CH651045A5 - Process for preparing 5-(2-furoyl)-,5-(2-thenoyl)-,5-(3-furoyl) and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5- (2-Furoyl)-, 5- (2-Thenoyl)-, 5- (3-Fu-royl)- und 5- (3-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureestern der Formel:

"HCL

,coor

(xiii)

u

oder

(xiv)

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei ein allfälliger Substituent R1 in den Verbindungen der Formel XIII sich in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Furan-65 bzw. Thiophenringes befindet.

Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der bereits gegebenen Formel XIII oder XIV in der (7)-Carbonsäure oder (d)-Car-

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bonsäure der Formel A bzw. B entsprechender Form.

Die oben und weiter unten vollständiger beschriebenen Verbindungen mit Ausnahme der Ester der d-Säureisomeren zeigen eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und sind somit brauchbar für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder fiebrigen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, wie im folgenden mehr im einzelnen beschrieben wird. Sie sind auch Relaxan-tien für die glatte Muskulatur.

Typische Alkylestergruppen sind Methyl-, Äthyl-, Prop-yl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopen-tyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.

Die neuen Ester XIII und XTV (sowie die Carbonsäuren A und B) liegen als Paare von optischen Isomeren (oder Enan-tiomorphen) vor, d.h. als d/-Gemische. Jedoch umfasst die vorliegende Erfindung sowohl die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren als auch die Herstellung der dZ-Gemische davon.

Wenn die neuen Verbindungen verwendet werden sollen,

cooch3

nh.

um eine physiologische Reaktion hervorzurufen, z.B. eine entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkung, d.h. wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, besteht eine bevorzugte Untergruppe aus den der re-5 spektiven /-Säure entsprechenden Estern.

Eine weitere Untergruppe von als Arzneimittel verwendeten Verbindungen umfasst die Ester der Formel XIII mit X=S und die der /-Säure der Formel XTV entsprechenden Ester; diese Untergruppe kann in zwei weitere Untergruppen 10 unterteilt werden, die (a) die Ester der Formel XIII, d.h. die d/-Verbindungen, worin R und R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und (b) die Ester der /-Säure der Formel XIV, worin R und R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, umfassen.

i5 Die der d-Säure entsprechenden Ester sind als Zwischenprodukte brauchbar, wie weiter unten mehr im einzelnen beschrieben wird.

Die Synthese der Ausgangsprodukte der Formel X und das erfindungsgemässe Verfahren werden im folgenden Reak-20 tionsschema veranschaulicht.

cooch,

ch_

I 2

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I 2

oh

(I)

(xii)

.coor

(xi)

"LçCc

II o cooh

XIII

(a)

(x) [■

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(xxi)

cooh worin X, R und R1 die obigen Bedeutungen haben und R2 eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Butyl, bedeutet.

Das im obigen Reaktionsschema beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel X kann folgen-dermassen ausgeführt werden:

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet, werden äquimolare Mengen Ätha-nolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethyl-ester der Formel II bei einer Temperatur von ca. 0 °C bis ca. Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich leicht eine Lösung des Vinylamins der Formel III bildet, das dann, vorzugsweise in situ, unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd behandelt wird, und zwar bei ca. 40 bis ca. 100 °C während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetra-hydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan und dergl. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur ca. 1 Stunde lang ausgeführt. Der 2-Bromacetaldehyd bzw. 2-Chloracetaldehyd, die als Reagentien dienen, sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäuredihydrat erhalten werden.

Um die Verbindungen der Formel IV herzustellen, worin R eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird ein wässriges Gemisch aus Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondi-carbonsäureester der Formel II mit einer Verbindung der Formel:

O

II

r3-c-ch2x worin X Brom oder Chlor bedeutet und R3 eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere mit 1-Bromaceton, 1-Brom -2- butanon, 1-Brom -2- pentanon oder 1-Brom -2-hexanon, bei ca. 40 bis ca. 100 °C während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden behandelt. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von ca. -10 °C bis ca. Raumtemperatur während ca. einer bis ca. 6 Stunden ausgeführt. Die Reagentien der Formel:

O

II

r3-c-ch2x sind bekannte Verbindungen.

Durch Veresterung der Verbindung der Formel IV mit 20 Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, d.h. Triäthylamin, Pyridin und dergl., gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von ca. —10 °C bis ca. Raumtemperatur während ca. 10 Minuten bis ca. 2 Stunden erhält man das entspre-2s chende Mesylat der Formel V, das dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur während ca. einer bis ca. 10 Stunden in das entsprechende N-(2-Jodäthyl)-pyrrol der Formel VI übergeführt wird.

30 Durch Umsetzung der Jodäthylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, werden dann 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- dicarbonsäure-dimethylester und dessen in 6-Stellung alkylsubstituierte De-35 rivate der Formel VII erhalten. Diese Cyclisierung wird unter einer inerten Atmosphäre, d.h. unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen in der Grössenordnung von ca. 15 bis ca. 40 °C während eines Zeitraums von ca. 15 Minuten bis ca. 4 Stunden ausgeführt. Die besten Ergebnisse 40 werden erhalten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt, und zwar ca. 30 Minuten lang, wenn R Wasserstoffbedeutet.

Die Verbindungen der Formel VII können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates der Formel V mit Natriumhydrid in Lösung in Dimethylformamid bei ca. —10 °C bis ca. Raumtemperatur während ca. 30 Minuten bis ca. 2 Stunden erhalten werden.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergl., in einem wässrigen niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur während ca. 4 bis ca. 24 Stunden liefert die entsprechende freie Disäure der Formel VIII, d.h. 1,2-Dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- dicarbonsäure und deren 6-Alkyl-derivate. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ca. 10 Stunden ausgeführt.

Die Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom 1 in der Verbindung der Formel VIII wird dann durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol und dergl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, um die entsprechende 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-(l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurealk-ylester -7- carbonsäure der Formel IX zu erzeugen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 50 °C ca. 1 bis ca. 4 Stunden lang ausgeführt.

45

50

55

60

65

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Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel IX zu den entsprechenden Verbindungen der Formel X, den Ausgangsmaterialien für das erfindungsge-mässe Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel XIII und XIV, wird erzielt, indem man die Verbindung der Formel IX während eines zur Beendigung der Umsetzung ausreichenden Zeitraums auf eine erhöhte Temperatur in der Grössen-ordnung von ca. 230 bis ca. 280 °C erhitzt. Der Verlauf der Reaktion kann anhand der Geschwindigkeit der Kohlendi-oxydentwicklungund anhand der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ca. 45 bis ca. 90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein 1,2-Dihydro -3H- pyrro-lo- [l,2,-a]-pyrrol -1- carbonsäurealkylester und dessen 6-Alk-5 ylderivate der Formel X, kann durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Ansätzen von Verbindungen der Formel IX kann das Reaktionsprodukt der Formel X aber auch direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert werden, io Die erfindungsgemässe Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der Formel:

A I

CON(CH3)2

oder c/

0N(CH3)2

worin X und R1 die obigen Bedeutungen haben, liefert die entsprechenden, in 5-Stellung substituierten l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurealkylester der Formel XI bzw. XII.

Diese Reaktion kann in einem inerten organischen aproti-schen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxy-chlorid bei Rückflusstemperatur während ca. 1 bis ca. 72 Stunden unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, wonach in Gegenwart von Natriumacetat weitere ca. 2 bis ca. 10 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt werden kann. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.

Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem vorher zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 1,1 bis 2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amides als auch von Phosphoroxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch ca. 2 bis ca. 30 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und danach ca. 3 bis ca. 10 molare Äquivalente Natriumacetat hinzugibt, worauf man weitere ca. 4 bis ca! 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.

Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlor-äthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl., Di-methoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.

Repräsentative Beispiele von verwendbaren N,N-Dimeth-ylamiden sind:

N,N-Dimethylthiophen -2- carboxamid,

N,N-Dimethylfuran -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -3- methylthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- methylthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -5- methylthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- chlorthiophen -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -5- chlorthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -3- bromthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -5- bromthiophen -2- carboxamid, 25 N,N-Dimethyl -3- methylfuran -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- methylfuran -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- chlorfuran -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -5- chlorfuran -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -4- bromfuran -2- carboxamid, so N,N-Dimethyl -5- bromfuran -2- carboxamid, N,N-Dimethylthiophen -3- carboxamid und N,N-Dimethylfuran -3- carboxamid.

Diese Amide können in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Thiophen- bzw. Furan -2- oder -3- carbon-35 säuren hergestellt werden, d.h. durch Überführung in die Säurechloride und anschliessende Behandlung mit Dimethyl-amin.

Nach Hydrolyse, vorzugsweise einer alkalischen Hydrolyse, der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel XI 40 bzw. XII werden die entsprechenden freien Säuren der Formel A bzw. B erhalten. Die alkalische Hydrolyse wird in herkömmlicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonatund dergl., in ei-45 nem wässrigen niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol und dergl., bei einer Temperatur von ca. Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur ca. 30 Minuten bis ca. 4 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese 50 Hydrolyse mit wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur ca. 2 Stunden lang ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel A und B können nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgespalten werden, um die entsprechenden einzelnen Isomeren zu erhalten. So kann z.B. 55 die Verbindung der Formel A, worin R und R1 beide Wasserstoffbedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterworfen werden:

d-Amphetaminsalz des /-Säureisomeren der Formel A

/-Säureisomer der Formel A

V

es

Gemisch von d-Amphetaminsalz c d-Säureisomeren der Formel A und d-Amphetaminsalz des /-Säureisomeren der Formel A

Eine detailliertere Beschreibung dieser Verfahrensweise ist in Beispiel 3 wiedergegeben.

Die /-Säureisomeren und d-Säureisomeren der Verbindungen der Formel A und B können aber auch erhalten werden, indem man auf die diastereomeren a-Phenyläthylester der Verbindungen der Formel A und B die bekannte Methode

30

der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) anwendet und dann eine Säurespaltung ausführt. Somit kann man z.B. die Verbindung der Formel A, worin R und R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterwerfen:

cooh

<"

(A)

mehrere Stufen y

Gemisch aus /-a-Phenyläthylester des /-Säureisomeren der Formel A und /-a-Phenyläthylester des d-Säureisomeren der Formel A

Trennung unter Anwendung der HPLC

/-Phenyläthylester des /-Säureisomeren der Formel A

/-Phenyläthylester des d-Säureisomeren der Formel A

. /-Säureisomer der Formel A

d-Säureisomer der Formel A

Eine detailliertere Beschreibung dieses Verfahrens ist in Beispiel 4 wiedergegeben. « Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht, in Ge-

Die freien Säuren der Formel A und B werden nach her- genwart einer starken Mineralsäure, (b) einem ätherischen kömmlichen Verfahren in andere Alkylester mit 1 bis 12 Koh- Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegen-lenstoffatomen übergeführt, z.B. durch Behandlung mit (a) wart von Lithiumcarbonat. Die /-Säureisomeren werden nach

651045 8

den obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester über- parate können z.B. hergestellt werden, indem man einen geführt. Wirkstoff der oben beschriebenen Art und allfällige pharma-Es versteht sich, dass die Isolierung der hier beschriebenen zeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Was-Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe jedes beliebigen ge- ser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahrens ausgeführt 5 cerin, Äthanol und dergl., löst, diespergiert usw., um dadurch werden kann, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls Eindampfen, Destillation, Kristallisation, Dünnschichtchro- kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch matographie, Säulenchromatographie, Hochdruck- Flüssig- geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzkeitschromatographie (HPCL) oder eine Kombination dieser mittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl., wie beiVerfahrensweisen. Erläuterungen von geeigneten Trennungs- 10 spielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanol-und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Bei- aminoleat, usw., enthalten.

spielen. Jedoch könnten natürlich auch andere äquivalente

Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewandt werden. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsfor-

Die nicht toxischen Ester der Formeln XIII und XIV sind men sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe brauchbar als entzündungshemmende Mittel, analgetische 15 z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Mittel, Hemmstoffe der Blutplättchenagglutination, fibrino- Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu lytische Mittel und Relaxantien der glatten Muskulatur. verabreichende Präparat enthält in jedem Falle eine pharma-Diese Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch zeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirktherapeutisch verwendet werden. stoffe, die eine Linderung des speziellen zu behandelnden Zu-

Diese Verbindungen enthaltenden Mittel sind brauchbar 2o Standes gemäss den Lehren der Erfindung hervorruft.

für die Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie Die Verbindungen der Formel XIII bzw. XIV, die oben entzündlichen Zuständen des Skelettmuskelsystems, der Ge- beschrieben wurden, sind auch Relaxantien der glatten Muslenke und anderer Gewebe, z.B. für die Behandlung von ent- kulatur des Uterus und sind somit brauchbar für die Auf-zündlichen Zuständen, wie Rheumatismus, Concussio, Lace- rechterhaltung der Gravidität von graviden Menschen und ratio, Arthritis, Knochenbrüche, posttraumatische Zustände 25 Säugetieren zum Nutzen der Mutter und/oder des Fötus, bis und Gicht. Falls die obigen Zustände Schmerzen und fiebrige die Beendigung der Gravidität vom medizinischen Stand-Zustände in Kombination mit Entzündungen umfassen, eig- punkt als günstig oder günstiger für die Mutter und/oder den nen sich die vorliegenden Verbindungen für die Linderung Fötus angesehen wird. Es versteht sich jedoch, dass die Ver-dieser Zustände sowie der Entzündung. abreichung der hier beschriebenen Verbindungen in bestimm-

Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel XIII bzw. 30 ten Fällen, z.B. wenn die Geburt bereits begonnen hat, d.h. XIV in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann wenn die Mutter Kontraktionen des Uterus erfährt, insbeson-nach beliebigen akzeptierten Verabreichungsverfahren für dere in der Nähe des Geburtstermins, den graviden Zustand Mittel für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen nicht während einer unbestimmten Zeit aufrechtzuerhalten oder fiebrigen Zuständen oder für die Prophylaxe derselben vermag. In solchen Fällen wird die Gravidität stattdessen erfolgen. Somit kann die Verabreichung z.B. oral, parenteral 3s höchstwahrscheinlich etwas verlängert; dieser Faktor kann oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen für die Mutter und/oder den Fötus vorteilhaft sein. Darreichungsformen erfolgen, wie beispielsweise Tabletten, Insbesondere werden die Verbindungen der Formel XIII Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspen- bzw. XIV als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder zum sionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, Salben oder dergl., Hinausschieben der Geburt verwendet. Der Ausdruck «zur vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für 40 Verzögerung des Beginns der Geburt», wie er hier verwendet die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen eignen, wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die Die Präparate enthalten einen herkömmlichen pharmazeuti- durch Verabreichung der Verbindung der Formel XIII bzw. sehen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Exci- XIV in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontrak-piens und einen Wirkstoff der Formel XIII oder XIV und tionen des Uterusmuskels verursacht wird. Somit soll der können ausserdem andere medizinische Mittel, pharmazeuti- 45 oben erwähnte Ausdruck die Verhinderung des Abortus in sehe Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten. frühen Stadien der Gravidität, d.h. ehe der Fötus lebensfähig Die bevorzugte Art der Verabreichung für die oben ange- ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen; gebenen Zustände ist die orale Verabreichung unter Anwen- der letztere Ausdruck wird manchmal in bezug auf diejenigen dung einer zweckmässigen täglichen Dosierung, die nach dem vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Grad der Beeinträchtigung eingestellt werden kann. Im allge- so Gravidität auftreten, wenn der Fötus als lebensfähig angese-meinen wird eine tägliche Dosierung von 25 bis 500 mg des hen wird. In jedem Falle werden die Mittel als prophylakti-Wirkstoffes der Formel XIII bzw. XIV angewandt. Die mei- sehe Mittel verabreicht, indem ihre Verabreichung den Besten Zustände reagieren auf Behandlung unter Anwendung ginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung einer Dosierung in der Grössenordnung von 0,5 bis 6 mg pro ist besonders nützlich bei der Behandlung von Frauen, die beKörpergewicht und pro Tag. Für eine derartige orale Verab- 55 reits spontanen Abortus, Fehlgeburten oder vorzeitige Gereichung wird ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxi- burten, d.h. Geburten vor dem Geburtstermin, erfahren ha-sches Präparat gebildet, indem man beliebige der normaler- ben. Eine solche Verabreichung ist auch nützlich, wenn es kli-weise verwendeten Excipientien, wie z.B. pharmazeutische nische Anzeichen dafür gibt, dass die Gravidität vor diesem Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Na- Zeitpunkt beendet werden könnte, und wenn die Verabrei-triumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Sac- 60 chung als günstig für die Mutter und/oder den Fötus angese-charose, Magnesiumcarbonat und dergl., einmischt. Derar- hen wird.

tige Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewandt wer-

Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für die den, um die Geburten bei einer Gruppe von graviden Tieren protrahierte Freigabe und dergl. vorliegen. zu synchronisieren, so dass sie im gleichen Zeitpunkt oder un-

Die Wirkstoffe der Formel XIII bzw. XIV können zu ei- es gefähr im gleichen Zeitpunkt eintreten oder in einem ge-

nem Suppositorium formuliert werden unter Verwendung wünschten Zeitpunkt und/oder an einem gewünschten Ort von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylengly- oder in der Nähe desselben eintreten, wenn die Geburten mit col, als Träger. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Prä- grösserer Leichtigkeit behandelt werden können.

Der Ausdruck «Hinausschieben der Geburt», wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen der Formel XIII bzw. XIV nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand des Patienten, einschliesslich des Zeitpunkts innerhalb der Graviditätsdauer, in welchem die Kontraktionen begonnen haben, der Schwere der Kontraktionen und der bisherigen Dauer der Kontraktionen, beeinflusst die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Resultate. Die Wirkung kann z.B. darin bestehen, dass die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang verlängert wird) oder dass die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Graviditätsdauer zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand des Patienten, wie oben beschrieben, entweder geringfügig oder unter geeigneten Umständen etwas grösser sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, spontanen Abortus zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.

In allen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen der Formel XIII bzw. XIV für die oben dargelegten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. Veterinären Praxis verträglich sein, um den Nutzen für die Mutter und den Fötus zu optimieren. Z.B. sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus stirbt.

Es wird also eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel XIII bzw. XIV oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem graviden Menschen oder Säugetier mittels beliebiger üblicher und akzeptierter bekannter Verfahren verabreicht. Die Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Diese Verbindung bzw. Verbindungen oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden. Im typischen Falle erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält.

Die verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien für die Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder dergl. vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Herkömmliche nicht toxische feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl. Die oben definierten Wirkstoffe können als Suppositorien formuliert werden, indem man beispielsweise Polyal-kylenglycole, wie Polypropylenglycol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben

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definierten Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Äthanol und dergl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulga-toren, pH-Puffermittel und dergl., z.B. Natriumacetat, Sorbi-tanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z.B. Re-mington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat oder die zu verabreichende Formulierung enthält in jedem Falle eine wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögert oder die Geburt hinausschiebt, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0,5 bis ca. 25 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in Form von bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmässigen Abständen während des Tages verabreicht werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt natürlich von seiner relativen Aktivität ab.

Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung «t.l.c.» bedeutet «Dünnschichtchromatographie», und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei Raumtemperatur (20 bis 30 °C) ausgeführt.

Herstellung 1

Ein Gemisch aus 23 g 4-Chlorthiophen -2- carbonsäure (J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13,393) und 80 ml Thionylchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck (60 °C/2 mm) destilliert, wobei 18 g 4-Chlorthio-phen -2- carbonsäurechlorid erhalten werden.

Eine Lösung von 10,5 g 4-Chlorthiophen -2- carbonsäurechlorid in 500 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf man 30 Minuten lang langsam Di-methylamin durch die Lösung perlen lässt. Das Eiswasserbad wird entfernt, wobei man den Dimethylaminstrom weitere 15 Minuten lang aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml 10%iger Natriumchloridlösung verdünnt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um N,N-Dimethyl -4- chlorthiophen -2- carboxamid herzustellen.

In ähnlicher Weise werden die unter I aufgeführten Thio-phen- und Furan -2- carbonsäuren in die unter II aufgeführten N,N-Dimethylamide übergeführt:

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

651 045

I

Thiophen -2- carbonsäure

Furan -2- carbonsäure

3-Methylthiophen -2- carbonsäure

4-Methylthiophen -2- carbonsäure

5-Methylthiophen -2- carbonsäure

5-Chlorthiophen -2- carbonsäure

3-Bromthiophen -2- carbonsäure

4-Bromthiophen -2- carbonsäure

5-Bromthiophen -2- carbonsäure

3-Methylfuran -2- carbonsäure

4-Methylfuran -2- carbonsäure

5-Methylfuran -2- carbonsäure

3-Chlorfuran -2- carbonsäure

4-Chlorfuran -2- carbonsäure

5-Chlorfuran -2- carbonsäure

4-Bromfuran -2- carbonsäure

5-Bromfuran -2- carbonsäure

Thiophen -3- carbonsäure

Furan -3- carbonsäure

Herstellung 2

Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Dichlormethan, die auf —10 °C gekühlt ist, wird unter Rüh-

Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten ren mit 2,65 ml Triäthylamin und danach tropfenweise mit

Trockenrohr versehen ist, wird direkt (über einen der äusse- 1,46 ml Methansulfonylchlorid versetzt, wobei man die Tem-

ren Hälse) mit Hilfe eines Anschlussstückes für eine Vorlage 25 peratur des Reaktionsgemisches auf -10 bis — 5 °C hält. Der und eines kurzen Wasserkühlers (76,2 mm) an die Acetalpy- Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatogra-

rolysenvorrichtung angeschlossen. Diese letztere Vorrichtung phie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und besteht aus einem 100 ml-Rundkolben, der vorher mit 15,6 g Aceton (90:10) verfolgt. Wenn die Reaktion beendet zu sein

Oxalsäuredihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyddiacetal scheint (ca. 30 Minuten nach dem Ende der Zugabe des Me-

[das aus Vinylacetat wie von P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. 30 thansulfonylchlorids) werden langsam 10 ml Wasser zuge-

Soc. 66,651 (1944) beschrieben hergestellt ist] beschickt wor- setzt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je den ist und auf dem sich eine 152,4 mm-Vigreux-Kolonne be- 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und findet, die ein Thermometer trägt und mit dem oben erwähn- unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisa-

ten Kühler verbunden ist. _ tion des Rückstandes aus einem Gemisch aus Dichlormethan

Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Äthanolamin, das in 35 und Hexan erhält man 4,75 g (77,7%) N-(2-Mesyloxyäthyl)

einem Eisbad auf 0 bis 10 °C abgekühlt worden ist, beschickt -3- carbomethoxypyrrol -2- essigsäuremethylester (Formel V,

und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicar- R=H) vom Schmelzpunkt 99 bis 101 °C. bonsäuredimethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Car-

bomethoxymethyl -3- (2'-hydroxyäthylamino)-acrylsäure- Herstellung 4 methylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, 40 Eine Lösung von 785 mg N-(2-Mesyloxyäthyl) -3- carbo-wird das Eisbad entfernt, worauf 100 ml trockenes Acetoni- methoxypyrrol -2- essigsäuremethylester und 1,83g Natrium-tril zugesetzt werden. Der Pyrolysenteil des Apparates wird in jodid in 10 ml Acetonitril wird eine Stunde lang zum Rückein Ölbad gebracht und die Temperatur desselben auf 150 bis fluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter 160 °C erhöht. Die Bromacetaldehydlösung (Siedepunkt 80 vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der bis 83 °C/580 mm), die sich bildet, wird direkt in die magne- 45 Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material tisch gerührte Lösung des Vinylamins der Formel III destil- wird durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet, liert. Wenn die Destillationstemperatur unter 80 °C fällt, wird wobei man 840 mg (97%) N-(2-Jodäthyl) -3- carbomethoxy-die Pyrolysenvorrichtung entfernt und durch einen Rück- pyrrol -2- essigsäuremethylester (Formel VI, R=H) vom flusskühler ersetzt, der mit einem Trockenrohr versehen ist, Schmelzpunkt 137 bis 138 °C erhält.

das Calciumchlorid enthält. Die Lösung wird 1 Stunde lang 50

auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird un- Herstellung 5 ter vermindertem Druck entfernt, worauf200 ml Methanol Eine Lösung von 1 g N-(2-Jodäthyl) -3- carbomethoxy-und 20 g Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses pyrrol -2- essigsäuremethylester in 5 ml trockenem Dimethyl-Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und auf formamid wird unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg eine Säule mit 200 g Kieselgel gegeben, die in Hexan gefüllt 55 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Reak-worden ist. Die Säule wird dann mit einem Gemisch aus He- tionsgemisch wird 30 Minuten lang auf Raumtemperatur ge-xan und Äthylacetat (80:20, 500 ml) und einem Gemisch aus halten und dann mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Das ProHexan und Äthylacetat (1:1,9 x 500 ml) eluiert. Die Fraktio- dukt wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die nen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Ma-1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester. Die Fraktionen 4 bis 60 gnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. 8 liefern 4,1 g N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxypyrrol Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kiesel--2- essigsäuremethylester (Formel IV, R=H), der nach Um- gel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylkristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Hexan einen acetat (4:1) als Eluierungsmittel erhält man 500 mg (80%) Schmelzpunkt von 52 bis 54 °C hat. ^ 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- dicarbonsäure-

dimethylester (Formel VII, R=H) vom Schmelzpunkt 70 bis

Herstellung 3 71 °C.

Eine Lösung von 4,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbo- Eine Lösung von 1,80 g 1,2-Dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-

methoxypyrrol -2- essigsäuremethylester in 35 ml trockenem pyrrol -1,7- dicarbonsäuredimethylester in 20 ml Methanol

10

II

N,N-Dimethylthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethylfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -3- methylthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -4- methylthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -5- methylthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -5- chlorthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -3- bromthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -4- bromthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -5- bromthiophen -2- carboxamid N,N-Dimethyl -3- methylfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -4- methylfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -5- methylfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -3- chlorfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -4- chlorfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -5- chlorfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -4- bromfuran -2- carboxamid N,N-Dimethyl -5- bromfuran -2- carboxamid N,N-Dimethylthiophen -3- carboxamid N,N-Dimethylfuran -3- carboxamid

11

651045

wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zur Trok-kene eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 6-normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1,51 g (95%) 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-f 1,2-a]-pyrrol -1,7- dicar-bonsäure (Formel VIII, R=H) vom Schmelzpunkt 220 °C (unter Zersetzung) erhält.

Herstellung 6

Eine Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50 °C hält. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Benzol versetzt und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft; dieser Pro-zess wird insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g(96%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester -7- carbonsäure (Formel IX, R=H, R2=iC3H7), die nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144bis 145 "Chat.

Wenn man anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren Methanol, Äthanol, Propanol bzw. n-Butanol verwendet, erhält man in ähnlicher Weise:

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-methylester -7- carbonsäure,

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-äthylester -7- carbonsäure,

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-propylester -7- carbonsäure und

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-butylester -7- carbonsäure.

Herstellung 8

Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Blasenzähler versehen ist, wird mit 5,0 g 1,2-Dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-5 carbonsäureisopropylester -7- carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff gespült, worauf der Stickstoffstrom abgestellt wird. Die Vorrichtung wird in ein auf270 °C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung 10 (Blasenzähler) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol, Di-oxan und Essigsäure (90:10:1) als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach 45 Minuten ist die Reaktion fast beendet.

Nach einer Stunde wird das Gefäss aus dem Ölbad genom-15 men, worauf der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ml Aceton übergeführt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol 20 (70:30) bzw. Hexan und Benzol (50:50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68%) 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester (Formel X, R=H, R2=ìc3h7), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit denjenigen des Produktes von Herstellung 7 identisch sind.

25

Herstellung 9

710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit wasserfreiem Hexan gewaschen und dann in 50 ml Dimethyl-30 formamid suspendiert. Die Suspension wird auf - 5 °C abgekühlt und mit 4,5 g N-(2-Mesyloxymethyl) -3- carbomethoxypyrrol -2- essigsäuremethylester versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei - 5 bis 0 °C rührt. Es wird dann in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und 35 mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther kirstallisiert, wobei man 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- dicarbonsäuredimethylester 40 (Formel VII, R=H) erhält, der mit dem in Herstellung 5 erhaltenen Produkt identisch ist.

Herstellung 7

1,054 g 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l- carbonsäureisopropylester -7- carbonsäure werden in einem trockenen 10 ml Rundkolben auf240 bis 250 °C erhitzt, wobei man das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsge-fäss destilliert. Auf diese Weise werden 745 mg (87%) 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester (Formel X, R=H, R2=iC3H7), ein blassgelbes Ol, mit den folgenden physikalischen Konstanten erhalten:

MeOH

U.V.: X 215 nm(e 6020);

max chci3

I.R.: v 1725 cm"1;

max cdci3

N.M.R.: Ô _ 1,22 (d, J=7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, TMS

2H),

3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H),

5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (6, J=3 Hz, 1H), 6,43-6,53 (m, 1H).

Herstellung 10

45 Durch Befolgung der Verfahren von Herstellung 7 oder 8 werden die restlichen, in Herstellung 6 erhaltenen Verbindungen in die folgenden Verbindungen übergeführt:

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-methylester,

50 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-äthylester,

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-propylester und

1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure-55 butylester.

Durch Kondensation dieser Verbindungen mit N,N-Dimeth-ylthiophen -2- carboxamid nach dem Verfahren von Beispiel la werden die folgenden Verbindungen erhalten: 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-60 carbonsäuremethylester,

5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-MeOH

carbonsäureäthylester, X 265,328 nm (e 7580,17780),

max

65 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-carbonsäurepropylester und

5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-carbonsäurebutylester.

651045 12

Herstellung 11

Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird mit 3,36 g Äthanolamin beschickt, in einem Eisbad auf 0 bis 10 °C gekühlt und unter 5 Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicarbonsäure-esterdimethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbo-methoxymethyl -3- (2'-hydroxyäthylamino)-acrylsäuremeth-ylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, worauf 80 ml trockenes Acetonitril zugege- 10 ben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und danach 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf200 ml Methanol und 20 g Kieselgel zu dem 15 Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und auf eine Säule mit 200 g Kieselgel, die in Hexan gefüllt worden ist, gegeben, wobei man die Säule mit Gemischen aus Hexan und Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (1:1) eluiert worden sind, liefern N-(2-Hydr-oxyäthyl) -3- carbomethoxypyrrol -2- essigsäuremethylester (Formel IV, R=H), der mit dem in Herstellung 2 erhaltenen Produkt identisch ist.

Herstellung 12

Eine Lösung von 6 ml Äthanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74 g 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester versetzt. Das resultierende Gemisch wird schnell auf —10 °C abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, während man das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von nicht mehr als 40 °C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das dunkle Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Salzsäure und Eis, das mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat (70:30) als Eluierungsmittel erhält man 890 mg kristallinen N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4- methylpyrrol -2- essigsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan bei 78 °C schmilzt und die folgende Analyse hat:

Analyse für C12HnN05:

Berechnet: C 56,45; H 6,71 Gefunden: C 56,41; H 6,73.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung einer stöchio-metrisch äquivalenten Menge l-Brom-2-butanom, l-Brom-2 -pentanon bzw. l-Brom-2-hexanon anstelle von 1-Brom-aceton erhält man:

N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4- äthylpyrrol -2- essigsäuremethylester,

N-(2-HydroxyäthyI) -3- carbomethoxy -4- propylpyrrol -2-essigsäuremethylester und

N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4- butylpyrrol -2- essigsäuremethylester.

Herstellung 13

Durch Befolgen des Verfahrens von Herstellung 3 wird N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4- methylpyrrol -2- essigsäuremethylester (Formel IV, R=CH3) in N-(2-Mesyloxy-äthyl) -3- carbomethoxy -4- methylpyrrol -2- essigsäuremethylester übergeführt, der nach dem Verfahren von Herstellung

9 in Dimethylformamid mit Natriumhydrid zu 1,2-Dihydro-6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- dicarbonsäuredi-methylester cyclisiert wird.

Durch Hydrolyse der zuletzt genannten Verbindung mit 5 Kaliumhydroxyd nach dem Verfahren von Herstellung 5 und anschliessende selektive Veresterung am Kohlenstoffatom 1 und Decarboxylierung am Kohlenstoffatom 7 nach den Verfahren der Herstellung 6 bzw. 8 erhält man nacheinander 1,2-Dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1,7- di-10 carbonsäure, 1,2-Dihydro -6- methyl -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester -7- carbonsäure und 1,2-Dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester (Formel X, R=CH3, R2=iC3H7).

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von N-(2-15 Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4- äthylpyrrol -2- essigsäuremethylester, N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4-propylpyrrol -2- essigsäuremethylester und N-(2-Hydroxy-äthyl) -3- carbomethoxy -4- butylpyrrol -2- essigsäuremethylester anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl) -3- carbomethoxy -4-20 methylpyrrol -2- essigsäuremethylester als Endprodukte: 1,2-Dihydro -6- äthyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

1,2-Dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester bzw.

25 1,2-Dihydro -6- butyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 232,5 mg N,N-Dimethylthiophen -2-3o carboxamid un 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml

1,2-Dichloräthan wird 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reak-35 tionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatogra-40 phiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3:1) eluiert; auf diese Weise erhält man 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester (Formel XI, R und R1 = H, R2=iC3H7, X=S).

b)Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-45 3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in

30 ml 50%igem wässrigem Methanol, die 1% Kaliumhydroxyd enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basi-50 sehe Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wäss-rige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter ver-55 mindertem Druck zur Trockene eingedampft; auf diese Weise erhält man 250 mg rohe 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure (Formel A, R und R1=H, X=S) mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148 °C, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 152 bis 153 °C 60 unter Zersetzung schmilzt.

c) Eine Lösung von 200 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit einem Überschuss von ätherischem Diazo-methan behandelt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten

65 lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagens werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol kristallisiert, wobei man 5-(2-The-

noyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäu-remethylester erhält.

In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Diazo-äthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan werden 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-carbonsäureäthylester bzw. 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurepropylester erhalten.

In ähnlicher Weise werden die restlichen freien Säuren, die in den Beispielen 3,4,5,6,7 und 8 erhalten werden, in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind die Methyl-, Äthyl- und Propylester von / -5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l- carbonsäure.

Beispiel 2

Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure in 5 ml Isoamylalkohol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxyd gereinigt; man erhält 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisoamylester.

In gleicher Weise werden andere Ester, z.B. Pentyl-, He-xyl-, Octyl-, Nonyl- und Dodecylester und dergl., von 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure erhalten, wenn man andere Alkohole, z.B. Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- und Dodecylalkohol und dergl., anstelle von Isoamylalkohol verwendet.

Nach dem gleichen Verfahren werden die in den Beispielen 3,4,5,6,7 und 8 erhaltenen freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert, um die entsprechenden Ester herzustellen, z.B.:

5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisoamylester,

5-(4-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurepentylester,

5-(5-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurehexylester,

5-(4-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1 - carbonsäureisoamylester,

5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- car-bonsäureoctylester,

5-(3-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurenonylester,

5-(3-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäuredodecylester,

5-(4-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-

[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäurehexylester,

5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- äthyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-

pyrrol -1- carbonsäureisoamylester und

5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- car-

bonsäureoctylester.

Beispiel 3

410 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure und 212,3 mg d-Amphetamin werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Methanol im Vakuum entfernt. Das resultierende diastereomere Gemisch von d-Amphetaminsalzen (612,3 mg) wird in der geringstmöglichen Menge heissem (55 °C) Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml kaltem ( —10 °C) Aceton gewaschen. Dieses Umkri-stallisationsverfahren wird drei weitere Male wiederholt, wobei man 247 mg /-5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure -d- amphetaminsalz mit

13 651045

CHC13

a -181,3° und einem Schmelzpunkt von 168 bis 170 °C erhält.

Das d-Amphetaminsalz des /-Säureisomeren, das unmït-5 telbar zuvor erhalten wurde, wird zu 30 ml Methylenchlorid gegeben und dreimal mit 10 ml Ö, 1-normaler wässriger Salzsäure geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit 15 ml eines Gemisches aus gesättigtem Natriumchlorid und Wasser (Volumenverhältnis 2:1) gewaschen und über 10 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des organischen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 90 mg / -5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-

chci3

al-pyrrol -1- carbonsäure mit a —177° und einem 15 D

Schmelzpunkt von 134 bis 135,5 °C.

Die aus der Aufspaltung, d.h. der mehrfachen Kristallisation, herrührenden Acetonmutterlaugen des diastereomeren 20Gemisches von d-Amphetaminsalzen, das oben beschrieben wurde, werden vereinigt und unter Verwendung des oben beschriebenen Salzsäure-Spaltungsverfahrens umgesetzt, wobei 245 mg eines Gemisches erhalten werden, in dem d -5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbon-25 säure angereichert ist und das l -5- (2-Thenoyl -1,2- dihydro-3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure enthält. Dieses Gemisch wird folgendermassen wieder zu einem Gemisch (1:1) der d- und /-Isomeren von 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure racemisiert (im 30 Kreislauf geführt): Die 245 mg des Gemisches, in dem das d-Isomere angereichert ist und welches das oben beschriebene /-Isomere enthält, werden in 15 ml Methanol gelöst. 1,5 ml Methanol und 350 mg Natriumhydroxyd werden zugesetzt, worauf die Lösung unter Stickstoff eine Stunde lang zum 35 Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt; 2,5 ml Wasser werden zugesetzt, worauf die Lösung mit 10%iger wässriger Salzsäure bis pH=2 angesäuert wird. Das Gemisch wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und neu-40 trai gewaschen (pH = 7), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 230 mg eines rohen kristallinen Produktes erhält, das bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan 180 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-

45 MeOH

carbonsäure mit a 0,0° und einem Schmelzpunkt von

152 bis 154 °C liefert.

In gleicher Weise können andere optisch aktive d-Basen in 50 dem obigen Verfahren anstelle von d-Amphetamin verwendet werden. Besonders geeignet sind: d-p-Brom-a-phenyläthylamin d-a-Phenyläthylamin d-a-l-Naphthyläthylamin und 55 d-a-2-Naphthyläthylamin,

wobei d-p-Brom-a-phenyläthylamin nach d-Amphetamin am meisten bevorzugt wird.

In ähnlicher Weise werden die d-Säureisomeren, z.B. d -5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- car-60 bonsäure, erhalten, wenn man die optisch aktiven /-Basen anstelle der optisch aktiven d-Basen verwendet, z.B. /-Amphetamin anstelle von d-Amphetamin.

Beispiel 4

65 Eine Lösung von 118 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure in 8 ml trockenem Benzol wird mit 0,234 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur ge

651 045

rührt; die resultierende Lösung wird auf 0 bis 5 °C abgekühlt und mit 0,55 g trockenem Triäthylamin und unmittelbar danach mit 0,2 g / -a- Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und in 20 ml Wasser, die 1 ml Triäthylamin enthalten, gegossen, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel und überschüssigen / -a- Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt; dabei erhält man 0,166 g eines Gemisches aus / -5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol -1 - carbonsäure -l-a- phenyläthylester und d -5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1-carbonsäure-/-a-phenyläthylester. Dieses Gemisch wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4% Äthylacetat enthaltendem Hexan auf einer 11 mm x 50 cm messenden Säule mit 10 nm-Lichrosorb Sl-60) getrennt, wobei man 68 mg eines polareren Esters MeOH

(a^ —149,1°) und 73 mg eines weniger polaren Esters

(et

MeOH D

+ 105,2°) erhält.

62,1 mg des polareren Esters werden in 3 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20 ° C abgekühlt und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf die Lösung 1 Stunde und 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen, worauf die Lösungsmittel im Vakuum und bei Umgebungstemperatur entfernt werden. Die Reinigung erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule der oben beschriebenen Art, wobei aber 35% Äthylacetat enthaltendes Hexan in 0,5%iger Essigsäure anstelle des 4% Äthylacetat enthaltenden Hexans verwendet wird) und liefert 41 mg l-5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H-

MeOH

pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure mit a ^ —144°

und einem Schmelzpunkt von 130 bis 132 °C.

In ähnlicher Weise liefert die Spaltung des weniger polaren Esters nach dem oben für die Spaltung des .polareren Esters beschriebenen Verfahren d -5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure mit MeOH

a ^ +142,4° und einem Schmelzpunkt von 127 bis

129 °C. Das so erhaltene d-Säureisomer kann gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren racemisiert (und im Kreislauf geführt) werden.

Andere d/-Verbindungen können auf ähnliche Weise in die entsprechenden /-Isomeren utid d-Isomeren übergeführt werden.

Beispiel 5

Eine Lösung von 336 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbo-nat in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure, die mit dem in Beispiel lb erhaltenen Produkt identisch ist.

14

Beispiel 6

Nach dem Verfahren von Beispiel la erhält man unter Verwendung von 1,1 bis 2 molaren Äquivalenten N,N-Dimethylfuran -2- carboxamid,

s N,N-Dimethyl -3- methylthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- methylthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -5- methylthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- chlorthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -5- chlorthiophen -2- carboxamid, io N,N-Dimethyl -3- bromthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- bromthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -5- bromthiophen -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -3- methylfuran -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -4- methylfuran -2- carboxamid,

15 N,N-Dimethyl -5- methylfuran -2- carboxamid, N,N-Dimethyl -3- chlorfuran -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -4- chlorfuran -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -5- chlorfuran -2- carboxamid,

N,N-Dimethyl -4- bromfuran -2- carboxamid und

20 N,N-Dimethyl -5- bromfuran -2- carboxamid anstelle von N,N-Dimethylthiophen -2- carboxamid und unter Überwachung des Verlaufes der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie die folgenden Verbindungen: 5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- car-25 bonsäureisopropylester, ein Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.:

30

I.R.:

MeOH

X 275,332,5 nm (e 8900,17800); max chci3

v 1735, 1685,1605 cm-';

max cdci3

N.M.R.: 8 1,23 [d, 6H, J=6 Hz; (CH3)2CH],

35 TMS

2,60-3,00 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H, JAX = 6 Hz; JBX=7 Hz; H-l), 4,10-4,67 (m, 2H), 4,95 [sept., IH, J=6 Hz; (CH3)2CH], 6,00 (d, IH, J=4 Hz; H-7), 6,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, 40 J=4 Hz; H-6), 7,43 ppm (m, 1H);

M.S. m/e: 287 (M+),

5-(3-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-« pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester, Smp. 82-82,5 °C, 5-(4-Chlor -2- thenoyl -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäureisopropylester,

50 5-(5-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-55 roi -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

60 5-(4-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l ,2-a]-pyr-65 roi -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-

rol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-

15

roi -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-

rol -1- carbonsäureisopropylester bzw.

5-(5-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-

rol -1- carbonsäureisopropylester.

Bei Hydrolyse der Isopropylestergruppe nach den Verfahren von Beispiel lb oder 5 erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:

5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure, Smp. 184-184,5 °C,

5-(3-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 169-170 °C,

5-(4-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol-1-carbonsäure,

5-(4-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäure,

5-(5-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol-1-carbonsäure,

5-(3-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1 - carbonsäure,

5-(3-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäure,

5-(4-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäure,

5-(5-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäure,

5-(4-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäure und

5-(5-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol -1- carbonsäure.

Beispiel 7

a) Nach dem Verfahren von Beispiel la wird 1,2-Dihydro-

6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester mit N,N-Dimethylthiophen -2- carboxamid zu 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l- carbonsäureisopropylester (Formel XI, R=CH3, R1 = H, R2=iC3H7, X=S) mit einem Schmelzpunkt von 102,5 °C kondensiert.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung der in Beispiel 6 aufgeführten N,N-Dimethylthiophen- bzw. N,N-Dimethyl-furan -2- carboxamide anstelle von N,N-Dimethylthiophen-2- carboxamid erhält man die folgenden Verbindungen: 5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

651045

5-(4-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester;

5-(5-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester bzw.

5-(5-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester.

Die restlichen in Herstellung 13 erhaltenen Endprodukte werden gleichfalls in die entsprechenden 5-Furoyl- oder 5-Thenoylderivate übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind:

5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- äthyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(3-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- butyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(4-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- äthyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester,

5-(5-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester bzw.

5-(3-Chlor -2- furoyl)-1,2 - dihydro-6- butyl-3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.

b) Eine Lösung von 500 mg 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro»

6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl-3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure (Formel A, R=CH3, R1 = H, X=S) mit einem Schmelzpunkt von 166 °C erhält.

In ähnlicher Weise oder auch nach dem Hydrolysenverfahren von Beispiel la werden die restlichen, in Abschnitt a erhaltenen Isopropylester in die entsprechenden freien Säuren übergeführt, nämlich:

5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

65 5-(4-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

25

30

35

50

55

60

651 045

5-(3-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Brom -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Chlor -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Brom -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(2-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- äthyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(2-Furoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Methyl -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- butyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(4-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -6- äthyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(5-Methyl -2- furoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure bzw.

5-(3-Chlor -2- fluroyl) -1,2- dihydro -6- butyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure.

Beispiel 8

a) Eine Lösung von 232,5 mg N,N-Dimethylthiophen -3-carboxamid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg 1,2-Dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatogra-phiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3:1) eluiert und 5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester (Formel XII, R=H, R2=iC3H7, X=S) erhält.

In ähnlicher Weise werden 1,2-Dihydro -6- methyl -3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester und 1,2-Dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in 5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -6-methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrroI -1- carbonsäureisopropylester bzw. 5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrro-lo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester übergeführt.

Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung von N,N-Dimethylfuran -3- carboxamid anstelle von N,N-Dimethylthiophen -3- carboxamid die entsprechenden 5-(3-Furoyl)-derivate erhalten, nämlich 5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester, ein Ol mit den folgenden physikalischen Konstanten: MeOH

U.V.: X 222,244-277 (Schulter), 314 nm max

(e 6750,4250,14800);

16

I.R.:

chci3

v 1730,1610,1560 cm-1;

max cdci3

,N.M.R.: 5 1,23 [d, 6H, J=6 Hz; (CH3)2CH],

3 TMS

2,50-3,00 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H, JAX = 6 Hz, JBX=7 Hz; H-l), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 [sept., IH, J=6 Hz; (CH3)2CH|, 5,95 (d, 1H, J=4 Hz; 10 H-7), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, IH, J=4 Hz; H-6), 7,30

(m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H);

M.S. m/e: 270 (M+),

5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester und 15 5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester.

b) Eine Lösung von 300 mg 5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester in 30 ml 50%igem wässrigem Methanol, die 1% Kaliumhydro-20xyd enthalten, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die 25 wässrige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 250 mg rohe 5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-30 pyrrol -1- carbonsäure (Formel B, R=H, X=S) erhält.

Nach dem gleichen Verfahren werden die restlichen, in Abschnitt a erhaltenen Verbindungen in die freien Säuren übergeführt, nämlich in:

5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-35 pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Thenoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure,

5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure, Smp. 156 °C,

40 5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -6- methyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure und

5-(3-Furoyl) -1,2- dihydro -6- propyl -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure.

45 Biologische Prüfungsmethoden

A. Analgesietest (Krümmungstest) an der Maus Protokoll: Das Testmaterial wird im Zeitpunkt 0 oral durch Einflössen in einem wässrigen Träger an 18 bis 20 g wiegende männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten

50 später werden 0,25 ml einer 0,02%igen Phenylchinonlösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung ruft Krümmungen hervor. Die Tiere werden dann während der nächsten 10 Minuten auf Krümmungen beobachtet.

Endpunkt: Die Gesamtzahl der Mäuse, die sich krüm-55 men, und die durchschnittliche Anzahl Krümmungen pro Maus.

B. Test auf die entzündungshemmende Aktivität unter Anwendung der durch Carraghenin hervorgerufenen Pfotenentzündung bei der Ratte.

60 Protokoll: 80 bis 90 g wiegende weibliche Simonsen-Rat-ten werden verwendet. Die Testmaterialien werden in der Stunde 0 durch Einflössen in 1 ml eines wässrigen Trägers oral verabreicht. In der Stunde 1 werden 0,05 ml einer 1 %-igen Lösung von Carraghenin in 0,9%iger Kochsalzlösung in 65 die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden in der Stunde 4 getötet, in diesem Zeitpunkt werden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.

Endpunkt:Die prozentuale Zunahme der Pfotengrösse wird berechnet, indem man die Differenz aus dem Gewicht der rechten Hinterpfote und dem Gewicht der linken Hinterpfote durch das Gewicht der linken Hinterpfote dividiert und das Ergebnis mit 100 multipliziert.

C. Test auf die antipyretische Aktivität

Protokoll: 90 bis 100 g wiegende weibliche Simonsen-Rat-ten werden verwendet. Die «normale» rektale Temperatur der Ratten wird in der Stunde 0 aufgezeichnet, worauf man 2 ml einer Hefesuspension subkutan injiziert (1 ml dorsal, 1 ml ventral). Die Injektionsstellen werden massiert, um die Suspension unterhalb der Haut auszubreiten. Die Hefeinjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). In der Stunde 17 werden die Ratten wiederum massiert, um eine weitere Erhöhung der Körpertemperatur zu stimulieren. In der Stunde 18 wird die zweite rektale Temperatur aufgezeichnet, worauf das Testmaterial oral durch Einflössen in 1 ml eines

17 651045

wässrigen Trägers verabreicht wird. Die dritte rektale Temperatur wird 2 Stunden nach der Verabreichung des Testmaterials gemessen.

Endpunkt: Die Temperaturabnahme ( °C) von der zwei-s ten Temperaturablesung zur dritten Temperaturablesung. D. Akute orale Toxizität (LD50) bei Mäusen Protokoll: Das Testmaterial wird in 2%iger wässriger Stärkelösung suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, dass die Dosen in Volumen von 0,1 ml/10 g Kör-10 pergewicht verabreicht werden können. 6 Gruppen von je 6 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen werden verwendet. Eine einzige orale Dosis von entweder 50 mg oder 100 mg oder 200 mg oder 400 mg oder 800 mg oder 1 600 mg 5-(2-Theno-yl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäure 15 pro kg Körpergewicht wird mit Hilfe einer Magensonde an die Mäuse verabreicht. Nach der Verabreichung werden die Mäuse zwei Wochen lang beobachtet.

Claims (13)

1. 651045

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der Formel:

   (xiii)

   .COOK

   oder

   OOR

   (xiv)

   worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff tet, wobei ein allfälliger Substituent R1 in den Verbindungen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeu- der Formel XIII sich in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Furan-

   tet, R1 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet und bzw. Thiophenringes befindet, dadurch gekennzeichnet, dass

   R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeu- 'man eine Verbindung der Formel:

   worin R die obige Bedeutung hat und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der Formel:

   £

   R"txX °der KJ

   x CON(CH3)2 ä

   :oncch3)2

   oder worin X und R1 die obigen Bedeutungen haben, zu dem entsprechenden Carbonsäureester der Formel:

   R

   (KD

   COOR

   (xii)

   kondensiert, die Alkylestergruppe unter Bildung der freien Carbonsäure der Formel:

   COOH

   oder hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure entsprechend der Bedeutung von R3 verestert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Carbonsäureestern der Formel XIII oder XIV in der (Z)-Carbon-säure oder (d)-Carbonsäure der Formel A bzw. B entsprechender Form, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   COOR

   (X)

   COOH

   worin R die obige Bedeutung hat und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der Formel:

   oder con(ch3)2

   :on{ch3)2

   651 045

   worin X und R1 die obigen Bedeutungen haben, zu dem entsprechenden Carbonsäureester der Formel:

   (xi)

   kondensiert, die Alkylestergruppe unter Bildung der freien Carbonsäure der Formel:

   coor

   (xxi)

   s L_r

   (a)

   cooh

   (b)

   hydrolysiert, die erhaltene Carbonsäure in die entsprechenden (/)- und (d)-Isomeren auftrennt und die (Z)- bzw. (d)-Car-bonsäure entsprechend der Bedeutung von R3 verestert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phos-phorychlorid ausführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylthiophen -2- carb-oxamid verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylfuran -2- carbox-amid verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl -4- chlorthio-phen -2- carboxamid verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl -5- chlorthio -phen -2- carboxamid verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn35

   40

   zeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylthiophen -3- carboxamid verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylfuran -3- carboxamid verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5- (2-Furoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureisopropylester herstellt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5- (2-Thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol -1- carbonsäureäthylester herstellt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5- (4-Chlor -2- thenoyl) -1,2-dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]pyrrol -1- carbonsäureisopropylester herstellt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5- (5-Chlor -2- thenoyl) -1,2- dihydro -3H- pyrrolo-[l,2-a]pyrrol -1- carbonsäureisopropylester herstellt.

    50