SK4952000A3 - 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use - Google Patents

3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK4952000A3
SK4952000A3 SK495-2000A SK4952000A SK4952000A3 SK 4952000 A3 SK4952000 A3 SK 4952000A3 SK 4952000 A SK4952000 A SK 4952000A SK 4952000 A3 SK4952000 A3 SK 4952000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
substituted
compounds
amino
Prior art date
Application number
SK495-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Babette-Yvonne Kogel
Helmut Buschmann
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK4952000A3 publication Critical patent/SK4952000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 3-amino-3-arylpropán-1-olu, spôsobu ich výroby, liečiva tieto látky obsahujúceho a ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam, lebo bolesť patrí k základným symptómom v klinickej medicíne. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba prídavnej, nie výlučne opioidnej, ale dobre účinnej terapie bolestivých stavov. Naliehavý dopyt po cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, vhodnom pre pacientov, pričom pod tým sa rozumie úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je dokumentovaný vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednej dobe objavili v oblasti užívaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silnejších až najsilnejších bolestí dobre účinné. Ich použitie je však obmedzené tým, že vyvolávajú rad vedľajších účinkov, napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, zápchu, obstipáciu, žiadostivosť, závislosť a vznik tolerancie. Môžu sa teda podávať po dlhšie časové obdobie alebo vo väčších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú špeciálne predpisy (Goodman, Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Pergaman Press, New York (1990)). Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, obzvlášť pri neuropatických bolestiach, menej účinné.
Úlohou predloženého vynálezu je objavenie novej štruktúrnej triedy analgeticky účinných substancií, ktoré by boli vhodné na aplikáciu pri bolestiach. Ďalšou úlohou predloženého vynálezu je nájdenie účinných látok, ktoré by boli vhodné tiež na použitie ako lokálne anestetiká a/alebo antiarytmiká a/alebo antiemetiká, a/alebo nootropiká(neurotropiká) a/alebo na ošetrenie
31434/H /terapiu kardiovaskulárnych ochorení a/alebo močovej inkontinencie a/alebo hnačiek a/alebo svrbenia a/alebo závislosti na alkohole a/alebo drogách a/alebo liečivách a/ alebo zápalových ochorení.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty 3-amino-3-arylpropán-1olu všeobecného vzorca I v ktorom R1 a R2
R1 a R2
R3
R4 a R5
R4 a R5 A
X
znamenajú vždy nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo tvoria spolu (CH2)2-6-kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný, znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, znamená nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo tvoria spolu (Chhb-e-kruh alebo CH2CH2OCH2CH2-kruh, znamená arylovú skupinu, ktorá má prípadne v kruhovom systéme heteroatómy a/alebo môže byť substituovaná, znamená substituovanú benzylovú skupinu všeobecného vzorca XI
alebo substituovanú benzoylovú skupinu všeobecného vzorca XII
3I434/H
v ktorých
R12 až R14 znamená nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR11 alebo SR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SO2CH3 alebo SO2CF3| alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR11 alebo nitroskupinu, pričom
R11 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu a ich diastereoméry alebo enantioméry vo forme svojich báz alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Boli zistené, že trieda zlúčenín všeobecného vzorca I sa vyznačuje výrazným analgetickým účinkom. Okrem toho vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I značnú afinitu k väzbovým miestam 2 sodíkových kanálov (BTXväzba) a k benzotioazepínovým väzbovým miestam L-typu vápnikových kanálov (diltiazém-väzba). Tým je vhodná trieda zlúčenín všeobecného antiarytmika a/alebo antiemetika a/alebo nootropika (neurotropika) a/alebo na výrobu liečiv na ošetrenie/terapiu kardiovaskulárnych ochorení a/alebo močovej inkontinencie a/alebo hnačiek a/alebo svrbenia a/alebo závislosti na alkohole a/alebo drogách a/alebo liečivách a/ alebo zápalových ochorení.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2-6-kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný a R3 až R5, A a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný a
R3 až R5, A a X majú vyššie uvedený význam,
31434/H alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R3 znamená vodíkový atóm a
I
R1, R2, R4, R5, A a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená substituovanú fenylovú skupinu všeobecného vzorca XIII
R6 až R10 znamená nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR11, SO2CH3 alebo SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR11 alebo nitroskupinu, alebo
R6 a R7 alebo R7 a R8 tvoria spoločne OCH2O-kruh alebo OCH2CH2O- kruh, pričom
R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo furanovú skupinu, a R1 až R5 a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2-6- kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný,
31434/H
R3 znamená vodíkový atóm a
R4, R5, A a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca XIII alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo furanovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm a
R4, R5 a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (ΟΗ2)4 - kruh,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca XIII alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo furanovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm a
R4, R5 a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4 - kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
31434/H
R3 znamená vodíkový atóm a
R4, R5 a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú furanovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm a
R4, R5 a X majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
X znamená substituovanú benzylovú skupinu všeobecného vzorca XI a R1 až R5 a A majú vyššie uvedený význam.
K ďalším výhodným zlúčeninám patria :
dimetyl-{[2-(2-metylbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmetyl}-amín a zodpovedajúci hydrochlorid [2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-4-trifluórmetyl-benzoát a zodpovedajúci hydrochlorid [2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-4-metoxybenzoát a zodpovedajúci hydrochlorid {[2-(2-chlórbenzyloxy)-cyklohexyl]-(2-chlórfenyl)-metyl}-dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid {(2-chlórfenyl)-[2-(4-metylbenzyloxy)-cyklohexyl]-metyl}-dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid a {[2-(4-fluórbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmetyl}-dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid.
Pri špecifickej forme uskutočnenia vynálezu sa použijú enantioméry zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ako účinná látka v liečive
31434/H v neekvimolárnom pomere, pričom podiel jedného enantioméru v zmesí enantiomérov je výhodne 5 až 45 % hmotnostných, pričom liečivo môže prípadne obsahovať ďalšie účinné látky.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek.-butylovú, terc.-butylovú, n-pentylovú, neopentylovú a n-hexylovú skupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami“ znamená v rámci predloženého vynálezu nasýtený cyklický uhľovodíkový zvyšok alebo priame alebo rozvetvené alkylové zvyšky, ktoré obsahujú nasýtené cyklické uhľovodíkové zvyšky, s celkom 3 až 7 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť cyklopropylovú, cyklopropylmetylovú, metylcyklopropylovú, cyklobutylovú, 1-cyklopropyletylovú, 2-cyklopropyletylovú, cyklopentylovú, cyklopentylmetylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu.
Výraz „arylová skupina“ znamená v rámci predloženého vynálezu nesubstituované alebo prípadne zvyšky R6 až R10 podľa všeobecného vzorca XIII raz alebo viackrát substituované, výhodne aromatické, karbocyklény, ktoré môžu obsahovať v kruhovom systéme heteroatómy. Výhodne znamená arylová skupina substituovanú fenylovú skupinu všeobecného vzorca XIII.
Výhodne znamenajú arylové zvyšky s heteroatómami podľa predloženého vynálezu päťčlenné alebo šesťčlenné, nenasýtené, prípadne s ďalšími kruhmi kondenzované heterocyklické zlúčeniny, nesubstituované alebo raz alebo niekoľkokrát substituované zvyšky R6 až R10 podľa všeobecného vzorca XIII, ktoré obsahujú jeden alebo dva heteroatómy, ako je dusík, kyslík a/alebo síra.
Napríklad je možné uviesť zo skupiny nenasýtených heterocyklických zlúčenín furan, tiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, chinolín, izochinolín, ftalazín alebo chinazolín.
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva vtom, že sa nechajú reagovať Mannichové bázy všeobecného vzorca II s vhodným nukleofilom, ako napríklad
31434/H organokovovou zlúčeninou vzorca (H3C)Y v ktorom Y znamená napríklad MgCI, MgBr, MgJ alebo Li, alebo s redukčným činidlom, ako je napríklad nátriumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, alebo komplexným analógom týchto zlúčenín, pri teplote V rozmedzí - 70 °C až 110 ’C. Étery alebo estery všeobecného vzorca I sa dajú získať zo zodpovedajúcich alkoholov pomocou štandardných metód reakciou alkoholov so zodpovedajúcimi benzylhalogenidmi alebo benzoylhalogenidmi za prítomnosti anorganických alebo organických báz. Estery sa môžu získať tiež kondenzáciou alkoholov s karboxylovými kyselinami (R. C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).
Reakcie Mannichovej bázy všeobecného vzorca II s Grignardovou zlúčeninou MeY, v ktorej Y znamená MgCI, MgBr alebo MgJ, alebo s organolítnou zlúčeninou MeLi sa môže uskutočňovať v alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofuráne, v uhľovodíku, napríklad hexáne alebo toluéne, alebo v zmesiach z uhľovodíkov a alifatických éterov, pri teplote v rozmedzí - 70 ’C až 110 ’C. Organolítne zlúčeniny MeLi sa dajú získať z organohalogénových zlúčenín MeZ, v ktorých Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, reakciou s napríklad roztokom butyllítium/hexán za výmeny halogénlítium.
Pri reakcii Mannichovej bázy všeobecného vzorca II s organokovovou zlúčeninou MeY sa získa v závislosti od reakčných podmienok výhodne terciámy alkohol s relatívnou konfiguráciou všeobecného vzorca la, v ktorom je aminoarylmetylová skupina usporiadaná v polohe cis k hydroxyskupine, keď R1 a R2 tvoria kruhový systém. Pri systémoch s otvoreným reťazcom sa dosiahne analogická relatívna stereochémia, ktorá je špecifikovaná ako anti. Zlúčeniny všeobecného vzorca la sa dajú získať diastereomérne čisté delením pomocou
31434/H stĺpcovej chromatografie alebo kryštalizácie, tiež svojich solí, napríklad hydrochloridov.
Ia
Reakcia Manmchovej bázy všeobecného vzorca II s redukčným činidlom sa môže uskutočňovať v alkoholoch, vode, éteroch, uhľovodíkoch, halogénovaných uhľovodíkoch alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel pri teplote v rozmedzí -70°C až 110 °C. Reakčné podmienky pri tom môžu byť volené tak, aby sa získal výhodne, prípadne stereoizomérov lb a Ic výhradne, jeden z oboch možných
Ib
Mannichove bázy všeobecného vzorca II sa dajú získať reakciou enamínov všeobecného vzorca III s imíniovou soľou všeobecného vzorca IV, v ktorom Y znamená napríklad Cľ, AICU ’, Bŕ alebo J',
III
*.R*
N I 5 R° IV
Enamíny sa vyrobia pomocou spôsobov známych z literatúry z ketónov všeobecného vzorca V a sekundárnych amínov, napríklad dimetylaminu, pyrolidínu, piperidínu alebo morfolínu (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49 až
31434/H
53). imíniové soli sa vyrobia pomocou spôsobov známych z literatúry reakciou aminálov všeobecného vzorca VI s chloridmi kyselín, napríklad acetylchloridom alebo tionylchloridom (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b(1995) 1925 až 1929)
vi vii
Imíniové soli všeobecného vzorca IV sa pri tom nemusia izolovať, ale môžu sa vyrábať in situ a nechať sa reagovať s enamínmi všeobecného vzorca lll na Mannichovej báze všeobecného vzorca II (Angew. Chem. 106 (1994) 2531 až 2533). Na základe enamín-imín-tautomérie, analogickej keto-enoltautomérii, sú použiteľné namiesto enamínov všeobecného vzorca lll tiež iminy všeobecného vzorca VII. Alternatívne sa môžu nechať reagovať ketóny všeobecného vzorca V tiež priamo s imíniovými soľami všeobecného vzorca IV.
Mannichove bázy všeobecného vzorca II sa môžu ale tiež priamo vyrobiť reakciou enamínov všeobecného vzorca lll s aromatickým aldehydom všeobecného vzorca VIII a sekundárnym amínom HNR4R5, tiež vo forme korešpondujúceho hydrochloridu HNR4R5. HCI, za prítomnosti trietylamínu, chlórtrimetylsilanu a jodidu sodného (Synlett (1997) 974 až 976)
A
VIII
Mannichové bázy všeobecného vzorca II sa získajú vyššie popísaným spôsobom v závislosti od reakčných podmienok výhodne s relatívnou konfiguráciou vzorca Ha, v ktorom je usporiadaná aminoskupina v polohe anti k R1. Zlúčeniny všeobecného vzorca Ha diastereoméme čisté sa dajú získať tiež kryštalizáciou svojich soli, napríklad hydrochloridov, alebo
31434/H chromatografickým delením
O A
R
Ha
Menej stereoselektívne prebieha naproti tomu získavanie Mannichových báz všeobecného vzorca li 1,4-adíciou sekundárnych amínov HNR4R5 na enóny všeobecného vzorca IV, ktoré sa získajú zaldolovej kondenzácie ketónov všeobecného vzorca V s aromatickými aldehydmi všeobecného vzorca VIII (US-P 4 017 637). Tento pracovný postup je teda vhodný na získanie iných možných stereoizómérov.
V
.R
R IX
N'
I 5 R° prípadne A, zodpovedajú významom všeobecného vzorca III alebo imínov v vili
Významy zvyškov R1 až R5, uvádzaným pri vzorci I.
Keď sa na získanie enamínov všeobecného vzorca VII použijú chirálne amíny, tak je možné v nasledujúcej Mannichovej reakcii získať enantiomérne bohaté až enantiomérne čisté Mannichove bázy všeobecného vzorca II (Houben-Weyl), Methoden der organischen Chemie, E21b(1995) 1925 až 1929).
Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu všeobecného vzorca I, ktoré sú substituované fenolom, sa dajú vyrobiť napríklad zo zodpovedajúcich metyléterových derivátov s diizobutylalumíniumhydridom v aromatickom uhľovodíku, napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí 60 °C až 130 °C (Synthesis (1975) 617 až 630).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú známym spôsobom previesť na svoje soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina
31434/H metánsulfonová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mandľová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina glutámová a/alebo kyselina asparágová. Výhodne sa tvorba solí uskutočňuje v rozpúšťadle, napríklad dietyléteri, diizopropyiéteri, alkylesteroch kyseliny octovej, acetóne a/alebo 2-butanóne. Na výrobu hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilan vo vodnom roztoku.
Látky zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutické účinné látky v liečivách. Ďalším predmetom predloženého vynálezu teda sú liečivá, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I ako účinnú látku. Liečivá podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť vhodné ako analgetiká.
Biochemické skúšky ukázali, že látky podľa predloženého vynálezu vykazujú popri svojom analgetickom účinku tiež význačnú aktivitu k väzbovému miestu 2 sodíkového kanálu (BTX- väzba) a k benzotiazepínovému väzbovému miestu L-typu vápnikového kanálu (dilitiazém- väzba). Látky podľa predloženého vynálezu sú teda vhodné popri obzvlášť výhodnom použití v terapii bolestivých stavov tiež na použitie ako lokálne anestetiká a/alebo antiarytmiká a/alebo antiemetiká a/alebo nootropiká (neurotropiká) a/alebo na ošetrenie/terapie kardiovaskulárnych ochorení a/alebo močovej inkontinencie a/alebo hnačiek a/alebo svrbenia a/alebo závislosti na alkohole a/alebo drogách a/alebo medikamentoch, a/alebo zápaloch.
Farmaceutické prípravky obsahujú popri aspoň jednom deriváte 3amino-3-arylpropán-1-olu všeobecnéo vzorca I nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvo, závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranasálne, bukálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsulí, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálne, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného
31434/H vzorca I v depotnej forme, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu oneskorene.
Množstvo účinnej látky, aplikovanej u pacientov, kolísa v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a stupňa ochorenia. Obvykle sa aplikuje 0,5 mg až 500 mg/kg aspoň jedného derivátu 3-amino-3-arylpropán1-olu všeobecného vzorca I.
Farmakologické skúšky
Skúška analgézie Writingovým testom na myšiach
Analgetická účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša fenylchinónom indukovaným Writing-testom na myšiach, modifikovaným podľa I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 (1959). Na to sa použijú samci myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Vždy 10 zvierat dostane pre dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržovanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačítkového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolestí indukovaných naťahovacích pohybov (Writingová reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov). Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú iba fyziologický roztok chloridu sodného. Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg. Percentuálna inhibícia Whitingovej reakcie substanciou sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
Writingová reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibície =100-Writingová reakcia kontrolných zvierat
31434/H
Zo zníženia Writingovej reakcie, závislej od dávky, v porovnaní s paralelne skúšanými myšami, ktorým bol aplikovaný iba fenylchinolín, boli vypočítané pomocou regresnej analýzy (výhodnocovací program Martens EDVservice, Eckental) pre niektoré látky hodnoty ED50 s 95 % oblasťou dôvery
Writingovej reakcie.
Všetky skúmané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazovali význačný analgetický účinok. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Skúška analgézie Writingovým testom na myšiach
Príklad inhibícia Writingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne
1 85
2 48
3 43
4 32
5 74
6 68
Biochemické skúšky
Väzbové skúšky na L- vápnikovom kanáli : benzotiazepínové väzbové miesto (diltiazém - väzba)
Biologický membránový materiál sa izoluje z kôry mozgovej krysy. Ako ligand sa použije [3H]-cis-(+)-diltiazém (5 nM vo vsádzke). Inkubácia prebieha počas 20 minút pri teplote 25 °C. Ako nešpecifická väzba je definovaná rádioaktivita, ktorá je zmeraná za prítomnosti (±)-diltiazému (W6 M vo vzádzke). Nenaviazaný podiel rádioaktívnych ligandov sa po ukončení inkubácie oddelí pomocou filtračného procesu cez Whatman Glasfiber GF/B31434/H membrány. Membrány sa potom po premývacom procese merajú na β-čítači. Metóda bola vypracovaná podľa publikácie Schoemakera a Langera (H. Schoemaker a S. Z. Langer (1985), Eur. J. Pharmacol. 111. 273 až 277). Hodnota Kd pre tieto vysoko afinné väzbové miesta bola stanovená na 4,10 ± 0,75 nM (N = 3, to znamená stredná hodnota ± SEM z troch nezávislých radov pokusov, ktoré boli uskutočňované v trojnásobne paralelných pokusoch). Väzbové skúšky na sodíkovom kanáli: väzbové miesto 2 (BTX-väzba)
Väzbové miesto 2 sodíkového kanálu je takzvané batrachotoxín-(BTX) väzbové miesto. Ako ligand sa použije [3H]-batrachotoxinín A20 a-benzoát (10 nM vo vsádzke). Tieto častice iónových kanálov (synaptozómy) boli obohatené z krysej kôry mozgovej podľa Graye a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat. 76, 79 až 88). Ako nešpecifická väzba je definovaná rádioaktivita, ktorá je zmeraná za prítomnosti veratridínu (0,3 mM vo vsádzke). Inkubácia sa uskutočňuje pri teplote 37 °C počas 120 minút. Podmienky pokusu sú dodržované podľa publikácie Pauwelsa, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol. 124, 291 až 298).
Hodnota KD na toto väzbové miesto je 24,63 ± 1,56 nM (N = 3, to znamená stredná hodnota ± SEM z troch nezávislých radov pokusov, ktoré boli uskutočnené v trojnásobne paralelných pokusoch).
Vyhodnotenie
Popri percentuálnej inhibícii testovaných systémov pri fixných koncentráciách testovaných substancií (10 μΜ vo vsádzke), boli skúšané závislosti od dávky. Pri tom sa získajú hodnoty IC50, ktoré sa môžu prepočítať podľa „Cheng-Prusofovej rovnice“ (Y. C. Cheng a W. H. Prusoff (1973), Biochem. Pharmacol. 22. 3099 až 3108) na inhibičné konštanty (Kí). Hodnoty ICôo sa získajú pomocou počítačového programu „Figúre P“ (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England). Hodnoty Km sa vypočítajú podľa Lineweavera a Búrka (H. Lineweaver a D. Burk (1934), J. Am. Chem. Soc. 56, 658 až 666). Aby sa hodnoty KD znázornili, bol použitý počítačový program „Ligand“ (Version 4, Biosoft, England).
31434/H
Výsledky biochemických pokusov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Biochémia
Príklad diltiazém - väzba pri 10 μΜ BTX- väzba pri 10 μΜ
1 82 99
2 98
3 65 89
4 73 92
5 89 98
6 86 97
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú nijako optimalizované.
Všetky teploty sú nekorigované.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografii na tenkej vrstve sa uskutočňujú pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Delenie racemátov sa uskutočňuje na stĺpci Chiracelu OD 250 x 4,6 mm s predstĺpcom firmy Daicel.
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sú uvádzané 7ždy ako objem/objem.
Príklad 1
Dimetyl-{[2-(2-metyl-benzyloxy)cyklohexyl]fenylmetyl}amín hydrochlorid
31434/H
Stupeň 1
Benzylidéndimetylamóniumchlorid g (56 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametyl-C-fenylmetándiamínu (J. Am. Chem. Soc. 77 (1995), 1114 až 1116) sa rozpustí v 100 ml dietyléteru a v ľadovom kúpeli sa ochladí na teplotu 0 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 4,0 ml (56 mmol) acetylchlorídu. Po prvých kvapkách sa vyzráža biela soľ a teplota sa ľahko zvýši. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes oddekantuje, pevná látka sa trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, prefiltruje sa cez fritu pod dusíkovou atmosférou a za vákua olejovej vývevy sa suší do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 7,7 g benzylidéndimetylamóniumchloridu (80,9 % teórie).
Stupeň 2
2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanón
7,1 ml (44 mmol) 1-pyrolidíno)-1-cyklohexénu sa rozpustí v 45 ml dichlórmetánu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí na kúpeli suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu - 70 °C. Za miešania sa pridá 7,5 g (44 mmol) benzylidéndimetylamóniumchloridu zo stupňa 1, reakčná teplota sa v priebehu dvoch až troch hodín zahreje na teplotu - 30 eC a pri tejto teplote sa ponechá počas 15 hodín. Na spracovanie sa pridá 60 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 5 minút. Pri teplote miestnosti sa premyje 50 ml dietyléteru, vodná fáza sa zmieša so 440 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rýchle sa trikrát extrahuje vždy 150 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa zahustia sa na rotačnej odparke bez prívodu tepla (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa
10,1 g surovej bázy (99,5 % teórie). 9,81 g (42,4 mmol) surovej bázy sa rozpustí v 33 ml 2-butanónu a postupne sa pridá 0,76 ml (42,2 mmol) vody a
5,36 ml (42,4 mmol) chlórtrimetylsilanu. Vsádzka sa ponechá počas 15 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom dietyléteru a za vákua olejovej vývevy sa suší do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 8,92 g hydrochloridu 2(dimetylamhofenylmetyl)cyklohexanónu (78,6 % teórie).
31434/H
1,06 g (6,43 mmol) 4-metoxybenzoylchIoridu sa rozpustí v 4 ml dichlórmetánu a pri teplote - 10 °C (chladiaci kúpeľ metylakohol/ľad) sa pridá 870 mg (8,57 mmol) trietylamínu. Potom sa prikvapká 1,0 g (4,29 mmol) 2(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu, vyrobeného podľa príkladu 2, stupeň 1, rozpustený v 2 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín. Pre spracovanie sa pridajú 2 ml roztoku hydroxidu draselného, organická fáza sá oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,78 g surovej bázy a z tejto surovej bázy sa postupom podľa príkladu 1, stupeň 4, získa s chlórtrimetylsilanom a vodou v 2 butanone 1,00 g hydrochloridu [2(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-4-metoxybenzoátu (58 % teórie) s teplotou topenia cez 230 °C.
Príklad 4 {[2-(2-chlórbenzyloxy)cyklohexyl]-(2-chlórfenyl)metyl}dimetylamín hydrochlorid Stupeň 1
2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanón
Do 471 ml (469 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladeného na ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 17,4 g (213 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamínhydrochloridu, prikvapká sa 60 ml (427 mmol) trietylamínu a 60 ml (469 mmol) chlórtrimetylsilánu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Za chladenia ľadom sa pridá 24 ml (213 mmol) 2-chlórbenzaldehydu a ďalej sa mieša ešte počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa znovu ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 34 ml (213 mmol) 1-(pyrolidíno)-1cykohexánu a mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 300 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 300 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 770 ml roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa zmes trikrát extrahuje vždy 300 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa bez prívodu tepla
31434/H odparia. Týmto spôsobom sa získa 38,3 g 2-[(2chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu (68 % teórie).
Stupeň 2
2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cykohexanol hydrochlorid
10,0 g (37,6 mmol) 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu sa rozpustí v 190 ml metylalkoholu a po častiach sa pridá 2,85 g (75,2 mmol) hydridu sodného. Pre spracovanie sa za miešania pridá 170 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 M) a extrahuje sa 100 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa zalkalizuje 15 ml roztoku amoniaku (20 % obj.) (pH >10) a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 8,10 g surovej bázy (80,3 % teórie). Z 1,98 g (7,39 mmol) tejto bázy sa získa postupom podľa príkladu 1, stupeň 4, so zmesou chlórtrimetylsilan/voda v 2 butanonu 1,74 g hydrochloridu 2-[(2chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanolu (78 % teórie), ktorý sa rozkladá od teploty 131 °C.
Stupeň 3 {[2-(2-chlórbenzyloxy)cyklohexyl]-(2-chlórfenyl)metyl}-dimetylamín hydrochlorid 9,02 mg (5,60 mmol) 2-chlórbenzylchloridu a 1,0 g (3,73 mmol) 2-[(2chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanolu sa rozpustí v 6,0 ml dimetylsulfoxidu p.a., pod dusíkovou atmosférou sa pridá 503 mg (4,48 mmol) pevného terc.-butylátu draselného a reakčná zmes sa počas 15 hodín zahrieva na teplotu 100 °C. Pre spracovanie sa pridá 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Spojené extrakty sa premyjú 10 ml roztoku hydroxidu draselného (2 M) a 10 ml vody a trikrát sa extrahujú vždy 25 ml 5 % kyseliny chlorovodíkovej. Spojené kyslé extrakty sa zalkalizujú hydroxidom sodným (32 %) na hodnotu pH >11 a trikrát sa extrahujú vždy 25 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 277 mg surovej bázy. Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 4, so zmesou chlórtrimetylsilan/voda v 2-butanóne získa 151 mg {[2-(2chlórbenzyloxy)cyklohexyI]-(2-chlórfenyl)metyl}dimetylamínu (94 % teórie)
31434/H
Stupeň 3
2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol
Do 26 ml (39 mmol) diizobutylalumíniumhydridu (1,5 M v toluéne) sa prikvapká pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu (vyrobeného podľa príkladu 1, stupeň 2), rozpusteného v 26 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Na spracovanie sa pomaly prikvapká 13 ml etylalkoholu a 13 ml vody, suspenzia sa ponechá počas niekoľko hodín pri teplote 0 °C, prefiltruje sa cez sklenenú fritu a niekoľkokrát sa premyje malým množstvom toluénu. Filtrát sa na rotačnej odparke zahustí (50 až 1 kPa) a zvyšky rozpúšťadiel sa odstránia za vysokého vákua (asi 10 Pa). Získa sa takto 2,62 g (86,6 % teórie) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu.
Stupeň 4
Dimetyl-{[2-(2-metylbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmetyl}amín hydrochlorid
1,00 g (4,29 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu sa rozpustí v 5,0 ml dimetylsulfoxidu p.a. a pod dusíkovou atmosférou sa pridá 577 mg (5,14 mmol) terc.-butylátu draselného, rozpustených v 1,0 ml dimetylsulfoxidu p.a.. Reakčná zmes sa zahrieva počas 30 minút na teplotu 50 °C, prikvapká sa 904 mg (6,43 mmol) 2-metylbenzylchloridu a mieša sa ďalších 15 hodín pri teplote 50 °C. Na spracovanie sa pridá 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Spojené extrakty sa premyjú 10 ml roztoku hydroxidu draselného (2 M) a vodou a trikrát sa extrahujú vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %). Spojené kyslé extrakty sa zalkalizujú hydroxidom sodným (32 %) na hodnotu pH > 10 a trikrát sa extrahujú vždy 25 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 414 mg surovej bázy. Táto surová báza sa rozpustí v 4 ml 2-butanónu a postupne sa pridá 11 μΙ (0,61 mmol) vody a 155 μΙ (1,22 mmol) chlórtrimetylsilánu. Vsádzka sa udržuje počas 15 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom dietyléteru a usuší sa za vákua olejovej vývevy do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 221 mg hydrochloridu dimetyl-{[2-(2-metylbenzyloxy)cyklohexyl]fenyl-metyl}amínu (13,8 % teórie)
31434/H ktorý sa pri zahriati od teploty 79 °C rozkladá.
Príklad 2 [2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-4-trifluórmetylbezoát hydrochlorid Stupeň 1
2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol
Do 80,0 g (299 mmol) 2-dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexanonu, vyrobeného podľa príkladu 1, stupeň 2, rozpusteného v 650 ml metylalkoholu, sa po častiach pridá celkom 28,3 g (747 mmol) nátriumbórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Pre spracovanie sa pridá 680 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1 N) a extrahuje sa 500 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom amoniaku (25 % obj.) na pH >10 a trikrát sa extrahuje vždy 250 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 65,2 g (94 % teórie) 2(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu.
Stupeň 2 [2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-4-trifluórmetylbenzoát hydrochlorid
1,34 g (6,43 mmol) 4-(trifluórmetyl)benzoylchloridu sa rozpustí v 4 ml dichlórmetánu a pri teplote - 10 °C (chladiaci kúpeľ metylalkohol/ľad) sa pridá 870 mg (8,57 mmol) trietylamínu. Potom sa prikvapká 1,0 g (4,29 mmol) 2(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanolu, rozpustených v 2 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín. Pre spracovanie sa pridajú 2 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 N), organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustí. Získa sa takto 1,7 g surovej bázy a z tejto surovej bázy sa postupom podľa príkladu 1, stupeň 4, získa s chlórtrimetylsilanom a vodou v 2 butanonu 877 mg hydrochloridu [2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-4trifluórmetylbenzoátu (34 % teórie) s teplotou topenia cez 230 °C.
Príklad 3 [2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-4-metoxybenzoát hydrochlorid
31434/H s teplotou topenia 108 až 100 °C.
Príklad 5 {(2-(3-fluórbenzyloxy)cyklohexyljfenylmetyl]dimetylamín hydrochlorid
1,00 g (4,29 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexanolu, vyrobeného podľa príkladu 1, stupeň 3, sa rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu p.a. a pri teplote 50 °C sa pridá 503 mg (4,48 mmol) terc.-butylátu draselného. Potom sa reakčná zmes zahreje na teplotu 100 °C a pridá sa 323 μΙ (2,61 mmol) 3-fluórbenzylchloridu. Tento prídavok sa ešte dvakrát opakuje vždy po dvoch hodinách a reakčná zmes sa potom zahrieva počas 15 hodín na teplotu 100 °C. Spracovanie sa uskutočňuje podľa príkladu 1, stupeň 4, pričom sa získa 166 mg {[2-(3-fluórbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmetyl]dimetylamín hydrochloridu (11 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od teploty 203 °C rozkladá.
Príklad 6 {[2-(4-fluórbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmetyl]dimetylamín hydrochlorid
Do suspenzie 108 mg (4,48 mmol) hydridu sodného v 1 ml dimetylformamidu p.a. sa pridá roztok 1,00 g (4,29 mmol) 2dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu, vyrobeného podľa príkladu 2, stupeň 1, v 5 ml dimetylformamidu p.a.. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 100 °C a pridá sa 323 μΙ (2,61 mmol) 3-fluórbenzylchloridu. Tento prídavok sa ešte dvakrát opakuje vždy po dvoch hodinách a reakčná zmes sa potom zahrieva počas 15 hodín na teplotu 100 ’C. Spracovanie sa uskutočňuje podľa príkladu 1, stupeň 4, pričom sa získa 393 mg {[2-(4fluórbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmetyl]dimetylamín hydrochloridu (24 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od teploty 210 °C rozkladá.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu všeobecného vzorca I v ktorom R1 a R2
    R1 a R2
    R3
    R4 a R5
    R4 a R5 A
    X v ktorom R1 a R2
    R1 a R2
    R3
    R4 a R5
    R4 a R5 A
    X znamenajú vždy nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo tvoria spolu (CH2)2-6-kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný, znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, znamená nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo tvoria spolu (CH2)3-6-kruh alebo CbhChhOChhChfe-kruh, znamená arylovú skupinu, ktorá má prípadne v kruhovom systému heteroatómy a/alebo môže byť substituovaná, znamená substituovanú benzylovú skupinu všeobecného vzorca XI
    R13 R11
    R:
    XI
    31434/H alebo substituovanú benzoylovú skupinu všeobecného vzorca XII v ktorých
    R12 až R14 znamená nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR11 alebo SR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SO2CH3 alebo SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR11 alebo nitroskupinu, pričom R11 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu a ich diastereoméry alebo enantioméry vo forme svojich báz alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2-6-kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný a
    R3 až R5, A a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (Cbk)^ kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný a
    31434/H
    R3 až R5, A a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R3 znamená vodíkový atóm a
    R1, R2, R4, R5, A a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  5. 5. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    A znamená substituovanú fenylovú skupinu všeobecného vzorca XIII v ktorom
    R
    R
    R6 až R10 znamená nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR11, SO2CH3 alebo SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR11 alebo nitroskupinu, alebo
    R6 a R7 alebo R7 a R8 tvoria spoločne OCHžO-kruh alebo OCH2CH20- kruh, pričom
    R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami; fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu,
    31434/H alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo furanovú skupinu, a R1 až R5 a X majú v nároku 1 uvedený význam.
    »
  6. 6. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2-6-kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný a
    R3 znamená vodíkový atóm a
    R4, R5, A a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  7. 7. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh, ktorý môže byť tiež benzokondenzovaný alebo fenylsubstituovaný.
    A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca XIII alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo furanovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm a
    R4, R5 a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  8. 8. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh,
    31434/H
    A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca XIII alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo furanovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm a
    R4, R5 a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  9. 9. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh,
    A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm a
    R4, R5 a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  10. 10. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4- kruh,
    A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú furanovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm a
    R4, R5 a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  11. 11. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    31434/H
    X znamená substituovanú benzylovú skupinu všeobecného vzorca XI a
    R1 až R5 a A majú v nároku uvedený význam.
  12. 12. Deriváty 3-amino-3-arylpropán-1-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorými sú dimetyl-{[2-(2-metylbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmetyl}-amín a zodpovedajúci hydrochlorid [2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-4-trifluórmetyl-benzoát a zodpovedajúci hydrochlorid [2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-4-metoxybenzoát a zodpovedajúci hydrochlorid {[2-(2-chlórbenzyloxy)-cyklohexyl]-(2-chlórfenyl)-metyl}-dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid {(2-chlórfenyl)-[2-(4-metylbenzyloxy)-cyklohexyl]-metyl}-dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid a {[2-(4-fluórbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmetyl}-dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid.
  13. 13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát 3-amino-3-arylpropán-1-olu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12.
  14. 14. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zmes enantiomérov niektorého z derivátov 3-amino-3-arylpropán-1-olu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12, pričom oba enantioméry sa nevyskytujú v ekvimolámom množstve, a prípadne ďalšie účinné látky.
  15. 15. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zmes enantiomérov niektorého z derivátov 3-amino-3-arylpropán-1-olu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12, pričom jeden z enantiomérov má relatívny podiel v rozmedzí 5 až 45 % hmotnostných, vzťahujúc na zmes enantiomérov,
    31434/H a prípadne ďalšie účinné látky.
  16. 16. Spôsob výroby derivátov 3-amino-3-arylpropán-1-olu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať Mannichova báza všeobecného vzorca II,
    R v ktorom majú R1 až R5 a A významy uvedené pri vzorci I, s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca (H3C) Y, v ktorom
    Y znamená MgCI, MgBr alebo MgJ, alebo s Meli, alebo s redukčným činidlom, výhodne zo skupiny zahrňujúcej nátriumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, alebo s komplexným analógom týchto zlúčenín, na alkohol všeobecného vzorca ld R2
    Id, v ktorom majú R1 až R5 a A významy uvedené pri vzorci I, alkohol všeobecného vzorca ld sa nechá reagovať so zlúčeninou Hal-X,
    31434/H pričom
    Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
    X má význam uvedený pri vzorci I, za prítomnosti anorganických alebo organických báz pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, alebo sa kondenzuje so zlúčeninou
    X-OH, v ktorej má X význam uvedený pri vzorci I, pri teplote v rozmedzí 0 °C do 150 °C a tak sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
  17. 17. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.
  18. 18. Použitie podľa nároku 17 na výrobu liečiv na ošetrenie neuropatických bolestí.
  19. 19. Použitie podľa nároku 17 na výrobu liečiv na ošetrenie chronických bolestí.
  20. 20. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv s lokálne anestetickým účinkom.
  21. 21. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv s antiarytmickým účinkom.
    31434/H
    22. Použitie zlúčenín s antiemetickým účinkom. podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv 23. Použitie zlúčenín s nootropickým účinkom. podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv
  22. 24. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
  23. 25. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie močovej inkontinencie.
  24. 26. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie hnačiek.
  25. 27. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie svrbivosti.
  26. 28. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie závislosti na alkohole.
  27. 29. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie závislosti na drogách.
  28. 30. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie závislosti na medikamentoch.
  29. 31. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 12 na výrobu liečiv na ošetrenie zápalov.
SK495-2000A 1999-04-07 2000-04-06 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use SK4952000A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915602A DE19915602A1 (de) 1999-04-07 1999-04-07 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4952000A3 true SK4952000A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=7903731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK495-2000A SK4952000A3 (en) 1999-04-07 2000-04-06 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6288278B1 (sk)
EP (1) EP1043306B1 (sk)
JP (1) JP2000327643A (sk)
KR (1) KR100686475B1 (sk)
CN (1) CN1147461C (sk)
AR (1) AR023374A1 (sk)
AT (1) ATE263138T1 (sk)
AU (1) AU777873B2 (sk)
BR (1) BR0008681A (sk)
CA (1) CA2303721A1 (sk)
CO (1) CO5170510A1 (sk)
DE (2) DE19915602A1 (sk)
DK (1) DK1043306T3 (sk)
ES (1) ES2218016T3 (sk)
HK (1) HK1031722A1 (sk)
HU (1) HUP0001397A2 (sk)
IL (1) IL135452A (sk)
NO (1) NO325029B1 (sk)
NZ (1) NZ503397A (sk)
PE (1) PE20001647A1 (sk)
PL (1) PL339487A1 (sk)
PT (1) PT1043306E (sk)
SI (1) SI1043306T1 (sk)
SK (1) SK4952000A3 (sk)
UA (1) UA70307C2 (sk)
ZA (1) ZA200001747B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19915601A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE10108307A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
US6897319B2 (en) * 2001-12-27 2005-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Useful aroyl pyrrole heteroaryl methanones and methanols
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017637A (en) * 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US3937818A (en) * 1974-03-27 1976-02-10 American Home Products Corporation Benzylamine narcotic antagonists
US3975436A (en) * 1974-03-27 1976-08-17 American Home Products Corporation Benzylamine narcotic antagonists
US4143158A (en) * 1978-03-24 1979-03-06 American Home Products Corporation Inhibition of prolactin release by an opiate antagonist
ATE150004T1 (de) * 1992-10-26 1997-03-15 Goedecke Ag Tilidin-dihydrogenorthophosphat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SI1043306T1 (en) 2004-10-31
DE50005841D1 (de) 2004-05-06
EP1043306A2 (de) 2000-10-11
DE19915602A1 (de) 2000-10-19
UA70307C2 (en) 2004-10-15
PL339487A1 (en) 2000-10-09
EP1043306A3 (de) 2001-07-18
AU777873B2 (en) 2004-11-04
ZA200001747B (en) 2000-10-26
AU2645000A (en) 2000-10-12
AR023374A1 (es) 2002-09-04
DK1043306T3 (da) 2004-07-05
HU0001397D0 (en) 2000-06-28
NO20001782L (no) 2000-10-09
KR20000071570A (ko) 2000-11-25
ATE263138T1 (de) 2004-04-15
KR100686475B1 (ko) 2007-02-23
HUP0001397A2 (hu) 2002-04-29
NO325029B1 (no) 2008-01-21
CN1270163A (zh) 2000-10-18
CO5170510A1 (es) 2002-06-27
BR0008681A (pt) 2002-02-26
EP1043306B1 (de) 2004-03-31
IL135452A0 (en) 2001-05-20
HK1031722A1 (en) 2001-06-22
IL135452A (en) 2004-02-08
PE20001647A1 (es) 2001-01-20
CA2303721A1 (en) 2000-10-07
US6288278B1 (en) 2001-09-11
JP2000327643A (ja) 2000-11-28
PT1043306E (pt) 2004-08-31
CN1147461C (zh) 2004-04-28
ES2218016T3 (es) 2004-11-16
USRE39530E1 (en) 2007-03-27
NZ503397A (en) 2001-04-27
NO20001782D0 (no) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2199679C (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds as pharmaceutical active ingredients
SK4962000A3 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use
SK287353B6 (sk) Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie
SK3382003A3 (en) Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
SK4952000A3 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use
SK286799B6 (sk) Deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexanónu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
CZ20001251A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
AU1487299A (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
SK286980B6 (sk) Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
MXPA00003286A (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
SK11122003A3 (sk) Substituované dimetyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidín-3- ylmetyl]-amíny, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
MXPA00003285A (es) Derivados de 3-amino-3-arilopropan-1-ol, su preparacion y su uso
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti