JP6156953B2 - 新規トリアジン誘導体 - Google Patents
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Description
上記BTK阻害作用を有する化合物が種々報告されている(特許文献1)。
(1)下式(I)で示されるトリアジン誘導体、その薬学的に許容される塩。
(2)R1が、式−CH2OR5を示し、式中R5は、置換基を有してもよいアシル基である、(1)に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
本発明により提供される化合物は、BTKを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用医薬品(医薬組成物),またはそのプロドラッグとして有用である。また、BTK阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。
本発明の新規なトリアジン誘導体は、下式(I)で示される化合物である。
前記式(I)において、
置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基部分としては、炭素数3から6の環状のアルキル基のいずれでもよく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基等を挙げることができる。
置換基を有してもよいアシル基のアシル基部分としては、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれの基がカルボニル基に結合したものでもよく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、ピバロイル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
置換基を有してもよいスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等を挙げることができる。
置換基を有してもよいカルバモイル基としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基等を挙げることができる。
また、「本発明の化合物(I)」と記載する場合には、特に断りの無い限り、プロドラッグも包含される。
本発明の化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護[T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley&Sons,Inc.,1999]等の手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
DCM : ジクロロメタン
THF : テトラヒドロフラン
DIEA : N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF : ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
CDCl3 : 重クロロホルム
式(I)で表される本発明の化合物は、例えばスキーム1によって製造することができる。
[スキーム1]
また、スキーム1の原料として用いられる化合物(II)は、例えばスキーム2に表す方法によって製造することができる。
[スキーム2]
溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはTHFを用いることができる。
金属触媒としては、クロスカップリングに用いられる市販で入手容易なパラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4など)を用いることができ、化合物(IV)に対して触媒量、すなわち0.1当量から0.5当量を添加することが好ましい。塩基としては酢酸カリウムなどが通常用いられる。使用する塩基の用量は、化合物(IV)に対し1当量から10当量が挙げられ、好ましくは1当量から5当量である。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンを用いることができる。
これらの反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
スキーム2の原料として用いられる化合物(IV)は、例えばスキーム3に表す方法によって製造することができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはジオキサンを用いることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはDMFおよびTHFを用いることができる。
本発明の化合物(I)、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤(医薬組成物)の形態に調製することができる。
また、本発明の化合物(I)、またはその薬学的に許容される塩は、BTK阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル
窒素雰囲気下、0℃に冷却した4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチル安息香酸(13.0g,55.8mmol)のTHF溶液(100mL)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(11.8g,72.5mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。本反応液に、28%アンモニア水溶液(10mL)を5分間かけて滴加し、室温でさらに2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で約50mLになるまで濃縮したのち、6M塩酸(30mL)を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(11.0g)を得た。
窒素雰囲気下、4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(11.0g)のトルエン(110mL)および水(11mL)の混合溶液に、シクロプロピルボロン酸(6.11g,71.1mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.80g,2.84mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.43g,0.47mmol)及び炭酸カリウム(19.65g,142.0mmol)を加え、115℃で14時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、得られた固体をエーテル及び水で洗浄し、4−シクロプロピル−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(3.3g)を得た。更に、ろ液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−シクロプロピル−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(5.3g)を得た。
(第3工程)
窒素雰囲気下、4−シクロプロピル−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(8.6g,44.5mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン溶液(100mL)に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.0g,58.8mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮したのち、得られた残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)を加えた。この溶液に、1mol/Lのカリウム tert−ブトキシドのTHF溶液(68.1mL、68.1mmol)を滴下して加え、65℃で1日間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物を1M塩酸水溶液(200mL)に加えた。この溶液に、イソプロピルアルコール(300mL)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた固体をろ取し、6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(7.7g)を得た。
(第4工程)
窒素雰囲気下、6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(2.6g,12.8mmol)のDMF溶液(25mL)に、2−ブロモ−6−クロロベンズアルデヒド(3.65g,16.63mmol)、炭酸カリウム(3.54g,25.6mmol)及びヨウ化銅(I)(0.49g、2.56mmol)を加え、110℃で1日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈したのち、不溶物をろ過し、ろ液を水及び飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンズアルデヒド(2.7g)を得た。
(第5工程)
窒素雰囲気下、0℃に冷却した2−クロロ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンズアルデヒド(2.5g,7.32mmol)のDCM(26mL)及びイソプロピルアルコール(13mL)の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.42g,11.0mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、2−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(2.3g)を得た。
(第6工程)
窒素雰囲気下、2−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(2.26g,6.59mmol)のDCM溶液(30mL)に、ピリジン(2.36mL,29.3mmol)及び塩化アセチル(1.56mL,21.95mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、酢酸 2−クロロ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(2.3g)を得た。
(第7工程)
窒素雰囲気下、酢酸 2−クロロ−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(4.8g,12.44mmol)のジオキサン溶液(180mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.48g,37.3mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.36g,0.62mmol)、2,4,6−トリイソプロピル−2'−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(0.59g,1.24mmol)、および酢酸カリウム(3.66g,37.3mmol)を加え、65℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈したのち、不溶物をセライトろ過した。ろ液に水(200mL)を加え、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた油状の残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取して、標記化合物(3.05g)を得た。
酢酸 2−[6−(tert−ブチル)−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル
窒素雰囲気下、0℃に冷却した4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチル安息香酸メチル(1.0g,4.05mmol)、塩化ニッケル(II)(0.13g,0.81mmol)、1、3−ジシクロヘキシル−1H−イミダゾール−3−イウム(0.26g,0.81mmol)のTHF溶液(10mL)に1M tert−ブチルマグネシウムブロミド(THF溶液、12.1mL,12.1mmol)を10分間かけて滴下し、その後、室温で24時間攪拌した。本反応液を冷水(200mL)へ加え、濃塩酸(約5mL)でpH2に調節し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−(tert−ブチル)−2−フルオロ−6−メチル安息香酸メチル(0.45g)を得た。
得られた4−(tert−ブチル)−2−フルオロ−6−メチル安息香酸メチル(0.35g)をTHF−メタノール混合溶液(1:1、10mL)に溶解し、4M水酸化リチウム水溶液(2mL)を加え、60℃で6時間攪拌した。
反応溶液を冷水で希釈したのち、有機溶媒を減圧下に留去して水溶液とした。この水溶液を濃塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、4−(tert−ブチル)−2−フルオロ−6−メチル安息香酸の粗生成物(0.35g)を得た。
(第2工程)
窒素雰囲気下、0℃に冷却した4−(tert−ブチル)−2−フルオロ−6−メチル安息香酸(0.21g,1.0mmol)のTHF溶液(10mL)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.21g,1.30mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。本反応液に、28%アンモニア水溶液(10mL)を滴加し、室温でさらに2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したのち、6M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、4−(tert−ブチル)−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(0.20g)を得た。
(第3工程)
窒素雰囲気下、4−(tert−ブチル)−2−フルオロ−6−メチルベンズアミド(150mg,0.72mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(113mg,0.95mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮したのち、得られた残渣に2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)を加えた。この溶液に、1Mカリウム tert−ブトキシド(THF溶液、1.1mL、1.1mmol)を滴下して加え、65℃で1日間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応混合物を1M塩酸水溶液(10mL)に加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、6−(tert−ブチル)−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(85mg)を得た。
(第4工程)
窒素雰囲気下、第3工程と同様の方法で製造した6−(tert−ブチル)−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(220mg,1.00mmol)のDMF溶液(10mL)に、2−ブロモ−6−クロロベンズアルデヒド(330mg,1.50mmol)、炭酸カリウム(277mg,2.01mmol)及びヨウ化銅(I)(382mg、2.01mmol)を加え、110℃で1日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈したのち、不溶物をろ過し、ろ液を水及び飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−クロロ−6−[6−(tert−ブチル)−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアルデヒド(223mg)を得た。
(第5工程)
窒素雰囲気下、0℃に冷却した2−クロロ−6−[6−(tert−ブチル)−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンズアルデヒド(200mg,0.56mmol)のDCM(3.7mL)及びイソプロピルアルコール(1.9mL)の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(32mg,0.84mmol)を加え、室温に戻し2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−(tert−ブチル)−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(160mg)を得た。
窒素雰囲気下、2−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−(tert−ブチル)−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(160mg,0.44mmol)のDCM溶液(5mL)に、ピリジン(180μL,2.24mmol)及び塩化アセチル(119μL,1.68mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、酢酸 2−クロロ−6−[6−(tert−ブチル)−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンジル(157mg)を得た。
(第7工程)
窒素雰囲気下、酢酸 2−クロロ−6−[6−(tert−ブチル)−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]ベンジル(150mg,0.37mmol)のジオキサン溶液(5.3mL)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(284mg,1.12mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(10.7mg,19.0μmol)、2,4,6−トリイソプロピル−2'−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(17.8mg,37.0μmol)、および酢酸カリウム(110mg,1.12mmol)を加え、65℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈したのち、不溶物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(105mg)を得た。
2−(3−{4−アミノ−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン
氷冷下、2−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(513mg,3.11mmol)のTHF溶液(10.3mL)に、DIEA(1.08mL,6.22mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(332mg,3.42mmol)のTHF溶液(5.18mL)をゆっくり加え、室温で2.5時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、水、エタノールで洗浄、乾燥させて、6−クロロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(420mg)を得た。
参考例1で製造した酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル(141mg,0.29mmol)および6−クロロ−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(66.7mg,0.29mmol)のジメトキシエタン溶液(5mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg,0.015mmol)および炭酸カリウム(82mg,0.59mmol)の水溶液(1.67mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−(3−{4−アミノ−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オンとそのアセチル保護体の混合物を得た。得られた混合物をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(100mg,0.724mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、析出した固体をろ取し、水及びジエチルエーテルで順に洗浄した。得られた固体を乾燥して、標記化合物(85mg)を得た。
4−({4−アミノ−6−[3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
氷冷下、4−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(350mg,1.99mmol)およびDIEA(0.7mL,3.99mmol)のTHF縣濁液(5mL)に、DMF(2.5mL)、2−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(299mg,1.81mmol)を順次加え、室温で5時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルおよび水で洗浄、乾燥させて、4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(436mg)を得た。
氷冷下、4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(130mg,0.49mmol)のDCM溶液(5mL)にTEA(0.1mL,0.73mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.075mL,0.53mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液にTEA(0.1mL,0.73mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.075mL,0.53mmol)を追加し、室温でさらに24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(100mg)を得た。
参考例1で製造した酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル(45mg,0.094mmol)および4−[(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(23.5mg,0.094mmol)のジメトキシエタン溶液(2mL)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.4mg,0.0047mmol)および炭酸カリウム(26mg,0.19mmol)の水溶液(0.67mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で20分間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、4−({4−アミノ−6−[3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3,5−トリアジン−2−イル}アミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリルとそのアセチル保護体の混合物を得た。得られた混合物をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(100mg,0.724mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、析出した固体をろ取し、水及びヘキサンで順に洗浄した。得られた固体を乾燥して、標記化合物(18mg)を得た。
以下の実施例化合物[表1−1]〜[表1−3]は、それぞれ対応する原料(市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物)を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
[実施例1のプロドラッグに相当する化合物(I)の製造例]
オクタン酸 2−{4−アミノ−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル
以下に挙げる実施例1のプロドラッグに相当する、[表3−1]〜[表3−6]に記載の実施例化合物(I)は、それぞれ対応する原料(市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物)を用い、上述の実施例34記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
BTKに対する活性阻害試験
(脱リン酸化BTKの調整)
分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれSおよびPとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率(%)は、次の式に従って算出した。
阻害率(%)=(1−(C−A)/(B−A))×100
ただし、A、B、Cは、それぞれブランクウェルのP/(P+S)、コントロール溶液ウェルのP/(P+S)、化合物添加ウェルのP/(P+S)を示す。
また、IC50値は、阻害率と被験化合物濃度(対数)の回帰分析により算出した。
実施例の化合物群は、脱リン酸化BTKに対して10nM以下のIC50値を示したことから、本発明の化合物(I)が、強いBTK阻害活性を有することを示している。
細胞内BTKの自己リン酸化活性阻害試験
Ramos細胞(2G6.4C10、ATCC社No.CRL−1923)は、T75フラスコ中、10%FBS(AusGene社)および5%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したRPMI−1640培地(GIBCO社、#A10491−01)(以下、増殖培地)を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。
培養したRamos細胞を細胞密度7.5×106cells/mLになるように、血清を除いたRPM−1640培地(以後、培地)で希釈して、45分間37℃で保温した。細胞懸濁液を2.0mLチューブに1mLずつ小分けした後、被験化合物の0.3mM DMSO溶液を培地で希釈し、0.9μMとした被験化合物溶液を、500μL添加し、被験化合物の最終濃度が0.3μMの条件下で1時間37℃インキュベーションした。その後、培地で希釈した抗IgM抗体(Invitrogen、 H15100)を最終濃度が10μg/mLになるように添加して、10分間37℃でインキュベーションした。
遠心操作により細胞を回収して得られたペレットにLysisバッファー[RIPA Buffer(×1)(Cell Signaling Technology社)に、1% Phosphatase inhibitor Cacktail 3(Sigma社、No.P0044)、1% Phosphatase inhibitor Cacktail (ナカライ社、No.07575)および1mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を添加したもの]を100μL添加し、軽く攪拌したのち10分間静置した。遠心操作(15,000rpm、15分間)により上清を回収し、タンパク質量を定量した。SDS−サンプルバッファーと混合し、95℃5分間反応させてタンパク質を変性させて、サンプル溶液とした。4−20%のグラジエントアクリルアミドゲル(コスモバイオ社、No.414879)の各ウェルにサンプル溶液を5μLずつアプライし、電気泳動を行った。その後、iBlotゲルトランスファーシステム(ライフテクノロジーズ社)を用いてPVDF膜にゲル中のタンパク質を転写した。
転写したPVDF膜を2%ECL prime blocking Reagent(GEヘルスケア社)でブロッキング処理した後、一次抗体として抗BTKマウス抗体(BDtransduction laboratory社、No.611116)もしくは抗リン酸化BTKウサギ抗体(pY223、EPITOMICS社、No.2207−1)を用い、4℃で1晩反応させた。未反応の一次抗体をTBSTバッファー(10mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.1% Tween20)で洗浄後、二次抗体としてHRPラベルした抗マウスIgGヤギ抗体(ライフテクノロジーズ社、No.62−6520)あるいは抗ウサギIgGヤギ抗体(ライフテクノロジーズ社、No.65−6120)を用い、2%ECL prime blocking Reagentを添加したTBSTバッファー中で、室温で1時間反応させた。未反応の二次抗体をTBSTバッファーで洗浄後、ECL Prime Western Blotting Detection System(GEヘルスケア社)を用いて添付のプロトコールどおりに反応させた後、CCDカメラ(ATTO、Light−CaptureII)を用いて、それぞれのバンドを化学発光で検出した。検出されたバンドをデンシトメトリー(ATTO CS Analyzer ver3.0)により数値化し、化合物非添加かつIgM刺激群のリン酸化BTKのバンドの発光を100%、化合物非添加かつIgM無刺激群のリン酸化BTKのバンドの発光を0%として、各群におけるバンドの強度から阻害率を算出した。なお、それぞれのリン酸化BTKのバンドは、総BTKにより補正を行なった。
本試験で用いた一次抗体と二次抗体の組み合わせおよび希釈濃度は以下の通りである。
Ramos細胞内カルシウムイオン変動阻害試験
本発明の化合物による細胞内BTK阻害を、本発明の化合物の、「抗IgM抗体のBCR刺激による細胞内カルシウム流入」に及ぼす作用を測定することにより検証した。
測定の1日前に、Ramos細胞を細胞密度1.0×106cells/mLになるように、新鮮な増殖培地(試験例2と同じ増殖培地)に再懸濁して培養し、翌日、遠心操作により細胞を回収し、5%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したRPMI−1640培地(培地1)で洗浄した。この細胞を、細胞密度2.0×106cells/mLになるように、1%Ultra Low IgG FBS(GIBCO、#16250)と5%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したRPMI−1640培地(培地2)に再懸濁したのち、細胞懸濁液をPoly Lysine coatedマイクロプレート(BD BioCoatTM、#356692)の各ウェルに100μLずつ添加し、遠心操作(700rpm、3分間)後、37℃の5%CO2インキュベーター内において1時間インキュベーションした。カルシウム指示薬Fluo-8NW dye-loading溶液(AAT Bioquest、#36315)を各ウェルに100μLずつ添加し、37℃の5%CO2インキュベーター内で、さらに30分間インキュベーションした。
被験化合物の10mM DMSOストック溶液から、DMSOでさらに6濃度(1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003mM)に希釈し、また被験化合物を含まないDMSO溶液を対照とし、それぞれを培地2で47.6倍希釈して、上記のプレートの各ウェルに10μLずつ添加後、10分間37℃でインキュベーションした(被験化合物の最終濃度、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0μM)。
Ramos細胞内カルシウムイオン濃度は、カルシウム指示薬Fluo-8NWの蛍光強度を、マイクロプレートリーダー(SynergyH1)を用いて測定した(Ex/Em=490/525nm)。15秒間ベースラインを測定した後、上述の各ウェルに、培地2で10.4μg/mLに希釈した抗IgM抗体(Invitrogen、#H15100)を50μL添加(最終濃度2.0μg/mL)してBCR刺激し、さらに150秒間測定した。
マウス受動的皮膚アナフィラキシー反応試験
BTKは、マスト細胞においてFcεRIのシグナル伝達に重要な役割を果たしていることから、マスト細胞が関与する即時型アレルギー反応である受動的皮膚アナフィラキシー反応(passive cutaneous anaphylaxis reaction:PCA反応)が、化合物投与により、抑制されるかを検討した。
被験化合物にDMSO、ポリエチレングリコール400(PEG#400、ナカライテスク社、#28215−95)、30%(w/v)ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液(HP−β−CD、シグマ社、#332607−500)を順に加えてよく混合し、被験化合物溶液を調整した(溶媒組成:5%被験化合物DMSO溶液、30%PEG#400、65%HP−β−CD[30%(w/v)水溶液])。また、溶媒投与群は、被験化合物DMSO溶液の代わりにDMSO溶液を用いた。
全身麻酔下、ICRマウス(6週齢、雄)に抗DNP−IgEモノクローナル抗体(50μg/mL、Santa Cruz社、#sc−69695)を両側耳介に皮内投与した(10μL/site)。46時間後、溶媒または、試験投与用量になるように溶媒に溶解させた被験化合物溶液(3.0mg/mL)を経口投与した(10mL/マウス体重(kg))。2時間後、0.5%エバンスブルー色素(和光純薬株式会社、#054-04062)を含むDNP−BSA(1mg/mL、エル・エス・エル社、#LG−3017)を静脈内投与し(0.25mL/マウス)、アレルギー反応を惹起した。30分後、全身麻酔下、頚椎脱臼により動物を安楽死させ、両耳介を採取した。採取した耳介一対に1M KOH溶液(0.7mL)を加え、37℃で一晩放置し、耳介を溶解させた。この懸濁液にアセトン−0.2M リン酸(13:5)混合液を9.3mL添加したのち、生じた不溶物を遠心分離(3000rpm、10分)および0.2μmフィルターで除去した。得られたろ液の620nmにおける吸光度を測定し、色素漏出量の指標とした。上記実験は各群5匹のマウスを用いて行い、色素漏出量の評価はこれらマウスについて得られた値の平均値をとった。
マウスコラーゲン誘発関節炎モデルでの作用
DBA/1Jマウス3群(10匹/群)(6週齢、雄)に、0日目と21日目に、マウス1匹あたり0.1mLのエマルジョンを尾根部皮内に少量ずつ分けて注入して免疫した。溶媒または、被験化合物溶液を、18日目から36日目まで毎日1日2回経口投与した(各群への被験化合物投与量:0mg/kg,30mg/kg,60mg/kg)。投与液の調整は、試験例4と同じ溶媒を用いて同様に行った。
21日目の追加免疫以降、2〜3日に1回、表7に示す基準に従って、四肢各々の関節炎発症状態を目視でスコア化した。四肢すべてのスコアを各マウス毎に合計し、各群10匹の平均値を関節炎スコアとした(正常0から最高16)。
ラットコラーゲン誘発関節炎モデルでの作用
7日目の追加免疫以降、1週間に2回、表8に示す基準に従って、四肢各々の関節炎発症状態を目視でスコア化した。四肢すべてのスコアを各ラット毎に合計し、各群10匹の平均値を関節炎スコアとした(正常0から最高16)
マウスでの経口投与による血中濃度測定(プロドラッグの代謝確認試験)
一般にプロドラッグは、経口投与後には、消化管から吸収されたのちに体内で速やかに代謝されて活性型の薬剤に生じることが望ましい。そこで、本発明のプロドラッグに相当する化合物(I)が、体内で速やかに活性型の薬剤に代謝されるかを検討した。
ICRマウス(3匹/群)(6週齢、雄)に、溶媒(0.5%メチルセルロース水溶液)に懸濁させた被験化合物溶液を、30mg/kgの試験投与用量になるように経口投与した。1時間後、全身麻酔下のマウスの心臓からヘパリンコートした注射器を用いて採取した血液サンプルを、遠心分離(4℃、10000rpm、10分)し、血漿サンプルを回収した。フィルター付きプレートの各ウェルに、5μLの血漿サンプルと495μLの内部標準化合物を含むメタノール溶液を添加し混合した。遠心分離(4℃、3000rpm、3分)により変性タンパク質を除去し、ろ液(抽出液)を回収した。検量線用として、内部標準化合物を含む代謝物のメタノール溶液を調整し、未処置のマウスから採取した血漿と混合し、フィルター付きプレートを用いて同様に処理した。またプロドラッグ(未変化体)の検量線に関しては、プロドラッグのメタノール溶液と内部標準化合物のメタノール溶液を混合して検量線用標準液を調製したものを用いた。
抽出液中の、プロドラッグおよびその代謝物である実施例1の化合物の濃度は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析)を用い、内部標準物質とのピーク面積比を用いた検量線から化合物濃度を定量した。
Claims (15)
- R1が-CH2OR5であり、R5が置換若しくは無置換アシル基である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がヒドロキシメチル基である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が置換若しくは無置換シクロアルキル基である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- R4がシクロプロピル基である、請求項4に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がメチル基である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が水素原子である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが窒素原子である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- AがC-R3である、請求項1に記載のトリアジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれかに記載のトリアジン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、または請求項10若しくは11に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 細胞内のブルトンチロシンキナーゼを阻害するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 必要な対象においてブルトンチロシンキナーゼの細胞内異常応答に関連する疾患を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 当該疾患が自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、癌、リンパ腫、および関節炎よりなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
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