CS253741B2 - Process for preparing new derivatives of alpha-/2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothienol/3,2-c/pyrid-5-yl/phenylacetic acid - Google Patents
Process for preparing new derivatives of alpha-/2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothienol/3,2-c/pyrid-5-yl/phenylacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS253741B2 CS253741B2 CS86675A CS67586A CS253741B2 CS 253741 B2 CS253741 B2 CS 253741B2 CS 86675 A CS86675 A CS 86675A CS 67586 A CS67586 A CS 67586A CS 253741 B2 CS253741 B2 CS 253741B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- alpha
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 title description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 title description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 15
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- RMMHTSFLBBJOCA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-2-phenylacetic acid Chemical class C1CC2SC(=O)C=C2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 RMMHTSFLBBJOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 amino NR 1 Chemical compound 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CNCC2=CC(=O)SC21 PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZYJTINRGUUKKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-oxo-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid Chemical compound C1CC2SC(=O)C=C2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl DZYJTINRGUUKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CNC=N1 HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLPPBSWOMXWGA-UHFFFAOYSA-N 2-[1,2,2-tris(carboxymethylsulfanyl)ethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC(SCC(O)=O)C(SCC(O)=O)SCC(O)=O AWLPPBSWOMXWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWXZCWYABSWGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(2-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1Cl DKWXZCWYABSWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNSTEQFVQPSMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1Cl ZHNSTEQFVQPSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZZIRWBOXXOIJ-UHFFFAOYSA-N 3a,4-dihydro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical class C1C=CC=C2C(=O)OCC21 YSZZIRWBOXXOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQKTVAKLPDUAW-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(=O)SC21 PUQKTVAKLPDUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWKINCXTMBNIV-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1C2=CC(=O)SC2CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWWKINCXTMBNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKZMCVLPGUJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZKZMCVLPGUJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- MUANZYIPCHDGJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl MUANZYIPCHDGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- BQKWLFHGBNUNEX-UHFFFAOYSA-M potassium;acetic acid;iodide Chemical compound [K+].[I-].CC(O)=O BQKWLFHGBNUNEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- AZLXCBPKSXFMET-UHFFFAOYSA-M sodium 4-[(4-sulfophenyl)diazenyl]naphthalen-1-olate Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 AZLXCBPKSXFMET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical group O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, které obsahují alespoň dva středy asymetrie, se mohou vyskytovat ve formě několika isomerů (diastereomerů a enantiomerů). Předložený vynález zahrnuje jak způsob přípravy stereoisomerů, tak i jejich směsi.
Deriváty thienopyridinu byly již popsány ve francouzském patentovém spisu č. 2 215 948 a mezi nimi také Ticlopidin, který má zajímavé antiagregační vlastnosti při shlukování krevních destiček a antitrombotické vlastnosti a stal se předmětem četných výzkumů (srov. HAEMOSTASIS, Vol. 13, suppl. 1, 1983).
Podle předloženého vynálezu se připravují sloučeniny shora uvedeného a definovaného obecného vzorce I, tj. kyseliny, estery nebo amidy obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu OR nebo aminoskupinu -N(R3)(R^) tak, jak jsou definovány shora, tím, že se kondenzuje 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-cJpyrid-2-on vzorce II
IH (II) s alfa-halogenfenyloctovou kyselinou obecného vzorce lila
OH (lila)
CH —Hal v němž
Hal znamená atom halogenu, zejména atom chloru, atom jodu a atom bromu, a má shora uvedený význam, s alfa-halogenfenylacetátem obecného vzorce Illb
(Illb)
X v němž
R, X a Hal mají shora uvedený význam, nebo s alfa-halogentenyjctejamidem obecného vzorce IIIc
(IIIc) v němž
X, NR-R^ a Hal mají shora uvedené významy.
Postup podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:
(H)
přičemž znamená hydroxylovou skupinu OH, alkoxyskupinu OR nebo aminoskupinu NR^R^.
Tato kondenzace se provádí v přítomno^i slabé báze, zejména hydrogetiUličitaiu alkalického kovu, jako hydrogennhllčitanu sodného nebo hydrogetlihhlčitaih draselného, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, tttaahyirlfhraih nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotách mezi teplotou 40 °C a teplotou varu rozpou^ěd^.
Alfj-hallgtiftiyllctlvé kyseliny obecného vzorce lila a estery jlfa-halogtiftiyllctl)vé kyseliny obecného vzorce Illb se připravují podle známých metod (srov. například E. I. ELTEL, Μ. T. FISK a T. PROSSER, Organic Syntheses, CoH. Vol. IV, J. WILEY and Sons lne., New-York, 1963, str. 169).
Amidy alfa-halogeillctl>vé kyseliny obecného vzorce IIIc se rovněž připravší podle známých metod (srov. například J. Malcolm BRUČE a F. K. SUTCLIFFE, J. Chem. Soc., 1957, str. 4 789) .
Nový 5,6,7,7a-terahyddro-4H-thienof3ř2-c]pyrid-2«-on vzorce II lze připravit následujíc! způsobem: .
a) zavedením trienyilmethylové (či trit^ové) chránící skupiny na atom dusíku 4,5,6,7-tttrahydrrthίtnr£3,2-cJpyrilinu za vzniku sloučeniny vzorce IV (IV)
b) nictvím zavedením zbytku boru -B(OR')g derivátu lithia vzorce V podle do polohy 2 skeletu thienor3,2-cjpyrilinu prostřelnáslelujícího reakčního
c)
(iV)
B(0R')3 schématu:
za oxidací borderivátu obecného vzorce VI
vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII) bezprostřední hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VII'za obecného vzorce VIII
d) vzniku triyylderivátu
(VIII) přičemž se tato sloučenina může vyskytovat podle formy hydroxylové podle následující rovnice:
skupiny ve dvou tautomerech ^j=j^[»-C(C6H5l3
— с(с6н5)з
e) selektivním odštěpením tr^ytové skupiny šetrnou hydrolýzou za kyselých podmínek za vzniku 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno [3,2-c]ptrid2-rnu vzorce II.
Sloučenina vzorce II může existovat podle formy hydroxylové skupiny v následnících tautomerních formách:
Tři reakční stupně, tj. stupně b), c) a d) se provádí-íjí meziproduktů vzorců V, VI a VII.
v jediném reaktoru bez izolace
Tritylderivát vzorce IV se připravuje kondenzací trifenylmethylchloridu (tritylchloridu) s 4,5,6,7-tetrahydrothienof3, 2-c]pyridinem v přítomnosti organické báze jako akceptoru protonů, zejména triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu nebo dimethylformamidu. Tato kondenzace se výhodně provádí při teplotě místnosti (20 °C). Lithiace sloučeniny vzorce IV působením alkyllithia vzorce R”Li, jako butyllithia nebo amidu lithného, jako diisopropylamidu lithného, vede ke vzniku derivátu lithia vzorce V. Tato metalace se provádí výhodně při teplotách mezi 0 °C a 20 °C v inertním rozpouštědle, jako v hexanu nebo tetrahydrofuranu.
Ve stejném reaktoru se kondenzuje derivát lithia vzorce V se sloučeninou boru obecného vzorce
B(OR')3 v němž
R' znamená nižší alkylovou skupinu, zejména n-butylovou skupinu, při teplotách mezi -20 °C a -40 °C, za vzniku borderivátu vzorce VI.
Do stejného reaktoru se potom přidá vodný roztok 30% peroxidu vodíku za účelem oxidace borderivátu vzorce VI na sloučeninu vzorce VII, která se okamžitě hydrolyzuje v reakčním prostředí za vzniku tritylderivátu vzorce VIII. Hydrolýza tritylderivátu vzorce VIII za kyselých podmínek se provádí pomocí 98% mravenčí kyseliny, trifluoroctové kyseliny nebo roztoku plynného chlorovodíku v ethylacetátu při koncentracích mezi 2 a 5 mol/litr a při teplotách mezi 40 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem za selektivního odštěpení tritylové chránící skupiny bez toho, že by došlo к rozštěpení thiofenonového kruhu, přičemž se získá sloučenina vzorce II.
Podle jiné varianty se estery a amidy obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxyskupinu OR nebo aminoskupinu
přičemž
R, R3 a mají shora uvedené významy, >
mohou připravovat z kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxylovou skupinu.
Takto lze reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce Illb sice získat všechny estery obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxyskupinu OR, přičemž R má shora uvedený význam, z důvodů ekonomických je však výhodnější připravovat určité estery, zejména vyšší estery, reakcí kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu, a odpovídajícího alkoholu ROH, v němž R má shora uvedený význam, v přítomnosti plynného chlorovodíku nebo thionylchloridu, známými metodami podle reakčního scheSnatu:
Amidy vzorce I, v němž Y znamená aminoskupinu přičemž R3 a R4
mají shora uvedený význam, stejně jako určité estery vzorce I, v němž Y znamená alkoxyskupinu OR, ve které R má shora uvedený význam, se připravují reakcí kyseliny vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě po aktivaci, s aminem obecného vzorce
HNR3R4 v němž
R3 a R4 maaí shora uvedený význam, nebo s alkoholem obecného vzorce
OH v němž
R má shora uvedený význam.
Aktivace kyseliny vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu, lze dosáhnout působením nižšího alkylesteru chlormravenčí kyseHny, zejména ethylesteru chlormravenčí kyseliny nebo isobutylesteru chlo^^venc! kyseHny, za přítomnossi mírného nadbytku trlethyjaiinu, při te^otách meei -5 °C a -1.0 °C, v inertním rozpouštedle, jako v chlsrssormu, di-dilormethanu
1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu.
Přioom vzniká smíšený anhycirid obecného vzorce XI v němž
X alk
má shora uvedený význam a znamená ethylovou skupinu, zejména isobutylovou skupinu, (XI) na který se působí in šitu za pcou^í mírného nadbytku aminem vzorce
HNR3R4 v němž maí shora uvedený význam, nebo alkoholem obecného vzorce
R - OH v němž
R má shora uvedený význam, při teplotách mezi 10 °C a teplotou místnosti, za vzniku amidů nebo esterů obecného vzorce I podle následujícího reakčního schématu:
báze
Cl-C-O-alkyl
II у o
Aktivace kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu OH, lze rovněž dosáhnout různými způsoby: tak je možno rovněž připravit amidy obecného vzorce I, v němž Y znamená aminoskupinu NR^R^, ve které R^ a R^ mají shora uvedené významy, kondenzací kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxyskupinu, s aminem obecného vzorce HNR^R^, v němž R^ a R^ mají shora uvedené významy, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného v 1,2-dichlorethanu, nebo v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a roztoku N-hydroxybenzotriazolu v dichlormethanu.
Podle jiné varianty lze získat kyselinu obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu OH, selektivní hydrolýzou esterů obecného vzorce I, v němž Y znamená alkoxyskupinu OR, kde R má shora uvedený význam, podle následujícího reakčního schématu:
O
X
hydrolýza
O у
Tak lze zejména hydrolýzu terc.butylesteru vzorce I (R = terč.butyl) provádět v kyselém prostředí, jako v prostředí trífluoroctové kyseliny, 98% mravenčí kyseliny, při teplotách mezi 5 °C a teplotou varu reakční směsi.
Následující příklady slouží к bližší ilustraci předloženého vynálezu, avšak rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
5-trifenylmethyl-4,4,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin (sloučenina vzorce IV)
К roztoku 100 g (0,718 mol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 80 ml (0,789 mol) triethylaminu, poté se přikape při teplotě místnosti 200,2 g (0,718 mol) trifenylmethylchloridu. Reakční smés se potom ponechá přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vylije do 2 000 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí filtrací na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě bílých krystalů, teplota tání 95 °C. Výtěžek 96 %.
NMR spektrum (v ppm) (deuterochloroform):
7,57 až 6,90 (m, 15H), 6,80 (d, J « 6,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 14H), 3,00 až 2,33 (m, 4H).
Příklad 2
5-trifenylmethyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thienof3,2-c]pyridin-2-on (sloučenina vzorce VIII)
К roztoku 27 g (0,0 707 mol) 5-trifenylmethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu (sloučenina vzorce IV) ve 300 ml tetrahydrofuranu se přikape při teplotě 0 °C 5,31 ml butyl.lithia (1,6M roztok v hexanu) (0,085 mol). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, poté se ochladí na teplotu -20 °C a při této teplotě se přikape 23 ml (0,085 mol) tri-n-butylboranu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě 10 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu -40 °C se к reakční směsi přikape 20,1 ml (0,177 mol) 30% peroxidu vodíku (procenta objemová). Poté se reakční směs ponechá vystoupit na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 1 hodinu. К reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Poté se organická fáze za účelem odstranění rozpouštědla odpaří к suchu a zbytek krystaluje z diisopropyletheru. Získají se béžové krystaly o teplotě tání 210 °C (rozklad). Výtěžek 64 %.
IČ spektrum (technika KBr):
v : 1 675 cm“1 c = o 1H NMR spektrum (v ppm) (deuterochloroform):
7,48 až 6,96 (m, 15H), 6,02 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 až 1,43 (m, 6H).
Příklad 3
5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thienof3,2-c] pyrid-2-on (sloučenina vzorce II)
56,9 g (0,143 mol) 5-trifenylmethyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thienoÍ3,2-c] pyrid-2-onu (sloučenina vzorce VIII) v 350 ml 98% mravenčí kyseliny se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 90 °C. Po ochlazení reakční směsi se přidá v nadbytku nasycený roztok etherického chlorovodíku a reakční směs se poté zahustí na objem 100 ml. Poté se přidá 1 000 ml diethyletheru a získané krystaly se odfiltrují a promyjí se diethyletherem. Získané krystaly se opětovně rozpustí ve vodě, získaný vodný roztok se vyčeří přidáním aktivního uhlí a zfiltruje přes křemelinu a poté se lyofilizuje. Takto získané krystaly se postupně promyjí acetonem a poté diethyletherem a vysuší se. Produkt se získá ve formě krémových krystalů o teplotě tání 210 °C (rozklad), výtěžek 81 %.
IC spektrum (technika KBr): Vc _ θ’ 1 650 cm .
NMR spektrum (v ppm) (perdeuterovaný dimeetyysulfoxid):
6,47 (s, 1H), 4,97 až 4,58 (m, 1H), 4,46 až 3,83 (2d, 2H).
Příklad 4
Meetyyleter alfa-(2-oio-2,4,5,6,7,7a-hexahyyrrthieno[3,2-c]pyrid-5-yl)-2-chlorfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I:Y = OCH^, X = 2-C1) (sloučenina č. 1)
K roztoku 10 g (0,052 mol) hydrochloridu 5,6,7,7a-tetrahydro-43-tlieuoL3,2-cJρyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 10,43 g (0,104 mol) hydrogeeuuylčitanu draselného a 7,82 g (0,052 mol) jodidu sodného a potom 11,65 g (0,0 532 mol) meehyyesteru alfa-chlor-í 2-cHoreenyl) octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = OCH3,
X = 2-C1, Hal = Cil. Reakční směs se po dobu 90 minut zahřívá na teplotu 60 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije do 600 ml vody. Poté se provede extrakce ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se čistí chromaaograficky na sloupci uilik-eeSl za pouužtí ethylacetátu jako elučního činidla. Získaný olejovitý produkt se za účelem čištění převede na hydrochlorid. Húdrodorid se získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 130 °C (rozklad). Výtěžek 58 %.
.IC spektrum (technika КВг):
v θ (ester): 1 745 cm” \
CO _ I v (thiolakton): 1 680 cm .
c — o
NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný dimeehhjsulfoxid):
7,43 (m, 4H, 6,27 (s, 1H), 5,33 a 5,25 (s, 1H), 2 diřutereoUtomerj) 4,77 až 4,38 (m, 1H), 3,67 (s, 3H).
Příklad 5
Meethyleter alfa-(2-oio-2,4,5,6,7,7a-lexahyjlrothieno[3,2-c] pyrid-5-yy) fenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = OCH3, X = H) (sloučenina č. 2)
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4 alkylací 5,6,7,7a-tetra[3,2-c]pyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) pomocí meehhyesteru -Sf--clSorfenyloctové kyseliny · (sloučenina vzorce III: Y = OCH3, X = H, Hal = Cl). Produkt se získá ve formě hydrobromidu, jakožto bílé krystaly o teplotě tání 205 °C (rozklad). Výtěžek 86 %.
IC spektrum (technika c vc
КВг) :
(ester) : 1 745 cm 1 ° -1 o (ttáohHon) : 1 695 cm XH
NMR spektrum v ppm teetoeuterovaný díimeto^lslfoxi.d) :
7,60 (m, 5H) , 8,57 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
P řík
Meethyleter alf--(2-Oio-2,4,5,6,7,7a-lexahyУdOthieno[3,2-c]pyyid-S-yl)-2-fluorfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = OCH3, X = 2-P) (sloučenina č. 3)
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4 alkylací 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) pomooí meehylesteru alfa-chlor- (2-fluorfenyl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: X = OCR, X = 2-F, Hal = Cl).
Produkt se získá ve formě hydrobromidu jako bílé krystaly o teplotě tání 213 °C. Výtěžek 70 %.
IC spektrum (technika KBr):
v c _ ° (ester): 1 745 cm”', v (thiolakton): 1 690 cm 4.
c = o 4H NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný dimethhlsulfoxid):
7,48 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,83 až 3,87 (m, 3H), 3,72 (s, 3).
Příklad 7
Ethylester alfa-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexaУydrotУieno [3, 2-c] pylid-5-yl)t2tcУlorftoyl·octové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = ORH^, X = 2-C1) (sloučenina č. 4)
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4 kondennací 5,6,7,7a-tetrahydro-4H~thienoOЗ,2-c]pyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s ethylesterem alfa-cilort(2tchlorfenyl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = ORH^, X = 2-C1, Hal = Cl).
Produkt se získá ve formě hydrobromidu jako bílé krystaly o teplotě tání 200 °C. Výtěžek 64 %.
iC spektrum (technika КГг):
_ (ester) 1 755 cm“1 c o _ -i v (thionkton): 1 680 cm .
c = o , 4H nmR spektrum v ppm (perdeuterovaný dimeeh^sultoxJLd) :
7,52 (m, 4H) , 6,53 (s, 1), 5,78 (s, 1) , 4,30 (m, 2H) , 1,18 (t, J = = 7 ), 3И).
Příklad 8
Ethylester alfa-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-yexahy<dotilienof3,2-cJ pyrid-5-yl) -^mmehyl^n^octové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = OC2H5» X ~ 2-CR) (sloučenina č. 5)
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4 kondennací 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno0з,2-cJpyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s ethylesterem alf a-chlor-t ^methylfenyDoctové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = OCjHj, X - 2-CHy fol = Cl) . Produkt se získá ve formě hydrobromidu jako bílé krystaly o teplotě tání 222 °C (rozklad) . Výtěžek 79 %.
IC spektrum (technika КВг):
v л (ester) 1 745 cm 4 ‘ c — o _1 v _ (thiolakton): 1 685 cm~ c = o 4И NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný ^meth^lulfoxid) :
7,38 (m, 4), 6,60 (s, 1H) , 5,60 (s, 1) , 4,23 (m, 2), 2,53 (s, 3),
1,13 (t, J = 7 )z, 3) .
Příklad 9
Isuprupylester alfa-(2-lXl-2,4,5,6,7,7a-hexahh1drthitno[3,2-c]pyrI-y5y1l)22-chloftnnyloclové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = ^^ČH:C^)2, X = 2-C1) (sloučenina č. 6)
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4 kondenzací 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thitnoL3,2-c]pyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s -^-chlurfenyl) octové kyseliny (sloučenina vzorce Produkt Výtěžek se z^ká
%.
ve formě hydrogensíranu ve formě
III: Y ~ béžových isoproy1lesteeem alfa-chlorOCOCC))2, X = 2-C1, )1 = Cl). to^talů. Teplota tání П0 °C.
IČ spektrum (technika
KBr) :
o (esseer: 1 750 cm o (thiol^akto^) : 1 690 (perdeuterovaný dimethhlsulfoxid): 7,50 (m, 4H), 6,36 a 6,28
NMR spektrum v ppm (s, 1H, 2 diastereoisomery), 5,36 a 5,28 (s, 1H, 2 di-sttrtuisomety),
1,33 až 0,87 (m, 6H).
ř řík lad
Teec.butylester octové kyseliny alfa- (2-oxo-2,4,5,6,7,7a“lexahhУ-oUhitno [3,2-clpy1·i--5-y·l)-2-cllutftnyl(sluučenina vzorce I: Y = OCÍCC))^ X = 2-C1) (sloučenina č.
7)
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným hydro-4H-thieno [3,2-c]pyrid-2-onu (sloučenina vzorce - (2-chlurfenyl) octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Produkt se získá ve formě olejovité báze. Výtěžek 69 v příkladu 4 kondenzací II) s terc.butyeeseeeem Y = OCÍCC^j,
%.
5,6,7,7a-tttr-y
-Ι^^ΙΙιγX γ 2-C1, ) 1 - Cl).
IČ spektrum (film):
v c v c л (ester): 1 740 cm o у1 o (thloaakton) Í 1 690 cm h
NMR spektrum v ppm ^erdeuteruvaný dimmthh1sulfuxId) :
7,36 (m, 4), 6,02 (s, 1H) , 4,63 (s, 1H) , 4,76 až 4,13 (m, 1H) , 1,40 (m, 9H).
Pík lad 11
N--alfa“ (2-oxo-2,4,5,6,7, [3,2-cj pytod-S-y1) - ^-ППог^п11)} acto^pyiroli-^n (sloučenina vzorce I: Y = | [ , X = 2-C1) (sloučenina č. 8)
K roztoku 4,5 g (0,023 mol) hydrochloridu 5,6,7,7a-tttr-h1-roy4н-thitno(3,2-c]^yid-2-^onu (sloučenina vzorce II) ve 45 ml dimeth1lUommamidu se přidá 4,7 g (0,047 mol) hydrogenu^IIčí—inu draselného a potom 3,5 g (0,023 mol) judidu sodného. K této reakční smměi se přidá 6,1 g (0,023 mol) alfa-cHor- (2-cllutftnyl)-cetylpyrruli-inl (sloučenina vzorce III:
X
2-C1, ) 1
Cl a reakční směs se udtouje po dobu 2 hodin na tekutě 60 °C. Po ochlazení se к reakčni smmsi přidá ethylacetát. Organický roztok se promyje vodou a potom se vysuší síranem sodným. Poté se k suchu a zbytek se čistí fittucí na sloupci silk-agtll za pouUití ethylacetátu jako elučního čírí-Ii. Za účelem čištění se produkt převede v ethyl-etheru na hydruΠιΙιγ1-. HHУ-ruClorid se zHská ve furmě bílých o tekutě tání 150 °C. Výtěžek 69 %.
iC spektrum (technika vc vc
NMR spektrum v ppm
Přík lad 12
КВг) :
_ (thiolakton): 1 690 0 -i (amic^) : 1 650 cm .
O (deuterochl. ordom):
7,31 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), cm-1,
4,90 (s, 1) .
Ν7Ν-direfhlralidfalla- (2-oxo-2,4,5,6,7 ^a^exa^dro^i^o [3,2-c] pyrid-5-yl) ^-cHorieny!octové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = N(^3)2» X = 2-C1) (sloučenina č. 9) popsán v příkladu 11 kondenzací vzorce II) s N,N-direthrlarider— - “:““3)2r x = 2-C1, hydrochloridu jako bílé krystaly o teplotě
Tato sloučenina se připravuje stejným způsobem jako je
5,6,7,7l-ferllhydrl>-4H-tlifUl[3,2-c] pyrid-2-onu (sloučenina -affа-cllor-(2-chlorfenrl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = N(CH,) Hal - Cl). Reakční produkt tání 145 °C. Výtěžek 73 %.
se získá ve formě
IC spektrum (technika vc = vc =
KBr) : (tMoí-akt-on) : o (amid): 1 655
690 cm 1 · 1 cm .
NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný direftlrlsšfoxid):
7,70 (m, 4H) , 6,08 a 6,00 (s, 1H, 2 diastereoiso^ty) , 2,93 (s, 6H) .
Přík lad 13
Alfa-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)-2-chlorfenyloctová kyselina (sloučenina vzorce I: Y = OH, X = 2-C1) (sloučenina č. 10)
a) Přímá kondenzace 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyrid-2-onu (sloučenina vzorce II)
K roztoku 1 g(0,00 -22 mol) hydrochloridu 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-cJpyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) v 15 ml absolutního dimethyioormamidu se přidá 1,09 g (0,011 mol) hydrogeeuuilčitanu draselného a 0,8 g (0,00 522 mol) jodidu sodného a potom 1,07 g (0,00.522 mol) alfa-chlor~(2-chlorfenyl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = OH, X = 2-C1, Hal = Cl) a reakční směs se udržuje po dobu 2,5 hodiny na te^otě 60 °C. potom se reaWní směs vylije do nadbytku IN roztoku chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odffltruje, promyje se vodou, potom acetonem a diethylelherer. Získané béžové krystaly se vysuší. Výtěžek 60 %.
b) Selektivní hydrolýza esteru
Roztok 9 g (0,024 mol) terč.butytesteru iIíi-(2-oxo-2,4,5,677 7l-leexalydrotlifnj> £3,2-c]pyrid-5-ylj2-chlorfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = 00(0,),, X = 2-C1) v 50 ml trjLfuK^i^c^c^tc^^^é kyseliny se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se poté odpaří a vyloučené krystaly se překrryttlují z diisl>prlpylft.lfru. Získají se béžové krystaly o teplotě tání asi 100 °C, které se poté rozpuutí ve 100 ml 2N roztoku chlorovodíku. Nastane rozpuštění a poté se krystaly opět vysrážžéí. Krystaly se ^ΠΗΓ^ί, promy^í se vodou a vysuší se. Produkt se získá ve formě béžových krystalů o teplotě tání 210 °C. · Výtěžek 80 %.
iC spektrum (technika . v c = v c —
КВг) :
θ ^у^Ыл): 1 725 cm \ 0 -I o K^otekto^: 1 690 cm
NMR spektrum v ppm (deuterovaná triluK^j^c^cl^ová kyselina) :
7,52 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 5,80 (s, 1H).
Příklad 14
2-fenylethylester alfa-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c]pyrid-5-yl)-2-chlorfeny1octové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = ОСН2СН2С^Н3, X = 2-C1)
Tato sloučenina se připravuje stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 4 kondenzací
5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thienot3,2-c]pyrid-2-onu (II) s 2-fenylethylesterem alfa-chlor- (2-chlor fenyl) octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = ОСН2СН2СбН<-, X = 2-C1, Hal = Cl). Produkt se získá ve formě hydrochloridu jako béžové krystaly o teplotě tání 175 °C (z acetonu). Výtěžek 71 %.
IC spektrum (technika KBr):
= o (ester): 1 755 cm1, ; л (thiolakton): 1 690 cm 3.
' c — o 3H NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
7,80 až 6,83 (m, 9H, aromatický), 6,28 (s, 1H), 5,46 a 5,28 (s, 1H, diastereoisomery).
Příklad 15
N-morfolid alfa-(2-OXO-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-cjpyrid-5-yl)-2-chlorfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I:
X = 2-Cl)
Tato sloučenina se připravuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 11 kondenzací 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thienor3,2-cJpyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s morfolidem alfa-chlor-(2-chlorfenyl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y =
X = 2-Cl, Hal = Cl).
Produkt se získá ve formě hydrátu hydrochloridu jakožto bílé krystaly o teplotě tání 150 °C. Výtěžek 60 %.
iC spektrum (technika KBr):
= o (thiolakton): 1 690 cm’1, _ (amid): 1 660 cm 3H NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
7,51 (m, 4H), 6,45 a 6,26 (s, 1H, 2 diastereoisomery) 4,86 a 4,73 (s, 1H, 2 diastereoisomery).
Příklad 16
N-(pyrid-3-ylmethyl)amid alfa- (2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl)-2-chlorfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y nhch2
X = 2-Cl)
Tato sloučenina se připravuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 11 kondenzací 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-cJpyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s N-(pyrid-3-ylmethyl)amidem alfa-chlor-(2-chlorfenyl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = NHCH2
X = 2-Cl,
Hal = Cl)
Produkt se získá ve formě hydrátu hydrochloridu jako béžové krystaly o teplotě tání 165 °C.
Výtěžek 55 %.
IČ spektrum (technika KBr):
Jc _ θ (thIolakton):
r _ o (amid): 1 660
690 cm“1, cm \ *H
NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný
8,95 až 7,38 (m, 8H), a 5,43 (s, 1H, 2 diastereoioomery) dimethyysulfoxid):
6,38 a 6,32 (s, 1H, 2 diastereoisomery), 5,52
P Pík lad 17
Ethylester alfa-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-htxahyllčΌthieno[3,2-cJρyrid---yl-44-mtthoxyftnyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = OC2R, X = 4-OCHg)
Tato sloučenina se připravuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 4 kondenzací 5,6,7,7a-tetrahyčrt-4H-thitjt[3,2-cJpyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s ethylesteeem alfa-chlor-(--mtthoxyftnyl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y = OCjHj, X = 4-OCR, Hal = Cil. Produkt se získá ve formě hydrochloridu jako bílé krystaly o teplotě tání 140 ° Výtěžek
%.
IČ spektrum (technika
C _ μ c =
KBr) :
O (ester): 1 715 cm“1, (thiolakton): 1 690 cm“1 o
Pík
C.
NMR spektrum v ppm (perdeuterovaný dimet^lhlnllfoxid) :
7,65 (m, 4H) , 6,53 a 6,61 (1H, 2 diastereoisomery), 5,73 a 5,63 (s, 1H, 2 diastereoisomery), 3,80 (s, 3H) .
lad 18
2- (Ν,Ν-dittiylaminn)ethylesttr alf a-(2-oxo-2 ^^^^^a-hexalihydrthiieníS,,--^ppyrd-S-yD -2-chlorfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = OCRCRN^H-R,
X « 2-C1)
Tato sloučenina se připravuje podle postupu popsaného v příkladu 4 kondenzací 5,6,7,7a
-tetaihydro-4H-thitnof3,2-cJpyrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s 2-(Ν,Ν-dittiylamino)ethylesterem alfa-ciltr-(2-cilorte ryl)octové kyseliny (sloučenina vzorce III: Y OCRCRN^H-R X = 2-Cl, Hal = Cl). Produkt se získá ve formě šřavelanu jako béžové krystaly o teplotě tání 130 °C. Výtěžek 61 ».
IČ spektrum (technika КВг):
V_ θ (esterH 1 745 cm“1, *c = o pc _ o (idolakton): 1 685 cm*
h NMR spektrum v ppm perdeuterovaný
7,64 až 7,25 (m, 4H), dmetoy^ulfoxM) :
6,23 (s, 1H), 4,94 (s, 1H) ří
l
Amid alfa-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-heχahhlčrthinlntf,2-c]pylrd-5-yl)-2-chltrfenyloctové kyseliny (sloučenina vzorce I: Y = NH2, X = 2-C1)
Tato sloučenina se připravuje podle postupu popsaného v příkladu 11 kondenzací 5,6,7,7a-terrihydro-4H-tiitjtf3,2-cJplrid-2-onu (sloučenina vzorce II) s amidem alfa-chlor-U-chlorfenyl)octové kyše líny (sloučenina vzorce III: Y = 2-CL, Y = ve formě hydrochloridu jako béžové krystaly o teplotě tání
NR, Hal = Cl). Produkt se získá 185 °C.'Výtěžek -3 %.
iC spektrum (technika KBr):
1c = o (thiolakton): 1 685 cm R,
Jc _ o (amid): 1 640 cm R.
Výsledky dále uvedených farmakologických a toxikologických testů prokazují vlastnosti sloučenin podle vynálezu co do toxicity tak i co do snášenlivosti jakož i co do účinnosti, zejména pokud jde o inhibiční účinnost vůči agregaci krevních destiček a účinnost antirrombotickou.
Předložený vynález se tudíž rovněž týká léčiv, které vykazv^í zejména inhibiční účinek vůči agregaci krevních destiček a antirrombotický účinek, a která obsáhlí jako účinnou složku, sloučeninu vzorce I nebo její farmakologicky pou^telnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Toxxkologické testy:
Sloučeniny podle vynálezu jsou snášeny vynikajícím způsobem a mají velmi nízkou toxicitu.
Provedené testy zahrnu udící mmx í^i^OI-i^jí toxicitu, chronickou toxicitu, subchronickou toxicitu x retardační toxicitu, ix různých druzích zvířat neprokázaly žádnou místní reakci poškození nebo anommálí při zkouškách biochemických, mmkroskopických nebo mikroskopických, které byly prováděny v rámci těchto pokusů.
Fxrm^)^c^]^<^<^:ické testy:
Tyto testy, které byly prováděny srovnávacím způsobem s nejreprezennativnějŠÍ sloučeninou, známou z již citovaného francouzského patentového spisu, tj. Ticlopidinem, prokázaly inhibiční účinek vůči agregaci krevních destiček x antitrombrtickru účinnost sloučenin podle vynálezu.
1) Inhibiční účinek proti agregaci krevních destiček
Tento pokus byl prováděn na kryse, které bylo perorálně podáno X mg sloučeniny podle vynálezu v době -2 hodin. V době 0 hodin se odeberou z krční žíly jnestetZsováného zvířete způsobem podle Renauda 4 ml krve. Tato krev se pro účely mmření agregace upraví přídavkem citrásovéhr pufru.
x) Mě(^r^:í agregace krevních destiček za pouužtí adenl)rtndifrsfátu ml krve, která byla uprxvenx přídavkem citrárovéhr pufru, se rychle odmmří do malé kádinky opatřené magnetickým míchxdlem. Po několika sekundách míchAni. se do kádinky přidá 0,4 ml roztoku obsah^ícího 0,66 g adenorSndifosfátu v 1 ml. Po 90 sekundách . míchání se provedou dvx odběry po 0,5 ml krve:
- první se smíí^:í s 0,5 ml roztoku, který obsahuje směs ethylendiamintetr anctové kyseliny (EDTA) x formaldehydu
- druhý se smísí s 0,5 ml roztoku, který obsahuje samotnou ethylendiamintetraoctovru kysseinu (EDTA)
Přidání směs EDTT--ormmldehyd má zx úkol stabilizovat krev x fixovat agregaci, zatímco samotná EDTA vyvolává naopak desagregací všech shluků krevních destiček.
Po prodlevě 10 minut x po šetrném odstředění (malou rychlostí) obou ^βί během 5minut. zx účelem oddělení červených krvinek, se z plasmy bohaté nx krevní destičky, které plují nahoře, odeberou vzorky, které se pro účely mmření ředí.
Intenzita agregace je dána následujícím vztahem:
počet destiček ve vzorku upraveném přídavkem smmsi EDTT-formaldehyd počet destiček ve vzorku,který byl upraven pouze přidáním ETTA x 100 - % množsSví neagregovaných krevních destiček.
Testovaný vzorek je tím účinnější při inhibici agregace krevních desSiček, čím více se shora uvedený vztah blíží hodnotě 100.
b) Měšení agregace krevních destiček za poruští kolagenu.
K 1,5 ml krve upravené ci^-tátoov^^m pufrem se přidá 0,10 ml roztoku, který obsahuje /ug kolagennuiml. Získaná směs se neppřtržitš míchá a plynule se provádí počítání krevních destiček.
Neepřeržits se zjišťuje snižování počtu volných destiček v závóslosti na čase, př-čeem^S z naměřených hodnot je možno tetSrtjjr křivku, jejíž průběh udává počáteční rychlost agregace.
N^;^významnnjí^:í výsledky, které byly při testech zjištěny, jsou uvedeny v následnicí tabulce:
2) An^^mB^o^^á účinnost:
Tato účinnost byla zkoumána metodou Silní trombosy pomocí kovové spirálky.
Spočívá v mooifikaci metody Freedmanna a kol. (Am. J. Physsol., 1980, 199, 770 as
774). Kovová spirálka (zubolékařský vrtáček) se vpraví do spodní duté Síly krysy, které byla 2 hodiny před tímto t^eť^ť^m pen^lně podána suspenze testované sloučeniny v 10 ml/kg vodného roztoku 5% arabské gumy.
hodin poté se spprálka vyjme s trombem, který obsahhue; postupně se jemnt vysuší tampony na filtačnním papíru a zváží se. Ssirálka se potom zbaví trombu, znovu se vysuší a zváží se. Z tak získaného rozdílu se zjistí střední hmoonost trombu.
Nejvýznamnnjší výsledky, které byly zjištěny, jsou uvedeny rovněž v násseddUící tabulce.
Antiagregační účinek při pouustí adennlSndifosfátu
Sloučenina Távka p.o. % Neagregovaných % Inhibice P (mg/kg) destiček
| konnrola | 5 54 | + | 1 | |||||
| sloučenina | č. .1 | 2,5 | 12 | 52 | 0,001 | |||
| kontrola. | 6 | + | 1 | |||||
| sloučenina | č. | 1 | 5,0 | 96 | + | 2 | 96 | 0,001 |
| kontrola | 3 | + | 0 | |||||
| sloučenina | č. | 2 | 5,0 | 4 7 | + | 12 | 45 | 0,05 |
| kontrola | 3 | + | 0 | |||||
| sloučenina | 6. | 3 | 5,0 | 83 | 4· | 2 | 82 | 0,001 |
| Sloučenina | Dávka p.o. (mg/kg) | % Neagregovaných destiček | % Inhibice | P |
| kontrola | 5 + 1 | |||
| sloučenina č. 4 | 5,0 | 49 + 18 | 46 | 0,05 |
| kontrola | 5 + 1 | |||
| sloučenina č. 5 | 5,0 | 70 + 17 | 68 | 0,05 |
| kontrola | 8 ž 1 | |||
| Ticlopidin | 300,0 | 10 + 1 | 2 | - |
| konzola | 16 + 4 | |||
| Ticlopidin | 100,0 x | |||
| 3 dny | 60 + 7 | 52 | 0,001 | |
| Antiagregační účinek při použití | kolagenu: | |||
| Sloučenina | dávka p.o. | % Neagregovaných | % Inhibice | P |
| (mg/kg) | destiček | |||
| korn rola | 1,18 + 0,11 | |||
| sloučenina č. 1 | 2,5 | 0,11 + 0,03 | 91 | 0,001 |
| konzola | 2,48 + 0,32 | |||
| sloučenina č. 1 | 5,0 | 0 | 100 | 0,001 |
| kontirola | 1,71 + 0,52 | |||
| sloučenina č. 2 | 5,0 | 0,15 + 0,10 | 91 | 0,01 |
| konzola | 1,71 + 0,52 | |||
| sloučenina č. 3 | 5,0 | 0,06 + 0,04 | 96 | 0,01 |
| kontrola | 1,94 + 0,16 | |||
| sloučenina č. 4 | 5,0 | 0,65 + 0,24 | 66 | 0,01 |
| konzola | 10,3 + 1,17 | |||
| ^dopidin | 300,0 | 7,94 + 1,33 | 23 | - |
| kontrola | 5,1 +02 | |||
| ^dopidin | 100,0 x | |||
| 3 dny | 2,2 +02 | 58 | 0,01 |
Antltrombotická účinnost (test za použití kovové spirálky)
| Sloučenina | Dávka p.o. (mg/kg) | Hmooncjst trombu (mg) | % Inhibice | P |
| kontrola | 3,44 + 0,35 | |||
| sloučenina č. 1 | 12,5 | 1,49 + 0,16 | 57 | 0,001 |
| kontrola | 4,82 + 0,31 | |||
| sloučenina č. 1 | 25,0 | 1,18 + 0,18 | 76 | 0,001 |
| kontrola | 5,03 + 0,59 | |||
| sloučenina č. 2 | 25,0 | 1,69 + 0,16 | 66 <· | 0,001 |
| kontrola | 3,28 + 0,29 | |||
| sloučenina č. 3 | 25,0 | 0,94 + 0,05 | 72 | 0,001 |
| kontrola | 5,25 + 1,79 | |||
| sloučenina Č. 4 | 25 | 1,63 + 0,08 | 69 | 0,001 |
| kontrola | 3,90 + 0,40 | |||
| sloučenina č. 5 | 25 | 1,65 + 0,14 | 58 | 0,001 |
| kontrola | 3,90 + 0,40 | |||
| sloučenina č. 6 | 25 | 2,63 + 0,20 | 33 | 0,01 |
| kontrola | 5,52 + 0,37 | |||
| Ticlosiiil | 200,0 | 5,06 + 0,48 | 8 | - |
| kontrola | 4,47 + 2,03 | |||
| Tícíopíííi | 200 x | |||
| 3 dny | 2,03 + 0,25 | 54 | 0,001 |
Shora popsané toxikologické a farmakologické testy prokazují nepatrnou toxicitu sloučenin podle, vynálezu jakoi i jejich vynikající snášenlivost a jejich zajímavé inhibiční vlastnosti pokud jde o agregaci krevních destiček a antitrombotické vlastnosti, použití v humánní a veterinární medicíně.
které umoOSují jejich
Léčivo podle vynálezu může být podáváno bud peroráině formou tablet, dražé, kapssí, kapek, granulátu,nebo sirupu. Může být podáváno také rektálně ve formě čípků a parenterálně formou injekčních roztoků.
Každá jednotková dávka obsahuje s výhodou od 0,005 g do 0,250 g sloučeniny podle vynálezu, přičemž denně aplikované množství sloučeniny podle vynálezu se může pohybovat od 0,005 g do 1,00 g a to s přihlédnutím k věku nemocného a k závažnooti léčené choroby.
V následnici části se uvádějí příklady některých farmaceutických přípravků léčiv podle vynálezu. Tyto příklady však vynález v žádném směru neomezuji.
1) Tablety:
| sloučenina číslo 1 | 0,100 g |
pomocné složky: kukuřičný škrob, mléčný cukr, iiaalciumfostát, hořečnatá sůl kyseliny stearové
2) Dražé:
sloučenina číslo 2 0,100 g pomocné složky: silikagel, Škrobová moučka (bramborový škrob), stearová kyselina, šelak, mastek, arabská guma, krystalový cukr, karnaubský vosk, žluté barvivo oranž S.
3) Kapsle:
sloučenina číslo 5 0,100 g pomocné složky: hořečnatá sůl stearové kyseliny, silikagel, kukuřičný škrob, mléčný cukr
4) Injekční roztok:
sloučenina číslo 9 0,075 g isotonické rozpouštědlo ' do 5 ml
5) čípky:
sloučenina číslo 10 0,100 g polosyntetický triglycerid v množství pro 1 čípek.
Léčiva podle vynálezu jsou na základě svých inhibičních účinků pokud jde o agregaci krevních destiček účinků pokud jde o agregaci krevních destiček a antitrombotickou. účinnost vhodná pro prevenci a léčení nemocných vzhledem к tomu, že způsobují patologickou směnu agregace krevních destiček stejně jako trombo-embolických onemocnění.
Claims (5)
1. Způsob výroby nových derivátů alfa-[2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyrid-5-yl]fenyloctové kyseliny obecného vzorce I v němž
Y kde
R3 a R4
R3 a R4 \c/V
I znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu OR, ve které znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylethylovou skupinv^nebo znamená aminoskupinu obecného vzorce r4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu nebo tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu, a
X %
znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkíoidskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trff joimnethylovoj skupinu, zitroskupizu, kyanoskupinu, kadOoiyskupinu nebo alkoiykarOonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoiylové části, jakož i farmaceuticky použitelných adičních solí těchto sloučenin s anorganickými neOo organickými kyselinami, jejich isomerů neOo jejich směěí, vyznnččuící se tím, že se
a) zavede 1^Гпуу1п1г^у1с^ chránící skupina na atom dusíku 4,5,6,7-tedrahyedc>thiezo-^^-^pyridinu za vzniku sloučeniny vzorce IV (IV , načež se
O) zavede zbytek Ooru -B(OR')2, v němž R' zna^mená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny oOecného vzorce VI
l)l-C(CeH5)3 (VI) , v němž
R' má shora uvedený význam, potom se
c) booderivát obecného vzooce VV ooiduje za vzniku sloučeniny obecného vzooce VVI c l
RO^ (VII), v němž
R* mt shora uvedený význam,
d) sloučenina obecného vzooce VII se hyderoýzuje za vzniku tritylerriáátj vzorce VIII ^=0-С(С6Н5 )3 který se
e) kyyelou hydeolýzou převede na S,6,7,7č-tetráhyeiΌ-4H-thirzo£3,2-cJpyrieon vvooce ZI načež se (II) ,
f) sloučenina vzooce II kooneezzje s derivátem alfa-halogenímyloctové kysseiny obecného vzorce III (III) ,
X v němž
a popřípadě se selektivní hydrolýzou esteru obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu OR, připraví kyselina obecného vzorce I, v němž Y znamená hydroxylovou skupinu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznnaující se tím, že se tritylderivát vzorce IV připravuje v přítomnosti organické báze v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti.
3. Způsob podle bodu 1, vyznaauuící se tím, že se kondenzace thienopyridinu vzorce II
8 esterem nebo amidem vzorce III provádí v přítomnooti slabé báze, v inertním rozpouštědle, při teplotách mezi 40 °C a teplotou varu rozpouštědla.
4. Způsob podle bodu 1, vyznnauúící se tím, že se hydrolýza esterů vzorce I provádí v kyselém prostředí při teplotách mezi
5 °C a teplotou varu reakční směěi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8501908A FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253741B2 true CS253741B2 (en) | 1987-12-17 |
Family
ID=9316132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86675A CS253741B2 (en) | 1985-01-31 | 1986-01-30 | Process for preparing new derivatives of alpha-/2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothienol/3,2-c/pyrid-5-yl/phenylacetic acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740510A (cs) |
| EP (1) | EP0192535A1 (cs) |
| JP (1) | JPS61246186A (cs) |
| AU (1) | AU581487B2 (cs) |
| CA (1) | CA1265517A (cs) |
| CS (1) | CS253741B2 (cs) |
| DD (1) | DD242229A5 (cs) |
| DK (1) | DK157553C (cs) |
| ES (1) | ES8703881A1 (cs) |
| FI (1) | FI860473L (cs) |
| FR (1) | FR2576901B1 (cs) |
| GR (1) | GR860287B (cs) |
| HU (1) | HU193625B (cs) |
| IL (1) | IL77598A (cs) |
| MA (1) | MA20619A1 (cs) |
| NO (1) | NO162965C (cs) |
| NZ (1) | NZ214982A (cs) |
| OA (1) | OA08196A (cs) |
| PL (1) | PL145159B1 (cs) |
| PT (1) | PT81946B (cs) |
| SU (1) | SU1389679A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN86012A1 (cs) |
| YU (1) | YU11986A (cs) |
| ZA (1) | ZA86407B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| DE69526443T2 (de) * | 1994-10-07 | 2002-12-12 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| CA2322171C (en) * | 1998-02-27 | 2009-10-27 | Sankyo Company Limited | Cyclic amino compounds |
| KR20030014294A (ko) | 2000-07-06 | 2003-02-15 | 상꾜 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
| EP2205611A4 (en) * | 2007-11-09 | 2012-02-22 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PRASUGREL AND SALTS AND POLYMERS THEREOF |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN101289454B (zh) * | 2008-06-10 | 2011-02-16 | 上海医药工业研究院 | 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
| DE102008046630A1 (de) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Emitec Gesellschaft Für Emissionstechnologie Mbh | Modulares Tanksystem für ein flüssiges Reduktionsmittel mit einem Sumpfelement |
| CN101402643B (zh) * | 2008-11-11 | 2012-11-28 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法 |
| CN101402593A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
| CZ2008748A3 (cs) | 2008-11-26 | 2010-06-02 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu |
| WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
| HU229035B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| HU229031B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel and its intermediate |
| CN102120744B (zh) * | 2010-02-02 | 2013-01-09 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
| EP2545059A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-01-16 | Synthon BV | A process for making prasugrel |
| CN102212069A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用 |
| CN101845052B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-01-11 | 天津药物研究院 | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 |
| CA2808520C (en) * | 2010-08-26 | 2019-05-21 | Ipca Laboratories Limited | Methods for the treatment or prophylaxis of thrombosis or embolism |
| CN101948479B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-01-30 | 横店集团家园化工有限公司 | 普拉格雷中间体及其制备方法 |
| CN102002056B (zh) * | 2010-11-02 | 2012-04-25 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种普拉格雷中间体的制备方法 |
| CN101985451B (zh) * | 2010-11-02 | 2012-04-25 | 北京赛科药业有限责任公司 | 普拉格雷中间体的制备方法 |
| CN102276623A (zh) * | 2011-06-13 | 2011-12-14 | 安徽省虹升生物科技有限公司 | 一种利用有机硅保护剂进行制备普拉格雷的新方法 |
| CN104245707A (zh) * | 2011-06-27 | 2014-12-24 | Ipca实验室有限公司 | 抗血栓化合物 |
| CN104341433B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-12-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种普拉格雷中间体的制备方法 |
| CN104447867B (zh) * | 2013-09-17 | 2017-12-26 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| CN108570060A (zh) * | 2018-05-13 | 2018-09-25 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用 |
| CA3119835A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Rubicon Oilfield International, Inc. | Three axis vibrating device |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2528848A1 (fr) * | 1982-06-16 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-01-31 FR FR8501908A patent/FR2576901B1/fr not_active Expired
- 1985-12-27 ES ES550448A patent/ES8703881A1/es not_active Expired
- 1985-12-27 DD DD85285569A patent/DD242229A5/de unknown
-
1986
- 1986-01-14 IL IL77598A patent/IL77598A/xx unknown
- 1986-01-16 AU AU52424/86A patent/AU581487B2/en not_active Ceased
- 1986-01-20 ZA ZA86407A patent/ZA86407B/xx unknown
- 1986-01-22 SU SU864010535A patent/SU1389679A3/ru active
- 1986-01-27 CA CA000500411A patent/CA1265517A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-27 MA MA20844A patent/MA20619A1/fr unknown
- 1986-01-29 PL PL1986257691A patent/PL145159B1/pl unknown
- 1986-01-29 YU YU00119/86A patent/YU11986A/xx unknown
- 1986-01-30 OA OA58777A patent/OA08196A/xx unknown
- 1986-01-30 PT PT81946A patent/PT81946B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 GR GR860287A patent/GR860287B/el unknown
- 1986-01-30 DK DK047186A patent/DK157553C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 CS CS86675A patent/CS253741B2/cs unknown
- 1986-01-30 NZ NZ214982A patent/NZ214982A/xx unknown
- 1986-01-30 NO NO860332A patent/NO162965C/no unknown
- 1986-01-31 US US06/825,068 patent/US4740510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-31 FI FI860473A patent/FI860473L/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-31 EP EP86400215A patent/EP0192535A1/fr not_active Withdrawn
- 1986-01-31 JP JP61020006A patent/JPS61246186A/ja active Pending
- 1986-01-31 TN TNTNSN86012A patent/TNSN86012A1/fr unknown
- 1986-01-31 HU HU86456A patent/HU193625B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA20619A1 (fr) | 1986-10-01 |
| FI860473A7 (fi) | 1986-08-01 |
| NZ214982A (en) | 1988-04-29 |
| PL257691A1 (en) | 1986-11-04 |
| NO860332L (no) | 1986-08-01 |
| DK47186D0 (da) | 1986-01-30 |
| TNSN86012A1 (fr) | 1990-01-01 |
| PT81946A (fr) | 1986-02-01 |
| FR2576901B1 (fr) | 1987-03-20 |
| NO162965B (no) | 1989-12-04 |
| DK157553B (da) | 1990-01-22 |
| SU1389679A3 (ru) | 1988-04-15 |
| FI860473L (fi) | 1986-08-01 |
| US4740510A (en) | 1988-04-26 |
| NO162965C (no) | 1990-03-14 |
| AU5242486A (en) | 1986-08-07 |
| PL145159B1 (en) | 1988-08-31 |
| YU11986A (en) | 1987-08-31 |
| OA08196A (fr) | 1987-10-30 |
| GR860287B (en) | 1986-06-02 |
| DK157553C (da) | 1990-06-11 |
| ZA86407B (en) | 1986-09-24 |
| DD242229A5 (de) | 1987-01-21 |
| ES8703881A1 (es) | 1987-03-01 |
| HUT40440A (en) | 1986-12-28 |
| FI860473A0 (fi) | 1986-01-31 |
| HU193625B (en) | 1987-11-30 |
| JPS61246186A (ja) | 1986-11-01 |
| AU581487B2 (en) | 1989-02-23 |
| EP0192535A1 (fr) | 1986-08-27 |
| CA1265517A (fr) | 1990-02-06 |
| ES550448A0 (es) | 1987-03-01 |
| FR2576901A1 (fr) | 1986-08-08 |
| IL77598A (en) | 1988-12-30 |
| DK47186A (da) | 1986-08-01 |
| PT81946B (pt) | 1987-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS253741B2 (en) | Process for preparing new derivatives of alpha-/2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothienol/3,2-c/pyrid-5-yl/phenylacetic acid | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CA1336777C (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| CS246062B2 (en) | Method of thieno(3-2-c)pyridine's new derivatives production | |
| CA2027935A1 (en) | Imidazo [4,5-b] quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility | |
| FR2505835A1 (fr) | Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| IT8348746A1 (it) | Derivati amminometil-benzenici arili-sostituiti ad attività regolatrice del ritmo cardiaco e composizioni che li contengono | |
| KR20040079987A (ko) | 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 | |
| CA1314881C (en) | Anti-anxiety agents | |
| EP0304534A1 (de) | Dihydropyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4724236A (en) | 5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B)(1,4)benzodiazepin-6-ones substituted in the 11-position, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CA1292233C (en) | 5-(w-phenethylamino-alkyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- (3,2-c)-pyridine derivatives | |
| US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
| US4654369A (en) | Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions | |
| EP0386258A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| EP0566288A1 (en) | Flavone derivatives | |
| US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| KR900001198B1 (ko) | 히스타민 h₂-섭수체 길항 작용을 가진 2,5-디치환-4(3h)-피리미돈류 및 그 제조방법 | |
| SU1362403A3 (ru) | Способ получени производных азепино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей | |
| RU1795971C (ru) | Способ получени пиразолопиридинового соединени или его соли | |
| KR100412319B1 (ko) | 항암제로 유용한 3-아릴이소퀴놀린 유도체 및 그의 염 | |
| JPS5846511B2 (ja) | ２−メトキシベンズアミド誘導体 | |
| EP4514806A1 (en) | Compositions useful for modulating splicing |