Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu cr-/2-keto- 2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c] pirydylo-5/-fenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa lub grupe OR, w której R oznacza nizsza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona, grupe fenyloetylowa albo grupe dietyloaminoetylowa lub Y oznacza grupe aminowa o wzorze 3, w którym R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa lub pirydylometylowa lub tez R3 i R4 tworza razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone grupe pirolidynowa lub morfolinowa, a X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C1-C4 - alkilowa, grupe C1-4 alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, karboksylowa lub C1-4 -alkoksykarbonylowa.Wynalazek obejmuje równiez sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi.Zwiazki o powyzszym wzorze 1, które moga miec co najmniej dwa centra asymetrii, moga istniec w postaci wielu izomerów /diastereoizomerów i enancjomerów/.We francuskim opisie patentowym nr 2 215 948 opisano pochodne tieno-pirydynowe. Opisana tam Ticlopidyna z uwagi na interesujace wlasnosci przeciwdzialajace skupianiu sie plytek i prze- ciwzakrzepicowe stanowi przedmiot wielu badan /Haemostasis, tom 13, suplement 1, 1983/.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze poddaje sie: a/ reakcji chlorek tritylu /trifenylome- tylu/ z atomem azotu 4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c] pirydyny otrzymujac zwiazek o wzorze 6, który nastepnie poddaje sie reakcji z pochodna litowa o wzorze R"Li, w którym R" oznacza grupe C1-6 -alkilowa lub grupe di-Ci-4 -alkiloaminowa otrzymujac pochodna litowa o wzorze 7, która poddaje sie reakcji z pochodna borowa o wzorze B/ORY3, w którym R' oznacza grupe C1-4 -alkilowa, przez co b/ przylacza sie grupe borowa-/OR'/2 w pozycji 2 struktury tieno [3,2-c] pirydyny, poprzez posrednia pochodna litowa o wzorze 7 wedlug schematu reakcji 2, nastepnie c/2 145 159 utlenia sie otrzymana pochodna borowa o wzorze 8 do pochodnej borowej o wzorze 9, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, nastepnie d/ hydrolizuje sie natychmiast zwiazek o wzorze 9 do pochodnej tritylowej o wzorze 10. Zwiazek ten moze istniec w postaci hydroksylowego tautomeru zgodnie z równaniem równowagi tautomerycznej przedstawionym na schemacie 3, a nastepnie e/ odszczepia sie selektywnie grupe tritylowa przez hydrolize przygotowanym kwasem i otrzymuje sie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydy-2-on o wzorze 4.Zwiazek o wzorze 4 moze równiez wystepowac w postaci hydroksylowego tautomeru, co przedstawiono na schemacie 4.Trzyetapy b/, c/ i d/ przeprowadza sie w tym samym reaktorze bez wyodrebniania produk¬ tów posrednich o wzorach 7, 8 i 9.Otrzymany zwiazek o wzorze 4 kondensuje sie z pochodna a-chlorowcofenylooctowa o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu, po czym ewentualnie wytwarza sie kwas o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe OH przez selektywna hydrolize estru o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe OR. Przebieg tej reakcji przedstawiono schematem 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Jako pochodna o wzorze 5 mozna stosowac pochodne o wzorach 5a, 5b lub 5c, w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Pochodna tritylowa o wzorze 6 sporzadza sie przez kondensacje chlorku trifenylometylu /tritylu/ z 4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c] pirydyna w obecnosci zasady organicznej jako akceptora protonów, zwlaszcza trietyloaminy, w rozpuszczalnikuobojetnym takim jak dichlorometan, chlo¬ roform, tetrahydrofuran, 1,2- dimetoksyetan, dimetyloformamid. Kondensacje te korzystnie przeprowadza sie w temperaturze otoczenia /20°C/. Litowanie zwiazku tritylowego o wzorze 6 alkilolitem R"Li, takimjak butylolit lub amidek litu, taki jak diizopropyloamidek litu prowadzi do pochodnej litowej o wzorze 7. Metalowanie to korzystnie przeprowadza sie w temperaturze 0-20°C w rozpuszczalniku obojetnym takim jak heksan lub tetrahydrofuran.W tym samym reaktorze kondensuje sie litowana pochodna o wzorze 7 z boranem alkilu B/ORY3, w którym R' oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza n-butylowa, w temperaturze od -20°C do -40°C otrzymujac pochodna boranowa o wzorze 8. Do tego samego reaktora dodaje sie roztwór wodny 30/100 wody utlenionej w celu utlenienia borowej pochodnej o wzorze 8 do pochodnej boranowej o wzorze 9, która natychmiast ulega hydrolizie w srodowiskureakcyjnym do pochodnej tritylowej o wzorze 10 przy uzyciu 98% kwasu mrówkowego, kwasu trifluorooctowego lub roztworu chlorowodoru gazowego w octanie etylu w stezeniu 2-5 moli/litr, w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, pozwala na odszczepienie ochronnej grupy tritylowej bez odszczepienia pierscienia tiofenowego, prowadzac do zwiazku o wzorze 4.Kondensacjezwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5 przeprowadza sie w obecnosci slabej zasady, zwlaszcza wodoroweglanu metalu alkalicznego, takiego jak wodoroweglan sodu lub potasu, w rozpuszczalniku obojetnym takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub 1,2- dimetoksyetan, w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Kwasy a-chlorowcofenylooctowe o wzorze 5a i ich estry a -chlorowcowe o wzorze 5b sporza¬ dza sie znanymi sposobami /patrz na przyklad E.L.Eltel, M.T.Fishi T.Prosser,Organie Syntheses, Coli. tom IV, J.Wiley and Sons Inc., New-York, 1963 str. 169/.Amidy a-chlorowcowane o wzorze 5c sporzadza sie znanym sposobem /patrz na przyklad J.Malcolm Bruce i F.K. Sutcliffe, J.Chem. Soc.,1957, str. 4789/.Kwas o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa OH mozna otrzymac przez selektywna hydrolize estrów o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa OR/R ma znaczenie podane powyzej/wedlug schematu reakcji 5. Zwlaszcza hydrolize estru t-butylowego o wzorze l/R oznacza grupe t-butylowa/ prowadzi sie w srodowisku kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy, 98% kwas mrówkowy, w temperaturze od 5°C do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej.Wlasciwosci otrzymanych pochodnych z punktu widzenia toksycznosci i tolerancji oraz z punktu widzenia aktywnosci, zwlaszcza inhibitujacej agregacje plytek i przeciwzakrzepicowej wykazuja wyniki badan farmakologicznych i toksykologicznych przedstawiono ponizej.145 159 3 Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania leku o dzialaniu inhibitujacym agregacje plytek i przeciwzakrzepicowym, charakteryzujacego sie tym, ze zawiera jako skladnik glówny pochodna o wzorze 1, lub jej sól addycyjna farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym lub nieorganicznym.Badania toksykologiczne. Zaleta zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest doskonala tolerancja i niska toksycznosc.Co wiecej, próby przeprowadzone na toksycznosc ostra chroniczna, subchroniczna i opóz¬ niona u róznych gatunków zwierzat nie pozwolily na wykrycie jakiejkolwiek reakcji miejscowej lub ogólnej zaklócen lub anomalii w próbach biochemicznych makroskopowychlub mikroskopowych przeprowadzonych w czasie tego eksperymentu.Badania farmakologiczne. Badania, które przeprowadzono przez porównanie z Ticlopidyna, najbardziej reprezentatywnym zwiazkiem z powyzej wymienionego opisu patentowego, wykazaly, ze pochodne otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja dzialanie inhibitujace agregacje plytek i przeciwzakrzepicowe. 1°.Dzialanie inhibitujace agregacje plytek. Doswiadczenie to przeprowadzono na szczurach, które otrzymaly droga doustna X mg zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w czasie -2h. W czasie Oh pobrano technika Renauda 4 ml krwi z zyly arterii szyjnej uspionego zwierzecia. Do pomiaru agregacji stosowano krew cytrynianowa. a)Pomiar agregacji plytek z ADP. 2 ml krwi cytrynianowej szybko przelano do malej zlewki umieszczonej na mieszadle magnetycznym z namagnesowana sztabka. Po kilku sekundach miesza¬ nia wprowadzono do zlewki 0,4 ml roztworu zawierajacego 0,66 g difosforanu adenozyny /ADP/ na 1 ml. Po 90 sekundach mieszania przeprowadzono próby na dwóch pobranych 0,5 ml próbkach krwi: -pierwsza zmieszano z 0,5 ml roztworu EDTA-formaliny -druga zmieszano z 0,5 ml samego roztworu EDTA.Dodanie roztworu EDTA-formaliny ma na celu stabilizacje krwi, a wiec ustaleniejej agregacji, gdy tymczasem przeciwnie, EDTA powoduje dezagregacje wszystkich skupisk plytek.Po pozostawieniu w spokoju na 10 minut i odwirowaniu 2 mieszanin z powolna szybkoscia, w przeciagu 5 minut, koncowym oddzieleniu czerwonych globulek, pobrano warstwe wierzchnia plazmy bogatej w plytki /PRP/, rozcienczono i obliczono plytki. Intensywnosc agregowania oznaczano stosunkiem: Liczba plytek w EDTA-formalinie x 100 = % plytek niezagregowanych Liczba plytek w EDTA Produkt badany jest produktem bardziej inhibitujacym agregacje plytek, poniewaz jego stosunek zbliza sie do 100. b)Pomiar agregacji plytek w kolagenie. 15 ml krwi cytrynianowej zadano 0,10 ml roztworu zawierajacego 10 /zg kolagenu na 1 ml. Utrzymywano mieszanie srodowiska prowadzac liczenie plytek bez przerw.Zmniejszenie liczby wolnych plytek w funkcji czasu nastepowalo w sposób ciagly i pozwolilo wyznaczyc krzywa, której nachylenie podaje szybkosc poczatkowej agregacji. Najbardziej zna¬ czace wyniki zestawiono ponizej w tablicy. 2°.Dzialanie przeciwzakrzepicowe. Dzialanie to badano metoda trombozy krwi zylnej w spirali.Polega ona na adaptacji metody Friedmana i in. /Am.J.Physiol, 1980, 199, 770-774/. Przy¬ cieta spirale metaliczna umieszczono wewnatrz zyly dolnej szczura, któremu podano z 2 godzin¬ nym wyprzedzeniem doustnie badany zwiazek w zawiesinie 10 ml/kg 5% roztworu wodnego gumy arabskiej.Po 5 godzinach spirale te pobrano wraz z zakrzepem, który na niej pozostal, delikatnie osuszono przez sukcesywne tamponowanie na bibule filtracyjnej i zwazenie. Spirale nastepnie uwolniono od zakrzepu, osuszono i zwazono powtórnie. W ten sposób z róznicy uzyskano ciezar zakrzepu. Najbardziej znaczace wyniki zestawiono w tablicy ponizej.4 145 159 Dzialanie przeciw agregacji plytek wobec ADP Próba kontrolna próba kontrolna pochodna nr 1 próba kontrolna pochodna nr 2 próba kontrolna pochodna nr 3 próba kontrolna pochodna nr 4 próba kontrolna pochodna nr 5 próba kontrolna Ticlopidine próba kontrolna Ticlopidine 2,5 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 300,0 100,0x 3 dni % plytek niezagregowanych 5±1 54±12 6±1 96±2 3±0 47±12 3±0 83±2 5±1 49±18 5±1 70±17 8±1 lOztl 16±4 60±7 % inhibicji 52 96 45 82 46 68 2 52 znaczenie /p/ 0,001 0,001 0,05 0,001 0,05 0,05 bez znaczenia 0,001 Dzialanie przeciw agregacji plytek wobec kolagenu Zwiazek próba kontrolna pochodna nr 1 próba kontrolna pochodna nr 1 próba kontrolna pochodna nr 2 próba kontrolna pochodna nr 3 próba kontrolna pochodna nr 4 próba kontrolna Ticlopidine próba kontrolna Ticlopidine Zwiazek próba kontrolna pochodna nr 1 próba kontrolna pochodna nr 1 próba kontrolna pochodna nr 2 Dawka doustna mg/kg 2,5 5,0 . 5,0 5,0 5,0 300,0 100,0x 3 dni Krzywa agregacji 1,18±0,11 0,11+0,03 - 2,48±0,32 0 1,71 ±0,52 0,15±0,10 1,71±0,52 0,06±0,04 1,94±0,16 0,55±0,24 10,3±1,17 7,94±1,33 5,1±0,2 2,2±0,2 Dzialanie przeciwzakrzepicowe w Dawka doustna mg/kg 12,5 25,0 25,0 Waga zakrzepu mg 3,44±0,35 1,49±0,16 4,82±0,31 1,18±0,18 5,03±0,59 1,69±0,16 % inhibicji 91 100 91 96 66 23 58 modelu spirali % inhibicji 57 76 66 znaczenie /p/ 0,001 0,001 0,01 0,01 0,01 bez znaczenia 0,01 znaczenie /p/ 0,001 0,001 0,001 próbakontrolna 3,28±0,29 pochodna nr3 25,0 0,94±0,05 72 0,001145159 5 próba kontrolna pochodna nr 4 próba kontrolna pochodna nr 5 próba kontrolna pochodna nr 6 próba kontrolna Ticlopidine próba kontrolna Ticlopidine 25,0 25,0 200,0 200,0x 3 dni 5,25+1,79 1,63+0,08 3,90+0,40 1,65+0,14 3,90+0,40 2,63+0,20 5,52+0,37 5,06+0,48 4,47+2,03 2,03+0,25 69 58 33 8 54 0,001 0,001 0,01 bez znaczenia 0,001 Przedstawione badania toksykologiczne i farmakologiczne wykazaly slaba toksycznosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, jak równiez ich doskonala tolerancje i ich interesujace wlasnosci inhibitowania agregacji plytek i przeciwzakrzepicowe, które czynia je bar¬ dzo przydatnymi w leczeniu ludzi i w weterynarii.Lek zawierajacy zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku moze byc sporzadzony do podawania doustnego, w postaci sprasowanej, tabletek, drazetek, kapsulek, kropli, granulek lub syropu. Mozna równiez przygotowac go do podawania doodbytniczego w postaci czopków i do podawania pozajelitowego w postaci roztworów do iniekcji.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie 0,005-0,25 g pochodnej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku; podawane dawki dzienne moga byc zawarte w zakresie 0,005-1,00 g skladnika aktywnego w zaleznosci od czasu trwania i ostrosci choroby leczonej.Ponizej przedstawione przyklady podano w celu zilustrowania wynalazku.Przyklad I. 5-trifenylometylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c]-pirydyna /wzór 6/.Do roztworu 100 g /0,718 mola/ 4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c] pirydyny w 200 ml dichloro¬ metanu dodano 80 ml /0,789 mola/ trietyloaminy, a nastepnie wkroplono 200,2 g /0,718 mola/ chlorku trifenylometylu w temperaturze otoczenia. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc w tej temperaturze, po czym przelano do 2000 ml wody. Faze organiczna zdekantowano, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostalosc oczyszczono przez przesaczenie przez zloze krzemionki /eluowano dichlorometanem/. Otrzymano biale krysztaly o temperaturze top¬ nienia 95°C /mieknienie/, wydajnosc 96%, 1H NMR w ppm /CDC13/: 7,57-6,90/m, 15H/, 6,80/d, J = 6, 5Hz, 1H/, 6,43/d,J = 6, 5Hz, 1H/, 3,35/s, 1H/, 3,00-2,33/m, 4H/.Przyklad II. 5-trifenylometylo-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno- [3,2-c] pirydyna /wzór 10/.Do roztworu 27 g /0,0707 mola/ 5-trifenylometylo -4,5,6,7- tetrahydro-tieno [3,2-c] pirydyny /wzór 6/ w 300 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wkroplono 5,31 ml butylolitu /roztwór 1,6 m w heksanie, 0,085 mola/, nastepnie mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia, po czym ochlodzono do temperatury -20°C i w temperaturze tej wkroplono 23 ml /0,085 mola/ boranu tri-n-butylu rozpuszczonego w 50 ml tetrahydrofuranu. Mieszano przez 1 godzine w temperaturze 10°C. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury -40°C wkroplono 20,1 ml /0,177 mola/ wody utlenionej 30% objetosciowo. Pozostawiono, aby temperatura wrócila do temperatury otoczenia i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzine. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Faze organiczna z ekstrakcji przemyto woda i osuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika do sucha pozostala pozostalosc wykrystalizowano z eteru izopropylowego. Otrzymano bezowe krysztaly o temperaturze topnienia 210°C /rozklad/, wydajnosc 64%.IR /KBr/:v c=o 1675 cm"11H NMR /CDCl3/ppm: 7,48-6,96 /m, 15H/, 6,02/s, 1H/, 4,08/m, 1H/, 3,78-1,43/m,6H/.Przyklad III. 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydon -2 /wzór 4/.W temperaturze 90°C ogrzewano przez 1 godzine 56,9 g /0,143 mola/ 5-trifenylometylo- 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 10/ w 350 ml 98% kwasu mrówkowego. Po ochlodzeniu dodano nadmiar nasyconego roztworu gazowego chlorowodoru w eterze etylowym6 145 159 i zatezono mieszanine reakcyjna do 100 ml. Wówczas dodano 1000 ml eteru etylowego i odsaczono otrzymane krysztaly, które przemyto eterem etylowym. Otrzymane krysztaly ponownie rozpu¬ szczono w wodzie i roztwór wodny po zadaniu weglem kostnym i przesaczeniu przez zloze celitowe liofilizowano. Otrzymane w ten sposób krysztaly przemyto kolejno acetonem, nastepnie eterem etylowym i osuszono. Otrzymano kremowe krysztaly o temperaturze topnienia 210°C /rozklad/.Wydajnosc 81%.IR /KBr/:v c=0: 1650 cm"11H NMR /DMSO-d6/ppm: 6,47/s, 1H/, 4,97-4,58/m, 1H/, 4,46-3,83/2d,2H/.Przyklad IV.a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-pirydylo-5/ /2-chlorofenylo- Aoctan metylu/wzór 1, Y = OCH3, X = 2-C1 /pochodna nr 1.Do roztworu 10 g /0,052 mola/ chlorowodorku 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/ w 100 ml dimetyloformamidu dodano 10,43 g /0,104 mola/ wodoroweglanu potasu i 7,82 g /0,052 mola/ jodku sodu, po czym 11,65 g /0,0532 mola/a -chloro/2- chlorofenylo/octanu metylu/ wzór 5, Y = OCH3, X = 2-C1, hal = Cl/. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 60°C przez 90 minut. Po ochlodzeniu przelano mieszanine reakcyjna do 600 ml wody. Wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt organiczny przemyto woda. Faze organi¬ czna osuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano pozostalosc, która oczyszczono przez przesaczenie przez zloze krzemionki /eluowanie octanem etylu/. Otrzy¬ many produkt oleisty przeksztalcono w chlorowodorek w celu ostatecznego oczyszczenia. Otrzy¬ mano chlorowodorek w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 130°C /rozklad/, wydajnosc 58%.IR/KBr/:v c=o /ester/: 1745 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1680 cm"11H NMR /DMSO-d6/ppm: 7,43/m, 4H/, 6,27/s, 1H/, 5,33 i 5,25/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 4,77-4,38/m, 1H/, 3,67/s, 3H/.Przyklad V. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c] pirydylo-5/fenylooctan me¬ tylu /wzór 1, Y = OCH3, X = H/, pochodna nr 2.Zwiazek ten sporzadzono sposobem takim jak opisano w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] -pirydonu-2 /wzór 4/ a -chlorofenylooctanem metylu /wzór 5, Y = OCH3, X = H, hal = Cl/. Otrzymano bromowodorek zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 205°C /rozklad/, wydajnosc 86%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1745 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1695 cm"11H NMR /DMSO-d6/ppm: 7,60/m, 5H/, 8,57/s, 1H/, 5,83/s, 1H/, 3,77/s, 3H/.Przyklad VI.a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-pirydylo-5-//2-fluorofenylo/- octan metylu/wzór 1, Y = OCH3, X = 2-F/pochodna nr 3.Zwiazek ten sporzadzono sposobem takim jak opisano w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] -pirydonu-2-/wzór 4/ za pomoca a- chloro /2-fluorofeny- lo/octanu metylu /wzór 5, Y = OCH3, X = 2-F, hal = Cl/. Otrzymano bromowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 213°C, wydajnosc 70%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1745 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1690 cm"11H NMR /DMSO-d6/ ppm: 7,48/m,4H/, 6,43/s, 1H/, 5,60/s, 1H/, 4,83-3,87/m, 3H/, 3,72/s, 3H/.Przyklad VII. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-pirydylo-5//2-chlorofeny- lo/octan etylu/wzór 1, Y = OC2H5, X = 2-C1/ pochodna nr 4.Zwiazek ten sporzadzono sposobem takim jak opisano w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c]-pirydonu-2 za pomoca a-chloro/2-chlorofenylo/octanu etylu /wzór 5, Y = OC2H5, X = 2-C1, hal = Cl/. Otrzymano bromowodorek zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C, wydajnosc 64%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1755 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1680 cm"11H NMR /DMSO-d6/ppm: 7,52/m, 4H/, 6,53/s, 1H/, 5,78/s, 1H/, 4,30/m, 2H/, 1,18/t, J = 7Hz, 3H/.Przyklad VIII. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c] pirydylo//2-metylofenylo /octan etylu/ wzór 1, Y = OC2H5, X = 2-CH3/ pochodna nr 5.Zwiazek ten sporzadzono postepujac tak jak opisano w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/ za pomoca a-chloro/2-metylofeny- lo/octanu etylu/wzór 5, Y = OC2H5, X = 2-CH3, hal = Cl/. Otrzymano bromowodorek zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 222°C /rozklad/, wydajnosc 79%.145 159 7 IR /KBr/: v c=o /ester/: 1745 crn"1, v c=o /tiolakton/: 1685 cm"11H NMR /DMSO-d6/ppm: 7,38/m, 4H/, 6,60/s, 1H/, 5,60 (s, 1H), 4,23/m, 2H/, 2,53/s, 3H/, 1,13/t, J = 7Hz, 3H/.Przyklad IX. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-pirydylo-5//2-chlorofenylo/- octan izopropylu/wzór 1, Y = OCH/CH3/2, X = 2-C1/ pochodna nr 6.Zwiazek ten sporzadzono postepujac tak jak opisano w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/ za pomoca a-chloro/2-chlorofeny- lo/octanu izopropylu /wzór 5, Y = OCH/CH3/2, X —2-C1, hal = Cl/. Otrzymano hemisiarczan zwiazku tytulowego w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 110°C, wydajnosc 69%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1750 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1690 cm"11H NMR /DMSO-d6/ ppm: 7,50/m, 4H/, 6,36 i 6,28/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 5,36 i 5,28/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 1,33-0,87/m,6H/.Przyklad X.a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c] pirydylo-5//2-chlorofenylo/- octan t-butylu/wzór 1, Y = OC/CH3/3, X = 2-C1/ pochodna nr 7.Zwiazek ten sporzadzono sposobem takim jak w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a- tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2-/wzór 4/ za pomoca cr-chloro/2-chlorofenylo/octanu t- butylu /wzór 5, Y = OC/CH3/3, X = 2-C1, hal = Cl/. Otrzymano zwiazek tytulowyjako zasade w postaci oleju, wydajnosc 69%.IR /film/: v c=o/ester/: 1740 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1690 cm"11H NMR /DMSO-d6/ ppm: 7,36 /m, 4H/, 6,02/s, 1H/, 4,63/s, 1H/, 4,76-4,13/m, 1H/, 1,40/m, 9H/.Przyklad XI.N-[a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno (3,2-c) pirydylo-5//2-chlorofe- nylo/] acetylopirolidyna /wzór 1, Y = wzór 13, X = 2-C1/ pochodna nr 8.Do roztworu 4,5 g /0,023 mola/ chlorowodorku 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tienolo [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/w 45 ml dimetyloformamidu dodano 4,7 g /0,047 mola/ wodoroweglanu potasu, a nastepnie 3,5 g /0,023 mola/jodku sodu. Do tego srodowiska reakcji dodano 6,1 g /0,023 mola / a-chloro/2-chlorofenylo/ acetylopirolidyny /wzór 5, Y = wzór 13, X = 2-C1, hal = Cl/ i doprowadzono razem reagenty do temperatury 60°C w przeciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu dodano octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto woda, po czym osuszono nad siarczanem sodu.Odparowano do sucha, a pozostalosc oczyszczono przez przesaczenie przez zloze krzemionki /eluent: octan etylu/. Koncowe oczyszczanie przeprowadzono przez przeprowadzenie w chloro¬ wodorek w eterze etylowym. Otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 150°C. Wydajnosc 69%.IR/KBr/: vc=o/tiolakton/: 1690 cm"1, vc=o/amid/: 1650 cm"11H NMR/COCI3/ppm: 7,31 /m, 4H/, 5,90/s, 1H/, 4,90/s, 1H/.Przyklad XII. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-pirydylo-5//2-chlorofeny- lo/acetamid N,N-dimetylu /wzór 1, Y = N/CH3/2, X = 2-C1/ pochodna nr 9.Zwiazek ten sporzadzono sposobem opisanym w przykladzie XI przez alkilowanie 5,6,7,7a- tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2-/wzór 4/ za pomoca a-chloro/2-chlorofenylo/ acetamidu N,N-dimetylu/ wzór 5, Y = N/CH3/2, X = 2-C1, hal = Cl/. Otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 145°C. Wydajnosc 73%.IR /KBr/: v c=o /tiolakton/: 1690 cm"1, v c=o /amid/: 1655 cm"1 1H NMR /DMSO-d6/ ppm: 7,70/m, 4H/, 6,08 i 6,00/ s, 1H, 2 diastereoizomery/, 2,93/s, 6H/.Przyklad XIII. Kwas cr-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno- [3,2-c] pirydylo-5//2-chlo- rofenylo/octowy /wzór 1, Y = OH, X = 2-C1/ pochodna nr 10. a/Bezposrednie alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c]-pirydonu-2 /wzór 4/.Do roztworu 1 g /0,00522 mola/ chlorowodorku 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2-/wzór 4/w 15 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,09 g /0,011 mola/ wodoro¬ weglanu potasu i 0,8 g /0,00522 mola/ jodku potasu, po czym 1,07 g /0,00522 mola/ kwasu a-chloro/2-chlorofenylo/octowego /wzór 5, Ri=OH, R2 = 2-C1, X = C1/ i doprowadzono do temperatury 60°C w przeciagu 2 godzin 30 minut. Mieszanine reakcyjna przelano do nadmiaru 1 n kwasu solnego. Odsaczono osad, przemyto woda, a nastepnie acetonem i eterem etylowym.Wysuszono w suszarce otrzymane bezowe krysztaly. Wydajnosc 60%. b/Selektywna hydroliza estru.Przez noc mieszano w temperaturze otoczenia roztwór 9 g /0,024 mola/ a-/2-keto- 2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c] pirydylo-5//2 chlorofenylo/octanu t-butylu/wzór 1,8 145 159 Y--OC/CH3/3, X = 2-C1/ w 50 ml kwasu trifluorooctowego. Odparowano do sucha i krystalizo¬ wano pozostalosc z eteru etylowego. Otrzymane bezowe krysztaly /temperatura topnienia okolo 100°C/ rozpuszczono w 100 ml 2 n kwasu solnego. Po rozpuszczeniu ponownie je wytracono, po czym odwodniono, przemyto woda i osuszono.Otrzymano produkt tytulowy w postaci bezowych krysztalów o temperaturze 210°C. Wydaj¬ nosc 80%.IR /KBr/: & c=o /kwas/: 1725 cm"1, & c=o /tiolakton/: 1690 cm"1 1H NMR /CF3COOD/ w ppm: 7,52 /m, 4H/, 6,53/s, 1H/, 5,80/s, 1H/.Przyklad XIV. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-pirydylo-5//2-chlorofeny- lo/octan 2-fenyloetylu /wzór 1, Y = OCH2CH2 C6H5, X = 2-C1/.Zwiazek ten sporzadzono sposobem opisanym w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a- tetrahydro-4H~tieno [3,2-c] pirydonu -2 /wzór 4/ za pomoca a-chloro/2-chlorofenylo/octan 2-fenyloetylu /wzór 5, Y = OCH2CH2C6H5, y = 2-Cl, hal = Cl/. Otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 175°C /aceton/, wydajnosc 71%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1755 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1690 cm"1 1H NMR /DMSO-d6/ppm: 7,80-6,83/m, 9H aromatyczne/, 6,28 /s, 1H/, 5,46 i 5,28/s, 1H, 2 diastereoizomery/.Przyklad XV.N-[a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno(3,2-c)pirydylo-5-(2-chlorofeny- lo)/] acetylomorfolina /wzór 1, Y = wzór 11, X = 2-C1/.Zwiazek ten sporzadzono sposobem opisanym w przykladzie XI przez alkilowanie 5,6,7,7a- tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/za pomoca a - chloro/2-chlorofenylo/ acetylo- morfoliny /wzór 5, Y = wzór 11, X = 2-C1, hal = Cl/.Otrzymano wodzian chlorowodorku zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 150°C, wydajnosc 60%.IR /KBr/:vc=o /tiolakton/: 1690 cm"1, v c=o /amid/ 1660 cm"1 1H NMR /DMSO-d6/ ppm: 7,5l/m, 4H/, 6,45 i 6,26/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 4,86 i 4,73 /s, 1H, 2 diastereoizomery/.Przyklad XVI. cr-(2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]-/pirydylo-5//2-chlorofeny- lo/ acetamid N-/3-pirydylometylu//wzór 1, Y = wzór 12, X = 2-C1/.Zwiazek ten sporzadzono sposobem opisanym w przykladzie X przez alkilowanie 5,6,7,7a- tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/ za pomoca a-chloro/2-chlorofenylo/acetamidu N-/3-pirydylometylu//wzór 5, Y = wzór 12, X = 2-C1, hal = Cl/ Otrzymano wodzian chlorowodorku zwiazku tytulowego w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 165°C, wydajnosc 55%.IR/KBr/: vc=o/tiolakton/: 1690 cm"1, vc=o/amid/: 1660cm"1 1H NMR/DMSO-d6/ppm: 8,95-7,38 /m, 8H/, 6,38 i 6,32/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 5,52 i 5,43/s, 1H, 2 diasteroizomery/.Przyklad XVII. a-/2-keto -2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno[3,2-c] pirydylo-5//4-metoksy- fenylo/octan etylu /wzór 1, Y=OC2H5, X=OCH3/.Zwiazek ten sporzadzono postepujac sposobem opisanym w yprzykladzie IV przez alkilowa¬ nie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tienylo[3,2-c]pirydonu-2 /wzór 4/ za pomoca cr-chloro/4-metoksyfe- nylo/octan etylu /wzór 5, Y = OC2H5, X = 4-OCH3, hal = Cl/. Otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 140°C, wydajnosc 91%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1715 cm"1, v c=o /tiolakton/: 1690 cm"1 1H NMR /DMSO-d6/ppm: 7,65/m, 4H/, 6,53 i 6,6 l/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 5,73 i 5,63/s, 1H, 2 diastereoizomery/, 3,80/s, 3H/.Przyklad XVIII. a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c]pirydylo-5//2- chlorofe- nylo/ octan-2- /N,N-dietyloamino/ etylu/wzór 1, Y = OCH2CH2N/C2H5/2, X = 2-C1/.Zwiazek ten sporzadzono postepujac sposobem opisanym w przykladzie IV przez alkilowanie 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2 /wzór 4/ za pomoca a-chloro/2- chlorofeny- lo/octanu 2-/N,N- dietyloamino /etylu/wzór 5, Y = OCH2CH2N/C2H5/2, X = 2-C1, hal = CIA Otrzymano szczawian zwiazku tytulowego w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 130°C, wydajnosc 61%.IR /KBr/: v c=o /ester/: 1745 cm"1, vc=o /tiolakton/ 1685 cm"1 1H NMR /DMSO—d6/ ppm: 7,64-7,25/m, 4H/, 6,23/s, 1H/, 4,94/s, 1H/.145159 9 Przyklad XIX.cr-/2-keto-2,5,6,7,7a-heksahydro-tieno[3,2-c] -pirydylo-5//2-chlorofenylo/- acetamid /wzór 1, Y = NH2, X = 2-C1/.Zwiazek ten sporzadzono sposobem opisanym w sposobie XI przez alkilowanie 5,6,7,7a- tetrahydro-4H-tieno [3,2-c] pirydonu-2/wzór 4/ za pomoca a -chloro/2 -chlorofenylo/acetamidu /wzór 5, Y = NH2, X = 2-C1, hal = Cl/. Otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego w postaci bezowych krysztalów o temperaturze topnienia 185°C, wydajnosc 53%.IR /KBr/: vc=o /tiolakton/: 1685 cm"1, v c=o /amid/: 1640 cm"1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu a-/2-keto-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno [3,2-c] pirydylo-5/ fenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa lub grupe OR, w której R oznacza grupe Ci-4-alkilowa prosta lub rozgaleziona, grupe fenyloety- lowa albo grupe dietyloaminoetylowa lub tez Y oznacza grupe aminowa o wzorze 3, w którym kazdy R3 i R4 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru lub grupe metylowa lub pirydylomety- lowa lub R3 i R4 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza grupe pirolidynowa lub morfolinowa, a X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe Ci-4-alkilowa, C1-4 alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, karboksylowa lub Ci-4-alkoksykarbonylowa,jak równiez ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorgani¬ cznymi, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji chlorek tritylu z atomem azotu 4,5,6,7-tetrahydro- tieno [3,2-c] pirydyny, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 6, poddaje sie reakcji z pochodna litowa o wzorze R"Li, w którym R" oznacza grupe Ci-6-alkilowa lub grupe di-Ci-4 -alkiloaminowa otrzymujac pochodna litowa o wzorze 7, która poddaje sie reakcji z pochodna borowa o wzorze B/OR/3, w którym R' oznacza grupe C1-4 alkilowa, po czym utlenia sie otrzymana pochodna borowa o wzorze 8 do pochodnej borowej o wzorze 9, w którym R' oznacza grupe Ci -4 alkilowa, nastepnie hydrolizuje sie pochodna borowa o wzorze 9 otrzymujac pochodna tritylowa o wzorze 10, przeprowadza sie hydrolize kwasowa otrzymujac 5,6,7,7a-tetrahydro-4H- tieno [3,2-c] pirydon o wzorze 4, kondensuje sie zwiazek o wzorze 4 z pochodna a - chlorowcofenylooctowa o wzorze 5, w którym X i Y maja znaczenie podane powyzej, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe OR ewentualnie poddaje sie selektywnej hydrolizie do zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe OH. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje chlorku tritylu 4,5,6,7-tetrahydro-tieno [3,2-c] pirydyna przeprowadza sie w obecnosci zasady organicznej, w rozpuszczalnikuobojetnym, w temperaturze otoczenia. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji tieno-pirydyny o wzorze 4 i estru lub amidu o wzorze 5 przeprowadza sie w obecnosci slabej zasady, w rozpuszczalniku obojetnym, w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize estru o wzorze 1 prowadzi sie w srodowisku kwasnym w temperaturze od 5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.145159 I WZÓR b CH hat j^£y =-r^NH ^x s o WZCDR U tCH2'n — N\ SCHEMAT 1 /3 -N R2 XR/( WZÓR 2 WZ(3R 3 0. j?H % Qv ,0R c ^^/ 1 C CH -hal I CH —hal X WZÓR 5 a XX WZÓR 5b O v NR0R, \ / 3 U C I CH-hal ^X WZÓR 5c145159 R"U o li o WZÓR 6 WZÓR 7 R'07 WZÓR 8 SCHEMAT 2 R'0^ WZÓR 10 WZÓR 9 N 0 N^ WZÓR 11 WZÓR 13 nhch2hQ WZÓR U145159 SCHEMAT 3 ^^NH . r-^t- -NH O S~^-" HO" S SCHEMAT 4 V/0R %/0H hydroliza selektywna r-=n SCHEMAT 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL