CN1147461C - 3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物、其制备及用途 - Google Patents

3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物、其制备及用途

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Abstract

本发明涉及通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物、它们的制备以及作为药物的应用，式中R1到R5、A和X具有根据权利要求1的定义。

Description

3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物、其制备及用途
本发明涉及碱形式或生理学可耐受酸的盐的形式的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物，
Figure C0010498000071
其中
R1、R2  彼此独立地表示C1-6烷基，或R1和R2一起形成一个(CH2)2-6
          环，该环还可以是苯并稠合的或苯基取代的，
R3       表示H或甲基，
R4、R5  彼此独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基或苯乙
          基，或R4和R5一起形成一个(CH2)3-6或CH2CH2OCH2CH2环，
A         表示芳基基团，其任选地在环系中含有杂原子和/或可以被
          取代，
X         表示式XI的取代的苄基
Figure C0010498000072
          或式XII的取代的苯甲酰基
Figure C0010498000081
其中
R12-R14彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OR11、SR11、OCF3、
           SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，其中
R11表示H、C1-6烷基、苯基、苄基或苯乙基，
其非对映体或对映体，以及它们的制备和作为药物的用途。
对慢性或非慢性疼痛的治疗在药学上非常重要，因为疼痛在临床上是一个基本症状。现在广泛地需要另一种对疼痛的治疗，其不只是鸦片样物质，而且有好的功效。对关于慢性和非慢性的疼痛的患者相关的和靶定向的治疗——对于患者这认为是成功和满意的疼痛治疗——的急需，近来出现的在止痛领域和对感受伤害的基础研究科学著作中有大量的报道。
常规的鸦片样物质例如吗啡对于严重到非常严重的疼痛有好的治疗效果。但是，由于已知的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘、成瘾、依赖和产生耐受性，它们的应用受到限制。因此只有在特别的安全预防措施下，诸如特别处方规定(Goodman，Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York1990)，才能较长时间或较大剂量地使用它们。另外，对于一些疼痛，它们不是非常有效，特别是对于神经病的疼痛。
本发明的目的在于发现新结构类型的适于止痛的止痛活性物质。其它的目的是发现新的还适于用作局部麻醉剂和/或抗心率失常药和/或止吐剂和/或nootropic(亲神经的)和/或用于处理/治疗心血管疾病和/或尿失禁和/或腹泻和/或瘙痒和/或酒精和/或毒品(drug)和/或药物依赖和/或炎症的活性化合物。
已经发现通式I的这类化合物表现出明显的止痛作用。通式I的化合物还表现出对钠通道结合位点2(BTX结合)和L-型钙通道的benzothiazpine结合位点(diltiazem结合)的明显的亲和力。因此，通式I的这类化合物还适用于制备局部麻醉剂和/或抗心率失常药和/或止吐剂和/或nootropic(亲神经的)药和/或用于制备用于处理/治疗心血管疾病和/或尿失禁和/或腹泻和/或瘙痒和/或酒精和/或毒品和/或药物依赖和/或炎症的药物。
因此，本发明涉及碱形式或生理学可耐受酸的盐的形式的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物及其非对映体或对映体。
优选的通式I化合物是其中R1和R2一起形成一个(CH2)2-6环，该环还可以是苯并稠合的或苯基取代的，而R3到R5、A和X具有根据通式I定义的意义的那些，或
通式I化合物，其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，该环还可以是苯并稠合的或苯基取代的，而R3到R5、A和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中R3表示氢，R1、R2、R4、R5、A和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中A表示式XIII的取代的苯基，
其中
R6到R10  彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR11、OCF3、
       SR11、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，
       或R6和R7或R7和R8一起形成OCH2O或OCH2CH2O环，
R11       表示C1-6烷基、苯基、苄基或苯乙基，
或A表示取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，
R1到R5和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中R1和R2一起形成一个(CH2)2-6环，该环还可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3表示氢，R4、R5、A和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，该环还可以是苯并稠合的或苯基取代的，A表示式XIII的取代的苯基以及取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A表示式XIII的取代的苯基以及取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A表示取代的或未取代的噻吩基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A表示取代的或未取代的呋喃基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据通式I定义的意义，或
通式I化合物，其中X表示式XI的取代的苄基，R1到R5和A具有根据权利要求1的意义。
进一步优选的化合物包括：
二甲基-{[2-(2-甲基苯甲氧基)环己基]苯基甲基}胺和相应的盐酸盐，
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-三氟甲基苯甲酸酯和相应的盐酸盐，
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-甲氧基苯甲酸酯和相应的盐酸盐，
{[2-(2-氯苯甲氧基)环己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺和相应的盐酸盐，
{(2-氯苯基)-[2-(4-甲基苯甲氧基)环己基]-甲基}二甲基胺和相应的盐酸盐，
{[2-(4-氟苯甲氧基)环己基]苯基甲基}二甲基胺和相应的盐酸盐。
本发明的特别实施方案中，本发明的化合物的对映体以非等摩尔比使用，作为药物中的活性化合物，在对映体混合物中一种对映体的含量优选5-45％重量，药物中可任选包括其它活性化合物。
在本发明的上下文中，术语“C1-6烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烃。可述及的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
在本发明的上下文中，术语“C3-7环烷基”表示总共具有3-7个碳原子的饱和环烃或含有饱和环烃的直链或支链烷基。可述及的例子是环丙基、环丙基甲基、甲基环丙基、环丁基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环戊基甲基、环己基或环庚基。
在本发明的上下文中，术语“芳基”优选表示芳族羧基，其是未取代的或任选被根据通式XIII的基团R6-R10单或多取代的并可在环系中含有杂原子。优选芳基是式XIII的取代的苯基。
在本发明的上下文中，含有杂原子的芳基优选表示5-或6-元不饱和的杂环化合物，其含有一个或两个杂原子，诸如氮、氧和/或硫，其可任选地与另外的环稠合，可被根据通式XIII的基团R6-R10单或多取代或是未取代的。
不饱和的杂环化合物可述及的例子是呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、酞嗪或喹唑啉。
本发明还提供制备通式I化合物的方法。为了制备通式I化合物，将式II的曼尼希碱与适合的亲核试剂诸如有机金属化合物(H3C)Y，其中Y表示例如MgCl、MgBr、MgI或Li，或还原剂诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝或这些化合物的配合物类似物——在-70℃和+110℃的温度之间反应。从相应的醇通过一般方法由醇与相应的苯甲基卤或苯甲酰卤在无机或有机碱存在下反应可得到通式I的醚或酯。还可由醇和羧酸缩合获得酯(R.C.Larock；Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishers；New York，Weinheim，Cambridge 1989)。
式II的曼尼希碱与格氏化合物MeY，其中Y表示MgCl、MgBr或MgI，或与有机锂化合物MeLi的反应可在脂肪族醚例如乙醚和/或四氢呋喃、烃例如己烷或甲苯或烃和脂肪族醚的混合物中在-70℃和+110℃的温度之间进行。有机锂化合物MeLi可从有机卤化合物MeZ，其中Z表示Cl、Br或I，通过与例如正丁基锂/己烷溶液反应进行卤-锂交换获得。
在式II的曼尼希碱与有机金属化合物MeY的反应中，根据反应条件优选获得具有与式Ia相对构型的叔醇，其中如果R1和R2形成环系，则氨基芳基甲基相对于羟基处于顺式位置。在开链体系的情况下，获得类似的相对立体化学结构，这规定为反式。可通过柱色谱或通过其盐例如盐酸盐的结晶分离得到式Ia化合物非对映纯形式。
式II的曼尼希碱与还原剂的反应可在醇、水、醚、烃、卤代烃或这些溶剂的混合物中在-70℃和+110℃的温度之间进行。选择反应条件，从而优选或唯一地得到两种可能的立体异构体Ib和Ic中的一种。
Figure C0010498000122
通过式III的烯胺与式IV的亚铵盐反应，其中Y表示例如Cl-、AlCl4 -、Br-或I-，可得到式II的曼尼希碱。
烯胺用从文献已知的方法从式V的酮和仲胺例如二甲基胺、吡咯烷、哌啶或吗啉制备(Acta Chem.Scand.B 38(1984)49-53)。亚铵盐用从文献已知的方法通过式VI的缩醛胺与酰氯例如乙酰氯或亚硫酰氯反应制备(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，E21b(1995)1925-1929)。
式IV的亚铵盐在此不必分离，并且可就地制备并与式III烯胺反应得到式II曼尼希碱(Angew.Chem.106(1994)2531-2533)。基于类似于酮-醇互变异构现象的烯胺-亚胺互变异构现象，还可使用式VII的亚胺代替式III的烯胺。或者，式V的酮可与式IV的亚铵盐直接反应。
但是，式II的曼尼希碱还可通过式III的烯胺与式VIII的芳族醛和仲胺HNR4R5，也可以是其相应的盐酸盐形式HNR4R5·HCl，在三乙胺、氯代三甲基硅烷和碘化钠存在下直接反应制备(Synlett(1997)974-976)。
Figure C0010498000132
式II的曼尼希碱优选可通过上述的方法用式IIa的相对构型获得，根据反应条件，其中氨基相对与R1在反位。可通过其盐例如盐酸盐的结晶或通过色谱分离得到非对映异构纯形式的式IIa的化合物。
另一方面，通过仲胺HNR4R5对式IX烯酮(该烯酮通过式V的酮与式VIII的芳香醛进行羟醛缩合得到(US 4017637))的1，4-加成较小立体选择性地进行式II的曼尼希碱的制备。因此，这个方法适用于制备其它可能的立体异构体。
取代基R1到R5和A的意义相应于式I的定义。
如果在式III烯胺或式VII亚胺的制备中使用手性胺，可在后继的曼尼希反应中得到对映异构富集到对映异构纯的式II曼尼希碱(Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry]，E21b(1995)1925-1929)。
通式I的被酚取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物可例如从相应的甲基醚衍生物与二异丁基氢化铝在芳烃例如甲苯中在60-130℃的温度制备(Synthesis(1975)617-630)。
式I化合物可用已知方法用生理学可耐受酸转化成它们的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天门冬氨酸。盐的形成优选在溶剂中进行，例如乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷水溶液更适合用于盐酸盐的制备。
相应于式I的物质是毒理学可接受的，以便它们适合用作药物中的药学活性化合物。本发明因此还提供药物，其含有至少一种通式I化合物作为活性化合物。本发明的药物特别适宜作为止痛剂。
生化研究已经表明，本发明的物质除了它们的止痛作用，还表现出对结合钠通道位点2(BTX结合)和结合L-型钙通道的benzothiazpine结合位点(diltiazem结合)的良好亲和力。因此，本发明的物质除了特别优选的在治疗疼痛方面的用途，还适用于用作局部麻醉剂和/或抗心率失常药和/或止吐剂和/或nootropic(亲神经的)和/或用于处理/治疗心血管疾病和/或尿失禁和/或腹泻和/或瘙痒和/或酒精和/或麻醉药物和/或药物依赖和/或炎症。
药物制剂除了含至少一种式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物外，还含有载体物质、填料、溶剂、稀释剂、染料和/或结合剂。辅助物质和其用量的选择依据药物是否口服、静脉内给药、腹膜内给药、经皮给药、肌内给药、鼻内给药、颊内给药或局部给药，例如用于皮肤、粘膜和眼部感染。片剂、包衣片、胶囊、颗粒、滴剂、汁和糖浆剂适用于口服，溶液、悬浮液、可容易地重新配制的干粉制剂以及喷剂适用于非肠道、局部和吸入给药。本发明的式I化合物的药库、溶解的形式或贴剂形式，任选地加入促透皮的试剂，是用于经皮给药的合适制剂。可口服或经皮使用的制剂形式可以延迟的方式释放本发明的式I化合物。
施加给病人的活性化合物的量根据病人的重量、给药的方式、症状和疾病的严重程度改变。通常的给药量为0.5-500mg/kg至少一种式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物。
药理学研究
在小鼠的痛苦(writhing)试验中测试止痛效果
对小鼠苯基醌导致的痛苦进行止痛活性的研究(I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240改进的)。使用25-30g体重的雄性NMRI小鼠。每剂量物质10只动物，各组接受0.3ml/只的0.02％苯基醌水溶液(苯基苯醌)，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制备溶液，在45℃水浴中储存，在将测试物质静脉给药10分钟后，将该溶液腹膜内给药。将动物分别放入观察笼中。在施加苯基醌后5-20分钟通过按键计数器计算疼痛导致的延展动作的次数(所谓的痛苦反应＝将身体伸直到超过后部极限)。还用仅接受生理盐水溶液的动物作为对照。所有物质以10mg/kg的标准剂量测试。对物质引起的痛苦反应的抑制百分比(％抑制)根据下列公式计算：
对于一些物质，用回归分析法相对于平行研究的苯基醌对照组从痛苦反应中剂量依赖的降低计算痛苦反应的95％可靠极限的ED50值)(Martens EDV Service，Eckental的评价程序)。
研究的本发明的所有化合物表现出显著的止痛作用。结果在表1中总结。
表1：在小鼠的痛苦试验中测试止痛效果
    实施例 静脉注射10mg/kg，痛苦反应的％抑制
    1     85
    2     48
    3     43
    4     32
    5     74
    6     68
生化研究
对L钙通道的结合研究：Benzothiazepine结合位点(diltiazem结合)
从大鼠的大脑皮质分离生物膜材料。用[3H]-cis-(+)-Diltiazem(每批5nM)作为配体。在25℃培养20分钟。在(±)-diltiazem(每批10-6M)存在下测量的放射性定义为非特定结合。在培育结束时，未结合的放射性配体成分在使用Whatman玻璃纤维GF/B膜的过滤帮助下除去。洗涤后，在β-计数器上测量膜。该方法已经根据文献Schoemaker and Langer(H.Schoemaker and S.Z.Langer(1985)Eur.J.Pharmacol.111，273-277)建立。这个高亲和性结合位点的KD值确定为4.10±0.75nM(N＝3，即，平均值±来自在三份平行试验中进行的3个独立试验系列的SEM)。
对钠通道位点的结合研究：结合位点2(BTX结合)
钠通道结合位点2是所谓的箭毒蛙碱(BTX)结合点。用[3H]-箭毒蛙碱A20α-苯甲酸盐(每批10nM)作为配体。通过Gray和Whittaker的方法(E.G.Gray and V.P.Whittaker(1962)J.Anat.76，79-88)将这些离子通道粒子(突触体)从大鼠的大脑皮质浓集出来。在藜芦碱(每批0.3mM)存在下测量的放射性定义为非特定结合。在37℃培育120分钟。分析条件根据Pauwels，Leysen和Laduron的文献执行(P.J.Pauwels，J.E.Leysen和P.M.Laduron(1986)Eur.J.Pharmacol.124，291-298).
这个结合位点的KD值确定为24.63±1.56nM(N＝3，即，平均值±来自在三份平行试验中进行的3个独立试验系列的SEM)。
评价
除了在固定试验物质浓度(每批10μM)的试验体系的抑制百分比，还研究了剂量依赖性。在该研究中，得到了IC50值，它们可通过“Cheng-Prusoff等式”(Y.C.Cheng和W.H.Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)转换成抑制剂常数(KI)。在“Figure P”计算机程序(版本6.0，Biosoft，Cambridge，England)的帮助下得到IC50值。通过Lineweaver和Burk的方法(H.Lineweaver and D.Burk(1934)J.Am.Chem.Soc.56，658-666)计算Km值。用“Ligand”计算机程序(版本4，Biosoft，England)得到KD值。
生化研究的结果见表2。
表2：生物化学
  实施例 在10μM时Diltiazem结合 在10μM时BTX结合
    1     82     99
    2     98
    3     65     89
    4     73     92
    5     89     98
    6     86     97
实施例
下列实施例用于更详细地描述本发明的方法，而不是用于限制本发明的总的发明构思。
制备的化合物的产率没有进行优化。
所有温度未修正。
术语醚是指乙醚。
用来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)作为固定相用于柱色谱。
用HPTLC预先涂敷板、来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60F 254进行薄层色谱研究。
用带有来自Daicel的前置柱的Chiracel OD柱250×4.6mm进行消旋体的分离。
用于所有色谱研究的移动相的混合比例均采用体积/体积描述。
RT表示室温，vol.％表示体积百分比，wt.％表示重量百分比，％ee表示对映体过量百分比。
实施例1
二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}胺盐酸盐
步骤1
苯亚甲基二甲基氯化铵
10g(56mmol)N，N，N’，N’-四甲基-C-苯基甲二胺(J.Am.Chem.Soc.77(1955)1114-1116)溶于100ml乙醚，在冰浴中将溶液冷却到0℃。在氮气下滴加4.0ml(56mmol)乙酰氯。首次滴加后，沉淀出白色盐，温度稍微升高。在室温15小时后，将混合物倾出，用乙醚洗涤固体3次，每次100ml，在氮气下用惰性气体玻璃料过滤，在油泵真空下干燥到恒重。用该方法得到7.7g苯亚甲基二甲基氯化铵(理论量的80.9％)。
步骤2
2-(二甲基氨基苯基甲基)环己酮
7.1ml(44mmol)1-(吡咯烷子基)-1-环己烯溶于45ml二氯甲烷中，在氮气下用干冰/异丙醇浴将溶液冷却到-70℃。加入步骤1的7.5g(44mol)苯亚甲基二甲基氯化铵，同时搅拌，混合物在2-3小时期间温热到-30℃，在此温度保持15小时。为了后处理，加入60ml半浓的盐酸，随后将混合物搅拌5分钟。在室温用50ml乙醚洗涤，向水相加入440ml氨溶液(25vol.％)，用乙醚将混合物快速萃取3次，每次用150ml乙醚。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，不必加热(500-10毫巴)。用该方法得到10.1g粗碱(理论量的99.5％)。将9.81g(42.4mmol)粗碱溶于83ml 2-丁酮，依次加入0.76ml(42.2mmol)水和5.36ml(42.4mmol)氯化三甲基硅烷。混合物保持在室温15小时，抽滤沉淀出的固体，用少量乙醚洗涤，在油泵真空中干燥至恒重。用该方法得到8.92g 2-(二甲基氨基苯基甲基)环己酮盐酸盐(理论量的78.6％)。
步骤3
2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇
3.0g(13.0mmol)根据实施例1(步骤2)制备的2-(二甲基氨基苯基甲基)环己酮溶于26ml甲苯，在室温和氮气下滴加到26ml(39mmol)二异丁基溴化铝(在甲苯中，1.5M)中。回流加热混合物15小时，同时搅拌。为了后处理，缓慢滴加13ml乙醇和13ml水，悬浮液在0℃储存数小时，经玻璃料过滤，用少量甲苯洗涤数次。在旋转蒸发器(500-10mbar)上浓缩滤液，残余的溶剂在高真空(约0.1mbar)下除去。得到2.62g(理论量的86.6％)2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇。
步骤4
二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}胺盐酸盐
1.00g(4.29mmol)2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇溶于分析纯的5.0ml二甲基亚砜，在氮气下加入溶解在1.0ml分析纯二甲基亚砜中的577mg(5.14mmol)叔丁醇钾。在50℃加热混合物30分钟，滴加904mg(6.43mmol)2-甲基苄基氯，混合物在50℃再搅拌15小时。为了后处理，加入10ml水，混合物用乙醚萃取3次，每次用15ml乙醚。合并的萃取液用10ml氢氧化钾溶液(2M)和10ml水洗涤，用盐酸(5wt％)萃取3次，每次用盐酸25ml。合并的酸萃取液用氢氧化钠溶液(32wt％)调节至碱性(pH≥10)，用二氯甲烷萃取3次，每次用25ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器(500-10毫巴)上浓缩。得到414mg粗碱。将粗碱溶于4ml 2-丁酮，依次加入11μl(0.61mmol)水和155μl(1.22mmol)氯化三甲基硅烷。混合物在室温储存15小时，抽滤沉淀出的固体，用少量乙醚洗涤，在油泵真空下干燥至恒重。用该方法得到221mg二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}胺盐酸盐(理论量的13.8％)，其加热到79℃分解。
实施例2
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-三氟甲基苯甲酸酯盐酸盐
步骤1
2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇
总量28.3g(747mmol)的硼氢化钠溶于650ml甲醇，分批加入到80.0g(299mmol)根据实施例1(步骤2)制备的2-(二甲基氨基苯基甲基)环己酮中，混合物随后搅拌1小时。为了后处理，加入稀的盐酸(1N)680ml，混合物用500ml乙醚萃取。水相用25vol％氨溶液调节到碱性(pH≥10)，用乙醚萃取3次，每次250ml。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤，在旋转蒸发器(500-10mbar)上浓缩。得到65.2g(理论量的94％)2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇。
步骤2
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-三氟甲基苯甲酸酯盐酸盐
1.34g(6.43mmol)4-(三氟甲基)苯甲酰氯溶于4ml二氯甲烷，在-10℃(甲醇/冰冷浴)加入870mg(8.57mmol)三乙胺。然后滴加溶于2ml二氯甲烷的1.0g(4.29mmol)2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇，随后搅拌混合物15小时。为了后处理，加入2ml氢氧化钾溶液(0.5N)，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器(500-10毫巴)上浓缩。得到1.7g粗碱。根据实施例1(步骤4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由粗碱得到熔点高于230℃的877mg[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-三氟甲基苯甲酸酯盐酸盐(理论量的34％)。
实施例3
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-甲氧基苯甲酸酯盐酸盐
1.06g(6.43mmol)4-甲氧基苯甲酰氯溶于4 ml二氯甲烷，在-10℃(甲醇/冰冷浴)加入870mg(8.57mmol)三乙胺。然后滴加溶于2ml二氯甲烷的根据实施例2(步骤1)制备的1.0g(4.29mmol)2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇，随后搅拌混合物15小时。为了后处理，加入2ml氢氧化钾溶液(0.5N)，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器(500-10毫巴)上浓缩。得到1.78g粗碱。根据实施例1(步骤4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由粗碱得到熔点高于230℃的1.00g[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-甲氧基苯甲酸酯盐酸盐(理论量的58％)。
实施例4
{[2-(2-氯苯甲基氧基)环己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺盐酸盐，
步骤1
2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮
将17.4g(213mmol)新干燥的二甲胺盐酸盐在搅拌下加入到用冰浴冷却到0℃的471mg(469mmol)碘化钠溶液(在乙腈中，1M)中，滴加60ml(427mmol)三乙胺和60ml(469mmol)氯化三甲基硅烷，随后混合物在室温搅拌1小时。在冰冷的同时，加入24ml(213mmol)2-氯苯甲醛并在室温下继续搅拌1小时。将混合物在冰浴中再次冷却到0℃，加入34ml(213mmol)1-(吡咯烷子基)-1-环己烯，在室温继续搅拌2小时。为了后处理，向混合物中加入300ml半浓的盐酸，在冰冷却下，搅拌混合物10分钟，用乙醚洗涤2次，每次用300ml，用770ml稀的氨溶液(5vol％)调节至碱性(pH约9)。混合物用乙醚萃取3次，每次用300ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器(500-10毫巴)上浓缩，不需加热。用该方法得到38.3g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮(理论量的68％)。
步骤2
2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇盐酸盐
10.0g(37.6mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮溶于190ml甲醇，分批引入2.85g(75.2mmol)硼氢化钠。为了后处理，加入170ml盐酸(1M)，同时搅拌，混合物用100ml乙醚萃取。用15ml氨溶液(25vol％)调节到碱性(pH≥10)，用乙醚萃取3次，每次100ml合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器(500-10mbar)上浓缩。得到8.10g粗碱(理论量的80.3％)。根据实施例1(步骤4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由1.98g(7.39mmol)这样的碱得到在131℃分解的1.74g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇盐酸盐(理论量的78％)。
步骤3
{[2-(2-氯苯甲基氧基)环己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺盐酸盐
902mg(5.60mmol)2-氯代苄基氯和1.0g(3.73mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇溶于6.0ml分析纯的二甲基亚砜中，在氮气下加入503mg(4.48mmol)叔丁醇钾固体，混合物在100℃加热15小时。为了后处理，加入10ml水，混合物用乙醚萃取3次，每次用15ml合并的萃取液用10ml氢氧化钾溶液(2M)和10ml水洗涤，用盐酸(5wt％)萃取3次，每次用25ml。合并的酸萃取液用氢氧化钠溶液(32wt％)碱化(pH≥11)，用二氯甲烷萃取三次，每次用25ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器(500-10毫巴)上浓缩。得到277mg粗碱。根据实施例1(步骤4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由该粗碱得到熔程108-100℃的151mg{[2-(2-氯苯甲基氧基)环己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺盐酸盐(理论量的9.4％)。
实施例5
{[2-(3-氟苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}二甲基胺盐酸盐
1.00g(4.29mmol)根据实施例1(步骤3)制备的2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇溶于5ml分析纯的二甲基亚砜中，在氮气下在50℃加入503mg(4.48mmol)叔丁醇钾。混合物随后加热到100℃，加入323μl(2.61mmol)3-氟代苄基氯。再重复这样的加料2次，每次在前次加料的2小时之后进行，然后反应混合物在100℃再加热15小时。根据实施例1(步骤4)进行后处理，得到加热到203℃分解的166mg{[2-(3-氟苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}二甲基胺盐酸盐(理论量的11％)。
实施例6
{[2-(4-氟苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}二甲基胺盐酸盐
1.00g(4.29mmol)根据实施例2(步骤1)制备的2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇在5ml分析纯的二甲基甲酰胺中的溶液加入到108mg(4.48mmol)氢化钠在1ml分析纯的二甲基甲酰胺中的悬浮液中。混合物加热到100℃，加入323μl(2.61mmol)3-氟代苄基氯。再重复这样的加料2次，每次在前次加料的2小时之后进行，然后反应混合物在100℃再加热15小时。根据实施例1(步骤4)进行后处理，得到加热到210℃分解的393mg{{[2-(4-氟苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}二甲基胺盐酸盐(理论量的24％)。

Claims (31)

1.碱形式或生理学可耐受酸的盐的形式的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物，
Figure C0010498000021
其中
R1、R2  彼此独立地表示C1-6烷基，或R1和R2一起形成一个(CH2)2-6
           环，该环还可以是苯并稠合的或苯基取代的，
R3        表示H或甲基，
R4、R5  彼此独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基或苯乙
          基，或R4和R5一起形成一个(CH2)3-6或CH2CH2OCH2CH2环，
A         表示芳基基团，
X         表示式XI的取代的苄基，
          或式XII的取代的苯甲酰基，
Figure C0010498000023
其中
R12-R14  彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OR11、SR11、OCF3、
          SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，其中
R11        表示H、C1-6烷基、苯基、苄基或苯乙基，
及其非对映体或对映体。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)6环，该环可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3到R5、A和X具有根据权利要求1的意义。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，该环可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3到R5、A和X具有根据权利要求1的意义。
4.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R3表示氢，R1、R2、R4、R5、A和X具有根据权利要求1的意义。
5.根据权利要求1的化合物，特征在于其中A表示式XIII的取代的苯基，
其中
R6到R10  彼此独立地表示H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR11、OCF3、
         SR11、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，
          或R6和R7或R7和R8一起形成OCH2O或OCH2CH2O环，
R11       表示C1-6烷基、苯基、苄基或苯乙基，
和A表示取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，
R1到R5和X具有根据权利要求1的意义。
6.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)2-6环，该环可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3表示氢，R4、R5、A和X具有根据权利要求1的意义。
7.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，该环可以是苯并稠合的或苯基取代的，A表示根据权利要求5的式XIII的取代的苯基和取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据权利要求1的意义。
8.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A表示根据权利要求5的式XIII的取代的苯基和取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据权利要求1的意义。
9.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A表示取代的或未取代的噻吩基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据权利要求1的意义。
10.根据权利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A表示取代的或未取代的呋喃基，R3表示氢，R4、R5和X具有根据权利要求1的意义。
11.根据权利要求1的化合物，特征在于其中X表示式XI的取代的苄基，R1到R5和A具有根据权利要求1的意义。
12.根据权利要求1的化合物：
二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}胺和相应的盐酸盐，
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-三氟甲基苯甲酸酯和相应的盐酸盐，
[2-(二甲基氨基苯基甲基)环己基]4-甲氧基苯甲酸酯和相应的盐酸盐，
{[2-(2-氨苯甲基氧基)环己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺和相应的盐酸盐，
{[2-(3-氟苯甲基氧基)环己基]苯基甲基}二甲基胺和相应的盐酸盐，
{[2-(4-氟苯甲基基)环己基]苯基甲基}二甲基胺和相应的盐酸盐。
13.药物，含有权利要求1-12的至少一种化合物作为活性化合物。
14.药物，作为活性化合物合有权利要求1-12的化合物的对映体混合物以及任选地其它活性化合物，其中所述的两种对映体不以等摩尔量存在。
15.药物，作为活性化合物含有权利要求1-12的化合物的对映体混合物以及任选地其它活性化合物，其中所述的对映体之一具有对映体混合物重量的5-45％相对含量。
16.制备权利要求1-12化合物的方法，其特征在于通式II的曼尼希碱
其中R1、R2、R4、R5和A具有根据通式I的意义，
与式(H3C)Y的格氏化合物，其中Y表示MgCl、MgBr或MgI，或MeLi或还原剂，优选选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化二异丁基铝和这些化合物的配合物类似物反应，得到通式Id的醇，
Figure C0010498000052
其中R1到R5和A具有在通式I的意义，
通式Id的醇在无机碱或有机碱存在下在0-150℃与HalX反应，其中Hal表示选自F、Cl、Br和I的卤素，X具有根据通式I的意义，或者，通式Id的醇与XOH在0-150℃进行缩合反应，并从而转化为通式I的化合物。
17.权利要求1-12的化合物在止痛药物的制备中的应用。
18.权利要求17的在止神经性疼痛药物的制备中的应用。
19.权利要求17的在止慢性疼痛药物的制备中的应用。
20.权利要求1-12的化合物在具有局部麻醉作用的药物的制备中的应用。
21.权利要求1-12的化合物在具有抗心率失常作用的药物的制备中的应用。
22.权利要求1-12的化合物在具有止吐作用的药物的制备中的应用。
23.权利要求1-12的化合物在具有亲神经作用的药物的制备中的应用。
24.权利要求1-12的化合物在用于治疗心血管疾病的药物的制备中的应用。
25.权利要求1-12的化合物在用于治疗尿失禁的药物的制备中的应用。
26.权利要求1-12的化合物在用于治疗腹泻的药物的制备中的应用。
27.权利要求1-12的化合物在用于治疗瘙痒的药物的制备中的应用。
28.权利要求1-12的化合物在用于治疗酒精依赖的药物的制备中的应用。
29.权利要求1-12的化合物在用于治疗毒品依赖的药物的制备中的应用。
30.权利要求1-12的化合物在用于治疗药物依赖的药物的制备中的应用。
31.权利要求1-12的化合物在用于治疗炎症的药物的制备中的应用。
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