KR102316886B1 - 치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법 - Google Patents

치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본원은 암 치료에 유용한 화합물, 및 본원에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.

Description

치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법{THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE}
본원은 각각 전문이 본원에 참조로 도입된, 2013년 8월 2일자로 출원된 미국 특허원 제61/861,884호, 2013년 8월 9일자로 출원된 국제특허원 제PCT/CN2013/081170호, 2014년 2월 12일자로 출원된 미국 특허원 제61/939,098호, 2014년 4월 4일자로 출원된 미국 특허원 제61/975,448호, 및 2014년 6월 13일자로 출원된 미국 특허원 제62/011,948호를 우선권 주장한다.
이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타레이트)로의 산화적 데카복실화에 촉매작용한다. 상기 효소는 뚜렷이 구별되는 2개의 아급(subclass)에 속하는데, 이 중 하나는 전자 수용체로서 NAD(＋)를 사용하고, 다른 하나는 NADP(＋)를 사용한다. 5개의 이소시트레이트 데하이드로게나제가 보고되었는데, 미토콘드리아 기질에 국한된 3개의 NAD(＋)-의존적 이소시트레이트 데하이드로게나제와 2개의 NADP(＋)-의존적 이소시트레이트 데하이드로게나제로서, 이들 중 하나는 미토콘드리아에 있고, 다른 하나는 대부분 세포질에 있다. 각각의 NADP(＋)-의존적 동질효소(isozyme)가 호모다이머(homodimer)이다.
IDH2(이소시트레이트 데하이드로게나제 2(NADP＋), 미토콘드리아)는 또한 IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; 또는 mNADP-IDH로도 알려져 있다. 이 유전자에 의해 코드화된 단백질이 미토콘드리아에서 발견되는 NADP(＋)-의존적 이소시트레이트 데하이드로게나제이다. 이는 중간 대사 및 에너지 생산에 한몫을 한다. 이 단백질은 피루베이트 데하이드로게나제 복합체와 긴밀히 연합하거나 상호작용할 수 있다. 사람 IDH2 유전자는 452개의 아미노산의 단백질을 코드화한다. IDH2에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 진뱅크 엔트리(GenBank entry) NM_002168.2 및 NP_002159.2로서 찾아볼 수 있다. 사람 IDH2에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 또한, 예를 들어, "Huh et al., Submitted (NOV-1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; and The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)"에도 기재되어 있다.
비-돌연변이체, 예를 들어, 야생형(wild type) IDH2는, 예를 들어 다음 반응에서, 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트(α-KG)로의 산화적 데카복실화에 촉매작용함으로써, NAD+(NADP+)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다:
이소시트레이트 + NAD+(NADP+)→ α-KG + C02 + NADH(NADPH) + H+.
특정 암 세포에 존재하는 IDH2의 돌연변이는, 상기 효소가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2-HG)로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 하는 것으로 밝혀졌다. 2-HG는 야생형 IDH2에 의해서는 생성되지 않는다. 2-HG의 생산은 암의 생성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다(Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
그러므로, 돌연변이체 IDH2 및 이의 네오액티비티(neoactivity)의 억제가 암의 잠재적 치료법이다. 따라서, 알파 하이드록실 네오액티비티를 갖는 IDH2 돌연변이체의 억제제가 게속 필요하다.
대규모의 약제학적 조성물의 생산을 위한 주된 관심은 활성 성분이 안정한 결정형을 가지게 함으로써 일관된 가공 매개변수 및 약제학적 품질을 보장하는 것이다. 활성 성분은 흡습성, 용해도 및 안정성에 대해 온도 및 습도와 같은 다양한 환경 조건의 영향에도 불구하고 일관되게 재생될 수 있는 허용가능한 성질을 가져야 한다. 불안정한 결정형이 사용되는 경우, 결정형이 생산 및/또는 저장 동안 변화되어 품질 제어 문제 및 제제 불규칙성을 야기할 수 있다. 이러한 변화는 생산 과정의 재생력에 영향을 미쳐 약제학적 조성물 제제에 부과된 고품질 및 엄중한 필요조건을 만족시키지 않는 약제학적 제제를 초래할 수 있다.
화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화되는 경우, 이는 "다형성"으로 지칭되는 성질인, 상이한 공간 격자 배열로 결정화될 수 있다. 이러한 결정형 각각이 "다형체"이다. 제시된 물질의 다형체가 동일한 화학적 조성을 가질 때, 상기 다형체는 용해도 및 분리, 참밀도(true density), 융점, 결정 모양, 압축 거동(compaction behavior), 유동 특성 및/또는 고형 상태 안정성과 같은 하나 이상의 물리적 성질에 대해 서로 다를 수 있다.
약제학적 활성 물질의 다형태 거동은 약학 및 약리학에서 매우 중요하다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 성질상의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도(약제학적 조성물 제조에 중요), 및 용해속도(활성 성분의 생체이용률을 측정하는 데 중요한 인자)와 같은 실질적인 매개변수에 영향을 미친다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화(차등 산화되어 투여형이 다른 다형체일 때보다 어떤 하나의 다형체일 때 보다 신속히 변색됨) 또는 기계적 변화(예를 들어, 운동학적으로 바람직한 다형체가 열역학적으로 보다 더 안정한 다형체로 전환되기 때문에 정제가 저장시 바스러짐) 또는 둘 다(예를 들어, 어떤 하나의 다형체의 정제가 다른 다형체보다 높은 습도에서 더 잘 분해해되기 쉬움)로부터 초래될 수 있다. 또한, 결정의 물리적 성질이 가공시 중요할 수 있는데, 예를 들어, 어떤 다형체는 용매화물을 좀 더 잘 형성하게 되어 고체형이 잘 뭉치게 하고 고형 취급의 어려움을 증가시킬 수 있고, 또는 불순물을 여과하고 세척하여 제거하기가 어려울 수 있다(즉, 입자 형태 및 크기 분포가 하나의 다형체와 다른 다형체 사이에 다를 수 있다).
개선된 화학적 및 물리적 특성을 갖는 약제학적 제제가 요구될 때, 이러한 제제에 대해 현존하는 분자의 새로운 결정형(즉, 다형체)의 제조를 위한 예측되는 수단이 없다. 약제학적 제제의 제조 및 저장 동안 부딪힐 수 있는 환경 범위에 걸쳐 일관된 물리적 특성을 갖는 돌연변이체 IDH2의 억제제의 결정형이 요구된다. 이러한 결정형은 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자(mutant allele)의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암(advanced hematologic malignancy)의 치료에 유용성을 가질 뿐만 아니라, 제제의 대규모 생산에 적합한 특성을 가질 것이다.
전문이 본원에 참조로 도입된 PCT 공보 제WO 2013/102431호 및 미국 특허 공개공보 제US 2013/0190287호는 IDH2 돌연변이체(예를 들어, IDH2 R140Q 및 IDH2 R172K)를 억제하는 화합물을 기재하고 있다. 이들 특허원은 추가로 돌연변이체 IDH2의 억제제의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 돌연변이체 IDH2의 과발현 및/또는 증폭과 연관된 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 치료방법을 기재하고 있다.
발명의 요약
본원은 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 기재한다.
도 1은 화합물 3 형태(Form) 1의 X-선 분말 회절도(X-ray powder diffractogram: XRPD)이다.
도 2는 화합물 3 형태 2의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 3은 화합물 3 형태 2의 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry: DSC) 프로파일이다.
도 4는 화합물 3 형태 2의 열 중량측정 분석(thermal gravimetric analysis: TGA) 프로파일이다.
도 5는 화합물 1 형태 3의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 6은 화합물 1 형태 3의 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일이다.
도 7은 화합물 1 형태 3의 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 8은 화합물 1 형태 3의 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption: DVS) 프로파일이다.
도 9는 화합물 1 형태 4의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 10은 화합물 1 형태 4의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 11은 화합물 1 형태 5의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 12는 화합물 1 형태 5의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 13은 화합물 1 형태 6의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 14는 화합물 1 형태 6의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 15는 화합물 1 형태 7의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 16은 화합물 1 형태 7의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 17은 화합물 1 형태 8의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 18은 화합물 1 형태 8의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 19는 화합물 1 형태 9의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 20은 화합물 1 형태 9의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 21은 화합물 1 형태 10의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 22는 화합물 1 형태 10의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 23은 화합물 1 형태 11의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 24는 화합물 1 형태 11의 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일이다.
도 25는 화합물 1 형태 11의 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 26은 화합물 1 형태 12의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 27은 화합물 1 형태 12의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 28은 화합물 1 형태 13의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 29는 화합물 1 형태 13의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 30은 화합물 1 형태 14의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 31은 화합물 1 형태 14의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 32는 화합물 1 형태 15의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 33은 화합물 1 형태 15의 시차주사 열량측정(DSC) 및 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 34는 화합물 3 형태 16의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 35는 화합물 3 형태 16의 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일이다.
도 36은 화합물 3 형태 16의 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다.
도 37은 화합물 3 형태 17의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 38은 화합물 3 형태 18의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
도 39는 화합물 3 형태 19의 X-선 분말 회절도(XRPD)이다.
하기 명세서에 나타낸 또는 도면에 설명한 성분들의 구성 및 배열에 대한 상세한 사항을 제한하려는 것은 아니다. 본 발명을 수행하는 기타 양태 및 상이한 방법들이 분명히 본원에 포함된다. 또한, 본원에 사용된 어법 및 용어는 설명을 목적으로 하며 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. "포함하는", "갖는", "함유하는", "수반하는" 및 이의 변형의 사용은 그 뒤에 열거된 항목 및 이의 등가물 뿐만 아니라 추가 항목을 포함하는 것으로 간주한다.
정의:
위에 사용된 바와 같이, 및 본 발명의 기재 전반에 걸쳐, 하기 용어들은 달리 지시되지 않는 한 아래의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "상승된 수준의 2-HG"는 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 또는 그 이상의 2-HG가 돌연변이체 IDH 대립형질유전자(예를 들어, 돌연변이체 IDH2 대립형질유전자)를 갖지 않는 대상체에 존재함을 의미한다. 용어 "상승된 수준의 2-HG"는 세포내, 종양내, 종양을 포함하는 기관내 또는 체액내의 2-HG의 양을 말하는 것일 수 있다.
용어 "체액"은 태아를 둘러싼 양수, 수양액, 혈액(예를 들어, 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 유미즙, 쿠퍼액(Cowper's fluid), 여성 사정액(female ejaculate), 간질액, 림프, 모유, 점액(예를 들어, 코 배출액 또는 점액질), 흉수, 고름, 침, 피지, 정액, 땀, 눈물, 뇨, 질 분비물 또는 구토물 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "예방하다"는 완전 및 부분적 억제 및 예방 모두를 포함한다. 억제제는 의도한 표적을 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있다.
용어 "돌연변이체 IDH2 억제제" 또는 "IDH2 돌연변이체(들)의 억제제"는 IDH2 돌연변이체 아단위에 결합되고, 예를 들어, 다이머, 예를 들어, 돌연변이체 IDH2 아단위의 호모다이머(homodimer) 또는 돌연변이체 및 야생형 아단위의 헤테로다이머(heterodimer)의 생성을 억제함으로써 네오액티비티(neoactivity)를 억제하는 분자, 예를 들어, 폴리펩타이드, 단백질 또는 소분자(예를 들어, 1,000달톤 미만의 분자), 또는 앱토머(aptomer)를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 네오액티비티 억제는 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 99% 이상이다.
용어 "치료하다"는 질환/장애(예를 들어, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암)의 발달 또는 진행을 감소시키거나 억제하거나 약화시키거나 줄이거나 저지하거나 안정화시키거나, 상기 질환/장애의 중증도를 완화하거나, 상기 질환/장애와 관련된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된, 장애를 치료하는 데 효과적인, 결정형을 포함한 화합물의 양 또는 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은, 단일 또는 다중 투여시, 이러한 치료의 부재시 예상되는 것을 넘는 질환을 갖는 세포를 치료하거나, 대상체를 치유하거나 경감시키거나 완화시키거나 개선시키는 데 효과적인, 결정형을 포함한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 말한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 사람을 의미하고자 한다. 사람 대상체의 예는 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖는 사람 환자(환자로서 지칭됨) 또는 정상 대상체를 포함한다.
"유리-염기 당량" 또는 "유리-염기 등가 강도(free-base equivalent strength)"는 유리-염기인 화합물 3 용량과 동등한 화합물 1의 양 또는 화합물 3의 다른 약제학적으로 허용되는 염의 양이다. 예를 들어, 30mg(유리-염기 등가 강도)은 화합물 1 36mg과 같고, 50mg(유리-염기 등가 강도)은 화합물 1 60mg과 같고, 75mg(유리-염기 등가 강도)은 90mg과 같고, 100mg(유리-염기 등가 강도)은 120mg과 같고, 125mg(유리-염기 등가 강도)은 150mg과 같을 수 있다.
"형태 1" 또는 "화합물 3 형태 1"은 교환적으로 사용되고, 화합물 3의 형태 1을 하기 실시예 섹션의 실시예 3A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 1에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 2" 또는 "화합물 3 형태 2"는 교환적으로 사용되고, 화합물 3의 형태 2를 하기 실시예 섹션의 실시예 4A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 2, 3 및 4에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 3" 또는 "화합물 1 형태 3"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 3을 하기 실시예 섹션의 실시예 6A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 5, 6, 7 및 8에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 4" 또는 "화합물 1 형태 4"는 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 4를 하기 실시예 섹션의 실시예 7A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 9 및 10에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 5" 또는 "화합물 1 형태 5"는 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 5를 하기 실시예 섹션의 실시예 8A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 11 및 12에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 6" 또는 "화합물 1 형태 6"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 6을 하기 실시예 섹션의 실시예 9A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 13 및 14에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 7" 또는 "화합물 1 형태 7"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 7을 하기 실시예 섹션의 실시예 10A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 15 및 16에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 8" 또는 "화합물 1 형태 8"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 8을 하기 실시예 섹션의 실시예 11A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 17 및 18에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 9" 또는 "화합물 1 형태 9"는 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 9를 하기 실시예 섹션의 실시예 12A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 19 및 20에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 10" 또는 "화합물 1 형태 10"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 10을 하기 실시예 섹션의 실시예 13A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 21 및 22에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 11" 또는 "화합물 1 형태 11"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 11을 하기 실시예 섹션의 실시예 14A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 23, 24 및 25에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 12" 또는 "화합물 1 형태 12"는 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 12를 하기 실시예 섹션의 실시예 15A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 26 및 27에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 13" 또는 "화합물 1 형태 13"은 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 13을 하기 실시예 섹션의 실시예 16A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 28 및 29에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 14" 또는 "화합물 1 형태 14"는 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 14를 하기 실시예 섹션의 실시예 17A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 30 및 31에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 15" 또는 "화합물 1 형태 15"는 교환적으로 사용되고, 화합물 1의 형태 15를 하기 실시예 섹션의 실시예 18A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 32 및 33에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 16" 또는 "화합물 3 형태 16"은 교환적으로 사용되고, 화합물 3의 형태 16을 하기 실시예 섹션의 실시예 2A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 34, 35 및 36에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 17" 또는 "화합물 3 형태 16"은 교환적으로 사용되고, 화합물 3의 형태 16을 하기 실시예 섹션의 실시예 20A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 37에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 18" 또는 "화합물 3 형태 16"은 교환적으로 사용되고, 화합물 3의 형태 16을 하기 실시예 섹션의 실시예 21A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 38에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
"형태 19" 또는 "화합물 3 형태 16"은 교환적으로 사용되고, 화합물 3의 형태 16을 하기 실시예 섹션의 실시예 22A에서 합성되는 바와 같이, 아래에 기재한 바와 같이, 또한 도 39에 나타낸 데이터에 의해 표시되는 바와 같이 서술한다.
본원에 사용된 "결정성"은 매우 규칙적인 화학적 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정성 화합물 3 또는 화합물 1은 화합물 3 또는 화합물 1의 하나 이상의 단일 결정형으로서 생산될 수 있다. 이 적용을 위해, 용어 "결정형", "단일 결정형" 및 "다형체"는 동의어이고, 이들 용어들은 상이한 특성(예를 들어, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과)을 갖는 결정들을 구별짓는다. 용어 "다형체"는 물질의 전형적으로 상이한 용매화물(이로 인해 이들의 특성이 서로 상이함)인 슈도다형체(pseudopolymorph)를 포함한다. 따라서, 화합물 3 또는 화합물 1의 각각의 구별되는 다형체 및 슈도다형체가 본원에서는 뚜렷이 구별되는 단일 결정형으로 간주된다.
"실질적으로 결정성"은 적어도 특정 중량%가 결정성일 수 있는 형태를 말한다. 특정 중량%는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100% 사이의 임의의 %이다. 몇몇 실시양태에서, 실질적으로 결정성은 70% 이상 결정성인 화합물 3 또는 화합물 1을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정성은 90% 이상 결정성인 화합물 3 또는 화합물 1을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "분리된(isolated)"은 화합물 1 또는 화합물 3의 특정 결정형이 특정 중량% 이상일 수 있는 형태를 말한다. 특정 중량%는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 90% 내지 100% 사이의 임의의 %이다.
용어 "용매화물 또는 용매화된"은 본 발명의 화합물(이의 결정형 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 도입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물 또는 용매화된"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매회물은, 예를 들어, 수화물, 에탄올레이트 또는 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 제한된 화학량론적 양으로 존재하는 H2O인 용매화물이고, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물을 포함할 수 있다.
용어 "혼합물"은 배합물의 상 상태(예를 들어, 액체 또는 액체/결정성)와 관계없이 혼합물의 배합된 성분들을 지칭하는 데 사용된다.
용어 "시딩(seeding)"은 재결정화 또는 결정화를 개시하기 위해 결정성 물질을 첨가하는 것을 지칭하는 데 사용된다.
용어 "빈용매(antisolvent)"는 화합물(이의 결정형 포함)이 거의 용해되지 않는 용매를 지칭하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 거의, 정도, 대략 또는 쯤을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 범위를 기재된 수치의 하한과 상한을확장시킴으로써 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 언급된 값 ± 10%의 분산에 의해 수치값을 수정하기 위해 사용된다.
약제학적 조성물 및 치료방법
본원은 치료학적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML) 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 및 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)으로부터 선택된 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 메탄설포네이트(화합물 1)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 돌연변이체 IDH2 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 및 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)으로부터 선택된 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML) 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 치료학적 유효량의 화합물 3 또는 이의 결정형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 치료학적 유효량의 화합물 3 또는 이의 결정형, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 치료학적 유효량의 화합물 3 또는 이의 결정형, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML) 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 치료학적 유효량의 화합물 3의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 및 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)으로부터 선택된 진행성 혈액암의 치료방법을 제공하며, 여기서 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 약 30mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회로 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회로 약 30mg 내지 약 150mg)이다. 한 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 30mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 50mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 75mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 100mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 125mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 150mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 175mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 200mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 225mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 250mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 275mg의 유리-염기 등가 강도이다. 다른 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 1회 또는 1일 2회로 300mg의 유리-염기 등가 강도이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법에서, 화합물 3의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회 또는 1일 1회로 유리-염기 등가 강도 정제 5, 10, 50 또는 200mg의 임의의 조합으로서 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1은 1일 2회 또는 1일 1회로 유리-염기 등가 강도 정제 5, 10, 50 또는 200mg의 임의의 조합으로서 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 결정형은 1일 2회 또는 1일 1회로 유리-염기 등가 강도 정제 5, 10, 50 또는 200mg의 임의의 조합으로서 경구 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법에서, 화합물 3의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회 또는 1일 1회로 유리-염기 등가 강도 정제 5, 10, 50, 100, 150 또는 200mg의 임의의 조합으로서 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1은 1일 2회 또는 1일 1회로 유리-염기 등가 강도 정제 5, 10, 50, 100, 150 또는 200mg의 임의의 조합으로서 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 결정형은 1일 2회 또는 1일 1회로 유리-염기 등가 강도 정제 5, 10, 50, 100, 150 또는 200mg의 임의의 조합으로서 경구 투여된다.
또한, 본원은 화합물 1을 1일 2회 약 30mg 이상(유리-염기 등가 강도)의 용량으로(예를 들어, 약 30mg 내지 약 300mg, 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 약 30mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 양으로) 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본원은 화합물 1을 1일 2회 약 30mg 이상(유리-염기 등가 강도)의 용량으로(예를 들어, 약 30mg 내지 약 300mg, 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 약 30mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 양으로) 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 30mg 이상(유리-염기 등가 강도)의 용량으로(예를 들어, 약 30mg 내지 약 300mg, 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 약 30mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 양으로) 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 30mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로(예를 들어, 약 30mg 내지 약 300mg, 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 약 30mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 양으로) 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML) 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 두 번째 1일 투여는 첫 번째 1일 투여 후 약 8시간 내지 약 16시간에 제공된다.
한 실시양태에서, 1일 2회 30mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 50mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 75mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 100mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 125mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 175mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 200mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 225mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 다른 실시양태에서, 1일 2회 250mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS) 또는 만성 골수단핵구백혈병(CMML)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, AML의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 AML의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 MDS의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 MDS의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 CMML의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 CMML의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 골수성 육종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 골수성 육종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 림프종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 림프종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 T-세포 림프종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 T-세포 림프종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 B-세포 림프종의 치료방법이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 2회 약 75mg 내지 약 150mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 B-세포 림프종의 치료방법이다.
몇몇 실시양태에서, 두 번째 1일 투여는 첫 번째 1일 투여 후 약 10시간 내지 약 14시간에 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 대상체에게 1일 2회 약 30mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg 또는 약 250mg(이들 각각은 유리-염기 등가 강도이다)의 용량으로 경구 투여함을 포함한다. 한 실시양태에서, 두 번째 1일 투여는 초기 1일 투여 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20시간에 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1을 1일 1회 약 75mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)(예를 들어, 1일 1회 약 75mg 내지 약 200mg(유리-염기 등가 강도))의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 75mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)(예를 들어, 1일 1회 약 75mg 내지 약 200mg(유리-염기 등가 강도))의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 75mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)(예를 들어, 1일 1회 약 75mg 내지 약 200mg(유리-염기 등가 강도))의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML) 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 1일 1회 100mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 150mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 175mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 200mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 225mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 250mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다. 한 실시양태에서, 1일 1회 275mg(유리-염기 등가 강도)의 용량이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)(예를 들어, 1일 1회 약 150mg 내지 약 200mg(유리-염기 등가 강도))의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS) 또는 만성 골수단핵구백혈병(CMML)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)(예를 들어, 1일 1회 약 150mg 내지 약 200mg(유리-염기 등가 강도))의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 AML의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 AML의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 MDS의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 MDS의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 CMML의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 CMML의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 골수성 육종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 골수성 육종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 림프종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 림프종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 T-세포 림프종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 T-세포 림프종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 100mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 B-세포 림프종의 치료방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 150mg 내지 약 300mg(유리-염기 등가 강도) 용량의 경구 투여형인 정제로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 B-세포 림프종의 치료방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg, 약 250mg, 약 275mg 또는 약 300mg(유리-염기 등가 강도)의 용량으로 대상체에게 경구 투여함을 포함한다.
화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량은 낮 또는 밤의 어느 시간이든 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 치료학적 유효 용량은 아침에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량은 저녁에 투여된다. 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량이 음식의 존재 또는 부재하에 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량이 식사때 투여된다(고지질 식사[고지질 FDA(Food and Drug Administration) 표준 식사: 예를 들어, 버터로 조리된 특대 계란 2개, 소금에 절인 조리된 베이컨 2조각, 버터가 강화된 흰빵 2조각, 해시드 부라운 포테이토즈 4온스, 및 전유(3.3%) 8온스]의 개시 후 30분에 단일 경구 용량의 투여). 몇몇 실시양태에서, 대상체는 4시간 이상 단식한 다음, 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량이 투여되어야 한다. 물은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 투여 후 1시간 까지의 1시간을 제외하고는 무제한 허용된다(투여시 제공된 240mL의 물은 제외).
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량은 금식하는 동안 투여된다(예를 들어, 10시간 밤새 금식 후 단일 경구 용량의 투여).
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량을 포함하는 경구 투여형을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 포함하는 경구 투여형 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 150mg 또는 200mg(이들 각각은 유리-염기 등가 강도이다)을 포함한다. 한 실시양태에서, 경구 투여형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서의 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법에 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서의 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법에 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 치료학적 유효 용량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본원은 대상체에 (a) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량으로(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양으로)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 150mg) 투여하거나, (b) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 150mg) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서, 2-HG의 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)의 감소방법, 또는 골수 및/또는 말초혈 모세포(peripheral blood blast cell)의 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)의 감소방법, 및/또는 호중구 수의 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)의 증가방법을 제공한다.
또한, 본원은
대상체에서의 골수 및/또는 말초혈 모세포의 치료전 또는 기준선 수준을 알고(예를 들어, 치료전 또는 기준선 수준의 측정);
대상체에 (a) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량으로(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양으로)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 150mg) 투여하거나, (b) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 150mg) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고;
대상체에서의 골수 및/또는 말초혈 모세포의 치료후 수준을 알고(예를 들어, 치료후 수준의 측정);
대상체에서의 골수 및/또는 말초혈 모세포의 치료후 수준을 치료전 또는 기준선 수준과 비교하고;
골수 및/또는 말초혈 모세포의 수준이 감소(예를 들어, 50% 이상)됨을 측정함을 포함하는,
각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서 골수 및/또는 말초혈 모세포의 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)의 감소(예를 들어, 50% 이상) 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 골수 및/또는 말초혈 모세포의 수준이 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)에 비해 50% 이상(예를 들어, 50%, 50.5%, 51%, 51.5%, 52%, 52.5%, 53%, 53.5%, 54%, 54.5%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%) 감소됨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 골수 및/또는 말초혈 모세포의 수준이 치료전 또는 기준선 수준에 비해 총 골수 세포의 5% 미만(예를 들어, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75% 또는 5%)으로 감소됨을 포함한다.
또한, 본원은
대상체에서의 호중구의 치료전 또는 기준선 수준을 알고(예를 들어, 치료전 또는 기준선 수준의 측정);
대상체에 (a) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량으로(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양으로)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 150mg) 투여하거나, (b) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양)(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 200mg, 또는 1일 1회 또는 1일 2회 약 30mg 내지 약 150mg) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고;
대상체에서의 호중구의 치료후 수준을 알고(예를 들어, 치료후 수준의 측정);
대상체에서의 호중구의 치료후 수준을 치료전 또는 기준선 수준과 비교하고;
호중구의 수준이 증가(예를 들어, 1.0 × 109/L 이상까지)됨을 측정함을 포함하는,
각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 호중구 수의 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)의 증가(예를 들어, 1.0 × 109/L 이상까지) 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서의 호중구 수가 1.0 × 109/L 이상(예를 들어, 1.0 × 109/L, 1.5 × 109/L, 2.0 × 109/L, 2.5 × 109/L, 3.0 × 109/L, 3.5 × 109/L, 4.0 × 109/L, 4.5 × 109/L, 5.0 × 109/L, 5.5 × 109/L, 6.0 × 109/L, 6.5 × 109/L, 7.0 × 109/L 또는 7.5 × 109/L)까지 증가됨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서의 호중구 수가 0.5 × 109/L 이상(예를 들어, 0.5 × 109/L, 0.6 × 109/L, 0.7 × 109/L, 0.8 × 109/L, 0.9 × 109/L 또는 1.0 × 109/L)까지 증가됨을 포함한다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 폴리펩타이드이다. 한 양태에서, 폴리펩타이드는 돌연변이체 효소의 네오액티비티에 대해 네가티브(negative)인 도메인(domain)으로서 작용한다. 폴리펩타이드는 전장(full length) IDH2 또는 이의 단편에 상응할 수 있다. 폴리펩타이드는 야생형 IDH2의 상응하는 잔기와 동일할 필요는 없으나, 실시양태들에서 야생형 IDH2와 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상의 상동성을 갖는다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 돌연변이체 효소에 대한 결합을 경쟁함으로써, NADH, NADPH 또는 2가 금속 이온, 예를 들어, Mg2+ 또는 Mn2+에 대한 IDH2 네오액티브 돌연변이체 단백질의 친화도를 감소시키거나, NADH, NADPH 또는 2가 금속 이온, 예를 들어, Mg2+ 또는 Mn2+의 수준 또는 유용성을 감소시킨다. 한 양태에서, 상기 효소는 Mg2+ 또는 Mn2+가 Ca2+로 대체됨으로써 억제된다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 IDH2의 네오액티비티, 예를 들어, 2-HG 네오액티비티의 수준을 감소시킨다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 IDH2의 네오액티비티를 갖는 돌연변이체 생산물의 수준을 감소시키는데, 예를 들어, 2-HG, 예를 들어, R-2-HG의 수준을 감소시킨다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 돌연변이체 IDH2 단백질과 직접상호작용하는데, 예를 들어 결합하거나, 돌연변이체 IDH2 mRNA와 직접 상호작용하는데, 예를 들어 결합한다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 돌연변이체 IDH2 단백질과 직접 상호작용하는데, 예를 들어 결합한다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 돌연변이체 IDH2 mRNA와 직접 상호작용하는데, 예를 들어 결합한다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 네오액티브 효소 활성의 양을, 예를 들어, 돌연변이체 IDH2 단백질과 직접 상호작용, 예를 들어 결합함으로써, 감소시킨다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 작은 분자, 예를 들어, 화합물 1이고, 돌연변이체 RNA, 예를 들어, 돌연변이체 IDH2 mRNA와 직접 상호작용, 예를 들어 결합한다.
몇몇 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 억제제는 또한 하나 이상의 동위원소 치환체를 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, C는 11C, 12C, 13C 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, N은 13N, 14N 및 15N을 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, O는 15O, 160 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, F는 18F를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다. 예를 들어, 상기 화합물은 H, C, N, O 및/또는 F의 특정 동위원소 형태가 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상으로 풍부하다. 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 3에 대한 동위원소 치환체는 화합물 1 또는 2의 하나 이상의 수소원자가 중수소 치환된 화합물 1 또는 2를 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 화합물 3에 대한 동위원소 치환체는 2-메틸-l-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-l,3,5-트리아진-2-일-4-14C)아미노]프로판-2-올; l-((4-(6-(디플루오로(플루오로-18F)메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올, l-((4-((2-(디플루오로(플루오로-18F)메틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-l,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올, 2-(((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)- l,3,5-트리아진-2-일)아미노)메틸)프로판-l,l,l,3,3,3-d6-2-올; 2-메틸-l-((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)프로판-1,1-d2-2-올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 2-메틸-l-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-l,3,5-트리아진-2-일-4-14C)아미노]프로판-2-올 메탄설포네이트, l-((4-(6-(디플루오로(플루오로-18F)메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-l,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 메탄설포네이트, l-((4-((2-(디플루오로(플루오로-18F)메틸)피리딘-4-일)아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-l,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올) 메탄설포네이트, 2-(((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d6-2-올 메탄설포네이트; 2-메틸-1-((4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)프로판- 1,1-d2-2-올 메탄설포네이트)을 포함할 수 있다.
이들 치료방법 및 약제학적 조성물은 아래에 제시된 상세한 설명 및 실시예로 추가로 설명한다.
조성물 및 투여 경로
본원에 기재된 방법에 사용된 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형은 대상체로의 투여 전에 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들) 또는 보조제(들)와 함께 약제학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"는 본원에 기재된 화합물과 함께 대상체에 투여될 수 있는 담체 또는 보조제로서, 상기 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되었을 때 비독성이다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트와 같은 자가-유화제 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system: SEDDS), 약제학적 투여형에 사용된 계면활성제, 예를 들어, 트윈(Tween) 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털지방(wool fat)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 또는 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한 하이드록시알킬사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 기타 가용성 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 개선시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 입으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 임의의 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우, 제제의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절하여 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 개선시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 외피내(intrathecal), 병소내 및 두개내(intracranial) 주사 또는 투입 기술을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 무균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서의 무균 주사 제제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈(Tween) 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 무균의 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올로 된 용액과 같이, 비독성의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 만니톨, 링거 용액 및 염화나트륨 등장액이다. 또한, 무균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 완하성 고정유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브유 또는 피마자유와 같은 중성의 약제학적으로 허용되는 오일이기 때문에, 주사가능한 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 유화액 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화시 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 트윈(Tween) 또는 스판(Span)과 같은 기타 통상 사용되는 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여형의 제조에 통상 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 개선제가 또한 제형화를 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 유화액, 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 허용가능한 경구 투여형으로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 대해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수용액 및/또는 수성 유화액을 경구 투여하는 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 배합되어 있는 오일 상에 활성 성분이 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하면, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을, 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 녹아 활성 성분을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물의 국소 투여는 목적한 치료가 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 유용하다. 피부에 국소 적용하는 경우, 상기 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 석유, 화이트 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 그렇지 않으면, 상기 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 한 측면의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형으로 또는 적합한 관장제 제형으로 하부 장관에 국소 적용될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 본 발명의 한 측면에 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수로 된 용액으로서 제조할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용된 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형은 약 0.5 내지 약 100mg/kg(체중) 범위의 투여량으로, 또는 1mg 내지 1000mg/용량의 투여량으로 4 내지 120시간마다 또는 특정 약물의 필요조건에 따라, 예를 들어, 주사로, 정맥내로, 동맥내로, 피하로(subdermally), 복막내로, 근육내로 또는 피하로(subcutaneously), 또는 경구로, 구강으로, 코로, 점막 관통으로, 국소로, 안약 제제로, 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 본원의 방법은 목적한 또는 정해진 효과를 성취하기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 전형적으로, 상기 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 6회로 또는 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 단일 투여형을 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 통상의 제제는 활성 화합물을 약 5% 내지 약 95%(w/w) 함유할 것이다. 대안으로, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80% 함유한다.
대상체에 실시예 5에 기재한 바와 같이 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 용량을 투여할 수 있다. 위에 언급한 것보다 낮거나 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 용법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 종합적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 비율, 약물 조합, 질환의 중증도 및 추이, 병태 또는 증상, 질환에 대한 대상체의 기질, 및 주치의의 판단을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
대상체의 병태 개선시, 필요한 경우 본 발명의 한 측면의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 추후에, 증상에 대한 함수로서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 다를 증상이 목적한 수준으로 경감되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 줄일 수 있다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 재발에 입각하여 장기간의 단속(intermittent) 치료가 필요하다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 돌연변이체 IDH2 억제제를 포함하는 정제에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 화합물 1을 포함하는 정제에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 실시양태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 포함하는 정제에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 포함하는 정제에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형은 특정한 결정형의 90중량% 이상이고, 상기 특정한 결정형은 본원에 기재된 형태이다. 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의의 결정형은 특정한 결정형이 95중량% 이상이고, 상기 특정한 결정형은 본원에 기재된 형태이다.
사용 방법
IDH2 돌연변이체(예를 들어, IDH2 R140Q 및 IDH2 R172K)에 대한 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 억제 활성을 전문이 본원에 참조로 도입된 PCT 공보 제WO 2013/102431호의 실시예 12 및 미국 특허공개공보 제 US 2013/0190287호에 기재된 방법 또는 유사한 방법으로 시험할 수 있다.
본원은 돌연변이체 IDH2 억제제를 이를 필요로 하는 대상체와 접촉시킴을 포함하는, 돌연변이체 IDH2 활성의 억제방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 돌연변이체 IDH2 활성의 억제방법은 화합물 1을 이를 필요로 하는 대상체와 접촉시킴을 포함한다. 한 실시양태에서, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 본원에 기재된 치료될 진행성 혈액암은 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자를 특징으로 하는데, 여기서 IDH2 돌연변이는 상기 효소가 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 한다. 본 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다.
다른 실시양태에서, 돌연변이체 IDH2 활성의 억제방법은 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 이를 필요로 하는 대상체와 접촉시킴을 포함한다. 한 실시양태에서, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 본원에 기재된 치료될 진행성 혈액암은 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자를 특징으로 하는데, 여기서 IDH2 돌연변이는 상기 효소가 환자에서의 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NADPH-의존적 환원에 촉매작용하는 새로운 능력을 갖도록 한다. 본 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R140X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140Q 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140W 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R140X 돌연변이는 R140L 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 돌연변이체 IDH2는 R172X 돌연변이를 갖는다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172K 돌연변이이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, R172X 돌연변이는 R172G 돌연변이이다. 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암은 IDH2의 아미노산 140 및/또는 172에서의 돌연변이(예를 들어, 돌연변이로 인한 변화된 아미노산)의 존재 및 특이적 특성을 측졍하기 위해 세포 샘플을 서열화함으로써 분석될 수 있다.
한 실시양태에서, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료 효능은 대상체에서의 2-HG의 수준을 측정함으로써 모니터링한다. 전형적으로 2-HG의 수준이 치료 전에 측정되고, 여기서 상승된 수준은 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 치료하기 위해 화합물 1을 사용할 것을 지시한다.
한 실시양태에서, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료 효능은 대상체에서의 2-HG의 수준을 측정함으로써 모니터링한다. 전형적으로 2-HG의 수준이 치료 전에 측정되고, 여기서 상승된 수준은 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 치료하기 위해 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 사용할 것을 지시한다. 일단 상승된 수준이 설정되면, 효능을 수립하기 위한 치료 기간 동안 및/또는 치료 종결 이후의 기간 동안 2-HG의 수준을 측정한다. 특정 실시양태에서, 2-HG의 수준은 치료 기간 동안 및/또는 치료 종결 이후의 기간 동안 측정될 뿐이다. 치료 기간 및 치료 이후의 기간 동안의 2-HG의 수준의 저하는 효능이 있음을 시사한다. 유사하게, 치료 기간 또는 치료 이후의 기간 동안 2-HG의 수준이 상승되지 않은 것으로 측정된 것 또한 효능이 있음을 보여주는 것이다. 전형적으로, 이러한 2-HG 측정은 암 치료의 기타 널리 공지된 확인, 예를 들어, 종양 및/또는 기타 암-관련 병소의 수 및 크기의 감소, 골수 생검 및/또는 흡인물(aspirate)의 평가, 완전 혈구 측정, 말초혈 도막(peripheral blood film) 검사, 대상체의 종합적 건강의 개선, 및 암 치료 효능과 관련된 기타 생물표지자(biomarkerm)의 변화와 함께 사용될 것이다.
또한, 본원은
대상체에서의 2-HG의 치료전 또는 기준선 수준을 알고(예를 들어, 치료전 또는 기준선 수준의 측정);
대상체에 (a) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량으로(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양으로) 투여하거나, (b) 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형 약 30mg(유리-염기 등가 강도) 이상의 용량(예를 들어, 유리-염기 화합물 3에 동등한 약 30mg 내지 약 300mg의 양) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고;
대상체에서의 2-HG의 치료후 수준을 알고(예를 들어, 치료후 수준의 측정);
대상체에서의 2-HG의 치료후 수준을 치료전 또는 기준선 수준과 비교하고;
2-HG의 수준이 감소(예를 들어, 50% 이상)됨을 측정함을 포함하는,
각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서 2-HG의 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)과 비교한 2-HG의 억제(예를 들어, 50% 이상) 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 IDH2 R140Q 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 측정된 환자에서의 2-HG를 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)과 비교해 50% 이상(예를 들어, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 억제함을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 IDH2 R172K 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 측정된 환자에서의 2-HG를 치료전 또는 기준선 수준(예를 들어, 환자에서의 치료전 -3일(Day -3), 또는 IDH2 유전자 돌연변이 질환이 없는 대상체에서 측정된 수준)과 비교해 60% 까지 억제(예를 들어, 2-HG의 수준이 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% 또는 60% 까지 저하)함을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 대상체에서의 2-HG의 수준의 측정은 분광 분석, 예를 들어, 자기 공명-기초 분석, 예를 들어 MRI 및/또는 MRS 측정; 혈청, 혈장, 뇨, 골수 또는 척수액 분석과 같은 체액의 샘플 분석에 의해, 또는 외과 물질의 분석, 예를 들어, 질량 분광분석(예를 들어, LC-MS, GC-MS)에 의해 성취될 수 있다.
2-HG는 전문이 본원에 참조로 도입된 PCT 공보 제WO 2013/102431호 및 미국 특허 공개공보 제US 2013/0190287호의 방법 또는 유사한 방법으로 샘플로 탐지할 수 있다.
한 실시양태에서, 2-HG를 직접 평가한다.
다른 실시양태에서, 분석방법을 수행하는 과정에서 생성된 2-HG의 유도체를 평가한다. 실시예를 통해, 이러한 유도체는 MS 분석으로 생성된 유도체일 수 있다. 유도체는 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물, 수화 이형(variant), 또는 예를 들어 MS 분석으로 생성된 것과 같은 염 부가물, 예를 들어, Na 부가물일 수도 있는 수화 이형을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 2-HG의 대사 유도체를 평가한다. 예에는 2-HG와 상호관련될 것인 글루타레이트 또는 글루타메이트와 같은 2-HG의 존재의 결과로서 형성되거나 증가되거나 감소된 종들, 예를 들어, R-2-HG가 포함된다.
예시적 2-HG 유도체는 아래에 제공된 화합물 또는 이의 염 부가물과 같은 탈수 유도체를 포함한다:
Figure 112016017876482-pct00001
한 실시양태에서, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암은 진단시 또는 치료시에 종양 세포의 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상이 IDH2 돌연변이, 특히 IDH2 R140Q, R140W 또는 R140L 및/또는 R172K 또는 R172G 돌연변이를 갖는 종양이다.
몇몇 실시양태에서, 대상체는 진단 또는 치료 시점에 IDH2 유전자-매개된 질환(예를 들어, R140Q 돌연변이 또는 R172K 돌연변이)을 갖거나 갖는 것으로 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 또한 진단 또는 치료 시점에 FLT3-ITD(Fms-관련 티로신 키나아제 3(FLT3) 내부 직열복사(internal tandem duplication)(ITD)), CEPBA(CCAAT/증강제 결합 단백질 알파(enhancer binding protein alpha), NPM1(뉴클레오포스민(nucleophosmin)(핵소체 인단백질(neucleolar phosphoprotein) B23)), 및 DNMT3A (DNA(시토신(cytosine)-5-)메틸트랜스퍼라제 3 알파, ASXL1: 추가 성즐형 1(additional sex combs like 1))로부터 선택된 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 측정된다.
몇몇 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 세포유전학적으로 정상이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 세포유전학적으로 비정상이거나 좋지 않은데, 예를 들어, 모노소미(Monosomy) 7(또는 염색체 7의 롱 암(long arm)의 부분 소실(7q-)), 트리소미(Trisomy) 8, 트리소미 11, 전좌(translocation) t(17;18) 또는 전좌 t(1;13) 중 하나 이상을 갖는다. 표 8은 세포유전적 분류(IPSS 및 새로운 5-그룹 분류)를 기재한다.
한 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액암은 AML이다. 몇몇 실시양태에서, AML은 재발된 것 및/또는 원발성 내성인 것이다. 다른 실시양태에서, AML은 치료받지 않은 것이다. 몇몇 실시양태에서, AML은 60세 이상의 환자에서 재발된 것 및/또는 원발성 내성인 것이다. 몇몇 실시양태에서, AML은 60세 이상의 환자에서 치료받지 않은 것이다. 몇몇 실시양태에서, AML은 60세 이하의 환자에서 재발된 것 및/또는 원발성 내성인 것이다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 AML에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 AML에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 AML에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 AML에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 첫 번째 재발 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 1차 유도 실패(primary induction failure) 후 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 재유도(re-induction) 실패 후 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 투여가 이식 전, 이식 동안 또는 이식 후에 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 이식 후인 재발 후에 투여된다. 한 실시양태에서, AML은 MPD 후에 나타난다. 한 실시양태에서, AML은 MDS 및 CMML 후에 나타난다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 1차 유도 실패 후 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 재유도 실패 후 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형의 투여가 이식 전, 이식 동안 또는 이식 후에 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 이식 후인 재발 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 재발 및 후속적 재유도 실패 후, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 투여된다. 한 실시양태에서, 재발(이식 후) 및 후속적 재유도 실패 후, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 투여된다. 한 실시양태에서, AML은 MPD 후에 나타나고, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 1차 유도 실패 후 투여된다. 한 실시양태에서, 1차 유도 실패 및 후속적 재발(이식 후) 후, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 투여된다. 한 실시양태에서, AML은 MDS 및 CMML 후에 나타나고, 1차 유도 실패 및 후속적 재유도 실패 후에 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 투여된다.
다른 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액암은 과도한 모세포(blast)(서브타입 RAEB-1 또는 RAEB-2)를 갖는 불응성 빈혈(refractory anemia)이 있는 MDS이다. 다른 실시양태에서, MDS는 치료받지 않은 것이다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 MDS에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 MDS에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 MDS에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 MDS에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, MDS가 AML 후에 나타난다. 한 실시양태에서, MDS가 AML 후에 나타나고, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 MDS에 대한 제1선 치료로서 투여된다.
다른 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액암은 재발 및/또는 원발성 내성 CMML이다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 CMML에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 CMML에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 CMML에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 CMML에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 두 번째 재발 후에 투여된다.
다른 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액암은 림프종(예를 들어, B-세포 림프종(예를 들어, 버킷 림프종, 만성 림프성백혈병/소림프구림프종(CLL/SLL), 광범위 큰 B-세포 림프종, 소포림프종, 면역모세포 큰 세포 림프종, 전구(precursor) B-림프모구 림프종 및 외투세포림프종) 및 T-세포 림프종(예를 들어, 균상식육종(mycosis fungoide), 역형성 큰 세포 림프종 및 전구 T-림프모구 림프종)과 같은 비호지킨 림프종(NHL))이다.
다른 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액암은 재발 및/또는 원발성 내성 골수성 육종이다. 다른 실시양태에서, 골수성 육종은 치료받지 않은 것이다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 골수성 육종에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 골수성 육종에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 골수성 육종에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 골수성 육종에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 골수성 육종이 AML과 동시에 나타난다. 한 실시양태에서, 골수성 육종이 AML의 재발시 나타난다.
다른 실시양태에서, 치료될 진행성 혈액암은 재발 및/또는 원발성 내성 다발성 골수종이다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 다발성 골수종에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1이 다발성 골수종에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 치료받지 않은 것이다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 다발성 골수종에 대한 제1선 치료로서 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형이 다발성 골수종에 대한 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여된다.
본원에 기재된 치료방법은 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 사용한 치료 전 및/또는 치료 후의 다양한 평가 단계들을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 방법은, 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 사용한 치료 전 및/또는 치료 후, 진행성 혈액암의 성장, 크기, 중량, 칩입성, 단계 및/또는 기타 표현형의 평가 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 방법은, 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 사용한 치료 전 및/또는 치료 후, 상기 암의 IDH2 유전자형의 평가 단계를 추가로 포함한다. 이는 DNA 서열화, 면역 분석, 및/또는 2-HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가와 같은 당해 분야의 통상의 방법에 의해 성취될 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 돌연변이체 IDH2 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 결정형, 또는 화합물 3 또는 이의 결정형을 사용한 치료 전 및/또는 치료 후, 대상체에서의 2-HG의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 분광 분석, 예를 들어, 자기 공명-기초 분석, 예를 들어 MRI 및/또는 MRS 측정; 혈청, 혈장, 뇨, 골수 또는 척수액 분석과 같은 체액의 샘플 분석에 의해, 또는 외과 물질의 분석, 예를 들어, 질량 분광분석(예를 들어, LC-MS, GC-MS)에 의해 성취될 수 있다.
결정형
화합물 1의 결정형들이 제공된다. 또한, 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올(화합물 3)의 결정형들이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 1은 단일 결정형이거나, 본원에 기재된 단일 결정형들 중 임의의 하나이다. 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되는데, 여기서 화합물 1은 단일 결정형이거나, 본원에 기재된 단일 결정형들 중 임의의 하나이다. 또한, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화합물 1의 용도가 제공되는데, 여기서 화합물 1은 단일 결정형이거나, 본원에 기재된 단일 결정형들 중 임의의 하나이다.
한 실시양태에서, 화합물 3은 단일 결정형이거나, 본원에 기재된 단일 결정형들 중 임의의 하나이다. 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 화합물 3을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되는데, 여기서 화합물 3은 단일 결정형이거나, 본원에 기재된 단일 결정형들 중 임의의 하나이다. 또한, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화합물 3의 용도가 제공되는데, 여기서 화합물 3은 단일 결정형이거나, 본원에 기재된 단일 결정형들 중 임의의 하나이다.
또한, (a) 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 결정형, 또는 (b) (a)와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다. 한 실시양태에서, (a)의 단일 결정형은 순도 90% 내지 100% 중 임의의 것이다.
또한, (a) 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 결정형, 또는 (b) (a)와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML) 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암의 치료방법이 제공된다. 한 실시양태에서, (a)의 단일 결정형은 순도 90% 내지 100% 중 임의의 것이다.
본원은 화합물 1 및 화합물 3의 결정형을 기술하기 위한 각종 특징화 정보 모음을 제공한다. 그러나, 이러한 정보가 모두 상기 특정 형태가 제시된 조성으로 존재함을 측정하기 위해 당해 분야의 숙련가에게 필요한 것은 아니고, 특정 형태의 측정은 당해 분야의 숙련가가 특정 형태의 존재의 확립을 위해 충분한 것으로 인지할 수 있는 특징화 정보의 임의의 부분(예를 들어, 단일 구별 피크로도 당해 분야의 숙련가가 이러한 특정 형태가 존재함을 인정하기에 충분할 수 있다)을 이용하여 성취할 수 있음을 이해해야 한다.
화합물 1의 결정형은 대규모의 약제학적 제제의 생산을 위해 적합한 물리적 특성을 갖는다. 본원에 기재된 다수의 화합물 1의 결정형은 고결정도, 고융점, 및 제한된 내포된 또는 용매화된 용매를 나타낸다. 화합물 1의 결정형은 화합물 1의 무정형 형태에 비해 개선된 생체이용률(bioavailability)을 갖는다. 특히, 형태 3은 비흡습성이고, 40% 이하의 상대습도 및 실온에서 3개월 이상 동안 안정성 이점(예를 들어, 열역학적, 화학적 또는 물리적 안정성)을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 3의 특정 중량% 이상이 결정성이다. 특정 중량%는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100% 중 임의의 %일 수 있다. 화합물 3의 특정 중량%가 결정성인 경우, 화합물 3의 나머지는 화합물 3의 무정형 형태이다. 결정성 화합물 3의 비제한적 예는 화합물 3의 단일 결정형 또는 상이한 단일 결정형들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 3은 90중량% 이상이 결정성이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 3은 95중량% 이상이 결정성이다.
다른 실시양태에서, 화합물 3의 특정 중량%가 특이적 단일 결정형 또는 단일 결정형들의 배합물이다. 특정 중량%는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100% 중 임의의 %일 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 3은 90중량% 이상이 단일 결정형이다. 다른 실시양태에서, 화합물 3은 95중량% 이상이 단일 결정형이다.
한 실시양태에서, 화합물 1의 특정 중량% 이상이 결정성이다. 특정 중량%는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100% 중 임의의 %일 수 있다. 특정 중량%의 화합물 1이 결정성인 경우, 화합물 1의 나머지는 화합물 1의 무정형 형태이다. 결정성 화합물 1의 비제한적 예는 화합물 1의 단일 결정형 또는 상이한 단일 결정형들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1은 90중량% 이상이 결정성이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1은 95중량% 이상이 결정성이다.
다른 실시양태에서, 화합물 1의 특정 중량%가 특이적 단일 결정형 또는 단일 결정형들의 배합물이다. 특정 중량%는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100% 중 임의의 %일 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 1은 90중량% 이상이 단일 결정형이다. 다른 실시양태에서, 화합물 1은 95중량% 이상이 단일 결정형이다.
화합물 3의 아래 기재에서, 본 발명의 양태는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 성질을 특징으로 하는 바와 같이 화합물 3의 특정 결정형에 관하여 기재될 수 있다. 상기 결정형을 특징화하는 기재는 또한 결정성 화합물 3에 존재할 수 있는 상이한 결정형들의 혼합물을 기재하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 화합물 3의 특정 결정형은 또한 특정 결정형을 언급하거나 하지 않으면서 본원에 기재된 바와 같은 결정형의 하나 이상의 성질을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1의 아래 기재에서, 본 발명의 양태는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 성질을 특징으로 하는 바와 같이 화합물 1의 특정 결정형에 관하여 기재될 수 있다. 상기 결정형을 특징화하는 기재는 또한 결정성 화합물 1에 존재할 수 있는 상이한 결정형들의 혼합물을 기재하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 화합물 1의 특정 결정형은 또한 특정 결정형을 언급하거나 하지 않으면서 본원에 기재된 바와 같은 결정형의 하나 이상의 성질을 특징으로 할 수 있다.
결정형은 아래에 제시된 상세한 설명 및 설명적 실시예에 의해 추가로 설명된다. 표 1A 내지 19A에 기재된 XRPD 피크는 데이터를 수득하는 데 사용된 기구에 따라 ±0.2°로 변할 수 있다. 표 1A 내지 19A에 기재된 XRPD 피크의 강도는 10% 변할 수 있다.
형태 1
한 실시양태에서, 화합물 3의 단일 결정형인 형태 1은 도 1에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 1A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 1A에 나타낸 바와 같이 도 1로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 1A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 1A
Figure 112016017876482-pct00002
다른 실시양태에서, 형태 1은 8.9, 13.0, 18.9, 23.8 및 28.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 1은 8.9, 18.9 및 24.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
형태 2
한 실시양태에서, 화합물 3의 단일 결정형인 형태 2는 도 2에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), CuKa선을 사용하여 수득된 표 2A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 2A에 나타낸 바와 같이 도 2로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 2A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 2A
Figure 112016017876482-pct00003
다른 실시양태에서, 형태 2는 12.7, 17.1, 19.2, 23.0 및 24.2°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 2는 12.7, 19.2 및 24.2°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 2는 도 3에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 91.0℃에서의 용융과 함께 약 88.2℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 2는 도 4에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 26.6℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 9.9% 손실됨을 나타낸다.
형태 3
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 3은 도 5에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 3A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 3A에 나타낸 바와 같이 도 5로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 3A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 3A
Figure 112016017876482-pct00004
다른 실시양태에서, 형태 3은 7.5, 9.3, 14.5, 18.8, 21.3 및 24.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 3은 7.5, 14.5, 18.8 및 24.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 3은 7.5, 14.5 및 24.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 3은 도 6에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 213.4℃에서의 용융과 함께 약 210.7℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 3은 도 7에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 21℃에서 196℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.03% 손실되고 온도가 약 196℃에서 241℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 7.5% 손실됨을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 형태 3은 도 5와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 3은 도 6과 실질적으로 유사한 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 3은 도 7과 실질적으로 유사한 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일을 특징으로 한다. 추가의 실시양태에서, 형태 3의 단일 결정형은 본 단락에 열거된 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 3은 도 8과 실질적으로 유사한 DVS 프로파일을 특징으로 한다.
형태 4
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 4는 도 9에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 4A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 4A에 나타낸 바와 같이 도 9로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 4A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 4A
Figure 112016017876482-pct00005
다른 실시양태에서, 형태 4는 6.5, 19.0, 19.4, 19.9 및 24.7°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 4는 6.5, 19.4 및 19.9°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 4는 도 10에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 85.5℃에서의 용융과 함께 약 59.2℃의 개시 온도를 갖는 약한 흡열성 전이 및 약 209.1℃에서의 용융과 함께 약 205.2℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 4는 도 10에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 44.8℃에서 140.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 1.8% 손실됨을 나타낸다.
형태 5
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 5는 도 11에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 5A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 5A에 나타낸 바와 같이 도 11로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 5A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 5A
Figure 112016017876482-pct00006
한 실시양태에서, 형태 5는 7.1, 14.5, 17.1 및 21.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 5는 7.1 및 21.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 5는 도 12에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 77.5℃에서의 용융과 함께 약 50.1℃의 개시 온도를 갖는 약한 흡열성 전이 및 약 208.2℃에서의 용융과 함께 약 203.1℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 5는 도 12에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 36.0℃에서 120.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.3% 손실됨을 나타낸다.
형태 6
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 6은 도 13에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 6A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 6A에 나타낸 바와 같이 도 13으로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 6A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 6A
Figure 112016017876482-pct00007
다른 실시양태에서, 형태 6은 6.3, 7.2, 8.1, 12.7 및 14.9°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 6은 6.3, 7.2 및 8.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 6은 도 14에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 86.75℃에서의 용융과 함께 약 61.7℃의 개시 온도, 약 149.0℃에서의 용융과 함께 약 140.0℃의 개시 온도 및 약 192.1℃에서의 용융과 함께 약 175.3℃의 개시 온도를 갖는 3개의 약한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 6은 도 14에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 31.8℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 5.4% 손실됨을 나타낸다.
형태 7
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 7은 도 15에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 7A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 7A에 나타낸 바와 같이 도 15로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있. 예를 들어, 상기 다형체는 표 7A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 7A
Figure 112016017876482-pct00008
다른 실시양태에서, 형태 7은 14.1, 19.1, 21.8, 23.5 및 25.7°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 7은 19.1, 21.8 및 23.5°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 7은 도 16에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 214.7℃에서의 용융과 함께 약 213.6℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 7은 도 16에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 32.2℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.01% 손실됨을 나타낸다.
형태 8
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 8은 도 17에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 8A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 8A에 나타낸 바와 같이 도 17로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 8A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 8A
Figure 112016017876482-pct00009
다른 실시양태에서, 형태 8은 9.0, 9.2, 21.9, 22.1, 24.2 및 24.6°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 8은 21.9, 22.1, 24.2 및 24.6°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 8은 도 18에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 212.8℃에서의 용융과 함께 약 211.5℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 8은 도 18에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서, 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 31.2℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.2% 손실됨을 나타낸다.
형태 9
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 9는 도 19에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 9A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 9A에 나타낸 바와 같이 도 19로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 9A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 9A
Figure 112016017876482-pct00010
다른 실시양태에서, 형태 9는 6.5, 19.6, 20.1 및 21.6°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 9는 19.6 및 20.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 9는 도 20에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 175.95℃에서의 용융과 함께 약 172.3℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이 및 약 202.1℃에서의 용융과 함께 약 192.3℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 9는 도 20에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 24.7℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.7% 손실됨을 나타낸다.
형태 10
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 10은 도 21에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 10A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 10A에 나타낸 바와 같이 도 21로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 10A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 10A
Figure 112016017876482-pct00011
다른 실시양태에서, 형태 10은 6.7, 9.1, 10.8, 19.9 및 21.9°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 10은 9.1, 10.8 및 19.9°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 10은 도 22에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 150.9℃에서의 용융과 함께 약 139.9℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이 및 약 201.3℃에서의 용융과 함께 약 197.3℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 10은 도 22에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 31.0℃에서 120.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.5% 손실됨을 나타낸다.
형태 11
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 11은 도 23에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 11A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 11A에 나타낸 바와 같이 도 23으로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 11A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 11A
Figure 112016017876482-pct00012
다른 실시양태에서, 형태 11은 6.3, 20.0, 20.2, 20.5, 21.2 및 26.5°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 11은 20.0, 20.2, 20.5 및 21.2°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 11은 도 24에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 154.5℃에서의 용융과 함께 약 144.3℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이 및 약 201.6℃에서의 용융과 함께 약 193.4℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 11은 도 25에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 25.7℃에서 98.4℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 3.0% 손실됨을 나타낸다.
형태 12
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 12는 도 26에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 12A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 12A에 나타낸 바와 같이 도 26으로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 12A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 12A
Figure 112016017876482-pct00013
다른 실시양태에서, 형태 12는 7.2, 7.4, 8.0, 8.2, 16.5 및 18.6°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 12는 7.2, 7.4, 8.0 및 8.2°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 12는 도 27에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 106.3℃에서의 용융과 함께 약 80.9℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이, 약 150.3℃에서의 용융과 함께 약 136.32℃의 개시 온도를 갖는 흡열성 전이, 및 약 203.1℃에서의 용융과 함께 약 199.0℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 12는 도 27에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 25.9℃에서 80.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 6.4% 손실되고 온도가 약 25.9℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 7.2% 손실됨을 나타낸다.
형태 13
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 13은 도 28에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 13A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 13A에 나타낸 바와 같이 도 28로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 13A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 13A
Figure 112016017876482-pct00014
다른 실시양태에서, 형태 13은 6.3, 12.7, 20.3, 20.8 및 26.5°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 13은 6.3, 12.7 및 20.3°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 13은 도 29에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 152.4℃에서의 용융과 함께 약 144.1℃의 개시 온도를 갖는 약한 흡열성 전이, 및 약 204.8℃에서의 용융과 함께 약 198.1℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 13은 도 29에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 24.9℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 4.1% 손실됨을 나타낸다.
형태 14
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 14는 도 30에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 14A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 14A에 나타낸 바와 같이 도 30으로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 14A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 14A
Figure 112016017876482-pct00015
다른 실시양태에서, 형태 14는 6.6, 17.5, 20.8 및 23.3°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 14는 6.6 및 20.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 14는 도 31에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 134.5℃에서의 용융과 함께 약 122.3℃의 개시 온도를 갖는 약한 흡열성 전이, 및 약 211.8℃에서의 용융과 함께 약 207.6℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 14는 도 31에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 28.1℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 5.71% 손실됨을 나타낸다.
형태 15
한 실시양태에서, 화합물 1의 단일 결정형인 형태 15는 도 32에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 15A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 15A에 나타낸 바와 같이 도 32로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 15A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 15A
Figure 112016017876482-pct00016
다른 실시양태에서, 형태 15는 6.4, 12.9, 20.2 및 26.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 15는 6.4, 12.9 및 26.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 15는 도 33에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 140.1℃에서의 용융과 함께 약 136.5℃의 개시 온도를 갖는 약한 흡열성 전이, 및 약 215.2℃에서의 용융과 함께 약 213.1℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 15는 도 33에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 28.7℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 7.6% 손실됨을 나타낸다.
형태 16
한 실시양태에서, 화합물 3의 단일 결정형인 형태 16은 도 34에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 16A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 16A에 나타낸 바와 같이 도 34로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 16A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 16A
Figure 112016017876482-pct00017
다른 실시양태에서, 형태 16은 6.8, 10.6, 13.6, 14.2 및 19.2°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 16은 10.6, 14.2 및 19.2°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 형태 16은 도 35에 나타낸 시차주사 열량측정(DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도에 대한 함수로서 열 흐름을 표시하는데, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 프로파일은 약 172.1℃에서의 용융과 함께 약 169.7℃의 개시 온도를 갖는 강한 흡열성 전이를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 16은 도 36에 나타낸 열 중량측정 분석(TGA)을 특징으로 할 수 있다. 상기 TGA 프로파일은 온도에 대한 함수로서 샘플의 중량 손실%를 그래프로 그린 것으로, 온도 비율 변화는 약 10℃/분이다. 상기 중량 손실은 온도가 약 23.9℃에서 150.0℃로 변함에 따라 샘플의 중량이 약 0.1% 손실됨을 나타낸다.
형태 17
한 실시양태에서, 화합물 3의 단일 결정형인 형태 17은 도 37에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 17A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 17A에 나타낸 바와 같이 도 37로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 17A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 17A
Figure 112016017876482-pct00018
다른 실시양태에서, 형태 17은 7.2, 13.6, 18.5, 19.3, 21.9 및 23.5°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 17은 13.6, 18.5 및 23.5°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
형태 18
한 실시양태에서, 화합물 3의 단일 결정형인 형태 18은 도 38에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 18A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 18A에 나타낸 바와 같이 도 38로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 18A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 18A
Figure 112016017876482-pct00019
다른 실시양태에서, 형태 18은 6.4, 8.4, 9.8, 17.8 및 19.7°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 18은 8.4 및 9.8°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
형태 19
한 실시양태에서, 화합물 3의 단일 결정형인 형태 19는 도 39에 나타낸 X-선 분말 회절도(XRPD), 및 CuKa선을 사용하여 수득된 표 19A에 나타낸 데이터를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 다형체가 표 19A에 나타낸 바와 같이 도 39로부터 수득된 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 상기 다형체는 표 19A에 나타낸 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
표 19A
Figure 112016017876482-pct00020
다른 실시양태에서, 형태 19는 8.1, 14.1, 16.4, 17.3, 20.5 및 24.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 19는 8.1, 16.4, 17.3 및 24.1°의 2θ각에서 확인되는 피크들을 특징으로 할 수 있다.
기타 양태들은 본원에 기재된 임의의 단일 결정형의 상기한 특징의 조합을 특징으로 하는 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 결정형에 관한 것이다. 상기 특징화는 특정 다형체에 대해 기재된 XRPD, TGA, DSC 및 DVS 중 하나 이상의 임의의 조합에 의할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 결정형은 XRPD 스캔에서 주요 피크의 위치에 대한 XRPD 결과의 임의의 조합 및/또는 XRPD 스캔으로부터 수득된 데이터로부터 유도된 하나 이상의 매개변수의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다. 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 결정형은 또한 지정된 온도 범위에 걸친 샘플과 관련된 중량 손실 및/또는 특정 중량 손실 전이가 시작된 온도의 TGA 측정을 특징으로 할 수 있다. 열 흐름 전이 동안 최대 열 흐름과 관련된 온도 및/또는 샘플이 열 흐름 전이가 시작되는 온도의 DSC 측정이 또한 결정형을 특징짓는다. 샘플의 중량 변화 및/또는 상대습도(예를 들어, 0% 내지 90%) 범위에 걸친 흡습/탈습 측정에 의해 측정된 바와 같은 화합물 1 또는 화합물 3의 분자당 흡습/탈습 변화가 또한 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 결정형을 특징짓는다.
위에 논의된 특징화의 조합이 본원에 논의된 화합물 1 또는 화합물 3의 임의의 다형체, 또는 이들 다형체의 임의의 조합을 기술하는데 사용될 수 있다.
실시예
약어
ca - 약
CHCl3 - 클로로포름
DCM - 디클로로메탄
DMF - 디메틸포름아미드
Et2O - 디에틸 에테르
EtOH - 에틸 알콜
EtOAc - 에틸 아세테이트
MeOH - 메틸 알콜
MeCN - 아세토니트릴
PE - 석유 에테르
THF - 테트라하이드로푸란
AcOH - 아세트산
HCl - 염산
H2SO4 - 황산
NH4Cl - 염화암모늄
KOH - 수산화칼륨
NaOH - 수산화나트륨
Na2C03 - 탄산나트륨
TFA - 트리플루오로아세트산
NaHC03 - 중탄산나트륨
DMSO - 디메틸설폭사이드
DSC - 시차주사 열량측정
DVS - 동적 증기 흡착
GC - 가스 크로마토그래피
h - 시간
HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피
min - 분
m/z - 질량 대 전하(mass to charge)
MS - 질량 스펙트럼
NMR - 핵 자기 공명
RT - 실온
TGA - 열 중량측정 분석
XRPD - X-선 분말 회절/ X-선 분말회절도/X-선 분말 회절계
일반적 방법
아래 실시예에서, 시약들은 상업적 공급원(Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI Shanghai Chemical Reagent Company 포함)으로부터 구입하고 추가 정제없이 사용할 수 있다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Brucker AMX-400 NMR(Brucker, Switzerland)로 수득한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율(parts per million, ppm, δ) 다운필드로 보고하였다. 질량 스펙트럼은 Waters LCT TOF Mass Spectrometer(Waters, USA)로부터의 전기분무 이온화(ESI)로 작동시켰다.
본 섹션에 기재된 예시적 화합물들(이들의 결정형 포함)에 대해, 입체이성질체(예를 들어, (R) 또는 (S) 입체이성질체)의 설명은 해당 화합물이 특정된 입체중심에서 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상으로 풍부하도록 해당 화합물을 제조함을 나타낸다.
아래에 기재된 각각의 예시적 화합물의 화학명은 ChemDraw 소프트웨어에 의해 생성된다.
X-선 분말 회절(XRPD) 매개변수: XRPD 분석은 12-자동 샘플 단계(stage)를 갖는 PANalytical Empyrean X-선 분말 회절계(XRPD)를 사용하여 수행하였다. 사용된 XRPD 매개변수를 표 20에 열거하였다.
반사 모드용 매개변수

X-선 파장		 Cu, kα,
Kα1(Å): 1.540598, Kα2(Å): 1.544426
Kα2/Kα1 강도비: 0.50
X-선 튜브 세팅 45kV, 40mA
발산 슬릿(Divergence slit) 자동
스캔 모드 연속
스캔 범위(°2TH) 3°-40°
스텝 크기(°2TH) 0.0170
스캔 속도(°/min) 약 10
형태 3에 대해, LYNXEYE XE Detector(Bruker)를 사용하여 XRPD 분석을 수행하였다. 사용된 XRPD 매개변수를 표 21에 열거하였다.
반사 모드용 매개변수

X-선 파장		 Cu, kα,
Kα1(Å): 1.54060, Kα2(Å): 1.54439
Kα2/Kα1 강도비: 0.50
스캔 범위(°2TH) 3°-40
스텝 크기(°2TH) 0.012
시차주사 열량측정(DSC) 매개변수: TA Instrument로부터의 TA Q100 또는 Q200/Q2000 DSC를 사용하여 DSC 분석을 수행하였다. N2를 퍼징 가스로 사용하여 팬 크림프로 10℃/min의 가열 속도로 온도를 실온에서 원하는 온도로 상승시켰다.
열 중량측정 분석(TGA) 매개변수: TA Instrument로부터의 TA Q500/Q5000 TGA를 사용하여 TGA 분석을 수행하였다. N2를 퍼징 가스로 사용하여 10℃/min 또는 20℃/min의 가열 속도로 온도를 실온에서 원하는 온도로 상승시켰다.
동적 증기 흡착(DVS) 매개변수: SMS(Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic을 통해 DVS를 측정하였다. 25℃에서의 상대습도를 LiCl, Mg(N03)2 및 KCl의 용해점에 대해 보정하였다. 사용된 DVS 매개변수를 표 22에 열거하였다.
DVS
온도 25℃
샘플 크기 10-20mg
가스 및 흐름 속도 N2, 200mL/min
dm/dt 0.002%/min
최소 dm/dt 안정성 기간 10min
최대 평형 시간 180min
RH 범위 60% RH-95% RH-0% RH-95% RH
RH 스텝 크기 10% (0% RH-90% RH, 90% RH-0% RH)
5% (90% RH-95% RH-90% RH)
실시예 1: 화합물 3의 합성
실시예 1, 단계 1: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 제조
디에틸 에테르(4.32L) 및 헥산(5.40L)을 N2 대기하에 반응 용기에 첨가하고, -75℃ 내지 -65℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6M 헥산 중 3.78L)을 N2 대기하 -65℃ 이하에서 적가한 다음, 디메틸아미노 에탄올(327.45g, 3.67mol)을 적가하고, 10분 후, 2-트리플루오로메틸 피리딘(360g, 2.45mol)을 적가하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 N2 하에 약 2.0 내지 2.5hr 동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 파쇄된 드라이아이스에 부은 다음, 교반(약 1.0 내지 1.5h)하면서 0 내지 5℃의 온도로 만든 다음, 물(1.8L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10min 동안 교반하고, 5 내지 10℃로 가온하였다. 상기 혼합물이 pH 1.0 내지 2.0에 도달할때까지 6N HCl(900mL)을 적가한 다음, 상기 혼합물을 5 내지 10℃에서 10 내지 20min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 25 내지 35℃에서 희석한 다음, 염수로 세척하였다. 반응을 농축시키고, n-헵탄으로 세정한 다음, 건조시켜 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 수득하였다.
실시예 1, 단계 2: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
메탄올을 질소 대기하에 반응 용기에 첨가하였다. 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(150g, 0.785mol)을 첨가하고 주위 온도에서 용해시켰다. 아세틸 클로라이드(67.78g, 0.863mol)를 45℃ 이하의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 약 2 내지 2.5h 동안 유지시킨 다음, 진공하에 35 내지 45℃에서농축시키고 25 내지 35℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세정한 다음, 염수로 세정하였다. 상기 혼합물을 진공하에 35 내지 45℃에서 농축시키고, 25 내지 35℃로 냉각시킨 다음, n-헵탄으로 세정하고, 진공하에 35 내지 45℃에서 농축시킨 다음, 가스를 제거하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 n-헵탄으로 세정하고 25 내지 35℃에서 10 내지 15min 동안 교반하였다. 현탁액을 교반하면서 -40 내지 -30℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 건조시켜 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 1, 단계 3: 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온의 제조
1L 무수 에탄올을 N2 대기하에 반응 용기에 충전시키고, 나트륨 금속(11.2g, 0.488mol)을 N2 대기하 50℃ 이하의 온도에서 나누어 첨가하였다. 반응을 5 내지 10min 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃로 가열하였다. 건조된 뷰렛(12.5g, 0.122mol)을 N2 대기하 50 내지 55℃에서 상기 반응 용기에 첨가하고 10 내지 15분 동안 교반하였다. 50 내지 55℃를 유지하면서, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(50.0g, 0.244mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고(75 내지 80℃) 1.5 내지 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 35 내지 40℃로 냉각시키고, 진공하 45 내지 50℃에서 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 35 내지 40℃로 냉각시키고, 물을 더 첨가하고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 6N HCl을 서서히 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, 침전된 고체를 제거한 다음, 원심분리하고 물로 세정한 다음, 다시 원심분리하였다. 회백색 내지 옅은 갈색 고체의 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온을 진공하 8 내지 10hr 동안 50 내지 60℃에서 600mm/Hg 압력하에 건조시켜 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온을 수득하였다.
실시예 1, 단계 4: 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조
POCl3(175.0mL)를 20 내지 35℃에서 반응 용기에 충전시키고, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온(35.0g, 0.1355mol)을 50℃ 이하에서 나누어 첨가하였다. N2 가스로 퍼징함으로써 반응 혼합물을 5 내지 20분 동안 가스를 제거하였다. 50℃ 이하에서 교반하면서 오염화인(112.86g, 0.542mol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 환류로 가열하고(105 내지 110℃), 3 내지 4h 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 냉각시키고, 55℃ 이하에서 농축시킨 다음, 20 내지 30℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 교반하고 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 에틸 아세테이트층을 냉수(온도 ~ 5℃)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 내지 20℃의 온도에서 3 내지 5분 교반하고 에틸 아세테이트층을 수집하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 물질을 진공하 45℃ 이하에서 2 내지 3h 건조시켜 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진을 수득하였다.
실시예 1, 단계 5: 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
THF(135mL)와 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(27.0g, 0.0915mol)의 혼합물을 20 내지 35℃에서 반응 용기에 첨가한 다음, 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘(16.31g, 0.1006mol) 및 중탄산나트륨(11.52g, 0.1372mol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20 내지 24h 동안 환류로 가열하였다(75 내지 80℃). 반응을 30 내지 40℃로 냉각시키고 THF를 감압하 45℃ 이하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 35℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 세정한 다음, 에틸 아세테이트층을 수집하고 0.5N HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 진공하 45℃ 이하에서 농축시킨 다음, 디클로로포름 및 헥산으로 세정한 다음, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하 45 내지 50℃에서 5 내지 6h 동안 건조시켜 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
실시예 1, 단계 6: 2-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)프로판-2-올의 제조
THF(290mL), 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-l,3,5-트리아진-2-아민(29.0g, 0.06893mol), 중탄산나트륨(8.68g, 0.1033mol) 및 1,1-디메틸아미노에탄올(7.37g, 0.08271mol)을 20 내지 35℃에서 반응 용기에 첨가였다. 생성된 슬러리를 16 내지 20h 동안 환류로 가열하였다(75 내지 80℃). 반응을 30 내지 40℃로 냉각시키고 THF를 감압하 45℃ 이하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 35℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 세정한 다음, 에틸 아세테이트층을 수집하였다. 유기층을 진공하 45℃ 이하에서 농축시킨 다음, 디클로로포름 및 헥산으로 세정한 다음, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하 45 내지 50℃에서 8 내지 10h 동안 건조시켜 2-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)프로판-2-올을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 1의 합성
아세톤(435.0mL) 및 화합물 3(87.0g, 0.184mol)을 20 내지 35℃에서 반응 용기에 첨가였다. 별도의 용기에, 교반하면서 메탄설폰산을 냉(0 내지 4℃) 아세톤(191.4mL)에 10분에 걸쳐 첨가하여 메탄설폰산 용액을 제조하였다. 마이크론 필터를 통과시키면서 새로 제조된 메탄설폰산 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 누체(nutsche) 필터를 사용하여 생성된 슬러리를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과된 물질을 진공을 사용하여 30 내지 40분 동안 건조시켜 화합물 1을 수득하였다.
실시예 2A: 화합물 3 형태 16의 합성
실시예 2A, 단계 1: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산의 제조
디에틸 에테르(4.32L) 및 헥산(5.40L)을 N2 대기하에 반응 용기에 첨가하고, -75 내지 -65℃로 냉각시켰다. N2 대기하 -65℃ 이하에서 n-부틸 리튬(1.6M 헥산 중 3.78L)을 적가한 다음, 디메틸 아미노 에탄올(327.45g, 3.67mol)을 적가하고, 10분 후 2-트리플루오로메틸 피리딘(360g, 2.45mol)을 적가하였다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 N2 하에 약 2.0 내지 2.5hr 동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 파쇄된 드라이아이스에 붓고, 이어서 교반(약 1.0 내지 1.5h)하면서 0 내지 5℃의 온도로 만든 다음, 물(1.8L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10min 동안 교반하고, 5 내지 10℃로 가온하였다. 상기 혼합물이 pH 1.0 내지 2.0에 도달할 때까지 6N HCl(900mL)을 적가한 다음, 상기 혼합물을 5 내지 10℃에서 10 내지 20min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염수로 세정하였다. 반응을 농축시키고, n-헵탄으로 세정한 다음, 건조시켜 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 수득하였다.
실시예 2A, 단계 2: 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 제조
메탄올을 질소 대기하에 반응 용기에 첨가하였다. 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(150g, 0.785mol)을 첨가하고 주위 온도에서 용해시켰다. 아세틸 클로라이드(67.78g, 0.863mol)를 45℃ 이하의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 약 2 내지 2.5h 동안 유지시킨 다음, 진공하에 35 내지 45℃에서농축시키고 25 내지 35℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세정한 다음, 염수로 세정하였다. 상기 혼합물을 진공하에 35 내지 45℃에서 농축시키고, 25 내지 35℃로 냉각시킨 다음, n-헵탄으로 세정하고, 진공하에 35 내지 45℃에서 농축시킨 다음, 가스를 제거하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 n-헵탄으로 세정하고 25 내지 35℃에서 10 내지 15min 동안 교반하였다. 현탁액을 교반하면서 -40 내지 -30℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 건조시켜 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 2A, 단계 3: 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온의 제조
1L 무수 에탄올을 N2 대기하에 반응 용기에 충전시키고, 나트륨 금속(11.2g, 0.488mol)을 N2 대기하 50℃ 이하의 온도에서 나누어 첨가하였다. 반응을 5 내지 10min 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃로 가열하였다. 건조된 뷰렛(12.5g, 0.122mol)을 N2 대기하 50 내지 55℃에서 상기 반응 용기에 첨가하고 10 내지 15분 동안 교반하였다. 50 내지 55℃를 유지하면서, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(50.0g, 0.244mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고(75 내지 80℃) 1.5 내지 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 35 내지 40℃로 냉각시키고, 진공하 45 내지 50℃에서 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 35 내지 40℃로 냉각시키고, 물을 더 첨가하고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 6N HCl을 서서히 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, 침전된 고체를 제거한 다음, 원심분리하고 물로 세정한 다음, 다시 원심분리하였다. 회백색 내지 옅은 갈색 고체의 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온을 진공하 8 내지 10hr 동안 50 내지 60℃에서 600mm/Hg 압력하에 건조시켜 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온을 수득하였다.
실시예 2A, 단계 4: 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진의 제조
POCl3(175.0mL)를 20 내지 35℃에서 반응 용기에 충전시키고, 6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-1,3,5-트리아진-2,4-디온(35.0g, 0.1355mol)을 50℃ 이하에서 나누어 첨가하였다. N2 가스로 퍼징함으로써 5 내지 20분 동안 반응 혼합물에서 가스를 제거하였다. 50℃ 이하에서 교반하면서 오염화인(112.86g, 0.542mol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 환류로 가열하고(105 내지 110℃), 3 내지 4h 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 냉각시키고, 55℃ 이하에서 농축시킨 다음, 20 내지 30℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 교반하고 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 에틸 아세테이트층을 냉수(온도 ~ 5℃)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 내지 20℃의 온도에서 3 내지 5분 교반하고 에틸 아세테이트층을 수집하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 물질을 진공하 45℃ 이하에서 2 내지 3h 건조시켜 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진을 수득하였다.
실시예 2A, 단계 5: 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로-메틸)-피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
THF(135mL)와 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진(27.0g, 0.0915mol)의 혼합물을 20 내지 35℃에서 반응 용기에 첨가한 다음, 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘(16.31g, 0.1006mol) 및 중탄산나트륨(11.52g, 0.1372mol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20 내지 24h 동안 환류로 가열하였다(75 내지 80℃). 반응을 30 내지 40℃로 냉각시키고 THF를 감압하 45℃ 이하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 35℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 세정한 다음, 에틸 아세테이트층을 수집하고 0.5N HCl 및 염수로 세정하였다. 유기층을 진공하 45℃ 이하에서 농축시킨 다음, 디클로로포름 및 헥산으로 세정한 다음, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하 45 내지 50℃에서 5 내지 6h 동안 건조시켜 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
실시예 2A, 단계 6: 2-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)프로판-2-올 화합물 3 의 제조
THF(290mL), 4-클로로-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로-메틸)피리딘-4-일)-l,3,5-트리아진-2-아민(29.0g, 0.06893mol), 중탄산나트륨(8.68g, 0.1033mol) 및 1,1-디메틸아미노에탄올(7.37g, 0.08271mol)을 20 내지 35℃에서 반응 용기에 첨가였다. 생성된 슬러리를 16 내지 20h 동안 환류로 가열하였다(75 내지 80℃). 반응을 30 내지 40℃로 냉각시키고 THF를 감압하 45℃ 이하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 20 내지 35℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 세정한 다음, 에틸 아세테이트층을 수집하였다. 유기층을 진공하 45℃ 이하에서 농축시킨 다음, 디클로로포름 및 헥산으로 세정한 다음, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하 45 내지 50℃에서 8 내지 10h 동안 건조시켜 2-메틸-1-(4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)프로판-2-올을 수득하였다.
실시예 3A: 화합물 3 형태 1의 합성
방법 A :
0.5 내지 1.0mL의 물에 ca 10mg의 형태 3을 현탁시켜 슬러리 전환을 수행하였다. 현탁액을 50℃에서 48h 동안 교반하고, 잔류 고체를 원심분리하여 형태 1을 수득하였다.
방법 B :
9.61mg의 형태 3을 에탄올 0.2mL에 용해시켰다. 용액을 주위 조건에 두고 에탄올을 증발시켜 형태 1을 수득하였다.
방법 C :
6.93mg의 형태 3을 이소프로필 아세테이트 0.2mL에 용해시켰다. 용액을 주위 조건에 두고 이소프로필 아세테이트를 증발시켜 형태 1을 수득하였다.
실시예 4A: 화합물 3 형태 2의 합성
방법 A:
0.5 내지 1.0mL의 물에 ca 10mg의 형태 3을 현탁시켜 슬러리 전환을 수행하였다. 현탁액을 실온에서 48h 동안 교반하고, 잔류 고체를 원심분리하여 형태 2를 수득하였다.
방법 B:
6.07mg의 형태 3을 물 1.0mL에 현탁시켰다. 현탁액을 약 24시간 동안 실온에 두었다. 고체를 분리하여 형태 2를 수득하였다.
실시예 6A: 화합물 1 형태 3의 합성
교반하면서, 아세톤(961.1ml)을 반응 용기에 첨가하였다. 반응을 진탕하고, 15℃로 냉각시킨 다음, 메탄설폰산(28.3g)을 첨가하고 반응을 10분 이상 동안 에이징하였다. 다음의 염 형성을 통해 형태 3에 대한 결정화를 수행하였다: 1) 아세톤(500ml, 4.17vol)을 결정화기에 충전한 다음, 혼합물을 10min 동안 진탕(550rpm)하였다. 2) 화합물 3(120.0g, 253.5mmol)을 고체 충전기를 통해 45min에 걸쳐 결정화기에 충전하였다. 3) 고체 충전기를 아세톤(100ml, 0.83vol)으로 세정하였다. 4) 반응을 교반(550rpm)하고, 35℃로 가열하여 (10min 뒤에) 투명 용액을 수득하였다. 5) MSA/아세톤 용액(0.3mol/L, 18.1ml, 3.8ml/min)의 첫 번째 부분(2%)을 5min에 걸쳐 피스톤 펌프를 통해 첨가하고, 피스톤 펌프를 아세톤(5ml, 0.04vol)으로 세척하였다. 6) 용액이 투명하게 유지되도록 하면서 혼합물을 35℃에서 10 내지 15min 동안 에이징시켰다. 7) 화합물 1 시드(실시예 5에서 생성된 바와 같은 2.4g, 2중량%)를 상기 투명 용액에 첨가하였다. 8) MSA/아세톤 용액(0.3mol/L, 444ml, 3.7ml/min)의 두 번째 부분(49%)을 2hr에 걸쳐 첨가하였다. 9) 상기 혼합물을 35℃에서 30min 동안 에이징시켰다. 10) MSA/아세톤 용액(0.3mol/L, 444ml, 7.4ml/min)의 세 번째 부분(49%)을 1hr에 걸쳐 첨가하였다. 11) 상기 혼합물을 35℃에서 2hr 동안 에이징시켰다. 12) 상기 혼합물을 20℃로 1hr 동안 냉각시켰다. 13) 상기 혼합물을 여과하고 케이크를 아세톤(240ml, 2회)으로 세척하였다. 17) 진공하 30℃에서 건조시켜 형태 3 결정을 수득하였다.
실시예 7A: 화합물 1 형태 4의 합성
화합물 3(0.1mol/L) 및 메탄설폰산(0.1mol/L)을 MeCN 중에서 혼합함으로써 반응성 결정화를 수행하여 형태 4를 수득하였다.
실시예 8A: 화합물 1 형태 5의 합성
화합물 3(0.1mol/L) 및 메탄설폰산(0.1mol/L)을 이소프로필 알콜 중에서 혼합함으로써 반응성 결정화를 수행하여 형태 5를 수득하였다.
실시예 9A: 화합물 1 형태 6의 합성
3mL 유리 바이알내 0.4 내지 3.0mL의 용매에 ca 10mg의 형태 3을 용해시켜 느린 증발을 수행하였다. 상기 바이알을 약 6 내지 8개의 구멍이 뚫린 포일(foil)로 덮고 시각적으로 투명한 용액을 RT에서 서서히 증발시켜 침전을 유도하였다. 이어서, 고체를 분리하였다. 용매 또는 용매 혼합물이 MeOH, EtOH, IPA, THF, MeOH/톨루엔=3:1, MeOH/CAN=3:l, MeOH/IPAc=3:l, MeOH/H20=3:l, EtOH/아세톤=5:1, EtOH/DCM=5:1 , MeOH/디옥산=3:1 , MeOH/MTBE=3:1, EtOH/아세톤=1:1 및 THF/H20=3:1인 경우 형태 6이 수득되었다.
실시예 10A: 화합물 1 형태 7의 합성
아세톤 또는 MeCN 중에서 메탄설폰산(0.1mol/L)을 화합물 3(0.1mol/L)에 신속히 첨가함으로써 반응성 결정화를 수행하여 형태 7을 수득하였다.
실시예 11A: 화합물 1 형태 8의 합성
방법 A
아세톤 중에서 메탄설폰산(0.1mol/L)을 화합물 3(0.1mol/L)에 신속히 첨가하여 형태 8을 수득하였다.
방법 B
형태 12를 TGA 중에서 155℃로 가열하고 RT로 냉각시켜 형태 8을 수득하였다.
실시예 12A: 화합물 1 형태 9의 합성
화합물 3(0.1mol/L) 및 메탄설폰산(0.1mol/L)을 아세톤 중에서 혼합하고, 형태 9를 용액으로부터 즉시 침전시켰다.
실시예 13A: 화합물 1 형태 10의 합성
형태 12를 10℃/min으로 80℃로 가열하거나 형태 12를 N2 스위핑(sweeping) 조건하에 1h 동안 TGA에서 유지시킴으로써 형태 10을 제조하였다.
실시예 14A: 화합물 1 형태 11의 합성
형태 6을 80℃로 가열하거나 형태 13을 XRPD에서 100℃로 가열함으로써 형태 11을 제조하였다.
실시예 15A: 화합물 1 형태 12의 합성
방법 A
0.3 내지 1.0mL의 용매 또는 용매 혼합물에 ca 10mg의 형태 3을 60℃에서 용해시켜 느린 냉각을 수행하였다. 현탁액을 60℃에서 여과하고 여액을 수집하였다. 포화 용액을 인큐베이터 내에서 0.05℃/min의 속도로 60℃에서 5℃로 냉각시켰다. 침전이 관찰되지 않으면, 상기 용액을 RT에서 증발시켜 침전을 유도하였다. 고체를 분리하고 용매 또는 용매 혼합물이 MeOH/H20=3:l, n-PrOH/H20=3:l 또는 THF/MTBE=3:1인 경우 형태 12가 수득되었다.
방법 B
3mL 유리 바이알에서 ca 10mg의 형태 3을 MeOH에 용해시켜 투명 용액을 수득함으로써 용매 중 RT에서 용액 증기 확산을 수행하였다. 상기 바이알을 ca 3mL의 물로 충전된 20mL 바이알 속에 밀봉하고, RT에서 5 내지 7일 동안 유지시킨 다음, 충분한 시간 동안 침전되도록 하였다. 고체를 분리하여 형태 12를 수득하였다.
실시예 16A: 화합물 1 형태 13의 합성
방법 A
형태 13을 80℃로 가열하고 RT로 냉각시켜 형태 13을 수득하였다.
방법 B
RT에서 0.31의 수분 활동도(water activity)에서 형태 6과 형태 12의 혼합물로부터 개시하여 슬러리 전환을 수행하였다.
실시예 17A: 화합물 1 형태 14의 합성
3mL 유리 바이알에서 ca 10mg의 형태 3을 MeOH에 용해시켜 투명 용액을 수득함으로써 용매 중 RT에서 용액 증기 확산을 수행하였다. 상기 바이알을 ca 3mL의 헵탄으로 충전된 20mL 바이알 속에 밀봉하고, RT에서 5 내지 7일 동안 유지시킨 다음, 충분한 시간 동안 침전되도록 하였다. 고체를 분리하여 형태 14를 수득하였다.
실시예 18A: 화합물 1 형태 15의 합성
3mL 유리 바이알에서 ca 10mg의 형태 3을 EtOH에 용해시켜 투명 용액을 수득함으로써 용매 중 RT에서 용액 증기 확산을 수행하였다. 상기 바이알을 ca 3mL의 IPA 또는 MTBE으로 충전된 20mL 바이알 속에 밀봉하고, RT에서 5 내지 7일 동안 유지시킨 다음, 충분한 시간 동안 침전되도록 하였다. 고체를 분리하여 형태 15를 수득하였다.
실시예 20A: 화합물 3 형태 17의 합성
방법 A
10.26mg의 형태 16을 0.4mL 헵탄에 현탁시켰다. 현탁액을 RT에서 약 24시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하여 형태 17을 수득하였다.
방법 B
10.10mg의 형태 16을 0.2mL 메틸 tert-부틸 에테르에 현탁시켰다. 현탁액을 RT에서 약 24시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하여 형태 17을 수득하였다.
실시예 21A: 화합물 3 형태 18의 합성
8.17mg의 형태 16을 0.2mL MeOH에 현탁시켰다. 용액을 주위 RT에서 유지시키고 MeOH를 증발시켜 형태 18을 수득하였다.
실시예 22A: 화합물 3 형태 19의 합성
905.61mg의 형태 16을 5.0mL의 물에 현탁시켰다. 현탁액을 RT에서 약 4시간 동안 교반하고, 고체를 분리하여 형태 19를 수득하였다.
아래 실시예 3, 4 및 5에서, 화합물 1은 무정형이거나, 결정형들의 혼합물이거나, 단일 결정형일 수 있다.
실시예 3: 시험관내 실험
이 실시예 3에서는, 화합물 1의 용량 강도(dose strength)가 유리-염기 등가 강도를 반영하고자 한다.
화합물 1 또는 화합물 3은 용량-의존적 방식으로 2-HG의 세포내 및 세포외 수준을 감소시킨다
TF-1/IDH2(R140Q) 돌연변이체 세포를 7일 동안 비히클(디메틸설폭사이드; DMSO) 또는 증가된 수준의 화합물 1 또는 화합물 3(1.6 내지 5000nM의 농도)로 시험관내 처리하였다. 2-HG의 세포내 수준이 돌연변이체 세포주에서 감소하였고(DMSO 사용시 15.5mM 내지 5μM의 화합물 1 또는 화합물 사용시 3 0.08mM로) 상기 감소는 농도-의존적이었다. 이 용량 적정으로, 2-HG 억제에 대한 세포내 IC50이 16nM로 계산되고 억제 농도, 90%(IC90)는 160nM이다.
화합물 1 또는 화합물 3은 2-HG의 증가된 수준과 관련된 비멘틴(vimentin) 수준을 감소시키고, 이는 미숙한(미분화된) 세포주에서의 감소를 시사한다
화합물 1 또는 화합물 3을 사용하여 처리한 지 7일 후, TF-1 세포에서의 IDH2(R140Q)에 의해 유도된 줄기세포 마커인 비멘틴 발현이 1mM 이하의 2-HG 수준에서 기준선 수준으로 감소되었다(즉, 화합물 1 또는 화합물 3 용량 > 200nM).
IDH2 억제 및 이에 따른 세포내 2-HG 수준의 감소의 기능적 결과가 또한 TF-1 IDH2(R140Q) 돌연변이체 세포 모델에서 평가되었다.
화합물 1 또는 화합물 3은 TF-1 세포에서의 IDH2(R140Q)-유도된 GM-CSF 의존적 성장을 감소시킨다
화합물 1 또는 화합물 3(1μM)을 사용하여 TF-1 IDH2(R140Q) 세포를 7일 동안 처리시, 2-HG 생산이 > 99% 억제되고 TF-1 IDH2(R140Q)이 발현에 의해 부여된 GM-CSF 의존적 성장이 역전된다.
화합물 1 또는 화합물 3은 2-HG의 증가된 수준과 관련된 히스톤(histone) 과메틸화를 감소시킨다
화합물 1 또는 화합물 3을 사용한 처리후, TF-1 세포에서의 IDH2(R140Q)에 의해 유도된 히스톤 과메틸화가 웨스턴 블롯(Western blot) 분석을 기초해 역전된다. 히스톤 과메틸화에서의 농도-의존적 감소가 모두 4개의 히스톤 마크(H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3 및 H3K36me3)에서 관찰된다. 이 영향은 세포내 2-HG 수준을 1mM이하로 감소시키는 것으로 공지된 화합물 1 또는 화합물 3 농도(즉, 화합물 1 또는 화합물 3 용량 > 200nM)에서 가장 분명하다. 처리한 지 7일 후 H3K4me3에서의 히스톤 탈메틸화에 대한 IC50이 236nM으로 계산된다. 이 결과는 히스톤 과메틸화를 바꾸기 위해 화합물 1 또는 화합물 3에 대한 >IC90의 용량에 대한 필요조건과 일치하고 처음 7일 내에 히스톤 탈메틸화의 변화를 유도하는데 필요한 화합물 3의 200nM 용량에 일치한다.
화합물 1 또는 화합물 3은 TF-1 적백혈병 세포주에서의 IDH2(R140Q) 돌연변이에 의해 유도된 분화 블록을 역전시킨다
화합물 1 또는 화합물 3을 사용한 처리는 2-HG 수준이 1mM 이하로 떨어지는 경우 TF-1 IDH2(R140Q) 돌연변이체 세포에서의 적혈구 생성을 조절하는 전사인자인 헤모글로빈 감마 1/2 및 쿠루펠형(Kruppel-like) 인자(KLF-1) 둘 다의 EPO-유도된 발현을 회복시킨다.
화합물 1 또는 화합물 3을 사용한 원발성 사람 AML 모세포의 치료는 세포 분화를 증가시킨다
IDH2(R140Q) 돌연변이체 환자 샘플을 화합물 1 또는 화합물 3을 사용하여 생체외 검정으로 처리하였다. 생세포를 분류하고 화합물 1 또는 화합물 3(500, 1000 및 5000nM)의 존재 또는 부재하에 배양하였다. 세포를 3일, 6일, 9일 및 13일에 계수하고 DMSO 대조군에 대해 정규화하였다. 화합물 처리시, 증식성 급증이 세포 분화의 개시에 일치하는 6일에 보이기 시작했다. 생체외 처리한지 9일 후, 골수 모세포를 화합물 1 또는 화합물 3의 존재 또는 부재하의 형태 및 분화 상태에 대해 분석하고; 세포학적 분석은 처리와 관련하여 블라인드로 하였다. 세포학은 모세포 %가 90%에서 화합물 1 또는 화합물 3을 사용한 처리 후 6일까지 55%로 감소되고 9일까지 40% 추가로 감소됨을 나타낸다. 또한, 후골수구(metamyelocyte)의 증가에 의해 주목되듯이 보다 많은 분화된 세포의 집락이 명백히 증가하였다.
요약하면, 화합물 1 또는 화합물 3을 사용한 원발성 사람 IDH2(R140Q) 돌연변이체 AML 세포의 생체외 처리는 포식세포 및 과립구 혈통(granulocytic lineage)을 통해 세포내 2-HG 및 AML 모세포의 분화를 감소시킨다. 이러한 데이터는 돌연변이체 IDH2의 억제가 이 백혈병 대상체에 존재하는 분화의 블록을 덜어줄 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: 생체내 실험
이 실시예 4에서는, 화합물 1의 용량 강도가 유리-염기 등가 강도를 반영한다.
마우스 이종이식 모델에서의 화합물 1 또는 화합물 3을 사용한 생체내 치료는 종양 2-HG 농도의 감소를 야기한다
약력학/약동학(PK/PD) 연구를 U87MG IDH2(R140Q) 종양이 피하 접종된 암컷 누드 마우스로 수행하였다. 동물에게 비히클, 또는 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 또는 다중 경구 용량을 10 내지 150mg/kg 범위의 용량으로 투여하였다.
종양 2-HG 농도가 화합물 1 또는 화합물 3의 단일 경구 투여 후 급격히 감소되었다. 화합물 1 또는 화합물 3의 혈장 농도가 1000ng/mL 이하로 감소되었을 때 종양 2-HG 농도가 증가하였다.
이 모델에서, 종양 2-HG 수준은 화합물 1 또는 화합물 3을 25mg/kg 이상의 용량으로 3일 연속 투여(1일 2회, 12시간 간격으로 투여)한 후 야생형 조직에서 발견되듯이 기준선으로 감소되었다. 지속적인 90% 종양 2-HG 억제(EAUC90[0-12hr]) 및 지속적인 97% 종양 2-HG 억제(EAUC97[0-12hr])를 초래하는 화합물 1 또는 화합물 3 농도×0 내지 12시간의 시간 커브 하에서 측정된 영역은 각각 대략적으로 5000 및 15200hrㆍng/mL이다.
종양을 갖는 마우스 및 갖지 않는 마우스에서의 생존, 종양부담(tumor burden) 및 종양 분화에 대한 화합물 1 또는 화합물 3, 또는 시타라빈을 사용한 치료 효과
40마리의 NOD/SCID 마우스를 액체 N2로부터 용해될 수 있는 AMM7577-P2(HuKemia® model, Crown BioScience Inc.) 냉동 세포 2×106/마우스로 1일(Day 1)에 접종시켰다. 말초혈 샘플을 세포 접종 후 3주에 개시하여 사람 백혈병 세포의 FACS 분석을 위해 매주 수집하였다. 혈장 및 뇨 샘플을 3주에 개시하여 종결시점까지 매주 수집하였다. 종양 성장이 말초혈 샘플 중 사람 CD45+ 세포의 약 10%일 때, 접종된 마우스를 표 1에 나타낸 처리 스케줄을 사용하여 무작위로 5개의 그룹으로 할당하였다.
그룹 # 처리* n 루트 처리 스케줄 연구 종결시 생존
1 비히클 9 PO/BID
8/16
간격		 48-84일 0/9
2 화합물 1 또는 화합물 3
5mg/kg		 9 PO/BID
8/16
간격		 48-84일 4/9
3 화합물 1 또는 화합물 3
15mg/kg		 9 PO/BID
8/16
간격		 48-84일 6/9
4 화합물 1 또는 화합물 3
45mg/kg		 9 PO/BID
8/16
간격		 48-84일 9/9
5 시타라빈
2mg/kg		 4 5일 48-52일 0/4
6 연령에 맞게
무처리		 5 - 처리 안함 5/5
* 화합물 1은 유리-염기 등가 강도 용량으로 제공된다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 돌연변이체 포지티브 AML 마우스 모델에서의 화합물 3을 사용한 처리는 시타라빈에 비해 용량 의존적 생존 이점을 야기한다. 최고 용량의 화합물 3을 투여받은 마우스 그룹(그룹 4, 45mg/kg)에서, 9마리의 마우스 모두가 연구가 종결될 때까지 생존하였다. 백혈병의 용량 의존적 감소 및 정규 분화의 증거는 모두 화합물 3으로 처리된 동물에서 나타났다.
실시예 5:
본 연구는 IDH2 돌연변이를 제공하는, 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종)과 같은 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 경구투여된 화합물 1의 상 1, 멀티센터(multicenter), 오픈 라벨(open-lable), 용량-단계적 확대, 안전성, PK/PD 및 임상적 활성 평가이다. 이 실시예 5에서, 화합물 1의 용량 강도는 유리-염기 등가 강도를 반영한다(예를 들어, 화합물 1의 용량 강도가 30mg으로서 열거되는 경우, 이 용량은 유리-염기 화합물 3 30mg을 반영하며, 이는 화합물 1 36mg과 동등하다).
1차 연구 목적은 1) 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 2회(대략 12시간 간격) 경구 용량 단일 제제로서 연속 투여된 화합물 1을 사용한 치료의 안전성 및 내성(tolerability)의 평가, 및 2) 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 화합물 1의 최대 내성 용량(maximum tolerated dose: MTD) 및/또는 제안된 상(phase) 2 용량의 측정을 포함한다. 2차 연구 목적은 1) 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 화합물 1의 용량-제한 독성(dose-limiting toxicity: DLT)의 기재, 2) 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 화합물 1 및 이의 대사산물 6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-디아민(화합물 2)의 약력학(PK)의 특징화, 3) 화합물 1 및 2-하이드록시글루타레이트(2-HG)의 PK/약동학(PD)관계의 특징화, 및 4) 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 화합물 1과 관련된 임상적 활성의 특징화를 포함한다.
탐구적 연구 목적은 1) 이소시트레이트 데하이드로게나제-2(IDH2)-돌연변이된 종양 세포의 세포 분화의 패턴 상의 변화 및 IDH2-돌연변이된 종양 세포에서의 히스톤 및 데옥시리보핵산(DNA) 메틸화 변화의 평가에 의한 진행성 혈액암을 갖는 대상체에서의 화합물 1의 PD 효과의 특징화, 2) 항종양 활성 및/또는 내성의 예측 변수를 탐구하기 위한 IDH2-돌연변이된 종양 세포에서의 유전자 돌연변이 상태, 전반적인 유전자 발현 프로파일 및 기타 잠재적 예후 마커(세포유전학) 뿐만 아니라 비-IDH2-돌연변이된 종양 세포의 아클론 집단의 평가, 및 3) IDH2-돌연변이된 종양 세포에서의 대사성 프로파일 상의 변화의 평가를 포함한다.
본 연구는 MTD를 측정하기 위한 용량-단계적 확대 상과 이에 따른 MTD의 안전성 및 내성을 추가로 평가하기 위한 확대 코호트(expansion cohort)를 포함한다. 용량-단계적 확대 상은 표준 "3 + 3" 디자인을 사용한다. 용량-단계적 확대 상 동안, 동의를 받은 후보자 대상체를 화합물 1의 증가되는 용량의 순차적 코호트에 등록한다. 각각의 용량 코호트는 최소 3명의 대상체를 등록할 것이다. 본 연구의 용량-단계적 확대 부분 동안 각각의 용량 코호트에 등록된 3명의 대상체 중 첫 번째는 -3일(Day -3)(즉, 1일 2회 투여 개시 전 3일)에 연구 약물의 단일 용량을 받을 것이고 72시간에 걸쳐 안전성 및 PK/PD를 평가하여 약물 농도 및 2-HG 수준을 평가할 것이다. 연구 약물의 다음 투여는 1일 2회 투여 시작일인 주기 1의 1일(C1D1)이다. 코호트 내의 세 번째 대상체의 치료가 시작되는 시점에서의 선별 과정에 다수의 대상체가 있다면, 2명 이하의 추가의 대상체를 메디컬 모니터(Medical Monitor)의 승인으로 등록할 수 있다. 이들 추가의 대상체의 경우, -3일(Day -3) 내지 1일(Day 1)의 PK/PD를 평가는 메디컬 모니터와의 논의 후 선택적이다.
용량 제한 독성은 치료의 주기 1 동안 평가한다. 독성 중증도는 국립 암 연구소 이상반응에 대한 공통용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)(NCI CTCAE) 버전 4.03에 따라 등급화한다. DLT는 다음과 같이 정의된다. 비-혈액학은 모든 임상적으로 유의한 비-혈액학 독성 CTCAE ≥ 등급 3을 포함한다(예를 들어, 탈모증은 임상적으로 유의한 경우로 간주되지 않는다). 혈액학은 주기 1 요법의 개시후 적어도 42일에 등급 3 이상의 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증(NCI CTCAE, 버전 4.03, 백혈병-특이 기준, 즉 백혈별 증거 없이 연구 약물의 개시로부터 28일 또는 그 후의 골수 세포충실성 < 5%에 의함)의 지속으로서 정의된 연장된 골수억제를 포함한다. 백혈병-특이적 등급화는 혈구감소증에 대해 사용되어야 한다(기준선으로부터의 감소%를 기준으로 함: 50 내지 70%= 등급 3, > 75%= 등급 4). 연구중인 집단에서의 빈번한 동반이환 및 동시 투약으로 인해, 특정 약물에 대한 이상반응(adverse event: AE)의 속성은 도전중이다. 따라서, 화합물 1과 관련되지 않은 것으로 명백히 측정될 수 없는 모든 AE는 DLT 측정과 관련된 것으로 간주된다.
세 번째 대상체에 대해 28일 DLT 평가 기간(즉, 주기 1)이 종결된 후, 어떠한 DLT도 관찰되지 않은 경우, 본 연구는 안전성 검토 후 다음 코호트로의 용량-단계적 확대로 진행될 것이다. 3명의 대상체 중 1명이 첫 번째 주기 동안 DLT를 겪는 경우, 3명의 추가 대상체를 그 코호트에 등록한다. 3명의 대상체 중 아무도 DLT를 겪지 않는 경우, 용량-단계적 확대를 안전성 검토 후 다음 코호트로 계속 진행할 수 있다. 코호트의 2명 이상의 대상체가 첫 번째 주기 동안 DLT를 겪는 경우, 용량-단계적 확대를 중단하고 다음으로 낮은 용량을 MTD로 표명한다. MTD 코호트가 3명의 대상체만을 포함하는 경우, 3명의 추가 대상체를 그 용량 수준에 등록하여 6명의 대상체 중 2명 미만이 그 용량에서 DLT를 겪음을 확인한다.
각각의 용량 코호트에 대한 화합물 1의 용량의 증가는 가속 적정 디자인에 의해 유도되는데, 여기서 코호트 내의 임의의 대상체에서 화합물 1-관련된 NCI CTCAE 등급 2 또는 그 이상의 등급의 독성이 관찰될 때까지 한 코호트에서 다음 코호트로 용량이 2배(100% 증가)가 된다. 후속적인 용량 증가는 MTD가 측정될 때까지 50% 이하이다. 용량 증가의 절대%는 앞선 용량 코호트에서의 임의의 독성의 유형 및 중증도에 입각하여 임상 연구팀(Clinical Study Team)에 의해 측정된다. 만들어진 데이터를 근거로 보증된다면, 대체 투여 스케줄(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 3회)이 연구될 수 있다. MTD는 6명의 대상체 중 2명 미만에서 DLT를 일으키는 최고 용량이다.
어떠한 DLT도 용량-단계적 확대 단계 동안 확인되지 않는다면, PK/PD 및 임의의 관찰된 임상 활성의 진행중인 평가에 의해 결정된 바와 같이, 계획된 최대 생물학적 유효량보다 2단계 높은 용량 수준을 지속하여 제안된 상 2 용량을 결정할 수 있다.
잠재적인 임상적 관련 용량으로 치료되는 대상체의 수를 최적화하기 위해, 대상체간 용량-단계적 확대가 허용된다. 제안된 상 2 용량의 결정 후, 대략 12명의 대상체 각각의 (특정 혈액암에서의) 3개의 확대 코호트를 그 용량으로 치료한다. 확대 코호트의 목적은 특정 질환 조짐에서의 제안된 상 2 용량의 안전성 및 내성을 평가하고 확인하기 위함이다. 이들 코호트에 등록된 대상체들은, -3일(Day -3) 내지 1일(Day 1) PK/PD 평가를 받을 필요가 없을 것이라는 것을 제외하고는, 용량-단계적 확대 코호트에서의 대상체와 동일한 과정을 겪을 것이다.
화합물 1의 계획된 연구 용량을 표 2에 요약하였다. 이 연구의 개시 용량은대략 12시간 간격으로 투여되는 30mg(유리-염기 등가 강도)이다. 이전 용량 수준의 안전성, 내성 및 PK/PD 데이터를 기초로, 표 2에 기재되지 않은 중간 용량 수준에서 용량-단계적 확대가 일어날 것임을 또한 결정할 수 있다.
: 용량-단계적 확대 계획
코호트 수준 화합물 1 용량 1＊ 대상체 수
-1 15mg2 3 내지 6
1 30mg 3 내지 6
2 60mg 3 내지 6
3 120mg 3 내지 6
4 240mg 3 내지 6
5 등 480mg3 3 내지 6
확대 코호트3 MTD4 365
＊ 화합물 1이 15, 30, 60, 120, 240 또는 480mg 유리-염기 등가 강도 용량으로 제공된다(예를 들어, 코호트 수준 1에서, 36mg의 화합물 1은 30mg의 유리-염기 화합물 3과 동등하다)
1 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 2회(대략 12시간 간격) 단일 제제 용량으로 경구 투여됨. 만들어진 데이터를 근거로 보증된다면, 대체 투여 스케줄(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 3회)이 연구될 수 있다.
2 DLT가 용량 수준 1(30mg)에서 관찰되는 경우, 두 번째 코호트에 대한 용량이 15mg(용량 수준 -1)으로 감소된다.
3 화합물 1-관련된 NCI CTCAE 등급 2 이상의 독성이 관찰될 때까지 계속 용량을 2배로 한다. 이상반응의 평가 후, MTD가 측정될 때까지 용량을 ≤50%로 증가시킨다. 용량 증가의 절대%가 이전 용량 코호트에서 관찰된 임의의 독성의 유형 및 중증도로 서술된다. 용량-단계적 확대는 100%를 넘지 않는다.
4 6명의 대상체 중 2명 미만에서 DLT를 일으키는 최고 용량으로 정의됨. DLT가 확인되지 않는 경우, PK/PD 및 임의의 관찰된 임상 활성의 진행중인 평가에 의해 결정된 바와 같이, 계획된 최대 생물학적 유효량보다 2단계 높은 용량 수준을 지속하여 제안된 상 2 용량을 결정할 수 있다.
5 특정 혈액암 조짐에서의 12명의 대상체 각각의 3개의 코호트 포함.
만들어진 데이터를 근거로 보증된다면, 대체 투여 스케줄(예를 들어, 1일 1회 또는 1일 3회)이 표 3에 나타낸 바와 같이 연구될 수 있다.
: 용량-단계적 확대 계획
코호트 수준 화합물 1 용량 ＊ 대상체 수
1 30mg1 3 내지 6
2 50mg1 3 내지 6
3 75mg1 3 내지 6
4 100mg2 3 내지 6
5 100mg1 3 내지 6
6 150mg2 3 내지 6
1 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 2회(대략 12시간 간격) 단일 제제 용량으로 경구 투여됨.
2 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 1회 단일 제제 용량으로 경구 투여된다. 평균 혈장 반감기 40시간 이상, 유리한 PK 프로파일, 1일 1회 투여 가능성으로 이어짐.
＊ 화합물 1이 30, 50, 75, 100 또는 150mg 유리-염기 등가 강도 용량으로 제공된다(예를 들어, 코호트 수준 1에서, 36mg의 화합물 1은 30mg의 유리-염기 화합물 3과 동등하다).
대상체들은 적격성을 결정하기 위해 연구 약물 치료 개시 전 28일 내에 선별 과정을 겪을 것이다. 선별 과정은 의학적, 외과적 및 투약 이력, 백혈병 모세포에서의 IDH2 돌연변이의 확인(사전에 기록되지 않은 경우), 신체 검사, 바이탈 사인(vital sign), 동부 협동 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 수행 상태(performance status: PS), 12-리드(lead) 심전도(ECG), 좌심실 박출률(LVEF)의 평가, 임상적 실험실 평가(혈액학, 화학, 응고, 소변검사 및 혈청 임신 테스트), 골수 생검 및/또는 흡인물, 및 2-HG 측정을 위한 혈액 및 뇨 샘플을 포함한다.
화합물 1의 1일 2회 투여 개시전 3일(-3일)에 용량-단계적 확대 상의 각각의 코호트에 등록된 첫 번째 3명의 대상체는 클리닉에서 화합물 1의 단일 용량을 받을 것이고, 화합물 1, 이의 대사산물 및 2-HG의 혈액 및 뇨 농도의 측정을 위해 일련의 혈액 및 뇨 샘플이 채취될 것이다. 전체 72시간 PK/PD 프로파일을 수행한다: 대상체는 -3일(Day -3)에 10시간 동안 연구 장소에 머무르고 -2일(Day -2), -1일(Day -1) 및 1일(Day 1)에 각각 24시간, 48시간 및 72시간 샘플을 가지고 돌아와야 한다. -3일(Day -3)에 클리닉에 머무는 동안, 임상적 관찰 및 일련의 12-리드 ECG 및 바이탈 사인 평가가 수행된다.
화합물 1을 사용한 1일 2회 치료가 C1D1에 시작될 것이고; -3일(Day -3) PK/PD 평가되지 않았던 대상체의 경우, C1D1에 화합물 1의 첫 번째 투여 후 8시간에 걸쳐 임상적 관찰 및 일련의 12-리드 ECG 및 바이탈 사인 평가를 수행한다. 치료 기간 동안 수행되는 안전성 평가는 신체 검사, 바이탈 사인, ECOG PS, 12-리드 ECG, LVEF의 평가, 및 임상적 실험실 평가(혈액학, 화학, 응고 및 소변검사)를 포함한다.
모든 대상체들이 C1D15 및 C2D1에 10시간에 걸쳐 PK/PD 평가될 것이다. 또한, 대상체들은 2-HG 수준을 측정하기 위해 아침 투여 전에 2주에 한 번 집에서 뇨 샘플을 수집할 것이다(C1D8에 개시).
대상체들은, 선별시, 15일, 29일 및 57일에, 및 연구 약물 치료 동안 투여 지연 및/또는 투여 중단과 상관없이 이후 56일 간격으로, 및/또는 질환의 진행이 의심되는 임의의 시간에 골수 생검 및/또는 흡인물 및 말초혈을 포함하여 그들의 질환을 평가받을 것이다. 치료에 대한 반응은 급성 골수성백혈병(AML)에 대한 개정IWG(modified International Working Group) 반응 기준을 기초로 조사관에 의해 측정된다.
대상체들을 질환 진행, DLT의 출현 또는 기타 허용되지 않은 독성의 진전이 있을 때까지 화합물 1을 사용하여 계속 치료할 수 있다. 모든 대상체들에 대해 치료 평가를 종결하고(연구 약물을 최종 투여한지 대략 5일 내); 추가로, 최종 투여후 28일에 후속 평가를 계획한다.
대략 57명의 대상체가 연구에 등록된 것으로 추정된다. 이로써 MTD의 확인은, 용량-단계적 확대 상에서의 코호트당 등록된 12명의 대상체(n=36)를 사용한 6명의 대상체가 필요한(n=21) MTD를 제외하고는, 용량 수준당 단지 3명의 대상체를 사용하여 화합물 1의 6개의 용량 수준을 평가하는 것이 필요한 것으로 짐작된다. 용량-단계적 확대 동안 제안된 상 2 용량의 최적화를 위해 평가할 수 없는 대상체의 대체를 위해 또는 계획된 용량-단계적 확대 또는 MTD 이외의 대안적 용량 요법의 평가를 위해 추가의 대상체가 코호트 확대에 필요할 수 있다.
환자는 임상 연구에 등록될 다음의 포함 기준을 모두 만족시켜야 한다: 1) 대상체는 연령이 18세 이상이어야 한다; 2) 대상체는 다음을 포함하는 진행성 혈액암을 가져야 한다: a) 세계보건기구(WHO) 기준에 의해 정의된 재발 및/또는 원발성 내성 AML, b) 주치의 및 메디칼 모니터의 승인에 따라 연령, 수행 상태 및/또는 불리한 위험 인자로 인해 표준 요법의 후보가 아닌 60세 이상의 치료받지 않은 AML, c) 주치의 및 메디칼 모니터의 승인에 따라, 과도한 모세포(서브타입 RAEB-1 또는 RAEB-2)를 갖는 재발성 빈혈을 갖거나, 재발되거나 내성인 IPSS-R(Revised International prognostic Scoring System)(Greenber et al. Blood, 2012;120(12): 2454-65)에 의해 고위험으로 간주되는 골수형성이상증후군, 또는 환자 상태에 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 제시된 요법이 허용되지 않는 환자(즉, 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 요법에 후보가 아닌 환자), 및 d) 사례별 기준으로 간주될 수 있는 포함/제외 기준을 만족시키는, 기타 재발 및/또는 원발성 내성 혈액암, 예를 들어, CMML을 갖는 대상체; 3) 대상체는 국소 평가를 기초로 한 기록된 IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 가져야 한다. IDH2 유전자 돌연변이에 대한 백혈병 모세포의 분석은 연구에 대한 대상체 적합성을 평가하기 위해 그 장소의 지역 실험실에 의해 선별시 평가되어야 한다(사전에 평가되지 않은 경우). 그 장소에 IDH2 유전자 돌연변이 분석을 위한 지역 실험실이 없는 경우, 중앙 실험실 평가가 허용된다. 중앙 실험실 생체마커 분석을 위해 모든 선별된 대상체에 대해 (혈액 및/또는 골수로부터의) 예비처리 종양 샘플이 필요하다. (혈액 또는 골수로부터의) 종양 샘플의 유전자 돌연변이 분석은 치료 방문 종결(End of Treatment visit)시 반복되어야 하고 생체마커 분석을 위해 중앙 실험실에 제출되어야 한다; 4) 대상체는 연구 동안 일련의 골수 생검, 말초혈 샘플링 및 뇨 샘플링에 협조적이어야 한다(AML 또는 MDS의 진단 및 평가가, 코어 생검(corebiopsy)이 수득될 수 없는 경우 및/또는 관리 기준의 일부가 아닌 경우, 골수 흡인에 의해 이루어질 수 있다. 골수 생검은 드라이 탭(dry tap) 또는 흡인 실패(주로 희석)의 경우 요구된다); 5) 대상체 또는 그들의 법률적 대리인은 사전 동의서를 이해하고 서명해야 한다; 6) 대상체는 0 내지 2의 ECOG PS를 가져야 한다; 7) 혈소판수 ≥20,000/μL(이 수준을 성취하기 위해 수혈이 허용된다). 암으로 인해 < 20,000/μL의 기준선 혈소판수를 갖는 대상체는 메디칼 모니터 승인으로 허용된다; 8) 대상체는 a) 길버트 질환(Gilbert's disease) 또는 백혈병성 기관 침범으로 여겨지지 않는 한, 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 정상 상한치(upper limit of normal: ULN), 및 b) 백혈병성 기관 침범으로 여겨지지 않는 한, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 3.0 × ULN으로 증명되는 바와 같은 적합한 간기능을 가져야 한다; 9) 대상체는 코크로프트-가울트(Cockroft-Gault) 사구체여액(GFR) 평가: "(140-연령)×(체중(kg))×(여성인 경우 0.85)/72×혈청 크레아티닌"을 기초로 혈청 크레아티닌 ≤ 2.0 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 > 40 mL/min에 의해 증명되는 바와 같은 적합한 신장 기능을 가져야 한다; 10) 대상체는 암의 치료를 위해 의도됐던 임의의 선행 수술, 방사선요법 또는 기타 요법의 임의의 임상적으로 관련된 독성 효과로부터 회복되어야 한다(등급 1 말초 신경병 또는 후유 탈모증과 같은 후유 등급 1 독성을 갖는 대상체는 메디칼 모니터의 승인으로 허용된다), 및 11) 생식가능한 여성 대상체는 요법 개시 전 7일내에 음성 혈청 임신 테스트를 받아야 한다. 생식가능한 여성 대상체는 생물학적으로 임신할 수 있는 여성으로서 정의된다. 가임 여성 뿐만 아니라 가임 남성과 이들의 파트너는 성교 자제 또는 연구 동안 및 화합물 1의 최종 투여 후 90일(여성 및 남성) 동안 효과적인 피임 기구의 사용에 동의해야 한다.
화합물 1을 1일 2회 또는 1일 1회로 경구 투여될 5, 10, 50 및 200mg 유리-염기 등가 강도 정제로 제공한다. 상기 정제는 화합물 1을 각각 6, 12, 60 및 240mg 함유한다.
또는, 화합물 1을 25, 50, 100 및/또는 150mg 유리-염기 등가 강도 정제로 제공할 수 있다. 상기 정제는 화합물 1을 각각 30, 60, 120 및/또는 180mg 함유한다.
연구의 용량-단계적 확대 부분에서의 각 코호트의 첫 번?? 3명의 대상체는 -3일(Day -3)에 연구 약물의 단일 용량을 받을 것이고; 연구 약물의 다음 용량이, 대상체에 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 2회 투여(대략 12시간 간격)가 개시될 시점인 C1D1에 투여된다. C1D1으로 개시하여, 투여를 지속하고; 주기 중간에 휴지기가 없다. -3일(Day -3) PK/PD 평가가 필요없는 대상체에게는 C1D1에 화합물 1을 사용한 1일 2회(대략 12시간 간격) 투여를 개시할 것이다.
대상체는 연구 약물 투여전 2시간 동안 및 연구 약물 투여후 1시간 동안 절식(물은 허용됨)이 필요하다.
대상체에 투여되는 화합물 1의 용량은 대상체가 연구에 적격인 경우 등록을 위해 어느 용량 코호트가 개방되는지에 좌우된다. 대상체의 첫 번째 코호트에 투여될 화합물 1의 개시 용량은 1일 2회 경구 투여되는 30mg(유리-염기 등가 강도)이다.
대상체에는 질환 진행, DLT의 재발 또는 기타 허용되지 않는 독성의 진행시까지 화합물 1을 사용한 치료를 지속할 것이다.
평가 기준
안전성
12-리드 심전도(ECG)는, 선별시, 주기 1의 8일(Day 8), 15일(Day 15) 및 22일(Day 22)에, 주기 2의 1일(Day 1) 및 15일(Day 15)에, 그 후 각 치료 주기의 1일(Day 1)에, 치료 방문 종결시에, 및 후속 방문시에 수득한 것이다. 추가로, 연쇄 12-리드 ECG는 다음의 시간에 연구 치료의 첫 번째 투여 후에 수득한 것이다(즉, 72시간 PK/PD 프로파일 진행중인 대상체의 경우 -3일(Day -3)에 또는 -3일 평가에 참여하지 않은 대상체의 경우에는 C1D1에): 예비 투여, 연구 약물의 아침 투여 후 30±10분 및 2, 4, 5 및 8시간(±15분). 연쇄 ECG는 바이탈 사인 평가 후 수득되어야 한다. 대상체에게 이즈음에 클리닉에서 화합물 1의 용량을 섭취하도록 지시해야 한다. 12-리드 ECG는 휴식 후 3분 후에 수득해야 한다.
대상체는 C1D1의 28일 내에 초음파심장진단도(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(multiple gated acquisition: MUGA)에 의해 좌심실 박출률(LVEF)이 측정되어야 하고, 반복 평가가 C3D1, 그후 2회의 치료 사이클 간격의 1일(예를 들어, C5D1, C7D1 등), 치료 방문 종결시에, 및 후속 방문시에 수행되어야 한다. LVEF를 평가하기 위한 동일한 과정이 연구 내내 수행되어야 한다.
다음 요법은 연구 동안 허용되지 않는다: (1) 기타 항신생물 요법(하이드록시우레아가, 등록 전 및 WBC > 30,000/μL인 대상체에서의 말초 백혈병 모세포의 초기 제어를 위한 화합물 1의 투여 개시 후 28일까지 허용된다). 대상체 질환의 치료를 위해 대체 요법이 필요하면, 대상체는 화합물 1 치료를 중단해야 한다; (2) 국소적 피부, 눈, 코 및 흡입 스테로이드를 제외한 코르티코스테로이드(단기간 스테로이드 요법이 분화 증후군과 같은 공동-이환을 치료하는 데 허용된다); (3) QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약제: 아미오다론, 3산화비소, 아스테미졸, 아지트로마이신, 베프리딜, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시사프라이드, 시탈로프람, 클라리트로마이신, 디소피라미드, 도페틸라이드, 돔페리돈, 드로페리돌, 에리트로마이신, 에스시탈로프람, 플레카이니드, 할로판트린, 할로페리돌, 이부틸라이드, 레보메타딜, 메조리다진, 메타돈, 목시플록사신, 펜트아미딘, 피모자이드, 프로부콜, 프로카인아미드, 퀴니딘, 세보플루란, 소탈올, 스파르플로사신, 테르페나딘, 티오리다진 또는 반데타닙; (4) 치료 범위가 좁은 민감성 CYP 기질 약제: 파클리탁셀(CYP2C8) 와파린, 페니토인(CYP2C9), S-메페니토인(CYP2C19), 티오리다진(CYP2D6), 테오필린 및 티자니딘(CYP1A2). 기타 CYP2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 1A2기질의 공동 투여는 의학적으로 필요한 경우에만 사용해야 한다; (5) P-pg 및 BCRP 전달체-민감성 기질 디곡신 및 로수바스틴. 기타 P-pg 또는 BCRP 기질의 공동 투여는 의학적으로 필요한 경우에만 사용해야 한다.
다음의 소비재가 1일(Day 1)에 투여되기 전 7일 이내에 또는 연구 동안 허용되지 않는다: (1) 일반 의약품(over-the-counter(OTC) medication)(통상의 비타민 제외), (2) 과일 주스, (3) 숯불에 구운 육류, 및 (4) 겨잣잎과 야채(예를 들어, 케일, 브로콜리, 미나리, 콜라드 그린, 콜라비, 양배추, 겨자).
다음의 소비재가 1일(Day 1)에 투여되기 전 14일 이내에 또는 연구 동안 허용되지 않는다: (1) 세빌랴 오렌지, 그레이프프루트 또는 그레이프프루트 주스 및/또는 포멜로, 열대 감귤류 또는 그레이프프루트 교배종과 같은 감귤류, 및 (2) 레드 와인.
고추나물(St. John's Wort)은 1일(Day 1)에 투여되기 전 28일 이내에 또는 연구 동안 허용되지 않는다. 카페인- 또는 크산텐-함유 식품 또는 음료의 소비가 투여 전 48시간 내지 투여 후 6일까지 허용되지 않는다.
위에 구체적으로 기재된 것 이외의 약제 및 치료가 연구 동안 허용된다. 근본적인 암의 중간에 일어나는 모든 의학적 상황 및 합병증은 의학적 관리의 표준에 따라 치료된다. 대상체는 진통제, 항구토제, 소염제, 해열제 및 혈액 제제를 필요에 따라 투여받아야 한다. 추가의 허용된 약제는 다음을 포함한다: (1) 성장 인자(과립구 콜로니-자극 인자[G-CSF], 과립구-포식세포 콜로니-자극 인자[GM-CSF])가 열 및/또는 감염이 있는 용량-제한 등급 4 호중구감소증 또는 등급 3 호중구감소증이 진행된 대상체를 지원하는데 사용될 수 있다. 에리트로포이에틴의 사용이 미국 임상 종양 협회 가이드라인(American Society of Clinical Oncology Guidelines)에 따라 허용된다(Rizzo, et al., Blood, 2010;116(20): 4045-59); (2) 하이드록시우레아가, 등록 전 및 WBC > 30,000/μL인 대상체에서의 말초 백혈병 모세포의 초기 제어를 위한 화합물 1의 투여 개시 후 28일까지 허용된다; (3) 보증된다면, 관리의 표준으로서의 분화 증후군의 치료를 위한 스테로이드.
화합물 1은 직접 및 간접 태양광에 대해 민감성을 야기할 수 있다. 환자에게 직접적인 태양 노출을 피하도록 경고해야 한다. 태양광에 15분 이상 노출된 경우, 환자에게 노출된 영역에 자외선 차단지수 30 이상의 제품을 도포하고 보호 의복 및 선글라스를 착용하도록 지시해야 한다.
DLT의 측정, 심각한 부작용(SAE) 및 중단을 야기하는 AE를 포함한 AE; 안전성 실험실 매개변수; 신체 검사 결과; 바이탈 사인; 12-리드 ECG; LVEF; 및 ECOG PS를 임상 연구 동안 모니터링한다. ECOG PS의 측정은 선별시, -3일(Day -3)에(72시간 PK/PD 프로파일이 진행중인 대상체의 경우), 주기 1의 1일(Day 1) 및 15일(Day 15)에, 그 후 각 치료 주기의 1일(Day 1)에, 치료 방문 종결시에, 및 후속 방문시에 수행한다. AE의 중증도는 NCI CTCAE, 버전 4.03으로 평가한다.
부작용(AE)의 모니터링을 연구 내내 수행한다. 부작용 및 심각한 부작용(SAE)을 최종 연구 약물 투여 후 28일간 사전 동의서에 서명한 시점으로부터 전자 사례 보고 형식(eCRF)으로 기록한다. 또한, 치료 후 28일 이내에 일어난, 연구 치료와 관련하여 관련 가능성 있음(possibly) 또는 아마도 관련있음(probably)으로 평가된 SAE도 보고되어야 한다. 모든 AE는 이들이 해결되거나 대상체의 안정하거나 만성적인 질환 또는 병발성(intercurrent) 병(들)으로 인한 것으로 명백히 결정될 때까지 모니터링해야 한다.
부작용(AE)은 관련된 약물을 고려하든 안하든 사람에 약물을 사용한 것과 관련된 임의의 예상치 못한 의학적 사건이다. AE(또는 불리한 경험으로도 지칭됨)는 인과관계에 대한 임의의 판단 없이 약제의 사용과 관련된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(예를 들어, 비정상적 실험실 결과), 증후군 또는 일시적 질환일 수 있다. AE는 약제의 임의 사용(예를 들어, 인가되지 않은 약품의 사용, 다른 약품과의 조합 사용) 및 임의의 투여 경로, 제형 또는 과용을 포함하는 용량으로부터 야기될 수 있다.
의심스러운 부작용은 약물이 그러한 AE를 일으킨다는 타당한 가능성이 있는 임의의 AE이다. 신속한 안전성 보고를 위해, "타당한 가능성"은 약물과 AE 간의 인과관계를 제안할 증거가 있음을 의미한다. 예상치 않은 AE는 부작용의 특성 또는 심각성이 적용가능한 제품 정보, 예를 들어, 연구자의 브로셔와 일치하지 않는 것이다. AE 또는 의심스러운 부작용이 연구자 또는 스폰서의 관점에서 심각한 것(SAE)으로 간주되면, 다음 중 임의의 결과가 발생한다: (a) 사망; (b) 생명의 위협(대상체는 부작용이 일어났을 때 이로부터 목전의 죽음의 위험에 처함, 즉 이는 보다 더 심각한 형태로 일어나 가설적으로 사망케 할 수 있는 반응은 포함하지 않는다), (c) 입원 환자; 입원 또는 기존 입원의 연장(대상체가 연구에 등록되기 전에 병 또는 질환이 있었다면, 연구 기간 동안 일어나는 것으로 예정된 입원 및/또는 외과 수술. 그러나 연구 시작 전에 계획된 입원 및/또는 외과 수술은 AE로 간주되지 않으며, 단 연구 동안 예상치 못한 방식으로 더 나빠지지 않아야 한다(예를 들어, 계획한 것보다 일찍 수행된 수술)); (d) 정상적 생활 기능을 수행할 능력의 지속적이거나 유의한 무능 또는 실질적 중단; (e) 선천적 이상/선천적 기형; 또는 (f) 중요한 의학적 사건(적합한 의학적 판단을 기초로 환자 또는 대상체가 위험할 수 있고 SAE의 정의에 나열된 결과 중 하나를 막기 위해 의학적 또는 외과적 중재가 요구될 때, 사망을 야기하지 않거나, 생명을 위협할 수 있거나, SAE로 간주될 수 있는 입원이 필요할 수 있는 사건. 이러한 의학적 사건의 예는 응급실 또는 집에서의 집중 치료가 필요한 알러지성 기관지 경련, 입원을 초래하지는 않는 혈액 질환 또는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 진행을 포함한다).
임상적으로 유의한 치료-응급 실험실 이상을 포함한 모든 AE의 강도는 NCI CTCAE, 버전 4.03에 따라 등급화한다. CTCAE에 의해 열거되지 않은 부작용은 다음과 같이 등급화한다: (a) 미약(mild): 대상체에서 뚜렷하지 않지만 일상 활동에 방해가 되는 부작용; (b) 보통(moderate): 일상 활동에 방해가 되나 대증요법 또는 휴식에 반응하는 부작용; (c) 심각: 대증요법에도 불구하고 대상체가 일상 활동을 수행할 능력을 현저히 제한하는 부작용; (d) 생명 위협: 대상체가 부작용이 일어날 때 사망의 위험에 처하는 부작용: 또는 (f) 치명적: 대상체의 사망을 야기하는 부작용.
연구 약물 투여에 대한 관계는 다음 기준에 따라 연구자가 측정한다: (a) 관련 없음: 연구 치료에의 노출이 일어나지 않거나 AE의 발생이 시간상 타당하게 관련되지 않거나 AE가 연구 치료와 관계없는 것으로 간주됨; (b) 관련 가능성 있음: 연구 치료와 AE가 시간상 타당하게 관련되고, AE가 연구 치료에의 노출이외의 원인에 의해 똑같이 설명될 수 있음; (c) 아마도 관련있음: 연구 치료와 AE가 시간상 타당하게 관련되고, AE가 기타 원인보다는 연구 치료에의 노출에 의해 더 잘 설명되거나 연구 치료가 필시 AE를 일으키는 원인임. 안전성 분석을 위해, 관련 가능성 있음 또는 아마도 관련있음으로 분류된 모든 AE가 치료-관련 AE로 간주된다.
일어날 수 있는 부작용의 예는 백혈구 증가(예를 들어, 등급 2 과백혈구 증가, 등급 3 백혈구 증가), 질환-관련 분화 증후군, 착란(등급 3 착란) 및 호흡 부전(패혈증)(예를 들어, 등급 5 호흡 부전), 아노렉시아(예를 들어, 등급 3 아노렉시아), 구역질(예를 들어, 등급 1 구역질), 발열, 설사(예를 들어, 등급 3 설사), 혈소판감소증, 빈혈, 어지럼증, 호중구 감소증(예를 들어, 열성 호중구 감소증), 말초 부종, 패혈증, 기침, 피로, 점출혈 및 발진이다.
약력학 및 약동학
일련의 혈액 샘플을 화합물 1 및 이의 대사산물인 화합물 2의 농도-시간 프로파일의 측정을 위해 평가한다. 뇨 샘플을 화합물 1 및 이의 대사산물인 화합물 2의 배뇨 측정을 위해 평가한다. 혈액, 골수 및 뇨 샘플을 2-HG 수준의 측정을 위해 평가한다.
약력학 평가:
화합물 1(및, 기술적으로 실현가능하다면, 화합물 2)의 순환 혈장 농도를 측정하기 위해 화합물 1의 투여 전 및 후에 일련의 혈액 샘플을 채취한다. 혈액 샘플은 또한 2-HG 농도를 측정하는 데 사용될 것이다.
용량-단계적 확대 단계 동안 코호트에 등록된 처음 3명의 대상체의 경우, 단일 용량의 화합물 1이 -3일(Day -3)(예정된 C1D1 투여 전 3일)에 투여된다. 화합물 1의 단일 용량 투여 전 및 투여 후 다음 시점에서 혈액 샘플을 채취한다: 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간, 48시간 및 72시간. 혈액 샘플 수집 후 72시간에, 대상체에 화합물 1의 1일 2회 경구 투여를 시작한다(즉, C1D1). -3일(Day -3) 내지 1일(Day 1)의 PK/PD 프로파일은 용량-단계적 확대 단계에서 등록된 추가의 대상체의 경우(즉, 코호트에 등록된 처음 3명의 대상체 이상의 임의의 대상체의 경우) 선택적이고 상기 확대 코호트에 등록된 대상체의 경우에는 필요하지 않다.
모든 대상체에서 C1D15 및 C2D1(즉, 1일 2회 투여의 15일(Day 15) 및 29일(Day 29))에 10시간 PK/PD 샘플링을 한다. 이 프로파일을 위해, 하나의 혈액 샘플을 화합물 1의 첫 번째 투여 날 직전에 채취하고(즉, 화합물 1의 투여가 클리닉 장소에서 일어난다); 후속 혈액 샘플을 투여 후 다음 시점에서 채취한다: 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 10시간. 추가로, 하나의 혈액 샘플을 치료 방문 종결시에 채취한다.
화합물 1의 농도 측정을 위한 혈액 샘플의 채취 시간은, 최근 만들어진 데이터가 샘플링 계획이 화합물 1의 PK 프로파일을 보다 잘 특징화하는 데 필요하다고 가리키는 경우, 변할 수 있다.
표 4의 코호트 1 및 2, 및 표 7의 코호트 1 내지 6에 대한 순환 혈장 농도를 아래와 같이 측정한다.
예를 들어, (a) C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링 동안의 2-HG의 평균 수준과 (b) 기준선(처리 전 -3일)에서의 2-HG의 수준간의 차이를 측정한 다음, 수득한 2-HG의 수준을 (a) 기준선(처리 전 -3일)에서의 2-HG의 수준과 (c) IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 갖지 않는 대상체에서의 2-HG의 수준간의 차이로 나누어 IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 갖지 않는 대상체에서의 2-HG의 기준선 수준을 조정함으로써 평균 억제율을 계산할 수 있다.
IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 갖지 않는 대상체에서의 2-HG의 기준선 수준을 조정할 때, C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 IDH2 R140Q 돌연변이를 갖는 환자에서의 기준선(처리 전 -3일)의 약 90% 초과 내지 100% 이하의 2-HG의 평균 억제율을 보인다. 예를 들어, 표 4의 코호트 1에서, 2-HG의 평균 억제율은 C1D15에서 86%(3명의 환자)이고 C2D1에서 95%(1명의 환자)이다. 표 7의 코호트 1에서, 2-HG의 평균 억제율은 C1D15에서 88%(4명의 환자)이고 C2D1에서 97%(2명의 환자)이다. 표 4의 코호트 2에서, 2-HG의 평균 억제율은 C1D15에서 98%(2명의 환자)이고 C2D1에서 100%(4명의 환자)이다. 표 7의 코호트 2에서, 2-HG의 평균 억제율은 C1D15에서 99%(3명의 환자)이고 C2D1에서 100%(4명의 환자)이다. 표 7의 코호트 3에서, 2-HG의 평균 억제율은 C1D15에서 103%(3명의 환자)이고 C2D1에서 81%(3명의 환자)이다. 표 7의 코호트 4에서, 2-HG의 평균 억제율은 C1D15에서 102%(3명의 환자)이고 C2D1에서 101%(2명의 환자)이다. IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 갖지 않는 대상체에서의 2-HG의 기준선 수준을 조정할 때, C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 IDH2 R172K 돌연변이를 갖는 2명의 환자에서의 기준선(처리 전 -3일)의 60% 이하에서 2-HG의 평균 억제율을 보인다(표 7). 예를 들어, 2-HG의 약 50% 억제율이 표 4의 환자 번호 5에서 보인다.
대안으로, (a) C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링 동안의 2-HG의 평균 수준과 (b) 기준선(처리 전 -3일)에서의 2-HG의 수준간의 차이를 측정한 다음, 수득한 2-HG의 수준을 기준선(처리 전 -3일)에서의 2-HG의 수준으로 나눔으로써, IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 갖지 않는 대상체에서의 2-HG의 기준선 수준을 조정하지 않고 평균 억제율을 계산할 수 있다. IDH2 유전자 돌연변이된 질환을 갖지 않는 대상체에서의 2-HG의 기준선 수준을 조정하지 않고 평균 억제율을 계산할 때, C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 IDH2 R140Q 돌연변이를 갖는 18명의 환자에서의 기준선(처리 전 -3일)의 97% 이하의 2-HG의 평균 억제율을 보인다. C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 IDH2 R172K 돌연변이를 갖는 2명의 환자에서의 기준선(처리 전 -3일)의 50% 이하의 2-HG의 평균 억제율을 보인다.
표 4의 코호트 1 및 2, 및 표 7의 코호트 1 내지 6에 대한 순환 혈장 농도를 아래와 같이 측정한다. 표 4의 코호트 1의 경우, -3일(Day -3)(화합물 1의 단일 투여 전), C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 -3일의 4.7AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)에서 C1D15의 37.7AUC0-10hr(h*㎍/mL)(3명의 환자) 및 C2D1의 22.6AUC0-10hr(h*㎍/mL)(1명의 환자)로 증가된 화합물 1 평균 혈장 노출을 나타낸다. 표 7의 코호트 1의 경우, -3일(화합물 1의 단일 투여 전), C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 -3일의 4.5AUC0-10hr(h*㎍/mL)(5명의 환자)에서 C1D15의 41.0AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자) 및 C2D1의 47.2AUC0-10hr(h*㎍/mL)(2명의 환자)로 증가된 화합물 1 평균 혈장 노출을 나타낸다. 표 4의 코호트 2의 경우, -3일(화합물 1의 단일 투여 전), C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 -3일의 5.4AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)에서 C1D15의 58.1AUC0-10hr(h*㎍/mL)(3명의 환자) 및 C2D1의 93.8AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)로 증가된 화합물 1 평균 혈장 노출을 나타낸다. 표 7의 코호트 2의 경우, -3일(화합물 1의 단일 투여 전), C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 -3일의 5.4AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)에서 C1D15의 64.1AUC0-10hr(h*㎍/mL)(3명의 환자) 및 C2D1의 97.0AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)로 증가된 화합물 1 평균 혈장 노출을 나타낸다. 표 7의 코호트 3의 경우, -3일(화합물 1의 단일 투여 전), C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 -3일의 9.0AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)에서 C1D15의 120AUC0-10hr(h*㎍/mL)(3명의 환자) 및 C2D1의 146AUC0-10hr(h*㎍/mL)(3명의 환자)로 증가된 화합물 1 평균 혈장 노출을 나타낸다. 표 7의 코호트 4의 경우, -3일(화합물 1의 단일 투여 전), C1D15 및 C2D1의 10시간 샘플링은 -3일의 8.2AUC0-10hr(h*㎍/mL)(4명의 환자)에서 C1D15의 72.6AUC0-10hr(h*㎍/mL)(3명의 환자) 및 C2D1의 87.1AUC0-10hr(h*㎍/mL)(2명의 환자)로 증가된 화합물 1 평균 혈장 노출을 나타낸다.
용량-단계적 확대 단계 동안 코호트에 등록된 처음 3명의 대상체의 경우, 화합물 1(및, 기술적으로 실현가능하다면, 화합물 2)이 뇨에서 변하지 않고 제거되는 정도의 예비 평가를 제공하기 위해 화합물 1의 단일 투여 전 3일 및 투여 후 72시간에 걸쳐 뇨를 수집한다. 샘플을 또한 HG 농도 및 뇨 크레아티닌 농도에 대해 분석한다.
상기 72시간 동안 5개의 뇨 수집물을 수득한다. 첫 번째 뇨를 화합물 1 투여 전에 수집한다(20mL 이상). 두 번째 뇨 수집물을 화합물 1 투여 후 대략 10시간에 걸쳐 수득하고, 이후 8시간 뇨 수집물을 클리닉 퇴소시부터 다음날 다시 방문하는 기간 동안(24시간 혈액 채취 동안) 수득한다. 네 번째 및 다섯 번째 수집물을 대략 48시간 혈액 채취 및 72시간 혈액 채취시 수득한다. 추가로, 뇨 수집(20mL 이상)을 치료 방문 종결시에 한다.
-3일(Day -3) 내지 1일(Day 1)의 뇨 샘플링은 용량-단계적 확대 단계에 코호트에 등록된 추가의 대상체의 경우(즉, 코호트에 등록된 처음 3명의 대상체를 넘는 임의의 대상체의 경우) 선택적이고 상기 확대 코호트에 등록된 대상체의 경우에는 필요하지 않다.
각 수집물의 용적을 측정하고 기록하며 화합물 1의 뇨 농도 측정을 위해 중앙 실험실로 보낸다.
약력학 약물 상호작용:
사람 효소 표현형은 화합물 1의 대사 경로가 다수의 사이토크롬 P450 및 우리딘 디포스페이트(UDP)-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT)를 경유함을 나타낸다. 사이토크롬 P450(CYP) 1A2, 2C8, 2C9 및 3A4, 및 UGT 1A1, 1A3, 2B7 및 2B15는 모두, 모든 대사산물 피크가 정량 한계이거나 그보다 낮을 정도로 낮은 수준이지만, 화합물 1의 대사에 기여하는 것으로 보인다.
화합물 1 및 화합물 2는 사람 CYP3A4의 약한 유도자이다. CYP1A2 또는 CYP2B6의 유도는 상기 화합물 중 어느 것에 대해서도 관찰되지 않았다. 마커 기질로서 사용되는 경우, 상기 화합물 중 어느 것도 리팜피신과 같은 강한 CYP3A4 유도자의 희생물(victim)인 것으로 보이지 않는다. 이는 효소 표현형 실험에서 보이는 낮은 전환(turn over)에 일치한다.
화합물 1은 CYP2C8(IC50= 3.9 내지 4.4μM), CYP2C9(IC50= 3.7μM), CYP2C19(IC50= 6.3μM) 및 CYP2D6(IC50= 21μM)의 중간 정도의 직접 유도자인 반면, 화합물 2는 CYP1A2(IC50= 0.43μM), 2C8(IC50= 5.3μM) 및 CYP2C9(IC50= 30μM)의 중간 정도의 직접 유도자이다. 상기 화합물 중 어느 것도 CYP 효소의 시간-의존적 또는 대사-의존적 억제를 나타내지 않는다.
화합물 1은 UGT1A1의 억제제로서 특징화된다. 이의 UGT1A1 *1/*28 및 *28/*28 길버트 증후군(Gilbert's syndrome) 유전자형의 억제가 평가된다. 유전자형에 의한 UGT1A1에 대한 IC50은 *1/*1, *1/*28 및 *28/*28 유전자형에 대해 각각 1.9, 3.5 및 10μM이다. Caco-2 세포 검정에서, 화합물 1은 우수한 투과성을 보였다(Papp > 17.9×10-6㎝/sec). B→A/A→B의 유출 비율은 < 3이고, 이는 Caco-2 세포를 가로질러 화합물 1이 활발히 이동할 것 같지 않고, 따라서 시험관내 사람 P-당단백(P-gp) 또는 유방암 저항 단백질(breast cancer resistance protein: BCRP)에 대한 기질일 것으로 보이지 않음을 시사한다. 그러나, 화합물 1은 P-gp(5 및 100μM에서 각각 87% 및 99%) 및 BCRP(5 및 100μM에서 100%) 둘 다의 강력한 억제제이다.
약동학 평가:
2-HG의 순환 농도를 측정하기 위해 화합물 1의 투여 전 및 후에 일련의 혈액 샘플을 채취한다. PK 평가를 위해 수집된 샘플은 또한 2-HG 수준을 평가하는 데 사용된다. 또한, 대상체로부터 선별 평가로 2-HG 수준의 평가를 위해 혈액을 채취한다.
2-HG 농도 측정을 위한 혈액 샘플의 채취 시간은, 최근 만들어진 데이터가 샘플링 계획이 화합물 1에 대한 2-HG 반응을 보다 잘 특징화하는 데 필요하다고 가리키는 경우, 변할 수 있다. 골수가 또한 2-HG 수준에 대해 평가된다.
2-HG의 농도 측정을 위해 화합물 1의 투여 전 및 후에 뇨를 수집한다. -3일(Day -3)에 PK 평가를 위해 수집된 샘플을 또한 2-HG 수준을 평가하는 데 사용한다. 또한, 대상체로부터 선별 평가시 및 치료 방문 종결시 2-HG 수준의 평가를 위해 뇨 샘플을 수집한다.
추가로, 1일 2회 화합물 1 치료 개시 후, 모든 대상체로부터 집에서 아침 투여 전 2주 간격으로 1회(C1D8에 개시)로 뇨 샘플을 수집한다. 20mL 이상의 뇨를 각 샘플에 대해 수집한다. 대상체들에게 뇨를 저장하는 방법과 수집한 모든 샘플을 다음 방문시 클리닉에 가지고 오는 방법을 지시한다.
각 수집물의 용적을 측정하고 기록하며 2-HG의 뇨 농도 측정을 위해 중앙 실험실로 보낸다. 각 수집물로부터의 부분 표본을 뇨 크레아티닌 농도에 대해 분석한다.
임상적 활성
AML에서의 개정 IWG 반응 기준을 기초로 한 치료에 대한 반응을 측정하기 위해 임상 연구 동안 일련의 혈액 및 골수 샘플링을 평가한다. 화합물 1의 임상적 활성을 MDS, MDS/골수증식성 신생물(MPN) 또는 AML에 대한 2006 개정 IWG 반응 기준에 따라 치료에 대한 반응을 평가함으로써 평가한다(Cheson BD, et al., J. Clin Oncol. 2003;21(24):4642-9, Cheson BD, et al., Blood, 2006; 108(2): 419-25).
치료에 대한 질환 반응을 온혈구 계산 및 말초혈 도막 검사와 함께 골수 흡인물 및 생검의 평가를 통해 평가한다. 대상체는, 선별시, 15일, 29일 및 57일, 연구 약물 치료 동안 투여 지연 및/또는 투여 중단과 관계없이 이후 56일 간격으로, 및/또는 질환의 진행이 의심되는 임의의 시점에 평가되고 기록된 질환 범위를 갖는다. 또한 질환 진행 이외의 이유로 인해 연구를 중단한 대상체의 경우 치료 방문 종결시도 평가를 수행한다.
골수 흡인물 및 생검은, 선별시, 15일, 29일, 57일, 투여 지연 및/또는 중단과 관계없이 이후 56일 간격으로, 질환의 진행이 의심되는 임의의 시점, 및 치료 방문 종결시에 수득되는 것이다. 골수 흡인물 및 코어 샘플링은 관리 표준에 따라 수행되어야 하고 국제 혈액학 표준화 협회(International Council for Standardization in Hematology: ICSH) 가이드라인에 따라 지역 현장 실험실에서 분석되어야 한다(Lee SH, et al., Int J Lab Hematol. 2008;30(5):349-64). 골수 코어 생검 및 흡인물은 잠재적 임상적 활성을 평가하기 위해 형태, 유속 세포분석, 및 핵형에 대해 평가되어야 한다. 골수 및/또는 말초혈 모세포의 부분 표본을 또한 2-HG 수준, 유전자 표현 프로파일, 히스톤 및 DNA 메틸화 패턴, 및 메타볼로믹 프 로파일링(metabolomic profiling)에 대해 중앙 실험실에서 평가한다. 백혈병 모세포의 평가를 위한 말초혈은, 선별시, 15일, 20일, 57일, 투여 지연 및/또는 중단과 관계없이 이후 56일 간격으로, 질환의 진행이 의심되는 임의의 시점, 및 치료 방문 종결시에 수득되는 것이다. 골수 및 말초혈로부터 수집된 모세포의 분화 상태를 평가하기 위해 세포수 및 유속 세포분석이 사용된다. 화합물 1에 대한 반응에서의 모세포의 복합도를 측정하기 위해 사이드 스캐터(side scatter)를 분석한다.
성별, 출생일, 나이, 인종 및 민족을 포함한 대상체의 인구 데이터를 선별 동안 수득한다. 표 4는 53세 내지 74세(평균 62.5세)의 10명의 AML 환자에 대한 임상적 활성을 등급 0 또는 등급 1의 ECOG 수행 상태로 설명한다.
: 임상적 활성
코호트 1
(용량＊)
환자 번호 종양 유전 2 선행 요법의
특징 		반응 3
(주기)

1
(30mg)


 1 R140Q,
FLT3-ITD,
CEPBA		 유도→CR→강화→재발→재유도→FLT-3 억제제→지속 질환
 NE
2 R140Q 1차 유도 실패 NE
3 R140Q 유도→CR→강화→재발→재유도→지속 질환 NE
4 R140Q,
NPM1		 1차 유도 실패 CR
(4)
5 R172K,
DNMT3A,
CEBPA,
ASXL1		 유도→CR→강화→이식→재발→데시타빈→지속질환→MEC→지속질환 CRp
(5)

2
(50mg)		 6 R140Q 유도→CR→강화→재발→5-아자
→클로파라빈		 PD
7 R140Q,
NPM1		 유도→CR→강화→재발→5-아자 CR
(3)
8 R140Q,
NPM1		 유도→CR→강화→재발 CR
(2)
9 R172K 1차 유도 실패 PR
(2)
10 R140Q,
NPM1		 유도→CR→강화→재발 CRp
(2)
＊ 화합물 1이 30mg 또는 50mg 유리-염기 등가 강도 용량으로 제공된다(예를 들어, 코호트 수준 1에서, 36mg의 화합물 1은 30mg의 유리-염기 화합물 3과 동등하다).
1 화합물 1이 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 2회(대략 12시간 간격) 경구 투여되는 단일 제제로 투여된다.
2 IDH2에서의 R140Q 돌연변이, IDH2에서의 R172K 돌연변이, FLT3-ITD: Fms-관련 티로신 키나제 3(FLT3) 내부 직열복사(tandem duplication)(ITD), CEPBA: CCAAT/증강제 결합 단백질 알파, NPM1: 뉴클레오포스민(핵소체 인단백질 B23), DNMT3A: DNA(시토신-5-)메틸트랜스퍼라제 3 알파, ASXL1: 추가의 성즐형 1
3 표 5에 정의된 대로 평가된 반응 기준. CR: 완전 완화(complete remission), CRp: 완전 완화, 불완전 혈소판 회복, PR: 부분 완화, PD: 질환 진행, NE: 평가 불가.
AML 치료는 전형적으로 다음 2가지의 화학요법 단계로 나뉜다: (1) 모든 가시적인 백혈병의 제거를 목적으로 하는 완화 유도, 및 (2) 임의의 잔류하는 백혈병 세포의 치료 및 재발 예방을 목적으로 하는 강화(완화후 요법). 재유도는 환자 재발 후에 진행한다.
유도 치료의 강도는 환자 나이 및 건강에 좌우된다. 60세 이하의 더 젊은 환자의 경우, 유도는 종종 2가지의 화학요법제, 시타라빈(ara-C), 및 다우노루비신(다우노마이신) 또는 이다루비신과 같은 안트라사이클린 약물을 사용한 치료를 포함한다. 가끔 제3의 약물인 클라드리빈(Leustatin, 2-CdA)이 또한 투여된다. 심장 기능이 불량한 환자는 안트라사이클린을 사용하여 치료할 수 없고, 따라서 플루다라빈(Fludara) 또는 토포테칸과 같은 다른 화학요법제를 사용하여 치료할 수 있다. 백혈병이 뇌 또는 척수로 퍼진 드문 경우, 화학요법제를 또한 뇌척수액(CSF)에 투여할 수 있다. 유도는 백혈병 세포뿐만 아니라 정상 골수 세포의 대부분을 파괴한다. 대분분의 환자가 위험하게 매우 낮은 혈구수를 갖고 상기 환자는 매우 아플 수 있다. 대분분의 환자는 항생제 및 혈액 제제 수혈이 필요하다. 백혈구수를 증가시키기 위한 약물을 또한 사용할 수 있다. 혈구수가 수 주 동안 낮게 유지되는 경향이 있다. 보통, 환자는 이 기간 동안 입원한다.
화학요법 치료 후 1 내지 2주에, 골수 생검을 취하고 감소된 수의 골수 세포 및 10% 미만의 모세포를 보여야 하며, 그렇지 않으면 더 많은 화학요법을 해야 한다. 가끔 줄기세포 이식이 이 시점에서 권유된다. 골수 생검이 감소된 수의 골수 세포 및 10% 미만의 모세포를 보이면, 수 주 안에 정상 골수 세포가 회복되고 새로운 모세포를 만들기 시작한다. 혈구수가 회복되면, 백혈병이 완화되었는지를 보기 위해 골수 샘플을 채취한다. 완화 유도는 보통 모든 백혈병 세포를 파괴하지는 않고 종종 소수를 지속시킨다. 강화 치료 없이 백혈병은 수 개월 내에 회복될 가능성이 있다.
완화가 달성되는 경우 유도는 성공인 것으로 간주된다. 이어서, 임의의 잔류하는 백혈병 세포를 파괴하고 재발 방지를 돕기 위해 추가 치료인 강화(consolidation)를 한다. 더 젊은 환자의 경우, AML 강화 요법에 대한 주요 선택은 고용량 시타라빈(ara-C)(가끔 HiDAC로 알려져 있음), 동종이형(공여자) 줄기세포 이식 또는 자가(환자 자신) 줄기세포 이식의 몇 개의 사이클이다. 줄기세포 이식 전, 환자는 모든 골수 세포를 파괴하기 위한 매우 고용량의 화학요법제를 투여받은 다음, 혈구 생산을 회복하기 위해 줄기세포를 이식받는다. 줄기세포 이식은 표준 화학요법보다 더욱 백혈병의 재발 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌으나, 치료로 인한 사망의 증가 위험을 포함한 심각한 합병증이 더 있을 가능성도 있다.
고령자나 건강이 좋지 않은 환자는 이러한 강도 높은 강화 치료를 견디지 못할 수 있다. 종종 상기 환자에게 보다 강력한 치료를 하게 되면 더 많은 이점을 제공하지 않고 심각한 부작용(치료-관련 사망 포함)의 위험이 증가된다. 이러한 환자는 보다 고용량의 시타라빈(통상 더 젊은 환자에서와 같이 상당히 높지 않음) 또는 중간-용량 Ara-C(MEC) 데시타빈, 5-아자시티딘, 클로파라빈의 1 또는 2 주기, 어쩌면 이다루비신 또는 다우노루빈과 같이 표준 용량의 시타라빈의 1 또는 2주기, 또는 비-골수형성 줄기세포 이식(미니-이식)을 사용하여 치료할 수 있다. 표 5 및 표 6에 서술된 다음 기준이 치료에 대한 반응을 평가하는 데 사용된다.
: MDS의 자연 이력을 변경하기 위한 제안된 개정 IWG 반응 기준
카테고리 반응 기준(반응이 4주 이상 지속되어야 함)
완전 완화 골수: 모든 세포주의 정상 성숙을 갖는 골수모세포 ≤5%＊
지속 형성이상이 주목됨＊
Figure 112019077135715-pct00021

말초혈
Figure 112019077135715-pct00022

Hgb ≥ 11g/dL
혈소판 ≥ 100×109/L
호중구 ≥ 1.0×109/L
Figure 112019077135715-pct00023

모세포= 0%
부분 완화 하기를 제외하고 치료전 비정상인 경우의 모든 CR 기준: 예비치료 기간에 걸쳐 ≥50% 감소되나 여전히 >5%인 골수 모세포
세포질 및 형태학적으로 관련없음
골수 CR
Figure 112019077135715-pct00024
 골수: ≤5% 골수 모세포 및 예비치료 기간에 걸쳐 ≥50% 감소
Figure 112019077135715-pct00025

말초혈: HI 반응의 경우, 이는 골수 CR
Figure 112019077135715-pct00026
에 추가하여 주목됨
안정한 질환 PR 이상은 성취되지 않으나 >8주 동안 진행의 증거가 없음
실패 혈구감소의 악화, 골수 모세포 퍼센트의 증가, 또는 예비치료보다 진행된 MDS FAB 서브타입을 특징으로 하는 치료 동안의 사망 또는 질환 진행
CR 또는 PR 후 재발 하기 중 하나 이상:
예비처리 골수 모세포 퍼센트로의 회복
과립구 또는 모세포에서의 최대 완화/반응 수준으로부터 ≥50% 감소
Hgb 농도가 ≥1.5g/dL 저하 또는 수혈 의존성
세포유전 반응 완전: 새로운 것이 출현하지 않으면서 염색체이상이 사라짐.
부분: 염색체이상이 50% 이상 감소
질환 진행 다음을 갖는 환자의 경우:
5% 미만의 모세포: >5% 모세포로 모세포가 ≥50% 증가
5%-10% 모세포: >10% 모세포로 ≥50% 증가
10%-20% 모세포: >20% 모세포로 ≥50% 증가
20%-30% 모세포: >30% 모세포로 ≥50% 증가
다음 중 임의의 것:
과립구 또는 혈소판에서의 최대 완화/반응으로부터 50% 이상 감소
Hgb 감소 ≥2g/dL
수혈 의존성
생존 엔드포인트:
전체: 임의 원인으로 인한 사망
이벤트 프리(event free): 실패 또는 임의 원인으로 인한 사망
PFS: MDS로부터의 질환 진행 또는 사망
DFS: 재발시까지의 시간
원인-특이적 사망: MDS와 관련된 사망
출처: Cheson, et al., Blood. 2006;108(2):419-25
약어: MDS= 골수이형성증후군; CR= 완전 완화; Hgb= 헤모글로빈; HI= 혈액학적 개선; PR= 부분 완화; FAB= 프랑스인-미국인-영국인; AML= 급성 골수성 백혈병; PFS= 진행없는 생존; DFS= 질환없는 생존.
주: IWG 반응 기준에 대한 삭제는 표시하지 않음.
주: 헤모글로빈을 g/L에서 g/dL로 전환하기 위해, g/L을 10으로 나눔.
＊ 형성이상 변화는 정상 범위의 형성이상 변화를 고려해야 한다(수정).
Figure 112019077135715-pct00027
IWG 반응 기준으로 수정(Cheson, et al. J Clin Oncol. 2003;21(24):4642-9)
Figure 112016017876482-pct00028
몇몇 상황에서, 프로토콜 요법은 4주 기간 전에 추가 치료(예를 들어, 강화, 유지)의 개시가 필요할 수 있다. 이러한 대상체들은 요법이 시작되는 시점에 맞는 반응 카테고리에 포함될 수 있다. 반복된 화학요법 과정 동안의 일시적 혈구감소는, 이전 과정의 개선된 수로 회복되는 한, 반응의 지속성을 중단시킨 것으로 간주되어서는 안된다.
: 혈액학적 개선에 대한 제안된 개정 IWG 반응 기준
혈액학적 개선＊ 반응 기준(반응은 8시간 이상 지속되어야 함)
Figure 112019077135715-pct00029
적혈구 반응
(예비치료, <11g/dL)		 Hgb가 ≥ 1.5g/dL 증가
이전 8주의 예비치료 수혈 수와 비교하여 적어도 4의 절대수(absolute number)로, RBC 수혈/8주의 RBC 수혈의 유니트의 관련 감소. RBC 수혈 반응 평가에서 ≤9.0g/dL 예비치료 수의 Hgb에 대해 주어진 RBC 수혈만
Figure 112019077135715-pct00030
혈소판 반응
(예비치료, <100×109/L)		 >20×109/L 혈소판으로 출발한 환자의 경우 ≥ 30×109/L의 절대 증가
<20×109/L에서 >20×109/L로 100% 이상 증가
Figure 112019077135715-pct00031
호중구 반응
(예비치료, <1.0×109/L
Figure 112019077135715-pct00032
)		 100% 이상 증가 및 절대 증가 > 0.5×109/L
Figure 112019077135715-pct00033
HI 후 진행 또는 재발
Figure 112019077135715-pct00034
 하기 중 하나 이상:
과립구 또는 혈소판에서의 최대 반응 수준으로부터 50% 이상 감소
Hgb가 ≥ 1.5g/dL 감소
수혈 의존성
출처: Cheson, et al. Blood. 2006;108(2):419-25
약어: Hgb는 헤모글로빈을 가리킨다; RBC: 적혈구; HI: 혈액학적 개선
주: IWG 반응 기준에 대한 삭제는 표시하지 않음.
주: 헤모글로빈을 g/L에서 g/dL로 전환하기 위해, g/L을 10으로 나눔.
＊ 2회 이상 측정된 예비처리수 평균(수혈에 의해 영향받지 않음) ≥ 1주 별도(수정)
Figure 112016017876482-pct00035
IWG 반응 기준에 대한 수정(Cheson, et al., J Clin Oncol. 2003;21(24):4642-9)
Figure 112019077135715-pct00036
급성 감염, 화학요법의 반복 과정(수정), 위장관 출혈, 용혈 등과 같은 다른 설명이 없는 경우. 두 가지의 적혈구 및 혈소판 반응이 전반적으로 뿐만 아니라 각각의 반응 패턴에 의해 보고될 것이 제안됨.
: IPSS 및 새로운 5-그룹 분류에 따른 세포유전학 분류
분류/진단 그룹
이상
단일(single) 이중(double) 복합(complex)
IPSS
양호 정상; -Y;
del(5q); del(20q)		 － －
중간 기타 임의(any) －
불량 7＊ － ≥3
Figure 112016017876482-pct00037
5-그룹
매우 양호 -Y; del(11q) － －
양호 정상; del(5q); del(20q); del(12p) del(5q) 포함 －
중간 del(7q); +8; i(17q); +19; 다른것 다른 것 －
불량 -7; Inv(3)/t(3q)/del(3q) -7/del(7q) 포함 3
Figure 112016017876482-pct00038
매우 불량 － － >3
Figure 112016017876482-pct00039
Greenberg P, et al. 골수이형성 증후군에서의 예후를 평가하기 위한 국제 스코어링 시스템[Blood. 1998;91(3):1100은 오타로 보임]. Blood 1997;89(6);2079-2088.
Schanz J, et al. 골수이형성 증후군을 갖는 2351명의 환자의 합병 다중심성 분석은 국제 예후 스코어링 시스템에서의 골수이형성 증후군의 불량-위험 세포유전학의 이해를 가리킨다. J Clin Oncol 2011;29(15):1963-1970.
－는 해당없음을 나타냄.
＊ 임의의 염색체 7 이상
Figure 112016017876482-pct00040
이상 클론의 수
표 7은 등급 0, 1 또는 2의 ECOG 수행 상태를 갖는 48세 내지 81세(평균 68세)의 IDH2의 돌열변이 대립형질유전자를 특징으로 하는 진행 혈액상 암을 가진 총 35명의 환자 중 14명의 환자에 대한 임상적 활성을 설명한다(안정된 질환을 갖는 5명, 진행형 질환을 갖는 6명, 평가불가인 10명의 환자들은 표 7에 포함되지 않음). 호중구 수가 주기 1, 15일까지 증가하였다. 백혈구수 및 호중구수는 반응을 갖는 환자에서 주기 2, 15일까지 정상 범위이다.
: 임상 활성
코호트
(용량
Figure 112019077135715-pct00041
) 		환자 질환
(세포유전학) 		종양 유전학3 이전 요법의 특징 반응4
(주기)5
1
(30mg)1

AML
(정상)		 R140Q, FLT3 재발 1→재유도 실패 CR
(4)
AML
(정상)		 R172K, DNMT3A,
ASXL1, FLT3		 재발(동종이식 후)→재유도 실패 CRp
(5)
MDS, AML 전
(정상)		 R140Q, FLT3 MDS에 대한 이전 요법 없음 CR
(1)
AML, MDS 전
(모노소미 7)
 R140Q 1차 유도 실패 PR
(2)
2
(50mg)1




AML
(트리소미 8, t(17;18))		 R140Q 재발 1→재유도 실패 CR＊
(3)
AML
(트리소미 8)		 R140Q 재발 1 CR
(2)
AML
(정상)		 R172K 1차 유도 실패 PR
(2)
AML
(정상)		 R140Q, NPM1 재발 1 Cri
(2)
AML
(t(1;13))		 R140Q 1차 유도 실패→재발(동종이식) CR＊＊
(1)
3
(75mg)1 		CMML
(정상)		 R140Q 재발 1→재발 2 PR
(2)
4
(100mg)2 		AML, MDS/CMML 이전
(정상)		 R140Q, NPM1, FLT3 1차 유도 실패→재유도 실패 CR
(1)
5
(100mg)1
MDS
(트리소미 11)		 R140Q, DNMT3A, ASXL1 불응성 1 CRp
(2)
MDS
(정상)		 R140Q 불응성 1 PR
(2)
6
(150mg)2
MDS
(정상) 		R140Q MDS에 대한 이전 요법 없음 PR
(1)
Figure 112019077135715-pct00042
화합물 1이 30, 50, 75, 100 또는 150mg 유리-염기 등가 강도 용량으로 제공된다(예를 들어, 코호트 수준 1에서, 36mg의 화합물 1은 30mg의 유리-염기 화합물 3과 동등하다).
＊ 주기 5, 1일(Day 1)의 골수 모세포 7%. 1일 2회(대략 12시간 간격) 경구 투여되는 단일 제제로서 75mg으로 확대된 용량(유리-염기 당량)
＊＊ 골수 모세포가 주기 3, 1일(Day 1)에 11% 증가. 1일 2회(대략 12시간 간격) 경구 투여되는 단일 제제로서 75mg으로 확대된 용량(유리-염기 당량)
1 28일 주기의 1일(Day 1) 내지 28일(Day 28)에 1일 2회(대략 12시간 간격) 경구 투여되는 단일 제제로서 투여된 화합물 1
2 28일 주기의 1일 내지 28일에 1일 1회 경구 투여되는 단일 제제로서 투여된 화합물 1
3 국소 평가를 기초로 한 종양 유전학. IDH2에서의 R140Q 돌연변이, IDH2에서의 R172K 돌연변이, FLT3-ITD: Fms-관련 티로신 키나제 3(FLT3) 내부 직열복사(ITD), CEPBA: CCAAT/증강제 결합 단백질 알파. NPM1: 뉴클레오포스민(핵소체 인단백질 B23), DNMT3A: DNA(시토신-5-)메틸트랜스퍼라제-3 알파, ASXL1: 추가의 성즐형 1
4 표 5 및 6에 정의된 바와 같이 평가된 반응 기준. CR: 완전 완화, CRp: 완전 완화, 불완전 혈소판 회복, CRi: 완전 완화, 불완전 혈액학적 회복, PR: 부분 완화, PD: 질환 진행, NE: 평가불가
5 완전 완화된 5명의 환자는 2.5개월보다 긴 기간인 1 내지 4개월의 범위를 갖는다.
통계적 분석
연구 목적이 화합물 1의 MTD를 측정하는 것이기 때문에, 통계적 분석은 사실상 주요 서술적이다. 표들이 적합한 배치, 인구학, 기준선, 안전성, PK, PD 및 임상적 활성 매개변수에 대해 만들어지고 용량 수준 및 종합으로 표현된다. 범주적 변수가 빈도 분포(대상체의 수 및 퍼센트)에 의해 요약되고 연속 변수가 서술적 통계(평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값)에 의해 요약된다. 부작용이 일상 활동에 대한 의학사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA) 기관계 분류(system organ class) 및 바람직한 용어에 의해 요약된다. 별도의 표가 모든 치료-응급(treatment-emergent) AE(TEAE), 치료-관련 AE(연구자에 의해 적어도 아마 약물과 관련된 것으로 간주되는 것들), SAE, AE로 인한 중단, 및 적어도 등급 3 중증도의 AE에 대해 만들어진다. 연구대상별 목록이 사망, SAE, DLT 및 치료 중단을 야기하는 AE에 대해 제공된다.
서술적 통계학은 각각의 연구 평가 및 최종 연구 평가에 관해 실제값 및 기준선으로부터의 변화 둘 다로서 표시된, 임상 실험실, ECG 구간, LVEF, 및 바이탈 사인 데이터를 제공한다. 실험실 매개변수 및 ECOG PS에 대해 교대 분석이 수행된다.
서술적 통계학(즉, 대상체의 수, 평균, 표준 편차, 변형의 기하학적 의미 및 계수, 중앙값, 최소값 및 최대값)은 각 투여 그룹 및, 경우에 따라, 전체 인원에 대한 PK 매개변수를 요약하는 데 사용된다. 이러한 매개변수는 Cmax, 최대 농도에 대한 시간 비율(Tmax), AUC, 제거 반감기 및 뇨에서의 변하지 않고 분비된 약물의 부분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용량과 Cmax 및 AUC 둘 다 사이의 관계가 용량-비례 그래프로 분석된다.
개정 IWG를 사용한 현장 연구자에 의해 평가된 치료에 대한 반응이 표로 작성된다. 반응 속도에 대한 이축 90% 신뢰 구간이 각 용량 수준 및 전체에 대해 계산된다. 데이터를 코호트 확대 단계에서의 대상체에 대한 암의 유형으로 요약한다.
실시예 6:
5mg 및 10mg 용량 강도 정제(유리-염기 당량)를 표 A에 기재된 건식 블렌드 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
표 A
Figure 112019077135715-pct00043
＊ 유리-염기 당량
50mg 및 200mg 용량 강도 정제(유리-염기 당량)를 표 B에 기재된 건식 과립화 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
표 B
Figure 112019077135715-pct00044
＊ 유리-염기 당량
25mg, 50mg, 100mg 및 150mg 용량 강도 정제(유리-염기 당량)를 표 C에 기재된 건식 과립화 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
표 C
Figure 112019077135715-pct00045
＊ 유리-염기 당량
상기 발명은 명확성 및 이해의 목적으로 상당히 자세하게 기재하였으나, 이러한 특정 양태들은 설명을 위한 것으로 간주되어야 하며 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 이 기재를 읽은 당해 분야의 숙련가는 형식 및 세부사항의 다양한 변화가 특정 양태보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정된 본 발명의 사실적 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인정할 것이다.
본원에 언급된 특허 및 특정 문헌은 당해 분야의 숙련가가 이용할 수 있는 지식을 수립한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 특허, 특허원 및 참고문헌은 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 도입된 것으로 나타낸 것과 같은 정도로 본원에 참조로 도입된다. 불일치의 경우 정의를 포함한 본 기재가 조절될 것이다.

Claims (48)

  1. 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 메탄설포네이트의 분리된 결정형으로서, 상기 분리된 결정형이 7.5, 9.3, 14.5, 18.8, 21.3 및 24.8°± 0.2°의 2θ각에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 3인, 분리된 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 7.5, 9.0, 9.3, 14.5, 15.2, 18.0, 18.8, 19.9, 21.3, 및 24.8°± 0.2°의 2θ각에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 분리된 결정형.
  3. 치료학적 유효 용량의 제1항의 결정형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들)를 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자(mutant allele)의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 및 림프종으로부터 선택된 진행성 혈액암(advanced hematologic malignancy)의 치료를 위한 약학 조성물.
  4. 제1항의 결정형을 포함하는, 각각 IDH2 돌연변이체 대립형질유전자의 존재를 특징으로 하는 급성 골수성백혈병(AML), 골수형성이상증후군(MDS), 만성 골수단핵구백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 및 림프종으로부터 선택된 진행성 혈액암의 치료를 위한 약학 조성물로서, 제1항의 결정형의 용량이 1일 1회 또는 1일 2회로 30mg 내지 300mg 유리-염기 등가 강도(free-base equivalent strength)인, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용량이 1일 1회 또는 1일 2회로 75mg인, 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 용량이 1일 1회 또는 1일 2회로 100mg인, 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 용량이 1일 1회 또는 1일 2회로 150mg인, 약학 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 용량이 1일 1회 또는 1일 2회로 200mg인, 약학 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 투여량이 경구 투여형인, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 경구 투여형이 정제인, 약학 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 용량이 1일 1회 투여되는, 약학 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 상기 용량이 1일 2회 투여되는, 약학 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 제1항의 결정형이 1일 2회 또는 1일 1회로 5, 10, 50 또는 200mg 유리-염기 등가 강도 정제의 임의 조합으로서 경구 투여되는, 약학 조성물.
  14. 제3항에 있어서, 상기 진행성 혈액암이 재발 또는 원발성 내성 급성 골수성백혈병인, 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 결정형이 급성 골수성백혈병에 대한 제1선, 제2선, 제3선 또는 제4선 치료로서 투여되는, 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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