JP5662309B2 - 腫瘍性疾患を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
Propionibacterium aciniから単離したムラミールジペプチド(MDP)の複数の繰り返しにより、本実施例のMDP/DNA-微粒子担体複合体のコア構造を形成した。好ましいモノマーサブユニットの化学組成物を、以下に示す。
リガンドおよび免疫原のMDP/DNA-微粒子に対する共有結合接着を、還元的アミノ化を使用して達成することができる。当業者は、安定なカルボニル基を、MDP/DNA-微粒子、リガンド/免疫原を含む炭水化物上、あるいはデキストラン、ポリエチレングリコール、または炭水化物をメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することによるマニンブリッジ上に生成することができる。この結果、その後、特定のTLRリガンドに存在するアミノ基、および免疫原と自発的に反応してシッフ塩基中間体を形成する、安定なカルボニル基(無水物)を形成する。シッフ塩基形成が発生した反応物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、不安定なシッフ塩基中間体が、化学的に安定な結合(以下を参照)へ完全に還元される。メタ過ヨウ素酸ナトリウムと異なり、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、アルデヒドを非反応性水酸基に逆に還元することを回避するために十分マイルドである。この方法論敵アプローチは、John Wiley & Sons, Inc.により出版されているCurrent Protocols In Immunology; Series Editor: Richard Coico (Cornell University)に記載されている。
DMA、DMPおよびDMS(以下を参照)は、水溶性で、膜透過性であり、ホモ二官能性イミドエステル架橋リンカーである。イミドエステル官能性基は、一次アミンの修飾に利用可能な最も特異的なアシル化基の一つであり、タンパク質/リガンド中の他の求核基に対して最小の架橋反応性を有する。さらに、イミドアミド反応生成物は、タンパク質の全体の電荷を変動させず、潜在的にタンパク質/リガンドの天然のコンフォメーションおよび活性に関連する。タンパク質/リガンドの接合体を、最初にMDP/DNA-微粒子を、立体阻害を回避するために必要なスペーサーアーム長に基づいて、以下の3つより選択される所望のイミドエステル架橋リンカーとインキュベートする、二工程反応を介して達成する。
全血を、50、25、10または1 μg/mLのAlexaFluor 488 (Invitrogen)標識MDP/DNA-微粒子(試薬とともに供給される標準プロトコルにより、自家製で作製)と、37oCで30分間インキュベートした。一連の蛍光抗体(Becton Dickinson)で細胞をラベル化した後、単球、形質細胞様樹状細胞、および骨髄性樹状細胞(DC)のフローサイトメトリー解析を実行した。細胞を、CD45、BDCA-1、BDCA-2、系統マーカーおよびCD14発現に基づきゲート化した。AF488-MDP/DNA-微粒子(MIS)を内部化した各小集団のパーセンテージを、図1に示す
ヒトPBM(106/mL)を、LPS (E coli; 100 ng/mL)、PMA (1 nM) + イオノマイシン(Ionomycin) (100 ng/mL)(両方ともIFN-α生成に対するネガティブコントロール)、あるいはMDP/DNA-微粒子(10および1 μg/mL)と、96時間培養した。製造者の標準プロトコール(Bender MedSystems)に従って、フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ技術を使用して、上清を分泌IFN-αについてアッセイした。図2は、MDP/DNA-微粒子が、投与量に応答して、IFN-αを誘導することを示す。
ヒトpDCを、BDCA-2+細胞の磁気ビーズ選択を使用して、高純度かつ高生存度でPBMCより精製した。ソート化したpDCを、組換えヒトGM-CSF (200 U/mL)およびIL-3 (10 ng/mL)、ならびに無刺激性熱殺菌Streptococcus aureus (HKSA; 1 x 108粒子/mL)、モノマーMDP (20 μg/mL)、TLR9型Cリガンド(CpG ODN M362; 0.1 μm)、またはMDP/DNA-微粒子(10 μg/mL)のいずれかの存在下で24時間培養した。ヒトPBMC (106/mL)培養を並行して開始した。96時間で上清を回収し、フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ法を使用してIFN-α含量をアッセイした。図3Bに示すように、pDCを富化することにより、MDP/DNA-微粒子刺激PBMC由来の上清で検出されるものに比較して、MDP/DNA-微粒子刺激後のIFN-α分泌量が実質的に増大する。
ヒトPBMC (106/mL)を、20、10、5および1 μg/mLのMDP/DNA-微粒子と22時間培養した。タンパク質輸送インヒビター(ブレフェルジンA)を、培養の最後の6時間の間添加し、サイトカイン蓄積を可能にした。細胞を、固定可能なバイオレットライブ/デッド染色(Invitrogen)で標識化し、洗浄しその後Cytofix/Cytoperm (Becton Dickinson)を使用して固定/透過化し、その後抗TNF-α-APC-Cy7モノクローナル抗体(Becton Dickinson)で標識化した。生存可能な単球を、FSC -v-高SSCゲーティングと組み合わせたライブ/デッド染色排斥に基づいて、同定した。図4Bに、全てのMDP/DNA-微粒子濃度における、TNF-αを発現するゲート化生存単球の比率を決定した。TNF-αを発現する生存単球の最大比率は、20 μg/mLのMDP/DNA-微粒子における73.8%である。
ヒトPBMC (106/mL)を、10、5および1 μg/mLのMDP/DNA-微粒子と培養した。既知のNK細胞活性剤IL-2 (500 U/mL)を、アッセイのポジティブコントロールとした。培養18時間後、PBMC NK活性化状態を、蛍光抗体(CD3, CD56 and CD69; Becton Dickinson)標識化細胞のフローサイトメトリー解析により決定した。生存NK細胞を、ヨウ化プロピジウムCD3- CD56+表現型に基づきゲート化し、CD69活性化抗原発現を、ゲート化集団に基づき決定した。MDP/DNA-微粒子の存在下または非存在下においてCD69を発現するNK細胞のパーセンテージを示す領域を、図5に示す。
ヒトCD56+細胞を、NK細胞(CD56+CD3-) およびNKT細胞(CD56+CD3+)の両方を単離する、MACSポジティブセレクションビーズ(Miltenyi)を使用して、99%の純度で全血より精製した。その後精製細胞(7.5 x 105/mL)を、刺激なし、IL-2 (500 U/mL)、IL-12 (50 ng/mL)、またはMDP/DNA-微粒子 (20、10、5および1 μg/mL)で培養した。製造者の標準プロトコール(Bender MedSystems)に従って、フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ技術を使用して、上清をIFN-γ、TNF-αおよびGM-CSFについてアッセイした。図6に示すように、MDP/DNA-微粒子は、明確に、抗腫瘍性サイトカインIFNγおよびTNFα、ならびに癌細胞を殺す有効な免疫応答を身体が構築するのを助けてよいGM-CSFの生成を刺激する。
ヒトCD56+細胞を、製造者の標準プロトコル(Miltenyi)に従って、NK細胞(CD56+CD3-) およびNKT細胞(CD56+CD3+)の両方を単離する、MACSポジティブセレクションビーズを使用して、99%の純度で全血より精製した。その後精製細胞を、106/mLで、刺激なし、既知のNK活性剤IL-2 (500 U/mL)、IL-12 (50 ng/mL)、ポリI:C (50μg/mL)、またはMDP/DNA-微粒子(20、10、5、1、0.5および0.1μg/mL)で培養した。20時間培養後、無細胞上清を回収し、図7Aに示すように、製造者の標準プロトコル(Becton Dickinson)に従って、フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ技術を使用して、可溶性FAS-Lについてアッセイした。その後MACS精製CD56+細胞を、IL-2 (500 U/mL)、IL-12 (50 ng/mL)、ポリI:C (50 μg/mL)、またはMDP/DNA-微粒子(10 および1μg/mL)と69時間培養した。無細胞上清を回収し、1/2または1/4希釈上清と、DiD (Invitrogen)蛍光標識FAS 感受性Daudi腫瘍標的を4時間培養することにより、FAS介在細胞毒性について試験した。Daudi細胞殺傷を、ゲート化蛍光腫瘍標的の、生存染色(ヨウ化プロピジウム、Invitrogen)取り込み(ライブ/デッド識別)のフローサイトメトリー決定により決定した。図7Bに示すように、MDP/DNA-微粒子刺激細胞−培養上清は、IL-2、IL-12またはポリI:Cで刺激した細胞の上清よりもはるかに高いパーセンテージのDaudi細胞を殺傷した。
ヒトPBMC (106/mL)を、20、および5 μg/mLのMDP/DNA-微粒子と培養した。既知のNK細胞活性剤IL-2 (500 U/mL)、IL-12 (50 ng/mL)、およびTLR3リガンド、ポリI:C (50 μg/mL)を、アッセイのポジティブコントロールとした。46時間の培養後、活性化PBMCを新鮮な培地中で洗浄し、100:1のエフェクター:標的比率で蛍光標識(DiD; Invitrogen)腫瘍標的細胞に対する細胞毒性について試験した。腫瘍細胞殺傷を、4時間後、ゲート化蛍光腫瘍標的の、生存染色(ヨウ化プロピジウム、Invitrogen)取り込み(ライブ/デッド識別)のフローサイトメトリー決定により決定した。図8より、MDP/DNA-微粒子刺激が、NK感受性K562(赤白血病)およびDU-145(前立腺)、ならびにFAS-L感受性Daudi(ブルキッツのリンパ腫)およびT47D(乳癌)腫瘍細胞標的に対する、ヒトPBMC自発的殺傷活性を上昇させることを見ることができる。
ヒトCD56+細胞を、製造者の標準プロトコル(Miltenyi)に従って、NK細胞(CD56+CD3-) およびNKT細胞(CD56+CD3+)の両方を単離する、MACSポジティブセレクションビーズを使用して、99%の純度で全血より精製した。その後精製細胞を、7.5 x 105/mLで、刺激なし、既知のNK活性剤IL-2 (500 U/mL)、IL-12 (50 ng/mL)、 IFN-α (500および2000 U/mL)、ポリI:C (50μg/mL)、またはMDP/DNA-微粒子(40、20、10、および5 μg/mL)で培養した。40時間培養後、活性化NK細胞を新鮮な培地中で洗浄し、5:1, 2:1および1:1のエフェクター:標的比率で蛍光標識(DiD; Invitrogen)NK感受性K562腫瘍標的に対する細胞毒性について試験した。腫瘍細胞殺傷を、4時間後、ゲート化蛍光K562標的の、生存染色取り込み(ヨウ化プロピジウム)のフローサイトメトリー決定により決定した。図9より、腫瘍細胞殺傷が、試験した全ての比率において、MDP/DNA-微粒子でNK細胞を刺激した場合により大きいことを見ることができる。
腫瘍は、乳房脂肪体(Balb/C;メス)に注入された、培養乳癌4T1細胞より確立された。接種48時間後、MDP/DNA-微粒子の単独250μgボーラスを、点滴投与した。表面肺転移の数を、実験の最後(23日目)に決定した(図10A)。統計的有意性について、*は対照に対する統計的有意性を示す(P<0.044;非ペア片側検定)。メスC57Bl/6マウス(グループあたり10匹)に、106個のルイス肺腫瘍細胞を静脈内注射した(図10B)。腫瘍細胞注射の4日後、以下のスケジュールで治療を開始した。(i)治療なし、(ii)MDP/DNA-微粒子(MIS416)のみ、50μg、(iii)5、6、および7日目に4Gy肺照射、(iv)50μg MDP/DNA-微粒子(MIS416)プラス5、6、および7日目に4Gy肺照射。生理食塩水中のMDP/DNA-微粒子(MIS416)を、点滴経路により投与した。14日目、肺のコロニーを除去し、肺のコロニーについて評価した。統計的有意性について、*は対照に対する統計的有意性を示し(P<0.0006;非ペア片側検定)、*は個々の治療に対する統計的有意性を示す(P<0.0001)。これらの実験は、MDP/DNA-微粒子治療薬が、解剖学的に離れた部位に発生する無関係の腫瘍塊に起因する自発的肺転移の形成を阻害することを示す。これらの実験はまた、肺における転移の確立の直後、直接に投与される場合に、MDP/DNA-微粒子治療薬が、肺転移の成長を阻害するものであることを示す。さらに、肺転移成長の阻害に対する、局所放射線治療とMDP/DNA-微粒子の共治療の間に、相乗効果が示される。これは、固有の免疫刺激を含む組み合わせ抗腫瘍レジメンにより、治療結果を改善することができることを示している。
同系C57/Bl6マウスを、Bl6-OVA細胞(マウスあたり1x106個)で移植し、腫瘍を直径4-5 mmまで成長させた。MDP/DNA-微粒子を、単独50μgボーラスの点滴送達により、8日目に投与した。治療後20日に、脾臓を切除し、抗原再刺激アッセイを、EL4-MARTおよびB16-OVA腫瘍細胞、ならびに可溶性OVAペプチドに対して実行した(図11)。IFN-γ分泌細胞のELISPOT定量化を、IFN-γ発現細胞毒性CD8+ T細胞の測定として実行した。OVAテトラマー結合アッセイにより、このモデルにおいて脾臓OVA特異的CD8+ T細胞の頻度が上昇していることが確認されている。MDP/DNA-微粒子治療により、非処理または無関係の対照に対してIFN-γ OVA特異的T細胞の頻度が有意に増大した(*は、対照に対する統計的有意性を表す(P<0.005;非ペア片側検定)。これらの実験は、MDP/DNA-微粒子治療が、腫瘍関連抗原に選択的に応答する適応性免疫応答の誘導を補助する、免疫刺激性のアジュバント特性を有することを示す。これらのタイプの応答は、一次および/または転移疾患の再発生を防止する自己腫瘍に対する適応性、保護免疫を発達させるために、これは望ましい。
(A) 同系精製CD8+ OT-I細胞を、25μgのOVA、25μgのOVA- MDP/DNA-微粒子(MIS416) 免疫接合体、または200 ngのα-ガラクトセラミドと混合した25μgのOVAで、点滴送達後、点滴免疫化によって、一群のマウス(C57/Bl6; n=10)に適応移植した。末梢血を、免疫化後、35日まで種々の時間にサンプリングした。OT-I細胞の発現を、CD8+CD45.1+Vα2+ 表現型(OT-I特異的)を有するT細胞に対するフローサイトメトリーを使用して決定した(図12A)。免疫化後36日に、106個のB16-OVA腫瘍細胞を皮下注射し、腫瘍成長をモニタリングした(図12B)。これらの結果は、MDP/DNA-微粒子−腫瘍抗原免疫接合体の前処理により、保護性Th1型免疫応答が誘導されることを示す。これらの応答は、腫瘍拒絶に関連する。
健康なドナーPBMCを、5μg/mLのMDP/DNA-微粒子と、セ氏37度の温度で6時間インキュベートした。非刺激細胞培養物を、対照として確立した。PBMC由来の全RNAを、ROCHE RNAエクストラクションキットを使用して抽出し、cDNAをまたROCHE cDNA合成キットを使用して合成した。このcDNAを、96穴フォーマットで個々のウェルにコートされたプライマーと注入した。リアルタイム定量PCRをヒト遺伝子の範囲で実行し、蛍光を測定した。非刺激および刺激画分の間の差異発現を決定することにより、各遺伝子発現に対する倍数変化を算出した。増大倍数変化は、アップレギュレーションを反映している。IL-3、IL-7およびCSF2 (GMCSF)のアップレギュレーションを検出した(図13A)。単独500μgボーラスのMDP/DNA-微粒子を点滴投与した後、24および48時間後に末梢血血清を回収した。製造者の標準プロトコル(Becton Dickinson)に従って、フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ技術を使用して、IL-7およびGMCSFの濃度を決定した(図13B)。
Claims (23)
- 微粒子中に架橋したムラミールジペプチドを含む、腫瘍性疾患を治療するための薬剤組成物であって、前記微粒子が核酸を含む薬剤組成物。
- 微粒子を、腫瘍細胞成長および/または増殖を阻害するために有効な、あるいは腫瘍細胞損傷および/または破壊に有効な免疫細胞小集団を刺激することができる、微粒子に、または微粒子内に結合した、少なくとも一つの免疫刺激性リガンドと組み合わる、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 免疫刺激性リガンドが、一種以上の分子パターン認識レセプターファミリーより選択される、または免疫刺激性糖脂質抗原である、請求項1または2に記載の薬剤組成物。
- 分子パターン認識レセプターリガンドが、TLR1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、NOD-1およびNOD-2のうち一つ以上から選択され、かつ糖脂質抗原がα-GalCerまたはそのアナログである、請求項1から3のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 免疫刺激性リガンドが、微粒子の表面上、または微粒子内に架橋されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 微粒子が、インターロイキン−2(IL-2)により誘導される効果と重複した免疫刺激効果を有している、請求項1から5のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 微粒子が、インターフェロンアルファ(IFNα)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インターロイキン−12(IL-12)およびTNFαから選択される抗腫瘍サイトカインの生成を刺激する、請求項1から6のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 腫瘍性疾患が、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合型から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 腫瘍性疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、中皮腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚細胞癌、神経膠腫、未分化多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性髄膜腫、悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、甲状腺癌、甲状腺、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、悪性褐色細胞腫、膵島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、メラノーマ、悪性神経鞘腫、メルケル細胞腫瘍、葉状嚢肉腫、髄様癌、ウィルムス腫瘍、未分化胚細胞腫、網膜芽細胞腫および奇形癌から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 一種以上の他の抗腫瘍剤をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 他の抗腫瘍剤が、アルキル化剤;抗代謝剤;アルカロイド;I型またはII型トポイソメラーゼインヒビター;抗生物質、ホルモン、ならびにサイトカインより選択される、請求項10に記載の薬剤組成物。
- アルキル化剤が、シスプラチン、カルボプラチン、ブスルファン、クロランブシルおよびカルムスチンより選択され;抗代謝剤が、アザチオプリンおよびメルカプトプリンより選択され;アルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシンおよびタキソールより選択され;抗生物質が、ダクチノマイシン、ブレオマイシンおよびドキソルビシンより選択され;サイトカインが、IL-2、IFNγ、GM-CSF、TNFαまたはIFN-αより選択される、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 微粒子中に架橋したムラミールジペプチドを含む、腫瘍性疾患を有する被験者における転移疾患を治療するための薬剤組成物であって、前記微粒子が核酸を含む薬剤組成物。
- 微粒子中に架橋したムラミールジペプチドを含む、腫瘍性疾患を有する被験者における腫瘍認識レセプターおよび/または腫瘍免疫原性を制御するための薬剤組成物であって、前記微粒子が核酸を含む薬剤組成物。
- 微粒子が、腫瘍細胞上のMHCクラスI分子および非MHC抗原のアップレギュレーションにより、腫瘍認識レセプターおよび/または腫瘍免疫原性を制御する、請求項14に記載の薬剤組成物。
- 微粒子中に架橋したムラミールジペプチドを含む、腫瘍性疾患を有する被験者におけるNKおよび/またはNKT細胞活性を促進するための薬剤組成物であって、前記微粒子が核酸を含む薬剤組成物。
- 微粒子中に架橋したムラミールジペプチドを含む、腫瘍性疾患を有する被験者におけるサイトカイン、ケモカイン、および細胞毒性タンパク質の放出を刺激するための薬剤組成物であって、前記微粒子が核酸を含む薬剤組成物。
- サイトカイン、ケモカイン、および細胞毒性タンパク質が、IL-2、IFNγ、IFNα、GM-CSF、TNFα、TRAILおよびFasLから選択される、請求項17に記載の薬剤組成物。
- 微粒子が、末梢血形質細胞様樹状細胞(pDCs)からのIFNαの分泌を刺激する、請求項18に記載の薬剤組成物。
- 微粒子が、単球からのIFNαの分泌を刺激する、請求項18に記載の薬剤組成物。
- 微粒子を、腫瘍特異的免疫応答を刺激することができ、微粒子に、または微粒子中に結合した一つ以上の腫瘍関連抗原と組み合わせる、請求項1から20のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 腫瘍関連抗原が、自己腫瘍細胞、CEA、CA19-9、CA125、EP-CAM、her-2/neu、メラノーマ抗原、およびGM2から選択される、請求項21に記載の薬剤組成物。
- 腫瘍疾患または転移疾患を治療するための医薬を製造するための、微粒子中に架橋したムラミールジペプチドの使用であって、前記微粒子が核酸を含む使用。
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