CH644861A5 - Process for the preparation of 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH644861A5
CH644861A5 CH848877A CH848877A CH644861A5 CH 644861 A5 CH644861 A5 CH 644861A5 CH 848877 A CH848877 A CH 848877A CH 848877 A CH848877 A CH 848877A CH 644861 A5 CH644861 A5 CH 644861A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dihydro
pyrrolo
carboxylic acid
pyrrole
thenoyl
Prior art date
Application number
CH848877A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph M Muchowski
Arthur F Kluge
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/771,283 external-priority patent/US4087539A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CH644861A5 publication Critical patent/CH644861A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-Thenoyl)-, 5-(3-Furoyl)- und 5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säurederivaten der Formel: .
worin Rund R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Amid der Formel:
' Jl oder
"3'2
con(ch3j2
COOH
oder
!00h
30 (a>)
sowie der entsprechenden Ester der Formel:
(b1)
worin X und R1 die obigen Bedeutungen haben, kondensiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phosphoroxychlorid ausführt.
3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid verwendet.
9. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren der Formel:
35
:oor
40
45
50
oder
OOH
(a>)
(b1)
worin X, R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 einen Carbonsäureester der in Anspruch 1 definierten Formel A und B herstellt, die Alkylestergruppe hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-]-pyrrol-l-carbonsäure worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei ein allfälliger Substituent R1 in den Verbindungen der Formel A bzw. A' in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Furan- oderThiophen-rings vorliegt. Die Verbindungen der Formel A' oderB' können in ihre I-Säureisomeren und d-Säureisomeren und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Salze übergeführt werden.
Die oben und weiter unten vollständiger beschriebenen Verbindungen der Formel A und B bzw. A' undB' mit Ausnahme der d-Säureisomeren und der Derivate derselben zeigen eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und sind somit brauchbar für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder fiebrigen Zuständen bei Menschen 55 und Säugetieren, wie im folgenden mehr im einzelnen beschrieben wird. Sie sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur.
Der Ausdruck «pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Salze», wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf von pharmazeutisch imbedenklichen, nicht toxischen anorganischen oder 60 organischen Basen abgeleitete Salze.
Typische Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butyl-gruppen.
Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören 65 Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze und dgl. Besonders bevorzugt werden die Ammo-nium-, Kalium-, Natirum-, Calcium-und Magnesiumsalze. Zu
644861
den von pharmazeutisch unbedenklichen organischen, nicht toxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-propylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthyl-aminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosa-min, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperi-din, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze und dgl. Besonders bevorzugte organische, nicht toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die neuen Verbindungen der Formeln A und B sowie A' und B ' liegen als Paare von optischen Isomeren (oder Enantiomor-phen) vor, d. h. als dl-Gemische. Jedoch umfasst die vorliegende Verbindung sowohl die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren als auch die Herstellung der dl-Gemische davon.
Wenn die neuen Verbindungen der Formel A, A', B und B ' verwendet werden sollen, um eine physiologische Reaktion hervorzurufen, z. B. eine entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkung, d.h. wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, besteht eine bevorzugte Untergruppe aus den Verbindungen der Formeln A' und B ' und deren 1-Säureisomeren sowie deren Estern und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Eine weitere Untergruppe von als Arzneimittel verwendeten Verbindungen umfasst die Verbindungen der Formel A' und die 1-Säureisomeren der Formel A' und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze; diese Untergruppe kann in zwei weitere Untergruppen unterteilt werden, die (a) die Verbindungen der Formel A', d. h. die dl-Verbindungen, worin Rund R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und (b) die 1-Säureisomeren der Formel B ', worin R und R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze umfassen.
Die d-Säureisomeren der Formeln A' und B ' und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der dl-Säuren der Formeln A' und B ' brauchbar, wie weiter unten mehr im einzelnen beschrieben werden wird.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel X für die Herstellung der Verbindungen A und B, aus denen die Verbindungen der Formel A' und B ' hergestellt werden, ist im folgenden Reaktionsschema erläutert:
nh,
I 2
CH,
i 2
cii,
i 2
oh jcooch3
(I)
\^.cooch.
X
10
15
20
'%kXxf-
5 LT
(a-)
(x)
cooh
30
(b')
worin X, R, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, wobei R2 z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Butyl bedeuten kann.
Das im obigen Reaktionsschema beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel X kann folgendermas-35 sen ausgeführt werden:
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet, werden äquimolare Mengen Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von ca. 0° C bis ca. Raumtempe-40 ratur umgesetzt, wobei sich leicht eine Lösung des Vinylamins der Formel III bildet, das dann, vorzugsweise in situ, unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetal-dehyd behandelt wird, und zwar bei ca. 40 bis ca. 100° C während 45 eines Zeitraums von ca. 30 min bis ca. 16 h. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan und dgl. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Lösung in Acetonitril bei Rück-50 flusstemperatur ca. 1 h lang ausgeführt. Der 2-Bromacetaldehyd bzw. 2-Chloracetaldehyd, die als Reagentien dienen, sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäuredihydrat erhalten werden.
55 Um die Verbindungen der Formel IVherzustellen, worin R eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird ein wässriges Gemisch aus Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäure-ester der Formel II mit einer Verbindung der Formel: 60
0
R3-H-CH2X
worin X Brom oder Chlor bedeutet und RJ eine Niederalkyl-65 gruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere mit 1-Bromaceton, l-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pentanon oder l-Brom-2-hexanon, bei ca. 40 bis ca. 100° C während eines Zeitraums von ca. 30 min bis ca. 16 h
644861
behandelt. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von ca. —10° C bis ca. Raumtemperatur während ca. einer bis ca. 6 h ausgeführt. Die Reagentien der Formel:
• 0
3 "
Rj-C-CH2X
sind bekannte Verbindungen.
Durch Veresterung der Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, d. h. Triäthylamin, Pyridin und dgl., gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von ca. -10° C bis ca. Raumtemperatur während ca. 10 min bis ca. 2 h erhält man das entsprechende Mesylat der Formel V, das dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur während ca. einer bis ca. 10 h in das entsprechende N-(2-Jodäthyl)-pyrrol der Formel VI übergeführt wird.
Durch Umsetzung der Jodäthylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wieDimethylformamid, werden dann 1,2-Dihy-dro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l ,7-dicarbonsäuredimethylester und dessen in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate der Formel VII erhalten. Diese Cyclisierung wird unter einer inerten Atmosphäre, d. h. unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen in der Grössenordnung von ca. 15 bis ca. 40° C während eines Zeitraums von ca. 15 min bis ca. 4 h ausgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt, und zwar ca. 30 min lang, wenn R Wasserstoff bedeutet.
Die Verbindungen der Formel VII können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates der Formel V mit Natriumhydrid in Lösung in Dimethylformamid bei ca. —10° C bis ca. Raumtemperatur während ca. 30 min bis ca. 2 h erhalten werden.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kalium-carbonat und dgl., in einem wässrigen niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur während ca. 4 bis ca. 24 h liefert die entsprechende freie Disäure der Formel VIII, d. h. l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ca. 10 h ausgeführt.
Die Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom 1 in der Verbindung der Formel VIII wird dann durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Iso-propanol, n-Butanol und dgl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, um die entsprechende l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkylester-7-carbonsäure der Formel IX zu erzeugen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 50°C ca. 1 bis ca. 4 h lang ausgeführt.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel IX zu den entsprechenden Verbindungen der Formel X, den Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel A und B, wird erzielt, indem man die Verbindung der Formel IX während eines zur Beendigung der Umsetzung ausreichenden Zeitraums auf eine erhöhte Temperatur in der Grössenordnung von ca. 230 bis ca. 280° C erhitzt. Der Verlauf der Reaktion kann anhand der Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung und anhand der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ca. 45 bis ca. 90 min beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkylester und dessen 6-
Alkylderivate der Formel X, kann durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Ansätzen von Verbindungen der Formel IX kann das Reaktionsprodukt der Formel X aber auch direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert werden.
Die erfindungsgemässe Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der Formel:
, f , 2
<*»«•
X CON(CH3)2 x worin Xund R1 die obigen Bedeutungen haben, liefert die entsprechenden, in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkylester der Formel A bzw. B.
Diese Reaktion kann in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ca. 1 bis ca. 72 h unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, wonach in Gegenwart von Natriumacetat weitere ca. 2 bis ca. 10 h lang zum Rückfluss erhitzt werden kann. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem vorher zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 1,1 bis 2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amides als auch von Phosphoroxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch ca. 2 bis ca. 30 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und danach ca. 3 bis ca. 10 molare Äquivalente Natriumacetat hinzugibt, worauf man weitere ca. 4 bis ca. 6 h lang zum Rückfluss erhitzt.
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl., Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.
Repräsentative Beispiele von verwendbaren N,N-Dimethyl-amin sind:
N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid,
N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamidund
N,N-Dimethy]furan-3-carboxamid.
Diese Amide können in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Thiophen- bzw. Furan-2- oder -3-carbonsäuren hergestellt werden, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und anschliessende Behandlung mit Dimethylamin.
Nach vorzugsweise alkalischer Hydrolyse der Alkylester-gruppe in einer Verbindung der Formel À bzw. B werden die entsprechenden freien Säuren der Formel A' bzw. B ' erhalten. Die Hydrolyse kann in herkömmlicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonatund
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644861
dgl., in einem wässrigen niederen aliphatischen Alkohol, z, B. Methanol, Äthanol und dgl., bei einer Temperatur von ca. Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur ca. 30 min bis ca. 4 h lang unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Hydrolyse mit wässrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur ca. 2 h lang ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel A und B können nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgespalten werden, um die entsprechenden einzelnen Isomeren zu erhalten. So kann z.B. àie Verbindung der Formel A, worin R und R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterworfen werden:
COOH-
(a1)
Aufspaltung d-Amphetaminsalz des J2-Säureisomeren der Formel A1
X-Säureisomer der Formel A1
V
'"Gemisch von d-Amphetaminsalz des d-Säureisomeren der Formel A* und d-Amphetaminsalz des 4-Säureisome-ren der Formel A1
Eine detailliertere Beschreibung dieser Verfahrensweise ist in Beispiel 10 B-l wiedergegeben.
Die 1-Säureisomeren und d-Säureisomeren der Verbindungen der Formel A und B können aber auch erhalten werden, indem man auf die diastereomeren a-Phenyläthylester der Verbindungen der Formel A und B die bekannte Methode der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) anwendet und dann eine Säurespaltung ausführt. Somit kann man z.B. die Verbindung der Formel A', worin R und R1 beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterwerfen:
coon
(a1)
mehrere Stufen
Y
Gemisch aus /-a-Phenyläthylester des <£-Säureisomeren der Formel A1 und ^-a-Phenyläthylester des d-Säureisomeren der Formel A-
Trennung unter Anwendung der HPLC
/-Phenyläthylest er des ^-Säureisomeren der Formel A*
^-Phenyläthylester des d-Säureisomeren der Formel A*
4
I
/-Säureisomer der Formel A-*-
d-Säureisomer der Formel A^
Eine detaillierte Beschreibung dieses Verfahrens ist in Beispiel 10 B-2 wiedergegeben.
Die freien Säuren der Formel A' und B ' können nach herkömmlichen Verfahren in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlen-5 Stoffatomen übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit (a) dem Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) einem ätherischen Diazo-alkan und (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat. Die 1-Säureisomeren können nach den obigen io Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester übergeführt werden.
Die Salzderivate der Verbindungen der Formel A' und B ' und deren 1-Säureisomere können hergestellt werden, indem man diese freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Repräsen-15 tative pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniak, Calcium-hydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganihydroxyd, Isopropylamin, Trime-20 thylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydraba-min, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylgluca-min, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperi-25 din, Polyaminharze und dgl. Die Reaktion kann in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel 30 sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das anzuwendende Molverhältnis von Verbindungen der Formel A' oder B ' oder deren 1-Säureisome-ren zu Base kann so gewählt werden, dass sich das für ein beliebiges spezielles Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Wenn 35 man z.B. die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A' oder B' oder der I-Säureisomeren davon herstellen will, kann die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten pharmazeutisch unbedenklicher Base behandelt werden, um ein Neutralsalz 40 herzustellen. Wenn die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A' oder B ' oder der 1-Säureisomeren davon hergestellt werden, kann mindestens 1/3 molares Äquivalent der pharmazeutisch unbedenklichen Base verwendet werden, wenn man ein Neutralsalz zu erzeugen wünscht.
45 Nach dem bevorzugten Verfahren können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A' und B' und der 1-Säureisomeren davon hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten Calciumchloridbzw. Magnesiumchlo-50 rid in einer wässrigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperaturvon ca. 20 bis ca. 100° C behandelt. Vorzugsweise können die Aluminiumsalze der vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, indem man die entsprechen-55 den freien Säuren mit mindestens 1/3 molarem Äquivalent eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumtriäthylat, Aluminiumtri-propylat und dgl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan und dgl. bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 115°Cbehandelt. Ähnliche Verfahren können angelo wandt werden, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, die für eine leichte Umsetzung nicht genügend löslich sind.
Es versteht sich, dass die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe jedes beliebigen geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahrens ausgeführt werden 65 kann, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Destillation, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPCL) oder eine Kombination dieser Verfahrensweisen. Erläu-
terungen von geeigneten Trennungs- und Isolierungsverfahren Ester und Salze können zu einem Suppositorium formuliert finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch können natürlich werden unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglyco-
auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren len, wie Polypropylenglycol, als Träger. Flüssige, pharmazeu-
angewandt werden. tisch verabreichbare Präparate könnenz. B. hergestellt werden,
Obgleich die d-Säureisomeren an und für sich nicht als medizi- 5 indem man einen Wirkstoff der oben beschriebenen Art und nische Mittel verwendet werden, können sie gewünschtenfalls in allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie bei-
ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und spielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige
Salze übergeführt werden, und zwar nach den für die Überfüh- Dextrose, Glycerin, Äthanol und dgl., löst, dispergiert usw., um rung der 1-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch unbedenkli- dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschten-
chen, nicht toxischen Ester und Salze beschriebenen Verfahren.10 falls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch
Die Verbindungen der Formeln A' und B ' und deren 1- geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel
Säureisomere und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dgl., wie beispielsweise toxische Ester und Salze sind brauchbar als entzündungshem- Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat,
mende Mittel, analgetische Mittel, Hemmstoffe für die Aggluti- usw., enthalten.
nation, fibrinolytische Mittel und Relaxantien für die glatte 15 Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen
Muskulatur. Diese Verbindungen können sowohl prophylaktisch sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z.B.
als auch therapeutisch verwendet werden. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Com-
Diese Verbindungen enthaltenden Mittel sind brauchbar für pany, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabrei-
die Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie ent- chende Präparat kann in jedem Falle eine pharmazeutisch wirk-
zündlichen Zuständen des Skelettmuskelsystems, der Skelettge- 20 same Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die eine lenke und anderer Gewebe, z. B. für die Behandlung von ent- Linderung des speziellen zu behandelnden Zustandes gemäss zündlichen Zuständen, wie Rheumatismus, Concussio, Lacera- den Lehren der Erfindung hervorruft, enthalten.
tio, Arthritis, Knochenbrüche, posttraumatische Zustände und Die Verbindungen der Formel A' und B' und ihre 1-Säureiso-Gicht. Falls die obigen Zustände Schmerzen und fiebrige meren und ihre nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Zustände in Kombination mit Entzündungen umfassen, eignen Ester und Salze, die oben beschrieben wurden, sind auch Rela-sich die vorliegenden Verbindungen für die Linderung dieser xantien für die glatte Muskulatur des Uterus und sind somit Zustände sowie der Entzündung. brauchbar für die Aufrechterhaltung der Graviditätvon graviden Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel A' bzw. B ' oder Menschen und Säugetieren zum Nutzen der Mutter und/oder des ihre I-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, Fötus, bis die Beendigung der Gravidität vom medizinischen nicht toxischen Ester und Salze in einem geeigneten pharmazeu- 30 Standpunkt als günstig oder günstiger für die Mutter und/oder tischen Präparat kann nach beliebigen akzeptierten Verabreich- den Fötus angesehen wird. Es versteht sich jedoch, dass die ungsverfahren für Mittel für die Behandlungvon Entzündungen, Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen in Schmerzen oderfiebrigen Zuständen oder für die Prophylaxe bestimmten Fällen, z. B. wenn die Geburt bereits begonnen hat, derselben erfolgen. Somit kann die Verabreichung z. B. oral, d.h. wenn die Mutter Kontraktionen des Uterus erfährt, insbe-parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder 35 sondere in der Nähe des Geburtstermins, den" graviden Zustand flüssigen Darreichungsformen erfolgen, wie beispielsweise nicht während einer unbestimmten Zeit aufrechtzuerhalten verTabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, mag. In solchen Fällen wird die Gravidität stattdessen höchst-Suspensionen, Emulsionen, Crèmes, Lotionen, Salben und dgl., wahrscheinlich etwas «verlängert»; dieser Faktor kann für die vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die Mutter und/oder den Fötus vorteilhaft sein.
einfache Verabreichung von genauen Dosierungen eignen. Die 40 Insbesondere werden die Verbindungen der Formel A' undB'
Präparate enthalten z. B. einen herkömmlichen pharmazeuti- und ihre 1-Säureisomeren und ihre pharmazeutisch unbedenkli-
schen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Exci- chen, nicht toxischen Ester und Salze als Mittel zur Verzögerung piens und einen Wirkstoff der Formel A' oderB' oderseinel- des Beginns oderzum Hinausschieben der Geburt verwendet.
Säureisomeren und seine pharmazeutisch unbedenklichen, nicht. Der Ausdruck «zur Verzögerung des Beginns der Geburt», wie toxischen Ester und Salze und können ausserdem andere medizi- 45 er hier verwendet wird, soll diej eilige Verzögerung der Geburt nische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. umfassen, die durch Verabreichung der Verbindung der Formel enthalten. A oder B oder ihrer 1-Säureisomeren und ihre pharmazeutisch
Die bevorzugte Art der Verabreichung für die oben angegebe- v unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salzein einem belie-nen Zustände ist die orale Verabreichung unter Anwendung bigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktion des Uterusmuskels einer zweckmässigen täglichen Dosierung, die nach dem Grad . ' 50 verursacht wird. Somit soll der oben erwähnte Ausdruck die der Beeinträchtigung eingestellt werden kann. Im allgemeinen Verhinderung des Abortus in frühen Stadien der Gravidität, d. h. wird eine tägliche Dosierung von 25 bis 500 mg des Wirkstoffes ehe der Fötus «lebensfähig» ist sowie die Verzögerung der der Formel A' oder B ' oder seiner 1-Säureisomeren und seiner vorzeitigen Geburt umfassen; der letztere Ausdruck wird manch-pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Esterund Salze mal in bezug auf diejenigen vorzeitigen Wehen angewendet, die angewandt. Die meisten Zustände reagieren auf Behandlung 55 in späteren Stadien der Gravidität auftreten, wenn der Fötus als unter Anwendung einer Dosierung in der Grössenordnung von «lebensfähig» angesehen wird. In jedem Falle können die Mittel 0,5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Für eine als prophylaktische Mittel verabreicht werden, indem ihre Verderartige orale Verabreichung kann ein pharmazeutisch unbe- abreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese denkliches, nicht toxisches Präparat gebildet werden, indem man Verabreichung ist besonders nützlich bei der Behandlung von beliebige der normalerweise verwendeten Excipientien, wie z.B. 60 Frauen, die bereits spotanen Abortus, Fehlgeburten oder vorzei-pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magne- tige Geburten, d. h. Geburten vor dem Geburtstermin, erfahren siumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, haben. Eine solche Verabreichung ist auch nützlich, wenn es Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dgl., einmischt. klinische Anzeichen dafür gibt, dass die Gravidität vor diesem Derartige Präparate können in Form von Lösungen, Suspensio- Zeitpunkt beendet werden könnte, und wenn die Verabreichung nen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für die 65 als günstig für die Mutter, und/oder den Fötus angesehen wird, protrahierte Freigabe und dgl. vorliegen. Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewandt werden,
Die Wirkstoffe der Formel A' oder B ' oder ihre 1-Säureiso- um die Geburten bei einer Gruppe von graviden Tieren zu mere und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen synchronisieren, so dass sie im gleichen Zeitpunkt oder ungefähr
644861
im gleichen Zeitpunkt eintreten oder in einem gewünschten Zeitpunkt und/oder an einem gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn die Geburten mit grösserer Leichtigkeit behandelt werden können.
Der Ausdruck «Hinausschieben der Geburt», wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen die durch Verabreichung der Verbindungen der Formel A' oder B ' oder ihrer 1-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand des Patienten, einschliesslich des Zeitpunkts innerhalb der Graviditätsdauer, in welchem die Kontraktionen begonnen haben, der Schwere der Kontraktionen und der bisherigen Dauer der Kontraktionen, beeinflusst die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindung erzielten Resultate. Die Wirkung kann z.B. darin bestehen, dass die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang «verlängert» wird) oder dass die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Graviditätsdauer zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand des Patienten, wie oben beschrieben, entweder geringfügig oder unter geeigneten Umständen etwas grösser sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, spontanen Abortus zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneten Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.
In allen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen der Formel A' oderB' oder ihrer 1-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze für die oben dargelegten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. Veterinären Praxis verträglich sein, um den Nutzen für die Mutter und den Fötus zu optimieren. Z.B. sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus stirbt.
Die verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten oder Suppositorien für die Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder dgl. vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Herkömmliche, nicht toxische feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dgl. Die oben definierten Wirkstoffe können als Suppositorien formuliert werden, indem man beispielsweise Polyalkyleng-lycole, wie Polypropylenglycol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben definierten Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Äthanol und dgl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden.
Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dgl., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat 5 usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z.B. Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat oder die zu verabreichende Formulie-10 rung enthält in jedem Falle eine wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögert oder die Geburt hinausschiebt, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0,5 bis ca. 25 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht 15 verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in Form von bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmässigen Abständen während des Tages verabreicht werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt natürlich von seiner relativen Aktivität ab. 20 Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung «t.l.c.» bedeutet «Dünnschichtchromatographie», und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches 25 Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei Raumtemperatur (20 bis 30°CXausgeführt. _
30
35
Herstellung 1 Ein Gemisch aus 23 g4-Chlorthiophen-2-carbonsäure (J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13,393) und 80 ml Thionylchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck (60° C/ 2 mm) destilliert, wobei 18 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäure-chlorid erhalten werden.
EineLösungvon 10,5 g4-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlo-rid in 500 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf man 30 min lang langsam Dimethylamin durch 40 die Lösung perlen lässt. Das Eiswasserbad wird entfernt, wobei man den Dimethylaminstrom weitere 15 min lang aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml 10%iger Natriumchloridlösung verdünnt und 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 4510%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um N,N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid herzustellen.
50 In ähnlicher Weise werden die unter I aufgeführten Thiophen-und Furan-2-carbonsäuren in die unter II aufgeführten N,N-Dimethylamide übergeführt:
Thiophen-2-carbonsäure Furan-2-carbonsäure
3-Methylthiophen-2-carbonsäure
4-Methylthiophen-2-carbonsäure
5-Methylthiophen-2-carbonsäure 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure
3-Bromthiophen-2-carbonsäure
4-Bromthiophen-2-carbonsäure
5-Bromthiophen-2-carbonsäure
3-Methylfuran-2-carbonsäure
4-Methylfuran-2-carbonsäure
5-Methylfuran-2-carbonsäure 3-Chlorfuran-2-carbonsäure
II
N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-4-bromthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-3-chlorfuran-2-carboxamid
644861
8
I
4-Chlorfuran-2-carbonsäure
5-Chlorfuran-2-carbonsäure
4-Bromfuran-2-carbonsäure
5-Bromfuran-2-carbonsäure Thiophen-3-carbonsäure Furan-3-carbonsäure
II
N,N-Dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid
N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamid
N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid
Herstellung 2
Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird direkt (über einen der äusseren Hälse) mit Hilfe eines Anschlussstückes für eine Vorlage und eines kurzen Wasserkühlers (76,2 mm) an die Acetalpyrolysen-vorrichtung angeschlossen. Diese letztere Vorrichtung besteht aus einem 100 ml-Rundkolben, der vorher mit 15,6 g Oxalsäure-dihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyddiacetal [das aus Vinyl-acetatwie von P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66,651 (1944) beschrieben hergestellt ist] beschickt worden ist und auf dem sich eine 152,4mm-Vigreux-Kolonne befindet, die ein Thermometer trägt und mit dem oben erwähnten Kühler verbun-den ist. - - -
Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad auf 0 bis 10° C abgekühlt worden ist, beschickt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicarbonsäuredime-thylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxyme-thyl-3-(2'-hydroxyäthylamino)-acrylsäuremethylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, worauf 100 ml trockenes Acetonitril zugesetzt werden. Der Pyrolysenteil des Apparates wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur desselben auf 150 bis 160°Cerhöht. DieBromacta-dehydlösung (Siedepunkt 80 bis 83° C/580 mm), die sich bildet, wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins der Formel III destilliert. Wenn die Destillationstemperatur unter 80° C fällt, wird die Pyrolysenvorrichtung entfernt und durch einen Rückflusskühler ersetzt, der mit einem Trockenrohr versehen ist, das Calciumchlorid enthält. Die Lösung wird 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf200 ml Methanol und 20 g Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und auf eine Säule mit200 g Kieselgel gegeben, die in Hexan gefüllt worden ist. Die Säule wird dann mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (80:20,500 ml) und einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (1:1,9 x 500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und 1,3-Acetondi-carbonsäuredimethylester. Die Fraktionen 4bis 8 liefern 4,1 gN-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethyle-ster (Formel IV, R = H), der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C hat.
Herstellung 3
Eine Lösung von 4,1g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pryrrol-2-essigsäuremethylester in 35 ml trockenem Dichlormethan, die auf—10° C gekühlt ist, wird unter Rühren mit 2,65 ml Triäthylamin und danach tropfenweise mit 1,46 ml Methansulf o-nylchlorid versetzt, wobei man die Temperatur aus Reaktionsgemisches auf -10 bis -5° C hält. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Aceton (90:10) verfolgt. Wenn die Reaktion beendet zu sein scheint (ca. 30 min nach dem Ende der Zugabe des Methansulfonylchlorids) werden langsam 10 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7 %) N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-
w carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel V, R = H) vom Schmelzpunkt 99 bis 101° C.
Herstellung 4
Eine Lösung von785 mg N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-carbometho-15 xypyrrol-2-essigsäuremethylester und 1,83 gNatriumjodidin 10 ml Acetonitril wird eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt 20 und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97 %) N-(2-Jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel VI, R = H) vom Schmelzpunkt 137 bis 138° C erhält.
Herstellung 5
25 Eine Lösung von 1 g N-(2-Jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang auf Raumtemperatur gehalten und dann mit 100 ml 30 Wasser abgeschrekt. Das Produkt wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus 35 Hexan und Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel erhält man 500 mg (80 %) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbon-säuredimethylester (Formel VII, R = H) vom Schmelzpunkt 70 bis 71°C.
EineLösungvon 1,80 g l,2-Dihydro-3H-pyrròlo-[l,2-a]-pyr-40 rol-l,7-dicarbonsäuredimethylester in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch 6 h lang zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung 45 behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 6-normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1,51 g (95 %) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-50 1,7-dicarbonsäure (Formel VIII, R = H) vom Schmelzpunkt 220° C (unter Zersetzung) erhält.
Herstellung 6
Eine Lösung von 1,34 g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyr-55 rol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50° C hält. Das Eisbad wird dann entferntund das Reaktionsgemisch 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem 60 Druck zurTrockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Benzol versetzt und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft; dieser Prozess wird insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96 %) 1 ,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-65 pyrrol-l-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure (Formel IX, R = H, R2 = iC3H7) , die nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145° Chat.
644861
Wenn man anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren Methanol, Äthanol, Propanol bzw. n-Butanol verwendet, erhält man in ähnlicher Weise:
l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäuremethyl-
ester-7-carbonsäure, l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureäthyl-
ester-7-carbonsäure, l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurepropyl-
ester-7-carbonsäure, und l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurebutyl-ester-7-carbonsäure.
Herstellung 7
1,054 g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäu-reisopropylester-7-carbonsäure werden in einem trockenen 10 ml-Rundkolben auf240 bis 250° C erhitzt, wobei man das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert. Auf diese Weise werden 745 mg (87%) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel X, R =
H, R2 = iC3H7), ein blassgelbes Öl, mit den folgenden physikalischen Konstanten erhalten:
U.V.: X 215 nm (e 6020);
I.R.: Y ™C13 1725 cm4;
N.M.R.: ÔtmsC13 l,22(d, J = 7Hz,6H),2,40-2,90(m,2H), 3,604,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (6, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 (m, 1H).
Herstellung 8
Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Blasenzähler versehen ist, wird mit 5,0 g l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-isopropylester-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff gespült, worauf der Stickstoffstrom abgestellt wird. Die Vorrichtung wird in ein auf270° C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung (Blasenzähler) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (90:10:1) als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach 45 min ist die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wird das Gefäss aus dem Ölbad genommen, worauf der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ml Aceton übergeführt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (70:30) bzw. Hexan und Benzol (50:50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68 %) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säureisopropylester (FormelX, R = H, R2, iC3H7), ein Öl,
dessen physikalische Konstanten mit denjenigen des Produktes von Herstellung 7 identisch ist.
Herstellung 9
710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit wasserfreiem Hexan gewaschen und dann in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird auf —5° C abgekühlt und mit 4,5 g N-(2-Mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäu-remethylester versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei —5 bis 0°C rührt. Es wird dann in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther kristallisiert, wobei man l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbon-säuredimethylester (Formel VII, R = H) erhält, der mit dem in Herstellung 5 erhaltenen Produkte identisch ist.
Beispiel 1
Eine Lösung von 232,5 mg N,N-Dimethylthiophen-2-carboxa-mid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird 30 min lang zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird mit 5 einer Lösung von 181 mg l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 h lang zum Rückfluss erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende 10 Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3:1) eluiert; auf diese Weise erhält man 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel A, R und R1 15 = H, R2 = ÌC3H7, X = S).
Beispiel 2
A. Eine Lösung von 300 mg5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester in 30 ml 20 50%igem wässrigen Methanol, die 1 % Kaliumhydroxyd enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare 25 Produkt zu entfernen. Die wässrige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Nätriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; auf diese Weise erhält man 250 mg rohe 5-(2-Thenoyl)-30 l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure (Formel A', R und R1 = H, X = S) mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148° C, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 152 bis 153° C unter Zersetzung schmilzt.
35 B. 410mg5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol-l-carbonsäure und 212,3 mg d-Ämphetamin werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 min lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Methanol im Vakuum entfernt. Das resultierende diastereomere Gemisch von d-Amphetaminsalzen 40 (612,3 mg) wird in der geringstmöglichen Menge heissem (55°C) Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml kaltem (—10° C) Aceton gewaschen. Dieses Umkristallisationsverfahren wird drei weitere Male wiederholt, wobei man 247 mg l-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihy-45 dro-3H-pyrrolo-[i,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-d-amphetaminsalz mit (XdHCI3 —181,3° und einem Schmelzpunkt von 168 bis 170° C erhält.
Das d-Amphetaminsalz des 1-Säureisomeren, das unmittelbar zuvor erhalten wurde, wird zu 30 ml Methylenchlorid gegeben so und dreimal mit 10 ml 0,1-normaler wässriger Salzsäure geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit 15 ml eines Gemisches aus gesättigtem Natriumchlorid und Wasser (Volumenverhältnis 2:1) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des organi-55 sehen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 90 mg l-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure mit ciDHa3 -177° und einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C.
Die aus der Aufspaltung, d. h. der mehrfachen Kristallisation, herrührenden Acetonmutterlaugen des diastereomeren Gemico sches von d-Amphetaminsalzen, das oben beschrieben wurde, werden vereinigt und unter Verwendung des oben beschriebenen Salzsäure-Spaltungsverfahrens umgesetzt, wobei 245 mg eines Gemisches erhalten werden, in dem d-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihy-dro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure angereichert ist 65 und das l-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure enthält. Dieses Gemisch wird folgendermassen wieder zu einem Gemisch (1:1) der d- und 1-Isomeren von 5-(2-Thenoyl)-! ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure
644861
10
racemisiert (im Kreislauf geführt) : Die245 mg des Gemisches, in dem das d-Isomere angereichert ist und welches das oben beschriebene 1-Isomere enthält, werden in 15 ml Methanol gelöst. 1,5 ml Methanol und 350 mg Natriumhydroxyd werden zugesetzt, worauf die Lösung unter Stickstoff eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt; 2,5 ml Wasser werden zugesetzt, worauf die Lösung mit 10%iger wässriger Salzsäure bis pH = 2 angesäuert wird. Das Gemisch wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und neutral gewaschen (pH = 7), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 230 mg eines rohen kristallinen Produktes erhält, das bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan 180 mg 5-(2-The-noyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure mit aMe°H q Qo uncj ejnem Schmelzpunkt von 152 bis 154° C liefert.
In gleicher Weise können andere optisch aktive d-Basen in dem obigen Verfahren anstelle von d-Amphetamin verwendet werden. Besonders geeignet sind:
d-p-Brom-a-phenyläthylamin d-a-Phenyläthylamin d-a-l-Naphthyläthylamin und d-a-2-Naphthyläthylamin,
wobei d-p-Brom-a-phenyläthylamin nach d-Amphetamin am meisten bevorzugt wird.
In ähnlicher Weise werden die d-Säureisomeren, z.B. d-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, erhalten, wenn man die optisch aktiven 1-Basen anstelle der optisch aktiven d-Basen verwendet, z. B. 1-Amphetamin anstelle von d-Amphetamin.
C. Eine Lösung von 118 mg5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml trockenem Benzol wird mit 0,234 g Trifhioressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt; die resultierende Lösung wird auf 0 bis 5° C abgekühlt und mit 0,55 g trockenem Triäthylamin und unmittelbar danach mit 0,2 g 1-a-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt und in 20 ml Wasser, die 1 ml Triäthylamin enthalten, gegossen, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungmsmittel und überschüssigen 1-a-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt; dabei erhält man 0,166 g eines Gemisches aus l-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-l-a-phe-nyläthylester und d-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-l-a-phenyläthylester. Dieses Gemisch wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4 % Äthylacetat enthaltendem Hexan auf einer 11 mm x 50 cm messenden Säule mit 10 [xm-Lichrosorb Sl-60) getrennt, wobei man 68 mg eines polaren Esters (aut0H —149,1°) und 73 mg eines weniger polaren Esters (aue0ïl +105,2°) erhält.
62,1 mg des polareren Esters werden in 3 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20° C abgekühlt und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf die Lösung 1 h und 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen, worauf die Lösungsmittel im Vakuum und bei Umgebungstemperatur entfernt werden. Die Reinigung erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromato-graphie (unter Verwendung einer Säule der oben beschriebenen Art, wobei aber 35 % Äthylacetat enthaltendes Hexan in 0,5%iger Essigsäure anstelle des 4 % Äthylacetat enthaltenden Hexans verwendet wird) und liefert 41 mg l-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure mit anc0H —144° und einem Schmelzpunkt von 130 bis 132° C.
In ähnlicher Weise liefert die Spaltung des weniger polaren Esters nach dem oben für die Spaltung des polaren Esters
10
beschriebenen Verfahren d-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure mit a^eOH +142,4° und einem Schmelzpunkt von 127 bis 129°C. Das so erhaltene d-Säureiso-mer kann gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten 5 Verfahren racemisiert (und im Kreislauf geführt) werden.
Andere dl-Verbindungen können auf ähnliche Weise in die entsprerchenden 1-Isomeren und d-Isomeren übergeführt werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 336 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylesterin 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter 15 Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat 20 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyr-rol-l-carbonsäure, die mit dem in Beispiel 2A erhaltenen Produkte identisch ist.
25 „ . . , , ~
Beispiel 4
Durch Befolgung der Verfahren von Herstellung 7 oder 8 werden die restlichen, in Herstellung 6 erhaltenen Verbindungen in die folgenden Verbindungen übergeführt: 30 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäuremethyl-ester,
l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureäthyl-ester,
l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurepropyl-
35
ester und
1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurebutylester
Durch Kondensation diesere Verbindungen mit N,N-Dime-thylthiophen-2-carboxamid nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen erhalten: 40 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-säuremethylester, 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrroI-l-carbon-
säureäthylester, X^OH265,328 nm (e 7580,17780), 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-45 säurepropylester und
5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-säurebutylester.
Beispiel 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man unter Verwen-50 dung von 1,1 bis 2 molaren Äquivalenten N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, 55 N,N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, 60 N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid, 65 N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid und N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid,
anstelle von N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid und unter
1,1
644861
Überwachung des Verlaufes der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie die folgenden Verbindungen:
5-(2-Furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-säureisopropylester, ein Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: I 275, 332,5 nm (s 8900,17800);
I.R.: y ™CI3 1735,1685,1605 cm"1;
N.M.R.: ÔtmsC13 l,23[d,6HJ = 6Hz;(CH3)2CH];2,60-3,00 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H, Jax = 6 Hz; JBX = 7 Hz; H-l), 4,KM,67 (m, 2H), 4,95 [sept., IH, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 6,00 (d, 1H, Ï = 4Hz; H-7), 6,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 4 Hz;
H-6), 7,43 ppm (m, 1H);
M.S. m/e: 287 (x\f' ), 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäureisopropylester,
5-(4-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäureisopropylester, Smp. 82-82,5°C, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester,
5-(3-Brom-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester,
5-(4-Brom-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(5-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(4-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester,
5-(4-Chlor-2-furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester,
5-(4-Brom-2-furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester bzw. 5-(5-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.
Bei Hydrolyse der Isopropylestergruppe nach den Verfahren von Beispiel 2A oder 3 erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:
5-(2-Furoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-
säure, Smp. 184-184,5°C,
5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
5-(4-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäure, Smp. 169-170°C, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(3-Brom-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(5-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrroIo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(5-Mëthyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrroI-l-carbonsäure,
5 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(5-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-xo carbonsäure,
5-(4-Brom-2-furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(5-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäure.
15 Herstellung 10 -
Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird mit 3,36 g Äthanolamin beschickt, in einem Eisbad auf 0 bis 10° C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicarbonsäureesterdi-methylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxyme-thyl-3-(2'-hydroxyäthylamino)-acrylsäuremethylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, 25 worauf 80 ml trockenes Acetonitril zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit 6,75 g Bromace-taldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und danach 2 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf200 ml Methanol und 20 g 30 Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird in Vakuum zur Trockene eingedampft und auf eine Säule mit200 g Kieselgel, die in Hexan gefüllt worden ist, gegeben, wobei man die Säule mit Gemischen aus Hexan und Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch aus Hexan und 35 Äthylacetat (1:1) eluiert worden sind, liefern N-(2-Hydroxy-äthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel
IV, R = H), der mit dem in Herstellung 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Herstellung 11
40 Eine Lösung von 6 ml Äthanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74 g 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester versetzt. Das resultierende Gemisch wird schnell auf—10° C abgekühlt und im Verlauf von 15 min unter Rühren tropfenweise mit 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, während man das Reaktionsgemisch auf 45 einer Temperatur von nicht mehr als 40° C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das dunkle Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Salzsäure und Eis, das mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat 50 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und 55 Äthylacetat (70:30) als Eluierungsmittel erhält man 890 mg kristallinen N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyr-rol-2-essigsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan bei 78° C schmilzt und die folgende Analyse hat:
so Analyse für CpHi7N05:
ber.: C56,45; H 6,71 gef.: C 56,41; H 6,73
In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung einer stöchiome-trischen äquivalenten Menge l-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pen-65 tanon bzw. l-Brom-2-hexanon anstelle von l-Bromaceton erhält man:
N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-essigsäu-remethylerster,
644861
12
N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-essigsäu-
remethylester und N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-essigsäu-remethylester.
Herstellung 12
Durch Befolgen des Verfahrens von Herstellung 3 wird N-(2-Hydroyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-essigsäureme-thylester (Formel IV, R = CH3) in N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-essigsäuremethylester übergeführt, der nach dem Verfahren von Herstellung 9 in Dimethylfor-mamid mit Natriumhydrid zu 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäuredimethylester cyclisiert wird.
Durch Hydrolyse der zuletzt genannten Verbindung mit Kaliumhydroxyd nach dem Verfahren von Herstellung 5 und anschliessende selektive Veresterung am Kohlenstoffatom 1 und Decarboxylierung am Kohlenstoffatom 7 nach den Verfahren der Herstellung 6 bzw. 8 erhält man nacheinander 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure, 1,2-Dihy-dro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropy-Iester-7-carbonsäure und l,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester (Formel X, R = CH3, R2 = iC3H7).
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-essigsäureme-thylester,N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-essigsäuremethylester und N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbome-thoxy-4-butylpyrrol-2-essigsäuremethylester anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-essigsäure-methylester als Endprodukte:
l,2-Dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurei-sopropylester,
1,2-Dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäu-reisopropylester bzw.
l,2-Dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-isopropylester.
- Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird l,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester mit N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid zu 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureiso-propylester (Formel A, R = CH3, R1 = H, R2 = ÌC3H7, X = S) mit einem Schmelzpunkt von 102,5° C kondensiert.
In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung der in Beispiel 5 aufgeführten N,N-Dimethylthiophen- bzw. N,N-Dimethylfuran-2-carboxamide anstelle von N,N-Dimethylthiophen-2-carboxa-mid erhält man die folgenden Verbindungen: 5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-
a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-
a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-
a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,
5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,
5-(5-Brom-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carbonsöureisopropylester,
5-(3-Methyl-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,
5-(4-Methyl-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäöäureisopropylester;
5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-aJ-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,
5-(3-Chlor-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5 5-(4-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester,
5-(5-Chlor-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-10 pyrrol-l-carbonsäureisopropylester bzw.
5-(5-Brom-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.
Die restlichen in Beispiel 15 erhaltenen Endprodukte werden gleichfalls in die entsprechenden 5-Furoyl- oder 5-Thenoylderi-15 vate übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind:
5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-
carbonsäureisopropylester, 5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-20 carbonsäureisopropylester,
5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester, 25 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester bzw. 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.
30
Beispiel 7
Eine Lösung von 500 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 h lang zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der rückstand wird in 10 ml 10%iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch dreimal mit j e 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure (Formel A, R = CH3, R1 = H, X = S) mit einem Schmelzpunkt von 166° C erhält.
In ähnlicher Weise oder auch nach dem Hydrolysenverfahren von Beispiel 2A werden die restlichen, in Beispiel 6 erhaltenen Isopropylester in die entsprechenden freien Säuren übergeführt, nämlich:
5-(2-Furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-
a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 55 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure,
5-(5-Chlor-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-60 pyrrol-l-carbonsäure,
5-(3-Brom-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Brom-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 65 5-(5-Brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
35
40
45
50
13
644861
5-(4-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methy]-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Brom-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-1-carbonsäure,
5-(5-Brom-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-1-carbonsäure, 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(2-FuroyI)-l ,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure bzw. 5-(3-Chlor-l-fluroyl)-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.
Beispiel 8
Eine Lösung von 232,5 mgN,N-Dimethylthiophen-3-carboxa-mid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird 30 min lang zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 h lang zum Rückfluss erhitzt, mit450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3:1) eluiert und 5-(3-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säureisopropylester (FormelB, R = H, R2 = iC3H7, X = S)
erhält.
In ähnlicher Weise werden l,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester und 1,2-Dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester in 5-(3-Thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyr-rol-l-carbonsäureisopropylester bzw. 5-(3-Thenoyl)-l ,2-dihy-dro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropyl-ester übergeführt.
Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung von N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid anstelle von N,N-Dimethyl-thiophen-3-carboxamid die entsprechenden 5-(3-Furoyl)-deri-vate erhalten, nämlich:
5-(3-Furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-säureisopropylester, ein Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: X ^0H 222, 244-277 (Schulter), 314 nm (e 6750, 4250,14800);
LR.: y ™a3 1730,1610,1560 cm"1;
N.M.R.: Òtmsc13 l,23[d,6H,J = 6Hz;(CH3)2CH],2,50-3,00 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H, JAX = 6 Hz, JBX = 7Hz; H-l), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 [sept., IH, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 5,95 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 7,30 (m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H);
M.S. m/e: (M+), 5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester und
5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester.
5 Beispiel 9
Eine Lösung von 300 mg 5-(3-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureisopropylester in 30 ml 50%igem wässrigemMethanol, die 1 % Kaliumhydroxyd enthalten, wird unter einer Stickstoffatmosphöre 2 h lang zum Rück-io fluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wässrige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extra-15 hiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 250 mg rohe 5-(3-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure (FormelB', R = H, X = S) erhält.
20 Nach dem gleichen Verfahren werden die restlichen, in Beispiel 8 erhaltenen Verbindungen in die freien Säuren übergeführt, nämlich in:
5-(3-Thenoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
25 5-(3-Thenoyl)-l ,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
5-(3-Furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-
säure, Smp. 156° C,
5-(3-Furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-30 carbonsäure und
5-(3-Furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.
Beispiel 10
35 Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol wird mit 1 molarem ÄquivalentNatriumhydroxyd in Form einer 0,1-nor-malen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml 40 Methanol aufgenommen; dann fällt man mit Äther und erhält rohes Natrium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, das aus Isopropanol kristallisiert werden kann.
In gleicher Weise werden andere Salze, z. B. Ammonium- und 45 Kaliumsalze, von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure hergestellt, indem man Ammoniak bzw. Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd verwendet.
In ähnlicherWeise können die in den Beispielen 2B, 2C, 5,7 und 9 erhaltenen in 5-Stellung substituierten l,2-Dihydro-3H-50 pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze übergeführt werden.
Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind: Natrium-l-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,
55Natrium-5-(2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,
Natrium-5-(4-methyl)-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-
a]-pyrrol-l-carboxylat,
Kalium-5-(4-chlor-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-60 pyrrol-l-carboxylat, Kalium-5-(5-brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carboxylat, Natrium-5-(3-methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, 65 Ammonium-5-(2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,
Ammonium-5-(3-chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,
644861
14
Natrium-5-(4-methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyr-
rolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, Kalium-5-(5-chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-
[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,
Ammonium-5-(3-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carboxylat und Natrium-5-(3-furoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.
Beispiel 11
Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1-norma-len Lösung versetzt, wobei eine Lösung erhalten wird, die Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat enthält. Eine Lösung von 50 mg Calciumcarbonat in der Mindestmenge 1-normaler Salzsäure, die zum Auflösen des Calciumcarbonats erforderlich ist, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man weiter 5 ml Wasser zugibt. Die so erhaltene gepufferte Calciumlösung wird dann zu der Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat gegeben; der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt Calcium-5-(2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.
In gleiche Weise wird Magnesium-5-(2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat hergestellt, indem man Magnesiumcarbonat anstelle von Calciumcarbonat verwendet. Wenn man l-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(2-Furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(4-Chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,
5-(3-Methyl-2-thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäure, _
5-(5-Brom-2-furoyl)-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure und 5-(3-Chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-
pyrrol-l-carbonsäure anstelle von 5-\2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyr-rol-l-carbonsäure verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze.
Beispiel 12
Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1-norma-len Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässrige Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat wird zu einer Lösung von 110 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man Kupfer-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat erhält.
In ähnlicher Weise können die in den Beispielen 2B, 2C, 5,7 und 9 erhaltenen freien Säuren in die entsprechenden Kupfersalze übergeführt werden.
Beispiel 13
Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 59 mg Isopropylamin behandelt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Äther und trocknet es, wobei man das Isopropylaminsalz von 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-car-bonsäure erhält.
In gleicher Weise werden andere Aminsalze, z. B. die Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin-und Coffeinsalze, von 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure hergestellt, indem man die betref-5 fenden Ämine anstelle von Isopropylamin verwendet.
In ähnlicher Weise können die in den Beispielen 2B oder 2C, 5, 7 und 9 erhaltenen freien Säuren in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze übergeführt werden.
10
Biologische Daten
A. Analgesietest (Krümmungstest) an der Maus
Protokoll: Das Testmaterial wird im Zeitpunkt 0 oral durch
Einflössen in einem wässrigen Träger an 18 bis 20 g wiegende 15 männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 min später werden 0,25 ml einer 0,02%igen Phenylchinonlösungintraperitoneal injiziert. Diese Lösung ruft Krümmungen hervor. Die Tiere werden dann während der nächsten 10 min auf Krümmungen beobachtet.
20 Endpunkt: Die Gesamtzahl der Mäuse, die sich krümmen, und die durchschnittliche Anzahl Krümmungen pro Maus.
Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festestellt, dass 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säure annähernd die 350-fache analgetische Aktivität von Aspirin hat und dass l-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure die 670-fache analgetische Aktivität von Aspirin hat.
B. Test auf die entzündungshemmende Aktivität unter Anwendung der durch Carraghenin hervorgerufenen Pfotenentzündung bei der Ratte.
Protokoll: 80 bis 90 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die Testmaterialien werden in der Stunde 0 durch Einflössen in 1 ml eines wässrigen Trägers oral verabreicht. In der Stunde 1 werden 0,05 ml einer 1 %igen Lösung von Carraghenin in 0,9%iger Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden in der Stunde 4 getötet; in diesem Zeitpunkt werden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.
Endpunkt: Die prozentuale Zunahme der Pfotengrösse wird berechnet, indem man die Differenz aus dem Gewicht der rechten Hinterpfote und dem Gewicht der linken Hinterpfote durch das Gewicht der linken Hinterpfote dividiert und das Ergebnis mit 100 multipliziert.
Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säure die 48-fache (95 %-Konfidenzintervall 32 bis 72) entzündungshemmende Aktivität von Phenylbutazon hat.
C. Test auf die antipyretische Aktivität Protokoll: 90 bis 100 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die «normale» rektale Temperatur der Ratten wird in der Stunde 0 aufgezeichnet, worauf man 2 ml einer Hefesuspension subkutan injiziert (1 ml dorsal, 1 ml ventral). Die Injektionsstellen werden massiert, um die Suspension unterhalb 55 der Haut auszubreiten. Die Hefeinjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). In der Stunde 17 werden die Ratten wiederum massiert, um eine weitere Erhöhung der Körpertemperatur zu stimulieren. In der Stunde 18 wird die zweite rektale Temperatur aufgezeichnet, worauf das Testmate-60 rial oral durch Einflössen in 1 ml eines wässrigen Trägers verabreicht wird. Die dritte rektale Temperatur wird 2 h nach der Verabreichung des Testmaterials gemessen.
Endpunkt: Die Temperaturabnahme (°C) von der zweiten Temperaturablesung zur dritten Temperaturablesung. 65 Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säure die 17-fache antipyretische Aktivität von Aspirin hat.
D. Akute orale Toxizität (LD50) bei Mäusen
25
30
35
40
45
50
Protokoll: Das Testmaterial wird in 2%iger wässriger Stärkelösung suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, dass die Dosen in Volumen von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht werden können. 6 Gruppen von je 6 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen werden verwendet. Eine einzige orale Dosis von entweder 50 mg oder 100 mg oder 200 mg oder 400 mg oder 800 mg oder 1600 mg 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyr-
15 644861
rolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure pro kg Körpergewicht wird mit Hilfe einer Magensonde an die Mäuse verabreicht. Nach der Verabreichung werden die Mäuse zwei Wochen lang beobachtet. Unter Anwendung des obigen Protokolls wird die akute orale 5 LD5oVon5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure auf 631 mg/kg geschätzt, wobei das 95 %-Konfi-denzintervall 404 bis 991mg/kg beträgt. _
M

Claims (6)

  1. 644861
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der Formel:
  2. R. i
    COOR
    oder
    R v! 7
    t"Vrrf
    »I 12 I0
    (B)
    worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei ein 15 allfälliger Substituent R1 in den Verbindungen der Formel A sich in der 3-, 4- oder 5-Stçllung des Furan- bzw. Thiophenringes befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    . _____ - 20
    oder l-5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.
  3. 11. Verfahrennach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Carbonsäure in die entsprechenden 1- und d-Isomeren auftrennt.
  4. 12. Verfahren nach Anspruch 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz der Formel A' oder B' oder eines einzelnen Isomeren derselben in die entsprechende freie Carbonsäure überführt.
  5. 13. Verfahrennach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene (d)-Carbonsäure oder ihr Salz zur entsprechenden Verbindung der Formel A' bzw. B' racemisiert.
  6. 14. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung des Natriumsalzes von 5-(2-Thenoyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureoderl-5-(2-Thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-
    [1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.
CH848877A 1976-07-14 1977-07-08 Process for the preparation of 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives CH644861A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70485776A 1976-07-14 1976-07-14
US05/771,283 US4087539A (en) 1976-07-14 1977-02-23 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH644861A5 true CH644861A5 (en) 1984-08-31

Family

ID=27107392

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH848877A CH644861A5 (en) 1976-07-14 1977-07-08 Process for the preparation of 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives
CH4005/84A CH651045A5 (en) 1976-07-14 1977-07-08 Process for preparing 5-(2-furoyl)-,5-(2-thenoyl)-,5-(3-furoyl) and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH4005/84A CH651045A5 (en) 1976-07-14 1977-07-08 Process for preparing 5-(2-furoyl)-,5-(2-thenoyl)-,5-(3-furoyl) and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS539789A (de)
AR (1) AR218631A1 (de)
AU (1) AU513385B2 (de)
CA (1) CA1100140A (de)
CH (2) CH644861A5 (de)
CS (1) CS208724B2 (de)
DE (1) DE2731662A1 (de)
DK (1) DK152652C (de)
ES (2) ES460705A1 (de)
FI (1) FI63407C (de)
FR (1) FR2361396A1 (de)
GB (1) GB1554076A (de)
GR (1) GR61607B (de)
HK (1) HK17581A (de)
IE (1) IE45302B1 (de)
IL (1) IL52492A (de)
IT (1) IT1117314B (de)
MY (1) MY8100371A (de)
NL (1) NL7707652A (de)
NO (1) NO147563C (de)
NZ (1) NZ184611A (de)
PL (1) PL111408B1 (de)
PT (1) PT66779B (de)
SE (1) SE434644B (de)
SU (2) SU664566A3 (de)
YU (2) YU43157B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4140698A (en) * 1977-07-25 1979-02-20 Syntex (Usa) Inc. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
US4511724A (en) * 1982-06-10 1985-04-16 Merck & Co., Inc. 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents
JPS5910589A (ja) * 1982-06-10 1984-01-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド 抗炎症剤および鎮痛剤として新規な５−（ピロ−ル−２−オイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ−ル誘導体
HU198927B (en) * 1987-01-14 1989-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2361396A1 (fr) 1978-03-10
FI63407C (fi) 1983-06-10
YU47583A (en) 1984-06-30
SU793400A3 (ru) 1980-12-30
ES470213A1 (es) 1979-09-16
JPS6254110B2 (de) 1987-11-13
GB1554076A (en) 1979-10-17
SE7708142L (sv) 1978-01-15
FI772154A (de) 1978-01-15
CS208724B2 (en) 1981-09-15
AU2697677A (en) 1979-01-18
YU47683A (en) 1984-04-30
AU513385B2 (en) 1980-11-27
NO147563C (no) 1983-05-18
DK152652B (da) 1988-04-05
DK152652C (da) 1988-09-12
ES460705A1 (es) 1979-10-01
NL7707652A (nl) 1978-01-17
PT66779A (fr) 1977-08-01
DK307677A (da) 1978-01-15
SE434644B (sv) 1984-08-06
NZ184611A (en) 1979-03-28
SU664566A3 (ru) 1979-05-25
NO147563B (no) 1983-01-24
IE45302B1 (en) 1982-07-28
NO772493L (no) 1978-01-17
DE2731662A1 (de) 1978-01-19
PT66779B (fr) 1978-12-18
PL199602A1 (pl) 1979-01-29
GR61607B (en) 1978-12-02
DE2731662C2 (de) 1989-11-09
IL52492A0 (en) 1977-10-31
IT1117314B (it) 1986-02-17
FR2361396B1 (de) 1981-11-27
JPS539789A (en) 1978-01-28
IE45302L (en) 1978-01-14
MY8100371A (en) 1981-12-31
YU43156B (en) 1989-04-30
PL111408B1 (en) 1980-08-30
CH651045A5 (en) 1985-08-30
FI63407B (fi) 1983-02-28
CA1100140A (en) 1981-04-28
YU43157B (en) 1989-04-30
AR218631A1 (es) 1980-06-30
IL52492A (en) 1981-06-29
HK17581A (en) 1981-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2813373C2 (de)
DE2503992A1 (de) Thyrosinderivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD282690A5 (de) Verfahren zur herstellung von thienopyridinonen
DE2731678C2 (de)
DD263772A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate
DD259193A5 (de) Verfahren zur herstellung neuen thieno(2,3-b)-pyrrol-derivaten
DE2941869C2 (de)
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CH504416A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
CH644861A5 (en) Process for the preparation of 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
EP0005559B1 (de) Phenylaminothiophenessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2106038C3 (de) 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2807381A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit einem gehalt an einem 1,3,5-triazin- 2,6-dion
AT364846B (de) Verfahren zur herstellung von neuen in stellung 5 substituierten 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a) -pyrrol-1-carbonsaeuren und von deren einzelnen 1-saeureisomeren und d-saeureisomeren
AT390948B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten
AT364845B (de) Verfahren zur herstellung von neuen in stellung 5 substituierten 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a) -pyrrol-1-carbonsaeuren, von deren einzelnen 1-saeureisomeren und d-saeureisomeren und von deren pharmazeutisch unbedenklichen salzen
CH644862A5 (en) 5-(2- and 3-furoyl)- and 5-(2- and 3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and their salts and esters
AT369003B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-aroyl-1,2dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carbons[ure
DE2854341C2 (de)
DE1668137A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsaeuren
AT364844B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-aroyl-1,2 -dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carbonsaeuren und ihren salzen
DE3504678A1 (de) Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH641461A5 (en) 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives
AT352738B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased