EA032070B1 - Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания - Google Patents

Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания Download PDF

Info

Publication number
EA032070B1
EA032070B1 EA201690204A EA201690204A EA032070B1 EA 032070 B1 EA032070 B1 EA 032070B1 EA 201690204 A EA201690204 A EA 201690204A EA 201690204 A EA201690204 A EA 201690204A EA 032070 B1 EA032070 B1 EA 032070B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mutation
phenyl
shn2
agent
pyridin
Prior art date
Application number
EA201690204A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690204A1 (ru
Inventor
Джереми Трэвинс
Льюк Атли
Original Assignee
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201690204A1 publication Critical patent/EA201690204A1/ru
Publication of EA032070B1 publication Critical patent/EA032070B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (II), где цикл А' и цикл В', каждый, независимо означают необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или гетероарил, выбранный из указанных в формуле изобретения. Соединения являются ингибиторами мутантов изоцитратдегидрогеназы 2 (IDH2), пригодными для лечения глиобластомы и острого миелогенного лейкоза, характеризующихся присутствием мутантной IDH2. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (II) и фармацевтически приемлемый носитель, и способам лечения указанных заболеваний

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (II), где цикл А1 и цикл В1, каждый, независимо означают необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический арил или гетероарил, выбранный из указанных в формуле изобретения. Соединения являются ингибиторами мутантов изоцитратдегидрогеназы 2 (ЮН2), пригодными для лечения глиобластомы и острого миелогенного лейкоза, характеризующихся присутствием мутантной ЮН2. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (II) и фармацевтически приемлемый носитель, и способам лечения указанных заболеваний
Уровень техники
Изоцитратдегидрогеназы (ΙΌΗκ) катализируют окислительное декарбоксилирование изоциатрата до
2-оксоглутарата (то есть α-кетоглутарата). Эти ферменты относятся к двум различным подклассам, один из которых использует ΝΑΌ(+) в качестве акцептора электронов, а другой использует ΝΑΌΡ(+). Описаны пять изоцитратдегидрогеназ: три НАО^-зависимые изоцитратдегидрогеназы, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и две NΑ^Ρ(+)-зависимые изоциатратдегидрогеназы, одна из которых является митохондриальной, а другая является преобладающе цитозольной. Каждый ΝΆΌΡ(+)зависимый фермент является гомодимером.
ΙΌΗ2 (изоцитратдегидрогеназа 2 (ΝΆΌΡ+), митохондриальная) также известна как ΙΌΗ, ΙΌΡ, ΙΌΗΜ, Ι0Ό-Μ или ΜΝΆΌΡ-ΙΌΗ. Белок, кодированный этим геном, представляет собой NΑ^Ρ(+)-зависимую изоциатратдегидрогеназу, найденную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и продуцировании энергии. Этот белок может плотно связываться или взаимодействовать с пируватдегидрогеназным комплексом. Человеческий Ю^-ген кодирует белок из 452 аминокислот. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности ΙΌΗ2 могут быть найдены в виде входящих в банк генов ΝΜ_002168.2 и ΝΡ_002159.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности человеческой ΙΌΗ2 также описаны, например, Ηιιΐι и др., 8иЬт1йеб (ΝΟν-1992) в базах данных ЕМВЬ/бепВапк/ϋΌΒΙ и ТНе МОС Ρκ^οΐ Теат, Оеиоте Век. 14:2121-2127 (2004).
Немутантная, например, дикого типа, ΙΌΗ2 катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата (α-ΚΟ), таким образом восстанавливая ΝΆΌ+(ΝΆΌΡ+) до ΝΆΌΗ(ΝΛΌΡΗ), например, по прямой реакции:
изоци1р;11-\Л1У(\А1)1Ч >α-Κ4·Ο(0;·\ΛΙ)Η (ΝΛΌΡΗ)+Η+.
Обнаружено, что мутации ΙΌΗ2, присутствующие в некоторых раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать ΝΆΌΡΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до В(-)-2гидроксиглутарата (2ΗΟ). 2ΗΟ не образуется с помощью дикого типа ΙΌΗ2. Полагают, что продуцирование 2ΗΟ способствует образованию и прогрессированию ракового заболевания (Эаид Ь. и др., №11иге. 2009, 462:739-44).
Ингибирование мутантной ΙΌΗ2 и ее неоактивности, следовательно, представляет собой потенциальное терапевтическое лечение ракового заболевания. Соответственно существует постоянная необходимость в ингибиторах ГОЖ-мутантов, обладающих альфа-гидроксилнеоактивностью.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является соединение структурной формулы ΙΙ или его фармацевтически приемлемая соль
где цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -СЕ3, -СИЕг, -СЕ^СЩ, -8(Ο)ΟΗ3, -8(0)2¾ -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -СЩОЩСЕэ, -ΟΗ, -0¾ -^0)-¾ <Η2ΝΗ2 и -ΝΗ(ΟΗ3); и цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным однимдвумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -СК; С1-С4-алкила, необязательно замещенного галогеном, ΟΝ или -ОН; -8(О)2-NΗ-С1-С4-алкила; -8(О)2-NΗ-СΗ2-СЕ3; -8(О)2-азетидин-1-ила; -О-С1-С4-алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С3-С4-алкила, циклопропил-С3-С4алкокси, циклопропил-ΟΝ, -8(Ο)2-NΗ-СН2-циклопропила; -С (О)-С1-С4-алкила, -С(О)-О-СН3; где:
a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенным фенилом;
b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, третбутила, метокси, СН(ОН)СН3, С1, Вг и СЕ3;
c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из Е, С1, С(О)ОСН3, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и СЕ3;
б) соединение не представляет собой:
(1) N2-2-пиридинил-6-(3 -пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-К2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-К2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
Соединение формулы ΙΙ ингибирует мутантную ΙΌΗ2, в особенности мутантную ΙΌΗ2, обладающую альфа-гидроксилнеоактивностью. Также предложенное изобретение относится к фармацевтической
- 1 032070 композиции, содержащей соединение формулы II, и способу ее применения для лечения глиобластомы и острого миелогенного лейкоза, характеризующихся присутствием мутантной ШН2.
Подробное описание изобретения
Подразумевают, что подробности конструкции и расположения компонентов, изложенные в следующем описании или проиллюстрированные на чертежах, не являются ограничивающими. Специально включены другие варианты осуществления и различные пути применения данного изобретения. Также фразеология и терминология, используемые в данном контексте, служат для цели описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Подразумевают, что использование терминов включающий, содержащий или имеющий, содержащий, вызывающий и их вариаций в данном контексте охватывает перечисленные в соответствии с этим пункты и их эквиваленты, а также дополнительные пункты.
Определения
Термин гало или галоген относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или иода.
Термин алкил относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой линейную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Например, С1-С12-алкил указывает, что группа может иметь 1-12 (включительно) атомов углерода в алкиле. Термин галогеналкил относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода заменены галогеном, и включает алкилные группы, в которых все атомы водорода заменены галогеном (например, перфторалкил). Термины арилалкил или аралкил относятся к алкилу, в котором атом водорода алкила замещен с помощью арильной группы. Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода замещен арильной группой. Примеры арилалкила или аралкила включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 9-флуоренил, бензгидрил и тритил. Термин алкил включает алкенил и алкинил.
Термин алкилен относится к двухвалентному алкилу, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН (СН3) СН2-.
Термин алкенил относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему 212 атомов углерода и имеющему одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваясь этим, аллил, пропенил, 2-бутенил, 3-гексенил и 3-октенил. Один из атомов углерода двойной связи может быть необязательно местом присоединения алкенильного заместителя.
Термин алкинил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 212 атомов углерода и характеризующейся наличием одной или более тройных связей. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваясь этим, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из атомов углерода тройной связи может быть необязательно местом присоединения алкинильного заместителя.
Термин алкокси относится к -О-алкильному радикалу. Термин галогеналкокси относится к алкокси, в котором один или более атомов водорода заменены галогеном, и включает алкоксильные радикалы, в которых все атомы водорода заменены галогеном (например, перфторалкокси).
За исключением иначе указанного, термин арил относится к полностью ароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной циклической системе. Примеры арилов представляют собой фенил, нафтил и антраценил. За исключением иначе указанного, любой атом цикла в ариле можно замещать одним или более заместителями. Термин моноциклический арил означает моноциклическую полностью ароматическую углеводородную систему, необязательно замещенную одним или более заместителями, которые не могут образовывать конденсированную бициклическую или трициклическую структуру.
Термин карбоциклил относится к неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной системе. Карбоциклильные группы включают полностью насыщенные циклические системы (например, циклоалкилы) и частично насыщенные циклические системы.
Термин циклоалкил, как используемый в данном контексте, включает насыщенные циклические, бициклические, трициклические или полициклические углеводородные группы, имеющие 3-12 атомов углерода. Любой атом цикла может быть замещенным (например, с помощью одного или более заместителя(ей)). Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклогексил, метилциклогексил, адамантил и норборнил.
За исключением иначе указанного, термин гетероарил относится к полностью ароматической, 5-8членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической системе, имеющей 1-3 гетероатома, если система моноциклическая, 1-6 гетероатомов, если система бициклическая, или 1-9 гетероатомов, если система трициклическая, причем вышеуказанные гетероатомы выбирают из О, N или 8 (или из окисленных форм, таких как N' -О-, 8(О) и 8(О)2). Термин моноциклический гетероарил означает полностью ароматическую моноциклическую систему, имеющую 1-3 гетероатома, необязательно замещенную одним или более заместителями, которые не могут образовывать конденсированную бициклическую или трициклическую структуру.
Термин гетероциклил относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической системе, имеющей 1-3 гетероатома, если система моноциклическая, 1-6 гетероатомов, если система бициклическая, или 1-9 гетероатомов, если система трициклическая, причем вышеуказанные гетероатомы выбирают из О, N или 8 (или из окислен
- 2 032070 ных форм, таких как А-Сг, 8 (О) и 8(О)2). Гетероатом необязательно может быть местом присоединения гетероциклического заместителя. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пирролинил, пиримидинил и пирролидинил. Гетероциклильные группы включают полностью насыщенные циклические системы и частично на
-С(О)КЬ', С(О)Ы(КЬ')(КЬ),
-Ы(КЬ)С(О)(КЬ), сыщенные циклические системы.
Арильные, гетероарильные, карбоциклильные (включая циклоалкил) и гетероциклильные группы или индивидуально, или как часть группы (например, часть арила аралкильной группы) являются необязательно замещенными у одного или более замещаемых атомов, за исключением иначе указанного, с помощью заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, -С^Ы, С1-С4-алкила, =О, -ОКЬ, -ОКЬ', -8КЬ, -8КЬ', -(С1-С4-алкил) -Ν (КЬ)(КЬ), -(С -Сн1.1ки.1)-\(Н )(К1''), -Ы(КЬ)(КЬ), -Ы(КЬ)(КЬ'), -О-(С1 -С4-алкил)-Ы(Кь)(Кь), -О-(С1 -С4-алкил)-Ы(Кь)(Кь'), -(С1 -С4-алкил)-О-(С1 -С4-алкил)-Ы(Кь)(Кь), -(С1 С4-алкил)-О-(С1 -С4-алкил)-Ы(Кь)(Кь'), -С(О)-Ы(КЬ)(КЬ), -(С1 -С4-алкил)-С(О)-Ы(Кь)(Кь), -(С1 -С4-алкил)С(О)-Ы(КЬ)(КЬ'), -ОКЬ',КЬ', -С(О)(С1-С4-алкил)-, \ ...'.А.
-Ы(КЬ)С(О)(КЬ|), -\(Н )8О;(Н 8О;\(Н )(К -\(Н )8О;(Н ') и -8О;\(Н )(К ') , где любой алкильный заместитель дополнительно необязательно является замещенным одним или более -ОН, -О-(С1-С4алкилом) , галогеном, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4-алкилом) или -Ы(С1-С4-алкилом)2; каждый Кь независимо выбирают из водорода и -С1 -С4-алкила; или два К./ взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбираемый из Ν, 8 и О; и каждый КЬ| независимо выбирают из С3-С7-карбоциклила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одно или более замещаемых положениий у вышеуказанных фенила, циклоалкила, гетероарила или гетероциклила дополнительно необязательно являются замещенными одним или более из -(С1-С4-алкила), -(С1-С4-фторалкила), -ОН, -О-(С1-С4-алкила), -О-(С1-С4-фторалкила), галогена, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4-алкила) или -Ы(С1-С4-алкила)2.
Гетероциклильные группы или индивидуально, или как часть группы являются необязательно замещенными у одного или более любого замещаемого атома азота с помощью оксо, -С1-С4-алкила или фторзамещенного С1-С4-алкила.
Термин замещенный относится к замене атома водорода с помощью другой группы.
Как используется в данном контексте, термин повышенные уровни 2НС означает 10, 20, 30, 50, 75, 100, 200, 500% или более 2НС, имеющегося у субъекта, который не является носителем мутантной ГОН2-аллели. Термин повышенные уровни 2НС может относиться к количеству 2НС в клетке, в опу холи, в органе, включающем опухоль, или в жидкости организма.
Термин жидкость организма включает одну или более амниотических жидкостей, окружающих утробный плод, водянистую влагу, кровь (например, плазму крови), сыворотку, спинномозговую жидкость, серную пробку, химус, Куперову жидкость, эякулят у женщин, интерстициальную жидкость, лимфу, грудное молоко, слизь (например, выделения из носа или мокрота), плевральную жидкость, гной, слюну, кожное сало, сперму, серозную жидкость, пот, слезы, мочу, вагинальную секрецию или рвоту.
Как используется в данном контексте, термины ингибировать или предупреждать включают и полное и частичное ингибирование и предупреждение. Ингибитор может полностью или частично ингибировать имеющуюся в виду мишень.
Термин лечить означает снижение, подавление, ослабление, уменьшение, замедление или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания/нарушения (например, раковое заболевание), уменьшение тяжести заболевания/нарушения (например, раковое заболевание) или ослабление симптомов, связанных с заболеванием/нарушением (например, раковое заболевание).
Как используется в данном контексте, количество соединения, эффективное для лечения нарушения, или терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое является эффективным при введении разовой или множественной дозы субъекту, при лечении клетки, или при лечении, облегчении, ослаблении или улучшении положительной динамики заболевания у субъекта с нарушением, помимо ожидаемого в отсутствие такого лечения.
Как используется в данном контексте, термин субъект включает человека и не относящихся к человеческому роду животных. Типичные примеры субъектов человеческого рода включают человекапациента (упоминаемого как пациент), имеющего нарушение, например нарушение, описанное в данном контексте, или нормального субъекта. Термин не относящиеся к человеческому роду животные согласно одному аспекту данного изобретения включает всех позвоночных животных, например не млекопитающих (как например, куры, амфибии, рептилии) и млекопитающих, как например не относящиеся к человеческому роду приматы, одомашненные и/или используемые с точки зрения сельского хозяйства животные, например овца, собака, кошка, корова, свинья и т.д.
Соединения.
Предлагаемым соединением является соединение, имеющее структурную формулу II
- 3 032070
или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А' выбирают из группы, состоящей из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-
3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из циклопропил-ОН, хлора, фтора, -СР3, -СНР2, -СР2СН3, -8(О)СН3, 8(О)2СНз, -СН2ОН, -СН(ОН)СНз, -СН(ОН)СР3, -ОН, -ОСН3, -С(О)-ЦН2, -С1ΡΝΙΡ и -\Н(СН;):
и цикл В' выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -ΟΝ; С1-С4-алкила, необязательно замещенного галогеном, СN или -ОН; -§(О)2-NН-С1-С4-алкила; -8(О)2-NН-СН2-СР3; -8(О)2-азетидин-1-ила; -О-С1-С4-алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С1-С4-алкила, циклопропил-С1-С4-алкокси, циклопропил-СН -8(О)2-NН-СН2-циклопропила; -С(О)-С1-С4-алкила, -С(О)-О-СН3; где:
a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенным фенилом;
b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, третбутила, метокси, СН(ОН)СН3, С1, Вг и СР3;
c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из Р, С1, С(О)ОСН3, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и СР3;
б) соединение не представляет собой:
(1) ^-2-пиридинил-6-(3 -пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-^-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-^-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
В некоторых вариантах осуществления формулы II, цикл А' выбирают из группы, состоящей из 2хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3-гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфенила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фенила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3-трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1-гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6-дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метиламинопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметилпиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4- (СН2ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4- (СН2ОН)-6хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4-фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления формулы II цикл В' выбирают из группы, состоящей из 2(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5-дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила,
3- (циклопропилметил)фенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(Ν-2,2,2трифторэтиламиносульфонил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4ила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 2-хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-
4- ила, 6-циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4ила, 5,6-дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4ила, 6-трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пиколинат-2-ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.
Дальнейшие воплощения, предусмотренные в данном контексте, включают комбинации одного или более отдельных вариантов осуществления, изложенных выше.
Типичные соединения, иллюстрирующие настоящее изобретение, представлены в нижеприводимой таблице. Причем соединения 114, 147, 156, 224, 293, 299, 301-303, 332, 360, 365, 397, 463, 467, 541, 650, 682, 683, 686 и 697 являются справочными.
- 4 032070
Типичные соединения
Соединение Νο Структура
114 Справ. 9 [А 1 Ν н
129 2 ν/ ν\ А-ΑΑνη, Η
147 Справ. 2 Ν^Ν ЧАААн2
154 2 Ν^Ν ААиНг Η
155 ο ιΑι ι Ν 4ΑΑΑη2 Η
156 Справ. 2 гАА ν·^ν ΑΑΑΑη Η
199 α 9 νΑ νΑ ΆΝΑΑΝΗ2 Η 2
200 9 Ν II ι Ν Η 2
202 9 Ν^Ν А-ААмн2 Η 2
224 Справ. / 9 Ν^ί Ν^Ν А/ААн2 Η 2
226 α ν/ Αν ί^Ν'^’Ν^·ΝΗ2 Η 2
227 9-ν/| Αν ί^^Ν^Ν^ΝΗ2 Η 2
Соединение, Νο Структура
169 ΝΗ, 1 Ν ''Ν Ν'0.
184 у ν/ Αν ΑΑΑνη2 Η
185 А ν/> Αν АймЛАмн Η
193 . φ Α Αν ν<ΑνΑΑη Η 2
196 2 Ά>, ,γΛ'ν νΑιΑΑΝΗ2 Η
197 . 9 νΑ νΑ Φα Η
228 А Ν-^Ν Η 2
229 α° /л νΑ Α%ΑΑη2 Η
230 οι-Ο /Л Ν% А^ААн, Η 2
231 ΗοΧΧ νΑ А%ААн2 Η 2
246 9 ιΆι ι Η 2
247 α” |ΑΑ Ν^Ν Α^ΑΑη2
- 5 032070
266 9 |Ζν ΝΖ-ΝΑ ΛΝ Η 2
270 ιΑν ^^ν^ν^νη2 Η £
281 9 γγ ν^ν ν^νΑΑ Η
288 9 Ν ιΐ ΊΟ Α4νΖΑνη2 η
289 9 ειγΛ| Ν’Λ'Ν мчАмАмАнн Η
290 ιΓΎΝΗ2 τ 29 ι Ν Η
303 Справ. , 9 ΗνΑ νΛν мчАмАмЛ η г
308 . 9 Ν', N>1 Μ.χ 11 Λ 4^'Ν·Χ'Ν'^'ΝΗ2 Η 2
309 9 Ρ~η ν -ν ν. 1 11 Λ ΛΛΛη, Η
310 νΧ ΆΑνανα Η 2
311 γ Ср °Όϊι Ν^Ν ν^ΛνΆνΑν Η
312 V ср °γ^ Ν 'Ν мчАыамаШ2 Η
292 9 СХIX I н 2
293 Справ. 9 νΛ 1 ν \ΑΛνΑΑη; 1 Η 2
298 2 Ν^ι Ν-^Ν Μ Η
299 Справ. 9 νΑ Ά*14
301 Справ. 1 νΛι 1 λΐ λ χ N ΝΗ2 Η Η
302 Справ. Ν^ι Ν^Ν 11 ι _ι ''Ν>^4Ν^'Νίί4ΝΗ2 Η Η
313 9 Ν', Ν 'Ν ^Хм^М^МНг Η
314 9 МЛ Χ^'ν'^·ν<^'νη2 сн3 Η
315 Ν^Οί ν^ν к 11 11 л N N ΝΗ2 Η 2
316 9 Άμ ΝΆΝΑΝΑ Η
318 , α Α νΆ νΖ-μΑΑ Η
319 ? 9~γ νΑ ν^ν Μ-νανα Η
- 6 032070
320 ' А Ν^Ν |9к. Ν Ν ΝΗσ Η 2
321 ™ 9> Ν^Ν мУмДА Η 2
322 ρ Ο Α> νΑ ν^ΑνΑΑνη Η
323 г α |Α А νΑ>ΑνΛνη2 Η
325 γ Γγ% νΛ ν^ΑνΛνΑνη Η
32« ν <χ |Α νΑ ΑΑιΛΑ,η2 Η 2
334 ср, Ο идх, Η 2
337 φΓ ,θτι νΆν ν, 11 Л Λ ^Ν>'Ν^4ΝΗ2 Η 2
340 , ΓΊ1 ι ν ι=ΑΑνΑΑη2
343 9 νΑν ν<α-ν-υανη2 η 2
344 γ ΡΤ%Ι Λν ν^ΑνΑνΑνη Η 2
345 „ 9 Άα ч э ν·ΧνΧνΥνη2 Η
327 Λ νΆ| У'Лг/Чнг Η 2
328 9 Ν’ν νΎ| ΥΛΑ-Ανη, Η 2
329 ?· 9 (Υ νΆ мУмАмАМн2 Η 2
330 οι 0 [Λ νΆ ν^ΑνΑνΑΝΗ2 Η
331 СГ ι ν ΑΑΑΑνη2 Η 2
332 Справ. . 9 Ν-, (Λ 4 1 11 2 Ν-^ν'ΧΧη, η 2
346 ΟγΟΜβ Ο V 11 Ί Ν ΥΥ'νΥ'νΥ'νη2 Η 2
350 0 νΑ I Ν
353 9“ ί^'ϊι νΛ У-УАнг
354 α 9° νΑ Ν-Χ-Ν УЧЛЛнг
355 » у νΑ νΑ УЧЛЛнг Η
356 Г ?' Ν^Ν УАЛЛнг Η
- 7 032070
- 8 032070
- 9 032070
469 - А Алл
470 , СГ <Α> ΝΑ νΑΑ- νΑη2 Η
474 , Α ι«Α νΑ νΑ'Αη2 Η
477 ΑΝΗ2 Ε ΡΑ ΓΐΙ ι Ν ε ΑΑ Λ α Η
481 ЕЛ ΕАЛ™2 ρ ΝγΝ Α νΑ ρΑΑΑΑη2 η
487 ρ ρ ιιολΑτ Ρ Α Λ νΑ ε-ΑΑΑΑη,
488 ι ΑΑ^ θψθ %/,Ν гА νΑ ^^ν·^ν^νη2 Η 2
489 Ρ·γ^/ΝΗ2 Ε V Α νΑ Η 2
49« но-^у^у01 Ε Α Α νΑ ρ ΑΑΛνα Η
491 ΓΥΝΗ2 ε Α Α νΑ ρΑΑΑΑη2 Η
- 10 032070
497 Ρ ΑιΆ ΗΟ^ζ- Ν’Α ν ·ν ΑΧνΑ Α Η 2
498 Δ^Μ· Α' λ° X -Α Η 2
499 » σ |Α νΑ мАЧААнг Η 2
500 г β Ν II Ν^Ν ΑΑνΑνΑΝΗ2 Η
501 ρ Υ νΑ νΑ ΑΧνΑΑνη, Η 2
516 Α ? ΓΐΙ ι ϊ ρΑΑνΑ Α Η 2
518 γΡ 0 νΑ Αν ΑΧνανανΗ2 Η 2
519 Η ТО' рзс^%«о А А X ΑΑνΛνΑ Η
521 Гт· , γ· ρΑ νΑ ρΆΧνΑνΑνη2 Η
522 то Λ Αν ν Ак. α α Й Ν ΝΗΪ
502 л, / ΑΝΑ Α Η 2
503 5 ТО ААР Ν^Ν Η
511 г Α' Φ 4^Ν (Α νΑ νΑΆνΑη2 Н
514 ρ г α νΑ ΝΑΝ ΑΑνΛνΛ Η
515 7хс Η0Ά τΝ νΑ νΑ ΑΑνΛνΑνη Η
528 ρ Γτ^ Ρ<1Χ γΝ νΑ νΑι ^^ν Ν^ΝΗ2 Η 2
535 Α ? Υ νΑ νΑ АДА, Η
536 гг^ ΝγΝ ργΥι Άν νΑΧΑ; η 2
537 ρ [Αβ ΡχΕ-Ρ Ν^ν |*Α νΑ νΑ·νανανΗ2 Η
538 ТО Ρ ΝγΝ νΑ Ί ΐ ААА Α η
- 11 032070
- 12 032070
- 13 032070
- 14 032070
Включены способы получения соединений формулы II или соединения из любого одного из вариантов осуществления, раскрытых в данном контексте, включающие введение во взаимодействие с ΝΗ3. В некоторых вариантах осуществления предшествующие способы включают стадию
- 15 032070 ч-м /п · А Л ( в')-νη2 (1) введения во взаимодействие с о до получения
, и стадию (2) введения во
взаимодействие с ΝΗ3.
За исключением иначе указанного, когда раскрытое соединение называют или изображают с помощью структуры без указания стереохимии, и оно имеет один или более хиральных центров, подразуме вают, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.
Соединения согласно одному аспекту данного изобретения также могут быть представлены в многочисленных таутомерных формах. Все такие изомерные формы таких соединений также включены в данный контекст.
Может быть пригодным или желательным получать, очищать и/или манипулировать с соответствующей солью активного соединения, например фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей приведены Вегде и др., 1977, Р11аппасеи11са11у Ассер!аЫе 8а1!§. 1. РНагт. 8с1., т. 66, с. 1-19.
Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, СООН может быть -СОО-) , тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваясь этим, ионы щелочных металлов, такие как Ν;ί и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Мд2', и другие катионы, такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваясь этим, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и ионы замещенного аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3', ΝΚ4+). Примеры некоторых подходящих ионов замещенного аммония представляют собой таковые, происходящие от этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также от аминокислот, как например лизин и аргинин. Пример обычного четвертичного аммониевого иона представляет собой Ν(ΟΗ3)4 +.
Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -ΝΗ2 может быть -ΝΗ3 +), тогда соль может быть образована с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваясь этим, таковые, происходящие от следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, иодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваясь этим, таковые, происходящие от следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептановой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, слизевой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Мезилаты каждого соединения, указанного в таблице, точно включены в данный контекст. Примеры подходящих полимер ных органических анионов включают, но не органичиваясь этим, таковые, происходящие от следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Композиции и пути введения.
Соединения, используемые в случае способов, описанных в данном контексте, могут быть использованы вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным агентом для приготовления фармацевтически приемлемых композиций до введения субъекту. В другом варианте осуществления такие фармацевтически приемлемые композиции дополнительно включают дополнительные терапевтические агенты в количествах, эффективных для достижения модулирования заболевания или симптомов заболевания, включая таковые, описанные в данном контексте.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательный агент относится к носителю или вспомогательному агенту, который можно вводить субъекту вместе с соединением согласно одному аспекту данного изобретения и который не уничтожает его фармакологическую активность и является нетоксичным, когда этот носитель или вспомогательный агент вводят в дозах, достаточных для дос тавки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные агенты и наполнители, которые можно использовать в фармацевтических композициях согласно одному аспекту данного изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, ионообменную смолу, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (8ΕΌΌ8), такие как сукцинат ά-αтокоферолполиэтиленгликоля 1000, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтиче
- 16 032070 ских лекарственных формах, такие как Т\гееп5. или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицериды насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ- циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизирующие производные также можно преимущественно использовать для улучшения доставки соединений формул, описанных в данном контексте.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляции с помощью спрея, локально, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара, предпочтительно путем перорального введения или введения путем инъекции. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения могут содержать любые стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные агенты или наполнители. В некоторых случаях значение рН готовой лекарственной формы можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов в целях увеличения стабильности соединения в композиции или его формы доставки. Термин парентеральный, как используется в данном контексте, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, внутриартериальную, внутрисуставную, интрастенальную, интратекальную, интралезиональную и интракраниальную инъекцию или способы инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъецируемых фармацевтических препаратов, например в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эту суспензию можно получать в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты (такие как, например, Тетееп 80) и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый фармацевтический препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый(мую) раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные жирные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными в фармацевтическом препарате для инъекций, хотя имеются натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтиленированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель на основе спирта с длинной цепью, или диспергирующий агент, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, как например эмульсии и или суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Тетеепк или 8рап5, и/или другие подобные эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для целей получения готовой лекарственной формы.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендированным или растворенным в масляной фазе, комбинированной с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. Если желательно, можно добавлять некоторые подсластители, и/или вкусовые агенты, и/или красители.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции можно получать путем смешения соединения согласно одному аспекту данного изобретения с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, однако жидким при ректальной температуре, и, следовательно, расплавляется в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие вещества включают, но не ограничиваясь этим, масло какао, пчелиный воск или полиэтиленгликоли.
Местное введение фармацевтических композиций согласно одному аспекту данного изобретения
- 17 032070 является пригодным, когда желательное лечение затрагивает участки или органы, без труда доступные для местного применения. Для местного применения на коже фармацевтическую композицию получают с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений согласно одному аспекту данного изобретения включают, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно получать с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с подходящими эмульгирующими агентами. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения также можно местно применять в случае нижнего отдела желудочно-кишечного тракта посредством готовой лекарственной формы в виде ректального суппозитория или в подходящей готовой лекарственной форме в виде клизмы.
Трансдермальные пластыри для местного применения также включены в один аспект данного изобретения.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области приготовления фармацевтического препарата, и эти композиции можно получать в виде растворов в физиологическом растворе при использовании бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
Когда композиции согласно одному аспекту данного изобретения включают комбинацию из соединения формул, описанных в данном контексте, и одного или более дополнительного(ых) терапевтического(их) или профилактического(их) агентов, как соединение, так и дополнительный агент должны быть присутствующими при уровнях дозировки в диапазоне примерно 1-100% и более предпочтительно примерно 5-95% в расчете на дозировку, обычно вводимую по схеме приема при монотерапии. Дополнительные агенты можно вводить отдельно как часть схемы приема множественной дозировки от соединений согласно одному аспекту данного изобретения. Альтернативно, такие агенты могут быть частью формы разовой дозировки, смешанной вместе с соединениями, согласно одному аспекту данного изобретения в однократной композиции.
Соединения, описанные в данном контексте, можно, например, вводить путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, интраперитонеально, внутримышечно или подкожно; или перорально, буккально, назально, трансмукозально, местно, в виде офтальмического фармацевтического препарата, или путем ингаляции при дозировке в диапазоне от примерно 0,5 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела, альтернативно, в дозировках между 1 и 1000 мг/доза, каждые 4-120 ч, или в соответствии с потребностями в конкретном лекарственном средстве. Способы согласно данному контексту предполагают введение эффективного количества соединения или смеси соединений до достижения желательного или определенного эффекта. Типично, фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения должны вводиться от примерно 1 раза до примерно 6 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение можно применять в виде постоянной или интенсивной терапии. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителями для получения разовой лекарственной формы, варьируется в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного способа введения. Типичный фармацевтический препарат содержит от примерно 5 до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Альтернативно, такие фармацевтические препараты содержат от примерно 20 до примерно 80% активного соединения.
Могут требоваться более низкие или более высокие дозировки, чем таковые, перечисленные выше. Конкретная дозировка и схемы лечения для любого конкретного субъекта зависят от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и ход заболевания, состояния или симптомов, предрасположенность субъекта к заболеванию, состоянию или симптомам, и заключение лечащего врача.
После улучшения состояния субъекта можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации согласно одному аспекту данного изобретения, если необходимо. Затем дозировка или частота введения или и та и другая может быть уменьшена как функция симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до желательного уровня. Субъектам, однако, может требоваться периодическое лечение на долговременной основе во время любого возврата симптомов заболевания.
Фармацевтические композиции, описанные выше, включающие соединение структурной формулы ΙΙ или соединение, описанное в любом одном из вариантов осуществления согласно данному контексту, дополнительно могут включать второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы и острого миелогенного лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.
- 18 032070
Способы применения.
Ингибирующие активности соединений, предусмотренных согласно данному контексту, против мутантов ΙΌΗ2 (например, ΙΟΗ2Β1400 и ΙΌΗ2Κ172Κ) можно тестировать способами, описанными в примере А, или аналогичными способами.
Предусмотрен способ ингибирования активности мутантной ΙΌΗ2, включающий введение в контакт субъекта, нуждающегося в этом, с соединением структурной формулы II, соединением, описанным в любом одном из вариантов осуществления согласно данному контексту, или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание, выбранное из глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, характеризуется мутантной аллелью ΓΌΗ2, где мутация ΓΌΗ2 приводит к новой способности фермента катализировать ΝΆΌΡΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у субъекта. В одном аспекте этого воплощения мутантная ΓΌΗ2 имеет мутацию К140Х. В другом аспекте этого воплощения мутация К140Х представляет собой мутацию К1400. В другом аспекте этого воплощения мутантная ΓΌΗ2 имеет мутацию К172Х. В другом аспекте этого воплощения мутация К172Х представляет собой мутацию Κ172Κ.
Также предусмотрены способы лечения глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, характеризующихся наличием мутантной аллели ΓΌΗ2, включающие стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, (а) соединения структурной формулы II, соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления согласно данному контексту, или его фармацевтически приемлемой соли, или (Ь) фармацевтической композиции, включающей (а) и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание, выбранное из глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, характеризуется мутантной аллелью ΣΟΗ2, где мутация ΓΌΗ2 приводит к новой способности фермента катализировать ΝΆΌΡΗ-зависимое восстановление αкетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В одном аспекте этого воплощения мутантная ΓΌΗ2 имеет мутацию К140Х. В другом аспекте этого воплощения мутация К140Х представляет собой мутацию К1400. В другом аспекте этого воплощения мутантная ΓΌΗ2 имеет мутацию К172Х. В другом аспекте этого воплощения мутация К172Х представляет собой мутацию Κ172Κ. Раковое заболевание можно анализировать путем секвенирования клеточных образцов для определения наличия и конкретной природы (например, измененная аминокислота, присутствующая в) мутации в случае аминокислоты 140 и/или 172 в ΓΌΗ2).
Не прибегая к теории, заявители полагают, что мутантные аллели в ΓΌΗ2, где мутация ΓΌΗ2 приводит к новой способности фермента катализировать ΝΆΌΡΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата, и, в частности, мутации К1400 и/или Κ172Κ в ΓΌΗ2, характеризуют субпопуляцию всех типов раковых заболеваний без отношения к клеточной природе или нахождению в организме. Таким образом, соединения и способы согласно одному аспекту данного изобретения пригодны для лечения ракового заболевания, выбранного из глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, которое характеризуется наличием мутантного аллеля в ΓΌΗ2, придающего такую активность, и, в частности, мутации К1400 и/или Κ172Κ в ЮИ2.
В одном аспекте этого воплощения эффективность лечения ракового заболевания контролируют путем измерения уровней 2ΗΟ у субъекта. Типично, уровни 2ΗΟ определяют до лечения, где повышенный уровень показан для применения соединения формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, для лечения ракового заболевания. Как только повышенные уровни установлены, уровень 2ΗΟ определяют в течение хода и/или после окончания лечения для установления эффективности. В некоторых вариантах осуществления уровень 2ΗΟ определяют только в течение хода и/или после окончания лечения. Снижение уровней 2ΗΟ в течение хода лечения и после лечения указывает на эффективность. Подобным образом, установление, что уровни 2ΗΟ не повышены в течение хода или после лечения, также указывает на эффективность. Типично, эти измерения 2ΗΟ должны быть использованы вместе с другими хорошо известными определениями эффективности лечения ракового заболевания, как например уменьшение количества и размера опухолей и/или других, ассоциированных с раковым заболеванием, патологических изменений, улучшение здоровья субъекта и изменения в случае других биомаркеров, которые ассоциированы с эффективностью лечения ракового заболевания.
2ΗΟ может быть детектирован в образце посредством БС/М8. Образец смешивают в соотношении 80:20 с метанолом и центрифугируют со скоростью 3000 об/мин в течение 20 мин при температуре 4°С. Полученный в результате супернатант можно собирать и хранить при температуре -80°С до БС-М8/М8 для оценки уровней 2-гидроксиглутарата. Может быть использовано множество различных способов выделения посредством жидкостной хроматографии (ЬС). Каждый способ может быть связан через посредство ионизации электронным распылением с образованием отрицательных ионов (Е8Е -3,0 кВ) с тройными квадрупольными масс-спектрометрами, функционирующими по методу мониторинга множественной реакции (МКМ), с масс-спектральными параметрами, оптимизированными по вводимым стандартным растворам метаболита. Метаболиты можно разделять путем хроматографии с обращенными фазами, используя 10 мМ трибутиламина в качестве ион-конъюгирующего агента в водной подвижной
- 19 032070 фазе, согласно варианту ранее описанного способа (Ьио и др., I. СНготаЮдг. А, 1147, 153-164, 2007). Один способ позволяет осуществлять разделение ТСА метаболитов: 1=0,50% В; 1=5,95% В; 1=7,95% В; 1=8,0% В, где В относится к органической подвижной фазе из 100% метанола. Другой способ является специфическим для 2-гидроксиглутарата, позволяя пропускать быстрый линейный градиент от 50 до 95% В (буферы, как определенные выше) в течение 5 мин. В качестве колонки может быть использована 8упег§1 Нубго-КР, 100x2 мм, размер частицы 2,1 мкм (Рйепотопех), как описано выше. Метаболиты могут быть количественно определены путем сравнения площадей пиков с чистыми метаболитными стандартами в известной концентрации. Исследования метаболитного потока по 13С-глутамину можно осуществлять как описано, например, Мипдег и др., Ναι. В1о1есНпо1.. 26, 1179-1186, 2008.
В одном варианте осуществления непосредственно оценивают 2НС.
В другом варианте осуществления оценивают производное 2НС, образовавшееся в процессе осуществления аналитического способа. Примером такого производного может быть производное, образовавшееся при М8-анализе. Производные могут включать солевой аддукт, например Να-аддукт, гидратационный вариант или гидратационный вариант, который является также солевым аддуктом, например Ναаддукт, например, как образовавшийся при М8-анализе.
В другом варианте осуществления оценивают метаболическое производное 2НС. Примеры включают виды, которые образованы или увеличены, или уменьшены в результате присутствия 2НС, как например глутарат или глутамат, который должен быть соотнесен к 2НС, например К-2НС.
Типичные 2Н6-производные включают дегидратированные производные, как например соединения, предусмотренные ниже, или их солевой аддукт
В одном варианте осуществления раковое заболевание представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию ШН2 и в особенности мутацию К140Р, Β140\ν, или К140Ь и/или К172К, или К17206 в ШН2 во время диагноза или лечения.
В другом варианте осуществления один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения ракового заболевания у пациента, выбираемого из глиобластомы (глиомы) или острого миелогенного лейкоза (АМЬ), путем введения пациенту соединения формулы формулы II в количестве, эффективном для лечения такого заболевания. В более конкретном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание представляет собой глиому. В еще одном конкретном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз (АМЬ).
Способы лечения, описанные в данном контексте, дополнительно могут включать различные стадии оценки до и/или после лечения с помощью соединения структурной формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте.
В одном из вариантов осуществления до и/или после лечения с помощью соединения структурной формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, способ дополнительно включает стадию оценки роста, размера, массы, инвазивности, фазы и/или другого фенотипа рака.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения с помощью соединения формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, способ дополнительно включает стадию оценки ШН2-генотипа ракового заболевания. Это может быть достигнуто обычными способами уровня техники, как например секвенирование ДНК, иммунный анализ и/или оценка присутствия, распределения или уровня 2НС.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения с помощью соединения формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, способ дополнительно включает стадию определения уровня 2НС у субъекта. Это может быть достигнуто путем спектроскопического анализа, например анализа на основе магнитного резонанса, например МК1- и/или МК8-измерения, анализа образца жидкости организма, как например путем анализа сыворотки, костного мозга, крови, мочи или цереброспинальной жидкости, или путем анализа хирургического материала, например, посредством масс-спектрометрии.
Комбинированные терапии.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном контексте, включают дополнительную стадию совместного применения для субъекта, нуждающегося в этом, второй терапии, например введение дополнительного противоракового терапевтического агента или проведение дополнительного лечения ракового заболевания. Типичные дополнительные противораковые терапевтические агенты включают, например, агенты для химиотерапии, агенты для таргетной терапии, антитела, агенты для иммунотерапии и агенты для гормональной терапии. Типичные дополнительные противораковые терапии включают, например, химиотерапию, таргетную терапию, терапию с использованием антител, иммунотерапию и гормональную терапию. Дополнительные терапии ракового заболевания включают, например, хирургию и лучевую терапию. Примеры каждого из этих лечений представлены ниже.
Термин совместное применение, как используемый в данном контексте, что касается дополни
- 20 032070 тельных противораковых терапевтических агентов, означает, что дополнительный противораковый терапевтический агент можно вводить вместе с соединением согласно одному аспекту данного изобретения в виде части разовой лекарственной формы (как например, композиция согласно одному аспекту данного изобретения, включающая соединение согласно одному аспекту данного изобретения и второй терапевтический агент, как описанный выше) или в виде отдельных множественных лекарственных форм. Альтернативно, дополнительный противораковый терапевтический агент можно вводить до, последовательно с или после введения соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения. При лечении с помощью такой комбинированной терапии, как соединения согласно одному аспекту данного изобретения, так и второй(ые) терапевтический(е) агент(ы) вводят обычными способами. Введение субъекту композиции согласно одному аспекту данного изобретения, включающей как соединение согласно одному аспекту данного изобретения, так и второй терапевтический агент, не мешает отдельному введению того же самого терапевтического агента, любого другого второго терапевтического агента или соединения согласно одному аспекту данного изобретения вышеуказанному субъекту в другое время во время хода лечения. Термин совместное применение, как используемый в данном контексте, в том, что касается дополнительного лечения ракового заболевания, означает, что дополнительное лечение ракового заболевания можно осуществлять до, последовательно с, конкурентно с или после введения соединения согласно одному аспекту данного изобретения.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент. Примеры химиотерапевтических агентов, используемых в противораковой терапии, включают, например, антиметаболиты (как например, фолиевая кислота и пиримидиновые производные), алкилирующие агенты (как например, азотистый иприт, платиновый комплекс нитрозомочевины, алкилсульфонаты, гидразины, триазины, азиридины, веретенный яд, цитотоксические агенты, ингибиторы топоизомеразы и другие) и гипометилирующие агенты (как например, децитабин (5-аза-деоксицитидин), зебуларин, изотиоцианаты, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор-2деоксицитидин, 5,6-дигидро-5-азацитидин и другие). Типичные агенты включают акларубицин, актиномицин, алитретиноин, алтретамин, аминоптерин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, триоксид мышьяка, аспарагиназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеомицин, бортезомиб, бисульфан, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, карбоквион, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, демецелеит, доцетаксел, доксорубицин, этапроксирал, элескломол, элсамитруцин, эноцитрабин, эпирубицин, эстрамустин, этоглуцид, этопозид, флоксуридин, флударабин, флуороурацил (5ЕИ), фотемустин, гемцитабин, глиаделимпланты, гидроксикарбамид, гидроксимочевину, идарубицин, ифостамид, иринотекан, ирофульвен, иксабепилон, ларотаксел, лейковорин, липосомалдоксорубицин, липосомалдаунорубицин, лонидамин, лорнустин, лукантон, манносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламинолевулинат, митобронитол, митогуазон, митотан, митомицин, митоксантрон, недаплатин, нимустин, облимерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксалиплатин, паклитаксел, пегаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пирарубицин, пиксантрон, пликамицин, портимер-натрий, преднимустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранимустин, рубитекан, сапаситабин, семустин, ситимаген-цераденовек, стратаплатин, стрептозоцин, талапортин, тегафур-урацил, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тезетаксел, тестолактон, тетранитрат, тиотепу, тиазофурин, тиогуанин, типифарниб, топотекан, трабектидин, триазиквон, триэтиленмеламин, триплатин, третиноин, треосульфан, трофосфамид, урамустин, валрубицин, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, зорубицин и другие цитостатические или цитотоксические агенты, описанные в данном контексте.
Так как некоторые лекарственные средства действуют лучше вместе, чем индивидуально, два или более лекарственных средств часто вводят в одно и то же время. Часто два или более терапевтических агентов используют в виде комбинированной химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой дифференцировочный агент. Такой дифференцировочный агент включает ретиноиды (как например, полностью трансретиноевая кислота (АТКА), 9-цис-ретиноевая кислота, 13-цисретиноевая кислота (13-сКА) и 4-гидроксифенретинамид (4-НРК)); триоксид мышьяка; ингибиторы гистондеацетилазы НЭЛСТ (как например, азацитидин (Видаза) и бутираты (как например, фенилбутират натрия); гибридные полярные соединения (как например, гексаметиленбисацетамид (НМВА)); витамин Д); и цитокины (как например, колониестимулирующие факторы, включающие С-С8Т и СМ-С8Е, и интерфероны).
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой агент для таргетной терапии. Таргетная терапия основана на использовании агентов, специфических для дерегулированных белков раковых клеток. Лекарственные средства таргетной терапии в виде малых молекул обычно являются ингибиторами ферментативных доменов в мутированных, сверхэкспрессированных или другим образом критических белках в раковой клетке. Известными примерами являются ингибиторы тирозинкиназы, как например акситиниб, бозутиниб, седираниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, гефитиниб, лапатиниб, лестауртиниб, нилотиниб, семаксаниб, сорафениб, сунити
- 21 032070 миб и вандетаниб, а также ингибиторы циклинзависимой киназы, как например авосидиб и селициклиб. Терапия с использованием моноклональных антител является другой стратегией, при которой терапевтическим агентом является антитело, которое специфически связывается с белком на поверхности раковых клеток. Примеры включают анти-ΗЕΒ2/иеи антитело трастузумаб (ΗΕΒί,ΈΡΤΙΝ®), типично используемое при раковом заболевании молочной железы, и анти-СО20-антитело ритуксимаб и тозитумомаб, типично используемые при многих В-клеточных злокачественных образованиях. Другие типичные антитела включают цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, эдреколомаб и гемтузумаб. Типичные гибридные белки включают афлиберсепт и денилейкин-дифтитокс. В некоторых вариантах осуществления таргетную терапию можно использовать в комбинации с описанным в данном контексте соединением, например бигуанидом, таким как метформин или фенформин, предпочтительно фенформин.
Таргетная терапия также может включать небольшие пептиды в качестве устройств самонаведения, которые могут связываться с рецепторами клеточной поверхности или поврежденным внеклеточным матриксом, окружающим опухоль. Радионуклиды, которые прикреплены к этим пептидам (например, ΒΟΌκ), в конце концов, убивают раковую клетку, если нуклид разрушается в окрестности клетки. Пример такой терапии включает ВЕХХАВ®.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтический агент. Противораковая иммунотерапия относится к другому ряду терапевтических стратегий, предназначенных для стимулирования у субъектов своей иммунной системы для борьбы с опухолью. Современные способы генерирования иммунного ответа против опухолей включают интравезикулярную ВСО иммунотерапию для поверхностного рака мочевого пузыря, и использование интерферонов и других цитокинов для стимулирования иммунного ответа при гипернефроидной опухоли почки и меланоме у субъектов.
Трансплантацию аллогенных гематопоэтических стволовых клеток можно считать формой иммунотерапии, так как донорные иммунные клетки часто атакуют опухоль с эффектом трансплантат против опухоли. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтические агенты можно использовать в комбинации с соединением или композицией, раскрытой в данном контексте.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой гормональный терапевтический агент. Рост некоторых раковых образований можно ингибировать путем обеспечения некоторыми гормонами или блокирования некоторых гормонов. Обычные примеры чувствительных к гормонам опухолей включают некоторые типы раковых заболеваний молочной железы и предстательной железы. Удаление или блокирование эстрогена или тестостерона часто представляет собой важное дополнительное лечение. При некоторых видах раковых заболеваний введение агонистов гормонов, таких как прогестогены, может быть терапевтически полезным. В некоторых вариантах осуществления агенты гормональной терапии можно использовать в комбинации с соединением или композицией, раскрытой в данном контексте.
Другие возможные дополнительные способы терапевтического воздействия включают иматиниб, генную терапию, вакцины на основе пептида и дендритных клеток, синтетические хлортоксины и меченные радиоактивными изотопами лекарственные средства и антитела.
Примеры
Аббревиатуры:
ап11у. (безводн.) - безводный, ас.|. (водн.) - водный, т1и (мин) - минута(ы), тЬ (мл) - миллилитр, тто1 (ммоль) - миллимоль(и), то1 (моль) - моль(и),
М8 - масс-спектрометрия,
ΝΜΒ (ЯМР) - ядерный магнитный резонанс,
ТЬС (ТСХ) - тонкослойная хроматография,
ЭТЬС (ВЭЖХ) - высокоэффективная жидкостная хроматография,
Ηζ (Гц) - герц, δ - химический сдвиг,
- константа спин-спинового взаимодействия, к (с) - синглет, б (д) - дублет, ΐ (т) - триплет,
с.| (кв) - квартет, т (м) - мультиплет,
Ьг (уш) - уширенный,
с.|б (кд) - квартет дублетов,
- 22 032070 άιμιίη (дквин) - дублет квинтетов, άά (дд) - дублет дублетов, άΐ (дт) - дублет триплетов,
СНС13 - хлороформ,
ЭСМ - дихлорметан,
ΌΜΕ (ДМФА) - диметилформамид,
Εΐ2Ο - диэтиловый эфир,
ΕΐΟΗ - этиловый спирт,
ΕίΟΛο - этилацетат,
МеОН - метиловый спирт,
МеСЫ - ацетонитрил,
РЕ - петролейный эфир,
ТНЕ (ТГФ) - тетрагидрофуран,
АсОН - уксусная кислота,
НС1 - соляная кислота,
Н28О4 - серная кислота,
ЫН4С1 - хлорид аммония,
КОН - гидроксид калия,
ЫаОН - гидроксид натрия,
К2СО3 - карбонат калия,
Ыа2СО3 - карбонат натрия,
ТЕЛ (ТФУК) - трифторуксусная кислота,
Ыа28О4 - сульфат натрия,
ЫаВН4 - боргидрид натрия,
ЫаНСО3 - бикарбонат натрия,
ЫНМЭ8 - гексаметилдисилиламид лития,
ЫаНМ08 - гексаметилдисилиламид натрия,
ЬЛН - литийалюминийгидрид,
ЫаВН4 - боргидрид натрия,
БЭА - диизопропиламид лития,
Εΐ3Ν - триэтиламин,
ОМАР - 4-(диметиламино)пиридин,
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ЫН4ОН - гидроксид аммония,
ΕΌΟ - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол,
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуроний,
ΒΙΝΑΡ - 2,2'-бис-(дифенилфосфанил)-1,1'-бинафтил.
Реагенты, которые можно использовать согласно данному контексту, приобретали из коммерческих источников и эти реагенты можно использовать без дальнейшей очистки. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометре Вгискег АМХ 400 ЫМК (Вгискег, Швейцария). Химические сдвиги представляли в миллионных долях (ррт, δ) исходя из сигнала тетраметилсилана. Масс-спектры получали при ионизации электрораспылением (Ε8Ι) с помощью масс-спектрометра ^а!етв ЬСТ ТОЕ (Алеш США).
Химическое название каждого типичного соединения, описанного ниже, получали с помощью программного обеспечения СйетЭтате. Соединения формулы II можно получать с помощью способов, известных в данной области, например с помощью следующих аналогичных методик, описанных в Международной заявке на патент под № РСТ/СЫ 2013/000009 и заявке на патент США под № 13/735467.
Пример 1. Получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы II, где А' означает фенил
С1
ТГФ
Получение 2,4-дихлор-6 -фенил-1,3,5-триазина.
К раствору 2,4,б-трихлор-[1,3,5]триазина (120 г, 0,652 моль) в безводном ТГФ (1200 мл) по каплям добавляют фенилмагнийбромид (217 мл, 0,651 моль, 3М раствор в диэтиловом эфире) при температуре от -10 до 0°С в атмосфере азота. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления насыщенного раствора ЫН4С1 (200 мл), затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюируют петролейным эфиром),
- 23 032070 получая 2,4-дихлор-6-фенил-1,3,5-триазин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 8,49-8,63 (м, 2Н).
Пример 2. Получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы ΙΙ, где цикл А' замещен пиридин-2-илом
Стадия 1. Получение метилового эфира 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2-ΙΙ).
К раствору 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (48 г, 0,31 моль) в метаноле (770 мл) добавляют концентрированную НС1 (6 мл). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 48 ч, затем концентрируют для удаления летучих веществ. Сырой продукт разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NаНСΟз. Органический слой сушат над безводным Να2δΟ4 и концентрируют, получая метиловый эфир 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС Μδ: т/ζ 172,0 (М+Н)+.
Методику, изложенную на стадии 1, используют для получения следующих промежуточных продуктов (2-ΙΙ) при использовании подходящего исходного вещества 2-1.
Метиловый эфир 6-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
ЬС Μδ: т/ζ 206 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диона.
К раствору Να (32 г, 0,16 моль) в этаноле (500 мл) добавляют метил-6-хлорпиколинат (32 г, 0,16 моль) и биурет (5,3 г, 0,052 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем концентрируют, получая остаток, который выливают в воду, и добавляют насыщенный раствор №1НС'О3 до доведения значения рН до 7, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и высушивают, получая 6-(6 -хлорпиридин-2 -ил)-1,3,5 -триазин-2,4-дио н
ЬС Μδ: т/ζ 225 (М+Н)+.
Стадию 2 используют для получения следующих промежуточных продуктов (2-ΙΙΙ) исходя из соответствующего промежуточного продукта 2-ΙΙ.
6-(6-Трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-1,3,5-триазин-2,4-дион получают в виде твердого вещества тусклого белого цвета
ЬС Μδ: т/ζ 259 (М+Н)+.
6-Пиридин-2-ил-1Н- 1,3,5-триазин-2,4-дион
!Н-ЯМР (ΌΜί.Ό-<4·ι): δ 11,9-12,5 (с, 1Н), 11,3-11,6 (с, 1Н), 8,7-8,9 (м, 1Н), 8,2-8,4 (м, 1Н), 8,0-8,2 (м, 1Н), 7,6-7,8 (м, 1Н).
Стадия 3. Получение 2,4-дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазина.
К раствору 6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)диона (3,0 г, 0,13 моль) в РОС13 (48 мл) добавляют РС15 (23 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч, затем концентрируют для удаления летучих веществ. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой сушат над безводным Να2δΟ4 и концентрируют, получая 2,4- 24 032070 дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЬС М8: т/ζ 260,9 (М+Н)+.
Методику, изложенную на стадии 3, наряду с соответствующим исходным промежуточным продуктом 2-ΙΙΙ, используют для получения следующих промежуточных продуктов (2-ΐν).
2,4-Дихлор-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета
οιΆΆι
ЬС М8: т/ζ 294,9 (М+Н)+.
2,4-Дихлор-6-пиридин-2-ил-[1,3,5]триазин (1,0 г, выход 80%) получают в виде твердого вещества коричневого цвета
ЬС М8: т/ζ 227,0 (М+Н)+.
Пример 3. Получение соединений формулы II, где цикл А' замещен арилом или гетероарилом
Получение 4-хлор-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,51триазин-2-ил-(2-трифторметилпиридин-4-ил)амина.
К раствору 2,4-дихлор-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазина (981 мг, 3,31 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (590 мг, 3,64 ммоль) и ЫаНСО3 (556 мг, 6,6 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрируют и выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая остаток, который очищают с помощью хроматографии на 81О2, получая 4хлор-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил-(2-трифторметилпиридин-4-ил)амин
ЬСМ8: т/ζ 422,2 (М+Н)+.
Следующий промежуточный продукт получают подобным образом:
4-Хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Ы-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2 амин
ЬСМ8: т/ζ 421,2 (М+Н)+.
4-Хлор-6-(6-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-Ы-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2 амин
ЬСМ8: т/ζ 416,3 (М+Н)+.
- 25 032070
Пример 4. Получение 6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-П2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина (соединение 378)
К ΝΗ3 в ТГФ (10%-ный раствор, 15 мл) добавляют 4-хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-Ы-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (2,0 г, 4,76 ммоль), одновременно выпадает осадок. После перемешивания в течение следующих 2 ч твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая 1,6 г желательного продукта (выход 82%). Молекулярная масса (402,2, М+1).
’Η-ЯМР (400 ΜΡζ, МеОН-б): δ 8,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,38 (уш.с, 1Н), 8,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,18 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
Пример А. Ферментативный и клеточный тесты.
Ферментативный тест.
Соединения тестировали в отношении ингибирующей активности ΙΌΗ2 К172К посредством теста по элиминации кофактора. Соединения предварительно инкубировали с ферментом, затем реакцию инициировали путем добавления ΝΆΌΡΗ и α-КС и оставляли протекать в течение 60 мин при условиях, предварительно показанных линейными в отношении времени расходования как кофактора, так и субстрата. Реакцию прекращали путем добавления второго фермента, диафоразы, и соответствующего субстрата, резазурина. Диафораза восстанавливает резазурин до высокофлуоресцентного резоруфина с сопутствующим окислением ΝΆΌΡΗ до ΝΆΌΡ, как прекращая реакцию ΙΌΗ2 посредством элиминации имеющегося в распоряжении пула кофактора, так и облегчая определение количества кофактора, остающегося спустя определенный период времени, по количественному получению легко определяемого флуорофора.
Конкретно, в каждую из 12 лунок 384-луночного планшета помещали 1 мкл последовательного ряда 100-кратного разведения соединения с последующим добавлением 40 мкл буфера (50 мМ фосфата калия (Κ2ΗΡΟ4) , рН 7,5, 150 мМ №С1, 10 мМ МдС12, 10% глицерина, 0,05% бычьего сывороточного альбумина, 2 мМ бета-меркаптоэтанола), содержащего 1,25 мкг/мл ΙΌΗ2 К172К. Тестируемое соединение вместе с ферментом затем инкубировали в течение одного часа при комнатной температуре; до начала реакции ΙΌΗ2 в вышеописанный буфер добавляли 10 мкл субстратной смеси, содержащей 50 мкМ ΝΆΌΡΗ и 6,3 мМ α-КС. После инкубации в течение следующего одного часа при комнатной температуре реакцию прекращали, и остающийся ΝΛΌΡΗ определяли по конверсии резазурина в резоруфин путем добавления 25 мкл стоп-смеси (30 мкг/мл фермента диафоразы и 60 мкМ резазурина; в буфере). После инкубации в течение одной минуты планшет считывали на планшет-ридере при длине волны возбуждения 544 нм и длине волны эмиссии 590 нм.
Для определения ингибирующей эффективности соединений против ΙΌΗ2 В140О в формате тестирования, подобного вышеуказанному, осуществляли подобные процедуры, за исключением того, что конечная тестируемая концентрация составляла 0,25 мкг/мл белка ΙΌΗ2 В140О. 4 мкМ ΝΛΌΡΗ и 1,6 мМ α-КС, и время предварительной инкубации составляло 1 или 16 ч.
Для определения ингибирующей эффективности соединений против ΙΌΗ2 В140О в формате скрининга высокой пропускной способности осуществляли подобную процедуру, за исключением того, что на стадии предварительной инкубации использовали 0,25 мкг/мл белка ΙΌΗ2 В140О, и реакцию инициировали посредством добавления 4 мкМ ΝΆΌΡΗ и 8 мкМ а-КС.
Тест, базирующийся на клетке И87МС рЬУХ-ГОЖ В140О-пео.
Клетки И87МС рЬУХ-ГОЖ В140О-пео культивировали на Т125-матрасах в ΌΜΕΜ, содержащей 10% ЕВ8, 1х пенициллин/стрептомицина и 500 мкг/мл С418. Их собирали посредством трипсина и высевали в 96-луночные планшеты с прозрачным дном при плотности 5000 клеток на лунку в 100 мкл на лунку ΌΜΕΜ с 10% ЕВ8. В колонки 1 и 12 клетки не помещали. Клетки инкубировали в течение ночи при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2. На следующий день соединения доводили до 2-кратной концентрации и добавляли по 100 мкл в каждую лунку, содержащую клетки. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,2% и содержащие ДМСО контрольные лунки помещали в ряд С. Планшеты затем помещали в инкубатор на 48 ч. По истечении 48 ч из каждой лунки удаляли 100 мкл сред и анализировали посредством ЬС-Μδ в отношении концентраций 2-ΗΠ Клеточный планшет помещали обратно в инкубатор на следующие 24 ч. Спустя 72 ч после добавления соединения 10 мл/планшет реагента Ьгошеда Се11 Тйег С1о оттаивали и перемешивали. Клеточный планшет удаляли из инкубатора и оставляли уравновешиваться до комнатной температуры. Затем в каждую лунку со средой добавляли 100 мкл реагента. Клеточный планшет затем помещали на орбитальный шейкер на 10 мин и после этого выдерживали в течение 20 мин при комнатной температуре. Планшеты затем считывали в отношении люминесценции при времени интеграции 500 млс для определения эффективности соединения в отношении ингибирования
- 26 032070 роста.
Типичное соединение 378 тестировали по В140Р ферментативному тесту (время предварительной инкубации 16 ч) и базирующемуся на В140Р-клетке тесту, как описанный выше или подобный ему, получая ГС50 меньше чем 50 нМ в обоих тестах.
Имея, таким образом, описанные отдельные аспекты отдельных вариантов осуществления, должно быть понятно, что различные изменения, модификации и усовершенствования без труда должны быть решаемы квалифицированным специалистом в данной области. Подразумевают, что такие изменения, модификации и усовершенствования являются частью настоящего раскрытия, и подразумевают, что они находятся в пределах сущности и объема изобретения. Соответственно вышеприведенное описание и графический материал являются иллюстративными.

Claims (23)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) N2-2-пиридинил-6-(3 -пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
    1. Соединение, имеющее формулу ΙΙ или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -СЕ3, -С№2, -СЕ2СЩ -8(0)04;,, -8(0)2¾ -СШОК -СΗ(ΟΗ)СΗз, -СΗ(ΟΗ)СЕз, -ΟΗ, -0¾ -СО-КЩ, <Η2ΝΗ2 и -ΝΗ^); и цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным однимдвумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -СХ; С1-С4-алкила, необязательно замещенного галогеном, СN или -ОН; -8(О)2-NΗ-С1-С4-алкила; -8(О)2-NΗ-СΗ2-СЕ3; -8(О)2-азетидин-1-ила; Ю-С-С^алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С1-С4-алкила, циклопропил-С1-С4алкокси, ци^о^онил-С^ -8(Ο)2-NΗ-СН2-циклопропила; -С(О)-С3-С4-алкила, -С(О)-О-СН3; где
    a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенными фенилом;
    b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, третбутила, метокси, СН(ОН)СН3, С1, Вг и СЕ3;
    c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из Е, С1, С(О)ОСН3, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и СЕ3;
    б) соединение не представляет собой:
  2. 2. Соединение по п.1, где цикл А' выбирают из 2-хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфенила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фенила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5-метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5-фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метиламинопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметилпиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4(СН2ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН2ОН)-6-хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6-дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6дифторфенила и фенила.
    (2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-К2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
  3. 3. Соединение по п.1, где цикл В' выбирают из 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила, 3-(циклопропилметил)фенила, 3фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(N-2,2,2-трифторэтиламиносульфонил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4-ила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 2хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-4-ила, 6циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 5,6дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 6
    - 27 032070 трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин-4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пиколинат-2ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.
    (3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-К2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную ШН2 и пригодная для лечения глиобластомы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где глиобластома характеризуется присутствием мутации ШН2, где мутация ШН2 приводит к новой способности фермента катализировать NЛ^РΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К (-)-2-гидроксиглутарата у пациента.
    (5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
  6. 6. Композиция по п.5, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.
  7. 7. Композиция по п.5, где мутация ШН2 представляет собой мутацию ШН2 К140О или К172К.
  8. 8. Композиция по п.7, где мутация ШН2 представляет собой мутацию ШН2 К140р.
  9. 9. Композиция по п.6, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.
  10. 10. Способ лечения глиобластомы, характеризующейся присутствием мутации ШН2, где мутация ШН2 приводит к новой способности фермента катализировать NЛ^РΗ-зависимое восстановление αкетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.
  11. 11. Способ по п.10, где мутация ЮН2 представляет собой мутацию ЮН2 К140О или К172К.
  12. 12. Способ по п.11, где мутация ГОН2 представляет собой мутацию ЮН2 К140р.
  13. 13. Способ по п.10, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения глиобластомы, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.
  14. 14. Способ по п.10, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную ШН2 и пригодная для лечения острого миелогенного лейкоза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лейкоз характеризуется присутствием мутации ШН2, где мутация ШН2 приводит к новой способности фермента катализировать NЛ^РΗзависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.
  16. 16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.
  17. 17. Композиция по п.15, где мутация ШН2 представляет собой мутацию ШН2 К140О или К172К.
  18. 18. Композиция по п.17, где мутация ШН2 представляет собой мутацию ШН2 К140О.
  19. 19. Способ лечения острого миелогенного лейкоза, характеризующегося присутствием мутации ГОН2, где мутация ШН2 приводит к новой способности фермента катализировать NЛ^РΗ-зависимое восстановление α-кетоглутарата до К(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.
  20. 20. Способ по п.19, где мутация ГОН2 представляет собой мутацию ЮН2 К140О или К172К.
  21. 21. Способ по п.19, где мутация ГОН2 представляет собой мутацию ЮН2 К140О.
  22. 22. Способ по п.19, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения лейкоза, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.
  23. 23. Способ по п.22, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.
EA201690204A 2013-07-11 2014-07-10 Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания EA032070B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361845352P 2013-07-11 2013-07-11
PCT/US2014/046204 WO2015006592A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690204A1 EA201690204A1 (ru) 2016-09-30
EA032070B1 true EA032070B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=51261261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690204A EA032070B1 (ru) 2013-07-11 2014-07-10 Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9724350B2 (ru)
EP (1) EP3019490B1 (ru)
JP (1) JP6471155B2 (ru)
KR (1) KR102302091B1 (ru)
CN (1) CN105492435B (ru)
AU (1) AU2014287122B9 (ru)
BR (1) BR112016000489A8 (ru)
CA (1) CA2917592A1 (ru)
CL (1) CL2016000045A1 (ru)
CR (1) CR20160022A (ru)
EA (1) EA032070B1 (ru)
ES (1) ES2807582T3 (ru)
IL (1) IL243522B (ru)
MX (1) MX2016000336A (ru)
MY (1) MY185687A (ru)
NI (1) NI201600007A (ru)
NZ (1) NZ715738A (ru)
PE (1) PE20160744A1 (ru)
PH (1) PH12016500055A1 (ru)
SA (1) SA516370386B1 (ru)
SG (1) SG11201600058XA (ru)
UA (1) UA119242C2 (ru)
WO (1) WO2015006592A1 (ru)
ZA (1) ZA201600210B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EA032070B1 (ru) * 2013-07-11 2019-04-30 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN110386922A (zh) 2013-08-02 2019-10-29 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
KR20170057411A (ko) 2014-09-29 2017-05-24 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법
KR102628370B1 (ko) 2015-02-04 2024-01-24 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적 활성 화합물 및 이들의 사용 방법
WO2017024134A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 6-(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diols and 6-(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamines
SG11201802964QA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Celgene Corp Combination therapy for treating malignancies
MX2018004595A (es) 2015-10-15 2019-07-04 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia combinada para el tratamiento de neoplasias malignas.
KR20180086255A (ko) 2015-12-04 2018-07-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성종양의 치료 방법
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CA3015753A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Celgene Corporation Idh2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours
CN107382840B (zh) * 2016-05-16 2020-09-01 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途
CN107556366A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 上海海和药物研究开发有限公司 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CA3029343C (en) 2016-07-21 2021-02-09 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
EP3493809B1 (en) 2016-08-03 2023-08-23 Celgene Corporation Enasidenib for treatment of myelodysplastic syndrome
KR102498693B1 (ko) 2016-09-07 2023-02-10 셀진 코포레이션 정제 조성물
JP2020518629A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 骨髄増殖性腫瘍の治療方法
EP4201399A3 (en) 2017-06-30 2023-08-09 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
CN111662242B (zh) * 2019-03-08 2023-10-24 中国药科大学 杂环类idh突变体抑制剂、其制备方法及用途
CN111087408B (zh) * 2020-01-03 2021-04-02 浙江大学 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途
CN112250639B (zh) * 2020-11-19 2022-05-24 浙江工业大学 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN112592958B (zh) * 2020-12-07 2022-11-01 山东大学第二医院 利用fad依赖型d-2-羟基戊二酸脱氢酶和刃天青检测d-2-羟基戊二酸的方法
CN112645893A (zh) * 2020-12-28 2021-04-13 营口昌成新材料科技有限公司 一种二卤代均三嗪的合成方法
CN115536637A (zh) * 2022-10-24 2022-12-30 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) * 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE3314663A1 (de) * 1982-04-27 1983-10-27 Nippon Kayaku K.K., Tokyo Verfahren zum (an) faerben von cellulosefasern oder cellulosemischfasern und die dafuer verwendbaren farbstoffe
DE3512630A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US6274620B1 (en) * 1999-06-07 2001-08-14 Biochem Pharma Inc. Thiophene integrin inhibitors
WO2004009562A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents
WO2013102431A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2013133367A1 (ja) * 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
JPS5011392B2 (ru) * 1971-08-07 1975-04-30
CH606334A5 (ru) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE69322076D1 (de) 1992-02-28 1998-12-17 Zenyaku Kogyo Kk S-triazin-derivate und diese als aktiven wirkstoff enthaltende heilmittel gegen östrogen abhängige krankheiten
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
US7038046B2 (en) 2001-08-17 2006-05-02 Ciba Specialty Chemicals Corporation Triazine derivatives and their use as sunscreens
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
ES2373947T3 (es) 2002-12-16 2012-02-10 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra interleucina 8 (il-8).
CA2542031A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
AU2003297904A1 (en) 2003-12-12 2005-07-14 University Of Maryland, Baltimore Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
US20050245508A1 (en) 2003-12-24 2005-11-03 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with TGF-beta inhibitors
JP2008538544A (ja) 2004-09-23 2008-10-30 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
CA2672893C (en) 2006-12-15 2016-02-23 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
PT2152676E (pt) 2007-04-30 2013-06-25 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados, e métodos de tratamento do cancro e de doenças autoimunes usando tais derivados
US20090029992A1 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
CA2702171A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP5263304B2 (ja) 2009-02-06 2013-08-14 日本新薬株式会社 アミノピラジン誘導体及び医薬
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CA2764785C (en) 2009-06-08 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2440054A4 (en) 2009-06-09 2012-12-12 California Capital Equity Llc PYRIDILTRIA INHIBITOR OF HEDGEHOG SIGNALING
CA2765050A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2451402B1 (en) 2009-07-10 2016-04-27 Kirk Promotion LTD. Knee joint device
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
EP2525790B1 (en) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
US20130197106A1 (en) 2010-04-01 2013-08-01 Agios Pharmaceuticals, Inc Methods of identifying a candidate compound
US20130184222A1 (en) 2010-07-16 2013-07-18 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compositions and their methods of use
US9351972B2 (en) 2010-11-29 2016-05-31 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
WO2013107405A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EA032070B1 (ru) * 2013-07-11 2019-04-30 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) * 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE3314663A1 (de) * 1982-04-27 1983-10-27 Nippon Kayaku K.K., Tokyo Verfahren zum (an) faerben von cellulosefasern oder cellulosemischfasern und die dafuer verwendbaren farbstoffe
DE3512630A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US6274620B1 (en) * 1999-06-07 2001-08-14 Biochem Pharma Inc. Thiophene integrin inhibitors
WO2004009562A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents
WO2013102431A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2013133367A1 (ja) * 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIN-WING CHAN, MINGOS D MICHAEL P, WHITE ANDREW J P, WILLIAMS DAVID J: "Multi-domain hydrogen-bond forming metal chelates: X-ray crystal structures of dicyclopalladated 2,3-bis[6-(2-amino-4-phenylamino-1,3,5-triazinyl)]pyrazine (H2L) [Pd2Br2L] and 2,6-bis[6-(2-amino-4-phenylamino-1,3,5-triazinylium)]-pyridine dichloride", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS, no. 1, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 81 - 83, XP055139753, DOI: 10.1039/cc9960000081 *
RICHARD J. ANSELL, DAVID A.P. SMALL, CHRISTOPHER R. LOWE: "The interactions of artificial coenzymes with alcohol dehydrogenase and other NAD(P)(H) dependent enzymes", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS B: ENZYMATIC, ELSEVIER, vol. 6, no. 1-2, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 111 - 123, XP055140005, ISSN: 13811177, DOI: 10.1016/S1381-1177(98)00140-4 *
V. I. KELAREV, A. S. REMIZOV, R. A. KARAKHANOV, YU. N. POLIVIN, D. OIETAIO: "Synthesis and properties of sym-triazines. 10 Synthesis of 2,4-diamino-sym-triazines containing a sterically hindered phenol substituent", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, KLUWER/PLENUM PUBLISHERS, vol. 28, no. 10, 1 October 1992 (1992-10-01), pages 1189 - 1193, XP055139561, ISSN: 00093122, DOI: 10.1007/BF00529586 *
V.N. KOSHELEV, V.I. KELAREV, R.A. KARAKHANOV: "Synthesis of N-Substituted 2,4-Diamino-1,3,5-triazines Containing Pyridyl Groups", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., M A I K NAUKA - INTERPERIODICA, RU, vol. 31, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), RU, pages 260 - 263, XP009178219, ISSN: 1070-4280 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9724350B2 (en) 2017-08-08
WO2015006592A1 (en) 2015-01-15
SG11201600058XA (en) 2016-02-26
JP2016523977A (ja) 2016-08-12
PH12016500055B1 (en) 2016-03-28
CN105492435B (zh) 2018-06-29
BR112016000489A2 (pt) 2017-07-25
NZ715738A (en) 2021-06-25
KR102302091B1 (ko) 2021-09-16
US20160158241A1 (en) 2016-06-09
US10111878B2 (en) 2018-10-30
UA119242C2 (uk) 2019-05-27
PE20160744A1 (es) 2016-08-01
BR112016000489A8 (pt) 2020-01-07
CR20160022A (es) 2016-05-17
KR20160030275A (ko) 2016-03-16
AU2014287122B9 (en) 2018-11-01
CN105492435A (zh) 2016-04-13
MX2016000336A (es) 2016-08-08
SA516370386B1 (ar) 2018-09-02
CL2016000045A1 (es) 2016-07-29
EP3019490B1 (en) 2020-06-03
AU2014287122A1 (en) 2016-02-04
MY185687A (en) 2021-05-30
IL243522B (en) 2021-06-30
AU2014287122B2 (en) 2018-10-25
EP3019490A1 (en) 2016-05-18
EA201690204A1 (ru) 2016-09-30
JP6471155B2 (ja) 2019-02-13
NI201600007A (es) 2016-02-11
CA2917592A1 (en) 2015-01-15
US20170348318A1 (en) 2017-12-07
IL243522A0 (en) 2016-02-29
PH12016500055A1 (en) 2016-03-28
ES2807582T3 (es) 2021-02-23
ZA201600210B (en) 2018-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032070B1 (ru) Соединения n,6-бис(арил или гетероарил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина в качестве ингибиторов мутантов idh2 для лечения ракового заболевания
US10017495B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
JP2019163326A (ja) 治療活性化合物およびそれらの使用方法
JP6529492B2 (ja) 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
AU2014372896B2 (en) Imidazopyrazinone derivatives
US10570116B2 (en) 1,4-dicarbonyl-piperidyl derivatives
AU2019392502A1 (en) 4-heteroarylcarbonyl-N-(phenyl or heteroaryl) piperidine-1-carboxamides as inhibitors of tankyrases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM