BR112019011262A2 - composição farmacêutica, métodos para induzir ou promover ativação de células t, para induzir ou promover uma resposta imune, para tratar câncer e para tratar uma infecção. - Google Patents

Abstract

vários compostos foram verificados que modulam a transdução de sinal através do receptor de pd-1. em algumas modalidades, os compostos promovem ou induzem um sinal de ativação através do receptor de pd-1 que ativa uma célula t. os compostos podem ligar-se a pd-1 e inibir ou impedir que os ligandos se liguem a pd-1 e, assim, suprimir a transdução de sinal inibitória através do receptor de pd-1.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA INDUZIR OU PROMOVER ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T, PARA INDUZIR OU PROMOVER UMA RESPOSTA IMUNE, PARA TRATAR CÂNCER E UMA INFECÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção é geralmente direcionada aos compostos e seus métodos de uso para a modulação de respostas imunológicas em um indivíduo que necessita dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A resposta dos linfócitos T a estados de doença, tais como infecções e doenças crônicas como o câncer, é complicada e envolve interações intercelulares e a produção de mediadores solúveis (chamados citocinas ou linfocinas). A ativação de células T normalmente depende de um sinal específico de antígeno após o contato do receptor de célula T (TCR) com um peptídeo antigênico apresentado por meio do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), enquanto a extensão desta reação é controlada por sinais independentes de antígeno positivos e negativos que emanam de uma variedade de moléculas coestimuladoras. Os últimos são comumente membros da família CD28/B7. Por outro lado, a proteína de morte celular programada (PD-1) é um membro da família CD28 de receptores que liberam uma resposta imune negativa quando induzida nas células T. O contato entre a PD-1 e um de seus ligantes (PD-L1 ou PD-L2) induz uma resposta inibitória que diminui a multiplicação de células T e/ou a potência e/ou a duração de uma resposta de célula T.

[003] A interação da PD-1/ligante da PD-1 (PD-L) é um dos mecanismos significativos que os tumores usam para inibir as células T efetoras tanto na periferia quanto no microambiente do tumor. O resultado primário da ligação da PD-1 pelos seus ligantes é inibir a sinalização a jusante do receptor de célula T (TCR). Portanto, a transdução de sinal via PD-1

Petição 870190063540, de 08/07/2019, pág. 7/49 geralmente fornece um sinal de inibição ou supres sor para a célula T que resulta na diminuição da proliferação de células T ou em outra redução na ativação de células T. PD-L1 é o ligante predominante da PD-1, que causa a transdução de sinal de inibição nas células T. Até o momento, há vários anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-Ll, anti-PD-L2 e proteínas de fusão ECD-Fc que bloqueiam o desenvolvimento de interações entre PD-l/PD-L, em estágio de estudo clínico ou já aprovados pelo Food and Drug Administration. Ο bloqueio desta interação inibitória se mostra potente em estudos pré-clínicos e clínicos.

[004] A transdução de sinal negativo pode não ser apenas um sinal transmitido da PD-1 e, potencialmente, algum sinal de ativação pode ser transmitido com o sítio de ligação adequado.

[005] Portanto, é um objetivo da invenção fornecer composições e métodos para induzir a ativação de células T.

[006] E outro objetivo da invenção proporcionar composições e métodos para induzir ou promover um sinal de ativação de células T através da PD-1.

[007] E ainda outro objetivo da invenção proporcionar regimes de tratamento para o tratamento de doenças através do aumento da atividade de células T, especialmente para o câncer e doenças infecciosas.

SUMÁRIO [008] Vários compostos que se ligam ao receptor de PD-1 e enviam um sinal de ativação (indução da produção de IFNgama) nas células T foram descobertos. Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica contendo um ou mais dos compostos selecionados do grupo consistindo em 1(lH-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)antraceno-9,10-diona; l,l'-(oxibis(4,lfenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia); 5,5'-difenil-2,2’,3,3’-tetra-hidro-2,2'bibenzo[d]oxazol; 2-(isoquinolin-l-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol; ácido 2'-((6oxo-5,6-di-hidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido

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2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,r-bifenil]-2-carboxílico; 3(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1 -fenil- IH-indol; 1,8bis(feniltio)antraceno-9,10-diona; fluoreto de 4-cloro-2-(3(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila; bis(2,2,4-trimetil-1,2-di-hidroquinolin-6il)metano; 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4ilamino)fenil)benzamida; l,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2il)hidrazina; 3-(benziltio)fenantro[9,10-e] [1,2,4]triazina;

(4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im); 2-(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol; 3-(4,5dimetilbenzo[h] [1,6]naftiridin-2-il)-2-metilquinolin-4-amina; N-(4bromonaftalen-1 -il)-1 -hidroxi-2-naftamida; N-(3 -(piridin-2-il)isoquinolin-1 il)picolinimidamida; 2-(isoquinolin-l-il)-4,5-difeniloxazol; ácido 2,2-((3,3dimetoxi-[l, 1 '-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanedi-il))dibenzoico; ou um enantiômero, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, em uma quantidade eficaz para modular a transdução de sinal através do receptor de PD-1, quando administrada a um indivíduo em necessidade da mesma. Em certas modalidades, estes compostos, também referidos como compostos e composições que modulam PD-1, ligam-se ao domínio específico do receptor de PD-1 e bloqueiam e/ou iniciam a sinalização de ativação nas células T. Assim, a ligação deste sítio do receptor de PD-1 com os compostos revelados pode bloquear a interação PD-1/PD-L1 e/ou pode estimular as células T. Os compostos e composições revelados são úteis para o tratamento de distúrbios imunológicos e cânceres, uma vez que estimulam as células T através de receptores, de outro modo, inibidores e/ou bloqueiam a interação inibitória, superando assim a tolerância imunológica associada à via PD-l/PD-L.

[009] O método atual usado para anti-PDl é bloquear seu sinal

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4/34 negativo para a célula T, de modo que a célula T precise de outro sinal para ser ativada. Em certas modalidades, os compostos moduladores de PD-1 revelados não apenas 1) previnem o sinal negativo, mas também 2) fornecem um sinal de ativação ao mesmo tempo.

[0010] Em uma modalidade, o um ou mais compostos que se ligam à PD-1 se ligam à PD-1 sob condições fisiológicas e promovem ou induzem um sinal de ativação através de PD-1 que ativa uma célula T expressando PD-1. Em certas modalidades, o um ou mais compostos que se ligam à PD-1 se ligam ao receptor de PD-1 sob condições fisiológicas e inibem, reduzem ou impedem que ligantes da PD-1 se liguem à PD-1 e, dessa forma, inibem, reduzem ou impedem a transdução de sinal negativo através do receptor de PD-1.

[0011] Outra modalidade fornece um método para induzir ou promover ativação de células T em um indivíduo em necessidade do mesmo, por meio da administração ao indivíduo de um ou mais dos compostos discutidos acima, em uma quantidade eficaz para aumentar uma proliferação específica de antígeno de células T, aumentar ou intensificar a produção de citocinas por células T, estimular a diferenciação e funções efetoras de células T e/ou promover a sobrevivência de células T ou superar a exaustão e/ou anergia de células T.

[0012] Além disso, outra modalidade fornece um método para induzir ou promover uma resposta imune em um indivíduo em necessidade do mesmo por meio da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos revelados, para induzir ou promover a ativação de células T. [0013] Ainda outra modalidade fornece um método para o tratamento de câncer por administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos moduladores de PD-1 para induzir ou promover a ativação de células T. O câncer pode ser câncer de bexiga, cérebro, mama, cervical, colorretal, esôfago, rim, fígado, pulmão, nasofaringe, pâncreas, próstata, pele,

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5/34 estômago, útero, ovário, testículo, hematológico, um melanoma, um câncer renal, um mieloma, um câncer da tireoide, um linfoma, uma leucemia ou uma lesão metastática do câncer.

[0014] Um método proporciona um método para tratar uma infecção em um indivíduo que necessita disso, pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos moduladores de PD-1 para promover ou induzir a ativação de células T no indivíduo. A infecção pode ser uma infecção microbiana, por exemplo, uma infecção bacteriana, fúngica ou viral. Em outra modalidade, a infecção é uma infecção parasitica.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Definições [0015] O termo “sinal de ativação da célula T” ou “sinal de ativação” refere-se à transdução de sinal através de um receptor em uma célula T que induz ou promove a ativação da célula T. A ativação da célula T inclui, mas não se limita, a um aumento na proliferação específica de antígeno de células T, aumento ou intensificação da produção de citocinas por células T, estimulação da diferenciação e funções efetoras das células T e/ou promoção da sobrevivência de células T ou superação da exaustão e/ou anergia de células T.

[0016] O termo “sinal de inibição da célula T” ou “sinal de inibição” ou “transdução de sinal negativo” refere-se à transdução de sinal através de um receptor em uma célula T que induz ou promove a supressão da atividade da célula T. Um sinal de inibição exemplificador é a interação do PD-L1 com o receptor de PD-1, que diminui a multiplicação de células T e/ou a potência e/ou a duração de uma resposta de célula T.

[0017] O uso dos termos um, uma, o/a e referências similares no contexto da descrição da invenção aqui reivindicada (especialmente no contexto das reivindicações) é para ser interpretado para englobar tanto o singular quanto o plural, a menos que seja indicado de outra forma neste

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6/34 documento ou seja claramente contradito pelo contexto.

[0018] A citação de faixas de valores neste documento destina-se meramente a servir como um método de abreviação de referência individual a cada valor separado dentro da faixa, salvo indicação em contrário neste documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se ele fosse individualmente citado neste documento.

[0019] O uso do termo cerca de destina-se a descrever valores acima ou abaixo do valor declarado em uma faixa de aproximadamente +/10%; em outras modalidades, os valores podem variar em um valor acima ou abaixo do valor indicado em uma faixa de aproximadamente +/- 5%; em outras modalidades, os valores podem variar em um valor acima ou abaixo do valor indicado em uma faixa de aproximadamente +/- 2%; em outras modalidades, os valores podem variar em um valor acima ou abaixo do valor indicado em uma faixa de aproximadamente +/- 1%. As faixas acima devem ser esclarecidas pelo contexto e nenhuma limitação adicional está implícita. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem apropriada, a menos que seja indicado de outra forma neste documento ou seja claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificadora (por exemplo, como) aqui previsto, destina-se apenas a melhor esclarecer a invenção e não representa uma limitação ao escopo da invenção, a menos que seja estabelecido de outra forma. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como sendo essencial à prática da invenção.

[0020] A sigla “ECD” refere-se a domínio extracelular.

[0021] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma dosagem suficiente para tratar, inibir ou aliviar um ou mais sintomas de um estado de doença sendo tratado ou, de outra forma, para prover um efeito farmacológico

Petição 870190063540, de 08/07/2019, pág. 12/49 /34 e/ou fisiológico desejado. A dosagem precisa variará de acordo com uma variedade de fatores, como variáveis dependentes do indivíduo (por exemplo, idade, saúde do sistema imunológico, etc.),a doença e o tratamento sendo administrado.

[0022] Os termos “indivíduo”, “hospedeiro”, “sujeito” e “paciente” são aqui utilizados indistintamente, e referem-se a um mamífero, incluindo, mas sem se limitar, a seres humanos, roedores, como camundongos e ratos, e outros animais de laboratório.

[0023] O termo “receptor solúvel” refere-se ao domínio extracelular (ECD) de uma proteína transmembranar envolvida na transdução de sinal. Por exemplo, PD-1 solúvel refere-se ao domínio extracelular do receptor de PD-1. O receptor solúvel pode ser um fragmento do domínio extracelular da proteína transmembranar que retém a sua capacidade de se ligar a um ligante do receptor. Os receptores solúveis incluem receptores solúveis que ocorrem na natureza e receptores solúveis sintéticos (ou seja, os que que não ocorrem naturalmente).

Composições para Modulação da Transdução de Sinal da PD-1

A. Compostos moduladores de PD-1 [0024] Vários compostos foram verificados que modulam a transdução de sinal através do receptor de PD-1. Uma modalidade fornece formulações farmacêuticas para modular a transdução de sinal da PD-1 em um indivíduo que necessita disso, em que as formulações farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos das Figuras 1A1T. Em uma modalidade, os compostos das Figuras 1A-1T ligam-se à PD-1 e promovem ou induzem um sinal de ativação através do receptor de PD-1, que ativa a célula T. Em outra modalidade, um ou mais dos compostos das Figuras 1A-1T ligam-se à PD-1 e inibem a ligação dos ligantes, como PD-L1 e PD-L2, ao receptor de PD-1 e, desse modo, bloqueiam a transdução de um sinal de inibição da célula T através do receptor de PD-1. Ainda em outra

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8/34 modalidade, os compostos das Figuras 1A-1T ligam-se à PD-1 e bloqueiam os ligantes da ligação à PD-1, bem como promovem ou induzem um sinal de ativação através da PD-1, que ativa a célula T.

1. l-(lH-benzo[d] [1,2,3]triazol-l-il)antraceno-9,10-diona [0025] A Figura IA mostra a estrutura da 1-(1Hbenzo[d][l,2,3]triazol-l-il)antraceno-9,10-diona, que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal através do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a 1(lH-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)antraceno-9,10-diona liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a 1-(lH-benzo[d][ 1,2,3]triazol-l-il)antraceno-9,10diona liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela 1-(1Hbenzo[d][l,2,3]triazol-l-il)antraceno-9,10-diona incluem, mas não se limitam, ao PD-F1 e ao PD-E2. Em outra modalidade, a l-(lH-benzo[d][l,2,3]triazol- l-il)antraceno-9,10-diona se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

2.1,1'- (oxibis (4,1 -fenileno))bis (3 - (2-clorofenil)ureia) [0026] A Figura 1B mostra a estrutura da l,l'-(oxibis(4,lfenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia), que se liga à PD-1 e modula a transdução de sinal através do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a l,l'-(oxibis(4,lfenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia) liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a l,r-(oxibis(4,l-fenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia) liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplares da PD1 que são bloqueados pela l,r-(oxibis(4,l-fenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia) incluem, mas não se limitam, ao PD-E1 e ao PD-E2. Em outra modalidade da

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9/34 l,l'-(oxibis(4,l-fenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia), ela se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

3. 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetra-hidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol [0027] A Figura 1C mostra a estrutura do 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol, que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal através do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o 5,5'-difenil2,2',3,3'-tetra-hidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetra-hidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PDL2. Em outra modalidade do 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetra-hidro-2,2'bibenzo[d]oxazol, ele liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

4. 2-(isoquinolin-l-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol [0028] A Figura 1D mostra a estrutura do 2-(isoquinolin-l-il)-5-fenil-

4-(p-tolil)oxazol que se liga à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o 2-(isoquinolin-l-il)-5-fenil-4-(ptolil)oxazol liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o 2-(isoquinolin-l-il)-5fenil-4-(p-tolil)oxazol liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo 2(isoquinolin-l-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o 2-(isoquinolin-l-il)-5-fenil-4-(p

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10/34 tolil)oxazol liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

5. ácido 2'-((6-oxo-5,6-di-hidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l, 1 ’-bifenil]-2carboxílico [0029] A Figura 1E mostra a estrutura do ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,l'-bifenil]-2-carboxíHco que liga-se à PD1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o ácido 2'-((6-oxo-5,6-di-hidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,rbifenil]-2-carboxílico liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o ácido 2'-((6oxo-5,6-di-hidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,r-bifenil]-2-carboxílico liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD -1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,l'-bifenil]-2-carboxíHco incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o ácido 2'-((6-oxo-

5,6-di-hidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,r-bifenil]-2-carboxílico liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

6. ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l, l'-bifenil]-2carboxílico [0030] A Figura 1F mostra a estrutura do ácido 2'-((6-oxo-6Hbenzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,Γ-bifenil]-2-carboxl·lico que liga-se à PD1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,rbifenil]-2-carboxílico liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o ácido 2'-((6oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l, 1 ’-bifenil]-2-carboxílico liga-se à

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PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD -1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo ácido 2'-((6-oxo-6Hbenzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,l'-bifenil]-2-carboxíHco incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o ácido 2'-((6-oxo6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,I'-bifenil]-2-carboxílico liga-se à PD1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

7.3- (4-cloro-6-fenoxi-1,3,5 -triazin-2-il)-1 -fenil-1 H-indol [0031] A Figura 1G mostra a estrutura do 3-(4-cloro-6-fenoxi-l,3,5triazin-2-il)-l-fenil-1 H-indol que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o 3-(4-cloro-6fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-l-fenil-1 H-indol liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o 3-(4-cloro-6-fenoxi-l,3,5-triazin-2-il)-l-fenil-lH-indol liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo ácido 2'-((6-oxo-6Hbenzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,l'-bifenil]-2-carboxíHco incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o ácido 2'-((6-oxo6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[l,I'-bifenil]-2-carboxílico liga-se à PD1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

8. l,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona [0032] A Figura 1H mostra a estrutura da l,8-bis(feniltio)antraceno9,10-diona que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a l,8-bis(feniltio)antraceno-9,10diona liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a 1,8

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12/34 bis(feniltio)antraceno-9,10-diona liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela l,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade da l,8-bis(feniltio)antraceno-9,10diona, ela se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

9. fluoreto de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila [0033] A Figura II mostra a estrutura do fluoreto de 4-cloro-2-(3(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o fluoreto de 4cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o fluoreto de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo fluoreto de 4-cloro-2-(3(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade do fluoreto de 4-cloro-2-(3(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila, ele liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

10. bis(2,2,4-trimetil-1,2-di-hidroquinolin-6-il)metano [0034] A Figura 1J mostra a estrutura do bis(2,2,4-trimetil-l,2-dihidroquinolin-6-il)metano que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o bis(2,2,4-trimetil-l,2di-hidroquinolin-6-il)metano liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o

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13/34 bis(2,2,4-trimetil-l,2-di-hidroquinolin-6-il)metano liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo bis(2,2,4-trimetil-l,2-di-hidroquinolin-6-il)metano incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade do bis(2,2,4-trimetil-l,2-di-hidroquinolin-6-il)metano, ele liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

11. 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4ilamino)fenil)benzamida [0035] A Figura 1K mostra a estrutura da 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-

4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida, que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4ilamino)fenil)benzamida liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a 2nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela 2-nitro-4-((6nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade da 2-nitro-

4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida, ela se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

12. l,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina [0036] A Figura 1L mostra a estrutura da l,2-bis(4-isopropil-6(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina, que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a 1,2

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14/34 bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a l,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2il)hidrazina liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela l,2-bis(4isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade da l,2-bis(4-isopropil6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina, ela se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

13. 3-(benziltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina [0037] A Figura 1M mostra a estrutura da 3-(benziltio)fenantro[9,10-

e][l,2,4]triazina que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a 3-(benziltio)fenantro[9,10-

e][l,2,4]triazina liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a 3(benziltio)fenantro[9,10-e][l,2,4]triazina liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela 3-(benziltio)fenantro[9,10-e][l,2,4]triazina incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade da 3(benziltio)fenantro[9,10-e][l,2,4]triazina, ela se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

14. (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo-

3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im)

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15/34 [0038] A Figura IN mostra a estrutura da (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im) que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal através do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im) liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im) liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im) incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, a (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lHimidazol-1 -carbonil)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im) liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 que ativa a célula T.

15.2-(1 H-fenantro [9,10-d] imidazol-2-il)fenol [0039] A Figura 10 mostra a estrutura do 2-( 1 H-fenantro [9,10Petição 870190063540, de 08/07/2019, pág. 21/49

16/34

d]imidazol-2-il)fenol, que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o 2-(lH-fenantro[9,10d]imidazol-2-il)fenol liga-se ao PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio do PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o 2(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo 2-(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o 2-(lHfenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 que ativa a célula T.

16. 3-(4,5-dimetilbenzo[h] [1,6]naftiridin-2-il)-2-metilquinolin-4-amina [0040] A Figura IP mostra a estrutura do 2-(lH-fenantro[9,10d]imidazol-2-il)fenol, que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o 2-(lH-fenantro[9,10d]imidazol-2-il)fenol liga-se ao PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio do PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o 2(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo 2-(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o 2-(lHfenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 que ativa a célula T.

17. N-(4-bromonaftalen-1 -il)-1 -hidroxi-2-naftamida [0041] A Figura 1Q mostra a estrutura da N-(4-bromonaftalen-l-il)-lhidroxi-2-naftamida que se liga à PD-1 e modula a transdução de sinal através

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17/34 do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a N-(4-bromonaftalen-1-11)-1 hidroxi-2-naftamida liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a N-(4bromonaftalen-l-il)-l-hidroxi-2-naftamida liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela N-(4-bromonaftalen-l-il)-l-hidroxi-2-naftamida incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade da N-(4bromonaftalen-l-il)-l-hidroxi-2-naftamida, ela se liga à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

18. N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1 -il)picolinimidamida [0042] A Figura IR mostra a estrutura da N-(3-(piridin-2il)isoquinolin-l-il)picolinimidamida que se liga à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, a N-(3-(piridin-

2-il)isoquinolin-l-il)picolinimidamida liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, a N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-l-il)picolinimidamida liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal através da PD-1 bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pela N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-lil)picolinimidamida incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, a N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-l-il)picolinimidamida ligase à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

19.2- (isoquinolin-1 - il)-4,5 -difeniloxazol [0043] A Figura IS mostra a estrutura do 2-(isoquinolin-l-il)-4,5difeniloxazol que se liga à PD-1 e modula a transdução de sinal por meio do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o 2-(isoquinolin-l-il)-4,5

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18/34 difeniloxazol liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio da PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o 2-(isoquinolin- l-il)-4,5-difeniloxazol liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo 2(isoquinolin-l-il)-4,5-difeniloxazol incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o 2-(isoquinolin-l-il)-4,5-difeniloxazol ligase à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

20. ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[l,r-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanediil))dibenzoico [0044] A Figura 1T mostra a estrutura do ácido 2,2-((3,3'-dimetoxi[l,r-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanedi-il))dibenzoico que liga-se à PD-1 e modula a transdução de sinal através do receptor de PD-1. Em uma modalidade, o ácido 2,2-((3,3'-dimetoxi-[l,r-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanedi-il))dibenzoico liga-se à PD-1 e promove ou induz um sinal de ativação por meio do PD-1 para ativar a célula T. Em outra modalidade, o ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi[l,r-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanedi-il))dibenzoico liga-se à PD-1 e bloqueia a transdução de sinal por meio da PD-1, bloqueando a interação dos ligantes da PD-1 com o receptor de PD-1. Os ligantes exemplificadores da PD-1 que são bloqueados pelo ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[l,r-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanediil))dibenzoico incluem, mas não se limitam, ao PD-L1 e ao PD-L2. Em outra modalidade, o ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[l,r-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanediil))dibenzoico liga-se à PD-1 e impede os ligantes de se ligarem à PD-1, bem como promove ou induz um sinal de ativação através da PD-1 que ativa a célula T.

Métodos de tratamento

A. Modulação da Transdução de Sinal da PD-1 [0045] Os compostos moduladores de PD-1 e as suas composições

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19/34 farmacêuticas são geralmente úteis in vivo e ex vivo como agentes terapêuticos estimulantes da resposta imune. Em geral, as composições reveladas são úteis para tratar um indivíduo com ou que está predisposto a qualquer doença ou distúrbio para o/a qual o sistema imunológico do indivíduo prepara uma resposta imune.

1. Promoção de um Sinal de Ativação da Célula T via PD-1 [0046] Em uma modalidade, as composições que modulam PD-1 modulam a transação de sinal da PD-1 ligando-se à PD-1 e promovendo um sinal de ativação da célula T por meio da PD-1. O sinal de ativação da célula T causa ou promove a ativação de células T, incluindo um ou mais dos seguintes: um aumento na proliferação específica de antígeno de células T, aumento ou intensificação da produção de citocinas por células T, estimulação da diferenciação e funções efetoras das células T e/ou promoção da sobrevivência de células T ou superação da exaustão e/ou anergia de células T, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos e as composições moduladoras de PD-1 ligam-se à PD-1 e causam ou promovem a transdução de sinal através da PD-1, que ativa a célula T e bloqueia a ligação de outros ligantes à PD-1.

[0047] As composições moduladoras de PD-1 reveladas são úteis para estimular ou intensificar uma resposta imune no hospedeiro para tratar câncer ou infecção administrando ao indivíduo uma quantidade de uma ou mais das composições moduladoras de PD-1 eficazes para ativar células T no indivíduo. Os tipos de câncer que podem ser tratados com as composições e os métodos fornecidos incluem, mas não se limitam, aos seguintes: câncer de bexiga, cérebro, mama, cervical, colorretal, esôfago, rim, fígado, pulmão, nasofaringe, pâncreas, próstata, pele, estômago, útero, ovário, testículo, hematológico, um melanoma, um câncer renal, um mieloma, um câncer da tireoide, um linfoma, uma leucemia ou uma lesão metastática do câncer.

[0048] Os tumores malignos que podem ser tratados são classificados

Petição 870190063540, de 08/07/2019, pág. 25/49 /34 neste documento de acordo com a origem embrionária do tecido do qual o tumor deriva. Carcinomas são tumores originários dos tecidos endodérmicos ou ectodérmicos, como a pele ou o revestimento epitelial das glândulas e órgãos internos. Os sarcomas, que surgem com menos frequência, são derivados dos tecidos conjuntivos mesodérmicos, como o osso, gordura e cartilagem. As leucemias e linfomas são tumores malignos de células hematopoiéticas da medula óssea. As leucemias proliferam como células individuais, enquanto os linfomas tendem a crescer como massas tumorais. Os tumores malignos podem aparecer em vários órgãos ou tecidos do corpo para estabelecer um câncer.

2. Uso das Composições moduladoras de PD-1 em Vacinas [0049] As composições moduladoras de PD-1 reveladas podem ser administradas isoladamente ou em combinação com qualquer outro tratamento adequado. Em uma modalidade, uma ou mais das composições moduladoras de PD-1 pode ser administrada juntamente com, ou como um componente de uma composição de vacina. As composições moduladoras de PD-1 reveladas podem ser administradas antes, ao mesmo tempo ou após a administração de uma vacina. Em uma modalidade, as composições moduladoras de PD-1 são administradas ao mesmo tempo que a administração de uma vacina.

[0050] As composições moduladoras de PD-1 reveladas podem ser administradas em conjunto com vacinas profiláticas ou vacinas terapêuticas, que podem ser utilizadas para iniciar ou intensificar uma resposta imune do indivíduo a um antígeno preexistente, tal como um antígeno tumoral em um indivíduo com câncer.

[0051] O resultado desejado de uma resposta imune profilática, terapêutica ou dessensibilizada pode variar de acordo com a doença, de acordo com princípios bem conhecidos na técnica. Da mesma forma, as respostas imunes contra o câncer, alérgenos ou agentes infecciosos podem

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21/34 tratar completamente uma doença, podem aliviar os sintomas ou podem ser uma faceta em uma intervenção terapêutica geral contra uma doença. Por exemplo, a estimulação de uma resposta imune contra um câncer pode ser combinada com abordagens cirúrgicas, quimioterápicas, radiológicas, hormonais e outras abordagens imunológicas, a fim de afetar o tratamento.

3. Terapia Adjuvante [0052] As composições moduladoras de PD-1 reveladas podem ser utilizadas para superar a tolerância aos antígenos e, desse modo, tratar o câncer. O alvejamento adequado das vias de cossinalização pode levar à ativação das células T e superar a tolerância aos antígenos tumorais. Uma modalidade proporciona administrar uma quantidade eficaz de uma composição moduladora de PD-1 para superar a tolerância ao antígeno. As composições moduladoras de PD-1 também podem inibir ou reduzir a sinalização negativa da PD-1 para promover, intensificar ou amplificar respostas de células Tea imunidade global após a administração de um primeiro agente terapêutico ou uma resposta a um antígeno fracamente imunogênico, como um antígeno associado com tumor. Outra modalidade proporciona a administração passiva das composições moduladoras de PD-1 após o tratamento primário, vacinação ou morte do tumor (mediado por anticorpos, com quimioterapia ou radiação, ou qualquer combinação dos mesmos). Acredita-se que as composições moduladoras de PD-1 aumentam/amplifiquem a resposta primária, resultando em uma resposta protetora robusta e duradoura contra o tumor.

[0053] O tratamento que é administrado, além de um primeiro agente terapêutico para erradicar tumores, é referido como uma terapia adjuvante. O tratamento adjuvante é administrado para aumentar o tratamento primário, como cirurgia ou radiação, para diminuir a chance de o câncer voltar. Este tratamento adicional pode resultar em uma amplificação da resposta primária, como evidenciado por uma resposta mais potente e/ou prolongada.

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22/34 [0054] Existem cinco tipos principais de terapia adjuvante (observe que algumas delas também são igualmente usadas como primária/monoterapia): 1.) Quimioterapia que usa fármacos para matar as células cancerosas, impedindo-as de se multiplicar ou fazendo com que as células se autodestruam, 2.) Terapia hormonal para reduzir a produção hormonal e evitar que o câncer cresça, 3.) radioterapia que usa raios de alta potência para matar células cancerosas, 4.) Imunoterapia que tenta influenciar o sistema imunológico do corpo para atacar e erradicar quaisquer células cancerosas remanescentes. A imunoterapia pode estimular as próprias defesas do organismo (vacinas contra o câncer) ou suplementá-las (administração passiva de anticorpos ou células do sistema imunológico) ou 5.) Terapia direcionada que tem como alvo moléculas específicas presentes nas células cancerosas, sem atacar células normais e saudáveis. Por exemplo, muitos casos de câncer de mama são causados por tumores que produzem muito de uma proteína chamada HER2. O trastuzumabe (HERCEPTIN®) é usado como terapia adjuvante que tem como alvo tumores positivos para a HER2.

[0055] Normalmente, os tratamentos adjuvantes são coadministrados ou administrados em conjunto com tratamentos primários para induzir múltiplos mecanismos e aumentar as chances de erradicar o tumor. A imunoterapia, e as vacinas em particular, oferecem as vantagens únicas de induzir um efeito antitumoral sustentado com especificidade extraordinária e com a capacidade de contornar a tolerância imunológica existente. Verificouse que atrasar a “terapia adjuvante” maximiza a resposta e aumenta as chances de erradicar tumores.

[0056] Em uma modalidade, as composições moduladoras de PD-1, conforme descritas na presente invenção, são administradas após a administração de um primeiro agente terapêutico, tal como um agente terapêutico contra o câncer. O momento da administração do adjuvante pode variar desde o dia 0 ao dia 14 após o tratamento primário e pode incluir

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23/34 tratamentos únicos ou múltiplos. Em certas modalidades, a composição moduladora de PD-1 é administrada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias após a administração do tratamento primário. O adjuvante é preferencialmente administrado sistemicamente ao paciente (IV, IM ou SQ). [0057] A escolha da composição moduladora de PD-1 para uso para aumentar a resposta imune pode depender do modo original do tratamento primário. Portanto, podem ser necessárias combinações específicas de composições terapêuticas e composições moduladoras de PD-1 para uma eficácia ideal. As composições moduladoras de PD-1 podem ser otimizadas para o tipo de câncer, por exemplo, tumor sólido versus tumor líquido, por exemplo, utilizando a maturação de afinidade.

[0058] A administração não é limitada ao tratamento de um tumor existente ou doença infecciosa, mas também pode ser usada para prevenir ou reduzir o risco de desenvolver tais doenças em um indivíduo, ou seja, para uso profilático. Potenciais candidatos à vacinação profilática incluem indivíduos com alto risco de desenvolver câncer, ou seja, com um histórico pessoal ou familiar de certos tipos decâncer.

[0059] Outra modalidade proporciona um método para aumentar a população de leucócitos que infiltram tumores em um indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz das composições moduladoras de PD-1 para aumentar a ativação das outras células T do indivíduo.

B. Terapias de combinação [0060] As composições moduladoras de PD-1 reveladas podem ser administradas a um indivíduo que necessita disso, sozinhas ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou combinações das composições moduladoras de PD-1 referidas. Os agentes terapêuticos adicionais são selecionados com base na condição, distúrbio ou doença a ser tratada. Por exemplo, as composições moduladoras de PD-1 podem ser

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24/34 coadministradas com um ou mais agentes adicionais que funcionam para aumentar ou promover uma resposta imune.

1. Agentes quimioterápicos [0061] As composições moduladoras de PD-1 também podem ser combinadas com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Agentes terapêuticos representativos incluem, mas não se limitam, aos agentes quimioterápicos e agentes pró-apoptóticos. Os agentes quimioterápicos representativos incluem, mas não se limitam, à ansacrina, bleomicina, bussulfano, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clofarabina, crisantaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposídeo, fludarabina, fluorouracila gencitabina, hidroxicarbamida, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, doxorrubicina lipossomal, daunorrubicina lipossomal, lomustina, melfalano, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexede, pentostatina, procarbazina, raltitrexede, satraplatina, estreptozocina, tegafururacila, temozolomida, teniposídeo, tiotepa, tioguanina, topotecano, treossulfano, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina ou uma combinação dos mesmos. Os agentes pró-apoptóticos representativos incluem, mas não se limitam, à fludarabinotaurosporina, ciclo-heximida, actinomicina D, lactosilceramida, 15d-PGJ(2) e combinações dos mesmos.

[0062] Em certas modalidades, mais do que uma composição imunomoduladora multivalente pode ser utilizada em combinação para aumentar ou intensificar uma resposta imune em um indivíduo.

2. Agentes Potencializadores [0063] Os compostos e as composições moduladoras de PD-1 revelados podem ser administrados juntamente com ou altemadamente com agentes que promovem ou intensificam uma resposta imune em um indivíduo. Esses agentes adicionais são coletivamente conhecidos como agentes

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25/34 imunopotencializadores. Agentes imunopotencializadores representativos que podem ser utilizados com os compostos moduladores de PD-1 revelados incluem, mas não se limitam, ao bacilo Camette-Guérin (BCG), Corynebacterium parvum morta, paredes celulares micobacterianas, oligodesoxinucleotídeos CpG, pegfilgrastim, filgrastim, tbo-filgrastim, sargramostim, aldesleucina, oprelvecina, interferon beta-la, interferon alfacon-1, interferon gama-lb, interferon alfa-n3, interferon beta-lb, peginterferon beta-la, glatirâmer, pegademase bovina, plerixafor, ciclofosfamida, ifosfamida, perfosfamida, trofosfamida e combinações dos mesmos.

C. Transferência Adotiva [0064] A terapia com células T adotivas é uma estratégia promissora para o tratamento de pacientes com tumores estabelecidos, mas é frequentemente limitada a cânceres específicos nos quais os linfócitos infiltrantes de tumor, a fonte de células T para cultura ex vivo, podem ser obtidos. Uma modalidade proporciona um método para tratar o câncer pela administração de uma quantidade eficaz de uma composição moduladora de PD-1 para inibir ou reduzir a transdução de sinal de inibição mediada pelo receptor de PD-1 em uma célula T, juntamente com a terapia de célula T adotiva das células T específicas de antígeno. A transferência de célula T adotiva pode ser administrada ao indivíduo antes ou após a administração da composição moduladora de PD-1 ou adicionada às células ex vivo.

[0065] Linhagens de células T antígeno-específicas podem ser geradas por estimulação in vitro com antígeno seguido pela expansão não específica em esferas de CD3/CD28. A capacidade de expandir células T específicas de antígeno pode ser avaliada utilizando marcação com imunossorvente ligado à enzima de IFN-gama e granzima B. O fenótipo das linhagens de células T resultantes pode ser avaliado por citometria de fluxo, incluindo a presença de células T CD4(+) que expressam FOXP3. A

Petição 870190063540, de 08/07/2019, pág. 31/49 /34 amplificação das populações de células T antígeno-específicas das células mononucleares de sangue periférico (PBMC) geralmente é realizada através de estimulação repetida in vitro com peptídeos antigênicos de comprimento ideal na presença de IL-2. Baixas doses de IL-2 (entre 10 e 50 U/ml) têm sido tradicionalmente usadas para evitar a ativação/expansão de células assassinas ativadas por linfocinas, como revelado nos ensaios de liberação de cromo que foram comumente utilizados para monitorar a expansão específica de células T. As concentrações de peptídeos antigênicos podem ser de 0,1 a 10 μΜ.

1. Antígenos específicos do tumor e associados a tumor [0066] Os antígenos úteis para expandir células T podem ser obtidos a partir de biópsias de tumores do indivíduo a ser tratado. Os antígenos podem ser purificados bioquimicamente a partir da biópsia do tumor. Altemativamente, os antígenos podem ser polipeptídios recombinantes. O antígeno expresso pelo tumor pode ser específico para o tumor, ou pode ser expresso a um nível superior nas células tumorais em comparação com as células não tumorais. Marcadores antigênicos, como marcadores sorologicamente definidos, conhecidos como antígenos associados a tumor, que são expressos exclusivamente por células cancerosas ou estão presentes em níveis acentuadamente mais altos (por exemplo, elevados de maneira estatisticamente significativa) em indivíduos com condição maligna em relação aos controles apropriados, são contemplados para uso em certas modalidades.

[0067] Os antígenos associados a tumor podem incluir, por exemplo, produtos codificados por oncogene celular ou produtos codificados por protooncogene aberrantemente expresso (por exemplo, produtos codificados pelos genes neu, ras, trk e kit), ou formas modificadas por mutação do receptor do fator de crescimento ou das moléculas de superfície celular semelhantes a receptores (por exemplo, receptor de superfície codificado pelo gene c-erb B). Outros antígenos associados a tumor incluem moléculas que podem estar

Petição 870190063540, de 08/07/2019, pág. 32/49 /34 diretamente envolvidas em eventos de transformação, ou moléculas que podem não estar diretamente envolvidas em eventos de transformação oncogênica, mas são expressas por células tumorais (por exemplo, antígeno carcinoembriônico, CA-125, antígenos associados a melanoma, etc.) Consulte, por exemplo, a Patente Norte-Americana No. 6.699.475; Jager, et al., Int. J. Cancer, 106:817-20 (2003); Kennedy, et al., Int. Rev. Immunol., 22:141-72 (2003); Scanlan, et al. Cancer Immun., 4:1 (2004)).

[0068] Os genes que codificam antígenos associados a tumor celular incluem oncogenes e proto-oncogenes celulares que são expressos de forma aberrante. Em geral, os oncogenes celulares codificam produtos que são diretamente relevantes para a transformação da célula e, por isso, estes antígenos são alvos particularmente preferidos para a imunoterapia. Um exemplo é o gene tumorigênico neu que codifica uma molécula de superfície celular envolvida na transformação oncogênica. Outros exemplos incluem os genes ras, kit e trk. Os produtos dos proto-oncogenes (os genes normais que são modificados por mutação para formar oncogenes) podem ser expressos de maneira aberrante (por exemplo, superexpressos), e essa expressão aberrante pode estar relacionada à transformação celular. Assim, o produto codificado pelos proto-oncogenes pode ser visado. Alguns oncogenes codificam moléculas receptoras do fator de crescimento ou moléculas semelhantes ao receptor do fator de crescimento que são expressas na superfície da célula tumoral. Um exemplo é o receptor de superfície celular codificado pelo gene c-erbB. Outros antígenos associados a tumor podem ou não estar diretamente envolvidos na transformação maligna. Esses antígenos, no entanto, são expressos por certas células tumorais e podem, portanto, fornecer alvos efetivos. Alguns exemplos são o antígeno carcinoembriônico (CEA), o CA 125 (associado ao carcinoma ovariano) e os antígenos específicos do melanoma.

[0069] Nos carcinomas de ovário e outros, por exemplo, os antígenos

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28/34 associados a tumor são detectáveis em amostras de fluidos biológicos prontamente obtidos, tais como secreções de soro ou mucosa. Um desses marcadores é o CA 125, um antígeno associado a carcinoma que também é liberado na corrente sanguínea, onde é detectável no soro (consulte, por exemplo, Bast, et al., N. Eng. J. Med., 309:883 (1983); Lloyd, et al., Int. J. Canc., 71:842 (1997). Os níveis de CA125 no soro e em outros fluidos biológicos foram medidos juntamente com os níveis de outros marcadores, por exemplo, antígeno carcinoembriônico (CEA), antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC), antígeno específico de polipeptídio tecidual (TPS), sialil TN mucina (STN) e fosfatase alcalina placentária (PLAP), em esforços para fornecer perfis de diagnóstico e/ou prognóstico de carcinomas de ovário e outros (por exemplo, Sarandakou, et al., Acta Oncol., 36: 755 (1997); Sarandakou, et al., Eur. J. Gynaecol. Oncol., 19:73 (1998); Meier, et al., Anticancer Res., 17(4B): 2945 (1997); Kudoh, et al., Gynecol. Obstet. Invest., 47:52 (1999)). O nível de CA125 elevado no soro também pode acompanhar neuroblastoma (por exemplo, Hirokawa, et al., Surg. Today, 28: 349 (1998), enquanto que os níveis de CEA e SCC elevados, entre outros, podem estar associados ao câncer colorretal (Gebauer, et al., Anticancer Res., 17 (4B): 2939 (1997)).

[0070] O antígeno associado com tumor, mesotelina, definido pela reatividade com o anticorpo monoclonal K-l, está presente na maioria dos carcinomas das células escamosas, incluindo tumores epiteliais de ovário, cervical e esofágicos, e nos mesoteliomas (Chang, et al., Cancer Res. 52: 181 (1992), Chang, et al., Int. J. Cancer, 50:373 (1992); Chang, et al., Int. J. Cancer, 51:548 (1992); Chang, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 93:136 (1996); Chowdhury, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 95:669 (1998)). Utilizando MAb K-l, a mesotelina é detectável apenas como marcador tumoral associado a células e não foi encontrada na forma solúvel no soro de pacientes com câncer de ovário, ou em meio condicionado por células

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OVCAR-3 (Chang, et al., Int. J. Cancer, 50: 373 (1992)). Contudo, os polipeptidios de mesotelina humanos estruturalmente relacionados também incluem os polipeptidios antigênicos associados com tumor como o polipeptídio antigênico relacionado com a mesotelina distinto (MRA), que é detectável como um antígeno solúvel que ocorre na natureza em fluidos biológicos, de pacientes possuindo malignidades.

[0071] Um antígeno tumoral pode incluir uma molécula de superfície celular. Antígenos tumorais de estrutura conhecida e com função conhecida ou descrita (consulte acima).

2. Antígenos Associados à Neovascularização Tumoral [0072] Substâncias terapêuticas proteicas podem ser ineficazes no tratamento de tumores porque elas são ineficientes na penetração do tumor.

[0073] O antígeno pode ser específico à neovasculatura do tumor ou pode ser expresso a um nível superior na neovasculatura do tumor, quando comparado com a vasculatura normal. Antígenos exemplificadores que são superexpressos por neovascularização associada a tumores em comparação com a vasculatura normal incluem, mas não se limitam, ao VEGF/KDR, Tie2, molécula de adesão celular vascular (VCAM), endoglina e integrina a533/vitronectina. Outros antígenos que são superexpressos pela neovascularização associada a tumores, em comparação com a vasculatura normal, são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e são adequados para o alvejamento pelas proteínas de fusão reveladas.

D. Tratamento de Infecções [0074] Os compostos e composições moduladoras de PD-1 revelados podem ser utilizados para tratar infecções incluindo, mas sem se limitar, às infecções microbianas, como infecções bacterianas, fúngicas, virais e por micoplasma. A composição moduladora de PD-1 também pode ser usada para tratar infecções parasitárias. Uma modalidade fornece um método para tratar uma infecção em um indivíduo por administração ao mesmo de um ou mais

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30/34 compostos ou composições moduladoras de PD-1 em uma quantidade eficaz para promover ou induzir um sinal de ativação por meio do receptor de PD-1 ativo em células T no indivíduo.

Formulações e Administração [0075] Os compostos moduladores de PD-1 revelados podem ser formulados como composições farmacêuticas para administração pelas vias de administração parenteral (injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa (IV) ou subcutânea), transdérmica (passivamente ou utilizando iontoforese ou eletroporação), ou transmucosal (nasal, vaginal, retal ou sublingual) ou usando inserções que sofrem bioerosão e podem ser formuladas em formas de dosagem apropriadas para cada via de administração.

[0076] Em algumas abordagens in vivo, as composições aqui reveladas são administradas a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma dosagem suficiente para tratar, inibir ou aliviar um ou mais sintomas do distúrbio sendo tratado ou, de outra forma, para prover um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. A dosagem precisa variará de acordo com uma variedade de fatores, como variáveis dependentes do indivíduo (por exemplo, idade, saúde do sistema imunológico, etc.),a doença e o tratamento sendo realizado.

[0077] A medida que estudos adicionais são realizados, informações surgirão com relação aos níveis de dosagem apropriados para o tratamento de várias condições em diversos pacientes, e a pessoa normalmente versada na técnica será capaz de determinar a dosagem apropriada, com base no contexto terapêutico, idade e estado geral de saúde do receptor. A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento desejado. Geralmente, níveis de dosagem de 0,001 a 10 mg/kg

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31/34 de peso corporal por dia são administrados a mamíferos. Em geral, para injeção ou infusão intravenosa, a dosagem pode ser menor.

[0078] Em certas modalidades, as composições moduladoras de PD-1 são administradas localmente, por exemplo, por injeção diretamente em um local a ser tratado. Normalmente, a injeção local causa uma concentração localizada aumentada das composições moduladoras de PD-1, que é maior do que aquela que pode ser atingida por administração sistêmica. As composições moduladoras de PD-1 podem ser combinadas com uma matriz para auxiliar na criação de uma concentração localizada aumentada das composições moduladoras de PD-1 reduzindo a difusão passiva dos compostos para fora do local a ser tratado.

A. Formulações para Administração Parenteral [0079] Em uma modalidade, as composições moduladoras de PD-1 são administradas em uma solução aquosa por injeção parenteral. A formulação também pode estar na forma de uma suspensão ou emulsão. Em geral, são fornecidas composições farmacêuticas incluindo quantidades eficazes de um composto modulando PD-1 e opcionalmente incluem diluentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adjuvantes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições incluem diluentes como água estéril, solução salina tamponada de vários conteúdos tamponantes (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e força iônica; e, opcionalmente, aditivos como detergentes e agentes solubilizantes (por exemplo, TWEEN® 20, TWEEN® 80, também referidos como polissorbato 20 ou 80), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio) e conservantes (por exemplo, tiomersal, álcool benzílico) e substâncias de volume (por exemplo, lactose e manitol). Exemplos de solventes ou veículos não aquosos são propilenoglicol, dextrina, polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e óleo de milho, gelatina e ésteres orgânicos injetáveis, como o oleato de etila. As formulações podem ser

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32/34 liofilizadas e redissolvidas/ressuspensas imediatamente antes do uso. A formulação pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ao incorporar agentes esterilizantes nas composições, ao irradiar as composições ou ao aquecer as composições.

B. Formulações para Administração Tópica [0080] As composições moduladoras de PD-1 podem ser aplicadas topicamente, incluindo a aplicação aos pulmões ou à mucosa nasal, oral (sublingual, bucal), vaginal ou retal. As composições podem ser administradas aos pulmões durante a inalação e atravessar todo o revestimento epitelial pulmonar até a corrente sanguínea, ao serem administradas como um aerossol ou partículas atomizadas com um diâmetro aerodinâmico inferior a cerca de 5 microns.

[0081] Uma ampla gama de dispositivos mecânicos projetados para a administração pulmonar dos produtos terapêuticos pode ser usada, incluindo, mas sem se limitar, aos nebulizadores, inaladores dosimetrados e inaladores de pó, todos os quais sendo familiares para as pessoas versadas na técnica. Alguns exemplos específicos de dispositivos comercialmente disponíveis são o nebulizador Ultravent (Mallinckrodt Inc., St. Louis, Mo.);o nebulizador Acom II (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado);o inalador de dose calibrada Ventolin (Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.C.);e o inalador de pó Spinhaler (Fisons Corp., Bedford, Mass.). Todos dentre Nektar, Alkermes e Mannkind têm preparações de insulina inaláveis em pó aprovadas ou que estão sob estudo em ensaios clínicos em que a tecnologia podería ser aplicada às formulações aqui descritas.

[0082] Formulações para administração à mucosa serão normalmente partículas de composto modulando PD-1 atomizadas, que podem ser incorporadas em um comprimido, gel, cápsula, suspensão ou emulsão. Excipientes farmacêuticos padrão estão disponíveis a partir de qualquer formulador. Formulações orais podem estar na forma de goma de mascar,

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33/34 tiras em gel, comprimidos ou trociscos.

[0083] Formulações transdérmicas também podem ser preparadas. Estas serão, normalmente, pomadas, loções, sprays ou adesivos, podendo todas serem preparadas usando tecnologia padrão. Formulações transdérmicas exigirão a inclusão de intensificadores de penetração.

C. Matrizes Poliméricas de Liberação Controlada [0084] As composições moduladoras de PD-1 também podem ser administradas em formulações de liberação controlada. Dispositivos poliméricos de liberação controlada podem ser feitos para liberação em longo prazo de forma sistêmica após a implantação de um dispositivo polimérico (barra, cilindro, película, disco) ou injeção (micropartículas). A matriz pode estar na forma de micropartículas, tais como microesferas, em que peptídeos são dispersos dentro de uma matriz polimérica sólida ou microcápsulas, em que o núcleo é de um material diferente do que o envoltório polimérico, e o peptídeo é disperso ou suspenso no núcleo, o qual pode ser de natureza líquida ou sólida. A menos que seja especificamente definido neste documento, micropartículas, microesferas e microcápsulas são termos usados de modo intercambiável. Altemativamente, o polímero pode ser moldado como uma placa fina ou película, variando de nanômetros a quatro centímetros, um pó produzido pela moagem ou outras técnicas padrão, ou mesmo um gel, tal como um hidrogel.

[0085] Podem ser utilizadas matrizes não biodegradáveis ou biodegradáveis para a administração das composições moduladoras de PD-1, embora sejam preferíveis as matrizes biodegradáveis. Estes podem ser polímeros naturais ou sintéticos, embora polímeros sintéticos sejam preferenciais devido à melhor caracterização dos perfis de degradação e liberação. O polímero é selecionado com base no período durante o qual a liberação é desejada. Em alguns casos, a liberação linear pode ser mais útil, embora, em outros, uma liberação em pulso ou liberação em massa pode

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34/34 prover resultados mais eficazes. O polímero pode estar na forma de um hidrogel (normalmente na absorção de até cerca de 90% em peso de água) e, opcionalmente, pode ser reticulado com ions multi valentes ou polímeros.

[0086] As matrizes podem ser formadas por evaporação de solvente, atomização, extração com solvente e outros métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Microesferas que sofrem bioerosão podem ser preparadas utilizando qualquer um dos métodos desenvolvidos para fazer microesferas para liberação de fármacos, por exemplo, como descrito por Mathiowitz e Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987); Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275-283 (1987); e Mathiowitz, et al., J. Appl. Polymer Sei., 35: 755-774 (1988).

[0087] Os dispositivos podem ser formulados para liberação local para tratar a área de implantação ou injeção, que normalmente irá liberar uma dosagem que é muito menor do que a dosagem para o tratamento de um corpo inteiro - ou a administração sistêmica. Estes podem ser implantados ou injetados por via subcutânea, no músculo ou gordura, ou engolidos.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais de compostos moduladores de PD-1 selecionados dentre o grupo consistindo em 1-(1Hbenzo[d][l,2,3]triazol-l-il)antraceno-9, 10-diona; l,l'-(oxibis (4,1fenileno))bis(3-(2-clorofenil)ureia); 5,5'-difenil-2,2’,3,3’-tetra-hidro-2,2'bibenzo[d]oxazol; 2-(isoquinolin-l-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol; ácido 2'-((6oxo-5,6-di-hidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[l,r-bifenil]-2-carboxílico; ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]crornen-2-il)carbarnoil)-[l,l'-bifenil]-2-carboxíHco; 3(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1 -fenil- IH-indol; 1,8bis(feniltio)antraceno-9,10-diona; fluoreto de 4-cloro-2-(3(feniltio)fenil)quinolina-6-sulfonila; bis(2,2,4-trimetil-1,2-di-hidroquinolin-6il)metano; 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4ilamino)fenil)benzamida; l,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2il)hidrazina; 3-(benziltio)fenantro[9,10-e] [1,2,4]triazina;

   (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(lH-imidazol-l-carbonil)4,4,6a,6b,l 1,1 l,14b-heptametil-3,13-dioxo3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-octadeca-hidropiceno-2carbonitrila (CDDO-Im); 2-(lH-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol; 3-(4,5dimetilbenzo[h][l,6]naftiridin-2-il)-2-metilquinolin-4-amina; N-(4bromonaftalen-1 -il)-1 -hidroxi-2-naftamida; N-(3 -(piridin-2-il)isoquinolin-1 il)picolinimidamida; 2-(isoquinolin-l-il)-4,5-difeniloxazol; ácido 2,2-((3,3dimetoxi-[l, 1 '-bifenil]-4,4'-di-il)bis(azanedi-il))dibenzoico; ou um enantiômero, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, em uma quantidade eficaz para modular a transdução de sinal através do receptor de PD-1, quando administrada a um indivíduo em necessidade da mesma.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais compostos moduladores de PD-1

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   2/3 se ligam à PD-1 sob condições fisiológicas e promovem ou induzem um sinal de ativação através de PD-1 que ativa uma célula T expressando PD-1.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais compostos moduladores de PD-1 se ligam a PD-1 sob condições fisiológicas e inibem, reduzem ou impedem que os ligantes de PD-1 se liguem a PD-1 e, assim, inibem, reduzem ou impedem a transdução de sinal negativo através do receptor de PD-1.
4. 4. Método para induzir ou promover ativação de células T em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um ou mais dos compostos como definidos na reivindicação 1, em uma quantidade eficaz para aumentar uma proliferação específica de antígeno de células T, aumentar ou intensificar a produção de citocinas por células T, estimular a diferenciação e funções efetoras de células T e/ou promover a sobrevivência de células T ou superar a exaustão e/ou anergia de células T.
5. 5. Método para induzir ou promover uma resposta imune em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1, para induzir ou promover a ativação de células T.
6. 6. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1, para induzir ou promover a ativação de células T.
7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de bexiga, cérebro, mama, cervical, colorretal, esôfago, rim, fígado, pulmão, nasofaringe, pâncreas, próstata, pele, estômago, útero, ovário, testículo, hematológico, um melanoma, um câncer renal, um mieloma, um câncer da

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   3/3 tireoide, um linfoma, uma leucemia ou uma lesão metastática do câncer.
8. 8. Método para tratar uma infecção em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos como definidos na reivindicação 1, para promover ou induzir a ativação de células T no indivíduo.
9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção microbiana.
10. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a infecção é bacteriana, fúngica ou viral.
11. 11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a infecção é parasitica.