KR20220009420A - Pd-l1 질환의 치료를 위한 트리아릴 화합물 - Google Patents

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벤카트 레디 말리
달렌 제이. 맥머트리
비엥캄 말라통
스리니바스 푼나
라진더 싱
주 양
이빈 젱
펭라이 장
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

면역조절제로서 유용한 화합물이 제공된다. 화합물은 하기 화학식(I)(이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함함)을 갖는다:
Figure pct00302

상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R3, R3a, R4, R6, R7, R8, A, Z, X1 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조와 관련된 방법 및 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

PD-L1 질환의 치료를 위한 트리아릴 화합물
관련 출원의 상호 참조
[0001] 본 출원은 그 전문이 본원에 인용에 의해 포함되는 2019년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/848,114호에 대한 35 U.S.C § 119(e) 하의 이익을 청구하는 출원이다.
연방 정부가 후원하는 연구 및 개발 하에 이루어진 발명의 권리에 관한 진술
[0002] 해당 사항 없음
컴팩트 디스크에 제출된 "시퀀스 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록 참조
[0003] 해당 사항 없음
[0004] 프로그램된 세포 사멸 단백질-1(Programmed cell death protein-1)(PD-1)은 이의 두 리간드, PD-L1 또는 PD-L2와 상호작용할 때 네거티브 신호를 전달하는 CD28 슈퍼패밀리의 구성원이다. PD-1 및 이의 리간드는 광범위하게 발현되고 T 세포 활성화 및 내성에서 광범위한 면역조절 역할을 발휘한다. PD-1 및 이의 리간드는 감염성 면역 및 종양 면역을 약화시키고 만성 감염 및 종양 진행을 촉진하는 데 관여한다.
[0005] PD-1 경로의 조절은 다양한 인간 질병에서 치료 가능성을 갖는다(Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37). PD-1 경로의 차단은 암 치료에서 매력적인 표적이 되었다. 프로그램된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 면역 체크포인트 경로를 차단하는 치료 항체는 T-세포 하향 조절을 방지하고 암에 대한 면역 반응을 촉진한다. 여러 PD-1 경로 억제제가 다양한 임상 시험 단계에서 강력한 활성을 보여주었다(RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223).
[0006] PD-L1과 PD-1 또는 CD80의 상호작용을 차단하는 제제가 요망된다. 일부 항체가 개발되어 상업화되었다. 비펩타이드성 소분자를 개시하는 몇몇 특허 출원이 공개되었다(WO 2015/160641, WO 2015/034820, 및 WO 2017/066227 및 WO2018/009505(BMS로부터); WO 2015/033299 및 WO 2015/033301(Aurigene로부터); WO 2017/070089, US 2017/0145025, WO 2017/106634,US2017/0174679, WO2017/192961, WO2017/222976, WO2017/205464, WO2017/112730, WO2017/041899 및 WO2018/013789(Incyte로부터), WO2018/006795(Maxinovel로부터) 및 WO2018/005374(당사, ChemoCentryx로부터)). 그러나, 경구 투여, 안정성, 생체 이용률, 치료 지수 및 독성 측면에서 유리한 특성을 가질 수 있는 PD-L1의 억제제로서 소분자와 같은 대체 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 개시의 개요
[0007] 일 양태에서, 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서, A, Z, X1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R3, R3a, R4, R6, R7, R8, 및 아래 첨자 n은 본원에서 정의되는 바와 같다.
[0008] 본원에 제공된 화합물에 더하여, 본 개시는 이러한 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 및 용도와 관련된 방법을 추가로 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물은 PD-1/PD-L1 경로와 관련된 질환을 치료하기 위한 치료 방법에 사용된다.
도면의 간단한 설명
[0009] 해당 사항 없음
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
[0010] 본원에 사용된 바와 같은 단수 형태("a," "an," 또는 "the") 용어는 하나의 구성원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 구성원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 대상체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하며, "제제"에 대한 언급은 당업자에 공지된 하나 이상의 제제에 대한 언급을 포함하며, 기타 등등이 있다.
[0011] 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 오차를 의미한다. 전형적으로, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는, 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는, 5% 이내이다. 대안적으로, 및 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는, 5배 이내, 및 더욱 바람직하게는, 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한 본원에 제공된 수치량은 대략적인 것이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 특별히 언급되지 않은 경우 유추될 수 있음을 의미한다.
[0012] 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 유사하게는, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 알케닐 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 및 3-(1,4-펜타디에닐)을 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고급의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 나타낸 갯수의 고리 원자를 가지며(예를 들어, C3-6사이클로알킬), 완전히 포화되거나 고리 정점 간에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. "사이클로알킬"은 또한 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭함을 의미한다. 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 융합되거나, 브릿징되거나, 스피로이거나 이들의 조합일 수 있다. 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬 기를 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자(들)는 임의로 사차화된다. 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리는 융합되거나, 브릿징되거나, 스피로이거나 이들의 조합일 수 있다. C4-12 헤테로사이클릴에 대한 언급은 고리 구성원 중 적어도 하나가 헤테로원자인, 4 내지 12개의 고리 구성원을 갖는 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적 예로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 및 퀴누클리딘 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
[0013] 용어 "알킬렌"은 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이 알칸으로부터 유래되는 이가 기를 의미한다. 알킬렌 기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 후자의 예는 -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2- 또는 -CH(CH3)CH2CH2-이다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 12개 탄소 원자를 가질 것이며, 8개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 그러한 기가 본 개시에서 바람직하다. 유사하게는, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다.
[0014] 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 기, 또는 이의 조합을 의미하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 지점에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 포함하여, 헤테로알킬 기의 임의의 지점에 위치할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연이어 있을 수 있다. 유사하게는, 용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 그 자체로 또는 다은 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 각각 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하며, 이는 지시된 수의 탄소를 함유하며, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 지점에 위치될 수 있다.
[0015] 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C≡C-에 의해 예시되는 바와 같이 헤테로알킬로부터 유래되는 포화되거나 불포화되거나 다중불포화된 이가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 있어서, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 한쪽 또는 둘 모두를 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 및 알킬렌디아미노 등).
[0016] 용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 디알킬아미노 기에 있어서, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한, 조합되어 각각이 부착되는 질소 원자와 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로서 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 아제티디닐 등을 포함함을 의미한다.
[0017] 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 및 3-브로모프로필 등을 포함함을 의미한다.
[0018] 용어 "하이드록시알킬" 또는 "알킬-OH"는 수소 원자 중 적어도 하나(및 최대 3개)가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 경우, 하이드록시알킬 기는 C1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸(여기서, 하이드록시가 1 또는 2 위치에 있음), 하이드록시프로필(여기서, 하이드록시는 1, 2 또는 3 위치에 있음), 및 2,3-디하이드록시프로필을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
[0019] 용어 "C1-3 알킬-구아니디닐"은 수소 원자 중 적어도 하나가 구아니디닐 기(-NHC(NH)NH2)로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-3 알킬 기를 지칭한다.
[0020] 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된, 전형적으로 방향족 탄화수소 기를 의미하며, 이는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자(들)는 임의로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. C5-10 헤테로아릴에 대한 언급은 고리 구성원 중 적어도 하나가 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴 모이어티를 지칭하는 것으로 이해된다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하며, 반면 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 및 티에닐 등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 하기 기술된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
[0021] 용어 "카르보사이클릭 고리", "카르보사이클릭" 또는 "카르보사이클릴"은 고리 정점으로서 탄소 원자만을 갖는 고리 모이어티를 지칭한다. 카르보사이클릭 고리 모이어티는 포화 또는 불포화이며, 방향족일 수 있다. 일반적으로, 카르보사이클릭 모이어티는 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는다. 다중 고리 구조를 갖는 카르보사이클릭 모이어티(예를 들어, 바이사이클릭)는 방향족 고리(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌)에 융합된 사이클로알킬 고리를 포함할 수 있다. 따라서, 카르보사이클릭 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릭 고리"는 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로아릴" 모이어티 둘 모두를 지칭한다. 따라서, 헤테로사이클릭 고리는 포화 또는 불포화이며 방향족일 수 있다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 4 내지 10개의 고리 구성원이고 피페리디닐, 테트라지닐, 피라졸릴 및 인돌릴을 포함한다.
[0022] 임의의 상기 용어(예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")가 치환기에 대한 추가 표기 없이 '치환된'으로 언급되는 경우, 표시된 기의 치환된 형태는 하기에 제공되는 바와 같다.
[0023] 알킬 기(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로서 종종 언급되는 기를 포함)에 대한 치환기는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: 0 내지 (2m'+1)(여기서, m'는 이러한 기에서 탄소 원자의 총 수임) 범위의 수의 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로, 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함함을 의미한다. 용어 "아실"은 그 자체로 사용되는 바와 같이 또는 또 다른 기의 일부로서 알킬 기를 지칭하며, 여기서 기에 대한 부착 지점에 가장 근접한 탄소 상의 2개 치환기는 치환기 =O으로 대체된다(예를 들어, -C(O)CH3, 및 -C(O)CH2CH2OR' 등).
[0024] 유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 변화되며, 일반적으로 하기로부터 선택된다: 방향족 고리 시스템 상의 0 내지 총 개방 원자가 수의 범위의 수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬; 여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 그 밖의 적합한 치환기는 1-4개 탄소 원자의 알킬렌 테테르(tether)에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기 각각을 포함한다.
[0025] 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서, T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
[0026] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함함을 의미한다.
[0027] 본원의 개시는 추가로 본 개시의 프로드러그 및 바이오이소스테레(bioisostere)에 관한 것이다. 적합한 바이오이소스테레는 예를 들어 카르복실레이트 치환(포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산, 및 테트라졸과 같은 산성 헤테로사이클릭 기)을 포함할 것이다. 적합한 프로드러그는 생리학적 조건 하에 가수분해 및/또는 산화되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 것으로 알려진 통상적인 기를 포함할 것이다.
[0028] 용어 "환자" 및 "대상체"는 영장류(특히 인간), 가축화된 반려 동물(예컨대 개, 고양이, 말 등) 및 가축(예컨대 소, 돼지, 양 등)을 포함한다.
[0029] 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병 수정 치료 및 대증 치료를 둘 모두 포함하며, 둘 중 하나는 예방적(즉, 증상의 발병 전, 증상의 중증도를 예방, 지연 또는 감소시키기 위해) 또는 치료적(즉, 증상이 시작된 후, 증상의 중증도 및/또는 지속 기간을 줄이기 위해)일 수 있다.
[0030] 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 개시의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 요망되는 염기와 순수하거나 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간(manganic), 제1망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 및 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연-발생 아민을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 및 트로메타민 등을 포함한다. 본 개시의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 요망되는 산과 순수하거나 적합한 불활성인 용매에서 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐카르보닉산, 인산, 모노하이드로겐포스포릭산, 디하이드로겐포스포릭산, 황산, 모노하이드로겐설푸릭산, 요오드수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것뿐만 아니라 비교적 비독성인 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노릭산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, [Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 개시의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유하여, 이들은 화합물을 염기 부가 염 또는 산 부가 염 중 하나로 전환시킬 수 있다.
[0031] 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)는 극성 용매에서의 가용성과 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 상이하며, 그렇지 않으면, 염은 본 개시의 목적상 화합물의 모형태와 동등하다.
[0032] 본 개시의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 개시의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 개시의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
[0033] 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 센터) 또는 이중결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하학 이성질체, 레지오이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 분리된 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체화학적 묘사가 제시되는 경우, 이것은 이성질체 중 하나가 존재하고 다른 이성질체가 실질적으로 없는 화합물을 지칭함을 의미한다. 다른 이성질체가 '실질적으로 없는'은 두 이성질체의 비율이 적어도 80/20, 보다 바람직하게는 90/10, 또는 95/5 이상을 나타낸다. 일부 구체예에서, 이성질체 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
[0034] 본 개시의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 개시의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물은 임의의 수의 수소 원자가 중수소(2H) 동위원소로 대체되도록 제조될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연적 비율의 동위원소는 자연에서 발견된 양으로부터 해당 원자로 100% 이루어진 양까지의 범위로서 규정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소, 또는 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)과 같은 비-방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기술된 것에 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물의 동위원소 변형체는 비제한적으로, 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제를 포함하는 추가적인 유용성을 발견할 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물의 동위원소 변형체는 치료 동안 향상된 안전성, 내약성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학적 및 약력학적 특성을 가질 수 있다. 방사성이든 아니든 본 개시의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화합물
[0035] 일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그(prodrug) 또는 바이오이소스테레(bioisostere)를 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 하나 또는 두 개의 C1-2 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, X2-C(O)2Ra, -X2-ORa, -X2-NRaRb, -X2-CONRaRb, -X2-SO2Ra, -X2-SO2NRaRb, -X2-SO3Ra 및 -X2-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X2는 C1-6 알킬렌이고, 임의의 C1-8 알킬 또는 C1-6 알킬렌은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고, 각각의 Y는 C3-6 사이클로알킬, C4-8 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 옥소, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, SO3H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가 치환되거나;
R2a와 R2b는 결합하여 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 고리 정점을 갖는, 4원 내지 10원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R2a와 R2b가 결합하여 형성된 고리는 옥소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -X3-C(O)2Ra, -X3-ORa, -X3-NRaRb, -X3-CONRaRb, -X3-SO2Ra, -X3-SO2NRaRb, 및 -X3-SO3Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 X3는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3a는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C2-3 알케닐 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 -N(Ra)-, -C(=O)N(Ra)-, -S(O)N(Ra)-, 및 -S(O)2N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
Z는
i) 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릭 고리;
ii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; 및
iii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A가 -N(Ra)-인 경우, Z는 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고;
Ra 및 Rb은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의로 결합하여 할로겐, OH, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는, 4원 내지 8원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -Y1, -X4-C(O)2Ra, -O-X4-C(O)2Ra, -X4-ORa, -X4-NRaRb, -X4-CONRaRb, -O-X4-CONRaRb, -X4-SO2Ra, -X4-SO2NRaRb, -X4-SO3Ra, 및 -N(Ra)-X4-C(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X4는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고, 각각의 Y1은 C3-6 사이클로알킬 및 C4-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 인접하는 고리 정점 상의 두 개의 Rc는 결합하여 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
[0036] 일 양태에서, 본 개시는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 바이오이소스테레를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 하나 또는 두 개의 C1-2 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -Y, -X2-C(O)2Ra, -X2-ORa, -X2-NRaRb, -X2-CONRaRb, -X2-SO2Ra, -X2-SO2NRaRb, -X2-SO3Ra 및 -X2-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X2는 C1-6 알킬렌이고, 임의의 C1-8 알킬 또는 C1-6 알킬렌은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고, 각각의 Y는 C3-6 사이클로알킬, C4-8 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 옥소, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, SO3H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가 치환되거나;
R2a와 R2b는 결합하여 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 고리 정점을 갖는, 4원 내지 9원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R2a와 R2b가 결합하여 형성된 고리는 옥소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -X3-C(O)2Ra, -X3-ORa, -X3-NRaRb, -X3-CONRaRb, -X3-SO2Ra, -X3-SO2NRaRb, 및 -X3-SO3Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 X3는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3a는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C2-3 알케닐 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 -N(Ra)-, -C(=O)N(Ra)-, -S(O)N(Ra)-, 및 -S(O)2N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
Z는
i) 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릭 고리;
ii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; 및
iii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A가 -N(Ra)-인 경우, Z는 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고;
Ra 및 Rb은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의로 결합하여 할로겐, OH, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는, 4원 내지 8원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -Y1, -X4-C(O)2Ra, -O-X4-C(O)2Ra, -X4-ORa, -X4-NRaRb, -X4-CONRaRb, -O-X4-CONRaRb, -X4-SO2Ra, -X4-SO2NRaRb, -X4-SO3Ra, 및 -N(Ra)-X4-C(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X4는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고, 각각의 Y1은 C3-6 사이클로알킬 및 C4-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 인접하는 고리 정점 상의 두 개의 Rc는 결합하여 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
[0037] 일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식(Ia)로 표시된 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서, 기 R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R3, R4, A, X1 및 Z는 화학식(I)에 제공된 의미를 갖는다.
[0038] 일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식(Ib)로 표시된 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서, 기 R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3, R4, A, X1 및 Z는 화학식(I)에 제공된 의미를 갖는다.
[0039] 일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식(Ic)로 표시된 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서, 기 R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, A, X1 및 Z는 화학식(I)에 제공된 의미를 갖는다.
[0040] 일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식(Id)로 표시된 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, 기 R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, A, 및 Z는 화학식(I)에 제공된 의미를 갖는다.
[0041] 일부 선택된 구체예에서, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물은 Z가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물이다:
Figure pct00008
[0042] 일부 선택된 구체예에서, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물은 Z가 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 각각은 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는 화합물이다.
[0043] 일부 선택된 구체예에서, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물은 Z가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리인 화합물이다:
Figure pct00009
[0044] 일부 선택된 구체예에서, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물은 Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 헤테로사이클릭 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[0045] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-인 것들이다.
[0046] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 기 R1a이 OCH3이고, R1b가 F인 것들이다.
[0047] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 R2a 및 R2b가 각각 H인 것들이다.
[0048] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 R2a와 R2b가 결합하여 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 고리 정점을 갖는, 4원 내지 9원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하는 것들이며; 여기서 상기 고리 또는 스피로사이클릭 고리는 옥소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 hydroxyalkyl, -X2-C(O)2Ra, -X2-ORa, -X2-NRaRb, -X2-CONRaRb, -X2-SO2Ra, -X2-SO2NRaRb, 및 -X2-SO3Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 X2는 결합 또는 C1-6 알킬렌이다.
[0049] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 -N(R2a)(R2b)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
Figure pct00010
[0050] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 -N(R2a)(R2b)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
Figure pct00011
[0051] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 -N(R2a)(R2b)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
Figure pct00012
[0052] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 R2a가 H 또는 C1-8 알킬이고; R2b가 -Y 또는 -X2-Y인 것들이다.
[0053] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 R2a가 H 또는 C1-8 알킬이고; R2b가 -Y 또는 -X2-Y이고; Y는 C3-6 사이클로알킬 및 C4-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 옥소, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가 치환되는 것들이다.
[0054] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인 것들이다.
[0055] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 것들이다.
[0056] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고, R1c, R6, R7 및 R8이 각각 H인 것들이다.
[0057] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, R1c, R6, R7 및 R8이 각각 H인 것들이다.
[0058] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다.
[0059] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다.
[0060] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 화합물이 표 1에서 선택되는 것들이다. 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 화합물이 표 2에서 선택되는 것들이다.
[0061] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 화합물이 ++ 또는 +++ 활성을 갖는, 표 1에서 선택되는 것들이다. 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 화합물이 ++ 또는 +++ 활성을 갖는, 표 2에서 선택되는 것들이다.
[0062] 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 화합물이 +++ 활성을 갖는, 표 1에서 선택되는 것들이다. 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물과 관련하여 상기 기재된 임의의 것들을 포함하는 선택된 구체예에서, 추가 구체예는 화합물이 +++ 활성을 갖는, 표 2에서 선택되는 것들이다.
[0063] 상기 제공된 화합물에 더하여, 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민, 염산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 아르기네이트, 글루쿠론산 및 갈락투론산으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 염산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 아르기네이트, 글루쿠론산 및 갈락투노산으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 또는 염산이다.
[0064] 염 형태에 더하여, 본 개시는 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 개시의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 개시의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
[0065] 에스테르는 상응하는 카르복실산에 대한 프로드러그로 사용될 수 있다. C1-10 알킬 에스테르 또는 C1-10 할로알킬 에스테르는 상응하는 카르복실산에 대한 프로드러그로서 사용될 수 있다. 하기 에스테르가 사용될 수 있다: 3차-부틸 에스테르, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르.
약학적 조성물
[0066] 본원에 제공된 화합물 외에, 그러한 화합물의 조성물은 전형적으로 약학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
[0067] 본원에 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물은 물론 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"에 있어서, 이는 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 상용성이고, 이의 수령체에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
[0068] 다른 구체예에서, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물을 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
[0069] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항균제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조절제, 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 면역치료제, 항호르몬제, 항섬유화제, 방사선요법, 방사선요법제, 항신생물제, 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 케모카인 및/또는 화학유인 수용체의 길항제이고, 이는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, C3aR, 및/또는 C5aR를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 케모카인 및/또는 화학유인 수용체 길항제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, WO2007/002667, WO2007/002293, WO/2003/105853, WO/2007/022257, WO/2007/059108, WO/2007/044804, WO2007/115232, WO2007/115231, WO2008/147815, WO2010/030815, WO2010/075257, WO2011/163640, WO2010/054006, WO2010/051561, WO2011/035332, WO2013/082490, WO2013/082429, WO2014/085490, WO2014/100735, WO2014/089495, WO2015/084842, WO2016/187393, WO2017/127409, WO 2017/087607, WO2017/087610, WO2017/176620, WO2018/222598, WO2018/222601, WO2013/130811, WO2006/076644, WO2008/008431, WO2009/038847, WO2008/008375, WO2008/008374, WO2008/010934, WO2009/009740, WO2005/112925, WO2005/112916, WO2005/113513, WO2004/085384, WO2004/046092에 기술되어 있다. 케모카인 및/또는 화학유인 수용체 길항제는 또한 CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 및/또는 CCX3384를 포함한다.
[0070] 본 개시의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 제약 및 약물 전달의 당업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합되게 하고, 그 후, 필요에 따라, 생성물을 요망되는 제형으로 형상화시킴으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 요망되는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 포함된다.
[0071] 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 미국 특허 출원 2002-0012680에 기술된 바와 같은 에멀젼 및 자가-에멀젼화제, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구용 겔, 츄잉 검, 츄잉 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제로 존재할 수 있다. 경구 사용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제작에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제작에 적합한 비-독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 겔라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법에 의해 장내 또는 다른 방식으로 코팅될 수 있으며, 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한, 제어 방출용 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기술된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
[0072] 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린, 다양한 평균 크기의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들어, PEG400, PEG4000) 및 특정 계면활성제, 예컨대 크레모포르(cremophor) 또는 솔루톨(solutol)과 혼합되는 경질 겔라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 겔라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 비-수성 혼화성 성분, 예컨대 오일로 제조될 수 있으며, 계면활성제, 예컨대 모노 또는 디글리세리드, 및 PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
[0073] 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제작에 적합한 부형제와 혼합되는 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거칸스 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시센타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
[0074] 오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 상기 제시된 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구용 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
[0075] 물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되는 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
[0076] 본 개시의 약학적 조성물은 또한, 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연-발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거칸스, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 소이 빈, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
[0077] 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 방부제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구용 용액은 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합되어 제조될 수 있다.
[0078] 약학적 조성물은 멸균의 주입용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사용 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 비-독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 지방유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적에 있어서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도가 발견된다.
[0079] 본 개시의 화합물은 또한, 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장에서는 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 더욱 추가로, 대상 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소용에 있어서, 본 개시의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한, 구강 세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것으로 의도된다.
[0080] 본 개시의 화합물은 또한, 표적가능한 약물 담체로 적합한 폴리머인 담체와 결합될 수 있다. 이러한 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 개시의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 폴리머의 부류인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 지방족 블록 코폴리머에 결합될 수 있다. 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜빙, 및 보철 등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다. 본 개시의 일 구체예에서, 본 개시의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-그라프트 장치로서 형성되는 폴리머 또는 반투과성 폴리머 매트릭스에 결합된다.
질환 및 장애를 치료하는 방법
[0081] 본 개시의 화합물은 면역조절제로서 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서, 다양한 맥락에서 PD-1 및/또는 PD-L1의 효능제, 길항제, 부분 효능제, 역 효능제, 억제제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질 단백질 상호작용의 억제제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 PD-L1의 억제제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 CD80/PD-L1 단백질 단백질 상호작용의 억제제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-1과 CD80 및/또는 PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 VISTA 및/또는 TIM-3을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질 단백질 상호작용의 억제제 및 VISTA 및/또는 TIM-3의 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, PD-1/PD-L1 단백질 단백질 상호작용의 억제제인 것에 더하여, 본 개시의 화합물은 CTLA-4 및/또는 BTLA 및/또는 LAG-3 및/또는 KLRG-1 및/또는 2B4 및/또는 CD160 및/또는 HVEM 및/또는 CD48 및/또는 E-카드헤린 및/또는 MHC-II 및/또는 갈렉틴-9 및/또는 CD86 및/또는 PD-L2 및/또는 VISTA 및/또는 또는 TIM-3 및/또는 CD80의 억제제일 수 있다.
[0082] 본 개시의 화합물은 수용액 중에서, 그리고 달리 수용체에 대한 리간드의 결합에 적합한 조건 하에서 그들이 상호작용하는 수용체와 접촉될 수 있다. 수용체는 현탁액(예를 들어, 분리된 막 또는 세포 제조물), 배양 또는 분리된 세포, 또는 조직 또는 기관에 존재할 수 있다.
[0083] 바람직하게는, 수용체와 접촉되는 본 개시의 화합물의 양은 예를 들어 ELISA를 사용하여 측정할 때 시험관내 PD-1/PD-L1 결합을 억제하기에 충분해야 한다. 수용체는 용액 또는 현탁액, 배양 또는 분리된 세포 제조물에 또는 환자 내에 존재할 수 있다.
[0084] 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 T 세포 활성화를 회복 및 증대시키는데 유용하다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 환자의 면역 반응을 향상시키는 데 유용하다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 암 및 감염성 질환과 같은 다양한 치료 영역에서 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나, 진행을 늦추는데 유용하다.
[0085] 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질 단백질 상호작용 조절에 반응성인 병태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
[0086] 일부 구체예에서, 대상체에서 PD-1 신호전달 경로에 의해 매개되는 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
[0087] 일부 구체예에서, 면역 반응의 향상, 자극, 조절 및/증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 향상, 자극, 조절 및/또는 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
[0088] 일부 구체예에서, 암 세포의 성장, 증식 또는 전이 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
[0089] 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의, 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물, 또는 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시의 화합물의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
[0090] 일부 구체예에서, 일부 구체예에서, 대상체는 감염성 질환, 세균성 감염성 질환, 바이러스성 감염성 질환, 진균성 감염성 질환, 고형 종양, 혈액 악성종양, 면역 장애, 염증성 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 앓고 있다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 흑색종, 교모세포종, 식도 종양, 비인두 암종, 포도막 흑색종, 림프종, 림프구성 림프종, 원발성 CNS 림프종, T-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma), 전립선암, 거세 저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 카포시육종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관육종, 윤활막종, 수막종, 평활근육종, 횡문근육종, 연부조직육종, 육종, 패혈증, 담도종양, 기저세포암, 흉선 신생물, 갑상선암, 부갑상선암, 자궁암, 부신암, 간 감염, 메르켈 세포암, 신경종양, 여포 중심 림프종, 결장암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 난소 종양, 골수이형성 증후군, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신장 세포 암종, 소세포 폐암, 폐암, 중피종, 유방암, 편평 비소세포 폐암(SCLC), 비편평 비소세포 폐암, 결장직장암, 난소암, 위암, 간세포 암종, 췌장암, 췌장암, 췌장관 선암종, 두경부의 편평세포암종, 두경부암, 위장관암, 위암, HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 헤르페스 바이러스, 유두종 바이러스, 인플루엔자, 골암, 피부암, 직장암, 항문 부위 암, 고환암, 나팔관 암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 요도암, 음경암, 방광암, 신장암, 요관암, 신우암, 중추신경계 신생물(CNS), 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 유표피암, 석면증(abestosis), 암종, 선암종, 유두암종, 낭선암종, 기관지암종, 신세포암종, 이행세포암종, 융모막암종, 정액종, 배아암종, 윌름종양, 다형성 선종, 간세포 유두종, 신세뇨관 선종, 낭선종, 유두종, 선종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0091] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제가 대상체에 추가로 투여된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항균제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조절제, 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 면역치료제, 항호르몬제, 항섬유화제, 방사선요법, 방사선요법제, 항신생물제, 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 케모카인 및/또는 화학유인 수용체의 길항제이고, 이는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, C3aR, 및/또는 C5aR를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 케모카인 및/또는 화학유인 수용체 길항제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 WO2007/002667, WO2007/002293, WO/2003/105853, WO/2007/022257, WO/2007/059108, WO/2007/044804, WO2007/115232, WO2007/115231, WO2008/147815, WO2010/030815, WO2010/075257, WO2011/163640, WO2010/054006, WO2010/051561, WO2011/035332, WO2013/082490, WO2013/082429, WO2014/085490, WO2014/100735, WO2014/089495, WO2015/084842, WO2016/187393, WO2017/127409, WO 2017/087607, WO2017/087610, WO2017/176620, WO2018/222598, WO2018/222601, WO2013/130811, WO2006/076644, WO2008/008431, WO2009/038847, WO2008/008375, WO2008/008374, WO2008/010934, WO2009/009740, WO2005/112925, WO2005/112916, WO2005/113513, WO2004/085384, WO2004/046092에 기술되어 있다. 케모카인 및/또는 화학유인 수용체 길항제는 또한 CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 및/또는 CCX3384를 포함한다.
[0092] 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 감염성 질환을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 감염성 질환은 HIV, 인플루엔자, 헤르페스, 지아르디아(Giardia), 말라리아, 리슈마니아(Leishmania), 간염(A형, B형, C형) 바이러스에 의한 병원성 감염, 헤르페스 바이러스(예를 들어, VZV, HSV-I, HAV- 6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr virus)), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 라이노바이러스, 콕사키 바이러스, 코노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 우두 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기열 바이러스, 유두종 바이러스, 연속종 바이러스, 소아마비 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스성 뇌염 바이러스에 의한 병원성 감염, 클라미디아(chlamydia)균, 리케차(rickettsial)균, 마이코박테리아, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균, 수막구균, 및 구균, 클렙시엘라(klebsiella)균, 프로테우스(proteus)균, 세라티아(serratia)균, 슈도모나스(pseudomonas)균, 대장균, 레지오넬라(legionella)균, 디프테리아(diphtheria)균, 살모넬라(salmonella)균, 바실러스(bacilli)균, 콜레라(cholera)균, 파상풍(tetanus)균, 보툴리눔 식중독(botulism)균, 탄저(anthrax)균, 페스트(plague)균, 렙토스피라증(leptospirosis)균 및 라임병균에 의한 병원성 감염, 진균 칸디다(Candida)(알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피컬리스(tropicalis) 등), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus)(후미가투스(fumigatus), 니제르(niger) 등), 무코랄레스 속(Genus Mucorales)(뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizophus)), 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 실리엔코시시스(Blastomyces dermatitidis), 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)에 의한 병원성 감염, 및 기생충 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 나에글레리아포우레리(Naegleriafowleri), 아칸타모에바 sp.(Acanthamoeba sp.), 키아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움 sp.(Cryptosporidium sp.), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi), 닙포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)에 의한 병원성 감염을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
[0093] 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 HIV 감염을 억제하거나, AIDS 진행을 지연시키거나, HIV 바이러스 저장소를 고갈시키거나, 증상 또는 HIV 감염 및 AIDS의 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
[0094] 본 개시의 화합물은 대상체에서 암 및 전암성 병태의 치료에 사용될 수 있다.
[0095] 본원에서 제공되는 치료 방법은 일반적으로 유효량의 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자는 본원에서 확인된 장애 또는 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운(즉, 예방적 치료) 환자를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위한 전형적인 환자는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간을 포함한다. 다른 적합한 환자는 길들여진 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 말 등, 또는 가축 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 등을 포함한다.
[0096] 일반적으로, 본원에 제공된 치료 방법은 환자에게 유효량의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 개시의 화합물(들)은 바람직하게는 환자(예를 들어, 인간)에게 정맥내로, 경구로 또는 국소적으로 투여된다. 유효량은 PD-1/PD-L1 상호작용을 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자에 의해 제시된 증상을 감소 또는 완화시키기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 PD-1/PD-L1 상호작용을 충분히 조절하기에 충분히 높은 화합물(또는 화합물이 프로드러그인 경우에는 이의 활성 대사산물)의 혈장 농도를 산출하기에 충분하다. 치료 요법은 사용된 화합물 및 치료할 특정 상태에 따라 달라질 수 있으며; 대부분의 장애 치료를 위해 1일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로, 1일 2회 투여 요법이 보다 바람직하고, 1일 1회 투여가 특히 바람직하다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료 중인 특정 질병의 중증도 뿐만 아니라 처방 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 최소 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되거나 예방되는 상태에 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 사용하여 치료 효과가 모니터링될 수 있다.
조합
[0097] 본 개시의 화합물 및 다른 약물을 포함하는 병용 의약은 두 성분이 단일 제형에 함유된 조합 제조물로 투여될 수 있거나, 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 별도의 제형에 의한 투여는 동시 투여 및 일정 시간 간격을 두고 투여하는 것을 포함한다. 일정 시간 간격을 두고 투여하는 경우, 본 개시의 화합물을 먼저 투여한 후 다른 약물을 투여하거나 다른 약물을 먼저 투여한 후 본 개시의 화합물을 투여할 수 있다. 각 약물의 투여 방법은 동일하거나 상이할 수 있다.
[0098] 다른 약물의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량을 기준으로 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 약물의 컴파운딩 비율은 투여되는 대상체의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 치료되어야 하는 장애, 증상 및 이들의 조합에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 다른 약물은 본 개시의 화합물 1 질량부를 기준으로 하여 0.01 내지 100 질량부의 양으로 사용될 수 있다. 다른 약물은 2종 이상의 임의 약물을 적절한 비율로 조합한 것일 수 있다.
[0099] 본원에 기재된 화합물은 항미생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조절제, 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 면역치료제, 항호르몬제, 항섬유증제, 방사선요법, 방사선치료제, 항신생물제, 및 항증식제와 같은 하나 이상의 치료제와 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이들 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩타이드 또는 폴리누클레오타이드의 형태일 수 있다.
[0100] 본원에 기재된 화합물은 치료 항체, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예를 들어, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 컨쥬게이트(ADC), 바이러스, 종양 용해성 바이러스, 유전자 변형제 또는 에디터(editor), 예컨대 CRISPR(CRISPR Cas9 포함), 징크 핑거 누클레아제 또는 합성 누클레아제(TALEN), CAR(키메라 항원 수용체) T-세포 면역치료제, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
[0101] 화학요법제의 예로는 알킬화제, 니트로소우레아제, 항대사제, 항암 항생제, 식물성 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 호르몬 약물, 호르몬 길항제, 아로마타제 억제제, P-당단백질 억제제, 백금 복합체 유도체, 다른 면역치료제 및 다른 항암제가 포함된다.
[0102] 본원에 기술된 화합물은 암 치료 보조제, 예컨대 백혈구감소증(호중구 감소증) 치료 약물, 혈소판감소증 치료 약물, 항구토제 및 암 통증 중재 약물과 병용하여 또는 혼합물 형태로 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
[0103] 본원에 기재된 화합물은 키나제 억제제와 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
[0104] 일 구체예에서, 본 개시의 화합물은 다른 면역조절제 및/또는 강화제와 병용하여 또는 혼합물 형태로 함께 사용될 수 있다. 면역조절제의 예는 다양한 사이토카인, 백신 및 보조제를 포함한다. 면역 반응을 자극하는 이러한 사이토카인, 백신 및 보조제의 예에는 GM-CSF, M-CSF, G-CSF, 인터페론-α, 베타 또는 감마, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, 폴리(I:C) 및 CPG를 포함한, 이로 제한되지 않는다. 강화제는 사이클로포스파미드 및 사이클로포스파미드의 유사체, 항-TGF 및 이마티닙(imatinib)(Gleevac), 유사분열 억제제, 예컨대 파클리탁셀, 수니티닙(Sunitinib)(Sutent) 또는 다른 항혈관신생제, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸, A2a 아데노신 수용체(A2AR) 길항제, 혈관신생 억제제, 안트라사이클린, 옥살리플라틴, 독소루비신, TLR4 길항제, 및 IL-18 길항제를 포함한다.
[0105] 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, ChemR23, C5aR, C5a, 및 C5 중 하나 이상의 조절제와 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 조절제는 길항제이다.
[0106] 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 예를 들어, WO2007/002667, WO2007/002293, WO/2003/105853, WO/2007/022257, WO/2007/059108, WO/2007/044804, WO2007/115232, WO2007/115231, WO2008/147815, WO2010/030815, WO2010/075257, WO2011/163640, WO2010/054006, WO2010/051561, WO2011/035332, WO2013/082490, WO2013/082429, WO2014/085490, WO2014/100735, WO2014/089495, WO2015/084842, WO2016/187393, WO2017/127409, WO 2017/087607, WO2017/087610, WO2017/176620, WO2018/222598, WO2018/222601, WO2013/130811, WO2006/076644, WO2008/008431, WO2009/038847, WO2008/008375, WO2008/008374, WO2008/010934, WO2009/009740, WO2005/112925, WO2005/112916, WO2005/113513, WO2004/085384, WO2004/046092에 기술된 하나 이상의 케모카인 및/또는 화학유인 수용체 길항제와 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 본 개시에 유용한 케모카인 및/또는 화학유인 수용체 길항제는 또한 CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 및/또는 CCX3384를 포함한다.
투여량
[0107] 1일 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg 정도의 투여량 수준이 PD-1/PD-L1 상호작용을 포함하는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다(1일 인간 환자당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 단일 투여 형태를 생성하기 위해, 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 경구, 경피, 정맥내 또는 피하 투여되는 화합물의 경우, 5 ng(나노그램)/mL-10 ㎍(마이크로그램)/mL 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 양의 화합물을 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 ng-1 ㎍/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물을 투여해야 하며, 가장 바람직하게는 50 ng/ml-200 ng/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물을 투여해야 한다. 활막으로의 직접 주사(관절염 치료용)의 경우, 약 1 마이크로몰의 국소 농도를 달성하기에 충분한 화합물을 투여해야 한다.
[0108] 투여 빈도는 또한 사용된 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 장애의 치료를 위해, 1일 4회, 1일 3회 이하의 투여 요법이 바람직하고, 1일 1회 또는 1일 2회의 투여 요법이 특히 바람직하다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료 중인 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 다른 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.
[0109] 본 개시의 또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물은 다양한 비-약학적 시험관내 및 생체내 적용에 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 PD-1/PD-L1 상호작용 활성에 대한 검정에서 양성 대조군으로서, 즉 PD-1 및/또는 PD-L1에 결합하는 후보 작용제의 능력을 결정하기 위한 표준으로서, 또는 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography)(PET) 이미징 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(single photon emission computerized tomography)(SPECT)을 위한 방사성 트레이서(radiotracer)로서 사용될 수 있다.
[0110] 또한, 본 개시의 범위 내에는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 있다. 키트는 적어도 하나의 추가 시약을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트에 또는 키트와 함께 제공되거나 달리 키트와 함께 제공되는 임의의 기록 또는 기록된 자료를 포함한다.
실시예
[0111] 하기 실시예는 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물을 포함하는 본 개시의 화합물을 제조하는 다양한 방법을 예시한다. 다음 실시예는 예시하기 위해 제공되지만, 청구된 개시 내용을 제한하지 않는다.
[0112] 하기에 사용된 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 400MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 중요한 피크는 TMS에 대해 제공되며 다중도(s, 단일선, d, 이중선, t, 삼중선, q, 사중선, m, 다중선) 및 양성자 수의 순서로 표로 나타나 있다. 질량 분석 결과는 전하에 대한 질량의 비율로 보고된다. 실시예에서, 단일 m/z 값은 가장 일반적인 원자 동위원소를 포함하는 M+H(또는 언급된 바와 같이, M-H) 이온에 대해 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상되는 화학식에 상응한다. 전자분무 이온화(Electrospray ionization)(ESI) 질량 분석은 샘플 전달을 위해 HP1100 HPLC를 사용하여 Hewlett-Packard MSD 전자분무 질량 분석계에서 수행되었다. 일반적으로 분석물은 메탄올 또는 CH3CN에 0.1 mg/mL로 용해되었고, 1 마이크로리터에 전달 용매가 주입되어 100에서 1000 달톤까지 스캔되는 질량 분석계에 주입되었다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산이 포함된 아세토니트릴/물을 사용하여 양성 또는 음성 ESI 모드로 분석될 수 있었다.
[0113] 하기 약어가 실시예 및 본 개시의 설명 전반에 걸쳐 사용된다: TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
[0114] 본 개시의 범위 내의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여 하기에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 본 개시의 표적 화합물을 합성하기 위해 대안적 방법이 사용될 수 있고, 이 문서의 본문 내에 기술된 접근법이 완전하지 않지만 관심 화합물에 대해 광범위하게 적용 가능하고 실용적인 경로를 제공한다는 것을 인식할 것이다.
[0115] 이 특허에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 특정 거울상이성질체가 명시되지 않는 한 이들 화합물의 이러한 모든 변형체가 청구된다.
[0116] 이 본문에서 주요 화합물을 합성하는 데 사용된 실험 절차에 대한 상세한 설명은 분자를 식별하는 물리적 데이터 및 그와 관련된 구조적 묘사로 기술되는 분자로 이어진다.
[0117] 당업자는 또한 유기 화학의 표준 후처리 절차 동안 산 및 염기가 빈번하게 사용된다는 것을 인식할 것이다. 모 화합물의 염은 이 특허에 기술된 실험 절차 동안, 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우 때때로 생성된다.
실시예 1: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00013
[0118] 단계 a: DMF (30 mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복실산 (0.75 g, 4.87 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.91 g, 4.87 mmol)의 혼합물에 HATU (2.22 g, 5.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.94 g, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매의 절반을 제거하였다. 생성된 용액을 물 (100 ml)로 희석하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고형물을 플라스틱 깔때기를 사용하여 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.13 (td, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). MS: C13H13BrN3O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 322.0, 실측치 322.0.
[0119] 단계 b: p-디옥산 (32 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (1.2 g, 3.72 mmol), 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (1.4 g, 3.72 mmol), 및 2M K2CO3 (5.6 mL, 11.2 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (456 mg, 0.559 mmol)과의 Pd(dppf)Cl2 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.40 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C28H25FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 486.2, 실측치 486.2.
[0120] 단계 c: 에탄올 (1 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (100 mg, 0.206 mmol) 및 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (82 mg, 0.824 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaCNBH3 (13 mg, 0.206 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0 내지 40% 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 570.2, 실측치 570.3.
실시예 2: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00014
[0121] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.86 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.49-2.29 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H). MS: C33H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 584.3, 실측치 584.3.
실시예 3: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00015
[0122] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.86 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.49-2.29 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H). MS: C33H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 584.3, 실측치 584.3.
실시예 4: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00016
[0123] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 3H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.61-2.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C34H37FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 598.3, 실측치 598.3.
실시예 5: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00017
[0124] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 3H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.61-2.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C34H37FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 598.3, 실측치 598.3.
실시예 6: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00018
[0125] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.58-2.26 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 4H). MS: C34H37FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 598.3, 실측치 598.3.
실시예 7: N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00019
[0126] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H32FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 611.2, 실측치 611.2.
실시예 8: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00020
[0127] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.02-6.86 (m, 3H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.50 (dd, J = 7.6, 6.1 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 584.3, 실측치 584.3.
실시예 9: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00021
[0128] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.02-6.86 (m, 3H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.50 (dd, J = 7.6, 6.1 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 584.3, 실측치 584.3.
실시예 10: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00022
[0129] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (m, 5H), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 5H), 1.94 (s, 3H). MS: C34H37FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 598.3, 실측치 598.3.
실시예 11: N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00023
[0130] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.83 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C31H33FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 558.2, 실측치 558.3.
실시예 12: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00024
[0131] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 7.39-7.13 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 1H), 7.03-6.86 (m, 3H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C31H32FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 543.2, 실측치 543.3.
실시예 13: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00025
[0132] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.74 (m, 2H). MS: C33H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.3.
실시예 14: N-(3"-플루오로-4"-(((3-하이드록시사이클로부틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00026
[0133] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((3-하이드록시사이클로부틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 7.4, 6.5 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 557.3, 실측치 557.3
실시예 15: N-(3"-플루오로-4"-((((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00027
[0134] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.44-4.28 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). MS: C33H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.3.
실시예 16: N-(3"-플루오로-4"-((((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00028
[0135] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.44-4.28 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). MS: C33H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.3.
실시예 17: N-(3"-플루오로-4"-((((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00029
[0136] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.44-4.28 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). MS: C33H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.3.
실시예 18: N-(3"-플루오로-4"-((((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00030
[0137] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.44-4.28 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H). MS: C33H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.3.
실시예 19: N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00031
[0138] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09-3.93 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.42 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H). MS: C33H36FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 20: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00032
[0139] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.83 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C30H32FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 531.2, 실측치 531.2.
실시예 21: (R)-N-(3"-플루오로-4"-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00033
[0140] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-4"-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.45-3.21 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS: C31H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 545.3, 실측치 545.3.
실시예 22: (R)-N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00034
[0141] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.83 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: C31H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 545.3, 실측치 545.3.
실시예 23: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00035
[0142] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). MS: C32H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 559.3, 실측치 559.3.
실시예 24: N-(3"-플루오로-4"-((((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00036
[0143] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13-8.10 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H). MS: C32H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 557.3, 실측치 557.3.
실시예 25: N-(3"-플루오로-4"-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00037
[0144] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.82 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (s, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.42 (s, 6H). MS: C32H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 559.3, 실측치 559.3.
실시예 26: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00038
[0145] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.87 (m, 3H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C31H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 545.3, 실측치 545.3.
실시예 27: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00039
[0146] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.87 (m, 3H), 4.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS: C33H38FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 573.3, 실측치 573.3.
실시예 28: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00040
[0147] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.17 (ddd, J = 7.5, 1.5, 0.5 Hz, 1H), 7.02-6.85 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H32FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.3.
실시예 29: ((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)글리신
Figure pct00041
[0148] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 ((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)글리신을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C30H30FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 545.2, 실측치 545.3.
실시예 30: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00042
[0149] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.83 (m, 3H), 6.66-6.57 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C31H33FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 530.2, 실측치 530.2.
실시예 31: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00043
[0150] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 6.5, 2.1, 0.4 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.17 (ddd, J = 7.5, 1.5, 0.5 Hz, 1H), 7.01-6.84 (m, 3H), 6.62 (ddd, J = 7.4, 6.5, 0.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). MS: C33H37FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 558.3, 실측치 558.3.
실시예 32: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00044
[0151] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.81 (m, 3H), 6.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C33H33FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 570.2, 실측치 570.3.
실시예 33: ((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)글리신
Figure pct00045
[0152] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 ((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)글리신을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.01-6.84 (m, 3H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C31H31FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 544.2, 실측치 544.3.
실시예 34: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00046
[0153] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.85 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.35 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 586.2, 실측치 586.3.
실시예 35: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00047
[0154] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.87 (m, 3H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.3.
실시예 36: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00048
[0155] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.3.
실시예 37: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00049
[0156] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.3.
실시예 38: N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00050
[0157] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). MS: C33H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 602.3, 실측치 602.3.
실시예 39: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00051
[0158] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H34FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 573.2, 실측치 573.3.
실시예 40: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00052
[0159] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H34FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 573.2, 실측치 573.3.
실시예 41: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00053
[0160] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.37-7.20 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.73 (m, 2H). MS: C33H36FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 42: N-(3"-플루오로-4"-((((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00054
[0161] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.01-6.82 (m, 3H), 4.42-4.30 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 5H), 2.06-1.61 (m, 6H), 1.40-1.32 (m, 1H). MS: C33H36FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 43: (R)-N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00055
[0162] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.01-6.83 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS: C31H34FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 561.2, 실측치 561.3.
실시예 44: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00056
[0163] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.99-6.86 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). MS: C32H36FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 575.3, 실측치 575.3.
실시예 45: N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00057
[0164] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). MS: C34H39FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 616.3, 실측치 616.3.
실시예 46: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00058
[0165] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H36FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 47: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00059
[0166] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H36FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 48: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00060
[0167] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.84 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H). MS: C34H38FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 601.3, 실측치 601.3.
실시예 49: N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00061
[0168] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.00-6.82 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 6H), 3.61-3.40 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H). MS: C34H38FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 617.3, 실측치 618.3.
실시예 50: N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-2',3"-디플루오로-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00062
[0169] 화합물을 N-(2',3"-디플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-2',3"-디플루오로-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). MS: C33H36F2N5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 620.3, 실측치 620.3.
실시예 51: (S)-N-(2',3"-디플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00063
[0170] 화합물을 N-(2',3"-디플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(2',3"-디플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H). MS: C33H34F2N5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 618.2, 실측치 618.3.
실시예 52: (S)-N-(2',3"-디플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00064
[0171] 화합물을 N-(2',3"-디플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(2',3"-디플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). MS: C32H32F2N5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 604.2, 실측치 604.3.
실시예 53: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00065
[0172] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.95 (s, 3H). MS: C34H38FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 629.3, 실측치 629.3.
실시예 54: (R)-3-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00066
[0173] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-3-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS: C33H32FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.3, 실측치 563.3.
실시예 55: (S)-3-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00067
[0174] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-3-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS: C33H32FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.3, 실측치 563.3.
실시예 56: 5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00068
[0175] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 백색 고형물로서 얻었다. MS: C34H31FN7O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 604.2, 실측치 604.2.
실시예 57: 1-(2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00069
[0176] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-(2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.97-6.84 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37-3.27 (m, 3H), 2.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 4H), 2.02 (s, 3H). MS: C35H36FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 591.3, 실측치 592.3.
실시예 58: N-(4"-((((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민
Figure pct00070
[0177] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 백색 고형물로서 얻었다. MS: C34H32FN6O [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 559.3, 실측치 559.3.
실시예 59: 3-(((2',3-디플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00071
[0178] 화합물을 2',3-디플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 3-(((2',3-디플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). MS: C33H33F2N6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.3, 실측치 583.3.
실시예 60: (S)-5-((((2',3-디플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00072
[0179] 화합물을 2',3-디플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-5-((((2',3-디플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68-7.37 (m, 7H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H). MS: C33H31F2N6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 581.2, 실측치 581.3.
실시예 61: 1-((3-플루오로-3"-(이소퀴놀린-1-일아미노)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00073
[0180] 화합물을 3-플루오로-3"-(이소퀴놀린-1-일아미노)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-3"-(이소퀴놀린-1-일아미노)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67-8.63 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.44-7.22 (m, 5H), 6.97-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS: C35H33FN3O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 562.2, 실측치 562.3.
실시예 62: 1-((3"-((1,6-나프티리딘-8-일)아미노)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00074
[0181] 화합물을 3"-((1,6-나프티리딘-8-일)아미노)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3"-((1,6-나프티리딘-8-일)아미노)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.32 (m, 3H), 7.31-7.16 (m, 3H), 6.97-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS: C34H32FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.2, 실측치 563.3.
실시예 63: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(퀴녹살린-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00075
[0182] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(퀴녹살린-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(퀴녹살린-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.04-6.86 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.46-4.39 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS: C34H32FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.2, 실측치 563.3.
실시예 64: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(퀴나졸린-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00076
[0183] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(퀴나졸린-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(퀴나졸린-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.45-7.29 (m, 3H), 7.29-7.09 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.43-4.28 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MS: C34H32FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.2, 실측치 563.3.
실시예 65: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00077
[0184] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. MS: C33H31FN5O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 564.2, 실측치 564.2.
실시예 66: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00078
[0185] 단계 d: MeOH:DCE (2 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (75 mg, 0.203 mmol) 및 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (41 mg, 0.406 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (86 mg, 0.406 mmol) 및 AcOH (5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온을 황색 고형물로서 얻었다. MS: C25H33BFN2O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 455.2, 실측치 455.3.
[0186] 단계 e: MeOH:DCE (2 mL) 중의 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (86 mg, 0.189 mmol) 및 파라포름알데하이드 37% 수용액 (78 μL)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (201 mg, 0.945 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)피롤리딘-2-온을 황색 고형물로서 얻었다. MS: C26H35BFN2O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 469.3, 실측치 469.3.
[0187] 단계 f: p-디옥산 (5 mL) 중의 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (78 mg, 0.167 mmol), N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (54 mg, 0.167 mmol) 및 2M K2CO3 (0.25 mL, 0.501 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄 (20 mg, 0.022 mmol)와의 Pd(dppf)Cl2 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0% 내지 20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제한 후 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.03-6.90 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C33H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 584.3, 실측치 584.3.
실시예 67: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00079
[0188] 화합물을 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 66의 단계 f에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.19 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C34H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.3, 실측치 583.3.
실시예 68: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00080
[0189] 단계 a: DMF (5.0 mL) 중의 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (0.36 g, 2.35 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.43 g, 2.35 mmol)의 용액에 HATU (1.34 g, 3.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.75 g, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매의 절반을 제거하고, 혼합물을 물 (15 ml)로 희석한 후, 20분 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 플라스틱 깔때기를 사용하여 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조하였다.
[0190] 단계 b: p-디옥산 (3 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.31 mmol), 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (146 mg, 0.31 mmol) 및 2M K2CO3 (0.38 mL, 0.77 mmol)의 용액에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물(26 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)카르바메이트를 얻었다. MS: C33H37FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 586.3, 실측치 586.2.
[0191] 단계 c: 실온에서 무수 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (75mg, 0.123 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 TFA (141 mg, 1.23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 점성 잔류물을 얻었다. 물질을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 (48 mg, 77%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.19 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J = 7.5, 6.5, 0.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C29H29FN3O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 486.2, 실측치 486.2.
실시예 69: 6-아미노-N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드
Figure pct00081
[0192] 단계 a: CH2Cl2 (10 mL) 중의 6-아미노니코틴산 (0.75 g, 5.34 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (1.02 g, 8.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 잔류물을 THF (15 mL) 중의 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.0 g, 6.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.06 mg, 16.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응물을 물 세척으로 후처리하고, EtOAc로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 요망하는 생성물 6-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)니코틴아미드를 얻었다. MS: C13H13BrN3O [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 306.0, 실측치 306.1.
[0193] 단계 b: p-디옥산 (15 mL) 중의 6-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)니코틴아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (199 mg, 0.53 mmol), 및 2M K2CO3 (0.61 mL, 1.22 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄와의 Pd(dppf)Cl2 착물(40 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 3시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 6-아미노-N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드를 얻었다. MS: C28H25FN3O3[M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 470.2, 실측치 470.2.
[0194] 단계 c: DMF (2 mL) 중의 6-아미노-N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드 (50 mg, 0.106 mmol), 및 에탄올 아민 (26 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (56 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0 내지 40% 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 6-아미노-N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55-8.49 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 4H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). MS: C30H32FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 515.2, 실측치 515.2.
실시예 70: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리미딘-4-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00082
[0195] 단계 a: CH2Cl2 (10 mL) 중의 피리미딘-4-카르복실산 (0. 5 g, 4.03 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.76 g, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 진공 하에 건조시키고, 얻어진 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 잔류물을 THF (15 mL) 중의 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.72 g, 3.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.14 mg, 8.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응물을 물 세척으로 후처리하고, EtOAc로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드를 얻었다. MS: C12H11BrN3O [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 292.0, 실측치 292.0.
[0196] 단계 b: p-디옥산 (15 mL)중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (199 mg, 0.53 mmol) 및 2M K2CO3 (0.61 mL, 1.22 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (40 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 3시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드를 얻었다. MS: C27H23FN3O3[M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 456.2, 실측치 456.2.
[0197] 단계 c: DMF (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.106 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산 (26 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (56 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0 내지 40% 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리미딘-4-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C31H30FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 541.2, 실측치 541.2.
실시예 71: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드
Figure pct00083
[0198] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.29-7.09 (m, 3H), 6.93-6.80 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C28H27FN3O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 456.2, 실측치 456.2.
실시예 72: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct00084
[0199] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)니코틴아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.28-7.09 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C28H27FN3O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 456.2, 실측치 456.2.
실시예 73: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-6-메틸피콜린아미드
Figure pct00085
[0200] 표제 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-6-메틸피콜린아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 3.1 Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C29H29FN3O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 470.2, 실측치 453.1 [M-17].
실시예 74: 4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-N-(피리딘-2-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00086
[0201] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-N-(피리딘-2-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.28-7.09 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C28H27FN3O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 456.2, 실측치 439.0 [M-17].
실시예 75: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00087
[0202] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-2-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.70 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C27H26FN4O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 457.2, 실측치 440.0 [M-17].
실시예 76: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00088
[0203] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.81 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C27H26FN4O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 457.2, 실측치 440.0 [M-17].
실시예 77: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00089
[0204] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피라진-2-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93-6.81 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C27H26FN4O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 457.2, 실측치 440.0 [M-17].
실시예 78: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드
Figure pct00090
[0205] 화합물을 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.43 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.92-6.79 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.61 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.71-1.58 (m, 4H) 1.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H). MS: C28H32FN2O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 463.2, 실측치 463.2.
실시예 79: ((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리미딘-4-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)글리신
Figure pct00091
[0206] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 ((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리미딘-4-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)글리신을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C29H28FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 515.2, 실측치 515.5.
실시예 80: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00092
[0207] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.36 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C29H30FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 501.2, 실측치 501.5.
실시예 81: N-(3"-플루오로-4"-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00093
[0208] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C30H30FN4O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 513.2, 실측치 513.5.
실시예 82: 6-((3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)카르바모일)니코틴산
Figure pct00094
[0209] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 6-((3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)카르바모일)니코틴산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS: C31H31FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 544.2, 실측치 544.5.
실시예 83: 1-((3"-(5-아미노피라진-2-카르복스아미도)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00095
[0210] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3"-(5-아미노피라진-2-카르복스아미도)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C31H31FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 556.2, 실측치 556.5.
실시예 84: 1-((3"-(2-아미노피리미딘-4-카르복스아미도)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00096
[0211] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3"-(2-아미노피리미딘-4-카르복스아미도)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C31H31FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 556.2, 실측치 556.5.
실시예 85: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(티아졸-2-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00097
[0212] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(티아졸-2-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.99-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C30H29FN3O4S [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 546.2, 실측치 546.2.
실시예 86: 1-((3-플루오로-5-메톡시-3"-(5-메톡시피콜린아미도)-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00098
[0213] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-3"-(5-메톡시피콜린아미도)-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 4H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (bs, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C33H33FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 570.2, 실측치 570.2.
실시예 87: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(5-메틸피콜린아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00099
[0214] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(5-메틸피콜린아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (dt, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.38-7.14 (m, 4H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (bs, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS: C33H33FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 554.2, 실측치 554.2.
실시예 88: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
Figure pct00100
[0215] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.21 (dt, J = 5.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS: C33H38FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 573.28, 실측치 573.5.
실시예 89: 4-(((3-플루오로-3"-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)부탄산
Figure pct00101
[0216] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 4-(((3-플루오로-3"-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)부탄산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 4H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 5H). MS: C35H40FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 90: 2-(((3-플루오로-3"-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)에탄-1-설폰산
Figure pct00102
[0217] 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 2-(((3-플루오로-3"-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)에탄-1-설폰산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS: C33H38FN4O6S [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 637.2, 실측치 637.2.
실시예 91: N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민
Figure pct00103
[0218] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (24 mg, 0.042 mmol), 프로판-2-아민 (30 mg, 0.51 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: C32H33FN5O [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 522.3, 실측치 522.3.
실시예 92: N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00104
[0219] 단계 a: p-디옥산 (10 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 (500 mg, 1.48 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (600 mg, 1.63 mmol), 및 2M K2CO3 (1.85 mL, 3.7 mmol)의 용액에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (121 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 얻었다. MS: C29H25FN2O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 485.2, 실측치 485.2.
[0220] 단계 b: MeOH:DCE (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.082 mmol), 및 프로판-2-아민 (10 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (52 mg, 0.24 mmol) 및 AcOH (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0 내지 40% 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS: C32H35FN3O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 528.3, 실측치 528.2.
실시예 93: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00105
[0221] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 17.6, 4.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 569.3, 실측치 569.3.
실시예 94: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00106
[0222] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 17.6, 4.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 569.3, 실측치 569.3.
실시예 95: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00107
[0223] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) 1.93-1.89 (m, 1H). MS: C34H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.3, 실측치 583.3.
실시예 96: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00108
[0224] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) 1.92-1.85 (m, 1H). MS: C34H36FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.3, 실측치 583.3.
실시예 97: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00109
[0225] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) 1.92-1.85 (m, 1H). MS: C35H38FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 597.3, 실측치 597.3.
실시예 98: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00110
[0226] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H). MS: C35H38FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 597.3, 실측치 597.3.
실시예 99: N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00111
[0227] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C34H36FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 610.3, 실측치 610.2.
실시예 100: N-(3"-플루오로-4"-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00112
[0228] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (s, 6H). MS: C33H37FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 558.3, 실측치 558.2.
실시예 101: N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00113
[0229] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C32H35FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 544.3, 실측치 544.2.
실시예 102: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00114
[0230] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 4.55-4.45 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 542.2, 실측치 542.2.
실시예 103: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00115
[0231] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN3O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 556.3, 실측치 556.2.
실시예 104: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00116
[0232] 단계 a: DMF (5.0 mL)를 함유하는 바이알에서 3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실산 (0.36 g, 2.35 mmol) 및 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.43 g, 2.35 mmol)의 혼합물에 HATU (1.34 g, 3.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.75 g, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 절반 제거하고, 물 (15 ml)로 희석하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고형물을 플라스틱 깔때기를 사용하여 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다.
[0233] 단계 b: p-디옥산 (4 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (100 mg, 0.31 mmol), 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (146 mg, 0.31 mmol) 및 2M K2CO3 (0.38 mL, 0.77 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (26 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)카르바메이트를 얻었다. MS: C33H36FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 603.3, 실측치 603.3.
[0234] 단계 c: 실온에서 무수 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-메틸)-카르바메이트 (75 mg, 0.123 mmol)의 교반된 용액에 TFA (141 mg, 1.23 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 점성 화합물로서 얻고, 이를 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C28H28FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 503.2, 실측치 486.2 [M-17].
실시예 105: N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)-메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00117
[0235] 단계 a: p-디옥산 (10 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (500 mg, 1.48 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (939 mg, 2.53 mmol), 및 2M K2CO3 (1.85 mL, 3.7 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (121 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. MS: C28H25FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 502.2, 실측치 502.2
[0236] 단계 b: MeOH:DCE (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (40 mg, 0.079 mmol) 및 프로판-2-아민 (10 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (33 mg, 0.16 mmol) 및 AcOH (4 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0 내지 40% 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS: C31H34FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 544.3, 실측치 544.2.
실시예 106: N-(4"-((디메틸아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00118
[0237] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((디메틸아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C30H32FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 531.2, 실측치 531.2.
실시예 107: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(모르폴리노메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00119
[0238] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(모르폴리노메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H34FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 572.2, 실측치 572.2.
실시예 108: N-(4"-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00120
[0239] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.40-3.17 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 572.3, 실측치 572.2.
실시예 109: N-(4"-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00121
[0240] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C30H33FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 546.2, 실측치 564.2.
실시예 110: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00122
[0241] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((옥세탄-3-일아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C31H32FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 559.2, 실측치 559.2.
실시예 111: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00123
[0242] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H34FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 573.2, 실측치 573.2.
실시예 112: N-(3"-플루오로-4"-((((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00124
[0243] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.11-2.08 (m, 4H), 1.93 (s, 3H) 0.89-0.94 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 2H). MS: C32H34FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 573.2, 실측치 573.2.
실시예 113: N-(3"-플루오로-4"-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00125
[0244] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C31H32FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 559.2, 실측치 559.2.
실시예 114: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00126
[0245] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 4H) 1.90-1.85 (m, 1H). MS: C33H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.2.
실시예 115: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00127
[0246] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H) 1.92-1.89 (m, 1H). MS: C33H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.2.
실시예 116: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00128
[0247] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.45-3.65 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C32H33FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 585.2, 실측치 585.2.
실시예 117: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00129
[0248] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 18.0, 5.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H33FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 586.2, 실측치 586.2.
실시예 118: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00130
[0249] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C31H30FN6O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 601.2, 실측치 601.2.
실시예 119: N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00131
[0250] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.88-4.47 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 22.0, 13.4 Hz, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 4H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H34FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 589.2, 실측치 589.2.
실시예 120: N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00132
[0251] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.39 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H). MS: C33H36FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 603.3, 실측치 603.2.
실시예 121: 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00133
[0252] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 1의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 1-((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H32FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 589.2, 실측치 589.2.
실시예 122: N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00134
[0253] 단계 a: DMF (8 mL) 중의 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실산 (0.3 g, 2.35 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.43 g, 2.35 mmol)의 혼합물에 HATU (1.34 g, 3.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.75 g, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 절반 제거하고, 물 (15 ml)로 희석하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 고형물을 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다.
[0254] 단계 b: p-디옥산 (4 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (100 mg, 0.31 mmol), 3차-부틸((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (146 mg, 0.31 mmol) 및 2M K2CO3 (0.38 mL, 0.77 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (26 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 3차-부틸((3"-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)카르바메이트를 얻었다.
[0255] 단계 c: 실온에서 무수 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 3차-부틸((3"-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미도)-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)카르바메이트 (75 mg, 0.123 mmol)의 교반된 용액에 TFA (141 mg, 1.23 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하여 점성 화합물로서 얻고, 이를 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(아미노메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C29H30FN4O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 517.2, 실측치 500.1 [M-17].
실시예 123: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00135
[0256] 단계 a: p-디옥산 (10 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (500 mg, 1.48 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (939 mg, 2.53 mmol), 및 2M K2CO3 (1.85 mL, 3.7 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (121 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 내지 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. MS: C29H27FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 516.2, 실측치 516.2
[0257] 단계 b: MeOH:DCE (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (40 mg, 0.079 mmol) 및 (R)-5-아미노피페리딘-2-온 (20 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.16 mmol) 및 AcOH (4 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0 내지 40% 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 124: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00136
[0258] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 123의 단계 b에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3 H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 125: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-아미노)-메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00137
[0259] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 123의 단계 b에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C34H36FN6O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 611.3, 실측치 611.2.
실시예 126: N-(4"-(((2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00138
[0260] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 123의 단계 b에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 3H), 4.68-4.59 (m, 2H), 4.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H33FN5O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.2, 실측치 614.2.
실시예 127: N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00139
[0261] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 123의 단계 b에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C34H34FN6O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 641.2, 실측치 641.2.
실시예 128: N-(4"-((((1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)-아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00140
[0262] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 123의 단계 b에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((((1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C36H38FN6O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 669.3, 실측치 669.2.
실시예 129: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00141
[0263] 단계 a: 무수 DMF (7 mL)중의 3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복실산 (380 mg, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 요오드화메틸(1.2 mL, 19 mmol), 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고, 60 mL의 CHCl3:2-프로판올 (2:1)로 추출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (45 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 요망하는 생성물인 메틸 2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트를 얻었다.
[0264] 단계 b: 메틸 2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복실레이트 (284 mg, 1.4 mmol)을 함유하는 바이알에 실온에서 아세트산 (2 mL) 및 12 M HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물, 2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복실산을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[0265] 단계 c: DMF (6.0 mL) 중의 2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복실산 (238 mg, 1.28 mmol) 및 3-브로모-2-메틸아닐린 (287 mg, 1.54 mmol)의 혼합 용액에 HATU (730 mg, 1.92 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (330 mg, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 절반 제거하고, 물 (15 ml)로 희석하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다.
[0266] 단계 d: p-디옥산/H2O (9:1 mL)중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 (450 mg, 1.27 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (550 mg, 1.27 mmol), 및 K2CO3 (500 mg, 3.17 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (120mg, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2), N2 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (20% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 얻었다. MS: C28H26FN4O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 517.2, 실측치 517.2.
[0267] 단계 e: MeOH:DCE (1:1 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (125 mg, 0.32 mmol), 및 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온-하이드로클로라이드 (23 mg, 0.155 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민 (25 mg, 0.231 mmol), NaBH(OAc)3 (49 mg, 0.231 mmol) 및 AcOH (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0% 내지 40%-100% MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 18.6, 4.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 18.0, 4.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H34FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 601.3, 실측치 601.2.
실시예 130: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00142
[0268] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온-하이드로클로라이드-카르복스아미드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.07 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H34FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 601.3, 실측치 601.2.
실시예 131: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00143
[0269] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온-하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H). MS: C32H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 132: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00144
[0270] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (R)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온-하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H). MS: C32H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 133: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00145
[0271] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸o[4,3-b]피리딘으로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H). MS: C34H38FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 629.3, 실측치 629.2.
실시예 134: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00146
[0272] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (S)-5-아미노피페리딘-2-온으로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.09 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 18.4, 12.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 135: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00147
[0273] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (R)-5-아미노피페리딘-2-온으로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.09 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 136: (1S,2R)-2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)사이클로펜탄-1-올
Figure pct00148
[0274] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (23 mg, 0.041 mmol), (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.22 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (70 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (1S,2R)-2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)사이클로펜탄-1-올 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.62-1.74 (m, 1H). MS: C34H35FN5O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 564.3, 실측치 564.3.
실시예 137: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00149
[0275] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (S)-5-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온-하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H). MS: C34H38FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 629.3, 실측치 629.2.
실시예 138: N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00150
[0276] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 3-아미노프로판아미드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.09 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.70 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C31H34FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 589.3, 실측치 589.2.
실시예 139: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((3-옥소이속사졸린-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00151
[0277] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (S)-4-아미노이속사졸리딘-3-온으로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((3-옥소이속사졸리딘-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.39 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C31H32FN6O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 603.2, 실측치 603.2.
실시예 140: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00152
[0278] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (S)-3-아미노피페리딘-2-온-하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.15 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 141: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00153
[0279] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 (R)-3-아미노피페리딘-2-온-하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 615.3, 실측치 615.2.
실시예 142: (S)-N-(4"-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00154
[0280] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 3-아미노피페리딘e-2,6-디온 하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(4"-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H34FN6O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 629.2, 실측치 629.1.
실시예 143: N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00155
[0281] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 5-(아미노메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-((((2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H33FN7O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 642.2, 실측치 642.1.
실시예 144: N-(4"-(((2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-5-일)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00156
[0282] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 및 5-아미노디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 실시예 129의 단계 e에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 N-(4"-(((2,4-디옥소헥사하이드로피리미딘-5-일)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.55 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN7O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 630.2, 실측치 630.2.
실시예 145: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00157
[0283] 1:1 MeOH:DCE (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (46 mg, 0.089 mmol)의 용액에 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (28 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 75분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (82 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.3.
실시예 146: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00158
[0284] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 145에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.2.
실시예 147: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00159
[0285] 1:1 MeOH:DCE (2 mL) 중의 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (87 mg, 0.15 mmol)의 용액에 37% 포르말린 수용액 (210 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (128 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 추가 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 3.75 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 148: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00160
[0286] 화합물을 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 147에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 3.75 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 149: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00161
[0287] 1:1 MeOH:DCE (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (46 mg, 0.089 mmol)의 용액에 (S)-5-아미노메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (57 mg, 0.38 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.066 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (111 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 4H). MS: C34H37FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.3.
실시예 150: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00162
[0288] 화합물을 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 149에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 4H). MS: C34H37FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 151: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00163
[0289] 1:1 MeOH:DCE (2 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (46 mg, 0.089 mmol)의 용액에 (5S)-5-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.061 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (78 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 4.49 (bs, 2H), 4.27 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 3.38 (s, 3H) 2.95 (s, 3H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (bs, 1H). MS: C35H39FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 628.3, 실측치 628.3.
실시예 152: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00164
[0290] 이 화합물을 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드로부터 실시예 147에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 4.49 (bs, 2H), 4.27 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 3.38 (s, 3H) 2.95 (s, 3H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (bs, 1H). MS: C35H39FN5O5 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 628.3, 실측치 628.3.
실시예 153: (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00165
[0291] 단계 a: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-클로로피리도[3,4-b]피라진 (1.1 g, 6.6 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (2.9 g, 16 mmol), 탄산세슘 (6.6 g, 20 mmol) 및 DMSO (25 mL)을 조합하였다. 혼합물을 60℃에서 42시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc 중 20% THF (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (6 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 얻었다.
[0292] 단계 b: p-디옥산 (10 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (700 mg, 2.2 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (1.0 g, 2.7 mmol) 및 2 M K2CO3 (2.5 mL, 5.0 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (300 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시킨 후, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (16 내지 100% EtOAc/헥산, 이후 10% MeOH/DCM)로 정제하고, 이어서 2차 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (4 내지 6% EtOAc/DCM)로 정제하여 요망하는 생성물, 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드를 얻었다.
[0293] 단계 c: 40-mL 둥근 바닥 플라스크에서 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (44 mg, 0.092 mmol), (S)-4-아미노-2-피롤리디논 (54 mg, 0.54 mmol), 및 1:1 MeOH:DCE (2 mL)를 조합하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (82 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS: C33H32FN6O2 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.3, 실측치 563.3.
실시예 154: (S)-5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00166
[0294] 화합물을 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 및 (S)-5-아미노메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드로부터 실시예 153의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.26 (ddd, J = 19.6, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 6.98-6.85 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H). MS: C34H34FN6O2 [M+H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 577.3, 실측치 577.2.
실시예 155: (S)-4-(((2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00167
[0295] 단계 a: DMSO (2.5 mL) 중의 5-클로로피리도[3,4-b]피라진 (250 mg, 1.5 mmol), 3-브로모-2-클로로아닐린 (800 mg, 3.9 mmol) 및 탄산세슘 (900 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (4 내지 34% DCM/헥산)로 정제하고, 이어서 2차 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 정제(2 내지 10% MeOH/DCM)를 수행하여 N-(3-브로모-2-클로로페닐)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 제공하였다.
[0296] 단계 b: 디옥산 (4 mL) 중의 N-(3-브로모-2-클로로페닐)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (320 mg, 0.94 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (400 mg, 1.1 mmol), 및 2 M K2CO3 (1.5 mL, 3.0 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (220 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, 90℃에서 75분 동안 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (4 내지 30% EtOAc/헥산, 이후 2 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드를 제공하였다.
[0297] 단계 c: 1:1 MeOH:DCE (2 mL) 중의 2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (40 mg, 0.084 mmol)의 용액에 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (40 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (123 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 (S)-4-(((2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 2H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.8, 4.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H). MS: C32H29FClN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.2, 실측치 583.1.
실시예 156: 3-(((2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00168
[0298] 이 화합물을 2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드로부터 실시예 155의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 요망하는 생성물 3-(((2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸프로판아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). MS: C33H33FClN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 599.2, 실측치 599.1.
실시예 157: (S)-5-((((2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00169
[0299] 이 화합물을 2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드로부터 실시예 155의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-5-((((2"-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H). MS: C33H31FClN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 597.2, 실측치 597.2.
실시예 158: (S)-N-(2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00170
[0300] 단계 a: 디옥산 (8 mL) 중의 3-브로모-2-클로로아닐린 (240 mg, 1.2 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (370 mg, 1.0 mmol), 및 2 M K2CO3 (1.5 mL, 3.0 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (120 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3"-아미노-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드를 얻었다.
[0301] 단계 b: THF (4 mL) 중의 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드의 용액에 3"-아미노-3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (200 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘 (0.12 mmol, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 잠시 가열하고, 실온에서 4일 동안 방치하였다. 용매를 제거하여 N-(2-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다.
[0302] 단계 c: 1:1 MeOH:DCE (1.4 mL) 중의 미정제 알데하이드 N-(2-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (ca. 0.11 mmol) 및 (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (36 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 잠시 가열하고, 초음파 처리한 후, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (81 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 17.6, 9.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.7, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H). MS: C32H32FClN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 620.2, 실측치 620.1.
실시예 159: N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00171
[0303] 이 화합물을 N-(2-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드로부터 실시예 158의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). MS: C33H36FClN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 636.2, 실측치 636.3.
실시예 160: (S)-N-(2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00172
[0304] 이 화합물을 N-(2-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 실시예 158의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H). MS: C33H34ClFN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 634.2, 실측치 634.1.
실시예 161: (S)-N-(2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00173
[0305] 이 화합물을 N-(2-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2'-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 및 (S)-5-아미노피페리딘-2-온 실시예 158의 단계 c에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2'-메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 4.42-4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (bs, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 3H). MS: C33H34ClFN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 634.2, 실측치 634.2.
실시예 162: N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00174
[0306] 단계 a: 디옥산 (9 mL) 및 물 (1.3 mL)중의 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드 (511 mg, 1.82 mmol), 1,3-di브로모-2-클로로벤젠 (750 mg, 2.77 mmol), K2CO3 (756 mg, 5.48 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (200 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 N2 하에 8시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 3'-브로모-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드를 얻었다. MS: C14H9BrClFO2Na [M + Na]+에 대한 (ES) m/z 이론치 365.0, 실측치 365.0.
[0307] 단계 b: 디옥산 (5 mL) 중의 3'-브로모-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (330 mg, 0.96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (270 mg, 1.06 mmol), KOAc (236 mg, 2.40 mmol), 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (120 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 N2 하에 5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드를 얻었다. MS: C20H22BClFO4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 391.1, 실측치 391.0.
[0308] 단계 c: 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.45 mL) 중의 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (80 mg, 0.20 mmol), N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (70 mg, 0.20 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (45 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 N2 하에 2.5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. MS: C28H23ClFN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 536.1, 실측치 536.1.
[0309] 단계 d: EtOH (1.5 mL) 중의 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (20 mg, 0.037 mmol), (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로클로라이드 (12 mg, 0.078 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H). MS: C33H35ClFN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 637.2, 실측치 637.2.
실시예 163: (S)-N-(2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00175
[0310] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (20 mg, 0.037 mmol), (S)-5-아미노피페리딘-2-온 하이드로클로라이드 (10 mg, 0.066 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-(((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97-7.20 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H). MS: C33H34ClFN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 634.2, 실측치 634.2.
실시예 164: N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00176
[0311] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.046 mmol), 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드 (25 mg, 0.021 mmol) 및 HOAc (120 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.6, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). MS: C33H36ClFN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 636.2, 실측치 636.2.
실시예 165: (S)-N-(2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00177
[0312] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (19 mg, 0.035 mmol), (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (10 mg, 0.010 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.18 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.50 (d, J = 18.0, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H). MS: C32H32ClFN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 620.2, 실측치 620.1.
실시예 166: (S)-N-(2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00178
[0313] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(2'-클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (22 mg, 0.040 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.10 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2'-클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-2-메틸-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H). MS: C33H34ClFN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 634.2, 실측치 634.2.
실시예 167: (S)-5-((((2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00179
[0314] 단계 a: 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.45 mL) 중의 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (86 mg, 0.22 mmol), N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (70 mg, 0.22 mmol), K2CO3 (92 mg, 0.67 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (45 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드를 얻었다. MS: C28H21ClFN4O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 499.1, 실측치 499.0.
[0315] 단계 b: EtOH (1.5 mL) 중의 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (20 mg, 0.040 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (11 mg, 0.073 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-5-((((2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 1H). MS: C33H31ClFN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 597.2, 실측치 597.2.
실시예 168: (S)-4-(((2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00180
[0316] EtOH (1.5 mL) 중의 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (26 mg, 0.052 mmol), (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-4-(((2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 18.0, 4.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H). MS: C32H29ClFN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.2, 실측치 583.2.
실시예 169: (3R,4R)-4-(((2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올
Figure pct00181
[0317] EtOH (1.5 mL) 중의 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (20 mg, 0.04 mmol), (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 (13 mg, 0.085 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (3R,4R)-4-(((2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-2"-메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H). MS: C33H31ClFN5O2 [M - OH, + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.2, 실측치 583.1.
실시예 170: (S)-N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00182
[0318] 단계 a: 디옥산 (3 mL) 및 물 (0.45 mL) 중의 2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (110 mg, 0.28 mmol), N-(3-브로모-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (110 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (45 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. MS: C27H21Cl2FN3O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 556.1, 실측치 556.0.
[0319] 단계 b: EtOH (1.5 mL) 중의 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (20 mg, 0.036 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (12 mg, 0.080 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-4"-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H). MS: C32H31Cl2FN5O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 654.0, 실측치 654.0.
실시예 171: (3R,4R)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올
Figure pct00183
[0320] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (20 mg, 0.041 mmol), (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 (10 mg, 0.065 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (3R,4R)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.41 (d, J =13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.98 (s, 5H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.60-3.42 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H). MS: C34H35FN5O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 580.3, 실측치 580.2.
실시예 172: (3R,4R)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올
Figure pct00184
[0321] 단계 a: 톨루엔 (8 mL) 중의 8-브로모피리도[3,4-b]피라진 (450 mg, 2.14 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (437 mg, 2.35 mmol), NaOtBu (514 mg, 5.35 mmol), Pd2(dba)3 (195 mg, 0.21 mmol) 및 라세미 BINAP (266 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리도[3,4-b]피라진-8-아민을 얻었다. MS: C14H12BrN4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 315.0, 실측치 315.0.
[0322] 단계 b: 디옥산 (7 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)피리도[3,4-b]피라진-8-아민 (480 mg, 1.52 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데하이드 (540 mg, 1.45 mmol), K2CO3 (600 mg, 4.35 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (142 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드를 얻었다.
[0323] 단계 c: EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (25 mg, 0.051 mmol), (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 (12 mg, 0.078 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 (3R,4R)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.06-3.82 (m, 5H), 3.54-3.38 (m, 2H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H). MS: C34H35FN5O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 580.3, 실측치 580.2.
실시예 173: (S)-5-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온
Figure pct00185
[0324] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (25 mg, 0.052 mmol), (S)-5-아미노피페리딘-2-온 (15 mg, 0.10 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 (S)-5-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.04 (bs, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H). MS: C34H34FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 577.3, 실측치 577.2.
실시예 174: (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00186
[0325] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (25 mg, 0.052 mmol), (S)-5-아미노피페리딘-2-온 (15 mg, 0.10 mmol) 및 HOAc (45 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). MS: C33H32FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.3, 실측치 563.3.
실시예 175: (S)-5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00187
[0326] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (30 mg, 0.065 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.15 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 (S)-5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-8-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H). MS: C34H34FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 577.3, 실측치 577.2.
실시예 176: N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00188
[0327] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.048 mmol), (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 (20 mg, 0.020 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H36FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 603.3, 실측치 603.2.
실시예 177: N-(4"-(((4-아미노-4-옥소부틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00189
[0328] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (22 mg, 0.042 mmol), 4-아미노부탄아미드 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((4-아미노-4-옥소부틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H36FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 603.3, 실측치 603.2.
실시예 178: N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00190
[0329] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (22 mg, 0.042 mmol), 3-아미노-2,2-디메틸프로판아미드 (30 mg, 0.26 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 N-(4"-(((3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.18 (s, 6H). MS: C33H38FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 617.3, 실측치 617.3.
실시예 179: N-(4"-(((2-아미노-2-옥소에틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00191
[0330] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (23 mg, 0.044 mmol), 2-아미노아세트아미드 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.27 mmol), Et3N (20 mg, 0.20 mmol) 및 HOAc (120 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((2-아미노-2-옥소에틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C30H32FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 575.2, 실측치 575.1.
실시예 180: N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00192
[0331] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (23 mg, 0.044 mmol), 프로판-2-아민 (60 mg, 1.0 mmol) 및 HOAc (120 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((이소프로필아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). MS: C31H35FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 560.3, 실측치 560.2.
실시예 181: N-(3"-플루오로-4"-((((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00193
[0332] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.048 mmol), (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 (15 mg, 0.015 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H36FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 603.2, 실측치 603.2.
실시예 182: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00194
[0333] 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.30 mL) 중의 (S)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (40 mg, 0.085 mmol), N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (29 mg, 0.085 mmol), K2CO3 (41 mg, 0.30 mmol) 및 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물 (25 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 100% MeOH)로 정제하고, 이어서 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-((메틸(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.50-4.32 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (bs, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C33H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 600.3, 실측치 600.2.
실시예 183: N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00195
[0334] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (23 mg, 0.046 mmol), (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 (12 mg, 0.012 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((((3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.20-3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H34FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 589.3, 실측치 589.3.
실시예 184: N-(3"-플루오로-4"-((((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00196
[0335] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (23 mg, 0.046 mmol), (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-올 (12 mg, 0.012 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 3분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((((3S,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 4.20-3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.60 (dd, J = 10, 4.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H34FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 589.2, 실측치 589.2.
실시예 185: N-(4"-(((4-아미노-4-옥소부틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00197
[0336] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (28 mg, 0.054 mmol), 4-아미노부탄아미드 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((4-아미노-4-옥소부틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.93 (s, 3H). MS: C33H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 602.3, 실측치 602.2.
실시예 186: N-(4"-(((4-아미노-4-옥소부틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00198
[0337] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.050 mmol), 4-아미노부탄아미드 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((4-아미노-4-옥소부틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 588.3, 실측치 588.2.
실시예 187: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드
Figure pct00199
[0338] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (10 mg, 0.019 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 (25 mg, 0.020 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-2,4-디메틸-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). MS: C34H38FN6O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 629.3, 실측치 629.2.
실시예 188: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00200
[0339] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (30 mg, 0.061 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 (30 mg, 0.024 mmol) 및 HOAc (75 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (50 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.42 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). MS: C34H37FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 598.3, 실측치 598.2.
실시예 189: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00201
[0340] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.048 mmol), (S)-5-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.091 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (50 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 100% MeOH)로 정제하고 이어서 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H). MS: C35H39FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 628.3, 실측치 628.2.
실시예 190: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00202
[0341] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.050 mmol), (S)-5-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.091 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (50 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 191: N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00203
[0342] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.048 mmol), 3-아미노프로판아미드 (30 mg, 0.37 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (50 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H35FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 588.3, 실측치 588.2.
실시예 192: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00204
[0343] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (23 mg, 0.044 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 (25 mg, 0.20 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.34-3.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C35H39FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 628.3, 실측치 628.2.
실시예 193: N-(4"-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00205
[0344] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.050 mmol), (1H-이미다졸-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (28 mg, 0.16mmol), Et3N (25 mg, 0.25 mmol) 및 HOAc (120 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 25분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-((((1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H32FN6O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.2, 실측치 583.2.
실시예 194: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민
Figure pct00206
[0345] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (25 mg, 0.052 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (18 mg, 0.18 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 2H). MS: C34H35FN5O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 564.3, 실측치 564.2.
실시예 195: N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00207
[0346] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.050 mmol), 3-아미노프로판아미드 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.24 mmol), Et3N (20 mg, 0.20 mmol) 및 HOAc (105 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-(((3-아미노-3-옥소프로필)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C31H33FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 574.2, 실측치 574.2.
실시예 196: N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00208
[0347] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (24 mg, 0.046 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 (30 mg, 0.23 mmol) 및 HOAc (60 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C34H37FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 614.3, 실측치 614.2.
실시예 197: N-(4"-((((1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00209
[0348] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.048 mmol), (1H-피라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.19 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(4"-((((1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)메틸)-3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: C32H32FN6O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 583.2, 실측치 583.2.
실시예 198: (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00210
[0349] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (22 mg, 0.042 mmol), (S)-3-아미노피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (50 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (S)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 586.2, 실측치 586.2.
실시예 199: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00211
[0350] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (23 mg, 0.044 mmol), (R)-3-아미노피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 25분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 586.2, 실측치 586.2.
실시예 200: (1S,2S)-2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)사이클로펜탄-1-올
Figure pct00212
[0351] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (25 mg, 0.045 mmol), (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (1S,2S)-2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)사이클로펜탄-1-올 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H). MS: C34H35FN5O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 564.3, 실측치 564.2.
실시예 201: (R)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온
Figure pct00213
[0352] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (23 mg, 0.041 mmol), (R)-4-아미노피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (18 mg, 0.13 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-4-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS: C33H32FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 563.3, 실측치 563.3.
실시예 202: (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00214
[0353] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (22 mg, 0.045 mmol), (R)-4-아미노피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (50 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-N-(3"-플루오로-5"-메톡시-2,2'-디메틸-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 10.0 , 1.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 18.0, 4.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: C32H33FN5O4 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 570.2, 실측치 570.2.
실시예 203: (R)-5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00215
[0354] EtOH (1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (23 mg, 0.035 mmol), (R)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.13 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (R)-5-((((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (TFA 염)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H). MS: C34H34FN6O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 577.3, 실측치 577.2.
실시예 204: N-(3"-플루오로-4"-((((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00216
[0355] EtOH (1.5 mL) 중의 N-(3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (23 mg, 0.047 mmol), (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.18 mmol), Et3N (15 mg, 0.15 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (50 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(3"-플루오로-4"-((((1S,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)메틸)-5"-메톡시-2,2'-디메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (TFA 염)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.75 (m 2H), 1.75-1.62 (m, 2H). MS: C33H36FN4O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 571.3, 실측치 571.2.
실시예 205: (1S,2R)-2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-((1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-5-일)아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)사이클로펜탄-1-올
Figure pct00217
[0356] EtOH (2.5 mL) 중의 3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (22 mg, 0.046 mmol), (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.18 mmol), Et3N (0.040 mL, 0.23 mmol) 및 HOAc (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (45 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 (1S,2R)-2-(((3-플루오로-5-메톡시-2',2"-디메틸-3"-((1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-5-일)아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아미노)사이클로펜탄-1-올 (TFA 염)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 1H). MS: C34H39FN5O2 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 568.3, 실측치 568.3.
실시예 206: N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-((((3S,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00218
[0357] EtOH (2 mL) 중의 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (25 mg, 0.045 mmol), (3S,4S)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로겐 클로라이드 (12 mg, 0.078 mmol), TEA (60 mg, 0.60 mmol) 및 HOAc (120 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (40 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다.잔류물을 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 MeCN/H2O)로 정제하여 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-((((3S,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H). MS: C32H32Cl2FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 657.2, 실측치 657.0.
실시예 207: N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00219
[0358] EtOH (4 mL) 및 DCM (4 mL) 중의 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.36 mmol), (3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 하이드로겐 클로라이드 (66 mg, 0.43 mmol), TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) 및 HOAc (0.10 mL, 1.7 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (36 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 0-100% EtOAc/DCM으로 용리되고, 이어서 0-50% MeOH/EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 0℃에서 MeOH (4 mL) 및 DCM (4 mL) 중의 HCl (1 mL, 1M/에테르)로 처리하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-((((3R,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드의 HCL 염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H). MS: C32H32Cl2FN4O6 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 657.2, 실측치 657.2.
실시예 208: (S)-N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00220
[0359] EtOH (30 mL) 및 DCM (60 mL) 중의 N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-4"-포르밀-5"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드 (3.90 g, 7.0 mmol), (S)-4-아미노피롤리딘-2-온 (0.70 g, 7.0 mmol) 및 HOAc (0.84 mL, 14 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH3CN (656 mg, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM로 추출하였다. 유리 층을 분리시키고, 건조시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 0-100% EtOAc/DCM로 용리되고, 이어서 0-80% MeOH/EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 이를 0℃에서 MeOH (40 mL) 및 DCM (40 mL) 중의 HCl (14 mL, 1M/에테르)로 처리하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 (S)-N-(2,2'-디클로로-3"-플루오로-5"-메톡시-4"-(((5-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복스아미드의 HCl 염을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1H). MS: C32H29Cl2FN5O5 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 640.2, 실측치 640.0.
실시예 209: 1-((2',2"-디클로로-3-플루오로-5-메톡시-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00221
[0360] 디클로로에탄 (2 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중의 2',2"-디클로로-3-플루오로-5-메톡시-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-카르브알데하이드 (40 mg, 0.077 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-카르복실산 (18 mg, 0.154 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2 방울)을 첨가한 후, 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaCNBH3 (10 mg, 0.154 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 시린지 필터를 통과시킨 후, 분취용 HPLC (0 내지 40% 내지 100% 아세토니트릴/H2O)로 정제하여 1-((2',2"-디클로로-3-플루오로-5-메톡시-3"-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 5H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 4.13 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.34 - 3.28 (m, 13H), 3.25 (s, 1H), 1.60 (s, 3H). MS: C32H26Cl2FN5O3 [M + H]+에 대한 (ES) m/z 이론치 618.2, 실측치 618.2.
특징화 조건
표 1의 머무름 시간 측정에 사용된 역상 HPLC 조건:
컬럼: ZORBAX(SB-C18 2.1 x 50 mm, 5 ㎛)
이동상 A: 95% H2O, 5% MeCN(0.1% 포름산 포함)
이동상 B: 5% H2O, 95% MeCN(0.1% 포름산 포함)
유속: 1.0 mL/분
구배: 4.5분 내에 0 내지 100% 상 B(방법 A의 경우) 또는 3.5분 내에 20 내지 100% B(방법 B의 경우)
생물학적 실시예: 효소 연결 면역흡착 분석 - ELISA
[0361] 96 웰 플레이트를 4℃에서 밤새 PBS 중 1 ㎍/mL의 인간 PD-L1(R&D로부터 입수함)으로 코팅하였다. 이후, 웰을 0.05% TWEEN-20을 함유하는 PBS(W/V) 중 2% BSA로 37℃에서 1시간 동안 블록화하였다. 플레이트를 PBS/0.05% TWEEN-20으로 3회 세척하고, 화합물을 희석 배지에서 연속 희석(1:5)하고 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 인간 PD-1 및 비오틴 0.3 ㎍/mL(ACRO Biosystems)를 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, PBS/0.05% TWEEN-20으로 3회 세척하였다. 제2 블록은 PBS(W/V)/0.05% TWEEN-20 중 2% BSA를 사용하여 37℃에서 10분 동안 수행하고 플레이트를 PBS/0.05% TWEEN-20으로 3회 세척하였다. 스트렙타비딘-HRP(Streptavidin-HRP)를 37℃에서 1시간 동안 첨가한 후, 플레이트를 PBS/0.05% TWEEN-20으로 3회 세척하였다. TMB 기질을 첨가하고 37℃에서 20분 동안 반응시켰다. 정지 용액(2 N 수성 H2SO4)을 첨가하였다. 흡광도는 마이크로 플레이트 분광 광도계를 사용하여 450 nm에서 판독되었다. 결과는 표 1에 나와 있다: IC50 값은 다음과 같이 제공된다: 1000 내지 10,000 nM(+); 10 내지 1000 nM(++); 10 nM(+++) 미만.
표 1
Figure pct00222
Figure pct00223
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Figure pct00273
[0362] 상기 실시예에 기술된 방법을 사용하여, 표 2의 화합물을 제조하고 상기 기술된 ELISA 방법을 사용하여 생물학적 활성에 대해 시험하였다. IC50 값은 다음과 같이 제공된다: 1000 내지 10,000 nM(+); 10 내지 1000 nM(++); 10 nM(+++) 미만.
표 2
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
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Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
[0363] 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 특정 구체예가 본원에 기술된다. 전술한 설명을 읽으면, 개시된 구체예의 변형이 당업계에서 일하는 개인에게 명백해질 수 있고, 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명이 본원에서 구체적으로 기술된 것과는 다르게 실시되는 것과 본 발명이 적용 가능한 법률이 허용하는 바에 따라 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함하는 것이 의도된다. 더욱이, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
[0364] 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호 및 다른 참고 문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 인용에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 인용에 의해 포함된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그(prodrug) 또는 바이오이소스테레(bioisostere):
    Figure pct00291

    상기 식에서,
    R1a, R1b, R1c 및 R1d은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 하나 또는 두 개의 C1-2 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, X2-C(O)2Ra, -X2-ORa, -X2-NRaRb, -X2-CONRaRb, -X2-SO2Ra, -X2-SO2NRaRb, -X2-SO3Ra 및 -X2-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X2는 C1-6 알킬렌이고, 임의의 C1-8 알킬 또는 C1-6 알킬렌은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고, 각각의 Y는 C3-6 사이클로알킬, C4-8 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 옥소, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, SO3H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가 치환되거나;
    R2a와 R2b는 결합하여 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 고리 정점을 갖는, 4원 내지 10원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
    R2a와 R2b가 결합하여 형성된 고리는 옥소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -X3-C(O)2Ra, -X3-ORa, -X3-NRaRb, -X3-CONRaRb, -X3-SO2Ra, -X3-SO2NRaRb, 및 -X3-SO3Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 X3는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R3a는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C2-3 알케닐 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 -N(Ra)-, -C(=O)N(Ra)-, -S(O)N(Ra)-, 및 -S(O)2N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    Z는
    i) 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릭 고리;
    ii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; 및
    iii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A가 -N(Ra)-인 경우, Z는 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고;
    Ra 및 Rb은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의로 결합하여 할로겐, OH, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는, 4원 내지 8원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -Y1, -X4-C(O)2Ra, -O-X4-C(O)2Ra, -X4-ORa, -X4-NRaRb, -X4-CONRaRb, -O-X4-CONRaRb, -X4-SO2Ra, -X4-SO2NRaRb, -X4-SO3Ra, 및 -N(Ra)-X4-C(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X4는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고, 각각의 Y1은 C3-6 사이클로알킬 및 C4-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 인접하는 고리 정점 상의 두 개의 Rc는 결합하여 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  2. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 바이오이소스테레:
    Figure pct00292

    상기 식에서,
    R1a, R1b, R1c 및 R1d은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 하나 또는 두 개의 C1-2 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -Y, -X2-C(O)2Ra, -X2-ORa, -X2-NRaRb, -X2-CONRaRb, -X2-SO2Ra, -X2-SO2NRaRb, -X2-SO3Ra 및 -X2-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X2는 C1-6 알킬렌이고, 임의의 C1-8 알킬 또는 C1-6 알킬렌은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고, 각각의 Y는 C3-6 사이클로알킬, C4-8 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 옥소, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, SO3H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가 치환되거나;
    R2a와 R2b는 결합하여 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가의 고리 정점을 갖는, 4원 내지 9원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
    R2a와 R2b가 결합하여 형성된 고리는 옥소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -X3-C(O)2Ra, -X3-ORa, -X3-NRaRb, -X3-CONRaRb, -X3-SO2Ra, -X3-SO2NRaRb, 및 -X3-SO3Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 X3는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R3a는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C2-3 알케닐 및 CN로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, CH3, OCH3, CH2CH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 -N(Ra)-, -C(=O)N(Ra)-, -S(O)N(Ra)-, 및 -S(O)2N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    Z는
    i) 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릭 고리;
    ii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; 및
    iii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A가 -N(Ra)-인 경우, Z는 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬렌-CO2H, C1-6 알킬렌-SO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 구성원으로 임의로 추가 치환되고;
    Ra 및 Rb은 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의로 결합하여 할로겐, OH, OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬 또는 CO2H로 임의로 치환되는, 4원 내지 8원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -Y1, -X4-C(O)2Ra, -O-X4-C(O)2Ra, -X4-ORa, -X4-NRaRb, -X4-CONRaRb, -O-X4-CONRaRb, -X4-SO2Ra, -X4-SO2NRaRb, -X4-SO3Ra, 및 -N(Ra)-X4-C(O)2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 X4는 결합 또는 C1-6 알킬렌이고, 각각의 Y1은 C3-6 사이클로알킬 및 C4-8 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 인접하는 고리 정점 상의 두 개의 Rc는 결합하여 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(Ia)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00293
    .
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(Ib)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00294
    .
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(Ic)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00295
    .
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(Id)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00296
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 기 R1a가 OCH3이고 R1b가 F인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가
    i) 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 및
    ii) 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00297

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐(이들 각각은 4개 이하의 Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제12항에 있어서, Z가
    Figure pct00298

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 결합하여 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 추가 고리 정점을 갖는, 4원 내지 9원 고리 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고; 상기 고리 또는 스피로사이클릭 고리는 옥소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -X2-C(O)2Ra, -X2-ORa, -X2-NRaRb, -X2-CONRaRb, -X2-SO2Ra, -X2-SO2NRaRb, 및 -X2-SO3Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고; X2는 결합 또는 C1-6 알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -N(R2a)(R2b)가
    Figure pct00299

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -N(R2a)(R2b)가
    Figure pct00300

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, -N(R2a)(R2b)가
    Figure pct00301

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 가 H 또는 C1-8 알킬이고; R2b가 -Y 또는 -X2-Y인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 광학적으로 순수한 또는 풍부한 이성질체인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, Y가 C3-6 사이클로알킬, C4-8 헤테로사이클릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 옥소, OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알콕시, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-C1-8 알킬, SO3H 및 CO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 추가 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고; R1c, R6, R7 및 R8 각각이 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고; R1c, R6, R7 및 R8 각각이 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 하나 또는 두 개의 옥소 기로 임의로 치환되고, Ra 및/또는 Rb로 임의로 치환되는, 5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 비-방향족 헤테로사이클릭 고리가 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -C(=O)N(Ra)-이고, Z가 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환되는, 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고; 상기 헤테로사이클릭 고리가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 항미생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조절제, 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 면역치료제, 항호르몬제, 항섬유증제, 방사선요법, 방사선치료제, 항신생물제, 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  31. 대상체에서 PD-1 신호전달 경로에 의해 매개되는 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 면역 반응의 향상, 자극, 조절 및/증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 향상, 자극, 조절 및/또는 증가시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 암 세포의 성장, 증식 또는 전이 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. PD-1 신호전달 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 감염성 질환, 세균성 감염성 질환, 바이러스성 감염성 질환, 진균성 감염성 질환, 고형 종양, 혈액 악성종양, 면역 장애, 염증성 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 앓고 있는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 질환 또는 장애가 흑색종, 교모세포종, 식도 종양, 비인두 암종, 포도막 흑색종, 림프종, 림프구성 림프종, 원발성 CNS 림프종, T-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma), 전립선암, 거세 저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 카포시육종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관육종, 윤활막종, 수막종, 평활근육종, 횡문근육종, 연부조직육종, 육종, 패혈증, 담도종양, 기저세포암, 흉선 신생물, 갑상선암, 부갑상선암, 자궁암, 부신암, 간 감염, 메르켈 세포암, 신경종양, 여포 중심 림프종, 결장암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 난소 종양, 골수이형성 증후군, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신장 세포 암종, 소세포 폐암, 폐암, 중피종, 유방암, 편평 비소세포 폐암(SCLC), 비편평 비소세포 폐암, 결장직장암, 난소암, 위암, 간세포 암종, 췌장암, 췌장암, 췌장관 선암종, 두경부의 편평세포암종, 두경부암, 위장관암, 위암, HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 헤르페스 바이러스, 유두종 바이러스, 인플루엔자, 골암, 피부암, 직장암, 항문 부위 암, 고환암, 나팔관 암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 요도암, 음경암, 방광암, 신장암, 요관암, 신우암, 중추신경계 신생물(CNS), 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 유표피암, 석면증(abestosis), 암종, 선암종, 유두암종, 낭선암종, 기관지암종, 신세포암종, 이행세포암종, 융모막암종, 정액종, 배아암종, 윌름종양, 다형성 선종, 간세포 유두종, 신세뇨관 선종, 낭선종, 유두종, 선종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제가 대상체에 추가로 투여되는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 항균제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조절제, 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 면역치료제, 항호르몬제, 항섬유화제, 방사선요법, 방사선요법제, 항신생물제, 및 항증식제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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