JP7220986B6 - 治療効果のある化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
上記及び本発明の明細書全体で使用されるとき、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫またはB細胞リンパ腫)などの進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の変異型IDH2阻害物質を投与することを含む、方法が提供される。
当該対象における骨髄及び/または末梢血芽細胞の治療前またはベースラインレベルに関する知識を得ること(例えば、治療前またはベースラインレベルを測定すること)と、
(a)少なくとも約30mg(遊離塩基換算含量)の投与量(例えば、約30mg~約300mgの遊離塩基の化合物3に相当する量(例えば、約30mg~約200mg、1日1回もしくは1日2回、または約30mg~約150mg、1日1回もしくは1日2回)の化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形、あるいは(b)少なくとも約30mg(遊離塩基換算含量)の投与量(例えば、約30mg~約300mgの遊離塩基の化合物3に相当する量(例えば、約30mg~約200mg、1日1回もしくは1日2回、または約30mg~約150mg、1日1回もしくは1日2回)の化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形と、1つ以上の薬学的に許容される担体(複数可)とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することと、
当該対象における骨髄及び/または末梢血芽細胞の治療後レベルに関する知識を得ること(例えば、治療後レベルを測定すること)と、
当該対象における骨髄及び/または末梢血芽細胞の治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較することと、
骨髄及び/または末梢血芽細胞のレベルが減少していること(例えば、少なくとも50%)を判定することとを含む、方法も提供される。
当該対象における好中球数の治療前またはベースラインレベルに関する知識を得ること(例えば、治療前またはベースラインレベルを測定すること)と、
(a)少なくとも約30mg(遊離塩基換算含量)の投与量(例えば、約30mg~約300mgの遊離塩基の化合物3に相当する量(例えば、約30mg~約200mg、1日1回もしくは1日2回、または約30mg~約150mg、1日1回もしくは1日2回)の化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形、あるいは(b)少なくとも約30mg(遊離塩基換算含量)の投与量(例えば、約30mg~約300mgの遊離塩基の化合物3に相当する量(例えば、約30mg~約200mg、1日1回もしくは1日2回、または約30mg~約150mg、1日1回もしくは1日2回)の化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形と、1つ以上の薬学的に許容される担体(複数可)とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することと、
当該対象における好中球数の治療後レベルに関する知識を得ること(例えば、治療後レベルを測定すること)と、
当該対象における好中球数の治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較することと、
好中球数レベルが増加していること(例えば、少なくとも1.0×109/L)を判定することとを含む、方法も提供される。
本明細書に記載の方法において利用される変異型IDH2阻害物質、例えば、化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形は、対象への投与の前に、1つ以上の薬学的に許容される担体(複数可)またはアジュバント(複数可)とともに配合し、薬学的に許容される組成物にすることができる。
IDH2変異体(例えば、IDH2R140Q及びIDH2R172K)に対する、化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形の阻害活性は、参照により全体を本明細書に援用する国際公開第2013/102431号及び米国特許出願公開第2013/0190287号の実施例12に記載されている方法、または類似の方法によって試験することができる。
当該対象における2-HGの治療前またはベースラインレベルに関する知識を得ること(例えば、治療前またはベースラインレベルを測定すること)と、
(a)少なくとも約30mg(遊離塩基換算含量)の投与量(例えば、約30mg~約300mgの遊離塩基の化合物3に相当する量)の化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形、あるいは(b)少なくとも約30mg(遊離塩基換算含量)の投与量(例えば、約30mg~約300mgの遊離塩基の化合物3に相当する量)の化合物1もしくはその結晶形または化合物3もしくはその結晶形と、1つ以上の薬学的に許容される担体(複数可)とを含む医薬組成物を、当該対象に投与することと、
当該対象における2-HGの治療後レベルに関する知識を得ること(例えば、治療後レベルを測定すること)と、
当該対象における2-HGの治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較することと、
2-HGのレベルが阻害されていること(例えば、少なくとも50%)を判定することとを含む、方法も提供される。
化合物1の結晶形が提供される。2-メチル-1-[(4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]プロパン-2-オール(化合物3)の結晶形も提供される。
一実施形態において、化合物3の単結晶形である形態1は、CuKa線を使用して得られた、図1に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表1に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表1Aに示されるように、図1から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表1Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表1A
一実施形態において、化合物3の単結晶形である形態2は、CuKa線を使用して得られた、図2に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表2Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表2Aに示されるように、図2から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表2Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表2A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態3は、CuKa線を使用して得られた、図5に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表3Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表3Aに示されるように、図5から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表3Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9または10個によって特徴付けられ得る。
表3A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態4は、CuKa線を使用して得られた、図9に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表4Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表4Aに示されるように、図9から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表4Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表4A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態5は、CuKa線を使用して得られた、図11に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表5に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表5Aに示されるように、図11から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表5Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表5A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態6は、CuKα線を使用して得られた、図13に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表6Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表6Aに示されるように、図13から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表6Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表6A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態7は、CuKa線を使用して得られた、図15に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表7Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表7Aに示されるように、図15から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表7Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表7A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態8は、CuKa線を使用して得られた、図17に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表8Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表8Aに示されるように、図17から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表8Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表8A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態9は、CuKa線を使用して得られた、図19に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表9Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表9Aに示されるように、図19から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表9Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表9A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態10は、CuKa線を使用して得られた、図21に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表10Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表10Aに示されるように、図21から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表10Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表10A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態11は、CuKa線を使用して得られた、図23に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表11Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表11Aに示されるように、図23から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表11Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9または10または11個によって特徴付けられ得る。
表11A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態12は、CuKa線を使用して得られた、図26に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表12Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表12Aに示されるように、図26から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表12Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表12A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態13は、CuKa線を使用して得られた、図28に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表13Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表13Aに示されるように、図28から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表13Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表13A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態14は、CuKa線を使用して得られた、図30に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表14Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表14Aに示されるように、図30から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表14Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表14A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態15は、CuKa線を使用して得られた、図32に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表15Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表15Aに示されるように、図32から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表15Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表15A
一実施形態において、化合物3の単結晶形である形態16は、CuKa線を使用して得られた、図34に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表16Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表16Aに示されるように、図34から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表16Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表16A
一実施形態において、化合物3の単結晶形である形態17は、CuKa線を使用して得られた、図37に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表17Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表17Aに示されるように、図37から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表17Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表17A
一実施形態において、化合物3の単結晶形である形態18は、CuKa線を使用して得られた、図38に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表18Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表18Aに示されるように、図38から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表18Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
表18A
一実施形態において、化合物3の単結晶形である形態19は、CuKa線を使用して得られた、図39に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン及び表19Aに示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、表19Aに示されるように、図39から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表19Aに示されるピークの1または2または3または4または5または6または7または8個によって特徴付けられ得る。
表19A
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態20は、CuKa線を使用して得られた、図40に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、図40から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。
一実施形態において、化合物1の単結晶形である形態21は、CuKa線を使用して得られた、図43に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。特定の実施形態において、多形体は、図43から得られたピークの1つ以上によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、ピークの1または2または3または4または5または6または7または8または9個によって特徴付けられ得る。
ca 約
CHCl3-クロロホルム
DCM-ジクロロメタン
DMF-ジメチルホルムアミド
Et2O-ジエチルエーテル
EtOH-エチルアルコール
EtOAc-酢酸エチル
MeOH-メチルアルコール
MeCN-アセトニトリル
PE-石油エーテル
THF-テトラヒドロフラン
AcOH-酢酸
HCl-塩酸
H2SO4-硫酸
NH4Cl-塩化アンモニウム
KOH-水酸化カリウム
NaOH-水酸化ナトリウム
Na2CO3-炭酸ナトリウム
TFA-トリフルオロ酢酸
NaHCO3-炭酸水素ナトリウム
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気吸着
GC ガスクロマトグラフィー
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
min 分
m/z 質量電荷比
MS 質量スペクトル
NMR 核磁気共鳴
RT 室温
TGA 熱重量分析
XRPD X線粉末回折/X線粉末ディフラクトグラム/X線粉末回折計
以下の実施例において、試薬は、民間の供給元(Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及びShanghai Chemical Reagent Companyを含む)から購入し、更に精製することなく使用することができる。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Brucker AMX-400 NMR(Brucker,Switzerland)で得ることができる。ケミカルシフトは、テトラメチルシランから低磁場側を百万分率(ppm、δ)単位で報告する。質量スペクトルは、Waters LCT TOF質量分析計(Waters,USA)によりエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて行うことができる。
表20.
表22
実施例1、ステップ1:6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸の調製
ジエチルエーテル(4.32L)及びヘキサン(5.40L)をN2雰囲気下で反応容器に加え、-75℃~-65℃まで冷却する。N2雰囲気下-65℃未満で、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン中3.78L)を滴加し、続いて、ジメチルアミノエタノール(327.45g、3.67mol)を滴加し、10分後、2-トリフルオロメチルピリジン(360g、2.45mol)を滴加する。温度を-65℃未満に維持しながら、反応物をN2下で約2.0~2.5時間攪拌する。反応混合物を、砕いたドライアイス上にN2下で注ぎ、次いで、攪拌しながら0~5℃の温度にし(約1.0~1.5時間)、続いて、水(1.8L)を加える。反応混合物を5~10分間攪拌し、5~10℃に昇温させる。混合物がpH1.0~2.0に達するまで6NのHCl(900mL)を滴加し、次いで、混合物を5~10℃で10~20分間攪拌する。反応混合物を25~35℃で酢酸エチルにより希釈し、次いで、ブライン溶液で洗浄する。反応物を濃縮し、n-ヘプタンですすぎ、次いで乾燥させると、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸が生じる。
メタノールを窒素雰囲気下で反応容器に加える。6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(150g、0.785mol)を周囲温度で加え、溶解させる。塩化アセチル(67.78g、0.863mol)を45℃未満の温度で滴加する。反応混合物を65~70℃で約2~2.5時間維持し、次いで、真空下35~45℃で濃縮し、25~35℃まで冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液ですすぎ、次いでブライン溶液ですすぐ。混合物を真空下35~45℃の温度で濃縮し、25~35℃まで冷却し、次いで、n-ヘプタンですすぎ、真空下35~45℃の温度で濃縮し、次いで、脱気して茶色の固体を得、これをn-ヘプタンですすぎ、25~35℃で10~15分間攪拌する。懸濁液を攪拌しながら-40~-30℃まで冷却し、濾過し、乾燥させると、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを与える。
1Lの無水エタノールをN2雰囲気下で反応容器に入れ、ナトリウム金属(11.2g、0.488mol)をN2雰囲気下50℃未満で部分に分けて加える。反応物を5~10分間攪拌し、次いで、50~55℃まで加熱する。乾燥させたビウレット(12.5g、0.122mol)を、N2雰囲気下、50~55℃の温度で反応容器に加え、10~15分間攪拌する。50~55℃を維持しながら、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(50.0g、0.244mol)を加える。反応混合物を加熱還流し(75~80℃)、1.5~2時間維持する。次いで、35~40℃まで冷却し、真空下45~50℃で濃縮する。水を加え、混合物を真空下で濃縮し、次いで35~40℃まで冷却し、更に水を加え、混合物を0~5℃まで冷却する。6NのHClをゆっくりと加えてpHを7~8に調節すると、固体が沈殿し、これを遠心分離にかけ、水ですすぎ、再度遠心分離にかける。6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1H-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンのオフホワイトから薄茶色の固体を真空下、50℃~60℃、600mm/Hgの圧力下で8~10時間乾燥させると、6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1H-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンを与える。
POCl3(175.0mL)を20~35℃で反応容器中に入れ、6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1H-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオン(35.0g、0.1355mol)を50℃未満で部分に分けて加える。N2ガスでパージすることによって、反応混合物を5~20分間脱気する。50℃未満で攪拌しながら五塩化リン(112.86g、0.542mol)を加え、得られたスラリーを加熱還流し(105~110℃)、3~4時間維持する。反応混合物を50~55℃まで冷却し、55℃未満で濃縮し、次いで、20~30℃まで冷却する。反応混合物を酢酸エチルですすぎ、10℃未満の温度に維持し、攪拌しながら、酢酸エチル層を冷水(温度約5℃)にゆっくりと加える。混合物を10~20℃の間の温度で3~5分間攪拌し、酢酸エチル層を回収する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。物質を真空下45℃未満で2~3時間乾燥させると、2,4-ジクロロ-6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジンを与える。
THF(135mL)及び2,4-ジクロロ-6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジン(27.0g、0.0915mol)の混合物を20~35℃で反応容器に加え、次いで、4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(16.31g、0.1006mol)及び炭酸水素ナトリウム(11.52g、0.1372mol)を加える。得られたスラリーを20~24時間加熱還流する(75~80℃)。反応物を30~40℃まで冷却し、減圧下45℃未満でTHFを蒸発させる。反応混合物を20~35℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収し、0.5NのHCl及びブライン溶液ですすぐ。有機層を真空下45℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下45~50℃で5~6時間乾燥させると、4-クロロ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロ-メチル)-ピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与える。
THF(290mL)、4-クロロ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロ-メチル)-ピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(29.0g、0.06893mol)、炭酸水素ナトリウム(8.68g、0.1033mol)及び1,1-ジメチルアミノエタノール(7.37g、0.08271mol)を20~35℃で反応容器に加える。得られたスラリーを16~20時間加熱還流する(75~80℃)。反応物を30~40℃まで冷却し、減圧下45℃未満でTHFを蒸発させる。反応混合物を20~35℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収する。有機層を真空下45℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下45~50℃で8~10時間乾燥させると、2-メチル-1-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)-ピリジン-4-イルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オールを与える。
アセトン(435.0mL)及び化合物3(87.0g、0.184mol)を20~35℃で反応容器に加える。別の容器中で、メタンスルホン酸を冷(0~4℃)アセトン(191.4mL)に攪拌しながら10分間かけて加えて、メタンスルホン酸溶液を調製する。ミクロンフィルターに通しながら、調製したばかりのメタンスルホン酸溶液を反応混合物に滴加する。得られたスラリーを、ヌッチェフィルターを使用して濾過し、アセトンで洗浄する。濾過された物質を、真空を使用して30~40分間乾燥させると、化合物1を与える。
実施例2A、ステップ1:6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸の調製
ジエチルエーテル(4.32L)及びヘキサン(5.40L)をN2雰囲気下で反応容器に加え、-75℃~-65℃まで冷却する。N2雰囲気下-65℃未満で、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン中3.78L)を滴加し、続いて、ジメチルアミノエタノール(327.45g、3.67mol)を滴加し、10分後、2-トリフルオロメチルピリジン(360g、2.45mol)を滴加する。温度を-65℃未満に維持しながら、反応物をN2下で約2.0~2.5時間攪拌する。反応混合物を、砕いたドライアイス上にN2下で注ぎ、次いで、攪拌しながら0~5℃の温度にし(約1.0~1.5時間)、続いて、水(1.8L)を加える。反応混合物を5~10分間攪拌し、5~10℃に昇温させる。混合物がpH1.0~2.0に達するまで6NのHCl(900mL)を滴加し、次いで、混合物を5~10℃で10~20分間攪拌する。反応混合物を25~35℃で酢酸エチルにより希釈し、次いで、ブライン溶液で洗浄する。反応物を濃縮し、n-ヘプタンですすぎ、次いで乾燥させると、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸が生じる。
メタノールを窒素雰囲気下で反応容器に加える。6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(150g、0.785mol)を周囲温度で加え、溶解させる。塩化アセチル(67.78g、0.863mol)を45℃未満の温度で滴加する。反応混合物を65~70℃で約2~2.5時間維持し、次いで、真空下35~45℃で濃縮し、25~35℃まで冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液ですすぎ、次いでブライン溶液ですすぐ。混合物を真空下35~45℃の温度で濃縮し、25~35℃まで冷却し、次いで、n-ヘプタンですすぎ、真空下35~45℃の温度で濃縮し、次いで、脱気して茶色の固体を得、これをn-ヘプタンですすぎ、25~35℃で10~15分間攪拌する。懸濁液を攪拌しながら-40~-30℃まで冷却し、濾過し、乾燥させると、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを与える。
1Lの無水エタノールをN2雰囲気下で反応容器に入れ、ナトリウム金属(11.2g、0.488mol)をN2雰囲気下50℃未満で部分に分けて加える。反応物を5~10分間攪拌し、次いで、50~55℃まで加熱する。乾燥させたビウレット(12.5g、0.122mol)を、N2雰囲気下、50~55℃の温度で反応容器に加え、10~15分間攪拌する。50~55℃を維持しながら、6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(50.0g、0.244mol)を加える。反応混合物を加熱還流し(75~80℃)、1.5~2時間維持する。次いで、35~40℃まで冷却し、真空下45~50℃で濃縮する。水を加え、混合物を真空下で濃縮し、次いで35~40℃まで冷却し、更に水を加え、混合物を0~5℃まで冷却する。6NのHClをゆっくりと加えてpHを7~8に調節すると、固体が沈殿し、これを遠心分離にかけ、水ですすぎ、再度遠心分離にかける。6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1H-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンのオフホワイトから薄茶色の固体を真空下、50℃~60℃、600mm/Hgの圧力下で8~10時間乾燥させると、6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1H-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンを与える。
POCl3(175.0mL)を20~35℃で反応容器中に入れ、6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1H-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオン(35.0g、0.1355mol)を50℃未満で部分に分けて加える。N2ガスでパージすることによって、反応混合物を5~20分間脱気する。50℃未満で攪拌しながら五塩化リン(112.86g、0.542mol)を加え、得られたスラリーを加熱還流し(105~110℃)、3~4時間維持する。反応混合物を50~55℃まで冷却し、55℃未満で濃縮し、次いで、20~30℃まで冷却する。反応混合物を酢酸エチルですすぎ、10℃未満の温度に維持し、攪拌しながら、酢酸エチル層を冷水(温度約5℃)にゆっくりと加える。混合物を10~20℃の間の温度で3~5分間攪拌し、酢酸エチル層を回収する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。物質を真空下45℃未満で2~3時間乾燥させると、2,4-ジクロロ-6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジンを与える。
THF(135mL)及び2,4-ジクロロ-6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1,3,5-トリアジン(27.0g、0.0915mol)の混合物を20~35℃で反応容器に加え、次いで、4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(16.31g、0.1006mol)及び炭酸水素ナトリウム(11.52g、0.1372mol)を加える。得られたスラリーを20~24時間加熱還流する(75~80℃)。反応物を30~40℃まで冷却し、減圧下45℃未満でTHFを蒸発させる。反応混合物を20~35℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収し、0.5NのHCl及びブライン溶液ですすぐ。有機層を真空下45℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下45~50℃で5~6時間乾燥させると、4-クロロ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロ-メチル)-ピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンを与える。
THF(290mL)、4-クロロ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-(トリフルオロ-メチル)-ピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(29.0g、0.06893mol)、炭酸水素ナトリウム(8.68g、0.1033mol)及び1,1-ジメチルアミノエタノール(7.37g、0.08271mol)を20~35℃で反応容器に加える。得られたスラリーを16~20時間加熱還流する(75~80℃)。反応物を30~40℃まで冷却し、減圧下45℃未満でTHFを蒸発させる。反応混合物を20~35℃まで冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を回収する。有機層を真空下45℃未満で濃縮し、次いで、ジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下45~50℃で8~10時間乾燥させると、2-メチル-1-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-(2-(トリフルオロメチル)-ピリジン-4-イルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)プロパン-2-オールを与える。
方法A:
約10mgの形態3を0.5~1.0mLの水中に懸濁させて、スラリー転化を実施する。懸濁液を50℃で48時間攪拌した後、残留固体を遠心分離にかけると、形態1を与える。
9.61mgの形態3を0.2mLのエタノール中に溶解させる。溶液を周囲条件に静置し、エタノールを蒸発させて、形態1を得る。
6.93mgの形態3を0.2mLの酢酸イソプロピル中に溶解させる。溶液を周囲温度で静置し、酢酸イソプロピルを蒸発させて、形態1を得る。
方法A:
約10mgの形態3を0.5~1.0mLの水中に懸濁させて、スラリー転化を実施する。懸濁液を室温で48時間攪拌した後、残留固体を遠心分離にかけると、形態2を与える。
6.07mgの形態3を1.0mLの水中に懸濁させる。懸濁液を室温で約24時間攪拌する。固体を単離すると、形態2が得られる。
攪拌しながら、アセトン(961.1ml)を反応容器に加える。反応物を激しく攪拌し、15℃まで冷却し、次いで、メタンスルホン酸(28.3g)を加え、反応物を少なくとも10分間エージングする。形態3への結晶化を以下の塩形成によって行う。1)アセトン(500ml、4.17vol)を晶析器に入れ、次いで、この混合物を10分間激しく攪拌する(550rpm)。2)化合物3(120.0g、253.5mmol)を、固体充填器を通して45分間かけて晶析器に入れる。3)固体充填器をアセトン(100ml、0.83vol)ですすぐ。4)反応物を攪拌し(550rpm)、35℃まで加熱して(10分)、透明溶液を得る。5)MSA/アセトン溶液の第1部分(2%)(0.3mol/L、18.1ml、3.8ml/分)を、ピストンポンプを通して5分間かけて加え、次いで、ポンプのパイプラインをアセトン(5ml、0.04vol)で洗浄する。6)溶液を確実に透明に保ちながら、この混合物を35℃で10~15分間エージングする。7)化合物1の種晶(実施例5で生成されたもの2.4g、2wt%)を透明溶液に加える。8)MSA/アセトン溶液の第2部分(49%)(0.3mom/L、444ml、3.7ml/分)を2時間かけて加える。9)混合物を35℃で30分間エージングする。10)MSA/アセトン溶液の第3部分(49%)(0.3mom/L、444ml、7.4ml/分)を1時間かけて加える。11)混合物を35℃で2時間間エージングする。12)混合物を20℃まで1時間冷却する。13)混合物を濾過し、ケーキをアセトンで洗浄する(240mlを2回)。17)真空下30℃で乾燥させると、形態3の結晶を与える。
化合物3(0.1mol/L)及びメタンスルホン酸(0.1mol/L)をMeCN中で混合することによって反応晶析を実施すると、形態4を与える。
化合物3(0.1mol/L)及びメタンスルホン酸(0.1mol/L)をイソプロピルアルコール中で混合することによって反応晶析を実施すると、形態5を与える。
3-mLのガラスバイアル中で約10mgの形態3を0.4~3.0mLの溶媒中に溶解させて、低速蒸発を実施する。6~8の穴を有するホイルでバイアルを覆い、目視で透明である溶液を室温で低速蒸発させて沈殿を誘起する。次いで、固体を単離する。形態6は、溶媒または溶媒混合液が、MeOH、EtOH、IPA、THF、MeOH/トルエン=3:1、MeOH/CAN=3:1、MeOH/IPAc=3:1、MeOH/H2O=3:1、EtOH/アセトン=5:1、EtOH/DCM=5:1、MeOH/ジオキサン=3:1、MeOH/MTBE=3:1、EtOH/アセトン=1:1、及びTHF/H2O=3:1であるとき、与えられる。
アセトンまたはMeCN中の化合物3(0.1mol/L)にメタンスルホン酸(0.1mol/L)を素早く加えることによって反応晶析を実施すると、形態7を与える。
方法A
アセトン中の化合物3(0.1mol/L)にメタンスルホン酸(0.1mol/L)を素早く加えると、形態8を与える。
TGA中で形態12を155℃まで加熱し、室温まで冷却すると、形態8を与える。
化合物3(0.1mol/L)及びメタンスルホン酸(0.1mol/L)をアセトン中で混合すると、形態9が直ちに溶液から沈殿する。
形態10は、形態12を10℃/分で80℃まで加熱するか、形態12をTGA中にN 2 スウィープ条件下で1時間保持するかのいずれかによって生成される。
形態11は、XRPD中で、形態6を80℃まで加熱するか、形態13を100℃まで加熱することで得られる。
方法A
約10mgの形態3を0.3~1.0mLの溶媒または溶媒混合液中に60℃で溶解させて、低速冷却を実施する。懸濁液を60℃で濾過し、濾液を回収する。この飽和溶液をインキュベータ中で0.05℃/分の速度で60℃から5℃まで冷却する。沈殿が全く観察されない場合、溶液を室温で蒸発させて、沈殿を誘起する。溶媒または溶媒混合液が、MeOH/H2O=3:1、n-PrOH/H2O=3:1、またはTHF/MTBE=3:1であるとき、固体を単離すると、形態12を与える。
3-mLのバイアル中で約10mgの形態3をMeOH中に溶解させることによって、透明溶液を得て、溶媒中、室温で溶液蒸気拡散を実施する。約3mLの水を満たした20-mLのバイアル中にこのバイアルを密封し、室温で5~7日間保持し、沈殿に十分な時間を与える。固体を分離すると、形態12を与える。
方法A:
形態13は、形態6を80℃まで加熱し、室温まで冷却することによって、得られる。
水分活性0.31、室温で、形態6及び形態12の混合物から開始して、スラリー転化を実施する。
3-mLのバイアル中で約10mgの形態3をMeOH中に溶解させることによって、透明溶液を得て、溶媒中、室温で溶液蒸気拡散を実施する。約3mLのヘプタンを満たした20-mLのバイアル中にこのバイアルを密封し、室温で5~7日間保持し、沈殿に十分な時間を与える。固体を分離すると、形態14を与える。
3-mLのバイアル中で約10mgの形態3をEtOH中に溶解させることによって、透明溶液を得て、溶媒中、室温で溶液蒸気拡散を実施する。約3mLのIPAcまたはMTBEを満たした20-mLのバイアル中にこのバイアルを密封し、室温で5~7日間保持し、沈殿に十分な時間を与える。固体を分離すると、形態15を与える。
方法A:
10.26mgの形態16を0.4mLのヘプタン中に懸濁させる。懸濁液を室温で約24時間攪拌する。固体を単離すると、形態17が得られる。
10.10mgの形態16を0.2mLのメチルtert-ブチルエーテル中に懸濁させる。懸濁液を室温で約24時間攪拌する。固体を単離すると、形態17が得られる。
8.17mgの形態16を0.2mLのMeOH中に溶解させる。溶液を周囲室温に保持し、MeOHを蒸発させると、形態18を与える。
905.61mgの形態16を5.0mLの水中に懸濁させる。懸濁液を室温で約4時間攪拌し、固体を単離すると、形態19を与える。
100mgの化合物1を3mlのEtOH/1PrOH 1:1中に懸濁させ、60℃で攪拌した。高温懸濁液を濾過し、15mlのn-ヘプタン(5℃)中に注いだ。得られた懸濁液を2分間攪拌し、次いで、沈殿物を濾去し、空気中で乾燥させた(5分)。NMRにより、この生成物は、メタンスルホン酸及び微量の溶媒を含有することが確認された。乾燥は、形態のいかなる変化も引き起こさなかった。形態20は、結晶構造に影響を与えることなく、種々の溶媒を容易に取り込むことができる。
100mgの化合物1を2.5mlのAcOH中に溶解させた。溶媒を穏やかなN2流下(流量調整なし)にて室温で蒸発させた。NMRにより、形態21のこの生成物は、化合物1であることが確認された。TG-FTIRでは、形態21は、AcOH溶媒和物である可能性が高いことが判明した。(TG-FTIR:質量減少7.6%)。DSCは、142℃での第1の融解ピーク、149℃での再結晶、188℃でのブロードな第2の融解ピークを示した。
この実施例3において、化合物1の力価は、遊離塩基換算力価を示すことが意図される。
TF-1/IDH2(R140Q)変異細胞をビヒクル(ジメチルスルホキシド;DMSO)または漸増量の化合物1もしくは化合物3(1.6~5000nMの濃度)により、7日間、インビトロ処理する。2-HGの細胞内レベルは、変異細胞株で低下し(DMSOによる15.5mMから、化合物1または化合物3 5μMによる0.08mMまで)、この低下は濃度依存的である。この用量漸増法により、2-HG阻害の細胞内IC50は、16nMと算出され、阻害濃度90%(IC90)は、160nMである。
化合物1または化合物3による7日間の処理後、TF-1細胞中でIDH2(R140Q)によって誘発された幹細胞マーカーのビメンチン発現は、1mM未満の2-HGレベル(すなわち、200nMを超える化合物1または化合物3の投与量)でベースラインレベルにまで低下する。
TF-1 IDH2(R140Q)細胞を化合物1または化合物3(1μM)で7日間処理すると、2-HG産生が99%超で阻害され、TF-1 IDH2(R140Q)の発現によって与えられるGM-CSF依存的成長が逆転する。
化合物1または化合物3での処理後、TF-1細胞中でIDH2(R140Q)によって誘発されたヒストン高メチル化は、ウエスタンブロット分析に基づくと、逆転される。ヒストンメチル化の濃度依存的低下は、4つのヒストンマーク(H3K4me3、H3K9me3、H3K27me3及びH3K36me3)の全てで観察される。この作用は、TF-1 IDH2(R140Q)変異細胞系)において細胞内2-HGレベルを1mM未満に低下させることがわかっている化合物1または化合物3の濃度(すなわち、200nMを超える化合物1または化合物3の投与量)で最も顕著である。7日間の処理後におけるH3K4me3のヒストン脱メチル化に対するIC50は、236nMと算出される。この結果は、ヒストン高メチル化を変えるためには、IC90を超える化合物1または化合物3の投与を要することと一致し、また最初の7日以内にヒストンメチル化の変化を誘発させるのに必要な化合物3の投与量200nMと一致する。
化合物1または化合物3での処理は、2-HGレベルが1mM未満に下がった場合、TF-1 IDH2(R140Q)変異細胞において、ヘモグロビンγ1/2と、赤血球生成を調節する転写因子であるクルッペル様因子1(KLF-1)の両方のEPO誘発性発現を回復させる。
エクスビボアッセイで、IDH2(R140Q)変異患者試料を化合物1または化合物により処理する。生細胞を選別し、化合物1または化合物3の存在下(500、1000及び5000nM)または不存在下で培養する。第3、第6、第9及び第13日に細胞を計数し、DMSO対照に正規化する。化合物処理の際に、細胞分化の開始と一致して、第6日に開始する爆発的増殖がみられる。9日間のエクスビボ処理後、化合物1または化合物3の存在下または不存在下における形態及び分化状態について、骨髄芽細胞を分析する。細胞学的分析は、処理に関して盲検化する。細胞学分析により、芽細胞のパーセンテージが、化合物1または化合物3での処理の第6日までに90%から55%に減少し、第9日までに40%まで更に低下することがわかる。更に、後骨髄球の増加により示されるように、分化のより進んだ細胞の集団が明確に増加している。
この実施例4において、化合物1の力価は、遊離塩基換算力価を示すことが意図される。
U87MG IDH2(R140Q)腫瘍を皮下接種した雌のヌードマウスで、薬物動態学/薬力学(PK/PD)試験を実施する。動物は、ビヒクルまたは10~150mg/kgの範囲の投与量の化合物1もしくは化合物3の単回または反復経口投与を受ける。
第1日に、液体窒素から解凍することができる凍結細胞AMM7577-P2(HuKemia(登録商標)モデル、Crown BioScience Inc.)を40匹のNOD/SCIDマウスに2×106/マウスで移植する。ヒト白血病細胞のFACS分析のために、末梢血試料を細胞接種後第3週から開始して毎週採取する。血漿及び尿の試料を第3週から開始して終了時点まで毎週採取する。腫瘍成長が末梢血試料中でヒトCD45+細胞約10%になったら、移植マウスを、表1に表す処置計画を使用する5群に無作為に割り付けることができる。
表1.
本臨床試験は、IDH2変異を有する、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫またはリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫)などの進行性血液悪性腫瘍である対象において経口投与された化合物1の第1相多施設オープンラベル用量漸増での安全性、PK/PD及び臨床活性に関する評価である。この実施例5において、化合物1の力価は、遊離塩基換算力価を示すことが意図される(例えば、化合物1の含量が30mgと記載されている場合、この投与量は、30mgの遊離塩基化合物3を示し、36mgの化合物に相当する)。
表2:用量漸増スキーム
1 28日サイクルの第1~第28日に単剤として1日2回(約12時間ごと)経口投与される。新たなデータに基づいて適正であれば、代替的な投与計画(例えば、1日1回または1日3回)が探索されてもよい。
2 用量レベル1(30mg)でDLTが観察される場合、2番目のコホートの用量を15mg(用量レベル-1)に減量する。
3 化合物1に関連するNCI CTCAEグレード2以上の毒性が観察されるまで、用量の倍加を継続する。事象(複数可)の評価後、その後の用量の増加は、MTDが決定されるまで50%以下。用量の絶対パーセント増加は、それまでの用量コホートでみられたあらゆる毒性の種類及び重症度を前提とする。用量漸増は決して100%を超えない。
4 被験者6名のうち2名未満にDLTを引き起こす最高用量として定義される。DLTが確認されない場合、進行中のPK/PDの評価及び観察されたあらゆる臨床活性によって決定される予想最大生物学的有効量を超える2つの用量レベルで投与を継続し、第2相の推奨用量を決定することができる。
5 特定の血液悪性腫瘍適応症である、それぞれ12名の被験者からなる3コホートを含むため。
表3:用量漸増スキーム
2 28日サイクルの第1~第28日に単剤として1日1回経口投与される。好ましいPKプロファイルである40時間よりも長い平均血漿半減期により、1日1回投与の可能性が生じた。
* 化合物1は、遊離塩基換算力価30、50、75、100または150mgの投与量として与えられる(例えば、コホートレベル1では、36mgの化合物1が30mgの遊離塩基化合物3に相当する)。
安全性
12誘導心電図(ECG)は、スクリーニング時、サイクル1の第8、第15及び第22日、サイクル2の第1及び第15日、それ以後の各治療サイクルの第1日、治療終了来院時、ならびに追跡来院時に取得されるものとする。更に、試験治療の初回投与(すなわち、72時間のPK/PDプロファイルを受ける被験者の場合は第-3日、または第-3日の評価に参加していない被験者の場合はC1D1)後、次の時点:投与前、ならびに試験薬の朝の投与から30±10分及び2、4、6及び8時間(±15分間)の投与後に連続12誘導ECGを取得するものとする。連続ECGは、バイタルサイン評価の後に取得しなければならない。被験者には、これらの日に施設で化合物1の自身の用量を服用するように指示が出されるものとする。12誘導ECGは、3分の横臥の後に取得されるものとする。
化合物1及びその代謝産物である化合物2の濃度-時間プロファイルを決定するために、一連の血液試料を評価する。化合物1及びその代謝産物の化合物2の尿中排泄を決定するために、尿試料を評価する。2-HGレベルを決定するために、血液、骨髄及び尿試料を評価する。
化合物1の循環血漿中濃度(技術的に実現可能な場合は代謝産物である化合物2)を決定するために、化合物1の投与前及び投与後に一連の血液試料が採取される。血液試料は、2-HG濃度を決定するためにも使用される。
ヒト酵素の表現型検査は、化合物1の代謝経路が複数のシトクロムP450及びウリジン二リン酸(UDP)グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)を介することを示している。全ての代謝産物ピークが定量限界以下であるような低濃度であるが、シトクロムP450(CYP)1A2、2C8、2C9及び3A4及びUGT1A1、1A3、2B7、2B15の全てが化合物1の代謝に関与すると思われる。
2-HGの循環濃度を決定するために、化合物1の投与前及び投与後に一連の血液試料が採取される。PK評価のために採取された試料も2-HGレベルを評価するために使用される。更に、被験者は、スクリーニング評価時に、2-HGレベルの決定のために採血を受ける。
改変を加えたAMLに関するIWG効果判定基準に基づき、治療効果を決定するために臨床試験中、一連の血液及び骨髄採取試料が評価される。化合物1の臨床活性は、改変を加えたMDS、MDS/骨髄増殖性新生物(MPN)またはAMLに関するIWG2006基準(Cheson BD,et al.J Clin Oncol.2003;21(24):4642-9,Cheson BD,et al.Blood.2006;108(2):419-25)に従って、治療効果を判定することによって評価される。
表4:臨床活性
1 化合物1は、28日サイクルの第1~第28日に単剤として1日2回(約12時間ごと)経口投与される。
2 IDH2のR140Q変異、IDH2のR172K変異、FLT3-ITD:Fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)遺伝子内縦列重複(ITD)、CEPBA:CCAAT/エンハンサー結合タンパク質α、NPM1:ヌクレオフォスミン(核小体リンタンパク質B23)、DNMT3A:DNA(シトシン-5-)メチルトランスフェラーゼ3α、ASXL1:additional sex combs like 1。
3 表5に定義の通りに評価された応答判定基準。CR:完全寛解、CRp:完全寛解・血小板回復不完全、PR:部分寛解、PD:疾患進行、NE:評価不能。
表5:改変を加えたMDSの自然経過変更に関する国際作業部会の効果判定基準案
略語:MDS=骨髄異形成症候群;CR=完全寛解;Hgb=ヘモグロビン;HI=血液学的改善;PR=部分寛解;FAB=フランス・アメリカ・イギリス;AML=急性骨髄性白血病;PFS=無増悪生存期間;DFS=無病生存期間。
備考:IWG効果判定基準から削除したものは示していない。
備考:ヘモグロビンをg/Lからg/dLに変換するには、g/Lを10で除算する。
*異形成変化は、正常範囲の異形成変化を考慮すべきである(改変)。
†IWG効果判定基準(Cheson,et al.J Clin Oncol.2003;21(24):4642-9)を改変。
‡場合によって、プロトコール療法は、4週間の期間前に、更なる治療(例えば、地固め、維持)の開始を要することがある。そのような被験者は、その療法が開始された時点で適合する効果分類に含めることができる。反復化学療法コース中の一過性の血球減少は、先のコースの改善したカウントに回復するのであれば、効果の持続性を中断するものとみなすべきではない。
表6:改変を加えた血液学的改善に関する国際作業部会の効果判定基準案
略語:Hgbはヘモグロビンを示す。RBC:赤血球;HI:血液学的改善。
備考:IWG効果判定基準から削除したものは示していない。
備考:ヘモグロビンをg/Lからg/dLに変換するには、g/Lを10で除算する。
*1週間以上間をあけた少なくとも2つの測定値(輸血により影響されない)の治療前カウント平均値(改変)。
†IWG効果判定基準(Cheson,et al.J Clin Oncol.2003;21(24):4642-9)を改変。
‡急性感染症、化学療法の反復コース(改変)、消化管出血、溶血などの別の説明がない場合。2種の赤血球及び血小板応答を全体として、また個々の応答パターンごとに報告することが推奨される。
表8:IPSS及び新たな5群分類による細胞遺伝学的分類
Schanz J,et al.Coalesced multicentric analysis of 2351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of myelodysplastic syndromes in the international prognostic scoring system.J Clin Oncol 2011;29(15):1963-1970.
-は、該当なしを示す。
*あらゆる染色体7の異常
†クローン異常の数
表7:臨床活性
*サイクル5第1日で骨髄芽球7%。1日2回(約12時間ごと)経口投与される単剤として75mg(遊離塩基換算量)まで用量漸増。
**サイクル3第1日で骨髄芽球11%増加。1日2回(約12時間ごと)経口投与される単剤として75mg(遊離塩基換算量)まで用量漸増。
1 化合物1は28日サイクルの第1~第28日に単剤として1日2回(約12時間ごと)経口投与される。
2 化合物1は28日サイクルの第1~第28日に単剤として1日1回経口投与される。
3 施設内評価に基づいた腫瘍遺伝学的性質。IDH2のR140Q変異、IDH2のR172K変異、FLT3-ITD:Fms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)遺伝子内縦列重複(ITD)、CEPBA:CCAAT/エンハンサー結合タンパク質α、NPM1:ヌクレオフォスミン(核小体リンタンパク質B23)、DNMT3A:DNA(シトシン-5-)メチルトランスフェラーゼ3α、ASXL1:additional sex combs like 1。
4 表5及び表6に定義の通りに評価された効果判定基準。CR:完全寛解、CRp:完全寛解・血小板回復不完全、CRi:完全寛解・血液学的回復不完全、PR:部分寛解、PD:疾患進行、NE:評価不能。
5 完全寛解の患者5名は、1~4ヶ月の範囲で2.5ヶ月を超える継続期間を有する。
統計分析は、試験の目標が化合物1のMTDを決定することであるので、本質的に主に記述的である。適切な内訳、背景、ベースライン、安全性、PK、PD及び臨床活性パラメータについて表を作成し、用量レベルごとに、また全体的に表す。カテゴリー変数は度数分布(被験者の数及びパーセンテージ)によりまとめ、連続変数は記述統計(平均、標準偏差、中央値、最小値及び最大値)によりまとめる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
図40または図43に実質的に類似したX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物1の単離された結晶形。
(構成2)
IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の構成1に記載の化合物1の結晶形を投与することを含む、前記方法。
(構成3)
IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の構成1に記載の化合物1の結晶形と、1つ以上の薬学的に許容される担体(複数可)とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(構成4)
IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、化合物1の結晶形を、遊離塩基換算含量約30mg~約300mgの投与量で1日1回または1日2回投与することを含む、前記方法。
(構成5)
前記投与量が、約75mg、1日1回または1日2回である、構成4に記載の方法。
(構成6)
前記投与量が、約100mg、1日1回または1日2回である、構成4に記載の方法。
(構成7)
前記投与量が、約150mg、1日1回または1日2回である、構成4に記載の方法。
(構成8)
前記投与量が、約200mg、1日1回または1日2回である、構成4に記載の方法。
(構成9)
前記投与が経口剤形である、構成4に記載の方法。
(構成10)
前記経口剤形が錠剤である、構成9に記載の方法。
(構成11)
前記投与量が1日1回投与される、構成4に記載の方法。
(構成12)
前記投与量が1日2回投与される、構成4に記載の方法。
(構成13)
化合物3の薬学的に許容され得る塩が、遊離塩基換算含量5、10、50または200mgの錠剤の任意の組み合わせとして、1日2回または1日1回経口投与される、構成4に記載の方法。
(構成14)
前記進行性血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)及びリンパ腫(例えば、T細胞リンパ腫)から選択される、構成2~13のいずれか一項に記載の方法。
(構成15)
前記進行性血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)である、構成14に記載の方法。
(構成16)
前記進行性血液悪性腫瘍が骨髄異形成症候群(MDS)である、構成15に記載の方法。
(構成17)
前記進行性血液悪性腫瘍が慢性骨髄単球性白血病(CMML)である、構成15に記載の方法。
(構成18)
前記進行性血液悪性腫瘍がリンパ腫である、構成15に記載の方法。
(構成19)
IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、化合物1の結晶形を、少なくとも遊離塩基換算含量約30mgの投与量で1日2回投与することを含む、前記方法。
(構成20)
前記経口剤形が錠剤である、構成2~19のいずれか一項に記載の方法。
Claims (19)
- IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、請求項1又は2に記載の結晶を含む、前記医薬組成物。
- IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、請求項1又は2に記載の結晶を含み、該結晶を、それを必要とする対象に、遊離塩基換算含量で30mg~300mgの投与量で1日1回または1日2回投与するものである、前記医薬組成物。
- 前記投与量が、75mg、1日1回または1日2回である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記投与量が、100mg、1日1回または1日2回である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記投与量が、150mg、1日1回または1日2回である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記投与量が、200mg、1日1回または1日2回である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記投与が経口剤形である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が錠剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記投与量が1日1回投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記投与量が1日2回投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 遊離塩基換算含量5、10、50または200mgの錠剤の任意の組み合わせとして、1日2回または1日1回経口投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記進行性血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)及びリンパ腫から選択される、請求項3~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記進行性血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記進行性血液悪性腫瘍が骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記進行性血液悪性腫瘍が慢性骨髄単球性白血病(CMML)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記進行性血液悪性腫瘍がリンパ腫である、請求項14に記載の医薬組成物。
- IDH2の変異対立遺伝子の存在によってそれぞれ特徴付けられる、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択される進行性血液悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、請求項1又は2記載の結晶を含み、該結晶を、少なくとも遊離塩基換算含量30mgの投与量で1日2回投与するものである、前記医薬組成物。
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