Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylowego-1.Wynalazek dotyczy zwlaszcza nowych kwasów l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wych-1, podstawowych w polozeniu C-5 grupa 2-furoilowa, 2-tienoilowa, 3-furoilowa lub 3-tieno- ilowa, o wzorach 1 i 2 oraz ich indywidualnych izomerów kwasów (1) i kwasów (d) oraz ich nie¬ toksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli i estrów, w których to wzorach X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe mety¬ lowa, przy czym w zwiazkach o wzorze 1 podsta¬ wnik R1 znajduje sie w polozeniach 3, 4 lub 5 pier¬ scienia furanu lub tiofenu. Nowe zwiazki, z wy¬ jatkiem postaci (d) kwasu i ich pochodnych, wyka¬ zuja wlasciwosci przeciwzapalne, usmierzajace i przeciwgoraczkowe i w zwiazku z tym sa uzytecz¬ ne w leczeniu stanów zapalnych, bólowych i goracz¬ kowych u ssaków, co nizej opisano szczególowo.Znajduja one równiez zastosowanie jako srodki rozkruczajace miesnie gladkie.Termin „farmakologicznie dopuszczalne, nie tok¬ syczne etry i sole" oznacza w niniejszym opisie estry alkilowe — pochodne weglowadorów o lan¬ cuchu rozgalezionym lub prostym, o 1—12 atomach wegla oraz sole farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych zasad nieorganicznych lub organicz¬ nych. 10 25 30 Typowymi estrami alkilowymi sa estry takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, buty¬ lowy, IHIrz.-butylowy, izoamylowy, pentylowy, izo- pentylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy, izo- decylowy, 6-metylodecylowy i dodecylowy.Solami pochodzacymi z nieorganicznych zasad sa sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, manga¬ nowe, glinowe, zelazawe, manganawe i podobne.Szczególnie korzystne sa sole amonowe, potasowe, sodowe, wapniowe, i magnezowe. Sole pochodzace z farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych zasad organicznych obejmuja sole pierwszo- drugo- i trzeciorzedowych amin, amin podstawionych, w tym zwiazków pochodzenia naturolnego, amin pierscieniowych i zasadowych zywic jonitowych, takich jak izopropyloamina, trójmetyloamina, dwu- etyloamina, trój etyloamina, trójpropyloamina, eta- noloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetylo- aminoetanol, trój(hydroksymetylo)aminometan, lizy¬ na, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydraba- mina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glukoza- mina, metyloglukamina, teobromina, puryny, pipe¬ razyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice po- liaminowe i podobne. Szczególnie korzystnymi nie¬ toksycznymi zasadami organicznymi sa izopropylo¬ amina, dwuetyloamina, etanoloamina, piperydyna, trój(hydroksymetylo)aminometan, cholina i kofeina.Nowe zwiazki o wzorach 1 i 2 oraz wzorach 11 i 12 wystepuja w postaci izomerów optycznych, (lub 111 408111 408 enancjomerów), tj. mieszaniny (dl). Zarówno kazdy optyczny izomer jak równiez ich mieszaniny (dl) wchodza równiez w zakres wynalazku.Podczas stosowania nowych zwiazków o wlosci- wosciach fizjologicznych (np. dzialaniu przeciw¬ zapalnym, usmierzajacym lub przeciwgoraczkowym), tj. tych, które sa stosowane jako leki, korzystna podgrupe stanowia zwiazki o wzorach 1 i 2 oraz ich izomery kwasów (1) i ich estry oraz sole farma¬ kologicznie dopuszczalne.Inna podgrupa zwiazków stosowanych jako leki stanowia zwiazki o wzorze 1 i izomery kwasów (1) o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne estry i sole, przy czym* podgrupe ta mozna rozdzie¬ lic na dwie"dalsze podgrupy stanowiace (a) zwiazki (dl) p wzorze 1, w którym obydwa R i R1 oznaczaja atoniy wodoru, a X onzicza atom siarki (b) izomery kw9fejLCL)^£ wzorfce 2,*Wktórym kazdy R i R1 ozna¬ czaja atomy wodÓTuf^K oznacza atom siarki oraz ich farmakologicznie dopuszczalne estry i sole.Izomer kwasu (d) o wzorach 1 i 2 oraz jego far¬ makologicznie dopuszczalne estry i sole sa stoso¬ wane jako zwiazki przejsciowe do wytwarzania kwasu (dl) o wzorach 1 i 2 sposobem wedlug wy¬ nalazku, co w pelni opisano ponizej.Nowe zwiazki (dl) wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku zgodnie z reakcjami przedstawionymi na schemacie 1 i 2. We wzorach wystepujacych na tym schemacie X, R i R1 maja wyzej podane nzaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, np. metylowa, etylowa, izopropylowa lub n-butylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, wktórym wszystkie symbole maja wyzej podane znaceznie, na drodze konden¬ sacji zwiazku o wzorze 10, w którym R ma wyzej podane nzaczenie a R2 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, z amidem o wzorze 13, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenie z otrzymaniem zwiazku o wzorze 11, w którym R, R1, R2 i X maja wyzej podane nzaczenie, a który to zwiazek poddaje sie hydrolizie z wytworzeniem wolnego kwasu o wzorze 1, który z kolei rozdziela sie na izomery kwasu (1) i kwasu (d), poddaje race- mizacji izomer kwasu (d), ewentualnie estryfikuje funkcje kwasu karboksylowego i albo przeprowadza otrzymany zwiazek w jego farmakologicznie do¬ puszczalne, nie toksyczne sole i przeprowadza sole oraz poszczególne izomery w odpowiadajace wolne kwasy.Zwiazki o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze kondensacji zwiazku o wzo¬ rze 10, w którym R i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, z amidem o wzorze 14, w którym X ma wyzej podane .znaczenie, z otrzymaniem zwiazku o wzorze 12, w którym R, R2 i X maja wyzej po¬ dane znaczenie, a który to zwiazek poddaje sie hydrolizie z wytworzeniem wolnego kwasu o wzo¬ rze 1, który z kolei rozdziela sie na izomery kwasu (1)_. :j, lswasu (d) poddaje racemizacji izomer kwasu (d), ewentualnie estryfikuje funkcje kwasu karbo¬ ksylowego i albo przeprowadza otrzymany zwiazek w jego farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i przeprowadza sole oraz poszczególne izomery w odpowiadajace wolne kwasy.Kondensacja zwiazku o wzorze 10 z amidem o wzorze 13 lub 14, w których X i R1 maja wyzej podane znaczenie, daje odpowiedni ester alkilowy kwasu 5-podstawiono-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo- 5 -[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o wzorze 11 i 12 Reakcje przeprowadza sie w obojetnym organicz¬ nym rozpuszczalniku aprotycznym w obecnosci tle¬ nochlorku fosforu, w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 10 od okolo 1 godziny do okolo 72 godzin, w obojetnej atmosferze, z nastepnym ogrzewaniem w ciagu okolo 2—10 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w obecnosci octanu sodu. Alternatywnie, za¬ miast tlenochlorku fosforu mozna uzyc innego 15 chlorku kwasowego, takiego jak fosgen lub chlorek oksalilu.W korzystnym wykonaniu, powyzsza kondensacje przeprowadza sie dodajac roztwór zwiazku o wzorze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku do utrzymywa- 20 nej w stanie wzrenia pod chlodnica zwrotna mie¬ szaniny 1, 1—2 równowazników molowych amidu i tlenochlorku fosforu w tym samym rozpuszczal¬ niku. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 25 2—30 godzin, w atmosferze argonu, a nastepnie do¬ daje 3—10 równowazników molowych octanu sodu i kontynuuje ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 4—6 godzin.Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami 30 sa chlorowcowane weglowodory, takie jak dwu- chlorometan, 1,2-dwuchloroetan, chloroform, cztero¬ chlorek wegla i podobne, dwumetoksyetan i cztero- wodorofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1,2-dwuchloroetan. 35 Jako odpowiednie N,N-dwumetyloamidy stosuje sie: N,N-dwumetylotiofeno-2karboksamid, N,N-dwu- metylofurano-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-3-me- tylotiofeno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-4-me- tylotiofeno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-5-me- 40 tylotiofeno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-4-chlo- rotiofeno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-5-chlo- rotiofeno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-3-bromo- tiofeno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-5-bromotio- feno-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-3-metylofura- 45 no-2-karboksamid, N,N-dwumetylo-4-metylofurano- -2-karboksamid, N,N-dwumetylo-4-chlorofurano-2- -karboksamid, N,N-dwumetylo-5-chlorofurano-2- -karboksamid, N,N-dwumetylo-4-bromofurano-2- -karboksamid, N,N-dwumetylo-5-bromofurano-2- 50 -karboksamid, N,N-dwumetylotiofeno-3-karboksa- mid i N,N-dwumetylofurano-3-karboksamid.Amidy te mozna otrzymac konwencjonalnym spo¬ sobem z odpowiadajacych kwasów tiofeno- lub furano-2-(3)-karboksylowych, tj. przez konwersje w 55 chlorki kwasowe przez dzialanie dwuetyloamina.Po zasadowej hydrolizie grupy estrowej w zwia¬ zku o wzorze 11 lub 12 otrzymuje sie odpowiednie wolne kwasy o wzorze 1 lub 2. Hydrolize przepro¬ wadza sie konwencjonalnym sposobem, za pomoca, 60 wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, weglanu sodu, weglanu potasu i podobnych, w wodnym niz¬ szym alifatycznym alkoholu; np. metanolu, etanolu i podobnym, w temperaturze od pokojowej do tem- 65 . peratury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu:111 408 od okolo 30 minut do okolo 4 godzin w obojetnej atmosferze. W korzystnym wykonaniu hydrolize przeprowadza sie za pomoca wodno-metanolowego roztworu wodorotlenku potasu, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 2 5 godzin.Zwiazki o wzorze 1 i1 2 mozna znanymi sposo¬ bami rozdzielic na indywidualne izomery optyczne.W ten sposób na przyklad zwiazek o wzorze 1, w którym obydwa R i R1 oznaczaja atomy wodoru, 10 a X oznacza atom siarki, mozna poddac dalszej obróbce wedlug schematu 3.Powyzsza procedura jest opisana bardziej szcze¬ gólowo w przykladzie XI B.Alternatywnie, izomery kwasu (1) i kwasu (d) i5 zwiazków o wzorach 1 i 2 mozna otrzymac przez zastosowanie znanej techniki cieczowej chromato¬ grafii wysokocisnieniowej oznaczonej w tym opisie skrótem HPLC z wytworzeniem estrów diastereo- izomerów a—fenetylu zwiazków o wzorze 1 oraz 2 20 i rozszczepienie kwasowe.W ten sposób na przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym R i R1 obydwa oznaczaja atomy wodoru, a X oznacza atom siarki mozna poddac dalszej ob¬ róbce zgodnie ze schematem4. 25 Powyzsza procedura jest opisana bardziej szcze¬ gólowo w przykladzie X-C.Wolne kwasy o wzorze 1 i 2 mozna przeprowa¬ dzac w inne estry alkilowe i 1—12 atomach wegla, sposobami konwencjonalnymi, np. przez (a) dziala- 30 nie odpowiednim alkoholem w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego dla otrzymania estru, (b) dzialanie eterowym roztworem dwuazoalkanu lub (c) dzialanie jodkiem alkilu w obecnosci weglanu litu. Izomery kwasów (1) moga byc przeprowadzane 35 w estry alkilowe sposobami (b) i (c).Sole zwiazków o wzorze 1 i 2 równiez izomerów kwasów (1) otrzymuje sie dzialajac na wolny kwas Odpowiednia iloscia farmakologicznie dopuszczalnej Zasady. Jako odpowiednie farmakologicznie dopusz- 40 czalne zasady stosuje sie wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wo¬ dorotlenek magnezu, wodorotlenek litu, wodorotle¬ nek amonu, wodorotlene zelazawy, wodorotlenek miedzi, wodorotlenek manganawy, izopropyloamina, 45 trój metyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuety- loaminoetanol, trój(hydroksymetylo)aminometan, li- -zyna arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydra- bamina, cholina, betaina, etylenodwuamma, gluko- 50 zamiha, metyloglukamina, teobromina, puryny, pi¬ perazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliminowe i podobne. Reakcje przeprowadza sie w wodzie, czystej lub zmieszanej z obojetnym, miesza¬ jacym sie z woda organicznym rozpuszczalnikiem, 55 w temperaturze od okolo 0°C do okolo 100°C, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej. Typowe, mie¬ szajace sie z woda, rozpuszczalniki organiczne obej¬ muja metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioksan i czterowodorofuran. Stosunek molowy 60 zwiazków o wzorze 1 i 2 lub ich izomerów kwasów (1) do zasady dobiera sie tak, by uzyskac wartosc odpowiadajaca udzialowi obu skladników w pozada¬ nej soli. W celu uzyskania na przyklad soli wapnio¬ wych lub magezowych zwiazków o wzorach 1 lub 2 65 lub ich izomerów kwasu (1) substancje wyjsciowa w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu po¬ lowy równowaznika molowego farmakologiczne do¬ puszczalnej zasady, uzyskujac obojetna sól. W celu uzyskania obojetnej soli glinowej zwiazków o wzo¬ rach 1 lub ich izomerów kwasu (1) wyjsciowy kwas poddaje sie dzialaniu 1/3 równowaznika molowego farmakologicznie dopuszczalnej zasady.W korzystnym sposobie, sole mangezowe lub wap¬ niowe zwiazków o wzorach 1 lub 2 lub ich izomerów kwasu (1) otrzymuje sie dzialajac na odpowiednie sole sodowe lub potasowe tych zwiazków co naj¬ mniej polowa równowaznika molowego chlorku ma¬ gnezu lub chlorku wapnia, w roztworze wodnym lub w mieszaninie wody z mieszajacym sie z woda organicznym rozpuszczalnikiem, w temperaturze od okolo 20°C do okolo 100°C. Korzystnie sole glinowe wytwarza sie poddajac odpowiednie wolne kwasy dzialaniu co najmniej 1/3 molowego równowaznika alkanolanu glinu, takiego jak trójetanolanu glinu, trójpropanolanu glinu i podobne, w rozpuszczalniku weglowodorowym, takim jak benzen, ksylen, cyklo^ heksan i podobne, w temperaturze od okolo 20°C do okolo 115°C. Podobnymi sposobami mozna otrzy¬ mywac sole nieorganicznych zasad o ograniczonej rozpuszczalnosci.Zrozumialym jest, ze wyodrebnienie opisanych zwiazków mozna dokonac jakimkolwiek odpowied¬ nim do tego celu sposobem wydzielania lub oczysz¬ czania, takim jak ekstrakcja, saczeniem, odparowa¬ niem, destylacja, krystalizacja, chromatografia cien¬ kowarstwowa, chromatografia kolumnowa, wysoko¬ cisnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) lub kombinacjami tych sposobów. Sposoby wydzielania sa opisane w nizej przedstawionych przykladach.Jednakze oprócz opisanych, mozna oczywiscie sto¬ sowac inne, równowazne sposoby izolacji.Sposoby wytwarzania substratów stosowanych w sposobie wedlug wynalazku przedstawiono ponizej.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, równomolowe ilosci eta- noloaminy o wzorze la poddaje sie reakcji z estrem dwumetylowym kwasu acetonodwukarboksylowe- go-1,3 o wzorze 2a, w temperaturze okolo od 0°C do pokojowej, otrzymujac roztór winyloaminy o wzorze 3, na która dziala sie, korzystnie bez. wyodrebnia¬ nia z mieszaniny reakcyjnej, w odpowiednim obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w warunkach bezwodnych, 2-bromoacetaldehydem lub 2-chloro- acetaldehydem, w temperaturze okolo 40—100°C, w ciagu 30 minut do 16 godzin. Odpowiednimi w tej reakcji rozpuszczalnikami sa rozpuszczalniki apro- tyczne, takie jak acetonitryl, czterowodorofuran, dwumetoksyetan, chloroform, dwuchlorometan i po¬ dobne. Korzystnie reakcje przeprowadza sie w ace- tonitrylu, w temperaturze mieszaniny pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 1 godziny. Reagenty 2-bro- mo(chloro)acetaldehydowe sa zwiazkami znanymi lub moga byc otrzymane przez pirolize odpowied¬ nich dwuetyloacetali, w obecnosci dwuwodzianu kwasu szczawiowego.W celu otrzymania zwiazków o wzorze 4, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie o lancuchu prostym, obejmujacym 1—4 atomów we¬ gla, na wodna mieszanine etanoloaminy i dwumety-111 4C8 8 lowego estru acetonodwukarboksylowego-1,3 dziala sie. zwiazkiem o wzorze R3COCH2X, w którym X oznacza atom bromu lub chloru, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie o lancuchu prostym, obejmujacym 1—4 atomów wegla, takim jak 1-bro- moaceton, l-bromobutanon-2, l-bromopentanon-2 lub l-bromoheksanon-2, w temperaturze od okolo 40 do 100°C w ciagu 30 minut do 16 godzin. Ko¬ rzystnie reakcje przeprowadza sie w temperaturze od okolo — 10°C do pokojowej, w ciagu okolo 1 go¬ dziny do 6 godzin. Reagenty o wzorze R3COCH2X sa znane.Estryfikacja zwiazku o worze 4 za pomoca chlor¬ ku metanosulfonylu w obecnosci trzeciorzedowej aminy, np. trój etyloaminy, pirydyny itp., ewentual¬ nie w obecnosci rozpuszczalnika wspomagajacego, takiego jak dwuchlorofetan, w temperaturze okolo od — 10°C do pokojowej, w czasie reakcji od okolo 10 minut do okolo 2 godzin, daje odpowiedni me- zylan o wzorze 5, który przeprowadza sie w odpo¬ wiedni N-(2-jodoetylo)pirol o wzorze 6, dzialajac jodkiem sodu w acetonitrylu, w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w ciagu od okolo godzi¬ ny do okolo 10 godzin.Dzialajac na zwiazek jodoetylowy o wzorze 6 wodorkiem sodu w odpowiednim obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak dwumetylo- formamid, otrzymuje sie ester dwumetylowy kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolodwukarboksy- lowego-1,7 i jego o-alkilo pochodne, czyli zwiazki o wzorze 7. Cyklizacje przeprowadza sie w atmosfe¬ rze gazu obojetnego np. w atmosferze argonu lub azotu, w temperaturze okolo 15—40°C, w ciagu od okolo 15 minut do okolo 4 godzin. Jezeli R oznacza atom wodoru, to najlepsze wyniki uzyskuje sie przeprowadzajac reakcje w temperaturze pokojo¬ wej, w ciagu okolo 30 minut.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 7 mozna otrzy¬ mac przez bezposrednia cyklizacje mezylanu o wzo¬ rze 5 za pomoca roztworu wodorku sodu w dwu- metyloformamidzie, w temperaturze od okolo — 10°C do pokojowej, w ciagu okolo od 30 minut do 2 go¬ dzin. , Zasadowa hydroliza zwiazku o wzorze 7, za po¬ moca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicz¬ nego, np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, weglanu sodu, weglanu potasu itp., w wodnym niz¬ szym alkoholu alifatycznym, np. metanolu lub eta¬ nolu, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie okolo 4—24 godzin, daje odpowiedni dwukwas o wzorze 8, tj. kwas l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolodwu- karboksylowy-1,7 lub jego pochodna 6-alkilowa.Hydrolize korzystnie przeprowadza sie w wodno- -metanolowym roztworze wodorotlenku potasu, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, pro¬ wadzac reakcje w ciagu okolo 10 godzin.Nastepnie grupe karboksylowa w polozeniu 0—1 zwiazku o wzorze 8 wybiórczo estryfikuje sie dzia¬ lajac nizszym alkoholem alifatycznym, np. metano¬ lem, etanolem, izopropanolem, n-butanolem i po¬ dobnym, w obecnosci chlorowodoru, otrzymujac odpowiedni estr alkilowy kwasu 1,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o wzorze 9.Reokcje przeprowadza sie w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C, w ciagu od okolo 1 godziny do okolo 4 godzin.Dekarboksylacje monoestryfikowanej pochodnej o wzorze 9 do odpowiedniego zwiazku o wzorze 10, 5 kluczowego produktu przejsciowego w syntezie zwiazku o wzorze ll,przeprowadza sie ogrzewajac zwiazek o wzorze 9 w temperaturze' 230—280°C w czasie wystarczajacym do przeprowadzenia tej reakcji. Przebieg reakcji mozna kontrolowac sledzac io szybkosc wywiazywania sie dwutlenku wegla i chromatografia cienkowarstwowa. Dekarboksylacja jest zwykle calkowicie zakonczona w ciagu okolo 45 do ckolo 90 minut. Produkt reakcji, ester alki¬ lowy kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- 15 karboksylowego-1 lub jego 6-alkilowa pochodna (zwiazek o wzorze 10) mozna oczyscic chromatogra¬ ficznie. Alternatywnie zwlaszcza w przypadku ma¬ lej ilosci zwiazku o wzorze 9, produkt reakcji — zwiazek o wzorze 10 mozna bezposrednio przedesty- 20 lowac z naczynia reakcyjnego.Izomery kwasów (d) nie mozna stosowac jako leki perse. Mozna je jednak, sposobami opisanymi dla izomerów kwasów (1) przeprowadzac w dopuszczal¬ ne w farmacji, nietoksyczne estry i sole. 25 Zwiazki o wzorach 1 i 2 oraz izomery kwasów (1) oraz farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry i sole tych kwasów sa uzyteczne jako czynniki przeciwzapalne, usmierzajace, inhibitujace zlepianie plytek krwi i fibrynolityczne oraz jako czynniki 30 rozkurczajace miesnie gladkie. Zwiazki te mozna stosowac profilaktycznie i leczniczo.Kompozycje zawierajace powyzsze zwazki sa uzyteczne w leczeniu i usuwaniu zapalen, takich jak stany zapalne ukaldu miesniowo-szkieletowego, 35 zlaczen szkieletowych i innych tkanek, na przy¬ klad w leczeniu takich stanów zapalnych jak gos¬ ciec, wstrzas, skaleczenie, zapalenie stawu, zlamanie kosci, stany pourazowe i podagra. W przypadkach, gdy powyzszym stanom towarzyszy ból i stan go- 40 raczkowy, polaczone z zapaleniem, omawiane zwiaz¬ ki sa uzyteczne w usuwaniu zarówno tych stanów, jak i zapalenia.Czynne zwiazki o wzorze 1 lub izomery (1) tych zwiazków w postaci kwasu, nietokcycznych estrów 45 i soli, w odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej mozna podawac jakakolwiek droga, przyjeta dla wprowadzania czynników leczacych zapalenie, stany bólowe lub goraczke lub w celu profilaktyki. Tak wiec, mozna je podawac doustnie, pozajelitowo lub 50 miejscowo, w postaci dawek o konsystencji stalej, pólstalej lub cieklej, np. tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, plynów do zmywania, masci i podobnych korzystnie w postaci dawki jednostkowej, umozli- 55 wiajacej proste podanie okreslonej ilosci skladnika czynnego. Kompozycje zawieraja konwencjonalny farmaceutyczny nosnik lub wypelniacz oraz zwiazek czynny o wzorze 1 lub izomer (1) tego zwiazku w postaci kwasu, nietoksycznego estru lub soli i ewen- 60 tualnie inny czynnik leczniczy, czynnik farmaceu¬ tyczny dodatekowe nosniki, adjuwanty itd.Korzystnym sposobem podawania w wyzej opisa¬ nych stanach jest podawanie doustnie w dogodnym rozkladzie dziennym, dostosowanym do stopnia 65 schorzenia. Z reguly stosuje sie dzienna dawke111 9 25—500 mg zwiazku czynnego o wzorze 1 lub 2 lub ich izomerów kwasów (1) w postaci kwasu, nietok¬ sycznego estru lub soli. W wiekszosci przypadków odpowiednia dawka jest 0,5—6 mg/kg wagi ciala dziennie. W celu podawania do ustnego, sporzadza sie 5 dopuszczalna w farmacji, nietoksyczna kompozycje ze zwykle stosowanym nosnikiem takim, jak farma¬ ceutycznej czystosci mannit, laktoza, skrobia, steary¬ nian magnezu, sachorynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan magnezu i po- 10 dobne. Takie kompozycje moga miec postac roztwo¬ rów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków, preparatów o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego itp.Zwiazki czynne o wzorach 1 lub 2 lub ich izomery 15 kwasów (1) i farmakologicznie dopuszczalnych, nie¬ toksycznych estrów i soli mozna formulowac w czopki, na przyklad stosujac jako nosnik glikole polialkilenowe, takie jak glikol polipropylenowy.Ciekle kompozycje farmaceutyczne mozna sporza- 2o dzac, np. przez rozpuszczenie lub utworzenie zawie¬ siny zwiazku czynnego, jak wyzej opisany i ewen¬ tualnie farmaceutycznego adjuwantu, w nosniku takim jak woda, roztwór solanki, roztwór glukozy, gliceryna, etanol itp. Ewentualnie farmaceutyczne 25 kompozycje moga zawierac równiez nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak czynniki zwilza¬ jace lub emulgujace, bufory itd., takie jak octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trójeta- noloaminyitd. 30 Sposoby wytwarzania takich postaci farmaceu¬ tycznych sa znane fachowcom, patrz np. Remin¬ gton^ Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, wydanie 14, 1970.W kazdym przypadku podawane kompozycje zawie- 35 raja skladnik czynny wilosci skutecznie dzialajacej w danym schorzeniu, zgodnie ze wskazówkami po¬ danymi w niniejszym opisie.Zwiazki o wzorach 1 i 2 i ich izomery kwasów (1) oraz farmakologiczne dopuszczalne nietoksyczne 40 estry i sole dzialaja rozkurczajaco na miesnie glad¬ kie macicy i w zwiazku z tym sa uzyteczne jako czynniki utrzymujace ciaze ssaków, z korzyscia dla matki i/lub plodu, az do momentu, gdy zakonczenie ciazy jest korzystne lub korzystniejsze z punktu 45 widzenia medycznego, dla matki i/lub plodu. Nalezy jednak rozumiec, ze w pewnych przypadkach, np. gdy poród juz sie zaczal (tj, gdy matka doswiadcza skurczów macicy, zwlaszcza gdy termin ciazy zbliza sie ku koncowi), podanie opisanych zwiazków moze 50 nie utrzymac stanu ciazy w nieskonczonym czasie.W takich przypadkach ciaza bedzie najprawdopo¬ dobniej nieco „przedluzona", co moze byc korzystne dla matki i/iuD plodu.W szcczególnosci zwiazki o wzorach 1 i 2 i ich 55 izomery kwasów (1) oraz farmakologicznie dopusz¬ czalne, nietoksyczne estry i sole sa uzywane zwlasz¬ cza jako srodki opózniajace rozpoczecie porodu.W niniejszym opisie okreslenie to oznacza wywola¬ ne podaniem zwiazków o wzorze 1 lub 2 ich izo- 60 merów kwasów (1) oraz farmakologicznie dopusz¬ czalnych estrów lub soli opóznienie porodu, w jakimkolwiek czasie przed rozpoczeciem skurczów miesni macicy. Tak wiec dotyczy to zarówno za¬ pobieganiu poronieniu we wczesnym stadium ciezy 65 4G8 10 (tj. zanim plód staje sie dolny do samodzielnego zycia) jak i opózniania wystapnieniu przedwczes¬ nych bólów porodowych w pózniejszym okresie ciazy, gdy plód jest juz zdolny do samodzielnego zycia. W kazdym z tych przypadków otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki podaje sie profilaktycznie, dla zapobiezenia przedwczesnemu rozpoczeciu porodu. Podawanie to jest szczególnie celowe w przypadku kobiet, u których w przeszlosci wystepowalo samoistne poronienie lub poród przed¬ wczesny (tj. przed uplywem pelnego okresu ciazy).Jest ono zalecane równiez w tych przypadkach kli¬ nicznych, gdy istnieja wskazania, ze ciaza moze byc zakonczona przedwczesnie, a jej przedluzenie jest korzystne dla matki i/lub plodu.W odniesieniu do zwierzat, podawanie opisanych' zwiazków moze byc stosowane dla synchronizacji porodów w grupie ciezarnych zwierzat, w celu od¬ bycia ich w tym samym lub w pozadanym czasie i/lub miejscu, gdy poród jest latwiejszy do odebra¬ nia.Wyrazenie „odroczenie porodu" oznacza w niniej¬ szym opisie odroczenie wywolane podawaniem zwiazków o wzorze 1 lub 2 lub ich izomerów kwa¬ sów (1) oraz farmakologicznie dopuszczalnych, nie¬ toksycznych estrów lub soli, po wystapieniu skur¬ czów miesni macicy. Na wyniki ich stosowania ma wplyw kondycja pacjenta, równiez w tym okresie ciazy, w którym wystepuja skurcze, nasilenie skur¬ czów i czas ich trwania. Na przyklad, skutkiem moze byc zmniejszenie natezenia i/lub czasu trwa¬ nia skurczów („przedluzenie" rzeczywistego czasu porodu) lub calkowite przerwanie skurczów. W kaz¬ dym z tych przypadków skutkiem jest przedluzenie okresu ciazy, choc, w zaleznosci od kondycji pacjen¬ ta, jak wyzej opisano, skutek moze byc slaby lub, w odpowiednich okolicznosciach, nieco wiekszy.Takie podawanie moze zapobiec samorzutnemu po¬ ronieniu, ulatwic poród i/lub uczynic go mniej bo¬ lesnym dla matki lub spowodowac wystapienie po¬ rodu w odpowiedniejszym czasie i/lub miejscu.W kazdym przypadku podawanie zwiazków ó wzorach 1 lub 2 lub ich izomerów kwasów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycz¬ nych estrów lub soli, dla wyzej podanych celów, winno byc zgodne z najlepsza i/lub akceptowana praktyka medyczna (lub weterynaryjna), dla osia¬ gniecia najwiekszych korzysci dla matki i/lub plodu.Przykladowo, ciazy nie nalezy przedluzac do smier¬ ci plodu w macicy.W praktyce leczniczo skuteczna dawke zwiazku o wzorach 1 lub 2 lub ich izomeru kwasów (1) oraz farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych estrów lub soli albo zawierajacej je farmaceutycz¬ nej kompozycji podaje sie ciezarnemu ssakowi ja¬ kimkolwiek zwyklym i przyjetym sposobem. Zwiaz¬ kiem lub zwiazkami, jak wyzej podane lub z in¬ nymi czynnikami farmaceutycznymi, nosnikami, adjuwantami itp. Taki zwiazek (zwiazki) lub kom¬ pozycje mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w postaci stalej, pólstalej lub cieklej. Zwykle sto¬ suje sie farmaceutyczne kompozycje, zawierajace zwiazek czynny oraz jeden lub wieksza liczbe far¬ maceutycznych nosników lub adjuwantów.Farmaceutyczne kompozycje odpowiednie do po-11 dawania moga miec postac tabletek doustnych, lub czopków dopochwowych lub domacicznych, pi¬ gulek, kapsulek, cieklych roztworów, zawiesin lub podobnych, korzystnie dawek jednostkowych, umoz¬ liwiajacych proste dawkowanie okreslonych ilosci zwiazku czynnego. Konwencjonalnymi, nietoksycz¬ nymi nosnikami stalymi sa na przyklad farmaceu¬ tycznej czystosci mannit, laktoza, skrobia, steary¬ nian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glu¬ koza, zelatyna, sacharoza, weglan magnezu i po¬ dobne. Zwiazek czynny, jak wyzej opisany moze byc formuowany w czopki, z zastosowaniem jako nosnika, np. glikolu polipropylenowego. Ciekle kom¬ pozycje farmaceutyczne mozna sporzadzac przykla¬ dowo przez rozpuszczenie, wytworzenie zawiesiny itp. zwiazku czynnego, jak wyzej opisany i ewen¬ tualnie farmaceutycznego adjuwanta, w nosniku takim jak woda, roztwór soli, wodny roztwór glu¬ kozy, gliceryna, etanol itp. Ewentualnie, kompozycja farmaceutyczna moze równiez zawierac w mniej¬ szej ilosci nietoksyczna substancje pomocnicza, taka jak czynnik zwilzajacy lub emulgujacy, czynnik buforujacy pH i podobne, np. octan sodu, mono- laurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy itp.Sposoby sporzadzania takich dawek jednostko¬ wych sa znane, patrz np. Remington's Pharmaceu- tical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, wydanie 14, 1970. Podawane kompo¬ zycje lub preparaty winny zawierac zwiazek (zwiaz¬ ki) czynny w ilpsci skutecznie opózniajacej rozpo¬ czecie porodu lub wstrzymujacej poród, jezeli skur¬ cze macicy juz sie rozpoczely. Zwykle stosuje sie dawke dzienna od 0,5 do okolo 25 mg zwiazku czyn¬ nego na kilogram wagi ciala, podajac ja jednorazo¬ wo lub podzielona na 3 lub 4 mniejsze dawki, po¬ dawane regularnie w ciagu dnia. Ilosc podawanego zwiazku czynnego zalezy oczywiscie od jego wzgled¬ nej aktywnosci.Ponizej przedstawiono wynik badan biologicznych z zastosowaniem zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.A. Próba analgezji( przeciwdzialanie wiciu sie z bólu) u myszy.Samcom myszy rasy Swiss-Webster o wadze 18— 20 g wprowadza sie doustnie badany material w wodnym nosniku, w czasie 0. Po 20 minutach do- otrzewnowo wstrzykuje sie 0,25 ml 0,02% roztworu fenylochinonu, co wywoluje wicie sie zwierzat z bólu (spazmy). Obserwacji zwierzat dokonuje sie w ciagu nastepnych 10 minut. Odnotowuje sie liczbe myszy ulegajacych spazmom i przecietna liczbe spa¬ zmów u jednej myszy.W powyzszej próbie czynnosc analgetyczna kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-piroloi[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 przewyzsza czynnosc analgetycz¬ na aspiryny okolo 430 razy, a czynnosc analgetycz¬ na kwasu (1) -5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo[pirolokarboksylowego-l jest wieksza od czynnosci analgetycznej aspiryny okolo 670 razy, kwasu 5-(5- -metylo-2-tenoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]- pirolokarboksylowego-i jest wieksza 80 razy, kwasu 5-(3-furolio)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 jest wieksza okolo 45 razy, kwasu 5-(2-tenoilo)6-metylp-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo [l,2-a]-pirolokarboksylowego-l jest wieksza okolo 408 12 200 razy kwasu 5-(4-chloro-2-tenoilo)-l,2-dwuwodo- ro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego jest wiek¬ sza okool 130 razy, o kwasu 5-(-tenolio)-l,2-dwu- wodoro-3H-pirolo-[l,2-a]pirolokarboksylowego-l jest 5 wieksza 160 razy.B. Test aktywnosci przeciwzapalnej z zastosowa¬ niem chrzesla indulowanego zapalenia lapy szczu¬ rów. W badaniach stosuje sie szczury rasy Simonsen o wadze 80—90 g. Badane substancje podaje sie do- io ustnie w godzinie 0 w 1 ml nosnika wodnego. Po 1 gcdzinie do prawej lapy wstrzykuje sie 0,05 ml 1% roztworu chrzesla w 0,9% NaCl. Injekcja ta po¬ woduje stan zapalny lapy. Szczury operuje sie po 4 godzinach i obydwie lapy szczura usuwa sie ope- 15 racyjnie i wazy % wzrostu objetosci lapy szczura = ciezar prawej lapy—ciezar lewej lapy ciezar lewej lapy 20 z zastosowaniem kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwo- doro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l otrzy¬ muje sie 48 krotna (95% granice 32—72) aktywnosc przeciwzapalna fenylobutazonu, kwasu 5-(5-metylo- -2-tenoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- 25 karboksylowego-1 otrzymuje sie 10 krotna aktyw¬ nosc przeciwzapalna fenylobutazonu, kwasu 5-(3-furoilo)-l,2-dwuwodro-3H-pirolo [l,2-a]pirolokarboksylowego-l otrzymuje sie 3 krot¬ na aktywnosc fenylobutazonu, 30 kwas 5-(2-tenoilo)-6-metylo-l,2-dwiiwodoro-3H- -pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l otrzymuje sie 27 krotna aktywnosc fenylobutazonu, kwasu 5-(4-chloro-2-tenoilo)-l,2-dwuwodoro-3H- pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowe-l otrzymuje sie 19 35 krotna aktywnosc fenylobutazonu, i kwasu 5-(3-te- noili)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo-[l,2-a]pirolokarbo- ksylowego-1 otrzymuje sie okolo 30 krotna aktyw¬ nosc fenylobutazonu.C. Test aktywnosci przeciwgoraczkowej 40 W badaniach stosuje sie szczury rasy Simcnsen o wadze 90—100 g „Normalna" temperature szczu¬ rów zarejestrowano w godzinie 0, nastepnie wstrzy¬ kuje podskórnie 2 ml zawiesiny drozdzy (1 ml do- grzbietowo, 1 ml dobrzusznie). Miejsca wstrzyknie- 45 cia masazuje sie dla rozprowadzenia zawiesiny w skórze. Injekcja drozdzy powoduje podwyzszenie temperatury ciala (goraczke). Po 17 godzinach szczu¬ ry masazuje sie powtórnie dla stymulowania dalsze¬ go wzrostu temperatury ciala. Po 18 godz. rejestruje 50 sie temperature, po czym podaje sie badana sub¬ stancje doustnie w 1 ml nosnika wodnego. Trzeci zapis temperatury przeprowadza sie dwie godziny po podaniu badanej substancji.Na zakonczenie odczytuje sie zmniejszenie tempe- 55 ratury (w °F), biorac pod uwage drugi i trzeci od¬ czyt temperatury.Zastosowanie powyzszej procedury wskazuje, ze kwas 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowy-l wykazuje 17 krotna akty- 60 wnosc przeciwgoraczkowa aspiryny. D. Ostra tok¬ sycznosc przy doustnym podawaniu myszom (LD50) Z badanej substancji wytwarza sie zawiesine w 2% roztworze skrobii. Stezenie dobiera sie tak, ze otrzymuje sie dawki w objetosciach 0,1 ml/10 g 65 ciezaru ciala. Stosuje sie szesc grup myszy (obej-13 mujacych szesc myszy plci zenskiej rasy Swiss- -Webster w kazdej grupie). Pojedyncza dawke wprowadza sie myszom rura dozoladkowa na kilo¬ gram ciezaru ciala w postaci pojedynczych dawek doustnych wynoszacych 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg lub 1600 mg kwasu 5-(2-tienolo)-l,2- -dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowe- go-1. Po podaniu obserwuje sie myszy w ciagu dwóch tygodni.Z zastosowaniem powyzszej procedury ostra tok¬ sycznosc LDro kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]-pirolokarboksylowego-l wynosi 631 mg/kg z pewnoscia 95% w zakresie 404—991 mg/kg.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami. Skrót t.l.c. oznacza chromatografie cienko¬ warstwowa, a sklad mieszanin cieklych podano w proporcjach objetosciowych. Tam, gdzie to bylo koniecznie, przyklady sa powtórzone, dla sporzadze¬ nia dodatkowego materialu dla przykladów nastep¬ nych. Jezeli nie pcdano inaczej., reakcje przepro¬ wadzono w temperaturze pokojowej (20—30°C).Przyklad I—X dotyczy wytwarzania substratów.Przyklad I. Mieszanine 23 g kwasu 4-chloro- tiofenokarboksylowego-2 (J. Iriarte i inni, J. Hete- rocyclic Chem. 13,393) i 80 ml chlorku tionylu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 4 godzin. Nadmiar chlorku tionylu usuwa sie, a po¬ zostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem (60'°C/2mm), otrzymujac 18 g chiorku kwasu 4-chlo- rotiofenokarboksylowego-2.Roztwór 10,5 g chlorku 4-chlorotiofenokarboksy- lowego-2 w 500 ml bezwodnego benzenu chlodzi sie na lazni woda — lód i przez belkotke w ciagu 50 minut przez roztwór wprowadza sie dwumetyloa- mine, Laznie wcda — lód usuwa sie, utrzymujac strumien dwumetyloaminy dodatkowo w cia?u 15 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciecza sie 100 ml 10% roztworu chlorku sodu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze pokojowej. Faze organiczna oddziela sie, przemywa 10% roztworem kwasu sol¬ nego, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac N,N-dwumetylo-4-chlo- rotiofenokarbo-2-ksamid.W sposób analogiczny do opisanego powyzej tio- feno i furanokarboksylowe-2 wymienione ponizej kwasy w I czesci tablicy I przeksztalca sie w N,N- -dwumetyloamidy wymienione w czesci II tablicy I.Przyklad II. Trójszyjna kolbe okraglodenna o pojemnosci 250 ml, zawierajaca magnes mieszadla magnetycznego i wyposazona w rurke suszajaca, wypelniona chlorkiem wapnia, laczy sie bezposred¬ nio (poprzez jedna z szyjek), za pomoca przystawki odbiorczej i krótkiej chlodnicy wodnej (okolo 8 cm) z aparatem do pirolizy acetalu. Aparat ten sklada sie z kolby okraglodennej o pojemnosci 100 ml (uprzednio wypelnionej 15,6 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego i 11,82 g acetalu dwuetylowego bro- moacetaldehydu, otrzymanego z octanu winylu, wedlug P.Z. Bedoukian, J.Am.ChemJSoc., 66, 651 (1944), zakonczonej od góry kolumna Vigreux o dlu¬ gosci 15 cm (§ cali) i przylaczony do niej termometr.Trójszyjna kolbe napelnia sie 3,36 g etanoloaminy oziebia w lazni lodowej do 0—10°C i przy miesza- 408 14 Tablica I Stosowany kwas T i i Tiofenokarboksylowy-2 Furanokarboksylowy-2 3-Metylotiofenokarbo- ksylowy-2 4j-Metylotiofenokarbo- ksylowy-2 5-Metylotiofenokarbo- ksylowy-2 5-Chlorotiofenokarbo- ksylowy-2 3-Bromotiofenokarbo- ksylowy-2 4-Bromotiofenokarbo- ksylowy-2 5-Bromotiofenokarbo- ksylowy-2 5-Metylofuranokarbo- ksylowy-2 4-Metylofuranokarbo- ksylowy-2 5-Metylofuranokarbo- ksylowy-2 3-Chlorofuranokarbo- ksylowy-2 4-Chlorofuranokarbo- ksylowy-2 5-Chlorofuranokarbo- ksylowy-2 4-Bromofuranokarbo- ksylowy-2 5-Bromofuranokarbo- ksylowy-2 Tiofenokarboksylowy-3 Furanokarboksylowy-3 Otrzymany amid N,N-dwumetylotiofeno- -2-karboksamid N,i\l-awumetylofurano- -2-karboksamid N^-dwumetylo-S-me- tylotiofeno-2-karbo- ksamid N,N-dwumetylo-4-me- tylotiofeno--2-karbo- ksamiid N,N-dwumetylo-5-me- tylotiofeno-2-karbo- ksamid N,N-dwumetylo-5- -chlorotiofeno-2-kar- boksamid NyN-dwumetylo-3i-bro- motiofeno-2-karboksa- mid N,N-dwumetylo-4-bro- motiofeno-2-karboksa- mid N,N-dwumetylo-5^bro- motiofeno-2-karboksa- mid N.N-dwumetylo-3-me- tylofurano-2-karbo- ksamid N,N-dwumetylo-4i-me- tylofurano-2-karbo- ksamid N,N-dwumetylo-5-me- tylofurano-2-karbo- ksamid N,N-dwumetylo-3- -chlorofurano-2-kar- boksaimid N,N-dwumetylo-4- chlorofurano-2-karbo- ksamid N,N-dwumetylo-5- -chlorofurano-2-kar- boksamid N,N-dwumetylo-4hbro- mufuraino-2-karboksa- mid N,N-dwumetylo-5-bro- mofurano-2i-karboksai- mid N,N-dwumetylotiofe- no-3-karboksamid N,N-dwumetylofurano- -3-karboksaimid111 408 15 16 niu wkrapla 8,7 g estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3. Natychmiast po¬ wstaje 3-karbometoksymetylo-3-(2'-hydroksyetylo) aminoakrylen metylu o wzorze 3. Po zakonczeniu dodawania odczynnika usuwa sie laznie lodowa i dodaje 100 ml suchego acetonitrylu. Przeznaczona do pirolizy czesc aparatu umieszcza sie w lazni ole¬ jowej, która doprowadza sie do 150—160°C. Powsta¬ jacy roztwór bromoacetaldehydu przedystylowuje sie (temperatura wrzenia 80—83°C(580 mm Hg) bez¬ posrednio do magnetycznego mieszanego roztworu winyloaminy. Po opadnieciu temperatury destylacji ponizej 80°C odlacza sie apart do pirolizy i zastepuje go chlodnica zwrotna, wyposazona w rurke z chlor¬ kiem wapnia. Roztwór ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, a do pozo¬ stalosci dodaje 200 ml metanolu i 20 g zelu krze¬ mionkowego. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i nanosi na ko¬ lumne z 200 g zelu krzemionkowego, zrównowazo¬ nego heksanem. Kolumne; eluuje sie 500 nil miesza¬ niny heksan/octan etylu (80 :20) i 9X500 ml miesza-, niny heksan: octan etylu (1:1). Frakcja 2 i 3 za¬ wieraja mniej polarne zanieczyszczenia i eter dwu- metylowy kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3, a 'frakcje 4-^8 daja 4,1 g estru metylowego kwasu N-(2-hydroksyetylo)-3-karbometoksypirolo-2-octo- wego o wzorze 4, R oznacza atom H, który po krystalizacji z mieszaniny eter-heksen ma tempera¬ ture topnienia 52—54°C.Przyklad III. Do roztworu 4,1 g estru metylo¬ wego kwasu N-(2-hydroksyetylo)-3-karbometoksy- pirolo-2-octowego w 35 ml suchego dwuchlorometa- nu, oziebionego do — 10°C, dodaje sie przy miesza¬ niu 2,65 ml trójetyloaminy, a nastepnie wkrapla 1,46 ml chlorku metanosulfonylu, utrzymujac mie¬ szanine reakcyjna w temperaturze —10 do —5°C.Przegieg reakcji sledzi sie chromatografia cienko¬ warstwowa, stosujac jako; uklad rozwijajacy chloro¬ form/aceton (90 ::10). Po zakonczeniu rekacji (okolo 30 minut po zakonczeniu dodawania chlorku me¬ tanosulfonylu) powoli dodaje sie 10 ml wody. Faze organiczna oddziela sie, orzemywa woda (3X30 ml), suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Krystalizacja pozostalosci z mie¬ szaniny dwuchlorometan-heksan daje 4,75 g (77,7%) estru metylowego kwasu N-(2-mezyloksyetylo)-5ka- rbometoksypirolo-2-ostowego o wzorze 5, w którym R oznacza atom Ho tetmperaturze topnieniaa 99— lorc: Przyklad IV. Roztwór 785 mg estru metylo¬ wego kwasu N-2-mezyloksyetylo)-3-karbometoksy- pirolo-2-octowego i 1,83 g jodku sodu w 10 ml ace¬ tonitrylu ogrzewa sie w ciagu godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu, od¬ parowuje sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha, a pozostalosc rozciera z woda. Nierozpuszczony material odsacza sie i suszy na powietrzu, otrzymujac 840 mg (97%), estru metylowego kwasu N-(2-jodoetylo)-3-karbo- metoksypirolo-2-octowego o wzorze 6, w którym R oznacza atom H o temperaturze topnienia 137—138°C.; Przyklad V. Roztwór 1 g estru metylowego kwasu N-(2-jodoetylo)-3-karbometoksypirolo-2-octo- 15 20 25 30 35 40' 50 55 we^o w 5 ml suchego dwumetyloformamidu miesza sie, w atmosferze argonu, z 137 mg 50% wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zalewa 100 ml wody. Produkt ekstrahuje sie octanem etylu (3X50 ml), a polaczone ekstrakty przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Chromatografia pozostalosci na 20 g zelu krzemionkowego, z elucja mieszanina heksan: octan etylu (4:1), daje 500 mg (80%) estru dwumetylowego kwasu 1,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolodwukarboksylowego-l,7 o wzorze 7, w którym R oznacza atom H o tempe¬ raturze topnienia 70—71°C.Roztwór 1,80 g estru dwumetylowego kwasu 1,2- -dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]piroIodwukarboksylo- wego-1,7 w 20 ml metanolu zadaje sie roztworem 4,48 g wodorotlenku jbotasu w 20 ml wody, po czwm w ciagu 6 godzin ogrzewa mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc zadaje 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu.Otrzymany roztwór zakwasza sie 6N kwasem sol¬ nym i ekstrahuje octanemw etylu (3X50 ml). Pola¬ czone ekstrakty suszy sie siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 1,51 g (95%) kwasu l,2-dwuwodóro-3H- -pirolo[l,2-a]pirolodwukorboksylowego-l,7 o wzorze 8, w którym R oznacza atom H o temperaturze topnienia 220°C, z rozkladem.Przyklad VI. Roztwór 1,34 g kwasu 1,2-dwu- wodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolodwukarboksylowe- go-1,7 w 50 ml izopropenolu, oziebiony w lazni lo¬ dowej, wysyca sie gazowym chlorowodorem utrzy¬ mujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 50°C. Laznie lodowa usuwa sie, po czym miesza calosc w ciagu 1,5 godzin w temperaturze pokojowej i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do su¬ cha. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml benzenu i roz¬ twór ponownie pod zmniejszonym cisnieniem odpa¬ rowuje do sucha. Operacje te powtarza sie trzy¬ krotnie do calkowitego usuniecia nadmiaru chloro¬ wodoru, uzyskujac 1,58 g (96%) kwasu izopropylo- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo-l-karboksy- lowego-7 (zwiazek o wzorze 9, R = H, R2 = izo- -C3H7), który po krystalizacji z mieszaniny metanol- -octan etylu ma temperature topnienia 144—145°C.W podobny sposób, zastepujac izopropanol meta¬ nolem, etanolem, propanolem i n-butanolem, otrzy¬ muje sie odpowiednio kwas metylo 1,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolo-l-karboksylowy-7-, kwas etylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo-l-kar- boksylowy-7, kwas propylo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo[l,2-alpirolo-l-karboksylowy-7 i kwas butylo-1,2- -dwuwodoro-2H-pirold[l,2-a]pirolo-l-karboksylo- wy-7.Przyklad VII. 1,054 g kwasu izopropylo-1,2- dwuwodoro-3-H-pirola[l,2-alpirolo-l-karboksyla- nokarboksylowego-7 ogrzewa sie w' temperaturze 240—250°C w suchej okraglodennej kolbie o pojem¬ nosci 10 mil, oddestylowujac produkt reakcji i bez¬ posrednio z naczynia reakcyjnego. W powyzszy- sposób otrzymuje sie 745 mg (87%) estru izopropy¬ lowego kwasu l,2-dwuwodoro-3-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 o wzorze 10, w którym R oznacza111 408 17 18 H, R2 oznacza izo-C3H7, w postaci oleju barwy jasnozóltej, o nastepujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (HeoH): Xm«* 215 nm (e 6020), widmo w podczerwieni (CHC13): A.max 1725 cm-1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13, TNS): 1,22 (d,J = 7 Hz6H 2,40—2,90 (m, 2H), 360—4,20 (m,2H), 4,65—5,2 (m, 1H),. 5,73—5,92 (m; 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43—6,53 (m, 1H) ppm.Przyklad VIII. Do trójszynej kolby okraglo- dennej o pojemnosci 100 ml, wyposazonej w chlod¬ nice, rurke wlotowa azotu i belkotke gazowa, wpro¬ wadza sie 5,0 g kwasu izopropylo-l,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolo-l-karboksylowego-7. Aparat dokladnie przeplukuje sie azotem, po czym prze¬ rywa doplyw azotu. Aparat zanurza sie w lazni ole¬ jowej ogrzanej do 270°C i sledzi przebieg reakcji szybkoscia wydzielania sie dwutlenku wegla( bel- kotka gazowa) i chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, stosujac jako uklad roz¬ wijajacy Benzen (dioksan) kwas octowy (90 :10 :1).Po uplywie 45 minut reakcja jest prawie zakonczo¬ na. Po uplywie godziny, naczynie wyjmuje sie z lazni olejowej, a jej zawartosc za pomoca 500 ml octanu przenosi do kolby okraglodennej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc oczyszcza za pomoca chromoto- grafii kolumnowej na 100 g zelu krzemionkowego.Frakcje eluowane mieszanina heksan7benzen 70 : 30 i heksan/benzen 50 : 50 daja 2,77 g (68%) estru izo¬ propylowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowego-l o wzorze 10, w którym R oznacza H, R2 oznacza izo-C3H7, w postaci oleju, które stale fizyczne sa takie same, jak produktu otrzymanego w przykladzie VII.Przyklad IX. W oleju mineralnym wytwarza sie 50% zawiesine 710 mg wodorku sodu i przemywa bezwodnym heksanem w atmosferze azotu, po czym wytwarza zawiesine w 50 ml dwumetyloformamidu.Zawiesine chlodzi sie do temperatury —5°C i dodaje 4,5 g estru metylowego kwasu N-(2-mesyloksyme- tylo)-3-karbometoksypirolooctowego-2, mieszajac mieszanine reakcyjna w temperaturze —5°C w cia¬ gu 1 godziny. Nastepnie wlewa sie ja do roztworu chlorku sodu w lodzie i ekstrahuje szereg razy ben¬ zenem. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z eteru, otrzymujac ester dwumetylowy kwasu 1,2-dwuwodoro-3H-pirolo [l,2-a]pirolodwukarboksy- lowego wzór 7, R = 4) identycznego z produktem otrzymanym w przykladzie V.Przyklad X. Roztwór 232,5 mg N,N-dwumety- lotiofeno-2-karboksamidu i 0,15 ml tlenochlorku fosforu w 2 ml 1,2-chloroetanu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Do tego roztworu dodaje sie roztwór 181 mg estru izopropylowego kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo-karbo- ksylowego-1 w 2 ml 1,2-dwuchloroetanu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze argonu w ciagu 8 gdzin, zadaje 450 mg octanu sodu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu dalszych 5 godzin. Naste¬ pnie otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje chromatografowaniu na 12 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina 25 30 35 40 50 65 heksan octan etylu (3: 1), otrzymujac ester izopro¬ pylowy kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l (wzór 11, w któ¬ rym R i R1 oznacza H, R* onzacza izo-C3H7, X oznacza S).Przyklad XI-A. Roztwór 300 g estru izopro¬ pylowego kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H- pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w 30 ml 50% wodnego roztworu metanolu zawierajacego 1% wo¬ dorotlenku potasu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, w ciagu 2 godzin. Metanol usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i zasadowy roztwór, który pozostaje roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje chloroformem w celu usuniecia niezmydlonego produktu. Wodna faze alkaliczna zakwasza sie 20% kwasem solnym i ek¬ strahuje trzykrotnie octtanem etylu. Polaczone ek¬ strakty suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 250 mg surowego kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodo- ro-2H-pirolc[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o wzorze 1, w którym R i R1 oznacczaja H, X oznacza S.Produkt ma temperature topnienia 145—148°C. Po rekrystalizacji z octanu etylu jego temperatura top¬ nienia wynosi 152—153°C z rozkladem.B. W 15 ml absolutnego metanolu rozpuszcza sie 410 mg kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l i 212,3 mg (d)-am- fetaminy i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, po czym wydziela metanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana mieszanine soli dia- stereoizomerycznej (d)-amfetaminy w ilosci 612,3 mg rozpuszcza sie w minimalnej objetosci goracego acetonu o temperaturze 55°C, chlodzi do temperatu¬ ry pokojowej, saczy i przemywa 2 ml zimnego ace¬ tonu o temperaturze —10°C. Proces rekrystalizacji powtórza sie trzykrotnie, otrzymujac 247 mg soli (d)-amfetaminowej kwasu (l)-5-(2—tienoilo)-l,2-dwu- wodoro-3H-pirolo- [1,2-a]pirolokarboksylowego-l o skrecalnosci aDCHCl3 — 181,3° i temperaturze topnienia 168—170°C.Otrzymany izomer soli (d)-amfetaminowej kwasu — (1) dodaje sie szybko do 30 ml chlorku metylenu i wstrzasa trzykrotnie z 10 ml 0,1 N wodnego roz¬ tworu kwasu solnego. Roztwór chlorku metylenu przemywa sie trzykrotnie. 15 ml nasyconego chlor¬ ku sodu w wodzie (2 :1) obj. (obj.) i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodu. Saczenie i usuwanie roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem daje 90 mg kwasu (l)-5-2-(tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l, który wykazuje skrecalnosc aDCHCl3 — 177° i temperature topnie¬ nia 134—135°C.Acetonowe ciecze macierzyste otrzymywane z roz¬ puszczania (tj. wielkrotnych krystalizacji) miesza¬ niny diastereizomerycznej soli (d)-amfetaminy, opi¬ sanej powyzej, laczy sie i przeksztalca z zastoso¬ waniem procesu rozszczepiania kwasem solnym, jak opisano powyzej, z otrzymaniem 245 mg mieszaniny wzbogaconej w kwas (d)-5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwo- doro-3H-piroloi[l,2-a]pirolokarboksylowy-l i zawie¬ rajacej kwas (l)-5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-1. Mieszanine te pod¬ daje sie racemizacji (zawracajac) z powrotem do mieszaniny 1 : 1 izomerów (d) i (1) kwasu 5-(2-tieno-19 ilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksy- lowego-1 w sposób nastepujacy: 245 g mieszaniny wzbogaconej w izomer (d) i za¬ wierajacej izomer (1), opisanej powyzej, rozpuszcza sie w 15 ml metanolu. Dodaje 1,5 ml metanolu i 350 mg wodorotlenku sodu i roztwór ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmo¬ sferze azotu w ciagu 1 godziny. Metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem dodaje 2,5 ml wody i roztwór zakwasza sie 10% wodnym kwasem sol¬ nym do wartosci pH 2. Mieszanine ekstrahuje sie trzema 10 ml porcjami chlorku metylenu i ekstrak¬ ty chlorku metylenu laczy sie i przemywa woda dla zobojetnienia (pH 7), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 230 mg surowego, krystalicznego produktu, który po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu — heksan daje 180 mg kwasu 5-(2-tie- noilo)-1,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- ksylowego-1 o skrecalnosci aoMeOH 0,0° i tempe¬ raturze topnienia 152—154°C.W sposób analogiczny do opisanego powyzej inne opytcznie czynne zasady (d) moga byc podstawione (d)-amfetamina. Szczególnie korzystnymi aminami sa (d)-p-bromo-u-fenetyloamina, (d)-a-fenetyloamina, (d)-a-l-lnaftetyioamina oraz (d)-cx-2-naftetyloamina, a nakorzystniejlrza pc (d)-amfetyloaminie jest (d)-p-bromo-a-fenetyloami- na.Analogicznie, izomery kwasów (d), np kwas (d)- -5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]piro- lokarboksylowy-1 otrzymuje sie przez podstawie¬ nie (l)-optycznie czynnych zasad zamiast (d)-optycz- nie czynnych zasad, np. podstawienie (^-amfetami¬ ny zamiast (d)-amfetaminy.C. Do roztworu 118 mg kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2- -dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowe go-1 w 8 ml bezwodnego benzenu dodaje sie 0,234 g bezwodnika trójfluorcocetanu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut i otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 0—5°C i dodaje 0,55 g bezwodnej trójetyloaminy, po czym bezposrednio 0,2 g alkoholu (l)-a-fenyloety- lowego. Otrzymany roztwór miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 15 minut i wlewa do 20 ml wody, zawierajacej 1 ml trójetyloaminy, po czym ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu suszy sie nad siarczanem sodu, a nastepnie wydzie¬ la rozpuszczalnik i nadmiar alkoholu (l)-a-fenylo- etylowego pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 0,166 g mieszaniny estru (l)-a-fenetylowego kwasu (l)-5-(2-tienoilo)-2-dwuwodoro3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowego-l oraz estru (l)-a-fenety¬ lowego kwasu (d)-5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H- -pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l, który wydzie¬ la sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (z zastosowaniem 4% EtOAc7heksan na kolumnie 11 mmX50 cm, 10 (.im typu Lichrosorb Sl-10), otrzy¬ mujac 68 mg bardziej polarnego estru (aDMeOH — —149,1°) i 73 mg mniej polarnego estru aDMeOH + + 105,2°).W 3 ml abezwcdnego benzenu rozpuszcza sie 62,1 mg bardziej polarnego estru. Roztwór chlodzi sie do temperatury 15—20°C dodaje 2,5 ml kwasu trój- L1408 20 fluorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i 40 minut. Roztwór reakcyjny wlewa sie do 60 ml bezwodnego benzenu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w tm- 5 peraturze pokojowej. Oczyszczanie przeprowardza sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (z zastosowaniem opisanej powyzej kolumny, z wy¬ jatkiem zastapienia mieszaniny 4% EtOAc) heksan mieszanina 35% EtOAc (heksan, otrzymujac 41 mg 10 kwasu (l)-5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo- [l,2-a]pirolokarboksylowego-l wykazujacego aD- -MeOH — 144° i temperature topnienia 130—132°C.Podobnie, rozszczepienie mniej polarnego estru, wedlug sposobu opisanego powyzej dla bardziej po¬ larnego estru daje kwas (d)-5-(2-tienoilo)-l,2-dwu- wodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l wyka¬ zujacy 127-129°C. 20 Otrzymany w ten sposób izomer (d)-kwasu mozna ewentualnie podac racemizacji (i powtórnie podda¬ wac obróbce) welug znanych metod.Pcdobnie inne zwiazki (dl) mozna przeksztalca 3 w izomery (1) i izomery (d). 25 Przyklad XII. Roztwór 336 mg estru izopro¬ pylowego kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3'rJ- pirolc[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w 10 ml meta¬ nolu zadaje sie roztworem 690 mg weglanu potasu w 5 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie 30 w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmos¬ ferze azotu w ciagu 2 godzin, chlodzi i odparowuje do sucha. Pozostalosc wprowadza sie do 10 ml 10% wodnego kwasu solnego oraz 50 ml wody i otrzy¬ mana mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu 35 (2X50 ml). Polaczone ekstrakty suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalizacja pozostalosci z cstrnu etylu daje kwas 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwo- doro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l identycz- 40 ny do produktu otrzymanego w przykladzie XI.Przyklad XIII. Postepujac w sposób wedlug przykladów VII i VIII zwiazek otrzymany wedlug przykladu VI przeksztalca sie odpowiednio w: ester etylowy kwasu l,2-dwuwodoro-3H-pirolc[l,2-a]piro- 45 lokarboksylowego-1, który otrzymuje sie w postaci oleju.Po kondensacji tego zwiazku z N,N-dwumetylo- tiofeno-2-karboksamidenem wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie X otrzymuje sie ester etylowy so kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a] -pirolokarboksylowego-1 ^m!xH265» 328 nm 17780).Postepujac w sposób opisany w przykladzie X z zastosowaniem 1, 1—2 równowazników molowych 55 odpowiedniego karboksamidu zamiast N,N-dwume- tylotiofeno-2-karboksamidu i sledzac przebieg re¬ akcji chromatografia cienkowarstwowa t.l.c. otrzy¬ muje sie odpowiednio: ester izopropylowy kwasu 5-(2-furoilo) -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- 60 karboksylowego-1 w postaci oleju o nastepujacych danych fizycznych: U-V- ^m!xH275 3325 nm (*8900, 17 800); I.R. v™£h 1735, 1685, 1605 cm-i; 65 N.M.R. 6C^l3l,23/d, 6H, J = 6 HZ; (CH3/2CH),111 408 21 2,60 — 3,00 (m, 2H), 3,90 dd, 1H, JAx = = 6 Hz; JBx = 7 Hz; H—1), 4,10—1,67 (m, 2H), 4,95/sept., 1H, J = 6 Hz; (CH3/2CH), 6,00 (d, 1H, J = 4 Hz; H—7), 6,40/m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H J = 4 Hz; H—6), 5 7,43 ppm (m, 1H); spektrum masowe m/e 287 (M+), ester izopropylowy kwasu 5-(5-metylo-2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H- pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o temperaturze topnienia 82—82,5°C, ester izopropylowy kwasu 10 5-(4-chloro-2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo [l,2-a]pirolokarboksylowego-l, w postaci oleju, ester izopropylowy kwasu 5-(3-tenoilo)-l,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o tempera¬ turze topnienia 67—68°C ester izopropylowy kwasu 15 5-(3-furoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo{l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 w postaci oleju.Po hydrolizie grupy estru izopropylowego wedlug sposobu z przykladu XIA otrzymuje sie nastepujace wolne kwasy, a mianowicie: kwas 5-(2-furoilo)-l,2- 20 dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-1 o temperaturze topnienia 184—184,5°C, kwas 5-(5- -metylo-2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a] pirolokarboksylowy-1, o temperaturze topnienia 169—170°C, kwas 5-(4-chloro-2-tienoilo)-l,2-dwuwo- 25 doro-3H-pirolo-[l,2-a]pirolokarboksylowy-1 o tem¬ peraturze topnienia 169—169,5°C, 5-(3-tenoilo)-l,2- dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-1 o temperaturze topnienia 166—167,5°C, kwas 5-(3-furo- ilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksy- 30 lowy-1 o temperaturze topnienia 156°C.Przyklad XIV. Roztwór 500 g estru izopropy¬ lowego kwasu 5-(2-tienoilo)-l,2-dwuwodoro-6-me- tylo-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w 15 ml metanolu zadaje sie roztworem 1,05 g weglanu po- 35 tasu w 8 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin w atmosferze azotu, chlodzi i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc wprowadza sie do 10 ml 10% wodnego kwasu solnego oraz 50 ml wody otrzy- 40 mana mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu (3X50 ml). Polaczone ekstrakty suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas 5-(2-tie- noilo)-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo[l,2-a]piro- 45 lokarboksylowy-1 o wzorze 1, w którym R oznacza CH3, R1 oznacza H, a X oznacza S, i o temperaturze topnienia 166°C."Przyklad XV. Roztwór 232,5 mg N,N-dwume- tylo furano-3-karboksamidu i 0,15 ml tlenochlorku 50 fosforau w 2 ml 1,2-dwuchloroetanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Do roztworu dodaje sie roztwór 181 mg estru izopropylowego kwasu l,2-dwuchloro-3H-pirolo[l, 2-a]pirolokarboksylowego-l w 2 ml 1,2-dwuchloro- 55 etanu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze argo¬ nu w ciagu 8 godzin, zadaje 450 mg ostanu sodu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu dalszych 5 godzin. Otrzymana miesza- 60 nine odparowuje sie do sucha, a pozostalosc pod¬ daje chromatografowaniu na 12 g zelu krzemionko¬ wego, eluujac mieszanina heksen i octan etylu (3 : 1). W ten sposób otrzymuje sie ester izopropy¬ lowy kwasu 5-(3-furoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-piro- 65 11 lo[l,2-a]pirolbkarboksylowego-l w postaci oleju o nastepujacych stalych fizycznych: XmlSH 222 244-277 (pasmo), 314 nm (6750, 4250,14800); CAC18 vmax 1730, 1610, 1560 nm"1; widmo U.V. widmo I.R. widmo N.M.R. ftCSI1* 1,23 (d, 6H, J=6Hz;) CH3 (2CH), 2,50 — 3,00 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H, JAx = 6Hz, JBX = 7Hz; H-l), 4,10—1,60 (m, 2H), 4,95 (sept., 1H, J = 6Hz;) CH3 (2CH), 5,95 (d, 1H, J = 4Hz;H—7), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4Hz; H—6), 7,30 (m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H), spektrometria ma¬ sowa m/e 270 (M+), Przyklad XVI. Roztwór 300 mg kwasu 5-(2- -tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- b oksylewego w 5 ml alkoholu dodecylowego nasyca sie chlorowodorem. Po 24 godzinach, nadmiar alko¬ holu cddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na tlenku glinu z otrzymaniem estru dodecylowego kwasu5-(2- tienoilo)-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a] pirolokarboksylowego-1 o temperaturze topnienia 48—50°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R1 oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, atom chloru lub bromu i znajduje sie w polozeniu 3, 4 lub 5 pierscienia furanowego lub tio- fenowego, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych nietoksycznych estrów i soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10,w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, kondensuje sie z amidem o wzorze 13, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenie, z otrzymaniem zwiazku o worze 11, w którym R, R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, aw którym hydrolizuje sie grupe estrowa i ewen¬ tualnie estryfikuje funkcje kwasu karboksylowego i albo przeprowadza w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól lub przeprowadza sól w odpowiadajacy wolny kwas. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lubniz sza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R1 oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, atom chloru lub bromu i znajduje sie w polozeniu 3, 4 lub 5 pierscienia furanowegolub tio- fenowego lub tiofenowego w postaci indywidual¬ nych izomerów kwasu (1) i izomerów kwasu (d) oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych, nietok¬ sycznych estrów i soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, kondensuje sie z amidem o wzorze 13, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenie^ hydrolizuje w otrzymanym zwiazku grupe strowa,111' 23 rozdziela na izomery kwasu (1) i kwasu (d), race- mizuje izomer kwasu (d) lub jego sól, ewentualnie estryfikuje funkcje kwasu karboksylowego lub przeksztalca otrzymane zwiazki w farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne albo 5 przeksztalca sole indywidualnych izomerów w wolne kwasy. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolokarboksylowego-1 o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza 10 atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych nietoksycznych estrów i soli, znamienny tym, ze zwiazek o worze 10, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, kondensuje sie z amidem o wzorze 14, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie, a w otrzymanym zwiazku hydrolizuje sie grupe estrowa i ewentualnie estryfikuje funkcje kwasu 2o karboksylowego i/albo przeprowadza w farmako- 24 logicznie dopuszczalna sól lub przeprowadza sól w odpowiadajacy wolny kwas. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolokarboksylowego o ogólnym worze 2, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, w postaci indywidualnych izomerów kwasu (1) i izomerów kwasu (d) oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych, nietoksycznych estrów i soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, kondensuje sie z amidem o wzorze 14, w którym X ma wyzej podane znaczenie, hydrolizuje w otrzymanym zwiaz¬ ku grupe estrowa, rozdziela na izomery kwasu (1) i kwasu (d), racemizuje izomer kwasu (d) lub jego sól, ewentualnie estryfikuje frakcje kwasu karbo¬ ksylowego lub przeksztalca otrzymane zwiazki w farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne albo przeksztalca sole indywidualnych izomerów w wolne kwasy. i111 408 R r'4jl1 6 7 || 3I b O COOH WZÓR 1 O" R -C II 0 5aN 3L COOH WZÓR 2 NhL 1 z CH0 1 z I 2 OH WZÓR COOCH3 CCOCH O 3 WZÓR 2 a R = H HN I hUC ~CH^ OH WZÓR 3 COOCH3 -X^COOCH3 COOCH: (T1^j:ooch3 WZOR 6 WZÓR SCHEMAT 1 ni111 408 WZOR 7 R COOH R COOH \lfcOOR2 - \^( COOH WZOR9 / WZOR 8 t R R.T[ 71 coor2 RMpX JTX coor2 ¦N^Y" "X^C"N 0 WZOR 10 / WZOR 11 R o L-rn WZOR 1 SCHEMAT 1(2-111 408 * NH 2 , '2 CH9 OH vVZOR COOCH- CH0 / 3 + 1 /C00CH3 COOCH R = H O 3 WZÓR 2a HN H2C-CH2 OH R COOCH ¦N CH CH 3 OT COOCH 3 — OS02CH3 WZÓR 5 N CH 2 IH2C COOCH: WZÓR 3 R COOCH. fVL/C00CH: H9C-CH OH WZÓR 4 COOCH3 r fXcaxH3 —SXJ COOCH 3 COOCH: WZÓR 6 SCHEMAT 2d WZÓR 7111 408 kS^CAN u o WZÓR 1' COOH rozpuszczani e izomer soli (d) amfetami- kwasu (L) o wzorze 1' . -nowej izomer kwasu (L) o wzorze 1' mieszanina l izomer soli (d) amfetami- kwasu(d) o wzorze 1' -nowej izomer soli (l) amfetami- kwasu! 1) o wzorze 1' - nowej f SCHEMAT 3111 408 WZOR ¦* R COOH "TnT coor2 WZOR 9 R COOH FI COOH WZOR 8 R 1 0 COOR2 U WZOR 10 \ R r,JTA coor2 O WZÓR 12 R r-T^L COOH inTn i •x SCHEMAT 2(2] 0 WZOR 2 RHT X CON(CH) 32 WZOR 13 CON(CH C1 32 WZÓR U111 408 dJOL/COOH "S C N L 0 WZÓR 11 zanina 3 izomeru estru UJcC-f enetylowego, k.waau. (.1) o wzorze V izomeru estru (L )°c -fenetylowego kwasu (d) o wzorze 1' wydzielanie z zastosowaniem HPLC izomer estru (l )-fenetylowego kwasu (l) o wzorze 1' izomer estru (l)-fenetylowego kwasu (d)o wzorze V izomer kwasu (l) o wzorze V izomer kwasu (d) o wzorze 1 '—I SCHEMAT k Cena 4^„zjf^ m^ ZGK 5, Btm. zam. W2 — 105 egz. PL PL PL PL PL