq ）中加入醋酸銨（3.93 g, 50.98 mmol, 5eq ）和原甲酸三甲酯(32.25 g, 303.93 mmol, 33.32 mL, 30eq ), 加畢在80℃下反應16小時。反應完全後，反應液冷卻10℃，過濾，所得固體用乙酸乙酯（10 mL）洗滌，減壓乾燥得化合物9e 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.62 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.66 (s, 3H)。
第五步
向化合物9e （0.4 g, 1.95 mmol, 1eq ）中加入氯化亞碸（7.87 g, 66.17 mmol, 4.8 mL, 33.94eq ）和N,N -二甲基甲醯胺（71.25 mg, 0.97 mmol, 75 µL, 0.5eq ），加畢在80℃反應2小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃，減壓濃縮得粗品化合物9f 。
第六步
向化合物9f （0.2 g, 0.89 mmol, 1eq ）的乙酸乙酯（30 mL）溶液中，加入N,N -二異丙基乙胺（0.23 g, 1.79 mmol, 2eq ）和幹鈀碳（50 mg, 10%），加畢反應液在20℃下於氫氣（15 Psi）氛圍反應10小時，反應完全後，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經薄層製備色譜（乙酸乙酯:石油醚= 1:0）純化得化合物9g 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
第七步
將化合物1n (50 mg, 169.08 µmol, 1 eq) ，化合物9g (24.22 mg, 152.17 µmol, 0.9 eq)，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (30.65 mg, 33.82 µmol, 0.2 eq) 和碳酸銫（82.63 mg, 253.61 µmol, 1.5 eq）置於反應瓶並置換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（2 mL）並在100℃下反應1.5小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，經兩次薄層製備色譜（石油醚:乙酸乙酯= 0:1，二氯甲烷:甲醇= 20:1）純化得化合物9 。
MS:m/z 419.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.30 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.17 (d,J =10.54 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H)。
實施例 10
Figure 02_image155
第一步
向化合物9g （26.91 mg, 169.08 µmol, 1eq ）的二氧六環（2 mL）溶液中加入化合物2h （50 mg, 169.08 µmol, 1.2eq ），碳酸銫（82.63 mg, 253.6 µmol, 1.5eq ）和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (30.65 mg, 33.82 µmol, 0.2eq ), 加畢在氮氣保護下換氣三次，然後在氮氣保護下100℃下反應2小時。反應完全後，反應液冷卻到20℃,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，經矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化得化合物10 。
MS:m/z 419.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.88 (d,J= 9.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H)。
實施例 11
Figure 02_image157
第一步
0℃下，向化合物11a （1 g, 8.36 mmol, 1eq, 鹽酸鹽）的乙酸（10 mL）和水（3.5 mL）混合溶液中緩慢加入亞硝酸鈉（634.66 mg, 9.20 mmol, 1.1eq ）的水（1 mL）溶液，加畢反應液於20℃反應3小時。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）淬滅，乙酸乙酯（100 mL*2）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:4）純化得化合物11b 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.51 (d,J =12.05 Hz, 1H), 4.31 (dd,J =11.92, 4.14 Hz, 1H), 4.08 (d,J =14.4 Hz, 1H), 3.38 (ddd,J =14.31, 4.64, 1.13 Hz, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 0.83-0.95 (m, 1H), 0.08-0.20 (m, 1H)。
第二步
0℃下，向化合物11b （0.73 g, 6.51 mmol, 1eq ）的乙酸（3 mL）和甲醇（3 mL）混合溶液中加入鋅粉（1.70 g, 26.04 mmol, 4eq ），加畢反應液在25℃反應1小時。反應完全後，加入乙酸乙酯（50 mL）稀釋，反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得化合物11c 。
第三步
0℃下，向化合物1j (4.35 g, 22.42 mmol, 1eq ) 的乙醇（30 mL）溶液中依次加入化合物11c （2.2 g, 22.42 mmol, 1eq ）和二異丙基乙基胺（14.49 g, 112.08 mmol, 5eq , 19.52 mL），加畢反應液於0℃下反應1小時。反應完全後，加入水（100 mL）淬滅，二氯甲烷（100 mL*2）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:9）純化得化合物11e 。
MS:m/z 255.7 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 3.37 (d,J =8.25 Hz, 2H), 3.09 (br d,J =7.88 Hz, 2H), 1.55-1.58 (m, 2H), 0.87 (q,J =4.17 Hz, 1H), 0.58-0.68 (m, 1H)。
第四步
向化合物11e (100 mg, 391.14 µmol, 1eq ) 的乙醇（2 mL）和水（2 mL）混合溶液中依次加入鐵粉（87.37 mg, 1.56 mmol, 4eq ）和氯化銨（83.69 mg, 1.56 mmol, 4eq ），加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾並用乙醇（50 mL）洗滌，濾液減壓濃縮得粗品，粗品在25℃下在二氯甲烷/甲醇（50 mL: 10 mL）溶液中攪拌15分鐘，過濾並乾燥得化合物11f 。
第五步
向化合物11f (100 mg, 443.11 µmol, 1eq ) 的乙腈（2 mL）溶液中加入N,N '-羰基二咪唑（71.85 mg, 443.11 µmol, 1eq ），加畢反應液於80℃下反應1小時。反應完全後，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，水（20 mL*2）洗滌，經薄層製備色譜（乙酸乙酯:石油醚= 1:2）純化得化合物11g 。
MS:m/z 252.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.12 (s, 1H), 3.73 (d,J =7.03 Hz, 2H), 3.11 (d,J =7.78 Hz, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 1H), 0.57-0.65 (m, 1H)。
第六步
向化合物11g (20 mg, 79.47 µmol, 1eq ) 的N,N -二甲基甲醯胺（3 mL）溶液中依次加入碳酸銫（51.78 mg, 158.94 µmol, 2eq ）和碘甲烷（11.28 mg, 79.47 µmol, 1eq ），加畢反應液於25℃下反應3小時。反應完全後，加水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL*2）萃取，飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物11h 。
第七步
將化合物11h (40 mg, 150.55 µmol, 1 eq) ，化合物1f (21.57 mg, 135.49 µmol, 0.9 eq)，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (27.29 mg, 30.11 µmol, 0.2 eq) 和碳酸銫（73.58 mg, 225.82 µmol, 1.5 eq）置於反應瓶並抽換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（2 mL）並在100℃下反應1.5小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 20:1和石油醚:乙酸乙酯= 0:1）純化得化合物11 。
MS:m/z 389.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.74 (d,J =1.76 Hz, 1H), 8.65 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.28-3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 1H), 0.68-0.75 (m, 1H)。
實施例 12 和 13
Figure 02_image159
第一步
0℃下，向化合物12a （2.30 g, 15 mmol, 1eq ）的N,N -二甲基甲醯胺（80 mL）溶液中加入鈉氫（0.78 g, 19.5 mmol, 60%純度, 1.3eq ），並在0℃下攪拌0.5小時，隨後加入碘甲烷（2.66 g, 18.74 mmol, 1.17 mL, 1.25eq ），加畢，反應液於15℃反應1.5小時。反應完全後，0℃下向反應液中加水（100 mL）淬滅，乙酸乙酯（200 mL*3）萃取，飽和食鹽水（80 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品12b 。MS:m/z . 167.8 [M+H]+ 。
第二步
向化合物12b （2.51 g, 15 mmol, 1eq ）的叔丁醇 （90 mL）和水（30 mL）的混合溶液中加入N -溴代丁二醯亞胺 (8.01 g, 45 mmol, 3eq )，在15℃下反應2 小時。反應完全後，反應液加水（70 mL）稀釋，用乙酸乙酯(100 mL*3) 萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 1:2）純化得化合物12c 。
MS:m/z . 263.8 [M+H-Br+2]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.23 (s, 1H), 3.34 (s, 3H)。
第三步
向化合物12c （1.71 g, 4 mmol, 80%純度, 1eq ）的四氫呋喃（50 mL）溶液中依次加入鋅粉（5.23 g, 80 mmol, 20eq ）和乙酸（4.80 g, 80 mmol, 4.58 mL, 20eq ），反應液於15℃下反應1小時。反應完全後，反應液加水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯(100 mL*3) 萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 3:1）純化得化合物12d 。
第四步
0℃下，向化合物12e （0.83 g, 6.19 mmol, 1eq ）的四氫呋喃（30 mL）溶液中依次加入咪唑（0.926 g, 13.61 mmol, 2.2eq ），三苯基膦（3.25 g, 12.37 mmol, 2eq ）和單質碘（3.14 g, 12.37 mmol, 2eq ），反應液先於0℃下反應1小時，然後於15℃下反應5小時。反應完全後，向其中加入飽和硫代硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯(50 mL*3) 萃取，飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚 = 1:4）純化得化合物12f 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.42 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 4H)。
第五步
向化合物12d （0.138 g, 0.75 mmol, 1eq ）的N,N -二甲基甲醯胺（25 mL）溶液中依次加入碳酸銫（0.977 g, 3 mmol, 4eq ）和化合物12f （0.796 g, 4 mmol, 3eq ），加畢，於50℃反應6小時。反應完全後，反應液加水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯(50 mL*3) 萃取，飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 1:3）純化得化合物12g 。MS:m/z 281.8 [M+H]+ 。
第六步
向化合物12g （30 mg, 106.48 µmol, 1eq ）的二氧六環（2mL）溶液中加入化合物1f （16.95 mg, 106.48 µmol, 1.0eq ），碳酸銫（52.04 mg, 159.72 µmol, 1.5eq ）和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (19.31 mg, 21.3 µmol, 0.2eq ), 在氮氣保護下換氣三次，然後在氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完全後，反應液冷卻到30℃,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，經矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮得粗品，粗品先經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 10:1) 純化，再經製備高效液相色譜(柱子：Xtimate C18100*30mm*3µm:流動相：水（0.225%甲酸）-乙腈；乙腈%: 33%-43%)純化得化合物12 和13 。
化合物12 ，保留時間2.76分鐘（乙腈/水: 10%-80%, 7分鐘），MS:m/z 405.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H)。
化合物13 ，保留時間2.85分鐘（乙腈/水: 10%-80%, 7分鐘），MS:m/z 405.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.74 (d,J =1.6 Hz, 1H), 8.66 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H)。
實施例 14
Figure 02_image161
第一步
0℃下，向化合物14a （20 g, 190.23 mmol, 18.35 mL, 1eq ）的無水二氯甲烷（200 mL）溶液中依次加入三乙胺（115.50 g, 1.14 mol, 158.87 mL, 6eq ）和對甲苯磺醯氯（362.67 g, 1.90 mol, 10eq ），加畢在25℃下反應60小時。反應完全後，減壓濃縮得粗品，經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 1:1）純化得化合物14b 。MS:m/z . 568.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.74 (d,J =8.3 Hz, 4H), 7.58 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.49 (d,J =8.0 Hz, 4H), 7.37 (d,J =8.3 Hz, 2H), 4.01 (t,J =5.9 Hz, 4H), 3.30 (t,J =5.9 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.39 (s, 3H)。
第二步
向化合物14b （10 g, 17.62 mmol, 1eq ）的丙酮（100 mL）溶液中加入碘化鈉 (13.20 g, 88.08 mmol, 5eq )，在70℃下反應20小時。反應完全後，減壓濃縮得粗品，經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 1:4）純化得化合物14c 。MS:m/z 479.7 [M+H]+ 。
第三步
向化合物12d （345.5 mg, 1.88 mmol, 1eq ）的N,N -二甲基甲醯胺（75 mL）溶液中加入碳酸銫（2.45 g, 7.53 mmol, 4eq ）和化合物14c （2.70 g, 5.65 mmol, 3eq ），在50℃下反應15小時。反應完全後，減壓濃縮得粗品，經矽膠柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 4:1）純化得化合物14d 。MS:m/z 407.0 [M+H]+ 。
第四步
將化合物14d （340 mg, 835.62 µmol, 1eq ），化合物1f （119.72 mg, 752.05 µmol, 0.9eq )，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (151.50 mg, 167.12 µmol, 0.2eq ) 和碳酸銫（544.52 mg, 1.67 mmol, 2eq ） 置於反應瓶並抽換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（6 mL）並在100℃下反應2.5 小時。反應完全後，減壓濃縮得粗品，經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 20:1）純化得化合物14e 。MS:m/z 530.2 [M+H]+ 。
第五步
將化合物14e (120 mg, 226.58 µmol, 1eq ) 溶於溴化氫的乙酸溶液（5 mL, 33%），隨後滴加苯酚（138.60 mg, 1.47 mmol, 129.54 µL, 6.5eq ），在20℃下反應6小時。反應完全後，減壓濃縮得粗品，粗品在乙酸乙酯（20 mL）中攪拌（20o C，15分鐘），過濾乾燥得化合物14f 。MS:m/z 376.1 [M+H]+ 。
第六步
向化合物14f (30 mg, 79.91 µmol, 1 eq)的乙腈（1.5 mL）溶液中依次加入化合物14g (22.26 mg, 95.89 µmol, 1 eq)和三乙胺（16.17 mg, 159.82 µmol, 22.24 µL, 2eq ）。加畢在20℃下反應18小時。反應完全後，減壓濃縮並經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 10:1）純化得化合物14 。
MS:m/z 458.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.73 (d,J =1.76 Hz, 1H), 8.67 (d,J =2.01 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 3.23-3.33 (m, 7H), 3.06-3.15 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.15 (ddd,J =13.49, 9.72, 3.89 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
實施例 15
Figure 02_image163
第一步
向化合物14f (30 mg, 79.91 µmol, 1 eq)的二氯甲烷（5 mL）和乙酸（0.02 mL）混合溶液中加入化合物15a (17.28 mg, 239.73 µmol, 3 eq)，加畢在20℃下反應2小時，後加入醋酸硼氫化鈉(50.81 mg, 239.73 µmol, 3 eq)並在20℃下反應41小時。反應完全後，反應液加入水（1 mL）淬滅，減壓濃縮並經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 10:1）純化得化合物15 。
MS:m/z 432.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.71 (d,J =1.76 Hz, 1H), 8.62 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.64 (quin,J =6.53 Hz, 4H), 3.85 (quin,J =6.46 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H)。
實施例 16
Figure 02_image165
第一步
向化合物14f (30 mg, 79.91 µmol, 1 eq)的甲醇（1.5 mL）溶液中依次加入乙酸（47.99 mg, 799.10 µmol, 45.70 µL, 10eq ）和化合物16a (195.01 mg, 1.12 mmol, 14 eq)，加畢在20℃下反應0.5小時，隨後加入氰基硼氫化鈉(22.60 mg, 359.60 µmol, 4.5 eq)並升溫至50℃下反應16小時。反應完全後，反應液減壓濃縮得粗品，經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 10:1）純化得化合物16 。
MS:m/z 416.1 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 3.10-3.35 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 0.50-0.65 (m, 4H)。
實施例 17
Figure 02_image167
第一步
0℃下，向化合物17a （10 g, 49.94 mmol, 9.52 mL, 1eq ）的無水四氫呋喃（200 mL）溶液中加入四氫鋁鋰（5.69 g, 149.83 mmol, 3eq ），加畢，反應液轉移至30℃下反應3小時。反應完全後，加入四氫呋喃（200 mL）稀釋並冷卻至0℃，向反應液中依次加入水（5.7 mL），20% 氫氧化鈉溶液（5.7 mL），水（17 mL），隨後在室溫下攪拌30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物17b 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.73 (d,J =5.2 Hz, 4H), 2.62 (t,J =5.2 Hz, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 4H)。
第二步
0℃下，向咪唑（31.88 g, 468.33 mmol, 8eq ）和三苯基膦（61.42 g, 234.16 mmol, 4eq ）的二氯甲烷（300 mL）溶液中加入單質碘（59.43 g, 234.16 mmol, 47.17 mL, 4eq ）。加畢，在0℃下反應1小時，隨後加入化合物17b （6.8 g, 58.54 mmol, 1eq ）的二氯甲烷（10 mL）溶液。加畢，反應液轉移至30℃下反應2小時。反應完全後，反應液加水(300 mL)稀釋，二氯甲烷（300 mL*2）萃取，無水硫酸鈉幹躁，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（純石油醚）純化得化合物17c 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ：δ ppm 3.53 (s, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 2H)。
第三步
向化合物17c （5 g, 14.88 mmol, 1eq ）的N,N -二甲基甲醯胺（30 mL）溶液中加入氰化鉀(4.15 g, 63.73 mmol, 2.73 mL, 4.28eq )，加畢，在80℃下反應16小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，加水(100 mL) 稀釋，用乙酸乙酯（80 mL*3）萃取，依次用水（80 mL*3）和飽和食鹽水（80 mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物17d 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ：δ ppm 2.65 (s, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H)。
第四步
向化合物17d （2 g, 14.91 mmol, 1eq ）中加入濃鹽酸（10 mL），加畢，在100℃下反應16小時。反應完全後，將反應液冷卻至30℃，過濾，濾餅乾燥得化合物17e 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.04 (br s, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
第五步
0℃下，向化合物17e （1.8 g, 10.45 mmol, 9.52 mL, 1eq ）的無水四氫呋喃（200 mL）溶液中加入四氫鋁鋰（1.59 g, 41.82 mmol, 4eq ），加畢，反應液轉移至30℃反應3小時。反應完全後，加四氫呋喃（200 mL）稀釋。 將反應液冷卻至0℃，依次加入水（1.6 mL），20%氫氧化鈉溶液（1.6 mL），水（5 mL），加畢於室溫攪拌30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物17f 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ：δ ppm 3.65-3.75 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 8H)。
第六步
0℃下，向咪唑（5.29 g, 77.66 mmol, 8eq ）和三苯基膦（10.19 g, 38.83 mmol, 4eq ）的二氯甲烷（50 mL）溶液中加入單質碘（9.86 g, 38.83 mmol, 7.82 mL, 4eq ）。加畢在0℃下反應1小時。隨後向反應液中加入化合物17f （1.4 g, 9.71 mmol, 1eq ），加畢轉移至30℃下反應2小時。反應完全後，加水(40 mL)稀釋，二氯甲烷（20 mL*2）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析（純石油醚）純化得化合物17g 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ：δ ppm 3.00-3.10 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H)。
第七步
向化合物12d （150 mg, 817.02 µmol, 1eq ）的N,N -二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中依次加入化合物17g （594.8 mg, 1.63 mmol, 2eq ) 和碳酸銫（532.4 mg, 1.63 mmol, 2eq )，加畢，在100℃下反應16小時。反應完全後，反應液冷卻至30℃，加水(30 mL)稀釋，用乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，依次用水（50 mL *3）和飽和食鹽水（30 mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品用薄層製備色譜純化（甲醇:二氯甲烷= 1:10）得化合物17h 。
MS:m/z . 291.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 8H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H)。
第八步
向化合物17h （21 mg, 71.97 µmol, 1 eq）的二氧六環（2 mL）溶液中加入化合物1f （10.31 mg, 64.78 µmol, 0.9 eq），碳酸銫（35.18 mg, 107.96 µmol, 1.5eq ）和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (13.05 mg, 14.39 µmol, 0.2eq )，加畢氮氣保護下換氣三次，在100℃下反應3小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫，經矽藻土過濾，並用乙酸乙酯（50 mL）洗滌，所得濾液減壓濃縮得粗品，經薄層製備色譜（二氯甲烷:甲醇= 20:1）純化得化合物17 。
MS:m/z 415.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.74 (d,J =2.01 Hz, 1H), 8.66 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 10H), 1.64-1.74 (m, 2H)。
實施例 18 和 19
Figure 02_image169
第一步
向化合物12g （30 mg, 106.48 µmol, 1eq ）的二氧六環（2 mL）溶液中加入化合物5d （16.85 mg, 106.48 µmol, 1.2eq ），碳酸銫（52.04 mg, 159.72 µmol, 1.5eq ）和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (19.31 mg, 21.3 µmol, 0.2eq ), 在氮氣保護下換氣三次，然後在氮氣保護下100℃下反應8小時。反應完全後，反應液冷卻到30℃,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，墊矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮得粗品，先經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 10:1) 純化，再經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇=15:1) 純化得化合物18 和19 。
化合物18 ，Rf = 0.19 (二氯甲烷:甲醇= 10:1), MS:m/z 404.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.78 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.04 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 4H), 1.55-1.60 (m, 2H)。
化合物19 ，Rf = 0.15 (二氯甲烷:甲醇= 10:1), MS:m/z 404.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 8.32 (d,J =7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.15-2.40 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
實施例 20 和 21
Figure 02_image171
第一步
向化合物12g （50 mg, 177.47 µmol, 1eq ）的二氧六環（2 mL）溶液中加入化合物9g （28.25 mg, 177.47 µmol, 1.0 eq），碳酸銫（86.74 mg, 266.21 µmol, 1.5eq ）和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (32.18 mg, 35.49 µmol, 0.2eq ), 在氮氣保護下換氣三次，然後在氮氣保護下100℃下反應2小時。反應完全後，反應液冷卻到30℃,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，經矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，所得濾液減壓濃縮蒸幹溶劑，所得粗品經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 15:1) 純化得化合物20 和化合物21 。
化合物20 ，Rf = 0.19 (二氯甲烷:甲醇= 10:1), MS:m/z 405.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.27 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.05-2.35 (m, 6H), 1.60-1.70 (m, 2H)。
化合物21 ，Rf = 0.15 (二氯甲烷:甲醇= 10:1), MS:m/z 405.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.15-2.35 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
實施例 22
Figure 02_image173
第一步
0℃下，向化合物22a (350 mg, 1.29 mmol, 1eq, 對甲苯磺酸鹽)的乙酸（5 mL）和水（1 mL）混合溶液中緩慢加入亞硝酸鈉（97.90 mg, 1.42 mmol, 1.1eq ）的水（1 mL）溶液，加畢反應液於20℃反應3小時。反應完全後，反應液加入水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯60 mL（20 mL*3）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物22b 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.79-4.87 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.20 (d,J =15.26 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 1.79 (d,J =9.51 Hz, 1H)。
第二步
0℃下，向化合物22b (625 mg, 4.88 mmol, 1eq )的甲醇（7 mL）溶液中依次加入鋅粉（1.28 g, 19.51 mmol, 4eq ）和乙酸（7 mL），加畢反應液在20℃下反應4小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾並用乙酸乙酯（100 mL）洗滌，濾液減壓濃縮得粗品化合物22c （醋酸鹽）。
第三步
0℃下，向化合物1j (1.72 g, 8.89 mmol, 2.5eq ) 的二氧六環（35 mL）溶液中加入化合物22c （1.92 g, 粗品, 1eq ，醋酸鹽），加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後，反應液加入水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯（30 mL*3）萃取，飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經柱層析（乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1）純化得化合物22e 。MS:m/z 271.9 [M+H]+ 。
第四步
向化合物22e (228 mg, 839.28 µmol, 1eq ) 的乙醇（5 mL）和水（5 mL）混合溶液中依次加入鐵粉（234.35 mg, 4.2 mmol, 5eq ）和氯化銨（224.47 mg, 4.2 mmol, 5eq ），加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾並用乙醇（20 mL）洗滌，洗滌液減壓濃縮得粗品，粗品在25℃下在二氯甲烷/甲醇（20 mL: 2 mL）混合溶液中攪拌15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮-得化合物22f 。
第五步
向化合物22f (155 mg, 641.35 µmol, 1eq ) 的乙腈（6 mL）溶液中加入N,N '-羰基二咪唑（207.99 mg, 1.28 mmol, 2eq ），加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮，經柱層析（甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9）純化得化合物22g 。
MS:m/z 267.9 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.00 (s, 1H), 5.38 (d,J =6.13 Hz, 2H), 4.76 (d,J =10.13 Hz, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.21 (d,J =8.38 Hz, 1H)。
第六步
向化合物22g (105 mg, 392.27 µmol, 1eq ) 的N,N -二甲基甲醯胺（6 mL）溶液中依次加入碳酸銫（255.62 mg, 784.54 µmol, 2eq ）和碘甲烷（0.58 g, 4.09 mmol, 1.2eq ），加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後，反應液加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯(10 mL*3)萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮並經柱層析（甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9）純化得化合物22h 。
MS:m/z 281.8 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38 (s, 1H), 4.54 (d,J =6.13 Hz, 2H), 3.90 (d,J =10.13 Hz, 2H), 3.35 (s, 3 H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.37 (d,J =8.38 Hz, 1H)。
第七步
將化合物22h (30 mg, 106.50 µmol, 1eq ) ，化合物1f (15.16 mg, 95.85 µmol, 0.9eq )，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (19.31 mg, 21.30 µmol, 0.2eq ) 和碳酸銫（69.40 mg, 212.99 µmol, 2eq ）置於反應瓶並抽換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（3 mL）並在100℃下反應3 小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾後減壓濃縮得粗品，經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇= 15:1）純化得化合物22 。
MS:m/z 405.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.67 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 3.45-3.50(m, 5H), 3.19-3.25 (m, 1H), 2.74(d,J =8.4 Hz, 1H), 2.62(s, 3H)。
實施例 23
Figure 02_image175
第一步
將化合物22h (30 mg, 106.50 µmol, 1eq ) ，化合物5d (15.16 mg, 95.85 µmol, 0.9eq )，甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (19.31 mg, 21.30 µmol, 0.2eq ) 和碳酸銫（69.40 mg, 212.99 µmol, 2eq ）置於反應瓶並抽換三次氮氣，隨後向混合物中加入無水二氧六環（3 mL）並在100℃下反應3 小時。反應完全後，反應液經矽藻土過濾後減壓濃縮得粗品，經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇= 10:1）純化得化合物23 。
MS:m/z 404.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (d,J =7.2Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.72 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.36 (d,J =10.0 Hz, 2H), 3.42-3.55(m, 5H), 3.21-3.30 (m, 1H), 2.75 (d,J =8.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。
生物測試資料：
實驗例 1 ： DNA 依賴性蛋白激酶（ DNA-PK ）抑制活性篩選實驗
本實驗測試於 Eurofins
實驗材料及方法：
人源DNA-PK; Mg / ATP; GST-cMyc-p53; EDTA; Ser15抗體; ATP: 10 µM。
實驗方法(Eurofins Pharma Discovery Service)：
將DNA-PK（h）在含有50nM GST-cMyc-p53和Mg / ATP（根據需要的濃度）的測定緩衝液中溫育。通過添加Mg / ATP混合物引發反應。在室溫下溫育30分鐘後，加入含有EDTA的終止溶液終止反應。最後，添加檢測緩衝液（含有標記的抗GST單克隆抗體和針對磷酸化p53的銪標記的抗磷酸Ser15抗體）。然後以時間分辨螢光模式讀板，並根據公式HTRF = 10000×（Em665nm / Em620nm）測定均勻時間分辨螢光（HTRF）信號。
實驗結果：
表 1 DNA-PK 激酶活性測試結果
供試品 DNA-PK 激酶抑制活 IC50 (nM) 供試品 DNA-PK 激酶抑制活 IC50 (nM)
化合物1 0.8 化合物14 0.5
化合物2 0.7 化合物15 2
化合物3 0.5 化合物16 2
化合物4 0.4 化合物17 1
化合物5 0.4 化合物18 2
化合物6 0.4 化合物19 0.5
化合物9 0.3 化合物20 2
化合物10 0.4 化合物21 0.8
化合物12 9 化合物22 5
化合物13 3 化合物23 1
結論：本發明化合物具有顯著的DNA-PK激酶抑制活性。
實驗例 2 ：小鼠藥代動力學評價
實驗方法：
受試化合物與10%二甲基亞碸/50%聚乙二醇200/40%水混合，渦旋並超聲，製備得到0.08 mg/mL近似澄清溶液，微孔濾膜過濾後備用。選取18至20克的Balb/c雄性小鼠，靜脈注射給予候選化合物溶液，劑量為0.4 mg/kg。受試化合物與10%二甲基亞碸/50%聚乙二醇200/40%水混合，渦旋並超聲，製備得到0.2 mg/mL近似澄清溶液，微孔濾膜過濾後備用。選取18至20克的Balb/c雄性小鼠，口服給予候選化合物溶液，劑量為2 mg/kg。收集一定時間的全血，製備得到血漿，以LC-MS/MS 方法分析藥物濃度，並用Phoenix WinNonlin 軟體(美國Pharsight公司)計算藥代參數。
各參數定義：
IV: 靜脈注射; PO: 口服給藥; C0 ：靜脈注射後暫態的需要濃度；Cmax ：給藥後出現的血藥濃度最高值；Tmax ：給藥後達到藥峰濃度所需的時間；T1/2 ：血藥濃度下降一半所需的時間；Vdss ：表觀分佈容積，指藥物在體內達到動態平衡時體內藥量與血藥濃度的比例常數。Cl：清除率，指單位時間從體內清除的藥物表觀分佈容積數；Tlast ：最後一個檢測點的時間；AUC0-last ：藥時曲線下面積，指血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積；F（生物利用度）：藥物被吸收進入血液迴圈的速度和程度的一種量度，是評價藥物吸收程度的重要指標。
測試結果見表2。
表2實施例化合物血漿中的PK參數
參數 C0 (nM) Cmax (nM) Tmax (h) T1/2 (h) Vdss (L/kg) Cl (mL/min/kg) Tlast (h) AUC0-last (nM.h) F (%)
化合物1 IV(0.4 mg/kg) 1180 -- -- 0.55 0.90 21.5 4 736 --
PO(2 mg/kg) -- 2510 0.5 1.02 -- -- 8 4461 121
化合物2 IV(0.4 mg/kg) 913 -- -- 1.26 1.26 12.7 8 1237 --
PO(2 mg/kg) -- 2190 0.5 1.59 -- -- 8 7258 120
化合物3 IV(0.4 mg/kg) 1231 -- -- 0.44 0.88 25.2 2 590 --
PO(2 mg/kg) -- 1535 0.25 0.72 -- -- 4 2843 95.8
化合物4 IV(0.4 mg/kg) 1005 -- -- 0.62 1.12 24.0 4 657 --
PO(2 mg/kg) -- 1540 1 0.93 -- -- 8 3478 105
化合物11 IV(0.4 mg/kg) 1309 -- -- 0.31 0.84 36.2 2 470 --
PO(2 mg/kg) -- 1475 0.25 0.58 -- -- 4 2047 87.2
化合物14 IV(0.4 mg/kg) 521 -- -- 0.67 1.97 36.1 4 398 --
PO(2 mg/kg) -- 940 0.5 1.08 -- -- 8 2390 119
“--”是指不存在或未獲得資料。
結論：本發明化合物展現了較長的半衰期、較低的清除率和較高的藥物暴露量，具有較優的體內藥物代謝動力學性質。
實驗例 3 ：大鼠藥代動力學及腦部暴露量評價
實驗方法：
受試化合物與10% 二甲基亞碸/50%聚乙二醇200/40%水混合，渦旋並超聲，製備得到4 mg/mL均一混懸液。選取SD雄性大鼠，口服給予候選化合物溶液，劑量40 mg/kg。收集一定時間的全血，腦脊液，腦組織，制漿，以LC-MS/MS 方法分析藥物濃度，並用Phoenix WinNonlin 軟體(美國Pharsight公司)計算藥代參數。
測試結果：
實驗結果見表3。
表3化合物血漿、腦脊液，腦組織中的PK測試結果
參數 Cmax (nM) Tmax (h) T1/2 (h) Tlast (h) AUC0-last (nM.h)
化合物2 PO (40 mg/kg) 血漿 6686 2 ND 8 42341
腦脊液 587 2 ND 8 3575
腦組織 3267a 2 ND 8 18698b
ND: 未檢測。 a: 單位 nmol/kg；b: 單位 h*nmol/kg。
結論：本發明化合物展現了較長的半衰期、較低的清除率和較高的藥物暴露量，具有較優的體內藥物代謝動力學性質，同時，該化合物具有較好的腦部暴露量。
實驗例 4 ：人非小細胞肺癌 NCI-H1703 細胞皮下異種移植腫瘤 BALB/c 裸小鼠模型的體內藥效學研究
實驗目的：研究待測化合物對人小細胞肺癌NCI-H1703細胞皮下異種移植腫瘤BALB/c 裸小鼠模型的體內藥效學
實驗動物: 雌性BALB/c 裸小鼠, 6~8周齡，體重18-22克。
實驗方法與步驟：
4.1 細胞培養
人非小細胞肺癌NCI-H1703細胞體外培養，RPMI1640培養基中加10%胎牛血清，100 U/mL青黴素和100 μg /mL鏈黴素，37℃ 5% CO2 孵箱培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。
4.2 腫瘤細胞接種(腫瘤接種)
將0.2 mL (5×106 個) NCI-H1703細胞(加基質膠，體積比為1:1)皮下接種於每只小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到約131 mm3 時開始分組給藥。
4.3受試物的配製:
化合物配製成10 mg/mL的混懸溶液，溶媒為0.5%HPMC+1%Tween 80。
4.4腫瘤測量和實驗指標
每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5a ×b 2 ，a 和b 分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。相對腫瘤增殖率T/C (%) = TRTV / CRTV × 100%（TRTV ：治療組RTV平均值；CRTV ：陰性對照組RTV平均值）。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積（RTV），計算公式為RTV = Vt / V0 ，其中V0 是分組給藥時（即第0天）測量所得腫瘤體積，Vt 為某一次測量時的腫瘤體積，TRTV 與CRTV 取同一天資料。
TGI (%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積－該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積－溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。在實驗結束後將檢測腫瘤重量，並計算T/重量百分比，T重量和C重量分別表示給藥組和溶媒對照組的瘤重。
4.5統計分析
統計分析基於試驗結束時RTV的資料運用SPSS軟體進行分析。治療組在試驗結束時給藥後第21天表現出最好的治療效果，因此基於此資料進行統計學分析評估組間差異。兩組間比較用T-test 進行分析，三組或多組間比較用one-way ANOVA進行分析，如果方差齊（F值無顯著性差異），應用Tukey‘s 法進行分析；如果方差不齊（F值有顯著性差異），應用Games-Howell法進行檢驗。p ＜ 0.05認為有顯著性差異。
4.6 實驗結果和結論
化合物2 在100 mg/kg劑量下（一天兩次給藥）的實驗結果見表4。化合物1 在90 mg/kg劑量下（一天兩次給藥）的實驗結果見表5。
注：a. 平均值±SEM，n=6；b. 腫瘤生長抑制由T/C和 TGI (TGI (%) = [1-(T21 -T0 )/ (V21 -V0 )] ×100) 計算；c.p 值運用one-way ANOVA進行分析腫瘤體積相對值（RTV）所得；d. 化合物2 及其空白對照所用實驗動物的供應商為北京維通利華實驗動物技術有限公司 （浙江分公司）；e. 化合物1 及其空白對照所用所用實驗動物的供應商為上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。
表4 化合物2 對人肺癌NCI-H1703異種移植瘤模型的抑瘤效果d
組別 腫瘤體積 (mm3 )a （第 0 天） 腫瘤體積 (mm3 )a （第 21 天） RTV （第 21 天） TGI (%)b （第 21 天） T/C (%)b （第 21 天） p c
空白對照 131 ± 7 1526±183 11.71±1.38 - - -
化合物2 131±8 445±76 3.38±0.51 77.5 28.9 0.008
表5 化合物1 對人肺癌NCI-H1703異種移植瘤模型的抑瘤效果e
組別 腫瘤體積 (mm3 )a （第 0 天） 腫瘤體積 (mm3 )a （第 21 天） RTV （第 21 天） TGI (%)b （第 21 天） T/C (%)b （第 21 天） p c
空白對照 131 ± 11 1200±54 9.55±0.69 - - -
化合物1 130±12 711±65 5.64±0.64 45.8 59.0 0.001
結論：在本實驗中，與對照組相比，本發明化合物具有顯著的抑瘤作用，且荷瘤鼠對化合物均顯示出良好的耐受性，治療組無明顯體重下降。
無。
Figure 110112385-A0101-11-0002-3

Claims (11)

  1. 一種式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image177
    其中， T1 、T2 各自獨立地選自CH和N； E1 選自-C(R1 )(R2 )-和-N(R3 )-； R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成環戊基、環己基、呱啶基和
    Figure 03_image003
    ，所述環戊基、環己基、呱啶基和
    Figure 03_image003
    任選被1個Ra 取代； R3 選自8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、5-氧雜8-氮雜螺[3.5]壬烷基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷基和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基； Ra 選自H、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基，所述C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、環丙基和環氧丁基任選被1、2或3個R取代； R選自H和F； Y1 選自環丙基和C1-3 烷基，所述C1-3 烷基任選被1、2、3、4或5個F取代； Y2 選自F、Cl、Br、I、環丙基和C1-3 烷基，所述C1-3 烷基任選被OH或1、2、3、4或5個F取代。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述式（II）所示化合物或其藥學上可接受的鹽選自式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image005
    其中，T1 、T2 和E1 如請求項1所定義。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ra 選自H、CH3 O、CF3 CH2 、
    Figure 03_image007
    和
    Figure 03_image009
    。
  4. 如請求項或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    和
    Figure 03_image017
    ，所述
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    和
    Figure 03_image017
    任選被1個Ra 取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 和R2 與它們共同連接的碳原子一起組成
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    和
    Figure 03_image027
    。
  6. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 選自
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    和
    Figure 03_image039
    。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自
    Figure 03_image044
    Figure 03_image046
    Figure 03_image048
    Figure 03_image050
    ， 其中，T1 、T2 、R3 和Ra 如請求項1至6中任一項所定義。
  8. 一種結構式如下的的化合物或其藥學上可接受的鹽。
    Figure 03_image054
    Figure 03_image056
    Figure 03_image058
    Figure 03_image060
    Figure 03_image062
    Figure 03_image206
    Figure 03_image066
    Figure 03_image068
    Figure 03_image070
    Figure 03_image072
    Figure 03_image074
    Figure 03_image076
    Figure 03_image078
    Figure 03_image080
    Figure 03_image082
    Figure 03_image084
    Figure 03_image086
    Figure 03_image088
    Figure 03_image090
    Figure 03_image092
    Figure 03_image094
    Figure 03_image096
    Figure 03_image098
    。
  9. 一種如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備DNA-PK抑制劑相關藥物上的用途。
  10. 如請求項9所述的用途，其中，所述DNA-PK抑制劑相關藥物作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷的腫瘤中發揮治療效果。
  11. 如請求項9所述的用途，所述DNA-PK抑制劑相關藥物通過與放化療藥物聯用，增強對實體瘤和血液瘤的抑制作用。
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EP4063371A1 (en) * 2019-11-22 2022-09-28 Medshine Discovery Inc. Pyrimidopyrrole spiro compounds and derivatives thereof as dna-pk inhibitors
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CN114728969A (zh) * 2019-11-25 2022-07-08 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的嘧啶并咪唑类化合物
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