NO325029B1

NO325029B1 - 3-amino-3-arylpropan-1-ol-derivater, deres fremstilling, anvendelse, og et legemiddel omfattende disse

Info

Publication number: NO325029B1
Application number: NO20001782A
Authority: NO
Inventors: Helmut Buschmann; Babette-Yvonne Kogel; Bernd Sundermann; Hagen-Heinrich Hennies
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1999-04-07
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2008-01-21
Also published as: AR023374A1; EP1043306A3; CO5170510A1; IL135452A; IL135452A0; EP1043306A2; HK1031722A1; SK4952000A3; BR0008681A; DE50005841D1; NO20001782D0; PE20001647A1; ES2218016T3; EP1043306B1; AU2645000A; CN1147461C; NO20001782L; AU777873B2; USRE39530E1; CA2303721A1

Description

Oppfinnelsen vedrører 3-amino-3-arylpropan-l-ol-derivater av den generelle formelen I,

hvori

R<1>, R<2> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr Ci-6-alkyl eller R<1> og R<2>

danner sammen en (CH2)2-6-ring, som også kan være benzokondensert eller fenylsubstituert,

R<3> betyr H, metyl

R<4>, R<5> betyr i hvert tilfelle uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl,

fenyl, benzyl, fenetyl eller R<4> og R<5> danner sammen en (CH2)3-6- eller CH2CH2OCH2CH2-ringJ

A betyr en rest fra gruppen av substituerte fenyl av formelen XIII

eller en furanyl-, tiofenyl-, pyrrolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, ftalazinyl- eller kinazolinyl-rest substituert en gang eller flere

ganger med rester valgt blant de angitte betydningene for R<6> til R<10>, hvor

R<6> til R<10> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CF3,

OR<11>, OCF3, SR11, SO2CH3, S02CF3) C,_6-alkyl, fenyl, CN, COOR<11>, N02 eller R6 og R<7> eller R<7> og R<8> danner sammen en OCH2O- eller OCHjCEbO-ring,

R11 betyr Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl, fenetyl

X betyr en substituert benzyl av formelen XI

eller et substituert benzoyl av formelen XII

hvor

R12 til R<14> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, CHF2, CF3,

OR11, SR<11>, OCF3, SO2CH3, SO2CF3, C,.6-alkyl, fenyl, CN, COOR<11>, NO2 hvor

R<11> betyr H, Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl, fenetyl

og deres diastereomerer eller enantiomerer på form av deres baser eller salter av fysiologisk akseptable syrer, så vel som deres fremstilling, anvendelse og legemidler omfattende disse.

Behandlingen av kroniske og ikke kroniske smertetilstander har stor betydning innen medisin, smerten tilhører basissymptomene på klinikken. I dag finnes det et verdensomspennende behov for ytterligere smerteterapi, ikke kun av opioid typen, men med god effektivitet. Det påtrengende handlingsbehovet for en pasientriktig og målorientert behandling av kroniske og ikke kroniske smertetilstander, hvorved det her forstås den suksessrike og tilfredsstillende smertebehandling av pasientene, er dokumentert i et stort antall av vitenskapelige avhandlinger som er utkommet i den seneste tid på områdene anvendt analgetikk henholdsvis grunnforskning i nosisepsjon.

Klassiske opioider som for eksempel morfin virker godt ved terapi av sterke til de sterkeste smerter. Deres anvendelse er dog begrenset på grunn av de kjente bivirkningene for eksempel pustedepresjon, oppkast, sedasjon, obstipasjon, sykelig begjær, avhengighet og toleranseutvikling. De kan derfor kun gis over lengre tidsperioder eller i høye doseringer under spesielle forsiktighetstiltak som for eksempel spesielle administreringsforskrifter (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Videre er de ved noen smertetilstander mindre virksomme, spesielt ved neuropatiske smerter.

US 4,143,158, US 3,975,436 og US 3,937,818 angår forbindelser, hvis kjemiske struktur har noen likheter med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Oppgaven som ligger til grunn for oppfinnelsen bestod i å finne en ny strukturklasse av analgetisk virksomme substanser som er egnet til smerteterapi. Ytterligere oppgaver bestod i å finne virkestoffer som egnet seg også til anvendelse som lokalanastetikum og/eller antiarytmikum og/eller antiemetikum og/eller nootropikum (neurotropikum) og/eller til behandling/terapi av kardiovaskulære sykdommer og/eller urininkontinens og/eller diare og/eller pruritus og/eller alkohol- og/eller narko- og/eller medikament avhengighet og/eller betennelser.

Det ble funnet at klassen av forbindelser med den generelle formelen I utmerker seg ved en utpreget analgetisk virkning. Derutover utviser forbindelsene av den generelle formelen I tydelig affinitet til bindingsposisjon 2 til natriumkanalen (BTX-binding) og til benzotiazepin-bindingsstedet til L-typ-kalsiumkanalen (diltiazem-binding). Derved er klassen av forbindelser med den generelle formelen I også egnet til fremstilling av et lokalanastetikum og/eller antiarytmikum og/eller antiemetikum og/eller nootropikum (neurotropikum) og/eller til fremstilling av et legemiddel til behandling/terapi av kardiovaskulære sykdommer og/eller urininkontinens og/eller diare og/eller pruritus og/eller alkohol- og/eller narko- og eller medikament avhengighet og/eller betennelser. Oppfinnelsen vedrører derfor 3-amino-3-arylpropan-l-ol-derivater av den generelle formelen I og deres diastereomerer eller en enantiomerer på form av deres baser og/eller salter av fysiologisk godtagbare syrer.

Foretrukket er forbindelser av den generelle formelen I i hvilke R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)2-6-ring som også kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, R til R<5>, A og X har betydningen ifølge definisjonen til den generelle formelen I eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke R 1 og R 0 sammen danner en (CH2)4-ring, som også kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, har R til R , A og X betydningen som definert for den generelle formelen I eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke R<3> er hydrogen R<1>, R<2>, R<4> , R<5>, A og X har betydningen ifølge definisjonen til den generelle formelen I eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke A er en rest fra gruppen av substituert fenyl av formelen XIII

hvori

R<6> til R<10> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CF3, OH,

OR<11>, OCF3, SR<11>, S02CH3, SO2CF3, Ci-e-alkyl, fenyl, CN, COOR11, N02 eller R<6> og R<7> eller R<7> og R<8> danner sammen en OCH20- eller OCH2CH20-ring,

R<11> betyr Cj-6-alkyl, fenyl, benzyl, fenetyl

eller en substituert eller usubstituert tiofenrest eller furanrest og R<1> til R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen av den generelle formelen I,

eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)2-6-ring, som også kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, R<3> betyr hydrogen, R<4>, R<5>, A og X har betydningen ifølge definisjonen av den generelle formelen

I

eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilken R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring, som også kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, A betyr en rest fra gruppen av substituert fenyl av formelen XIII eller en substituert eller usubstituert tiofenrest eller furanrest, R<3> forestiller hydrogen, R<4>, R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen for den generelle formelen I,

eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring, A forestiller en rest fra gruppen av substituert fenyl med formelen XIII eller en substituert eller usubstituert tiofenrest eller furanrest, R<3> forestiller hydrogen, R<4>, R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen for den generelle formelen I,

eller forbindelser av den generelle formel I, i hvilke R 1 og R " 7 sammen danner en (CH2)4-ring, A betyr en substituert eller usubstituert tiofenrest eller furanrest, R<3 >forestiller hydrogen, R<4>, R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen for den generelle formelen I,

eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring, A betyr en substituert eller usubstituert furanrest, R<3> forestiller hydrogen, R<4>, R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen av den generelle formelen I,

eller forbindelser av den generelle formelen I, i hvilke X betyr en substituert benzylrest av formelen XI, R<1> til R<5> og A har betydningen ifølge krav 1.

Til ytterligere foretrukne forbindelser teller:

Dimetyl-{ [2- (2-metylbenzyloksy) cykloheksyl]fenylmetyl}amin og det tilsvarende hydrokloridet

[2- (dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-trifluormetylbenzoat og det tilsvarende hydrokloridet

[2- (dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-metoksybenzoat og det tilsvarende hydrokloridet

{[2-(2-klorbenzyloksy)cykloheksyl]-(2-klorfenyl)metyl} dimetylamin og det tilsvarende hydrokloridet

{(2-klorfenyl)-[2-(4-metylbenzyloksy)cykloheksyl]metyl}dimetylamin og det tilsvarende hydrokloridet

{[2-(4-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl}dimetylamin og det tilsvarende hydrokloridet.

Oppfinnelsen vedrører et legemiddel kjennetegnet ved at det som virkestoff inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

I en spesiell utføringsform av oppfinnelsen blir enantiomerene av en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendt som virkestoff* i et legemiddel i et ikke ekvimulert forhold, hvor ved andelen av en enantiomer i enantiomerblandingen fortrinnsvis utgjør 5 til 45 vekt %, hvilket eventuelt kan inneholde ytterligere virkestoffer.

Uttrykket "Ci-6-alkyl" betyr innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen rett kjedet eller forgrenet hydrokarbon med 1 til 6 karbon atomer. Eksempelvis nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl og n-heksyl.

Uttrykket "C3-7-cykloalkyl" betyr innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen mettede cykliske hydrokarboner eller rettkjedet eller forgrenede alkylrester, som inneholder mettede cykliske hydrokarboner, med totalt 3 til 7 karbonatomer. Eksempelvis nevnes cyklopropyl, cyklopropylmetyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, 1-cyklopropyletyl, 2-cyklopropyletyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.

Uttrykket "aryl" betyr innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen ikke substituerte eller eventuelt med restene R<6> til R<10> ifølge den generelle formelen XIII en-eller flere ganger substituerte fortrinnsvis aromatiske karbosykluser som kan inneholde heteroatomer i ringsystemet. Fortrinnsvis står aryl for en substituert fenyl av formelen

XIII.

Fortrinnsvis betyr aryl-rester med heteroatomer innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen med restene R<6> til R<10> ifølge den generelle formelen XIII en- eller flere ganger substituerte eller ikke substituerte 5- eller 6 ledede umettede, eventuelt med ytterligere ringer kondenserte heterosykliske forbindelser som inneholder en eller flere heteroatomer som nitrogen, oksygen og/eller svovel.

Eksempelvis anføres fra gruppen av umettede heterosykliske forbindelser furan, tiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, ftalazin eller chinazolin.

En videre gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den generelle formelen I, kjennetegnet ved at en Mannich-base av den generelle formelen li

hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5> og A har betydningene ifølge den generelle formelen I omsettes med en Grinard-forbindelse av den generelle formelen (H3QY, hvor Y betyr MgCl, MgBr eller Mgl eller MeLi eller et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis fra gruppen av natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller en kompleks analog forbindelse til disse forbindelsene, til en alkohol av den generelle formelen ld

hvor

R<1> til R<5> og A har betydningen som i den generelle formelen I,

en alkohol av den generelle formelen Id omsettes med HalX, hvor Hal har betydningen halogen fra gruppen F, Cl, Br eller I og X har betydningen ifølge den generelle formelen I, i nærvær av uorganiske eller organiske baser i temperaturområdet på 0 °-150 °C eller kondenserer med XOH i et temperaturområde på 0 °-150 °C og således overføres i en forbindelse av den generelle formelen I.

Til fremstilling av forbindelsene av formelen I, omsetter man Mannich-basen av formelen II med et egnet nukloefil, som eksempelvis en metall organisk forbindelse (H3C) Y i hvilken Y for eksempelvis betyr MgCl, MgBr, Mgl eller Li, eller et reduksjonsmiddel som eksempelvis natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller en kompleks analog forbindelse av denne forbindelsen ved temperaturer mellom -70 °C og + 110 °C. Eter eller ester av den generelle formelen I kan oppnås fra de tilsvarende alkoholer etter standard fremgangsmåter ved omsetning av alkoholen med tilsvarende benzyl- eller benzoylhalegonid i nærvær av uorganiske eller organiske baser. Ester kan også oppnås gjennom kondensasjon av alkoholene med karboksylsyrer (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).

Omsetningen av Mannich-basen av formelen II med en Grinard-forbindelse MeY, i hvilken Y betyr MgCl, MgBr eller Mgl, eller med en litium organisk forbindelse MeLi kan gjennomføres i en alifatisk eter, for eksempel dietyleter og/eller tefrahydrofuran, i en hydrokarbon, eksempelvis heksan eller toluen, eller blandinger av hydrokarboner og alifatiske etrer, ved temperaturer mellom -70 °C og + 110 °C. Litium organiske forbindelser MeLi oppnås fra organohalogen forbindelser MeZ i hvilke Z betyr Cl, Br eller I, ved omsetning med for eksempelvis en n-butyllitium/heksan oppløsning gjennom halogen-litium veksling.

Ved omsetningen av en Mannich-base av formelen II med en metallorganisk forbindelse MeY oppnås avhengig av reaksjonsbetingelsene fortrinnsvis tertiære alkoholer med den relative konfigurasjonen til formelen Ia, i hvilke aminoarylmetyl gruppen er anordnet sist til hydroksyl gruppen, når R<1> og R<2> danner et ringsystem. Ved åpenkjedede systemer oppnås den analoge relative stereokjemi, som spesifiseres som anti. Forbindelsene av formelen I kan oppnås som rene diasteomerer ved kolonne kromotografisk adskillelse eller gjennom krystallisering, også av deres salter, eksempelvis hydrokloridene.

Omsetningen av en Mannich-base av formelen II med et reduksjonsmiddel kan gjennomføres i alkoholer, vann, en eter, et hydrokarbon, et halogen hydrokarbon eller blandinger av disse løsemidler ved temperaturer mellom -70 °C og + 110 °C. Reaksjonsbetingelsene kan herved holdes slik at det fortrinnsvis henholdsvis utelukkende oppnås en av de to mulige stereoisomerene Ib og Ic.

Mannich-basen av formelen II kan oppnås gjennom omsetning av enaminer av formelen III med et iminiumsalt av formelen IV, i hvilken Y for eksempelvis betyr Cl", AlCLf, Br" eller I".

Eminene blir fremstilt ved fremgangsmåter kjent fra litteraturen (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53) fra ketoner av formelen V og sekundære aminer, eksempelvis dimetylamin, pyrrolidin, piperidin eller morfolin. Iminiumsaltene blir fremstilt ved fremgangsmåter kjent fra litteraturen (Houben-Weyl - Metoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929) gjennom omsetning av aminaler av formelen VI med syreklorider, eksempelvis acetylklorid eller tionylklorid.

Iminiumsaltene av formelen IV må derved ikke isoleres, men kan fremstilles in situ og omsettes med enaminer av formelen III til Mannich-baser av formelen II (Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533). På grunn av keto-enol-tautomerie analoge enamin-imin-tautomeri er i stedet for emanimene for formelen III også iminer av formelen VII anvendelig. Alternativt kan ketoner av formelen V også direkte omsettes med iminiumsalter av formelen IV.

Mannich-baser av formelen II kan også fremstilles direkte gjennom omsetning av enaminer av formelen III med et aromatisk aldehyd av formelen VIII og et sekundær amin HNR4R<5>, også på formen av det korresponderende hydrokloridet HNR<4>R<5>, HC1, i nærvær av trietylamin, klortrimetylsilan og natriumiodid (Synlett (1997) 974-976).

Mannich-basene av formelen II blir med den ovenfor beskrevne fremgangsmåten avhengig av reaksjonsbetingelsene fortrinnsvis oppnådd med den relative konfigurasjonen av formelen Ila, i hvilke aminogruppen er anbragt anti til R<1>. Forbindelsene av formelen Ila kan oppnås som rene diastereomerer ved krystallisering, også av deres salter, eksempelvis hydroklorider, eller ved kromotografisk atskillelse. Mindre stereoselektiv forløper derimot fremstillingen av Mannich-basen av formelen II ved 1,4-addisjon med sekundære aminer HNR<4>R<5> på enoner av formelen IX, som er oppnådd ved aldolkondensasjon av ketoner av formelen V med aromatiske aldehyder av formelen VIII (US patent 4,017,637). Denne fremgangsmåten er egnet til fremstillingen av de andre mulige stereoisomerer.

Betydningen av restene R<1> til R<5> henholdsvis A tilsvarer betydningene ifølge formel I.

Anvendes kirale aminer for fremstillingen av enaminer av formelen III eller iminer av formelen VII så kan det i den etterfølgende Mannich-reaksjonen oppnås forhøyet mengde enantiomerer opp til enantiomeren Mannich-baser av formelen II (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929).

3-amino-3-arylpropan-l-ol-derivater av den generelle formelen I som er substituert med et fenol kan fremstilles for eksempelvis fra de tilsvarende metyleter-derivatene med de isobutylaluminiumhydrid i et aromatisk hydrokarbon, eksempelvis toluol ved en temperatur mellom 60 og 130 °C (Synthesis (1975) 617-630).

Forbindelsene av formelen I kan på kjent måte omdannes til deres salter med fysiologisk godtagbare syrer, eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, furnarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller asparaginsyre. Fortrinnsvis blir saltdannelsen gjennomført i et løsemiddel, eksempelvis dietyleter, diisopropyleter, eddiksyre alkylester, aceton og/eller 2-butanon. Til fremstilling av hydrokloridet egner seg derutover trimetylklorsilan i vandig oppløsning.

Substansene tilsvarende formelen I er toksikologisk ubetenkelige, slik at de egner seg som farmasøytiske virkestoffer i legemidler. En ytterligere gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen er derfor legemidler inneholdende minst en forbindelse av den generelle formelen I som virkestoff. Fortrinnsvis er legemiddelet ifølge oppfinnelsen egnet som analgetika.

Biokjemiske undersøkelser har vist at substansene ifølge oppfinnelsen ved siden av deres analgetiske virkning også viser utpreget affinitet til bindingsposisjonen 2 til natriumkanalen (BTX-binding) og til benzotiasepin bindingsposisjonen til L-type kalsiumkanal (Diltiazem-binding). Substansene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor ved siden av den spesielt foretrukne anvendelsen ved smerteterapi også til anvendelse som lokal anastetikum og/eller anti arytmikum og/eller anti emetikum og/eller nootropikum (neurotropikum) og/eller til behandling/terapi av kardiovaskulære sykdommer og/eller urin inkontinens og/eller diare og/eller pruritus og/eller alkohol-og/eller narko- og/eller medikament avhengighet og/eller betennelser.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et legemiddel til bekjempelse av smerter.

Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel med lokal anastetisk virkning.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel med antiarymetisk virkning.

Ytterligere angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel til behandling av kardiovaskulære sykdommer.

De farmasøytiske formuleringene inneholder ved siden av minst et 3-amino-3-arylpropan-l-ol-derivat av formelen I bærematerialer, fyllstoffer, løsemidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler. De utvalgte hjelpestoffene såvel som mengden som anvendes av disse avhenger av om legemiddelet skal administreres oralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasal, bokal eller lokalt for eksempel på infeksjoner i huden, slimhinnene og i øynene. Til den orale anvendelsen egner seg tilberedningsformer av tabletter, drasjeer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper til den parenterale, topiske og innhalative administrering egner seg oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstruerbare tørre sammensetninger såvel som spray. Forbindelser ifølge oppfinnelsen av formelen I i et depot, en oppløst form eller i et plaster eventuelt med tilsetning av et hudpenetreringsforbedrende middel er egnet til den perkutane administreirngsformen. Oral eller perkutan anvendbare tilberedningsformer kan frigi forbindelsen ifølge oppfinnelsen av formelen I forsinket.

Den virkestoffmengden som administreres til pasienten varierer avhengig av vekten til pasienten, administreirngsformen, symptomene og sværhetsgraden av sykdommen. Vanligvis administreres 0,5 til 500 mg/kg av minst et 3-amino-3-arylpropan-l-ol-derivat av formelen I.

Farmakologiske undersøkelser

Analgesiprøvning i Writhing-test på mus

Undersøkelsen av analgetisk virkning ble gjennomført i fenylkinon-indusert Writhing-test på musene (modifisert ifølge I.C. Hendershot og J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,237-240). Hertil ble det anvendt mannlige NMRI-mus med en vekt på 25 til 30 g. Grupper på 10 dyr per substansdosis fikk 10 minutter etter intravenøst administrering av prøvesubstansen administreres intraperitonelt 0,3 ml/mus av en 0,02% vandig oppløsning av fenylkinon (fenyl-benzokinon, fabrikant Sigma, Deisenhofen; fremstilling av oppløsningen under tilsetning av 5 % etanol og oppbevaring i vannbad ved 45 °C). Dyrene ble enkeltvis satt i overvåkningsbur. Ved hjelp av en trykk tast telle anordning ble antallet av smerteinduserte strekkbevegelser (såkalte Writhings-reaksjoner = gjennomtrykning av kroppen med tøyning av de bakerste ekstremitetene) 5 til 20 minutter etter fenylkinon administreringen. Som kontroll blir dyr ført med som kun hadde fått fysiologisk koksaltoppløsning. Alle substanser ble testet i standard doseringen på 10 mg/kg. Den prosentuelle hemningen (%hemning) av Writhings-reaksjonen gjennom en substans ble beregnet ut fra den følgende formelen:

For noen substanser ble det ut fra den dosis avhengige reduksjon i Writhings-reaksjonen sammenlignet med de parallell undersøkte fenylkinon-kontroUgrupper ved hjelp av rekreasjons analyse (vurderingsprogram Martens EDV Service, Eckental) ED50-verdiene med 95 % signifikans til Whrithings-reaksj onene beregnet.

Alle undersøkte forbindelser ifølge oppfinnelsen viste en utpreget analgetisk virkning. Resultatene er sammenfattet i Tabell 1.

Biokjemiske undersøkelser

Bindingsundersøkelser på L-kalsiumkanalen: benzotiasepin-bindingsposisjonen

(Diltiazem-binding)

Det biologiske membran materialet ble isolert fra cerebrocorteksen til rotten. Som ligant ble (<3>H)-cis-(+)-diltiazem (5 nM i basisen) anvendt. Inkubering i 20 minutter ved 25 °C. Som ikke spesifikk binding defineres radioaktiviteten som måles ved nærvær av (+) - diltiazem (IO"<6> M i basisen). Den ikke bundene delen til den radioaktive liganten blir etter avslutning av inkuberingen utskilt ved hjelp av en filtrerings fremgangsmåte over Whatman glasfiber (GF/B-membraner). Membranene blir etterfølgende etter en vaske prosess målt på B-telleren. Fremgangsmåten er oppstilt på bakgrunn av publikasjonen til Schoemaker og Langer (H. Schemaker og S.Z. Langer (1985) Eur. J. Pharmacol. 111, 273-277). Kp-verdien for disse bindingsposisjoner med høy affinitet ble bestemt med 4,10 + 0,75 nM (N=3, dvs middelverdi + SEM fra 3 uavhengige forsøks rekker, som ble gjennomført i tredobbelt-parallell forsøk).

Bindingsundersøkelser på natriumkanalen: Bindingsposisjon 2 (BTX-binding)

Bindingsposisjonen 2 til natriumkanalen er den såkalte batrakotoksin- (BTX) bindingsposisjon. Som ligant ble (<3>H)-batrakotoksinin A20 a-benzoat (10 nM i basisen) anvendt. Disse ionkanal-partikler (synaptosomer) ble beriket fra råtten ceraborkorteks ifølge Gray og Whittaker (E.G. Gray og V.P. Whitaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Som ikke spesifikk binding defineres radioaktiviteten som måles i nærvær av veratridin (0,3 nM i basisen). Inkubering ved 37 °C i 120 minutter. Analyse betingelsene ble gjennomført ifølge publikasjonen til Pauwels, Leysen og Laduron (P.J. Pauwels, J.E. Leysen og P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124,291-298).

Ko-verdien for disse bindingsposisjoner ligger ved 24,63 + 1,56 nM. (N = 3, dvs. middelverdi + SEM fra 3 uavhengige forsøksrekker som ble gjennomført ved tregange-paralleltforsøk).

Bedømmelse

Ved siden av den prosentuelle hemning av test systemene ved fiksering av testsubstans konsentrasjonen (10 uM i basisen), ble dosis avhengigheten avprøvd. Herved ble IC50-verdier oppnådd som ifølge ligningen til Cheng-Prusoff (Y.C. Cheng og W.H. Prusoff

(1973) Biochem. Parmacol. 22,3099-3108) kan omregnes i inhibitorkonstanten (Kj). IC50 verdiene ble oppnådd ved hjelp av komputerprogrammet "Figure P" (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England). Km-verdier ble beregnet ifølge Lineweaver og Burk (H. Lineweaver og D. Burk (1934) J. Am. Chem. Soc. J6,658-666). For å fremvise Kd-verdier ble komputerprogrammet "Ligand" (Version 4, Biosoft, England) anvendt.

Resultatene av den biokjemiske undersøkelsen er sammenfattet i Tabell 2.

Eksempler

De følgende eksemplene tjener til nærmere beskrivelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men innsnevrer ikke oppfinnelsens grunnleggende ide.

Utbyttene av de fremstilte forbindelsene er ikke optimert.

Alle temperaturer er ikke korrigerte.

Angivelsen eter betyr dietyleter.

Som stasjonær fase for søyle kromotografien ble det anvendt silikagel 60 (0,040 - 0,063 mm) fra firmaet E. Merck, Darmstadt.

De tynnsjikts kromotografiske undersøkelsene ble gjennomført på HPTLC-ferdigplater, silikagel 60 F 254 fra firmaet E. Merck, Darmstadt.

Racemat atskillelse ble gjennomført på en chiracel OD søyle 250 x 4,6 mm med forsøyle fra firmaet Daicel.

Blandingsforholdet til eluenten for alle kromatografiske undersøkelser er alltid angitt i volumen/volumen.

RT betyr romtemperatur, vol.% betyr volumenprosent, m% masseprosent og %ee betyr enantiomer overskudd i prosent.

Eksempel 1

Dimetyl-{[2-(2-metyl-benzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl}arnin hydroklorid

1. trinn

Benzylidendimetylammoniumklorid

10 g (56mmol) N, N, N\ N'-tetrametyl-C-fenylmetandianiin (J. Am. Chem. Soc. 77

(1955) 1114-1116) ble oppløst i 100 ml eter og kjølet til 0 °C på et isbad. Det ble under nitrogen tildryppet 4,0 ml (56 mmol) acetylklorid. Etter den første dråpen felte et hvitt salt ut, temperaturen økte lett. Etter 15 timer ved RT ble det avdekantert, det faste stoffet vasket tre ganger med hver 100 ml eter, filtrert over en beskyttelsesgassfritte under nitrogen og tørket til konstant vekt ved oljepumpevakum. På denne måten ble det oppnådd 7,7 g benzylidendimetylammoniumklorid (80,9 % av det teoretisk mulige).

2. trinn

2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanon

7,1 ml (44 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cykloheksen ble oppløst i 45 ml diklormetan og kjølet under nitrogen med et tørris/isopropanol bad til -70 °C. Under omrøring ble det tilsatt 7,5 g (44 mmol) benzylidendimetylammoniumklorid fra trinn 1, blandingen ble oppvarmet i løpet av to til tre timer til -30 °C og lagret i 15 timer ved denne temperaturen. Til opparbeiding ble det tilsatt 60 ml halvkonsentrert saltsyre og omrørt i 5 minutter. Ved RT ble det vasket med 50 ml eter, den vandige fasen omsatt med 440 ml ammoniakk oppløsning (25 vol.%) og hurtig ekstrahert tre ganger med hver 150 ml eter. De samlede organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper uten varmetilførsel (500 til 10 mbar). På denne måten ble 10,1 g råbase (99,5 % av det teoretisk mulige) oppnådd. 9,81 g (42,4 mmol) av råbasen ble oppløst i 83 ml 2-butanon og deretter i rekkefølge tilsatt 0,76 ml (42,2 mmol) vann og 5,36 ml (42,4 mmol) klortrimetylsilan. Satsen ble oppbevart i 15 timer ved RT, utfelte fastestoffer ble suget opp, vasket med små porsjoner eter og tørket til konstantvekt ved oljepumpevakum. På denne måten ble det oppnådd 8,92 g av hydrokloridet av 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanon (78,6 % av det teoretisk mulige).

3. trinn

2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol

Til 26 ml (39 mmol) diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen) dryppet man under nitrogen ved RT 3,0 g (13,0 mmol) av det i eksempel 1 (2. trinn) fremstilte 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanon oppløst i 26 ml toluen. Det ble oppvarmet under omrøring i 15 timer med tilbakeløp. Til opparbeiding ble det langsomt tildryppet 13 ml etanol og 13 ml vann, suspensjonen lagret i flere timer ved 0 °C, filtreres gjennom en glassfritte og vaskes flere ganger med litt toluol. Filtratet ble mndampet på rotasjonsinndamperen (500 til 10 mbar), løsemiddelresten ble fjernet i høy vakuum (cirka 0,1 mbar). Det ble oppnådd 2,62 g (86,6 % av det teoretisk mulige) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol.

4. trinn

Dimetyl- {[2-(2-metylbenzyloksy)cykloheksyl] fenylmetyl} amin hydroklorid

1.0 g (4,29 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol ble oppløst i 5,0 ml dimetylsulfoksid p.a. og under nitrogen tilsatt 577 mg (5,14 mmol) kalium-tert.-butylat, oppløst i 1,0 ml dimetylsulfoksid p.a.. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 30 minutter til 50 °C, tildryppet 904 mg (6,43 mmol) 2-metylbenzylklorid og ytterligere omrørt 15 timer ved 50 °C. Til opparbeiding ble det tilsatt 10 ml vann og tre ganger ekstrahert med hver gang 15 ml eter. De samlede ekstratene ble vasket med 10 ml kaliumhydroksid oppløsning (2 M) og vann og ekstrahert tre ganger hver gang med 25 ml saltsyre (5 m%). De samlede syre ekstraktene ble gjort basiske med natronlut (32 m%) (pH .> 10) og ekstrahert tre ganger med 25 ml diklormetan. De samlede organiske ekstraktene ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 414 mg råprodukt. Råproduktet ble oppløst i 4 ml 2-butanon og etterfølgende tilsatt 11 ul (0,61 mmol) vann og 155 ul (1,22 mmol) klortrimetylsilan. Satsen ble oppbevart i 15 timer ved RT, det utfelte fastestoffet suget av, vasket med små porsjoner eter og tørket ved oljepumpe vakuum til konstant tørrhet. På denne måte ble det oppnådd 221 mg av hydrokloridet til dimetyl- {[2-(2-metylbenzyloksy)-cykloheksyl]fenylmetyl}amin (13,8 % av det teoretisk mulige), som nedbrytes ved oppvarming over 79 °C.

Eksempel 2

[2-(dimetylaminofenylm

1. trinn

2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol

Til 80,0 g (299 mmol) av det ifølge eksempel 1 (2. trinn) fremstilte 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanon ble oppløst i 650 ml metanol, porsjonsvis i alt tilsatt 28,3 g (747 mmol) natruimborhydrid og omrørt i en time. Til opparbeiding ble det tilsatt fortynnet saltsyre (1 N) og ekstrahert med 500 ml eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med ammoniakk oppløsning (25 vol.%) (pH > 10) og ekstrahert tre ganger med 250 ml eter. De samlede organiske ekstraktene ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamperen (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 65,2 g (94 % av det teoretisk mulige) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol.

2. trinn

[2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-trifluormetylbenzoat hydroklorid

1,34 g (6,43 mmol) 4-(trifluormetyl) benzoylklorid ble oppløst i 4 ml diklormetan og ved -10 °C (metanol/iskjølebad) tilsatt 870 mg (8,57 mmol) trietylamin. Etterfølgende ble 1,0 g (4,29 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol oppløst i 2 ml diklormetan tildryppet og etterpå omrørt i 15 timer. Til opparbeiding ble det tilsatt 2 ml kaliumhydroksid oppløsning (0,5 N), den organiske fasen ble skilt ut, tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamperen (500 til 10 mbar) det ble oppnådd 1,7 g råprodukt. Fra råproduktet ble det ifølge eksempel 1 (4. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon oppnådd 827 mg av hydrokloridet til [2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-trifluormetylbenzoat (34 % av det teoretisk mulige) med et smeltepunkt over 230 °C.

Eksempel 3

[2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-metoksybenzoat hydroklorid

1,06 g (6,43 mmol) 4- metoksybenzoylklorid ble oppløst i 4 ml diklbrmetan og ved -10 °C (metanol/is- kjølebad) tilsatt 870 mg (8,57 mmol) trietylamin. Etterfølgende ble 1,0 g

(4,29 mmol) av det ifølge eksempel 2 (1. trinn) fremstilte 2-(dimetylamino-fenylmetyl)cykloheksanol oppløst i 2 ml diklormetan tildryppet og omrørt i 15 timer. Til opparbeiding ble det tilsatt 2 ml kaluimhydroksid oppløsning (0,5 N), den organiske fasen ble skilt ut, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i rotasjonsinndamperen (500 til 10 bmar). Det ble oppnådd 1,78 g råprodukt. Fra råproduktet ble det ifølge eksempel 1 (4. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon oppnådd 1,00 g av hydrokloridet til [2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-metoksybenzoat (58 % av det teoretisk mulige) med et smeltepunkt over 230 °C.

Eksempel 4

{[2-(2-klorbenzyloksy)cykloheksyl]-(2-klorfenyl)metyl}dimetylamin hydroklorid

1. trinn

2-[(2-klorfenyl)dimetylaminometyl]cykloheksanon

Til 471 ml (469 mmol) natriumiodid oppløsning (1 M i acetonitril) kjølet med et isbad til 0 °C ble der under omrøring tildryppet 17,4 g (213 mmol) frisk tørket dimetylaminhydroklorid, 60 ml (427 mmol) trietylamin og 60 ml (469 mmol) klortrimetylsilan og omrørt i en time ved RT. Ved iskjøling ble det tilsatt 24 ml (213 mmol) 2-klorbenzaldehyd og videre omrørt i en time ved RT. Det ble igjen med isbad kjølet til 0 °C, tilsatt 34 ml (213 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cykloheksen og omrørt i ytterligere to timer ved RT. Til opparbeiding av satsen ble det ved iskjøling omsatt med 300 ml halvkonsentrert saltsyre, omrørt 10 minutter, vasket to ganger med hver gang 300 ml eter og gjort basisk med 770 ml fortynnet ammoniakk oppløsning (5 vol.%) (pH ca. 9). Det ble ekstrahert tre ganger hver gang med 300 ml eter de samlede organiske ekstraktene ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet på roterinndamperen (500 til 10 mbar) uten varmetilførsel. På denne måten oppnåddes 38,3 g 2-[(2-klorfenyl)dimetylaminometyl]cykloheksanon (68 % av det teoretiske mulige).

2. trinn

2-[(2-klorfenyl)dimetylaminometyl]cykloheksanol hydroklorid

10,0 g (37,6 mmol) 2-[(2-klorfenyl)dimetylaminometyl]cykloheksanon ble oppløst i 190 ml metanol og porsjonsvis tilført 2,85 g ( 75,2 mmol) natriumborhydrid. Til opparbeiding ble det under omrøring tilsatt 170 ml saltsyre (1 M) og ekstrahert med 100

ml eter. Med 15 ml ammoniakk oppløsning (25 vol.%) ble det gjort alkalisk (pH > 10) og ekstrahert tre ganger med 100 ml eter. De samlede ekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet på roterinndamperen (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 8,10 g råprodukt (80,3 % av det teoretisk mulige). Av 1,89 g (7,39 mmol) av denne basen ble det ifølge eksempel 1 (4. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon oppnådd 1,74 g av hydrokloridet av 2-[(2-klorfenyl)dimetylamino-metyl]cykloheksanol (78 % av det teoretisk mulige), som nedbrytes fra 131 °C.

3. trinn

{[2-(2-klorbenzyloksy)cykloheksyl]-(2-klorfenyl)metyl} dimetylamin hydroklorid

902 mg (5,60 mmol) 2-klorbenzylklorid og 1,0 g (3,73 mmol) 2-[(2-klorfenyl)-dimetylaminometyl]cykloheksanol ble oppløst i 6,0 ml dimetylsulfoksid p.a., under nitrogen tilsatt 503 mg (4,48 mmol) fast kalium-tert-butylat og oppvarmet i 15 timer til 100 °C. Til opparbeiding ble det tilsatt 10 ml vann og ekstrahert tre ganger hver gang med 15 ml eter. De samlede ekstraktene ble vasket med 10 ml kaliumhydroksid oppløsning (2 M) og vann og tre ganger ekstrahert med 25 ml saltsyre (5 m%). De samlede syre ekstraktene ble gjort alkaliske med natronlut (32 m%) (pH > 11) og ekstrahert tre ganger med 25 ml diklormetan. De samlede organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i roterinndamperen (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 277 mg råprodukt. Ut fra dette råprodukt ble det ifølge eksempel 1 (4. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon oppnådd 151 mg {[2-(2-klorbenzyloksy)cykloheksyl]-(2-klorfenyl)metyl}dimetylamin hydroklorid (9,4 % av det teoretisk mulige) med et smelteområde på 108-100 °C.

Eksempel 5

{[2-(3-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl}dimetylamin hydroklorid

1,00 g (4,29 mmol) av det ifølge eksempel 1 (3. trinn) fremstilte 2-(dimetylamino-fenylmetyl)cykloheksanol ble oppløst i 5 ml dimetylsulfoksid p.a. og ved 50 °C tilsatt 503 mg (4,48 mmol) kalium-tert-butylat. Deretter ble det oppvarmet til 100 °C og 323 ul (2,61 mmol) 3-fluorbenzylklorid ble tilsatt. Denne tilsetning ble gjentatt to ganger til i hvert tilfelle etter to timer og reaksjonsblandingen ble etterfølgende oppvarmet i 15 timer til 100 °C. Opparbeidingen ble gjennomført ifølge eksempel 1 (4. trinn), hvorved

det ble oppnådd 166 mg {[2-(3-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl}-dimetylamin hydroklorid (11 % av det teoretiske mulige), som nedbrytes ved oppvarming fra 203 °C.

Eksempel 6

{[2-(4-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl} dimetylamin hydroklorid

Til en suspensjon av 108 mg (4,48 mmol) natriumhydrid i 1 ml dimetylformamid p.a. ble det tilsatt en oppløsning av 1,00 g (4,29 mmol) av det ifølge eksempel 2 (1. trinn) fremstilte 2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksanol i 5 ml dimetylformamid p.a.. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100 °C og tilsatt 323 ul (2,61 mmol) 3-fluorbenzylklorid. Denne tilsetning ble gjentatt to ganger til hver gang etter to timer og reaksjonsblandingen ble etterfølgende oppvarmet i ytterligere 15 timer tillOO °C. Opparbeidingen ble gjennomført ifølge eksempel 1 (4. trinn) hvorved det ble oppnådd 393 mg {[2-(4-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]-fenylmetyl} dimetylamin hydroklorid (24 % av det teoretisk mulige), som ved oppvarming nedbrytes fra 210 °C.

Claims

1. 3-amino-3-arylpropan-l-ol-derivater karakterisert ved den generelle formelen I hvor R<1>, R<2> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr Ci-6-alkyl eller R<1> og R<2> kan sammen danne en(CH2)2-6-ring, som også kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, R<3> betyr H eller metyl R<4>, R<5> betyr i hvert tilfelle uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, fenetyl eller R<4> og R<5> danner sammen en (CH2)3-6- eller CH2CH2OCH2CH2-ring, A betyr en rest fra gruppen av substituerte fenyl av formelen XIII eller en furanyl-, tiofenyl-, pyrrolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, ftalazinyl- eller kinazolinyl-rest substituert en gang eller flere ganger med rester valgt blant de angitte betydningene for R<6> til R<10>, hvor R6 til R<10> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CF3, OR<11>, OCF3, SR<11>, SO2CH3, SO2CF3, Ci-e-alkyl, fenyl, CN, COOR<11>, N02 eller R<6> og R<7> eller R<7> og R<8> danner sammen en OCH2O- eller OCH2CH20-ring, R11 betyr Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl, fenetyl X betyr en substituert benzyl av formelen XI eller et substituert benzoyl av formelen XII hvor R<12> til R<14> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OR11, SR<11>, OCF3, SO2CH3, SO2CF3, Ci-e-alkyl, fenyl, CN, COOR<11>, NO2 hvor R<11> betyr H, Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl, fenetyl og deres diastereomerer eller enantiomerer på form av deres baser eller salter av fysiologisk akseptable syrer.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)2-6-ring, som kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, R<3> til R<5>, A og X har betydningen ifølge krav 1.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring som kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, R<3> til R<5>, A og X har betydningene ifølge krav 1.

4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3 >betyr hydrogen, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, A og X har betydningen ifølge krav 1.

5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)2-6-ring som kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, R<3> står for hydrogen, R<4>, R<5>, A og X har betydningene ifølge krav 1.

6. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring som kan være benzokondensert eller fenylsubstituert, A betyr en rest fra gruppen av substituerte fenyler av formelen XIII eller tiofenyl eller furanyl, R3, R<4>, R<5> og X har betydningene ifølge krav 1.

7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring, A betyr en rest fra gruppen av substituert fenyl av formelen XIII eller tiofenyl eller furanyl, R<3>, R4, R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen til krav 1.

8. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring, A betyr tiofenyl, R<3>, R<4>, R<5> og X har betydningen ifølge definisjonen til krav 1.

9. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen danner en (CH2)4-ring, A betyr furanyl, R3, R<4>, R<5> og X har betydningene ifølge definisjonen til krav 1.

10. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X forestiller en substituert benzylrest av formelen XI, R<1> til R<5> og A har betydningen ifølge krav 1.

11. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: dimetyl-{[2-(2-metylbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl} amin og det tilsvarende hydroklorid [2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-trifluormetylbenzoat og det tilsvarende hydroklorid [2-(dimetylaminofenylmetyl)cykloheksyl]-4-metoksybenzoat og det tilsvarende hydroklorid {[2-(2-klorbenzyloksy)cykloheksyl]-(2-klorfenyl)metyl} dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid {[2-(3-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl} dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid {[2-(4-fluorbenzyloksy)cykloheksyl]fenylmetyl} dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid.

12. Legemiddel karakterisert ved at det som virkestoff inneholder minst en forbindelse ifølge kravene 1 til 11.

13. Legemiddel karakterisert ved at det som virkestoff inneholder en blanding av enantiomerene av en forbindelse ifølge krav 1 til 11, hvor begge enantiomerer forekommer i ikke ekvimolære mengder, og eventuelt ytterligere virkestoffer.

14. Legemiddel karakterisert ved at det som virkestoff inneholder en blanding av enantiomerene av en forbindelse ifølge kravene 1 til 11, hvor en av enantiomerene har en relativ andel på mellom 5 og 45 masseprosent av enantiomerblandingen, og eventuelt ytterligere virkestoffer.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge kravene 1 til 11, karakterisert ved at en Mannich-base av den generelle formelen II hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5> og A har betydningene ifølge den generelle formelen I omsettes med en Grinard-forbindelse av den generelle formelen (H3QY, hvor Y betyr MgCl, MgBr eller Mgl eller MeLi eller et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis fra gruppen av natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller en kompleks analog forbindelse til disse forbindelsene, til en alkohol av den generelle formelen ld hvor R<1> til R<5> og A har betydningen som i den generelle formelen I, en alkohol av den generelle formelen Id omsettes med HalX, hvor Hal har betydningen halogen fra gruppen F, Cl, Br eller I og X har betydningen ifølge den generelle formelen I, i nærvær av uorganiske eller organiske baser i temperaturområdet på 0 °-150 °C eller kondenserer med XOH i et temperaturområde på 0 °-150 °C og således overføres i en forbindelse av den generelle formelen I.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 11 til fremstilling av et legemiddel til bekjempelse av smerter.

17. Anvendelse ifølge krav 16 til fremstilling av et legemiddel til bekjempelse av neuropatiske smerter.

18. Anvendelse ifølge krav 16 til fremstilling av et legemiddel til bekjempelse av kroniske smerter.

19. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravl til 11 for fremstilling av et legemiddel med lokal anastetisk virkning.

20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 11 for fremstilling av et legemiddel med antiarymetisk virkning.

21. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 11 for fremstilling av et legemiddel til behandling av kardiovaskulære sykdommer.