JP7193806B2 - T型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Description
式(1)
R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは-OHであり、
R3は、-OHであり、
R4は-OHまたは-Hであり、
R5は、炭素数1~10の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基もしくはシクロアルキル-アルキル基、または炭素数2~10の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基もしくはシクロアルキル-アルケニル基である。]
で表される化合物、該化合物の医薬的に許容され得る塩または該化合物の溶媒和物、またはそれらの化合物であるT型カルシウムチャネル阻害剤、ならびにそれらの化合物を含む鎮痛薬を提供するものであり、これにより上記目的が達成される。
5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-33);
5,7-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-34);
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-36);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブチル)-クロマン-4-オン(化合物-39);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
2-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-42);
5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-43);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(3-エチル-ペンチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-46);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-プロピル-ヘキサ-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-48)。
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47)。
R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは-OHであり、
R3は-OHであり、
R4は-OHまたは-Hであり、
R5は、炭素数1~10の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基もしくはシクロアルキル-アルキル基、または炭素数2~10の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基もしくはシクロアルキル-アルケニル基である。
5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-33);
5,7-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-34);
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-36);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブチル)-クロマン-4-オン(化合物-39);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
2-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-42);
5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-43);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(3-エチル-ペンチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-46);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47);および
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-プロピル-ヘキサ-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-48)が好ましく、
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47)が特に好ましい。さらには、これらの化合物の中でも、化合物-40、化合物-41、化合物-45および化合物-47は効果が高く、特に好ましい。
Ar雰囲気下、酢酸4-(7-アセトキシ-6-アリル-5-ヒドロキシ-4-オキソ-クロマン-2-イル)-フェニル エステル11(0.25 mmol)のベンゼン(5mL)溶液に室温にてオレフィン(5.00 mmol)、Grubbs catalyst, 2nd Generation(0.012 mmol)を順次加え、封管中100℃にて12時間加熱を行った。放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : EtOAc=10 : 1(体積比))(薄層クロマトグラフィーにてRf値=0.25)により精製し、黄色結晶2a~2cを得た。
得られた中間化合物2a~2cの物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 0.96(3H, t, J=7.2 Hz), 1.03(3H, t, J=7.2 Hz), 2.00(2H, q, J=7.2 Hz), 2.20(2H, q, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31(3H, s), 2.85(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.08(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.26(2H, d, J=7.2 Hz), 5.04(1H, t, J=7.2 Hz), 5.43(1H, dd, J=13.2, 2.8 Hz), 6.28(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.4 Hz), 7.45(2H, d, J=8.4 Hz), 12.17(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 12.55, 13.05, 20.89, 21.07, 21.37, 23.25, 29.02, 43.69, 78.49, 102.06, 106.14, 115.31, 119.23, 122.02, 127.25, 135.71, 143.40, 150.85, 156.55, 159.57, 161.23, 168.35, 169.29, 197.01; IR(neat): 2964, 1769, 1752, 1646, 1633, 1585, 1511, 1431, 1371, 1303, 1219, 1193, 1141, 1086, 1065, 900 cm-1; mp: 70-72℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 0.82(3H, t, J=7.2 Hz), 0.93(3H, t, J=7.2 Hz), 1.28-1.45(4H, m), 1.90(2H, t, J=7.2 Hz), 2.11(2H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.30(3H, s), 2.79(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.08(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.22(2H, d, J=7.0 Hz), 5.06(1H, t, J=7.0 Hz), 5.41(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 6.25(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz), 7.44(2H, d, J=8.8 Hz), 12.13(1H, s);13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 13.90, 14.31, 20.95, 21.11, 21.17, 21.57, 32.33, 38.99, 43.75, 78.52, 102.06, 106.16, 115.39, 121.23, 122.05, 127.28, 135.74, 140.28, 150.88, 156.55, 159.59, 161.27, 168.38, 169.33, 197.03; IR(neat): 2959, 1768, 1752, 1647, 1628, 1587, 1507, 1431, 1373, 1219, 1194, 1163, 1142, 1086, 1065 cm-1; mp: 72-74℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 1.57(2H, quin, J=6.8 Hz), 1.67(2H, quin, J=6.8 Hz), 2.18(2H, t, J=6.8 Hz), 2.29(3H, s), 2.30(3H, s), 2.32(2H, t, J=6.8 Hz), 2.83(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.06(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.18(2H, d, J=6.8 Hz), 5.21(1H, t, J=6.8 Hz), 5.40(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 6.25(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.4 Hz), 7.44(2H, d, J=8.4 Hz), 12.15(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 20.93, 21.10, 23.41, 26.33, 26.41, 28.68, 33.56, 43.70, 78.51, 102.02, 106.16, 115.16, 116.61, 122.03, 127.27, 135.71, 144.20, 150.85, 156.43, 159.54, 161.24, 168.40, 169.32, 197.02; IR(neat): 2962, 1769, 1751, 1653, 1646, 1636, 1586, 1559, 1507, 1436, 1369, 1198, 1137, 1087 cm-1; mp: 67-69℃.
得られた化合物-40~41および48の物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 0.93(3H, t, J=7.2 Hz), 1.01(3H, t, J=7.2 Hz), 1.98(2H, q, J=7.2 Hz), 2.23(2H, q, J=7.2 Hz), 2.70(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.16(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.28(2H, d, J=7.2 Hz), 5.19(1H, t, J=7.2 Hz), 5.42(1H, dd, J=12.8, 3.2 Hz), 6.02(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(2H, d, J=8.4 Hz), 8.53(1H, br), 9.46(1H, br), 12.48(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 12.35, 12.72, 20.32, 22.85, 28.94, 42.08, 79.07, 94.51, 102.30, 108.30, 115.34, 120.77, 128.20, 130.11, 141.84, 157.85, 161.20, 161.49, 164.00, 196.56; IR(neat): 2965, 1653, 1646, 1635, 1616, 1587, 1558, 1521, 1517, 1507, 1490, 1457, 1447, 1337, 1309, 1297, 1170, 1153, 1085, 830 cm-1; mp: 208-210℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.55(2H, quin, J=7.2 Hz), 1.65(2H, quin, J=7.2 Hz), 2.15(2H, t, J=7.2 Hz), 2.39(2H, t, J=7.2 Hz), 2.70(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.15(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.22(2H, d, J=7.2 Hz), 5.32(1H, tt, J=7.2, 2.0 Hz), 5.40(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 6.02(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.37(2H, d, J=8.4 Hz), 9.03(2H, br), 12.47(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 23.02, 26.94, 27.04, 29.04, 34.08, 43.55, 79.81, 95.25, 103.06, 108.95, 116.10, 118.85, 128.96, 130.88, 143.13, 158.58, 161.92, 162.22, 164.70, 197.28; IR(neat): 2969, 1653, 1646, 1635, 1616, 1586, 1559, 1521, 1517, 1507, 1497, 1490, 1472, 1457, 1448, 1437, 1339, 1310, 1296, 1245, 1220, 1160, 1085, 830 cm-1; mp: 217-219℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 0.82(3H, t, J=7.4 Hz), 0.93(3H, t, J=7.4 Hz), 1.31-1.49(4, m), 1.92(2H, t, J=7.4 Hz), 2.18(2H, t, J=7.4 Hz), 2.69(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.15(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.28(2H, d, J=7.6 Hz), 5.25(1H, t, J=7.6 Hz), 5.40(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 6.02(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.37(2H, d, J=8.4 Hz), 12.48(1H, br); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 14.11, 14.54, 21.29, 21.91, 22.33, 32.63, 39.72, 43.59, 79.83, 95.30, 103.35, 109.13, 116.11, 123.75, 128.97, 130.90, 139.29, 158.64, 161.88, 162.25, 164.77, 197.26; IR(neat): 2959, 1638, 1616, 1601, 1518, 1491, 1456, 1340, 1310, 1252, 1215, 1153, 1086, 833 cm-1; mp: 130-132℃.
得られた化合物-39および46~47の物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz DMSO-d6)δ: 0.88(6H, d, J=6.4 Hz), 1.28(2H, q, J=7.6 Hz), 1.42-1.54(1H, m), 2.41(1H, d, J=7.6 Hz), 2.43(1H, d, J=7.6 Hz), 2.63(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.22(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 5.38(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 5.93(1H, s), 6.77(2H, d, J=8.4 Hz), 7.29(2H, d, J=8.4 Hz), 9.62(1H, br), 12.41(1H, s); 13C-NMR(100 MHz DMSO-d6)δ: 19.47, 22.57, 27.59, 37.75, 42.12, 78.30, 94.41, 101.35, 108.59, 115.15, 128.31, 129.08, 157.70, 160.43, 160.74, 162.57, 196.28; IR(neat): 2951, 1632, 1587, 1519, 1489, 1453, 1382, 1337, 1310, 1296, 1248, 1210, 1185, 1158, 1129, 1085, 1055, 830 cm-1; mp: 217-219℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 0.87(6H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.27(1H, m), 1.31-1.41(4H, m), 1.43-1.49(2H, m), 2.52(1H, d, J=8.0 Hz), 2.54(1H, d, J=8.0 Hz), 2.70(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.16(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 5.41(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 6.01(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(2H, d, J=8.4 Hz), 8.52(1H, br), 9.55(1H, br), 12.46(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 11.16, 19.64, 26.06, 32.31, 41.33, 43.61, 79.84, 95.20, 103.01, 110.20, 116.10, 128.70, 130.90, 158.62, 161.83, 162.38, 164.89, 197.31; IR(neat): 2960, 1635, 1587, 1518, 1489, 1458, 1338, 1308, 1296, 1261, 1244, 1186, 1161, 1105, 1084, 829 cm-1; mp: 206-208℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.09-1.21(2H, m), 1.44-1.54(4H, m), 1.54-1.63(2H, m), 1.76-1.85(3H, m), 2.56(1H, d, J=8.0 Hz), 2.58(1H, d, J=8.0 Hz), 2.70(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.16(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 5.41(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 6.01(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.38(2H, d, J=8.4 Hz), 8.51(1H, s), 9.48(1H, s), 12.45(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 21.69, 25.83, 33.28, 36.19, 40.90, 43.61, 79.84, 95.19, 103.01, 110.04, 116.10, 128.98, 130.90, 158.61, 161.84, 162.43, 164.88, 197.31; IR(neat): 2951, 1635, 1589, 1518, 1491, 1452, 1338, 1310, 1296, 1261, 1159, 1142, 1105, 1084, 829 cm-1; mp: 224-226℃.
得られた中間化合物5a~5eの物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 3.51(3H, s), 4.66(2H, dt, J=6.8, 2.0 Hz), 5.28(2H, s), 5.32(1H, dd, J=11.2, 2.0 Hz), 5.46(1H, dd, J=17.2, 2.0 Hz), 6.12(1H, ddt, J=17.2, 11.2, 6.8 Hz), 6.42(1H, d, J=8.0 Hz), 6.62(1H, d, J=8.0 Hz), 7.02(1H, t, J=8.0 Hz), 7.18(1H, d, J=8.0 Hz), 7.34(2H, t, J=8.0 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.94(1H, d, J=15.6 Hz), 8.26(1H, d, J=15.6 Hz), 13.10(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 56.26, 69.71, 94.56, 102.61, 110.97, 111.96, 114.88, 118.51, 121.78, 124.85, 127.73, 127.81, 131.61, 132.36, 135.65, 137.59, 156.38, 159.85, 164.66, 194.70; IR(neat): 1629, 1598, 1577, 1570, 1558, 1485, 1472, 1457, 1448, 1355, 1235, 1200, 1153, 1078, 1028, 990, 754 cm-1 .
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 3.49(3H, s), 3.51(3H, s), 4.62(2H, d, J=5.2 Hz), 5.20(2H, s), 5.27(2H, s), 5.34(1H, d, J=10.8 Hz), 5.47(1H, d, J=17.2 Hz), 6.07(1H, d, J=2.4 Hz), 6.11(1H, ddt, J=17.2, 10.8, 5.2 Hz), 6.27(1H, d, J=2.4 Hz), 7.01(1H, t, J=7.6 Hz), 7.18(1H, d, J=7.6 Hz), 7.33(1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.64(1H, dd, J=7.6, 1.6 Hz), 7.96(1H, d, J=15.6 Hz), 8.23(1H, d, J=15.6 Hz), 14.03(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 56.21, 56.37, 69.72, 92.65, 93.97, 94.52, 96.65, 107.22, 114.83, 118.83, 121.74, 125.02, 127.58, 127.69, 131.37, 132.14, 137.02, 156.22, 161.41, 163.41, 167.51, 193.09; IR(neat): 1622, 1576, 1558, 1343, 1235, 1217, 1204, 1161, 1153, 1104, 1076, 1040, 991, 950, 835 cm-1; mp: 94-96℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 3.43(3H, s), 3.45(3H, s), 4.56(2H, d, J=5.6 Hz), 5.15(2H, s), 5.16(2H, s), 5.30(1H, d, J=10.4 Hz), 5.42(1H, d, J=17.2 Hz), 6.02(1H, d, J=2.4 Hz), 6.10(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 5.6 Hz), 6.22(1H, d, J=2.4 Hz), 7.07(1H, d, J=8.0 Hz), 7.23(3H, m), 7.66(1H, d, J=15.6 Hz), 7.89(1H, d, J=15.6 Hz), 13.92(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 55.98, 56.39, 69.80, 92.61, 93.98, 94.32, 96.65, 107.10, 115.53, 118.06, 119.09, 122.36, 127.91, 129.75, 132.06, 136.82, 142.02, 157.54, 161.45, 163.57, 167.61, 192.77; IR(neat): 1653, 1634, 1623, 1617, 1577, 1569, 1558, 1505, 1343, 1218, 1151, 1082, 1025 cm-1 .
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 3.48(6H, s), 3.49(3H, s), 4.65(2H, d, J=4.8 Hz), 5.20(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.25(6H, s), 5.39(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 6.02(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 4.8 Hz), 6.06(1H, d, J=2.4 Hz), 6.27(1H, d, J=2.4 Hz), 6.85(2H, d, J=8.0 Hz), 7.23(1H, t, J=8.0 Hz), 8.26(2H, d, J=10.4 Hz), 14.02(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 56.27, 56.38, 69.68, 92.95, 94.01, 94.64, 96.66, 107.68, 108.12, 115.0, 117.61, 131.03, 132.41, 133.54, 157.74, 161.45, 163.16, 167.25, 194.48; IR(neat): 1623, 1595, 1577, 1573, 1558, 1472, 1334, 1202, 1152, 1100, 1083, 1037, 921 cm-1.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 3.47(3H, s), 3.51(3H, s), 3.52(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.6 Hz), 5.18(2H, s), 5.25(2H, s), 5.26(2H, s), 5.33(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.46(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 6.05(1H, d, J=2.4 Hz), 6.15(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 5.6 Hz), 6.25(1H, d, J=2.4 Hz), 7.15(1H, d, J=8.4 Hz), 7.20(1H, d, J=8.4 Hz), 7.42(1H, d, J=1.6 Hz), 7.72(1H, d, J=16.4 Hz), 7.85(1H, d, J=16.4 Hz), 14.05(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 56.22, 56.29, 56.37, 69.80, 92.57, 93.98, 95.03, 95.36, 96.65, 107.11, 115.61, 115.97, 118.93, 124.02, 126.04, 129.84, 132.13, 142.31, 147.27, 149.06, 161.38, 163.39, 167.58, 192.66; IR(neat): 1652, 1628, 1598, 1577, 1558, 1507, 1419, 1345, 1257, 1221, 1199, 1155, 1131, 1104, 1092, 1079, 1026, 1009, 997, 978 cm-1; mp: 63-64℃.
得られた中間化合物6a~6eの物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.91(2H, d, J=7.6 Hz), 3.34(3H, s), 4.63(2H, d, J=4.0 Hz), 5.18(2H, s), 5.32(1H, d, J=10.8 Hz), 5.66(1H, d, J=17.2 Hz), 5.80(1H, t, J=7.6 Hz), 6.07(1H, ddt, J=17.2, 10.8, 4.0 Hz), 6.51(1H, d, J=8.4 Hz), 6.65(1H, d, J=8.4 Hz), 7.07(1H, t, J=7.6 Hz), 7.12(1H, d, J=7.6 Hz), 7.28(1H, t, J=7.6 Hz), 7.35(1H, t, J=8.4Hz), 7.60(1H, d, J=7.6 Hz); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 45.31, 56.20, 69.36, 74.12, 94.24, 105.18, 110.26, 111.89, 113.79, 117.48, 121.97, 126.35, 128.00, 129.31, 132.32, 135.70, 153.45, 159.68, 163.62, 191.04; IR(neat): 1694, 1684, 1602, 1575, 1558, 1507, 1490, 1472, 1457, 1259, 1153, 1078, 992 cm-1.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.67(2H, d, J=7.2 Hz), 3.45(3H, s), 3.48(3H, s), 4.62(2H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 5.18(2H, s), 5.19(2H, s), 5.35(1H, dd, J=10.8, 1.6 Hz), 5.69(1H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 5.80(1H, t, J=7.2 Hz), 6.09(1H, ddt, J=17.2, 10.8, 4.8 Hz), 6.20(1H, d, J=2.4 Hz), 6.45(1H, d, J=2.4 Hz), 7.09(1H, t, J=8.0 Hz), 7.13(1H, d, J=8.0 Hz), 7.30(1H, td, J=8.0, 2.0 Hz), 7.61(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 45.00, 56.18, 56.36, 69.30, 74.26, 94.01, 94.18, 94.97, 96.23, 106.83, 113.07, 117.55, 121.91, 126.27, 128.00, 129.22, 132.09, 153.38, 161.13, 163.19, 165.05, 189.74; IR(neat): 1683, 1669, 1608, 1576, 1559, 1490, 1458, 1437, 1355, 1257, 1251, 1233, 1215, 1153, 1126, 1111, 1053, 1046, 1035, 998, 993, 950, 925, 917, 826, 754 cm-1; mp: 80-82℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.79(1H, dd, J=17.2, 2.4 Hz), 3.00(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.48(3H, s), 3.49(3H, s), 4.61(2H, d, J=4.8 Hz), 5.17(2H, d, J=1.2 Hz), 5.20(2H, d, J=1.2 Hz), 5.34(1H, dd, J=10.4, 1.6 Hz), 5.37(1H, dd, J=12.8, 2.4 Hz), 5.66(1H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 6.07(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 4.8 Hz), 6.19(1H, d, J=2.4 Hz), 6.34(1H, d, J=2.4 Hz), 7.04(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.08(1H, d, J=8.0 Hz), 7.13(1H, t, J=2.0 Hz), 7.33(1H, t, J=8.0Hz); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 45.65, 55.96, 56.33, 69.32, 78.84, 93.99, 94.31, 95.09, 96.21, 106.70, 114.01, 116.11, 117.60, 119.34, 129.77, 132.06, 140.30, 157.46, 161.01, 163.25, 164.46, 188.90; IR(neat): 1683, 1680,1608, 1573, 1436, 1259, 1211, 1150, 1124, 1107, 1083, 1055, 1031, 994 cm-1 .
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.54(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.44(6H, s), 3.45(3H, s), 3.82(1H, dd, J=17.2, 14.0 Hz), 4.62(2H, d, J=6.4 Hz), 5.14(2H, d, J=3.2 Hz ), 5.17(4H, s), 5.33(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.68(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 6.08(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.4 Hz), 6.09(1H, dd, J=14.0, 3.2 Hz), 6.17(1H, d, J=2.4 Hz), 6.23(1H, d, J=2.4 Hz), 6.82(2H, d, J=8.4 Hz), 7.23(1H, t, J=8.4 Hz); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 42.12, 56.25, 56.34, 69.32, 71.66, 93.99, 94.55, 96.01, 106.80, 108.56, 115.63, 117.54, 130.41, 132.22, 156.56, 161.23, 162.96, 165.66, 190.86; IR(neat): 1683, 1669, 1616, 1601, 1576, 1472, 1265, 1246, 1153, 1107, 1098, 1087, 1047, 1035, 919 cm-1; mp: 79-81℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.77(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.07(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.33(2H, d, J=6.0 Hz), 3.43(3H, s), 3.50(3H, s), 3.51(3H, s), 4.94(1H, dd, J=10.4, 2.0 Hz), 4.99(1H, dd, J=17.2, 2.0 Hz), 5.18(2H, d, J=3.2 Hz), 5.23(2H, s), 5.24(2H, d, J=3.2 Hz), 5.32(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 5.92(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.0 Hz), 6.27(1H, s), 7.02(1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.18(1H, d, J=8.4 Hz), 7.24(1H, d, J=2.0 Hz), 12.10(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 26.16, 43.36, 56.17, 56.25, 56.36, 78.93, 93.42, 93.74, 95.26, 95.44, 103.34, 108.74, 114.23, 114.73, 116.57, 120.30, 132.52, 136.07, 147.40, 147.53, 160.68, 161.21, 162.87, 196.17; IR(neat): 1653, 1636, 1577, 1559, 1521, 1516, 1507, 1433, 1261, 1157, 1130, 1091, 1076, 1057, 993, 962, 923 cm-1; mp: 79-80℃.
得られた中間化合物7a~7eの物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.96(1H, d, J=4.8 Hz), 2.98(1H, d, J=12.4 Hz), 3.33(2H, d, J=6.0 Hz), 3.45(3H, s), 5.05(1H, dd, J=10.0, 1.6 Hz), 5.07(1H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 5.20(2H, d, J=3.2 Hz), 5.80(1H, dd, J=12.4, 4.8 Hz), 5.96(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 6.0 Hz), 6.47(1H, d, J=8.4 Hz), 7.09(1H, t, J=7.2 Hz), 7.14(1H, d, J=7.2 Hz), 7.26(1H, d, J=8.4 Hz), 7.31(1H, td, J=7.2, 1.2 Hz), 7.61(1H, dd, J=7.2, 1.2 Hz), 12.03(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 32.61, 43.12, 56.23, 74.23, 94.30, 106.95, 107.81, 113.92, 115.56, 120.09, 122.07, 126.47, 127.66, 129.54, 136.36, 138.55, 153.49, 159.50, 160.28, 198.88; IR(neat): 1651, 1644, 1639, 1634, 1494, 1455, 1442, 1435, 1362, 1234, 1154, 1080, 1061, 995, 755 cm-1.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.92(1H, d, J=4.4 Hz), 2.94(1H, d, J=12.4 Hz), 3.36(2H, d, J=6.0 Hz), 3.46(3H, s), 3.47(3H, s), 4.97(1H, dd, J=10.0, 1.6 Hz), 5.02(1H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 5.22(4H, s), 5.78(1H, dd, J=12.4, 4.4 Hz), 5.95(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 6.0 Hz), 6.32(1H, s), 7.10(1H, t, J=8.0 Hz), 7.15(1H, d, J=8.0 Hz), 7.32(1H, t, J=8.0 Hz), 7.61(1H, d, J=8.0 Hz), 12.19(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 26.18, 42.72, 56.20, 56.37, 74.36, 93.38, 93.76, 94.25, 103.40, 108.63, 113.83, 114.24, 122.02, 126.41, 127.67, 129.45, 136.10, 153.42, 160.77, 161.69, 162.79, 196.86; IR(neat): 1644, 1578, 1506, 1497, 1448, 1437, 1311, 1292, 1285, 1240, 1223, 1155, 1128, 1083, 1049, 997, 960, 913, 763 cm-1; mp: 114-115℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.91(1H, dd, J=17.2, 2.4 Hz), 3.16(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.37(2H, d, J=6.4 Hz), 3.47(3H, s), 3.49(3H, s), 4.97(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.03(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 5.21(2H, d, J=1.2 Hz), 5.22(2H, d, J=2.4 Hz), 5.42(1H, dd, J=13.6, 2.4 Hz), 5.95(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.4 Hz), 6.33(1H, s), 7.06(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.09(1H, d, J=8.0 Hz), 7.15(1H, s), 7.34(1H, t, J=8.0Hz), 12.31(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 26.23, 43.85, 56.05, 56.40, 79.15, 93.49, 93.81, 94.39, 103.22, 108.88, 114.08, 114.30, 116.40, 119.41, 129.93, 136.08, 140.01, 157.58, 160.93, 161.31, 163.04, 196.67; IR(neat): 1635, 1576, 1558, 1486, 1440, 1297, 1287, 1221, 1155, 1127, 1093, 1078, 1055, 1033, 966, 926 cm-1; mp: 79-81℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.59(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.36(2H, d, J=6.4 Hz), 3.45(3H, s), 3.48(6H, s), 3.92(1H, dd, J=17.2, 14.0 Hz), 4.97(1H, d, J=10.0 Hz), 5.04(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 5.20(6H, s), 5.95(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 6.4 Hz), 6.10(1H, dd, J=14.0, 3.2 Hz), 6.21(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.4 Hz), 7.26(1H, t, J=8.4 Hz), 12.32(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 26.22, 39.90, 56.34, 56.40, 71.63, 93.08, 93.77, 94.66, 108.20, 108.62, 114.26, 115.26, 130.71, 136.28, 156.66, 160.88, 162.40, 162.63, 197.99; IR(neat): 1653, 1635, 1601, 1577, 1558, 1506, 1472, 1447, 1153, 1124, 1099, 1082, 1048 cm-1; mp: 87-89℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.77(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.07(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.33(2H, d, J=6.0 Hz), 3.43(3H, s), 3.50(3H, s), 3.51(3H, s), 4.94(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 4.99(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 5.18(2H, d, J=3.2 Hz), 5.23(2H, s), 5.24(2H, d, J=3.2 Hz), 5.32(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 5.92(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.0 Hz), 6.27(1H, s), 7.02(1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.18(1H, d, J=8.4 Hz), 7.24(1H, d, J=2.0 Hz), 12.10(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 26.16, 43.36, 56.17, 56.25, 56.36, 78.93, 93.42, 93.74, 95.26, 95.44, 103.34, 108.74, 114.23, 114.73, 116.57, 120.30, 132.52, 136.07, 147.40, 147.53, 160.68, 161.21, 162.87, 196.17; IR(neat): 1653, 1636, 1577, 1559, 1521, 1516, 1507, 1433, 1261, 1157, 1130, 1091, 1076, 1057, 993, 962, 923 cm-1; mp: 79-80℃.
得られた中間化合物8a~8eの物性値は以下のおとりであった。
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 2.93(1H, dd, J=17.2, 2.4 Hz), 3.19(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.30(2H, d, J=5.2 Hz), 5.00(1H, d, J=10.4 Hz), 5.06(1H, d, J=17.2 Hz), 5.84(1H, dd, J=13.6, 2.4 Hz), 5.95(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz), 6.49(1H, d, J=8.0 Hz), 6.93(1H, t, J=8.0 Hz), 6.94(1H, d, J=8.0 Hz), 7.21(1H, t, J=8.0 Hz), 7.32(1H, d, J=8.0 Hz), 7.54(1H, d, J=8.0 Hz), 8.77(1H, s), 12.15(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 33.11, 43.02, 75.36, 107.73, 108.47, 115.81, 116.27, 120.42, 120.69, 126.23, 127.63, 130.20, 137.39, 139.18, 154.72, 160.18, 161.37, 200.18; IR(neat): 1625, 1609, 1490, 1462, 1437, 1348, 1234, 755, 736 cm-1; mp: 184-186℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 2.82(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.10(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.30(2H, d, J=6.4 Hz), 4.90(1H, dd, J=10.4, 2.0 Hz), 5.00(1H, dd, J=17.2, 2.0 Hz), 5.78(1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 5.91(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.4 Hz), 6.09(1H, s), 6.93(1H, d, J=8.0 Hz), 6.93(1H, t, J=8.0 Hz), 7.21(1H, td, J=8.0, 2.0 Hz), 7.52(1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 8.78(1H, s), 9.62(1H, s), 12.15(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 26.66, 42.50, 75.26, 95.25, 102.97, 107.21, 114.51, 116.21, 120.62, 126.34, 127.62, 130.10, 136.98, 154.70, 162.43, 164.77, 197.39; IR(neat): 1653, 1646, 1635, 1616, 1591, 1558, 1506, 1497, 1490, 1472, 1457, 1340, 1312, 1300, 1218, 1158, 1118, 826 cm-1; mp: 174-176℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 2.78(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.11(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.29(2H, d, J=6.0 Hz), 4.89(1H, dd, J=10.4, 1.6 Hz), 4.99(1H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 5.47(1H, dd, J=12.8, 3.2 Hz), 5.90(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.0 Hz), 6.07(1H, s), 6.84(1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 6.99(1H, d, J=8.0 Hz), 7.02(1H, d, J=2.4 Hz), 7.25(1H, t, J=8.0 Hz), 8.55(1H, br), 9.66(1H, br), 12.44(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 26.66, 43.65, 79.74, 95.27, 103.02, 107.29, 114.09, 114.53, 116.22, 118.19, 130.52, 136.97, 141.59, 158.44, 161.99, 162.39, 164.88, 196.95; IR(neat): 1635, 1593, 1558, 1506, 1490, 1472, 1456, 1339, 1303, 1280, 1215, 1154, 1120, 1078 cm-1; mp: 168-170℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 2.51(1H, dd, J=17.2, 2.4 Hz), 3.28(2H, d, J=6.0 Hz), 3.89(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 4.87(1H, d, J=10.0 Hz), 4.98(1H, d, J=17.2 Hz), 5.89(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 6.0 Hz), 6.00(1H, s), 6.02(1H, dd, J=13.6, 2.4 Hz), 6.44(2H, d, J=8.4 Hz), 7.00(1H, t, J=8.4 Hz), 8.55(2H, s), 9.56(1H, s), 12.57(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 26.20, 39.74, 72.64, 94.46, 102.25, 106.29, 107.67, 110.95, 113.71, 130.17, 136.33, 156.99, 161.84, 162.17, 163.86, 197.69; IR(neat): 1653, 1635, 1601, 1558, 1506, 1472, 1456, 1451, 1447, 1312 cm-1; mp: 214-216℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 2.7(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.13(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.28(2H, dt, J=6.0, 2.0 Hz), 4.88(1H, dd, J=10.0, 2.0 Hz), 4.98(1H, dd, J=17.2, 2.0 Hz), 5.36(1H, dd, J=12.8, 3.2 Hz), 5.90(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 6.0 Hz), 6.03(1H, s), 6.86(2H, s), 7.02(1H, s), 8.08(2H, br), 9.62(1H, br), 12.46(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 26.64, 43.57, 79.87, 95.19, 102.95, 107.09, 114.49, 114.63, 115.92, 119.15, 131.53, 137.00, 145.90, 146.27, 162.18, 162.34, 164.86, 197.30; IR(neat): 1654, 1646, 1635, 1617, 1589, 1523, 1507, 1490, 1457, 1339, 1326, 1303, 1290, 1158, 1109 cm-1; mp: 165-167℃.
得られた中間化合物9a~9eの物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.27(3H, s), 2.83(1H, dd, J=17.2, 2.4 Hz), 3.10(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.32(2H, d, J=6.4 Hz), 5.05(1H, dd, J=10.4, 1.8 Hz), 5.06(1H, dd, J=17.2, 1.8 Hz), 5.53(1H, dd, J=13.6, 2.4 Hz), 5.95(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.4 Hz), 6.44(1H, d, J=8.0 Hz), 7.13(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.25(1H, d, J=8.0 Hz), 7.32(1H, td, J=8.0, 1.2 Hz), 7.40(1H, td, J=8.0, 1.6 Hz), 7.62(1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 11.96(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 20.92, 32.59, 42.82, 74.32, 106.91, 107.66, 115.75, 120.49, 123.00, 126.55, 127.19, 129.76, 130.33, 136.22, 138.73, 147.72, 159.47, 159.72, 169.06, 198.02; IR(neat): 1762, 1653, 1647, 1627, 1493, 1480, 1431, 1369, 1356, 1340, 1226, 1202, 1186, 1175, 1166, 1060, 919, 815 cm-1; mp: 83-85℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.31(3H, s), 2.84(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.11(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.28(2H, dd, J=6.0, 1.2 Hz), 4.99(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.03(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 5.57(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 5.85(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.0 Hz), 6.28(1H, s), 7.14(1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.34(1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.42(1H, td, J=7.6, 2.0 Hz), 7.62(1H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 12.19(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 20.85, 20.88, 27.01, 30.85, 42.52, 74.30, 102.19, 106.02, 113.30, 115.09, 122.95, 126.53, 127.10, 129.82, 135.06, 147.64, 156.64, 159.94, 161.21, 168.24, 169.06, 197.05; IR(neat): 1771, 1653, 1635, 1587, 1558, 1505, 1436, 1373, 1270, 1192, 1178, 1138, 1083, 1055 cm-1; mp: 104-106℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.28(3H, s), 2.30(3H, s), 2.87(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.07(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.26(2H, d, J=6.0 Hz), 4.98(1H, dd, J=9.6, 1.6 Hz), 5.00(1H, dd, J=17.2, 1.6 Hz), 5.43(1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 5.83(1H, ddt, J=17.2, 9.6, 6.0 Hz), 6.30(1H, s), 7.11(1H, d, J=8.0 Hz), 7.20(1H, s), 7.28(1H, d, J=8.0 Hz), 7.42(1H, t, J=8.0 Hz), 12.14(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 20.89, 21.06, 27.03, 43.61, 78.38, 102.23, 106.06, 113.24, 115.08, 119.29, 122.05, 123.27, 129.88, 135.09, 139.77, 150.92, 156.69, 159.78, 161.19, 168.26, 169.27, 196.84; IR(neat): 1768, 1652, 1640, 1635, 1586, 1436, 1371, 1198, 1138 cm-1; mp: 71-73℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.29(3H, s), 2.71(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.27(2H, d, J=6.4 Hz), 3.56(1H, dd, J=17.2, 14.0 Hz), 5.00(1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.03(1H, dd, J=17.2, 1.2 Hz), 5.59(1H, dd, J=14.0, 3.2 Hz), 5.85(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 6.4 Hz), 6.22(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.0 Hz), 7.44(1H, t, J=8.0 Hz), 12.23(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 20.84, 27.08, 40.43, 72.23, 101.93, 105.79, 113.47, 115.19, 121.48, 122.48, 130.01, 135.04, 149.28, 156.77, 159.66, 161.36, 168.20, 168.96, 197.69; IR(neat): 1771, 1653, 1646, 1635, 1616, 1558, 1507, 1436, 1192, 1139 cm-1; mp: 72-74℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 2.28(3H, s), 2.29(3H, s), 2.29(3H, s), 2.87(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.05(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.26(2H, d, J=6.4 Hz), 4.98(1H, d, J=9.2 Hz), 4.99(1H, d, J=17.2 Hz), 5.41(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 5.83(1H, ddt, J=17.2, 9.2, 6.4 Hz), 6.29(1H, d, J=2.4 Hz), 7.23(1H, d, J=6.0 Hz), 7.24(1H, d, J=2.4 Hz), 7.30(1H, d, J=6.0 Hz), 12.13(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 20.57, 20.59, 20.89, 27.03, 43.60, 78.01, 102.21, 106.04, 113.35, 115.10, 121.30, 123.87, 124.07, 135.07, 136.86, 142.26, 142.30, 156.72, 159.69, 161.21, 168.04, 168.08, 168.24, 196.69; IR(neat): 1769, 1751, 1653, 1647, 1637, 1507, 1436, 1374, 1262, 1216, 1201, 1137, 1115 cm-1; mp: 97-99℃.
得られた中間化合物10a~10e、10b’の物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 1.64(3H, s), 1.68(3H, s), 2.22(3H, s), 2.77(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.04(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.20(2H, d, J=7.6 Hz), 5.21(1H, td, J=7.6, 2.8 Hz), 5.46(1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 6.36(1H, d, J=8.0 Hz), 7.07(1H, d, J=8.0 Hz), 7.19(1H, d, J=8.0 Hz), 7.27(1H, t, J=8.0 Hz), 7.34(1H, td, J=8.0, 1.2 Hz), 7.56(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 11.91(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 17.47, 20.93, 25.76, 26.83, 42.87, 74.30, 106.76, 107.63, 121.74, 122.12, 123.00, 126.55, 127.21, 129.74, 130.40, 133.15, 138.22, 147.73, 159.37, 159.48, 169.08, 198.06; IR(neat): 1762, 1653, 1645, 1635, 1558, 1490, 1461, 1436, 1368, 1231, 1207, 1186, 1056, 790 cm-1; mp: 93-95℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 1.64(3H, s), 1.68(3H, s), 2.28(6H, s), 2.81(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.08(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.19(2H, d, J=7.2 Hz), 5.09(1H, t, J=7.2 Hz), 5.53(1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 6.23(1H, s), 7.12(1H, d, J=7.2 Hz), 7.32(1H, t, J=7.2 Hz), 7.40(1H, td, J=7.2, 1.6 Hz), 7.59(1H, dd, J=7.2, 1.6 Hz), 12.16(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 17.73, 20.85, 20.89, 21.95, 25.65, 42.58, 74.28, 102.06, 106.10, 115.20, 121.18, 122.97, 126.54, 127.13, 129.81, 130.10, 132.19, 147.68, 156.41, 159.61, 161.25, 168.34, 169.08, 197.08; IR(neat): 1771, 1683, 1653, 1646, 1635, 1558, 1540, 1506, 1490, 1456, 1436, 1373, 1195, 1139 cm-1; mp: 73-75℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=7.2 Hz), 1.03(3H, t, J=7.2 Hz), 2.00(2H, q, J=7.2 Hz), 2.18(2H, q, J=7.2 Hz), 2.22(3H, s), 2.30(3H, s), 2.84(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.10(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.25(2H, d, J=6.8 Hz), 5.04(1H, t, J=6.8 Hz), 5.55(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 6.25(1H, s), 7.14(1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.34(1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.42(1H, td, J=7.6, 2.0 Hz), 7.61(1H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 12.18(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 12.59, 13.07, 20.90, 20.94, 21.39, 23.27, 29.05, 42.65, 74.30, 102.12, 106.15, 115.45, 119.21, 122.98, 126.58, 127.15, 129.84, 130.15, 143.46, 147.70, 156.56, 159.65, 161.29, 168.36, 169.11, 197.11; IR(neat): 1771, 1768, 1762, 1653, 1646, 1635, 1558, 1506, 1490, 1457, 1437, 1368, 1207, 1197, 1141, 1100, 1062 cm-1; mp: 83-85℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 1.68(3H, s), 1.75(3H, s), 2.30(3H, s), 2.32(3H, s), 2.88(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.07(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.21(2H, d, J=7.2 Hz), 5.11(1H, td, J=7.2, 1.2 Hz), 5.43(1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 6.29(1H, s), 7.13(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.21(1H, t, J=1.2 Hz), 7.29(1H, d, J=8.0 Hz), 7.44(1H, t, J=8.0 Hz), 12.14(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 17.73, 20.87, 21.07, 21.96, 25.65, 43.66, 78.34, 102.06, 106.13, 115.15, 119.29, 121.21, 122.02, 123.27, 129.87, 132.19, 139.86, 150.93, 156.45, 159.43, 161.20, 168.34, 169.27, 196.84; IR(neat): 1768, 1635, 1587, 1433, 1371, 1202, 1171, 1137, 1066 cm-1; mp: 84-86℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 1.68(3H, s), 1.75(3H, s), 2.24(6H, s), 2.29(3H, s), 2.70(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.20(2H, d, J=7.6 Hz), 3.54(1H, dd, J=17.2, 14.0 Hz), 5.10(1H, t, J=7.6 Hz), 5.57(1H, dd, J=14.0, 3.2 Hz), 6.19(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.0 Hz), 7.43(1H, t, J=8.0 Hz), 12.21(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 17.71, 20.79, 20.83, 21.96, 25.65, 40.47, 72.20, 101.80, 105.85, 115.29, 121.09, 121.47, 122.51, 129.97, 132.25, 149.27, 156.50, 159.32, 161.36, 168.27, 168.97, 197.09; IR(neat): 1771, 1653, 1646, 1635, 1616, 1558, 1506, 1472, 1465, 1436, 1373, 1192, 1138, 1032 cm-1; mp: 68-70℃.
1H-NMR(400 MHz CDCl3)δ: 1.66(3H, s), 1.73(3H, s), 2.28(6H, s), 2.29(3H, s), 2.86(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.04(1H, dd, J=17.2, 13.6 Hz), 3.19(2H, d, J=7.6 Hz), 5.09(1H, tt, J=7.6, 1.2 Hz), 5.40(1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz), 6.26(1H, s), 7.23(1H, d, J=8.0 Hz ), 7.24(1H, s), 7.29(1H, d, J=8.0 Hz), 12.11(1H, s); 13C-NMR(100 MHz CDCl3)δ: 17.73, 20.57, 20.59, 20.87, 21.96, 25.65, 43.64, 77.95, 102.05, 106.09, 115.23, 121.18, 121.28, 123.85, 124.06, 132.20, 136.93, 142.23, 142.29, 156.45, 159.33, 161.21, 168.05, 168.09, 168.34, 196.68; IR(neat): 1772, 1654, 1646, 1635, 1507, 1430, 1374, 1270, 1205, 1197, 1138 cm-1; mp: 121-123℃.
得られた化合物-33~34、36、42~43および45の物性値は以下のとおりであった。
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.63(3H, s), 1.74(3H, s), 2.81(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.08(1H, dd, J=17.2, 13.2 Hz), 3.24(2H, d, J=7.2 Hz), 5.23(1H, tt, J=7.2, 1.2 Hz), 5.77(1H, dd, J=13.2, 3.2 Hz), 6.08(1H, s), 6.92(1H, t, J=7.6 Hz), 6.93(1H, d, J=7.6 Hz), 7.20(1H, t, J=7.6 Hz), 7.51(1H, d, J=7.6 Hz), 12.47(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 17.80, 21.59, 25.82, 42.55, 75.24, 95.27, 103.01, 109.01, 116.22, 120.60, 123.52, 126.41, 127.60, 130.08, 131.18, 154.74, 162.13, 162.24, 164.72, 197.37; IR(neat): 1653, 1635, 1616, 1601, 1576, 1558, 1540, 1506, 1496, 1490, 1472, 1457, 1339, 1312, 1272, 1155, 1083, 751 cm-1; mp: 174-176℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.63(3H, s), 1.74(3H, s), 2.77(1H, dd, J=17.2, 2.8 Hz), 3.10(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.34(2H, d, J=7.2 Hz), 5.22(1H, td, J=7.2, 1.2 Hz), 5.46(1H, dd, J=12.8, 2.8 Hz), 6.06(1H, s), 6.84(1H, d, J=8.0 Hz), 6.99(1H, d, J=8.0 Hz), 7.02(1H, s), 7.24(1H, t, J=8.0 Hz), 12.43(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 17.06, 20.83, 25.09, 42.92, 78.94, 94.56, 102.33, 108.33, 113.33, 115.45, 117.45, 122.73, 129.78, 130.48, 140.88, 157.67, 160.93, 161.45, 163.99, 196.14; IR(neat): 1635, 1589, 1485, 1455, 1327, 1305, 1283, 1182, 1166, 1155, 1085, 1076 cm-1; mp: 179-181℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.62(3H, s), 1.73(3H, s), 2.70(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.11(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.23(2H, d, J=7.2 Hz), 5.22(1H, t, J=7.2 Hz), 5.35(1H, dd, J=12.8, 3.2 Hz), 6.01(1H, s), 6.85(2H, s), 7.01(1H, s), 8.19(1H, br)12.45(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 17.79, 21.56, 25.81, 43.60, 79.82, 95.24, 103.04, 108.92, 114.65, 115.95, 119.17, 123.51, 131.18, 131.64, 145.94, 146.28, 161.88, 162.17, 164.70, 197.26; IR(neat): 1653, 1646, 1635, 1624, 1616, 1596, 1577, 1559, 1507, 1457, 1448, 1339, 1287, 1158, 1120, 1090 cm-1; mp: 121-123℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.63(3H, s), 1.74(3H, s), 2.51(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.24(2H, d, J=7.2 Hz), 3.89(1H, dd, J=17.2, 14.0 Hz), 5.23(1H, t, J=7.2 Hz), 6.00(1H, s), 6.01(1H, dd, J=14.0, 3.2 Hz), 6.46(2H, d, J=8.0 Hz), 7.02(1H, t, J=8.0 Hz), 8.57(2H, s), 12.58(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 17.79, 21.59, 25.82, 40.52, 73.38, 95.22, 103.03, 108.39, 108.84, 111.73, 123.62, 130.88, 131.09, 157.74, 162.39, 162.59, 164.51, 198.39; IR(neat): 1653, 1635, 1603, 1559, 1506, 1472, 1456, 1451, 1447, 1309, 1150 cm-1; mp: 244-246℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 1.70(6H, s), 2.93(1H, dd, J=17.2, 2.4 Hz), 3.18(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.25(2H, d, J=7.2 Hz), 5.29(1H, tt, J=7.2, 1.2 Hz), 5.83(1H, dd, J=12.8, 2.4 Hz), 6.47(1H, d, J=8.0 Hz), 6.92(1H, t, J=8.0 Hz), 6.94(1H, d, J=8.0 Hz), 7.21(1H, t, J=8.0 Hz), 7.31(1H, d, J=8.0 Hz), 7.54(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 8.77(1H, s), 12.15(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 17.75, 25.82, 27.37, 43.07, 75.31, 107.57, 108.45, 116.26, 120.68, 121.93, 123.05, 126.30, 127.62, 130.17, 132.98, 138.73, 154.73, 160.18, 161.03, 200.19; IR(neat): 1627, 1609, 1461, 1447, 1345, 1339, 1235, 1065, 735 cm-1; mp: 172-174℃.
1H-NMR(400 MHz Acetone-d6)δ: 0.94(3H, t, J=7.2 Hz), 1.01(3H, t, J=7.2 Hz), 1.98(2H, q, J=7.2 Hz), 2.24(2H, q, J=7.2 Hz), 2.82(1H, dd, J=17.2, 3.2 Hz), 3.08(1H, dd, J=17.2, 12.8 Hz), 3.29(2H, d, J=7.2 Hz), 5.21(1H, t, J=7.2 Hz), 5.77(1H, dd, J=12.8, 3.2 Hz), 6.08(1H, s), 6.91(1H, t, J=7.6 Hz), 6.94(1H, d, J=7.6 Hz), 7.20(1H, td, J=7.6, 1.2 Hz), 7.52(1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.77(1H, s), 9.62(1H, s), 12.49(1H, s); 13C-NMR(100 MHz Acetone-d6)δ: 13.11, 13.47, 21.01, 23.62, 42.57, 75.26, 95.31, 103.07, 109.14, 116.25, 120.64, 121.55, 126.44, 127.64, 130.11, 142.61, 154.75, 162.17, 162.31, 164.73, 197.41; IR(neat): 2964, 1653, 1635, 1616, 1595, 1559, 1507, 1496, 1490, 1472, 1457, 1339, 1309, 1302, 1272, 1156, 1082, 752 cm-1; mp: 154-156℃.
1)Sandra Tischer and Peter Metz, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 147-151.
2)Belanger, Patrice C., Scheigetz, John and Rokach, Joshua, Eur. Pat. Appl., 165810, 27 Dec 1985.
・8-プレニルナリンゲニン
Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)社より購入した。
8-プレニルナリンゲニンの溶解溶媒として、DMSOを用いた。
ヒトT型カルシウムチャネルを強制発現させた、ヒト腎細胞由来細胞株 EK293細胞を用いて、ホールセルパッチ法により、6-プレニルナリンゲニンによるT型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。
ホールセルパッチ法は、外液および内液として、下記に示す組成のものを用いて、保持電位(holding potential)を-80mVとし、-80mVから-20mVへの電位ジャンプにおいて、内向き電流として流れるバリウム電流を測定した。ここで、高閾値活性化型カルシウムチャネルの影響を除くために、ピーク電流から刺激開始150ms後の電流を差し引いた値を、Tチャネル電流(T-current)としてデータ解析に用いた。
以下を含む水溶液:
97mM N-メチル-D-グルカミン(NMDG)
10mM BaCl2
10mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)
40mM テトラエチルアンモニウムクロライド(TEA-Cl)
5mM グルコース
(pH 7.4)
以下を含む水溶液:
4mM MgCl2
140mM CsCl
10mM HEPES
5mM グリコールエーテルジアミン四酢酸(EGTA)
(pH 7.2)
実施例1における6-プレニルナリンゲニンのIC50値(nM)を下記表に示す。このIC50値は、上記実施例1の結果を用いてGraphPad Prism(登録商標)((GraphPad Software, Inc.)により算出した値である。
6-プレニルナリンゲニンに代えて本発明の化合物を用いること以外は、実施例1と同様にして、本発明の化合物のT型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。
本発明のT型カルシウムチャネル阻害剤を含む顆粒剤を、以下に従って製造した。
坐骨神経部分結紮(partial sciatic nerve ligation, PSNL)誘起痛覚過敏に対する各化合物の作用
実施例2においてイン・ビトロ(in vitro)で優れたT型カルシウムチャネルの阻害作用が示された化合物-40、41、45及び47について、PSNL誘起痛覚過敏に対する抑制作用を調べた。PSNL誘起痛覚過敏は、ddY系雄性マウスを使用し、イソフルラン吸入麻酔下、マウスの大腿骨上の皮膚を切開し、露出させた坐骨神経の1/3-1/2を8-0の縫合糸で完全に結紮することにより作製した。また、坐骨神経を露出させるまでの処置を行い、露出した坐骨神経を結紮しないマウスをSham群(偽手術)とした。痛覚閾値は、von Frey法により測定した。
痛覚過敏が安定し、慢性期と考えられるPSNL処置7日目以降のマウスを用いて、化合物-40、41、45及び47を5%カルボキシメチルセルロース水に懸濁して腹腔内投与し、投与後15分毎に痛覚閾値を測定した。また、対照として偽手術後溶媒投与した区、並びにPNSLによる痛覚過敏誘起後に溶媒及び6-プレニルナリンゲニンを投与した区を設けた。
その結果を図2~図5に示す。
化合物-40、41、45及び47は10~30 mg/kgの投与区においては、痛覚閾値が、PSNL処置後に溶媒を投与した区よりも痛覚過敏を誘導していない偽手術後に溶媒投与した区に近づき、有意に痛覚過敏を抑制し、その作用は投与15分後から60分後まで認められた。
Claims (5)
- 5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-33);
5,7-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-34);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブチル)-クロマン-4-オン(化合物-39);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
2-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-42);
5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-43);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(3-エチル-ペンチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-46);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47);および
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-プロピル-ヘキサ-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-48)
よりなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);および
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47)
よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-33);
5,7-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-34);
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-36);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブチル)-クロマン-4-オン(化合物-39);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
2-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-42);
5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-43);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(3-エチル-ペンチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-46);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47);および
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-プロピル-ヘキサ-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-48)からなる群から選択されるT型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬組成物。 - 5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-33);
5,7-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-34);
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-36);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブチル)-クロマン-4-オン(化合物-39);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
2-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-42);
5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-43);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(3-エチル-ペンチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-46);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47);および
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-プロピル-ヘキサ-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-48)からなる群から選択されるT型カルシウムチャネル阻害剤を含む、てんかん、高アルドステロン血症、炎症、浮腫、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎障害または腎不全の治療薬または予防薬。 - 5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-33);
5,7-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-34);
2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-36);
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブチル)-クロマン-4-オン(化合物-39);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-40);
6-(2-シクロペンチリデン-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-41);
2-(2,6-ジヒドロキシ-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-42);
5-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-メチル-ブト-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-43);
6-(3-エチル-ペント-2-エニル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-45);
6-(3-エチル-ペンチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-46);
6-(2-シクロペンチル-エチル)-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-クロマン-4-オン(化合物-47);および
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(3-プロピル-ヘキサ-2-エニル)-クロマン-4-オン(化合物-48)からなる群から選択されるT型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経障害性疼痛の治療薬または予防薬。
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