JP7281795B2 - 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 - Google Patents
膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7281795B2 JP7281795B2 JP2018552212A JP2018552212A JP7281795B2 JP 7281795 B2 JP7281795 B2 JP 7281795B2 JP 2018552212 A JP2018552212 A JP 2018552212A JP 2018552212 A JP2018552212 A JP 2018552212A JP 7281795 B2 JP7281795 B2 JP 7281795B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trail
- peg
- composition
- pancreatitis
- pancreatic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本出願は、2016年4月7日に出願された米国仮出願番号第62/319,454号の利益および優先権を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として本明細書中に本明細書によって援用される。
本発明は、国防総省(DOD)によって授与されたW81XWH-15-1-0301およびW81XWH-15-1-0302、ならびに国立衛生研究所によって授与されたR21AA023855の下、政府支援でなされた。政府は本発明において特定の権利を有している。
腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)は、細胞外システインリッチドメインを介して腫瘍壊死因子(TNF)を結合する能力によって特徴付けられる、一群のサイトカイン受容体である。神経成長因子(NGF)を除いて、全てのTNFは、原型TNF-アルファと相同である。それらの活性形態では、TNF受容体の大部分は、原形質膜中でトリマー性複合体を形成する。従って、ほとんどのTNF受容体は、膜貫通ドメイン(TMD)を含有するが、一部は、可溶性形態へと切断され得(例えば、TNFR1)、一部は、TMDを完全に欠く(例えば、DcR3)。さらに、ほとんどのTNF受容体は、下流のシグナル伝達のために、特異的アダプタータンパク質、例えば、TRADD、TRAF、RIPおよびFADDを必要とする。TNF受容体は主に、アポトーシスおよび炎症に関与するが、増殖、生存および分化などの他のシグナル伝達経路にも参加し得る。TNF受容体は、哺乳動物中の広範な種々の組織、特に白血球において発現される。
膵炎および関連の障害、例えば疼痛を、デス受容体アゴニスト、例えば、組換えヒトTRAILアナログまたは抗デス受容体5(DR5)アゴニスト抗体で処置する方法が開発された。組換えTNF(腫瘍壊死因子)関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)アナログおよび抗DR5抗体は、それを必要とする個体において、活性化された膵星細胞を選択的に標的化し、炎症、線維化および疼痛を低減させ、急性および慢性の膵炎において膵機能を改善する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
膵炎または膵臓痛障害に罹患しているかまたは罹患する危険性がある対象に、デス受容体アゴニストを含む組成物の有効量を投与するステップを含む、膵炎または膵臓痛障害を処置する方法。
(項目2)
前記デス受容体アゴニストが、組換えヒト腫瘍壊死因子(TNF)関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)タンパク質、TRAILアナログ、PEG化TRAIL、デス受容体(DR5)アゴニスト抗体、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアゴニストを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記デス受容体アゴニストが、レクサツムマブ、ティガツズマブ、コナツムマブ、ドロジツマブ、HGSTR2J/KMTRSおよびLBY-135からなる群から選択されるDR5アゴニストを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記デス受容体アゴニストが、TAS266およびscTRAIL-RBDからなる群から選択される多価DRアゴニストを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記抗体が、全長抗体、結合機能性を保持するその機能的断片、ヒト化抗体、二機能性もしくはキメラ抗体、またはそれらの組合せである、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記アゴニストが、TRAILまたはポリアルキレンオキシドで修飾されたTRAILである、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記ポリアルキレンオキシドが、5,000~50,000ダルトンの間の分子量を有する、直鎖、分岐鎖、ダイマーまたはトリマーのポリエチレングリコールである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記膵炎または膵臓痛障害が、膵炎および膵線維症関連痛からなる群から選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記膵炎が、急性膵炎および慢性膵炎からなる群から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記膵線維症関連痛が膵炎関連痛である、項目8に記載の方法。
(項目11)
線維症関連痛に罹患しているかまたはそれを発症する危険性がある患者を同定するステップをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記膵炎が慢性膵炎である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記組成物が、注射を介して、鼻腔内、肺または眼内に投与される、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
膵組織が保護され、線維形成が低減され、膵線維化が反転し、かつ/または疼痛が低減され、健康な膵組織が無傷である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
膵炎または膵臓痛障害を処置することが、疼痛を低減させることを含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
膵炎または膵臓痛障害を処置することが、膵線維症を低減させることを含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
膵炎または膵臓痛障害を処置することが、膵炎症を低減させることを含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
組成物の前記有効量が、それを必要とする個体に、1日1回、1日2回、1日3回、1週間に1回、1週間に2回、2週間に1回または1ヶ月に1回投与される、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
膵炎または膵臓痛障害を処置するための有効量のデス受容体アゴニストを含む、医薬組成物。
(項目20)
第2の治療剤、予防剤または診断剤を含む、項目19に記載の医薬組成物。
(項目21)
デス受容体アゴニストを単独でまたは第2の治療剤と組み合わせて含む組成物の投薬単位を含む、キット。
I.定義
「寛解させる」とは、疾患の発症または進行を減少させるか、抑制するか、減弱するか、弱めるか、静止させるかまたは安定化することを意味する。
有用な組成物は、デス受容体(TRAIL受容体)アゴニストを含む。デス受容体アゴニストの例には、TRAIL-R1および/またはTRAIL-R2に結合する、精製されたTRAIL、単離されたTRAIL、組換えTRAIL、組換えTRAILバリアント、TRAIL誘導体および抗TRAIL受容体抗体、ならびにTRAIL-R1および/またはTRAIL-R2を結合するアゴニスト小分子またはペプチド分子が含まれる。一部の実施形態では、抗TRAIL受容体抗体には、TRAIL-R1(DR4)およびTRAIL-R2(DR5)に対する抗体が含まれる。
組成物は、炎症、線維化および疼痛を低減させるため、ならびに膵臓および膵炎において膵機能を改善するために、膵炎ならびに膵臓の線維性疾患および障害を、デス受容体TRAIL-R1(DR4)およびTRAIL-R2(DR5)アゴニスト、例えば、PEG化TNF(腫瘍壊死因子)関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)アナログおよび抗DR5アゴニスト抗体で処置する方法において使用される。これらのPEG化タンパク質ベースの薬物および抗DR5抗体は、膵炎および膵線維症ならびに疼痛において疾患修飾効果を有する。これらは、安全で高度に安定で強力であり、延長された半減期を有する。
TNF(腫瘍壊死因子)関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)は、アポトーシスと呼ばれる細胞死のプロセスを誘導するリガンドとして機能するタンパク質である。TRAILは、ほとんどの正常組織細胞によって産生および分泌されるサイトカインである。これは、ある特定のデス受容体に結合することによって、主に腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こす。TRAILは、CD253(表面抗原分類253)およびTNFSF10(腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー10)とも呼ばれている。
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG
のアミノ酸配列を有する。
RERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG
のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、デス受容体アゴニスト抗体には、単一、二重または多重抗原またはエピトープ特異性を有する、DR5抗体コナツムマブ、ティガツズマブ、レクサツムマブ、HGS-TR2J/KMTR-2、LBY135、ドロジツマブ、TAS266、DS-8273/DS-8273a、APG880、RG7386またはキメラ抗体、およびハイブリッド断片を含む断片、例えば、F(ab’)2などが含まれるがこれらに限定されない。かかる抗体および断片は、当該分野で公知の技術によって作製され得、抗体を産生し、特異性および活性について抗体をスクリーニングするための一般的な方法に従って特異性および活性についてスクリーニングされ得る(例えば、HarlowおよびLane. Antibodies、A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Publications、New York、(1988年)を参照のこと)。
デス受容体アゴニストは、さらなる部分を含むように修飾され得、従って、アナログを形成する。部分は、ポリマー性部分、ポリペプチド、多糖、標識されたトレーサーなどであり得る。部分は、デス受容体アゴニストに非共有結合または共有結合的に付着され得る。
HOCH2CH2OH+n(CH2CH2O)→HO(CH2CH2O)n+1H
触媒の型に依存して、重合の機構は、カチオン性またはアニオン性であり得る。エチレンオキシドの重合は、発熱プロセスである。
TRAIL、抗体または誘導体は、投与のために製剤化され得る。典型的には注射、吸入、肺投与または眼内投与のために、これは、凍結乾燥またはスプレー乾燥された粉末の形態であり、これは、無菌水、緩衝液、またはGoodman and Gilman'sに列挙されるものなどの他の賦形剤を用いて、投与のために溶解され得る。
A.TRAILおよびPEG化TRAILを作製する方法
PEG化の最初のステップは、一方または両方の末端におけるPEGポリマーの官能化である。各末端において同じ反応性部分で活性化されたPEGは、「ホモ二官能性」として公知であり、存在する官能基が異なる場合には、PEG誘導体は「ヘテロ二官能性」または「ヘテロ官能性」と呼ばれる。PEGポリマーの化学的に活性なまたは活性化された誘導体は、所望の分子にPEGを付着させるために調製される。
抗体および抗体断片は、ポリペプチドの産生に有用な、当該分野で公知の任意の方法、例えば、in vitro合成、組換えDNA産生などによって産生され得る。抗体は、組換えDNAテクノロジーによって産生され得る。抗DR5アゴニスト抗体は、組換え免疫グロブリン発現テクノロジーを使用して産生され得る。ヒト化抗体を含む免疫グロブリン分子の組換え産生は、米国特許第4,816,397号(Bossら)、米国特許第6,331,415号および同第4,816,567号(共にCabillyら)、英国特許GB2,188,638号(Winterら)ならびに英国特許GB2,209,757号に記載されている。ヒト化免疫グロブリンを含む免疫グロブリンの組換え発現のための技術は、Goeddelら、Gene Expression Technology Methods in Enzymology 第185巻 Academic Press(1991年)およびBorreback、Antibody Engineering、W. H. Freeman(1992年)にも見出され得る。組換え抗体の生成、設計および発現に関するさらなる情報は、Mayforth、Designing Antibodies、Academic Press、San Diego(1993年)に見出され得る。
デス受容体アゴニストは、膵炎、膵線維症、膵臓痛、またはそれらの任意の組合せを処置するために使用され得る。デス受容体アゴニストは、炎症プロセスの初期段階において膵炎症を低減、停止または反転させる際、膵線維症を低減、停止または反転させる際、および膵臓痛を低減または停止する際に有用である。
膵炎は、膵臓の炎症である。膵臓は、消化酵素を産生する、胃の後ろにある大きい臓器である。2つの主要な型、急性膵炎および慢性膵炎が存在する。膵炎の徴候および症状には、上腹部における疼痛、悪心および嘔吐が含まれる。疼痛は、背部に回ることが多く、通常は重症である。急性膵炎では、発熱が生じ得、症状は、典型的には数日間で消散する。慢性膵炎では、体重減少、脂肪便および下痢が生じ得る。合併症には、感染症、出血、真性糖尿病、または他の臓器の問題が含まれ得る。
急性膵炎は、通常は静脈内輸液、疼痛薬物適用で、ときおりは抗生物質で処置される。典型的には、飲食は許容されず、チューブが胃中に配置され得る。内視鏡的逆行性膵胆管造影(ERCP)として公知の手順は、遮断されている場合に膵管を開放するために実施され得る。胆石を有する場合、胆嚢も除去される場合が多い。慢性膵炎では、上記に加えて、鼻腔胃チューブを介した一時的栄養補給が、適切な栄養を提供するために使用され得る。長期の食変化および膵酵素補充が必要とされ得、時々、手術が、膵臓の一部を除去するために実施される。
慢性膵炎は、臓器の正常な構造および機能を変更する、膵臓の長期にわたる炎症である。これは、以前に傷害された膵臓における急性炎症のエピソードとして、または持続性の疼痛もしくは吸収不良を伴う慢性損傷として、存在し得る。これは、急性膵炎における可逆的変化とは異なり、膵臓に対する不可逆的損傷によって特徴付けられる疾患プロセスである。慢性膵炎の年間発生率は、100,000人当たり5~12人であり、有病率は、100,000人当たり50人である。これは、女性よりも男性においてより一般的である。
線維症は、修復または反応性プロセスにおける、臓器または組織中での過剰な繊維状結合組織の形成である。これは、反応性、良性または病理学的状態であり得る。傷害に応答する場合、これは瘢痕化と呼ばれ、線維症が単一の細胞株から生じる場合、これは線維腫と呼ばれる。生理学的に、線維症は、結合組織を沈着させるように作用し、これは、根底にある臓器または組織の構造および機能を抹消することができる。線維症は、繊維状組織の過剰な沈着の病理学的状態、ならびに治癒における結合組織沈着のプロセスを記述するために使用され得る。
a.PSCを標的化する
病理学的に、CPは、顕著な線維症によって認識される。膵線維化は主に、膵星細胞(PSC)によって組織化される(Erkan, M.ら、Gut、2012年.61巻(2号):172~178頁;Omary, M.B.ら、J Clin Invest、2007年.117巻(1号):50~59頁;Pinzani, M.、Gut、2006年.55巻(1号):12~14頁)。膵損傷または疾患の間に、静止状態PSC(qPSC)は、活性化を受け、コラーゲン沈着を促進し、線維性組織をもたらす、増殖性、線維形成性かつ収縮性の筋線維芽細胞へと形質転換する。生来、活性化されたPSC(aPSC)は、膵臓を標的化する抗線維化治療のための主要な標的である(Omary, M.B.ら、J Clin Invest、2007年.117巻(1号):50~59頁;Apte, M.V.ら、J Gastroenterol Hepatol、2006年.21巻補遺3:S97~S101頁)。従って、aPSCの根絶は、線維化およびその合併症である疼痛を防止、停止および/または反転させるための論理的戦略である。aPSCへのqPSC活性化を遮断し、qPSCではなくaPSCのアポトーシスを選択的に誘導できる分子的に標的化された薬剤を導入することは、膵線維化の本元が枯渇されるので、CPにおいてロバストな抗線維化効果を提供する。膵線維症を反転させることは、CPの進行を停止/反転させ、従って結果的に、CP関連疼痛を弱め、膵機能を改善する(図1)。
急性疼痛から慢性疼痛への移行は、活発に調査されているエリアである(Reichling, D.B.およびLevine, J.D.、Trends Neurosci、2009年.32巻(12号):611~618頁)。組織炎症は、末梢過敏化、即ち、その本体が後根神経節(DRG)中に収容され、その中枢が脊髄中の二次ニューロンでシナプスを終える一次求心性ニューロン(侵害受容器)の応答性の増強を生じる事象のカスケードを開始する。しかし、組織線維症が顕著である場合、炎症における後期の駆動因子についてはほとんど知られていない。本明細書に記載されるように、TGFβによるDRGニューロンの処理は、興奮性における変化を誘導し、特異的電位依存性カリウム電流(IA)を抑制したが、これは、慢性膵炎における侵害受容性興奮性の特徴である(Zhu, Y.ら、Mol Pain、2012年.8巻:65頁)。TGFβは、侵害受容器をそれ自体過敏化し、膵痛覚過敏を誘導し、CPに伴う増強された行動応答に寄与し得る。本明細書に記載されるように、PSCは、活性化プロセスの間にTGFβを上方調節し、DRGニューロンの興奮性に影響する。侵害受容におけるTRAILおよびTGFβの役割についての新たな知識は、炎症および慢性疼痛によって特徴付けられる他の状態に対しても影響を有する-実際、「急性疼痛状態から慢性疼痛状態への移行は、疼痛を弱める臨床処置を改善するための研究において、最も重要な課題であり得る」と述べられている(Reichling, D.B.およびLevine, J.D.、Trends Neurosci、2009年.32巻(12号):611~618頁)。
典型的には、処置される対象には、膵炎、膵線維症および/もしくは膵臓痛に罹患しているまたは罹患する危険性がある対象が含まれる。
組成物は、0.001mg/kg~100mg/kg、例えば、0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kgまたは100mg/kgの用量で投与される。例えば、組成物は、0.2mg/kg~20mg/kgの間の用量、または0.001mg/kg~20mg/kgの間の用量で投与される。
処置の方法には、典型的には、疾患もしくはその症状の処置、または所望の生理学的変化を達成するための方法が含まれ、これらの方法は、哺乳動物、特にヒトに、有効量のアポトーシス促進剤を投与して、膵炎もしくはその症状を処置する、または生理学的変化を生じさせるステップを含む。
一部の実施形態では、デス受容体アゴニストは、さらなる活性薬剤と組み合わされる。デス受容体アゴニストおよびさらなる活性薬剤は、一緒に、例えば、同じ組成物の一部として投与され、または同時にもしくは異なる時点で、別々に独立して投与され得る(即ち、リガンドまたはアゴニストおよび第2の活性薬剤の投与は、互いに有限の期間で分離される)。従って、用語「組合せ」または「組み合わせた」は、リガンドまたはアゴニストおよび第2の活性薬剤の同時(concomitant)、同時(simultaneous)または逐次のいずれかの投与を指すために使用される。組合せは、同時に(concomitantly)(例えば、混合物として)、別々にではあるが同時に(simultaneously)(例えば、同じ対象中へ別々の静脈内ラインを介して;一方の薬剤は、経口で与えられるが、他方の薬剤は、注入または注射によって与えられる、など)、または逐次的に(例えば、一方の薬剤が最初に与えられ、第2の薬剤がその後に与えられる)のいずれかで投与され得る。
医療用キットもまた開示される。医療用キットは、例えば、単独のまたは第2の治療剤と組み合わせた、アポトーシス促進剤、好ましくは、アゴニストTRAIL受容体に対するリガンドまたはアゴニストの投薬量供給を含み得る。第2の治療剤と組み合わされる場合、活性薬剤は、単独で(例えば、凍結乾燥されて)、または医薬組成物(例えば、混合物)中で供給され得る。活性薬剤は、単位投薬量中、または投与前に希釈すべきストック中にあり得る。一部の実施形態では、キットは、薬学的に許容される担体の供給を含む。キットは、活性薬剤または組成物の投与のためのデバイス、例えば、シリンジもまた含み得る。キットは、上記のような使用において化合物を投与するための印刷された指示書を含み得る。
TRAILPEGの効力をin vivoで試験するために、生物学的試料を以下のように分析した。
血清アミラーゼ、リピダーゼ(lipidase)、ALT、AST、ALP、ナトリウム、コレステロール、トリグリセリド、グルコース、アルブミン、タンパク質および尿素窒素レベルを、IDEXX分析器を使用して決定する。
固定した膵試料を、H&E、Sirius Red、α-SMAで染色し、マイヤーのヘマトキシリンで対比染色した。免疫蛍光(IF)二重染色を、α-SMA、活性カスパーゼ-3に対する適切な抗体を使用して実施し、核をDAPIで染色した。膵組織に対するTUNELアッセイもまた実施して、アポトーシスシグナル伝達カスケードからのDNA損傷を決定した。
リアルタイムPCR:
ウエスタンブロット分析を、DR5、α-SMA、コラーゲン、Timp、Tgfβ、Mmp、カスパーゼ-8/-9/-3、切断されたPARP-1、Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1、FLIP、FADDおよびt-Bidが含まれるがこれらに限定されない重要なマーカーについて、膵臓ホモジネート由来のタンパク質抽出物に対して実施した。
TRAILPEG処置後、各EtOH/セルレイン/LD食誘導性CP群からの4匹のラットを、VFF試験および電気刺激研究のために使用した。
抗線維化治療について1群当たり6~10匹の動物、および抗疼痛治療について1群当たり4匹の動物が、5%有意水準および90%検出力について、処置群の平均値と対照群の平均値と間の差異を観察するために必要であった。組織スライドを、試料についての事前の知識なしに病理学者が分析した。染色の強度および程度を、受容されたスコアリングシステムで、0~4の間でグレード分けした。免疫組織化学(IHC)画像を、NIH Image Jによって分析した。対照と上方/下方調節された受容体との間、バイオマーカー、ならびにTRAILPEG処置ありおよびなしの群間での比較を、必要に応じて、両側フィッシャー正確確率検定、一元配置ANOVAまたはカイ二乗検定によって実施した。全てのデータセットを、種々の処置群間での複数の比較によって分析した。全ての分析を、Prismソフトウェア(GraphPad)を使用して実施する。0.05未満のP値を、全ての分析において統計的に有意とみなす。
膵細胞に対するTRAILPEGの効果。
PEG化は、タンパク質薬物の半減期(t1/2)を延長させるための究極的な方法であり、高度に効率的な商業的戦略である(Harrisら、Nat Rev Drug Discov、2巻(3号):214~221頁(2003年))。10種よりも多いPEG化生物製剤がFDA承認されており、PEG化タンパク質は、免疫原性が低いと一般にみなされている(Alconcelら、Polymer Chemistry、2巻(7号):1442~1448頁(2011年))。TRAILの極端に短いt1/2(げっ歯類では5分未満、ヒトでは30分)(Kelleyら、J Pharmacol Exp Ther、299巻(1号):31~38頁(2001年);Ashkenaziら、J Clin Oncol、26巻(21号):3621~3630頁(2008年))により、特にin vivoでTRAIL機能を研究し、薬物の効力を検証することは困難である。PEG化TRAILを、5kDaのPEG分子と共に、N末端でトリマー形成に有利に働くイソロイシン-ジッパーアミノ酸モチーフ(iLZ)を各モノマーの末端に含めてトリマー性TRAILを安定化することによって産生した(TRAILPEG)(WO2007/145457)。TRAILPEGは、クリニックにおいて調査され、効力は低いが良好な安全性プロファイルを示したDulanermin(Genentech)などの組換えTRAILに対して、ラットおよびサルにおける安定性を顕著に改善し、循環半減期を延長させた(Lemke, J.ら、Cell Death Differ、2014年.21巻(9号):1350~1364頁)。
膵臓毒性の可能性を調査するために、TRIALPEGを、膵腺房細胞(AR42J、ATCC CRL-1492)(ATCC)および初代ヒト島(膵臓)(Celprogen、Torrance、CA)において試験した。AR42J細胞(ATCC)は、20%胎仔ウシ血清(FBS;Sigma、St Louis、MO)、100U/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technology)を補充したRPMI 1640培地(Corning cellgro、Manassas、VA、USA)中で維持した。ヒト膵ランゲルハンス島細胞(#35002-04、Celprogen、Torrance、CA)を、ヒト膵ランゲルハンス島初代細胞培養完全細胞外マトリックス(#E35002-04、Celprogen)、および血清を含む培地(Celprogen #M35002-04S)中で維持した。細胞を、5%CO2の加湿雰囲気下で37℃で培養した。簡潔に述べると、2×104の細胞を、96ウェルプレート中で24時間培養し、次いで、TRAILPEG(0、101、102、103ng/mL)で3時間処理し、細胞生存度を細胞死MTTアッセイによって分析した。インキュベーション後、MTT溶液を各ウェルに添加し、4時間インキュベートした。430nmでの吸光度を、マイクロプレートリーダー(Bio-Tek Instruments Inc、Winooski、VT)を使用して決定した。
図2に示すように、TRAILPEGは、腺房細胞(AR42J)および初代ヒト島に対して毒性を全く示さなかった。
培養により活性化された膵星細胞は、TRIAL誘導性アポトーシスに対して感受性になる。
結果は、初代ヒトPSCを培養により活性化した場合に、PSCが、筋線維芽細胞様細胞に形質転換し、DR4およびDR5ならびに他の線維形成マーカーを上方調節し、上方調節されたDR5/DR4を介してTRAILPEGに対して高度に感受性になることを示している。
材料および方法
初代ヒトPSCにおけるTRAIL誘導性アポトーシスを試験した。ヒトPSC(ScienceCell Research Lab)を、製造業者の指示に従って、2%のFBS、1%の星細胞成長サプリメントおよび1%のペニシリン/ストレプトマイシン溶液を補充したSteCM培地(ScienceCell)中で成長させた。2×105のPSCを、ポリ-L-リシンでコーティングした6ウェルプレート中で培養し、2日間(静止状態)および7日間(活性化された)培養して、分析のために回収した。他の細胞とは異なり、肝星細胞(HSC)および膵星細胞(PSC)を含む星細胞は、連続世代の培養(例えば、5日間にわたる培養)によって、活性化され、活性化された星細胞へと分化し得る。DR5およびDR4、α-SMA、コラーゲンおよびTGFβならびにPDGFRおよびTGFβの発現を、静止状態および活性化された細胞の状態で、ウエスタンブロッティングによって分析した。7日間培養しただけで、活性化が誘導される。
活性化は、PSCの形態学的変化を誘導し、線維形成マーカー、ならびに重要なことにDR4およびDR5を大幅に上方調節した(図3A~3F)。細胞を、静止状態または活性化された状態で3時間TRAILPEG(1μg/mL)で処理した場合、TRAIL誘導性アポトーシスが、細胞アポトーシス特色およびMTTアッセイによって測定される定量化された細胞死によって証明されるように、qPSCではなくaPSCにおいて明らかに観察された(図4)。
TRAILシグナル伝達分子、線維症マーカーおよびアポトーシスマーカーの調節を、活性化の間、初代ヒトPSCにおいてモニタリングした。安全性を、初代ヒト島および膵腺房細胞において確認した。
代表的なTRAILシグナル伝達および線維症関連分子を、初代ヒトPSC(ScienceCell)においてタンパク質レベルおよびmRNAレベルでスクリーニングした。PSCを、SteCM培地中で2、4および7日間培養により活性化し、回収した。TRAILシグナル伝達分子DR5、DR4およびFLIPならびに線維症マーカーα-SMA、Pdgf-r、1/2/3型コラーゲン、Mmp、Timp、コラーゲンおよびTGFβ、ならびにカスパーゼ-8、-9、-3、切断されたPARP-1、BCL-2、BCL-XL、FLPIおよびcIAPを含むアポトーシスおよび抗アポトーシスマーカーの発現を、qPCRおよびウエスタンブロッティングによって分析した。PSCの形態学における変化を、顕微鏡によって観察した。TRAILシグナル伝達分子の発現パターンを確認したところで、PSC活性化の間のTRAIL誘導性アポトーシスの効果を調査した。分子研究のために、静止状態および培養により活性化されたPSC(2~7日間)を、1μg/mLのTRAILPEGで処理した。活性化されたPSCを、TRAILPEG(1μg/mL)で3時間処理しまたは処理せず、qPCRによって分析した。
活性化されたPSCは、複数の抗アポトーシスタンパク質、例えば、BCL-2、BCL-XL、X-IAPを上方調節したが、細胞は、上方調節された切断された(Cl)PARP-1、Cl Casep-8およびCl Casp-3によって証明されるように、TRAIL誘導性アポトーシスに対して感受性のままであった。ほとんどの初代がん細胞の場合、かかる上方調節された抗アポトーシスタンパク質は、TRAIL誘導性細胞死を強く阻害し、TRAIL耐性を引き起こす。活性化されたPSCは、がん薬物、例えば、ドキソルビシン(DOX、100nM)、シスプラチン(CIS、10μM)または過酸化水素(H2O2、10μM)を含む従来の毒性薬剤と共にインキュベートした場合、死滅させるのが困難であることもまた示された。活性化されたPSCを、TRAILPEG(1μg/mL)と共に3時間、毒性薬剤と共に48時間インキュベートした場合、TRAILPEG処理された細胞は、Cl PARP-1、Cl Casp-8、Cl Casp-3およびCl Casp-9を上方調節したので、TRAILPEGのみが強いアポトーシスを誘導した。
抗DR4抗体ではなく抗DR5抗体は、活性化された膵星細胞において選択的アポトーシスを誘導する。
TRAILは、その認知受容体(cognitive receptor)DR4およびDR5に結合することによって、アポトーシスを誘導する。両方のTRAIL受容体が活性化されたPSCにおいてアポトーシスを誘導することが必要かどうかを調査するために、カスパーゼ3/7活性(アポトーシスマーカー)を、活性化されたPSCをヒト抗DR4アゴニスト抗体(マパツズマブ)または抗DR5アゴニスト抗体(コナツムマブ)のいずれかで処理することによって測定した。DR4またはDR5特異的抗体処理について、PSCを、96ウェルプレート(Corning)上で7日間培養により活性化し、逐次濃度(0、101、102、103ng/mL)のマパツズマブ(ヒト抗DR4抗体、Creative Biolabs)またはコナツムマブ(ヒト抗DR5抗体、Creative Biolabs)を、プロテインG(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA #21193)と共に添加し、3時間インキュベートし、細胞をカスパーゼ活性について試験した。カスパーゼ3/7活性を、製造業者のプロトコールに従って、カスパーゼ3/7アッセイキット(Promega)によって測定した。各試料の発光を、1分の遅延時間および0.5秒/ウェルの読み出し時間のパラメーターを用いて、プレートリーダー(Bio-Tek Instruments Inc)で測定した(n=4)。
図5に示すように、活性化されたPSCを、コナツムマブ(DR5抗体、103ng/mL)で処理した場合、カスパーゼ-3/7活性は、10.79±1.42倍増加した。対照的に、マパツズマブ(103ng/mL)は、カスパーゼ-3/7活性を増加させなかった(1.27±0.03倍)。次に、PSCの細胞膜上のDR4およびDR5の発現を、静止状態(2日目)および活性化されたPSC(7日目)において、フィコエリトリン(PE)で標識したDR4またはDR5特異的抗体を使用するフローサイトメトリー分析によって調査した。予想外に、平均蛍光強度(MFI)における大きなシフトが、DR4抗体のものと比較して、DR5抗体処理した活性化されたPSCにおいてのみ観察された(図6Aおよび6B)。この結果は、DR5が、活性化されたPSCの細胞表面上で優勢に発現されることを示した。併せて考えると、活性化されたPSCにおけるTRAIL誘導性アポトーシスは、DR4によってではなくDR5によって優勢に媒介されることが示される。
アルコールで活性化された膵星細胞は、TRAIL誘導性および抗DR5抗体誘導性アポトーシスに対して感受性になる。
慢性膵炎の主要な原因(全ての症例のうちおよそ70%における)は、アルコール乱用である。アルコールであるエタノール(EtOH)によって活性化した場合、静止状態PSCは、TRAIL受容体DR4およびDR5を大幅に上方調節し、TRAIL誘導性アポトーシスに対して感受性になることが示される。
PSC活性化に対するアルコールの効果を調査するために、2×105のヒト初代PSCを、ポリ-L-リシンでコーティングした6ウェルプレート中で培養し、24時間培養し、エタノール(EtOH)(0、30、50mM)で48時間処理した。アルコール刺激後、細胞を、リアルタイムqPCR分析およびウエスタンブロッティングのために回収した。DR4、DR5を含むTRAILシグナル伝達分子、ならびにa-SMA(Acta2)、コラーゲンを含む線維形成性因子の発現を分析する。アルコールで活性化されたPSCにおけるTRAIL誘導性アポトーシスを調査するために、2×104の細胞を、96ウェルプレート中で一晩培養し、次いで、50mM EtOHで48時間活性化した。EtOHで活性化されたPSCを、種々の濃度(0、101、102、103ng/mL)のTRAIL、TRAILPEG、マパツズマブ(ヒト抗DR4抗体)またはコナツムマブ(ヒト抗DR5抗体)で処理し、3時間インキュベートした。アポトーシスを、上記のようにMTT細胞死アッセイおよびカスパーゼ3/7アッセイによって測定した。
図7A~7Eに示すように、EtOH(50mM)で48時間処理した静止状態PSCは、活性化されていないPSCと比較して、α-SMA(Acta2、3.7.5±0.29倍)、コラーゲン(Col1α2、4.0±0.43倍)、PDGF受容体(Pdgf-r、1.9±0.25倍)ならびにTRAIL受容体(DR4;2.1±0.12、DR5、1.8±0.0.09倍)のmRNAレベルを、持続的に上方調節した。さらに、EtOH(50mM)によって活性化されたPSCは、活性化されていないPSCと比較して大幅に増加した、TRAILPEGに対する細胞死(59.95±6.37%細胞死)およびカスパーゼ3/7活性(アポトーシスマーカー、10.45±1.60倍)を実証した(図8Aおよび8B)。
PSC-侵害受容器-TGFβ軸に対するTRAILシグナル伝達の抗侵害受容的役割。
活性化されたPSCは、TGFβを上方調節することが示されている(図3B)。従って、活性化されたPSCは、TGFβの支配的な細胞供給源であり、疼痛の侵害受容性過敏化において役割を果たし得る。
in vitroでのDRG(後根神経節)由来の感覚ニューロンの興奮性に対する、活性化されたPSCの効果を、単離されたラットDRGを、無血清順化培地中の培養により活性化されたPSC(7日間)から得られた順化培地(PSC-CM)と共にインキュベートすることによって試験した。興奮性を、Axopatch 200B増幅器を用いたホールセルパッチクランプ電気生理学的記録によって評価し、Digidata 1200でデジタル化した。
図10A~10Eで実証されるように、PSC-CMは、DRGからの大幅な匹敵する応答を引き起こし、これは、PSC活性化が、侵害受容器過敏化において重要な役割を果たすことを示している。TRAILPEG処置は、慢性膵炎モデルにおいて実証されるように、疼痛を反転させた(図16、実施例6)。従って、活性化されたPSCは、TGFβの産生を介して侵害受容器を過敏化し、痛覚過敏を促進したが、これは、TRAILPEGによって遮断された。
抗線維化および抗疼痛CP治療のためにTRAILPEGを利用する。
デス受容体が抗線維化および抗疼痛治療および診断のための有益な標的であることを確認するために、強力な抗線維化、抗疼痛薬物としてのTRAILPEGの効力を調査した。TRAILPEGは、急性膵炎(図11)および慢性膵炎(図13A~15)の両方において、強い抗線維化効力を示した。その抗疼痛効力を、ラットCPモデルにおいて実証した(図16)。研究は、全身投与されたTRAILPEGが、動物モデルにおいて急性膵炎(AP)および慢性膵炎(CP)の両方を寛解させ、CPモデルにおいて、痛覚過敏と呼ばれる身体における減退を引き起こすことを実証している。
急性膵炎(AP)を、ラット(220~240g)における20μg/kgセルレインの1時間に1回の腹腔内注射4回によって誘導し、セルレインの最後の注射の2時間後に、PBSまたはTRAILPEG(i.v.、4mg/kg、単回注射)で処置した。2つの対照群を、セルレインで処置せずにPBSまたはTRAILPEGで処置した。APラットを、TRAILPEG処置の24時間後に屠殺した。
H&Eで染色し、浸潤性好中球(MPO)について免疫染色した膵組織の写真は、PBS処置したAP群(Cer-PBS)と比較した場合のTRAILPEG(Cer-TRAIL)の抗炎症効力を実証した。静脈内TRAILPEG(Cer-TRAIL)は、セルレイン誘導性APラット(Cer-PBS)において急性膵炎(AP)を保護する。定量化した結果を図11に示す。
Claims (12)
- 急性膵炎の1つまたは複数の症状を処置するための組成物であって、前記組成物は、デス受容体アゴニストを含み、前記処置は、急性膵炎の1つまたは複数の症状に罹患しているかまたは罹患する危険性がある対象に、前記組成物が、0.001mg/kg~100mg/kgの用量で投与されることを特徴とし、ここで、前記デス受容体アゴニストが、TRAILまたはポリアルキレンオキシドで修飾されたTRAILである、組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドが、5,000~50,000ダルトンの間の分子量を有する、直鎖、分岐鎖、ダイマーまたはトリマーのポリエチレングリコールである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、注射を介して、鼻腔内、または肺に投与されることを特徴とする、請求項1から2のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、膵組織を保護し、かつ/または疼痛を低減し、健康な膵組織を傷付けない、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 急性膵炎の1つまたは複数の症状を処置することが、疼痛を低減させることを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 急性膵炎の1つまたは複数の症状を処置することが、膵炎症を低減させることを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記有効量が、必要とする前記対象に、1日1回、1日2回、1日3回、1週間に1回、1週間に2回、2週間に1回または1ヶ月に1回投与されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、0.2mg/kg~20mg/kgの間の用量で投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が4mg/kgの用量で投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 急性膵炎の1つまたは複数の症状の処置のための医薬の製造における、有効量のデス受容体アゴニストを含む、医薬組成物の使用であって、ここで、前記デス受容体アゴニストが、TRAILまたはポリアルキレンオキシドで修飾されたTRAILである、使用。
- 前記医薬組成物がさらに第2の治療剤、予防剤または診断剤を含む、請求項10に記載の使用。
- 急性膵炎の1つまたは複数の症状の処置において使用される場合の、デス受容体アゴニストを単独でまたは第2の治療剤と組み合わせて含む組成物の投薬単位を含む、急性膵炎の1つまたは複数の症状を処置するためのキットであって、ここで、前記デス受容体アゴニストが、TRAILまたはポリアルキレンオキシドで修飾されたTRAILである、キット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022031685A JP2022066353A (ja) | 2016-04-07 | 2022-03-02 | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662319454P | 2016-04-07 | 2016-04-07 | |
US62/319,454 | 2016-04-07 | ||
PCT/US2017/026617 WO2017177148A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-04-07 | Compositions and methods for treating pancreatitis and pain with death receptor agonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022031685A Division JP2022066353A (ja) | 2016-04-07 | 2022-03-02 | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019511515A JP2019511515A (ja) | 2019-04-25 |
JP2019511515A5 JP2019511515A5 (ja) | 2020-05-07 |
JP7281795B2 true JP7281795B2 (ja) | 2023-05-26 |
Family
ID=58632624
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018552212A Active JP7281795B2 (ja) | 2016-04-07 | 2017-04-07 | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 |
JP2022031685A Withdrawn JP2022066353A (ja) | 2016-04-07 | 2022-03-02 | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022031685A Withdrawn JP2022066353A (ja) | 2016-04-07 | 2022-03-02 | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11084879B2 (ja) |
EP (1) | EP3439687A1 (ja) |
JP (2) | JP7281795B2 (ja) |
KR (1) | KR102508650B1 (ja) |
CN (1) | CN109195620B (ja) |
AU (1) | AU2017248264B2 (ja) |
CA (1) | CA3020339C (ja) |
EA (1) | EA201892260A1 (ja) |
WO (1) | WO2017177148A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113424795B (zh) * | 2021-05-24 | 2022-09-09 | 四川大学华西医院 | 一种急性胰腺炎动物模型的构建方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015164217A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Theraly Pharmaceuticals Inc. | Trail receptor agonists for treatment of fibrotic diseases |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
EP0546091B1 (en) | 1990-08-29 | 2007-01-24 | Pharming Intellectual Property BV | Homologous recombination in mammalian cells |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
KR101004174B1 (ko) | 1995-06-29 | 2010-12-24 | 임뮤넥스 코포레이션 | 세포소멸을 유도하는 시토킨 |
EP1007082B1 (en) | 1997-01-15 | 2006-10-18 | Phoenix Pharmacologics, Inc. | Modified tumor necrosis factor |
ATE362982T1 (de) | 1997-01-28 | 2007-06-15 | Human Genome Sciences Inc | ßDEATH-DOMAINß-ENTHALTENDER REZEPTOR 4 (DR4), EIN MITGLIED DER TNF-REZEPTOR SUPERFAMILIE, WELCHER AN TRAIL (APO-2L) BINDET |
US6072047A (en) | 1997-02-13 | 2000-06-06 | Immunex Corporation | Receptor that binds trail |
WO1999000423A1 (en) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Immunex Corporation | Protein that binds trail |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US6329148B1 (en) | 1999-02-16 | 2001-12-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford University | Combined therapy of diterpenoid triepoxides and death domain receptor ligands for synergistic killing of tumor cells |
US7550143B2 (en) | 2005-04-06 | 2009-06-23 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
SI1180121T1 (en) | 1999-05-17 | 2004-04-30 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
US7160924B2 (en) | 2002-07-19 | 2007-01-09 | The General Hospital Corporation | Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer |
CA2386002A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Trail: an inhibitor of autoimmune inflammation and cell cycle progression |
IL136156A0 (en) | 2000-05-16 | 2001-05-20 | Compugen Ltd | Sequences of trail variants |
US20040005314A1 (en) | 2001-07-27 | 2004-01-08 | Enrique Escandon | Apo-2l receptor agonist and cpt-11 synergism |
KR100396983B1 (ko) | 2000-07-29 | 2003-09-02 | 이강춘 | 고반응성의 가지 달린 고분자 유도체 및 고분자와 단백질또는 펩타이드의 접합체 |
US20020058029A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-05-16 | Nabil Hanna | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
KR20020056565A (ko) | 2000-12-29 | 2002-07-10 | 황규언 | 인간유래 세포 소멸 인자와 그 수용체의 결합체인TRAIL-sDR5 결합체의 결정화에 의한 3차원 구조및 TRAIL 결실 돌연변이 단백질 |
US20020169123A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-11-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulating apoptosis in TRAIL-resistant cancer cells, while protecting normal, non-cancerous cells |
CN1278675C (zh) | 2001-07-10 | 2006-10-11 | 佳能株式会社 | 含聚羟基烷醇酸酯的粒状体及其制备方法 |
DE10144252A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Fraunhofer Ges Forschung | Nanopartikel mit daran immobilisiertem biologisch aktivem TNF |
WO2003029420A2 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Genentech, Inc. | Apo-2 ligand variants and uses thereof |
US6908963B2 (en) | 2001-10-09 | 2005-06-21 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Thioester polymer derivatives and method of modifying the N-terminus of a polypeptide therewith |
US7906118B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-03-15 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Modular method to prepare tetrameric cytokines with improved pharmacokinetics by the dock-and-lock (DNL) technology |
JP4574350B2 (ja) | 2002-06-24 | 2010-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Apo−2リガンド/trail変異体とその使用法 |
WO2004022004A2 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use |
US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
EP1558631A4 (en) | 2002-10-30 | 2006-10-04 | Pfizer Prod Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER OF PETS |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
DE602004019701D1 (de) | 2003-05-09 | 2009-04-09 | Genentech Inc | Peptide welche an Apo2L (Trail) Rezeptoren binden und Verwendungen davon |
US7186699B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-03-06 | Cell Genesys, Inc. | Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes |
US7795404B1 (en) | 2003-08-08 | 2010-09-14 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Human soluble notch receptor ligands |
GB0328261D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Univ Groningen | Improved cytokine design |
US20110020273A1 (en) | 2005-04-06 | 2011-01-27 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific Immunocytokine Dock-and-Lock (DNL) Complexes and Therapeutic Use Thereof |
US8034352B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-10-11 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Tetrameric cytokines with improved biological activity |
US8003111B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-08-23 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric alpha interferon pegylated site-specifically shows enhanced and prolonged efficacy in vivo |
ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
AU2005264993A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Genentech, Inc. | Use of Apo2L receptor agonists and NK cells or NK cell activators |
WO2006010057A2 (en) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Amgen Inc. | Therapeutic peptides |
US20060046961A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-02 | Mckay William F | Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions |
RU2007112929A (ru) | 2004-09-08 | 2008-10-20 | Дженентек, Инк. (Us) | Способы применения лигандов рецептора смерти и антител к cd20 |
WO2006042848A2 (en) | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone conjugates |
US8029783B2 (en) * | 2005-02-02 | 2011-10-04 | Genentech, Inc. | DR5 antibodies and articles of manufacture containing same |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
EP1695717A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-30 | Ludwig-Maximilians-Universität | Transport of nano-and macromolecular structures into cytoplasm and nucleus of cells |
US20060228352A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-10-12 | Schoenberger Stephen P | TRAIL and methods of modulating T cell activity and adaptive immune responses using TRAIL |
CA2604032C (en) | 2005-04-06 | 2017-08-22 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
US8158129B2 (en) | 2005-04-06 | 2012-04-17 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric alpha interferon PEGylated site-specifically shows enhanced and prolonged efficacy in vivo |
AU2006232310B9 (en) | 2005-04-06 | 2011-07-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Improved stably tethered structures of defined compositions with multiple functions or binding specificities |
EP1745802A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-24 | Kreatech Biotechnology B.V. | Method of conjugating therapeutic compounds to cell targeting moieties via metal complexes |
CA2607056C (en) | 2005-10-19 | 2015-11-24 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
GB0524316D0 (en) | 2005-11-29 | 2006-01-04 | Medical Res Council | Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligands (TRAILs) |
EP1968644B1 (en) | 2005-12-16 | 2012-06-27 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of glp-1 |
CA2636424A1 (en) | 2006-01-09 | 2007-10-25 | The Regents Of The University Of California | Immunostimulatory combinations of tnfrsf, tlr, nlr, rhr, purinergic receptor, and cytokine receptor agonists for vaccines and tumor immunotherapy |
KR100784485B1 (ko) | 2006-01-18 | 2007-12-11 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의제조방법 및 그의 용도 |
WO2007102690A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Postech Foundation | Vector including the codon-optimized dna cassette for producing secretory recombinant dodecamer trail |
KR100746962B1 (ko) | 2006-04-04 | 2007-08-07 | 한국과학기술연구원 | 온도 감응성 포스파젠계 고분자-생리 활성 물질 복합체,그의 제조방법 및 그의 용도 |
JO3324B1 (ar) | 2006-04-21 | 2019-03-13 | Amgen Inc | مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية |
CN101074261A (zh) * | 2006-04-30 | 2007-11-21 | 北京同为时代生物技术有限公司 | Trail受体1和/或trail受体2特异性抗体及其应用 |
US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
KR100886783B1 (ko) | 2006-06-12 | 2009-03-04 | 성균관대학교산학협력단 | N-말단이 수식된 peg-trail 결합체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
BRPI0712629C1 (pt) | 2006-06-20 | 2021-07-27 | Genentech Inc | método para a detecção da apoptose e método para a identificação de uma célula de câncer humano |
RU2009101783A (ru) | 2006-06-21 | 2010-07-27 | Апогеникс Гмбх (De) | Дифференциальная экспрессия цитокинов il-4 и/или il-10 в злокачественной опухоли человека |
WO2008088582A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-07-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials related to trail isoforms |
AU2007292295B2 (en) | 2006-09-06 | 2013-06-06 | Immunoforge Co., Ltd. | Fusion peptide therapeutic compositions |
WO2008120832A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Human neural stem cell secreting a smac, preparation method and use thereof |
US8420598B2 (en) | 2007-04-20 | 2013-04-16 | B & L Delipharm Corp. | Mono modified exendin with polyethylene glycol or its derivatives and uses thereof |
KR100968591B1 (ko) | 2007-06-14 | 2010-07-08 | 한국과학기술연구원 | 약물전달용 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및그의 용도 |
BRPI0814645A2 (pt) | 2007-07-25 | 2015-01-27 | Alexion Pharma Inc | Métodos e composições para tratar de doença autoimune. |
JPWO2009020094A1 (ja) | 2007-08-09 | 2010-11-04 | 第一三共株式会社 | 疎水性分子で修飾した抗体 |
WO2009055014A2 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom |
AU2008319298B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-07-31 | Medimmune, Llc | Protein scaffolds |
GB0723059D0 (en) | 2007-11-23 | 2008-01-02 | Nat Univ Ireland | Improved cytokine design |
US20090203671A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Method of treating cancer |
GB0724532D0 (en) | 2007-12-17 | 2008-01-30 | Nat Univ Ireland | Trail variants for treating cancer |
JP5699362B2 (ja) | 2008-04-10 | 2015-04-08 | アイビーシー ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 薬物動態が改善された四量体サイトカインをドック・アンド・ロック(dnl)技術により調製するためのモジュール法 |
WO2009140469A2 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Genentech, Inc. | Methods of using apo2l/trail to treat cancer |
US20100068302A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-18 | Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. | Methods and compositions for the treatment of cancer |
GB0818649D0 (en) | 2008-10-10 | 2008-11-19 | Nat Univ Ireland | Treatment of proliferative disorders with trail |
EP2379585A2 (en) | 2008-10-10 | 2011-10-26 | Anaphore, Inc. | Polypeptides that bind trail-ri and trail-r2 |
EP2393828B1 (en) | 2009-02-03 | 2016-10-12 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
CN102448494B (zh) | 2009-02-13 | 2016-02-03 | 免疫医疗公司 | 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物 |
CN101870728A (zh) | 2009-04-23 | 2010-10-27 | 派格生物医药(苏州)有限公司 | 新型Exendin变体及其缀合物 |
CA2772572A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific immunocytokine dock-and-lock (dnl) complexes and therapeutic use thereof |
WO2011079293A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ambrx, Inc | Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand polypeptides and their uses |
EP2519260A2 (en) | 2009-12-31 | 2012-11-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Novel modulators of trail signalling |
WO2011106707A2 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to dr3 |
BR112012026003B1 (pt) | 2010-04-13 | 2022-03-15 | Medimmune, Llc | Estrutura multimérica recombinante específica trail r2, seu uso, bem como composição |
US8461311B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-06-11 | Washington University | TRAIL trimers, methods and uses therefor |
KR101209266B1 (ko) | 2010-06-30 | 2012-12-06 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도 |
WO2012018616A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Anaphore, Inc. | Polypeptides that bind trail-r1 and trail-r2 |
KR101814852B1 (ko) | 2010-10-29 | 2018-01-04 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 신규 항 dr5 항체 |
EP2468764A1 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-27 | Rijksuniversiteit te Groningen | TNF family ligand variants |
US9428565B2 (en) | 2011-01-31 | 2016-08-30 | The General Hospital Corporation | Treatment and bioluminescent visualization using multimodal TRAIL molecules |
CA2828405A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Istituto Di Ricovero E Cura A Carattere Scientifico Materno-Infantile Bu Rlo Garofolo - Ospedale Di Alta Specializzazione E Di Rilievo Nazionale | Apoptosis-inducing molecules and uses therefor |
JP2014510080A (ja) | 2011-03-09 | 2014-04-24 | セントローズ, エルエルシー | 細胞外標的化薬物複合体 |
DK3138581T3 (en) | 2011-03-17 | 2019-04-15 | Univ Birmingham | REDIRECTED IMMUNTERY |
US20130101553A1 (en) | 2011-04-18 | 2013-04-25 | The Regents Of The University Of California | Inducing inactivation of fibrogenic myofibroblasts |
JP6132833B2 (ja) | 2011-04-29 | 2017-05-24 | ザ ペン ステイト リサーチ ファンデーション | 抗癌療法としての正常細胞および腫瘍細胞の小分子trail遺伝子誘導 |
US20140178398A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-06-26 | Genentech, Inc | Vascular disruption agents and uses thereof |
FI20115640A0 (fi) | 2011-06-22 | 2011-06-22 | Turun Yliopisto | Yhdistelmähoito |
US8586020B2 (en) | 2011-06-30 | 2013-11-19 | Korea Institute Of Science And Technology | Poly(organophosphazene) composition for biomaterials |
PL2717917T3 (pl) | 2011-07-05 | 2016-12-30 | Koniugaty p97 - przeciwciało | |
US20130150566A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-06-13 | Targetpharma Laboratories (Changzhou) Co., Ltd | Tumor-targeted tnf-related apoptosis-inducing ligand's variant and the application thereof |
CN102898526A (zh) | 2011-07-28 | 2013-01-30 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 一种肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体融合蛋白及其制备和应用 |
GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
CA2867631C (en) | 2012-03-28 | 2019-06-11 | Amgen Inc. | Dr5 receptor agonist combinations |
WO2013156054A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Universität Stuttgart | The igm and ige heavy chain domain 2 as covalently linked homodimerization modules for the generation of fusion proteins with dual specificity |
EP3473708B1 (en) | 2012-07-24 | 2021-01-27 | The General Hospital Corporation | Oncolytic virus therapy for resistant tumors |
US20150038511A1 (en) | 2012-08-09 | 2015-02-05 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
CA2883356A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Turun Yliopisto | Method of selecting individualized brain cancer therapy |
US9605074B2 (en) | 2012-08-30 | 2017-03-28 | The General Hospital Corporation | Multifunctional nanobodies for treating cancer |
EP3916013A1 (en) | 2012-09-20 | 2021-12-01 | MorphoSys AG | Treatment for rheumatoid arthritis with anti-gm-csf antibody |
US20140134647A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-15 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Novel crystal structure and ligand binding sites of trail receptor |
AU2012395148B2 (en) | 2012-11-24 | 2016-10-27 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
US20150301058A1 (en) | 2012-11-26 | 2015-10-22 | Caris Science, Inc. | Biomarker compositions and methods |
WO2014121093A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins that facilitate cancer cell destruction |
SG11201506366SA (en) | 2013-02-13 | 2015-09-29 | Agency Science Tech & Res | A Polymeric System for Release of an Active Agent |
WO2015010615A1 (zh) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | 四川大学华西医院 | 一种重组trail蛋白及其制备方法和用途 |
EP3041846B1 (en) | 2013-09-02 | 2018-11-07 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule |
WO2015037000A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Compugen Ltd | Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases |
PL222795B1 (pl) | 2013-12-22 | 2016-09-30 | Univ Warszawski | Rekombinowane białko fuzyjne ProSTAT do zastosowania w leczeniu |
WO2015127685A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
US11299528B2 (en) | 2014-03-11 | 2022-04-12 | D&D Pharmatech Inc. | Long acting TRAIL receptor agonists for treatment of autoimmune diseases |
US9901620B2 (en) * | 2014-04-21 | 2018-02-27 | Theraly Pharmaceuticals, Inc. | Trail receptor agonists for treatment of fibrotic disease |
US10975112B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-04-13 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Linkers for conjugation of cell-binding molecules |
-
2017
- 2017-04-07 CA CA3020339A patent/CA3020339C/en active Active
- 2017-04-07 AU AU2017248264A patent/AU2017248264B2/en active Active
- 2017-04-07 KR KR1020187032301A patent/KR102508650B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-07 JP JP2018552212A patent/JP7281795B2/ja active Active
- 2017-04-07 CN CN201780029938.8A patent/CN109195620B/zh active Active
- 2017-04-07 WO PCT/US2017/026617 patent/WO2017177148A1/en active Application Filing
- 2017-04-07 EA EA201892260A patent/EA201892260A1/ru unknown
- 2017-04-07 US US16/092,142 patent/US11084879B2/en active Active
- 2017-04-07 EP EP17719426.3A patent/EP3439687A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-02 JP JP2022031685A patent/JP2022066353A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015164217A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Theraly Pharmaceuticals Inc. | Trail receptor agonists for treatment of fibrotic diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
膵臓、2008、Vol.23,第124-131頁 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102508650B1 (ko) | 2023-03-13 |
WO2017177148A1 (en) | 2017-10-12 |
JP2022066353A (ja) | 2022-04-28 |
CA3020339C (en) | 2022-05-03 |
CN109195620B (zh) | 2022-06-28 |
CA3020339A1 (en) | 2017-10-12 |
EA201892260A1 (ru) | 2019-03-29 |
US20190119394A1 (en) | 2019-04-25 |
EP3439687A1 (en) | 2019-02-13 |
AU2017248264A1 (en) | 2018-10-18 |
US11084879B2 (en) | 2021-08-10 |
JP2019511515A (ja) | 2019-04-25 |
AU2017248264B2 (en) | 2020-01-30 |
CN109195620A (zh) | 2019-01-11 |
KR20180129919A (ko) | 2018-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20170015517A (ko) | 혈액 응고 제 viii 인자 및/또는 활성화 혈액 응고 제 viii 인자의 활성의 저하 내지 결손에 의해 발증 및/또는 진전되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약 조성물 | |
JP6339231B2 (ja) | 線維症性疾患の処置のためのTrailレセプターアゴニスト | |
AU2018298226B2 (en) | Biconjugates with chemically modified backbones | |
US20200222548A1 (en) | Synthetic bioconjugates | |
WO2015067198A1 (en) | Use of il-22 dimers in manufacture of medicaments for treating pancreatitis | |
JP2022539215A (ja) | 多価ペプチドコンジュゲート用の親水性リンカー | |
JP2022066353A (ja) | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 | |
US20200129633A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising c-met antibody-drug conjugate and use thereof | |
JP2020511543A (ja) | 選択性tnfr1拮抗ペプチドsn10及び炎症性腸疾患におけるその使用 | |
AU2019288765A1 (en) | Dosing regimens for targeted TGF-β inhibition for use in treating biliary tract cancer | |
TWI782397B (zh) | 重組全人源抗tigit單株抗體製劑及其製備方法和用途 | |
TW202003577A (zh) | 用於在未曾接受過治療之個體治療癌症的標靶性TGF-β抑制之給藥方案 | |
EA041148B1 (ru) | Композиции и способы для лечения панкреатита и боли с применением агонистов рецептора смерти | |
US20220220213A1 (en) | Compositions and Methods for Enhancing Body Weight and Lean Muscle Mass Using Antagonists Against Leptin Receptor, GDF8 and Activin A | |
US20210009672A1 (en) | Methods of treating or preventing liver fibrosis with inhibition of activins a & b | |
RU2818832C2 (ru) | Композиции и способы для повышения веса тела и сухой мышечной массы с применением антагонистов рецептора лептина, gdf8 и активина а | |
JP6797203B2 (ja) | デスレセプターアゴニストによる全身性硬化症の改善 | |
JP2023531683A (ja) | CEBP-βアンタゴニストの投与及び使用方法 | |
CN116172947A (zh) | 一种含特异性结合vegf和ang2的双特异性抗体的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200324 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210409 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210729 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210729 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220302 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220909 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220909 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220926 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230404 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230418 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230509 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7281795 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |