HU193625B - Process for production of new alpha /-2-i-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydro-tieno /3,2-c/-pirid-5-il/ derivatives of phenil acetic acid - Google Patents

Process for production of new alpha /-2-i-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydro-tieno /3,2-c/-pirid-5-il/ derivatives of phenil acetic acid Download PDF

Info

Publication number
HU193625B
HU193625B HU86456A HU45686A HU193625B HU 193625 B HU193625 B HU 193625B HU 86456 A HU86456 A HU 86456A HU 45686 A HU45686 A HU 45686A HU 193625 B HU193625 B HU 193625B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
derivative
compound
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU86456A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40440A (en
Inventor
Alain Badorc
Daniel Frehel
Jean-Pierre Maffrand
Eric Vallee
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT40440A publication Critical patent/HUT40440A/hu
Publication of HU193625B publication Critical patent/HU193625B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü a- (2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridin-5-il) -fenilecetsav-származékok, farmakológiailag elfogadható szervetlen és szerves savakkal képzett addíciós sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó' gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben Y jelentése hidroxilcsoport, -OR általános képletü csoport — ahol R jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilvagy fenetilcsoport-, (a) általános képletü csoport — ahol n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész
.....szám, R, és R2 mindegyikének je; - lenlése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — vagy (b) általános képletü csoport — ahol R3 és R4 jelentése két hidrogénatom, két egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy hidrogénatom és egy piridil-(1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak adott esetben még egy heteroatomként oxigénatomot tartalmazó, telített, 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt, és
X jelentése hidrogénatom vagy 2-,vagy 4-helyzetű halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatom számú alkoxicsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és különböző izomerek formájában (diasztereomerek és enantiomerek) létezhetnek. A találmány mind az egyes sztereoizomerekre, mind pedig azok keverékére vonatkozik.
Tieno-piridin-származékokat a 2.215.948 számú francia szabadalmi leírás ismertet, e vegyületek közül a ticlopidine, amely érdekes vérlemezke-aggregáció-ellenes és trombózisellenes hatással rendelkezik, hatásával számos tanulmány foglalkozik (Haemostasis, vol. 13, suppl. 1, 1983).
A fentiekben definiált (I) általános képletü savakat, észtereket és amidokat — ahol a képletben ennek megfelelően Y jelentése hidroxi-, -OR általános képletü alkoxi- vagy (b) általános képletü aminocsoport — a találmány szerint olyan módon állítjuk elő, hogy a (II) képletü 5,6,7,7a-tetrahidro-2(lH)-tieno[3,2-c]piridinont egy (Illa) általános képletü α-halogén-fenilecetsavval, egy (Illb) általános képletü a-halogén-fenilacetáttal, illetve egy (lile) általános képletü a-halogén-fenilacetamiddal kondenzáljuk. A (III) képletben hal jelentése halogénatom, különösen klór-, jód- vagy brómatom, X, -OR és a (b) képletü csoportok jelentése pedig azonos a fentiekben megadottakkal.
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A kondenzációs reakciót gyenge bázis, különösen alkálifém-hidrogén-karbonát — így például nátrium- vagy kálium-bikarbonát — jelenlétében, inért oldószerben — így például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-éterben -, 40°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A (Illa) általános képletü a-halogén-fenilecetsav és a (Illb) általános képletü a-halogén-észtereket ismert módon állítjuk elő (lásd például E.L.Eliel, M.T.Fisk, T.Prosser, Org. Synth. coll. vol. IV., 169, J.Wiley and Sons Inc. New York, 1963).
A (lile) általános képletü a-halogén-amidokat ugyancsak ismert módon állítjuk elő (lásd például J.M.Bruce, F.K.Sutcliffe, J. Chem. Soc., 1957. 4789).
Az új (II) képletü 5,6,7,7a-tetrahidro-2-tieno [3,2-c] piridinont az alábbi módon állítjuk elő:
1. 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridinben a nitrogénatomra trifenil-metil-(tritil) védőcsoportot vezetünk be,
2. a kapott (IV) képletü vegyületből az (V) képletü intermedieren keresztül a (VI) általános képletü bórszármazékot állítjuk elő (2. reakcióvázlat),
3. a (VI) általános képletü vegyületet oxidáljuk,
4. a kapott (VII) általános képletü vegyületet azonnal hidrolizáljuk, és így a (VIII) képletü N-tritil-származékhoz jutunk; e vegyület hidroxi-tautomerként is létezhet (3. reakcióvázlat) ,
5. tritilcsoportot szelektíven, meghatározott körülmények között végzett savas hidrolízissel eltávolítjuk, a kapott (II) képletü vegyütet hidroxi-tautomerként is létezhet (4. reakcióvázlat).
A 2—4. lépéseket az (V), (VI) és (VII) képletü vegyületek elkülönítése nélkül, ugyanabban a reakcióedényben végezzük.
A (IV) képletü tritilszármazékot 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridinből tritil-kloriddal valamilyen szerves bázis savmegkötőszer jelenlétében,valamilyen inért oldószerben — így például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban — állítjuk elő. A kondenzációt előnyösen közönséges hőmérsékleten (20°C-on) végezzük. A (IV) képletü tritilszármazékból R”Li általános képletü alkil-lítiummal — így például butil-lítiummal — vagy valamilyen lítium-amiddal — így például lítium-diizopropil-amiddal — kapjuk az (V) képletü lítiumozott származékot. E reakciót előnyösen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten, valamilyen inért oldószerben — így például hexánban vagy tetrahidrofuránban — hajtjuk végre.
Az (V) képletü lítiumozott származékot ugyanabban a reakcióedényben —20 és —40°C közötti hőmérsékleten B.(OR’)3 általános képletü alkil-boráttal — ahol a képletben R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, kü-2193625 lönösen n-butil-csoport — kondenzáljuk, s így a (VI) általános képletű bórszármazékot kapjuk. Ezt követően ugyancsak ugyanabban a reakcióedényben, 30%-os vizes hidrogén -peroxiddal a (VI) általános képletű vegyületből a (VII) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyből a reakcióközegben hidrolízissel azonnal a (VIII) képletű vegyületet keletkezik.
A (VIII) képletű tritilszármazék irányított hidrolízisét 98%-os hangyasavval, trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-klorid-gáz etil-acetáttal készített 2—5 mólos oldatával, 40°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, s ily módon a tritilcsoport szelektív eltávolításával — anélkül, hogy a tioféngyürű felnyílnék — a (II) képletű vegyületet kapjuk.
Az (I) általános képletű észterek és amidok — ahol az (I) általános képletben Y jelentése -OR vagy (b) általános képletű csoport (R és (b) jelentése a fentiekben definiált) — az (I) általános képletű savakból — ahol az (I) általános képletben Y jelentése hidroxicsoport — is előállíthatók.
Valamennyi (I) általános képletű észtert — ahol az (I) általános képletben Y jelentése -OR képletű alkoxicsoport (R jelentése a fentiekben definiált) — elő lehet állítani a (II) képletű vegyület és a (Illb) általános képletű vegyület reakciójával, gazdaságossági szempontból mégis előnyösen közülük néhány vegyületet, különösen a nagyobb szénatomszámú észtereket, az (I) általános képletű savból — ahol az (I) általános képletben Y jelentése hidroxicsoport — a megfelelő ROH általános képletű alkohollal hidrogén-klorid-gáz vagy tionil-klórid jelenlétében előállítani. A reakciót az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az (I) általános képletű amidok — ahol Y jelentése egy (b) általános képletű csoport ((b) jelentése a fentiekben definiált) —, továbbá bizonyos (1) általános képletű észterek — ahol Y jelentése egy -OR általános képletű alkoxicsoport (R jelentése a fentiekben definiált) — az (I) általános képletű savból — ahol Y jelentése hidroxicsoport — adott esetben aktiválást követően egy, HNR3R4 általános képletű aminnal, illetve ROH általános képletű alkohollal állítható elő.
Az (I) általános képletű sav — ahol az (I) általános képletben Y jelentése hidroxicsoport — aktiválása kis szénatomszámú alkil-(kloro-formiáttaI), különösen etil- vagy izobutil-kloro-formiáttal kis feleslegben vett trietil-amin jelenlétében, —5 és —10°C közötti hőmérsékleten inért oldószerben — így például kloroformban, diklór-metánban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban — végezhető. Ily módon a (XI) általános képletű vegyes anhidrid kapható, ahol a képletben alk jelentése etil-, különösen izobutilcsoport. A (XI) általános képletű vegyület in situ, kis feleslegben vett HNR3R4 általános képletű aminnal, illetve ROH általános kép4 letü alkohollal, 10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kezelhető, amikor is . az (I) általános képletű amid, illetve észter kapható. A reakcót a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az (I) általános képletű savak — ahol a képletben Y jelentése hidroxilcsoport — aktiválása más módokon is megvalósítható. így az (I) általános képletű amidok — ahol a képletben Y jelentése (b) általános képletű csoport (R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott) — olyan módon is előállítható, hogy valamilyen (I) általános képletű savat — ahol a képletben Y jelentése hidroxilcsoport — HNR3R4 általános képletű aminnal diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 1,2-diklór-etánban vagy N-hidroxi-benztriazol jelenlétében diklór-metánban kondenzálunk.
Az (I) általános képletű savakat — ahol a képletben Y jelentése hidroxilcsoport — az (I) általános képletű észterek — ahol a képletben Y jelentése -OR általános képletű alkoxicsoport (R jelentése a fent megadott) — szelektív hidrolízisével is előállíthatjuk. A reakciót a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be. Különösen az (I) általános képletű terc-butil-észterek — a képletben R jelentése terc-butil-csoport — hidrolízisét savas közegben így, például trifluor-ecetsavban, 98—100%-os hangyasavban 5°C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
5-(Trifeni 1-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-tie no [3,2-c] piridin ((IV) képletű vegyület) előállítása
100 g (0,718 mól) 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 80 ml (0,789 mól) trietil-amint adunk, majd 200,2 g (0,718 mól) trifenil-metil-kloridot csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, majd 2000 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, ezt követően szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-ágyon diklór-metánnal átszűrjük. így fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 95°C (pasztaszerü). Hozam: 96%
Ή °NMR: (ppm) (CDC13): 7,57—6,90 (m, 15H), 6,80 (c, J= =6,5 Hz, IH), 6,43 (d, J=6,5 Hz, IH), 3,35 (s, 14), 3,00— 2,33 (m, 4H).
2. példa
5-(Trifenil-metií)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] 2-piridon ((VIII) képletű vegyület) előállítása g (0,0707 mól) 5-(trifenil-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridin ((IV) képletű 3
-3193625 vegyület) 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on butil-lítium hexánnal készített 1,6 mólos oldatából 5,31 ml -t (0,085 mól) csepegtetünk. Ezt követően 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd —20°C-ra hütjük és 23 ml (0,085 mól) tri-butil-borát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 1 órán át 10°C-on keverjük. Ezt követően —40°C-ra hűtjük és 20,1 ml (0,177 mól) 30 tf%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így homokszínű kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 210°C (bomlik). Hozam: 64%. IR (KBr): v>C=O: 1675 cm1;
Ή NMR: (ppm) (CDC13): 7,48—6,96 (m, 15H), 6,02 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,781,43 (m, 6H).
3. példa
5,6,7,7a-Tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridon ((II) képletű vegyület) előállítása
56,9 g (0,143 mól) 5-(trifenil-metil)-5,6,7,
7a - tetrahidro -4H-tieno [3,2-c] - 2 - piridon ((VIII) képletű vegyület) 350 ml 98%-os hangyasavval készített oldatát 90°C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtés után feleslegben vett hidrogén-kloridgáz dietil-éterrel készített oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 100 ml térfogatra bepároljuk. Ezt követően 1000 ml dietil-étert adunk hozzá, a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietii-éterrel mossuk. Az így kapott kristályos anyagot vízben feloldjuk, állati szénnel derítjük, celit-ágyon leszűrjük és fagyasztva szárítjuk. A kapott kristályos anyagot acetonnal, majd dietil-éterrel mossuk, utána szárítjuk. fgy krémszerű kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 210°C (bomlik) . Hozam: 81 %.
1 NMR: (ppm) DMSO-d6): 6,47 (s, 1H),4,974,58 (m, 1H), 4,463,83 (2d, 2H).
4. példa
Metil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] pir idil-5-)-2-klór-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése metoxicsoport, X jelentése 2-CI, a táblázatban l-es származék] előállítása g (0,052 mól) 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c]-2-piridon-hidroklorid ((II) képletű vegyület) 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 10,43 g (0,104 mól) kálium-bikarbonátot és 7,82 g (0,052 mól) nátrium-jodidot, majd 11,65 g (0,0532 mól) metil-a-klór-2-klór-fenilacetátot (a (III) képletben Y jelentése metoxicsoport, X jelentése
2-CI, hal jelentése Cl) adunk. A reakcióele4 gyet 60°C hőmérsékleten 90 percen át melegítjük, majd lehűtjük és 600 ml vízbe öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagél-ágyon etil-acetáttal átszűrjük. A kapott olaj szerű terméket — lehetséges tisztítás céljából — hidrokloriddá alakítjuk, fgy fehér, kristályos hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 130°C (bomlik). Hozam: 58%.
IR (KBr): v^C=O (észter): 1745 cm-1 , v)C=O (tiolakton) 1680 cm-1.
Ή NMR: (ppm): (DMSO-d6) 7,43 (m, 4H),
6,27 (s, 1H), 5,33 és 5,25 (s, 1H, 2 diasztereomer) 4,77—4,38 (m,
1H),3,67 (s, 3H)
5. példa
Metil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridil-5-fenilacetát ]az (1) általános képletben Y jelentése metoxicsoport, X jelentése H; a táblázatban 2-es származék] előállítása
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) a 4. példa szerinti módon metil-klór-fenilacetáttal (a (III) képletben Y jelentése metoxicsoport; X jelentése H; hal jelentése Cl) aralkilezünk. A termék hidrobromidja fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 205°C (bomlik). Hozam: 86%.
IR (KBr): v?C=O (észter): 1745 cm1;
v?C=0 (tiolakton): 1695 cm-1;
Ή NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,60 (m, 5H), 6,57 (s, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) .
6. példa
Metil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2c] piridil-5)-2-fluor-fenilacetát [ (az (I) általános képletben Y jelentése metoxicsoport, X jelentése 2-F: a táblázatban
3-as származék] előállítása
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) a 4. példa szerinti módon metil-a-klór- (2-fluor-fenilacetáttal) (a (III) képletben Y jelentése metoxicsoport, X jelentése 2-F, hal jelentése Cl) aralkilezünk. A termék hidrobromidja fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 213°C. Hozam: 70%.
IR (KBr): v7C=O (észter): 1745 cm-1;
v')C=O (tiolakton: 1690 cm-1;
’H NMR (ppm) (DMSO-d6): 7,48 (m,4H), 6,43 (s,lH), 5,60 (s,lH), 4,83—
3,87 (m,3H),
3,72 (s,3H).
-4193625
7. példa
Etil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tie no [3,2-c] piridil -5)-2 -klór-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 2-CI; a táblázatban
4-es származék] előállítása
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) a 4. példa szerinti módon etiI-a-klór-2-klór-fenilacetáttal (a (III) képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) aralkilezünk. A termék hidrobromidja fehér,kristályos anyag amelynek olvadáspontja 200°C. Hozam: 64%. IR (KBr): v>C=O (észter): 1755 cm-1;
v?C=O (tiolakton): 1690 cm'·1 lH NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,52 (m,4H),
6.53 (s,lH),5,78 (s,lH), 4,30 (m, 2H), 1,18 (t, J= =7 Hz, 3H).
8. példa
Etil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridil-5)-2-metil-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 2-metil-csoport; a táblázatban 5-ös származék] előállítása 5,6,7,7a-tetrahídro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) etil-a-klór-2-meti 1-feni 1 acetátta 1 (a (III) képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 2-metil-csoport, hal jelentése Cl) 4. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hidrobromidja fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 222°C (bomlik). Hozam: 79%.
IR (KBr): v>C = O (észter): 1748 cm1;
v /C=O (tiolakton): 1685 cm-';
Ή NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,38 (m, 4H),
6.60 (s, 1H),
5.60 (s, 1H),
4,23 (m,2H),
2.53 (s,3H), 1,13 (t, J=7 Hz, 3H).
9. példa lzopropil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridil-5)-2-klór-feniIacetát [az (I) általános képletben Y jelentése izopropiloxicsoport, X jelentése 2-Cl; a táblázatban 6-os származék] előállítása 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) izopropil-a-klór-fenilacetáttal (a (III) képletben Y jelentése izopropiloxicsoport, X jelentése 2 Cl, hal jelentése Cl) a 4. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hemiszulfátja homokszínű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 110°C. Hozam: 69%.
IR (KBr): v^C=O (észter): 1750 cm-’;
v^C=O (tiolakton): 1690 cm'1;
’H NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,50 (m, 4H), 6’36 és 6,28 (s,
1H,2 diasztereomer) 5,36 és
5,28 (s, 1H, 2 diasztereomer), 1,33—0,87 (m,
6H).
10. példa
Terc-butil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahídro-tieno [3,2-c] piridil-5)-2-klór-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése terc-butoxi-csoport, X jelentése 2-CI; a táblázatban 7-es származék] előállítása 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) a 4. példa szerinti módon terc-butil-a-klór-2-klór-fenilacetáttal (a (III) képletben Y jelentése terc-butoxi-csoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) aralkilezünk. A kapott olajszerü bázis hozama: 69%.
IR (film): v>C=O (észter): 1740 cm-';
v?C=O (tiolakton): 1690 cm'1;
Ή NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,36 (m,4H), 6,02 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,76— 4,13 (m, 1H),
1,40 (m, 9H).
11. példa
N- [a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tie no [3,2-c] piridil-5)-2-klór-fenilacetil] -pirrolidin [az (I) általános képletben Y jelentése pirrolidinocsoport, X jelentése 2-Cl; a táblázatban 8-as származék] előállítása 4,5 g (0,023 mól) 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c]-2-piridon-hidroklorid 45 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 4,7 g (0,047 mól) kálium-bikarbonátot, majd 3,5 g nátrium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyhez 6,1 g (0,023 mól) N-(a-klór-2-klór-fenilacetil)-pirrolidint (a (III) képletben V jelentése pirrolidinocsoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) adunk hozzá, majd 2 órán át 60°C-on melegítjük. A reakcióelegyhez lehűtés után etil-acetátot adunk, az oldatot vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott maradékot szilikagél-ágyon etil-acetáttal átszűrjük. További tisztítás céljából dietil-éterben hidrokloridot képezünk. A fehér, kristályos hidroklorid olvadáspontja 150°C. Hozam: 69%.
IR (KBr): v/C=O (tiolakton'j: 1690 cm-1;
vjdC — O (amid) 1650 cm-1;
Ή NMR: (ppm) (CDC13): 7,31 (m,4H), 5,90 (s, 1H), 4,90 (s, 1H).
12. példa
N,N-dimetil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridil-5)-2-klór-fenilacet amid (a táblázatban 9-es származék) előállítása
-5193625
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) a 11. példa szerinti módon Ν,Ν-dimetil-a-klór-fenilacetamiddal (a (III) képletben Y jelentése dimetil-amino-csoport, X jelentése 2-CI, hal jelentése Cl) aralkilezünk. A termék hidrokloridja fehér, kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 145°C. Hozam: 75%.
IR (KBr): v>C=O (tiolakton): 1690 cm-1;
v?C=O (amid) 1655 cm-1;
Ή NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,70 (m,4H), 6,08 és 6,00 (s, 1H, 2 diasztereo mer), 2,93 (s, 6H).
13. példa a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro - tieno [3,2-c] piridil-5)-2-klór-fenilecetsav [az (I) általános képletben Y jelentése hidroxicsoport, X jelentése 2-CI; a táblázatban 10-es származék) előállítása
a) módszer: 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c]-2-piridon ((II) képletű vegyület) arai kilezése . 1 G (0,00522 mól) 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridon ((II) képletű vegyület) 15 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához 1,09 g (0,011 mól) kálium-bikarbonátot és 0,8 g (0,0052 mól) nátrium-jodidot, majd 1,07 g (0,00522 mól) a-klór-2-klór-fenilecetsavat (a (III) képletben Y jelentése hidroxicsoport, X jelentése 2-CI, hal jelentése Cl) adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60°C-on melegítjük, majd feleslegben vett 1 n sósavba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonnal és dietil-éterrel mossuk. A kapott homokszínű kristályos anyagot szárítószekrényben szárítjuk.Hozam:60%
b) módszer: az észterszármazék szelektív hidrolízise g (0,024 mól) terc-butil-a-(2-oxo-2,4,5, 6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridil-5) -2-klór-fenilacetát (az (I) általános képletben Y jelentése terc-butoxi-csoport, X jelentése 2-CI), 50 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Az így kapott homokszínű, kristályos anyagot, amelynek olvadáspontja 100°C (pasztaszerű ömledék), 100 ml 2 n sósavban oldjuk föl. Kicsapás után a kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, fgy homokszínű kristályos anyagot kapunk, amely nek olvadáspontja 210°C. Hozam: 80%.
IR (KBr): V/C = O (sav): 1725 cm-1;
v^C=O (tiolak tón); 1690cm_l
Ή NMR: (ppm) (CF3COOD): 7,52 (m,4H),
6,53 (s, 1H),
5,80 (s, 1H).
14. példa (2-Feni I-éti 1) -a- (2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridil-5 )-2-klór-fenilacetát [az (1) általános képletben Y jelentő* se 2-fenil-etoxi-csoport, X jelentése 2-Clj előállítása
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2 - ej -2-piridont ((II) képletű vegyület) a 4. példa szerinti módon (2-fenil-etil)-a-klór-fenilacetáttal (a (III) képletben Y jelentése 2-fenil-etoxi-csoport, X jelentése 2-CI, hal jelentése Cl) aralkilezünk. A termék hidrokloridja homokszínű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 175°C (aceton). Hozam: 71%.
IR (KBr): vzC=O (észter): 1755 cm-1;
v)C=O (tiolakton): 1690 cm'1;
Ή NMR: (ppm) (DMSO-d6): 7,80—6,83 (m, 9H, aromás),
6,28 (s, 1H),
5,46 és 5,28 (s, 1H, 2 diasztereomer).
15. példa
N- [a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tk no [3,2-c] piridil-5)-2-klór-fenilacetil] -morfolin [az (I) általános képletben Y jelentése morfolinocsoport, X jelentése 2-CI] előáll ít á s a
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) N-(a-klór-2-klór-fenilacetil)-morfolinnal (a (III) képletben Y jelentése morfolinocsoport, X jelentése 2-CI, hal jelentése Cl) a 11. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hidroklorid-hidrátja fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 150°C. Hozam: 60%.
IR (KBr): v}C=O (tiolakton): 1690 cm'1;
v>C=O (amid) 1660 cm-*;
Ή NMR (ppm) (DMSO-d6): 7,51 (m,4H), 6,45 és 6,26 (s, 1H, 2 diasztereomer), 4,88 és 4,73 (s,lH, 2 diasztereomer) .
16. példa
N-(3-piridil-metil)-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-cj piridil-5)-2-klór -fenilacetamid [az (I) általános képletben Y jelentése N-(3-piridilmetil)-amino-csoport, X jelentése 2-CI] előállítása 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletű vegyület) α-klór-N-(3-piridil-metil)-2-klór-fenilacetamiddal (a (III) képletben Y jelentése N-(3-piridiI-metil)-amino-csoport, X jelentése 2-CI, hal jelentése Cl) a 11. példa szerinti módon aralkilezünk A termék hidrokloridjának hidrátját homokszínű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 165°C. Hozam: 55%.
IR (KBr):v>C=O (tiolakton): 1690 cm1;
v>C=O (amid) 1660 cm-1;
-6193625
Ή NMR (ppm) (DMSO-d6): 5,52 és 5,43 (s, IH, diasztereomerek).
17. példa
Etil-a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tie no 13,2-c] piridil-5)-4-metoxi-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 4-metoxicsoport] előállítása
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletü vegyület) etil-a-klór-4-metoxi-fenilacetáttal (a (III) általános képletben Y jelentése etoxicsoport, X jelentése 4-metoxi-csoport, hal jelentése Cl) a 4. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hidrokloridja fehér, kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 140°C. Hozam: 91%.
IR (KBr): v}C=O (észter): 1715 cm-1;
v}C=O (tiolakton): 1690 cm-1;
Ή NMR (ppm) (DMSO-d6): 7,65 (m, 4H),
6,53 és 6,61 (s,lH 2 diasztereomer), 5,73 és 5,63 (s, IH, 2 diasztereomer), 3,80 (s,3H)
18. példa [2-( N,N-dietil-amino)-etil-a-(2-oxo-2,4,5, 6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridit-5)-2-klór-fenilacetát [az (I) általános képletben Y jelentése 2-(dietiI-amino)-etoxicsoport, X jelentése 2-CI] előállítása 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletü vegyület) [2-(N,N-dietil-amino) -etil] -a-klór-2-klór-fenilacetáttaI (a (III) általános képletben Y jelentése 2-(dietil-amino)-etoxi-csoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) a 4. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék oxalátja homokszínű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 130°C. Hozam: 61%.
IR (KBr): v^C=O (észter): 1745 cm-1;
V/C=O (tiolakton): 1685 cm-1;
Ή NMR (ppm) (DMSO-dB): 7,64—7,25 (m, 4H),6,23 (s, IH) 4,94 (s, IH)
19. példa a-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tíeno [3,2-c]piridil-5)-2-klór-fenilacetamid [(I) általános képletben Y jelentése aminocsoport, X jelentése 2-Cl] előállítása
5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] -2-piridont ((II) képletü vegyület) a-klór-2-klór-fenilacetamiddal (a (III) általános képletben Y jelentése aminocsoport, X jelentése 2-Cl, hal jelentése Cl) a 11. példa szerinti módon aralkilezünk. A termék hidrokloridja kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 185°C. Hozam: 53%.
IR (KBr): v7C=O (tiolakton): 1685cm”';
v>C=O (amid) 1640 cm”'.
Az alábbiakban részletezett farmakológiai és toxikológiai eredményekkel a találmány szerinti vegyületek toxicitását és toleranciáját, valamint hatását, különösen vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatását jellemezzük.
így a találmány olyan gyógyszerkészítményekre, különösen vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatású készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval képzett savaddíciós sóját tartalmazzák.
Toxikológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek kitűnő toleranciája és alacsony toxicitása igen előnyös.
A különböző állatfajokon végzett akut, krónikus, szubkrónikus és késleltetett toxicitási próbákban biokémiai, makroszkopikus és mikroszkopikus vizsgálatokkal semmiféle helyi vagy általános reakciót, rendellenességet vagy anomáliát nem tapasztaltunk.
Farmakológiai vizsgálatok
A vizsgálatok a fentiekben idézett szabadalmi leírás kiemelt vegyületével, a ticlopidine-nel végzett összehasonlításban a találmány szerinti vegyületek vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatását szemléltetik.
t) Vérlemezke-aggregáció-gátló hatás vizsgálata
A kísérletek során patkányokat orálisan a nulla időponthoz képest 2 órával korábban X mg találmány szerinti vegyülettel kezeltünk. A nulla időpontban Renaud módszerével az altatott állat juguláris vénájából 4 ml vért vettünk. Az aggregációs mérésekkor citráttal kezelt vért használtunk.
a) Vérlemezke-aggregáció mérés adenozin-difoszfáttal ml citráttal kezelt vért gyorsan mágneses keverőre helyezett, mágnessel ellátott kicsiny csőröspohárba öntünk. Néhány másodpercnyi keverés után ml-enként 0,66 g adenozin-difoszfátot (ADP-t) tartalmazó oldatból 0,4 ml-t adunk hozzá. Ezt követően 90 másodpercen át keverjük, majd két 0,5—0,5 ml es mintát .készítünk:
— az első mintát 0,5 ml EDTA-Formol-oldattal, — a másodikat 0,5 ml EDTA-oldattal keverjük össze.
Az EDTA-Formol-oldat hozzáadásának az a célja, hogy a vért stabilizálva rögzítsük az aggregációt, míg az EDTA hozzáadásával épp ellenkezőleg, valamennyi vérlemezke-aggregátum dezaggregációját érjük el.
A két keveréket 10 percen át állni hagyjuk, majd kis sebességgel 5 percen át centrifugáljuk abból a célból, hogy a vörös vértesteket elkülönítsük. A vérlemezkékben gazdag felülúszót elkülönítés után hígítjuk és a vérlemezkéket megszámoljuk.
-7193625
Az aggregáció mértékét az alábbiak szerint számítjuk ki:
jj- 100 = nem aggregált vérlemezkék százalékban kifejezve, ahol I a vérlemezkék száma az EDTA-Formol-oldattal kezelt mintában és II a vérlemezkék száma az EDTA-oldattal kezelt mintában.
A vizsgált vegyület vérlemezke-aggregáció-gátló hatása annál nagyobb, minél jobban megközelíti a fenti viszonysz^m értéke a 100-at.
b) Verlemezke-aggregáció mérése kollagénnel
1,5 ml citráttal kezelt vérhez ml-enként 10 g kollagént tartalmazó oldatból 0,10 ml-t adunk. Az elegyet keverjük, s a vérlemezke-számolást a keverés megszakítása nélkül végezzük.
A szabad (nem aggregált) vérlemezkék számát az idő függvényében grafikusan fo10 lyamatosan követjük, s a görbe meredeksége aggregációs sebességét adja meg.
A legjellemzőbb eredményeket az 1. és 2. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
ADP-vel előidézett aggregációt gátló hatás vizsgálata
Vegyület Orális do'zis (mg/kg) Nem aggregált lemezkék (Z) Get 11 a s (%) Szignifikancia (p)
Kontroll 5 ± 1
1-es szár- 2,5 54 + 12 52 0,001
máz ék.
Kontroll 6 + 1
1-es S2ar- 5,0 96 ± 2 95 0,001
máz ék
Kontroll 3 ± 0
2-es szár- 5,0 47 ± 12 45 0,05
máz ék
Kontroll 3 + 0
3-as sza'r- 5.0 83 + 2 82 0,001
máz ék
Kontroll 5 ± 1
4-es szár- 5,0 49 + 18 46 0,05
máz ék
Kontroll 5 ± 1
5-ös szár- 5,0 70 ± 17 68 0,05
máz ék
Kontroll 8 + 1
ticlopidin 300,0 10 ± 1 2 ns
Kontroll 16 ± 4
ticlopidin 100,0 x 3 nap 60 + 7 52 0,001
UV
2. táblázat
Kollagénnel előidézett aggregációt gátlc ί hatás vizsgálata
Vegyület Orális dózis Aggregációs Gátlás Szignifikancia
(mg/kg) meredekség (%) (p)
Kontroll 1,18 + 0,11
1-es szár- 2,5 0,11 + 0,03 91 0,001
máz ék
Kontroll 2,48 + 0,32
1-es szár- 5,0 A 100 0,001
máz ék U
-8193625
2. táblázat (folytatás)
Vegyület
Orális dózis (mg/kg)
Aggregaciós meredekség
Gátlás Szignifikancia (Z> (P)
Kontroll 1,71 + 0,52
2-es szár- 5,0 0,15 + 0,10 91 0,01
mazék
Kontroll 1,71 + 0,52
3-as szár- 5,0 0,06 + 0,04 95 0,01
mazék
Kontroll 1,94 + 0,16
4-es szár- 5,0 0,65 ± 0,25 66 0,01
mazék
Kontroll 10,3 ± 1,17
ticlopidin 300,0 7,94 + 1,33 23 ns
Kontroll 100,0 x 5,1 ± 0,2
ticlopidin 3 nap 2,2 + 0,2 58 0,01
2) Trombóziséi lenes hatás vizsgálata
E hatást a spirális vénás trombózis módszerével vizsgáltuk.
A módszer — Friedman és Coll. [Am.
J. Physiol. 199, 770—774 (1960)] technikáját követtük — abban áll, hogy egy kiélesített fémspirálist (fogkrém-kitolót) helyezünk el egy patkány vagy cava inforierába. Az állatot 2 órával korábban orálisan a vizsgált vegyület 5%-os vizes gumiarábikum-oldattal készített szuszpenzíójával 10 ml/kg dózisban kezeljük. 5 óra múlva a spirálist kivesszük a trombussal együtt, majd úgy szárítjuk, hogy szűrőpapírral óvatosan leitatjuk. Ezután megmérjük. Mérést követően a trom30 búst a spirálisról eltávolítjuk, majd a spirálist megszárítjuk és ismét megmérjük. A két súly különbsége a trombus átlagsúlyát adja meg.
A legjellemzőbb eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Trombózisellenes hatás vizsgálata spirális modellen
Vegyület Orális dózis Trombus súlya Gátlás Szignifikancia
(mg/kg) (mg) (Z) (p)
Kontroll 3,44 ± 0,.35
1-es szár- 12,5 1,49 + 0,18 57 0,001
mazek
Kontroll 4,82 ± 0,31
1-es szár- 25,0 1,18 + 0,18 76 0,001
máz ék
Kontroll 5,03 + 0,59
2-es szár- 25,0 1,89 ± 0,15 66 0,001
máz ék
Kontroll 3,28 ± 0,29
3-as szár- 25,0 0,94 + 0,05 72 0,001
máz ék
Kontroll 5,25 + 1,79
4-es szár- 25,0 1,63 + 0,08 69 0,001
máz ék
Kontroll 3,90 + 0,40
5-ös szár- 25,0 1,65 + 0,14 58 0,001
máz ék
-9193625
3. táblázat (folytatás)
Vegyület Orális dózis (mg/kg) Trombus súlya (mg) Gátlás (7.) Szignifikancia (p)
Kontroll 3,90 + 0,40
6-os szár- 25,0 2,63 + 0,20 33 0,01
máz ék.
Kontroll 5,52 + 0,37
ticlopidin 200,0 5,05 ± 0,48 8 ns
Kontroll 200,0 x 4,47 t 2,03
ticlopidin 3 nap 2,03 ± 0,25 54 0,001
A fentiekben ismertetett toxikológiai és farmakológiai eredmények a találmány szerinti alacsony toxicitását és kitűnő toleranciáját, továbbá érdekes vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatását szemléltetik. E tulajdonságok a humán- és állatgyógyászatban igen hasznosak.
A találmány szerinti vegyületeket különböző készítményekben adagolhatjuk. Orális adagolásra szánt készítményként tablettát, drazsét, kapszulát, csepp-készítményt, granulátumot vagy szirupot használhatunk. Rektális adagolásra szánt készítményként kúpot, parenterális adagolásra szánt készítményként injektálható oldatot használunk.
Valamennyi egység-dózis előnyösen 0,005 és 0,250 g közötti mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet. A napi dózis a kezelt beteg korától és a betegség súlyosságától függően 0,005 és 1,00 g közötti hatóanyagmennyiség lehet.
A találmányt az alábbi gyógyszerkészítmény példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. Tabletta készítmény
1- es származék 0,100 g
Töltőanyag: kukorica keményítő, laktóz, dikálcium-foszfát, magnézium-sztearát.
2. Drazsé készítmény
2- es származék 0,100 g
Töltőanyag: levilit, burgonyakeményítő, sztearinsav, talkum, porított gumiarábikum, kristály cukor, carnauba paszta, narancssárga S, lakkgumi.
3. Kapszula készítmény
5-ös származék 0,100 g
Töltőanyag: magnézium-sztearát, levilit, kukoricakeményítő, laktóz.
4. Injekciós készítmény
9- es származék 0,075 g
Izotóniás oldat elegendő mennyiségben 5 m 1-hez
5. Kúp készítmény
10- es származék 0,100 g
Félszintetikus trigliceridek elegendő mennyiségben 1 kúphoz
A találmány szerinti gyógyszerkészítmé20 nyékét vérlemezke-aggregáció-gátló és trombózisellenes hatásuk révén a vérlemezke-aggregációban létrejött patológiás elváltozások által okozott betegségek, így például trombo-emboliás kórképek megelőzésére és kezelé25 sére használhatjuk.

Claims (7)

1. Eljárás (1) általános képietű vegyü30 letek — ahol a képletben
Y jelentése hidroxil- vagy -OR általános képietű csoport — ahol R jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenetilcsoport vagy (a)
35 általános képietű csoport, ahol n jelentése 1—4 egész szám, R, és R2 mindegyikének jelentése 1—4 szénatomos-alkilcsoport — vagy (b) általános képietű csoport — ahol R3 és R4 jelentése két hidro40 génatom, vagy két egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy hidrogénatom és egy piridil-(l—4 szénatomos) alkil- vagy R3 és R4 együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak adott esetben még egy második heteroatomként oxigénatomot tartalmazó, telített, 5 vagy 6 tagú heterogyürüt képeznek, és
X jelentése hidrogénatom, vagy 2- vagy 450 -helyzetű halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxí-csoport — vagy farmakológiailag elfogadható, szervetlen és szerves savakkal képzett addíciós sóik és 55 izomerjeik vagy az izomereket tartalmazó keverékeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4,5,6,7,-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridin nitrogénatomjához tritilcsoportot kapcsolunk, az így kapott (IV) képietű vegyületbe -B(OR’)2 „ általános képietű csoportot — ahol R’ kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent — viszünk be, az így kapott (VI) általános képietű bórszármazékot oxidáljuk, az így kapott (VII) általános képietű bórsavszármazékot — ahol a képletben R’ 1—4 szénato®5 mos alkilcsoportot jelent — először (VIII)
-10193625 általános képletű tritilezett származékká, majd (II) képletű 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno [3,2-c] piridonná hidrolizáljuk, mely utóbbit egy (IH) általános képletű a-halogén-fenilecetsav-származékkal — ahol a (III) általános képletben Y és X jelentése a fent megadott, hal jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom — kondenzáljuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észtert — ahol a képletben Y jelentése -OR általános képletű csoport — szelektíven hidrolizálunk, és/vagy egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületből savaddíciós sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű tritilszármazék előállítását szerves bázis jelenlétében, inért oldószerben, közönséges hőmérsékleten végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű tieno-piridin és egy (III) általános képletű amid vagy észter kondenzációját gyenge bázis jelenlétében, inért oldószerben 40°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű észterek hidrolízisét savas közegben, 5°C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
5. Eljárás különösen vérlemezke-aggregá5 ció-gátló és trombózisellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az I. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmako10 lógiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savval készített sóját vagy a lehetséges izomerek egyikét vagy ezek keverékét — ahol Y,X,R,, R2,R3 és R4 jelentése az 1. igénypontben megadott — a gyógyszerkészítésben szo15 kásos hordozó-, hígító- és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal
20 jellemezve, hogy orális, parenterális vagy rektális adagolásra szánt készítmény előállítására alkalmas hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagokat alkalmazunk.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás,
25 azzal jellemezve, hogy az adagolási egységben a hatóanyagot 0,005 g:tól 0,250 g-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk.
HU86456A 1985-01-31 1986-01-31 Process for production of new alpha /-2-i-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydro-tieno /3,2-c/-pirid-5-il/ derivatives of phenil acetic acid HU193625B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8501908A FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1985-01-31 Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40440A HUT40440A (en) 1986-12-28
HU193625B true HU193625B (en) 1987-11-30

Family

ID=9316132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86456A HU193625B (en) 1985-01-31 1986-01-31 Process for production of new alpha /-2-i-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydro-tieno /3,2-c/-pirid-5-il/ derivatives of phenil acetic acid

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4740510A (hu)
EP (1) EP0192535A1 (hu)
JP (1) JPS61246186A (hu)
AU (1) AU581487B2 (hu)
CA (1) CA1265517A (hu)
CS (1) CS253741B2 (hu)
DD (1) DD242229A5 (hu)
DK (1) DK157553C (hu)
ES (1) ES8703881A1 (hu)
FI (1) FI860473A (hu)
FR (1) FR2576901B1 (hu)
GR (1) GR860287B (hu)
HU (1) HU193625B (hu)
IL (1) IL77598A (hu)
MA (1) MA20619A1 (hu)
NO (1) NO162965C (hu)
NZ (1) NZ214982A (hu)
OA (1) OA08196A (hu)
PL (1) PL145159B1 (hu)
PT (1) PT81946B (hu)
SU (1) SU1389679A3 (hu)
TN (1) TNSN86012A1 (hu)
YU (1) YU11986A (hu)
ZA (1) ZA86407B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9169265B2 (en) 2009-12-21 2015-10-27 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparing pharmaceutical compounds and intermediate compounds

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
DE69526443T2 (de) * 1994-10-07 2002-12-12 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
NZ506574A (en) 1998-02-27 2003-06-30 Sankyo Co Cyclic amino derivative having a sulphinyl, sulphonyl or disulphanyl group useful in the treatment of thrombosis or embolism
PT1728794E (pt) 2000-07-06 2008-07-15 Ube Industries Sal de adição maleato de derivados de hidropiridina
HUP0400644A3 (en) * 2000-12-25 2009-06-29 Ube Industries Pharmaceutical compositions containing aspirin
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CZ302135B6 (cs) * 2007-07-09 2010-11-10 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)
WO2009062044A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
CN101289454B (zh) * 2008-06-10 2011-02-16 上海医药工业研究院 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
DE102008046630A1 (de) * 2008-09-10 2010-03-11 Emitec Gesellschaft Für Emissionstechnologie Mbh Modulares Tanksystem für ein flüssiges Reduktionsmittel mit einem Sumpfelement
CN101402593A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法
CN101402643B (zh) * 2008-11-11 2012-11-28 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
CN101402642B (zh) * 2008-11-11 2013-01-09 上海现代制药股份有限公司 一种新型环保制备普拉格雷的方法
CZ2008748A3 (cs) 2008-11-26 2010-06-02 Zentiva, A. S Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
US20120202066A1 (en) * 2009-10-07 2012-08-09 Manne Satyanarayana Reddy Processes For Preparing Prasugrel And Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
CN102863457B (zh) * 2010-02-02 2013-10-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP2545059A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Synthon BV A process for making prasugrel
CN102212069A (zh) * 2010-04-06 2011-10-12 刘桂坤 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用
CN101845052B (zh) * 2010-06-11 2012-01-11 天津药物研究院 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
EP2613783B1 (en) * 2010-08-26 2019-06-12 IPCA Laboratories Limited Methods for the treatment or prophylaxis of thrombosis or embolism
CN101948479B (zh) * 2010-09-29 2013-01-30 横店集团家园化工有限公司 普拉格雷中间体及其制备方法
CN101985451B (zh) * 2010-11-02 2012-04-25 北京赛科药业有限责任公司 普拉格雷中间体的制备方法
CN102002056B (zh) * 2010-11-02 2012-04-25 北京赛科药业有限责任公司 一种普拉格雷中间体的制备方法
CN102276623A (zh) * 2011-06-13 2011-12-14 安徽省虹升生物科技有限公司 一种利用有机硅保护剂进行制备普拉格雷的新方法
CA2839608C (en) * 2011-06-27 2020-07-14 Ipca Laboratories Limited (7as,2's)-2-oxoclopidogrel as anti-thrombotic compounds
CN104341433B (zh) * 2013-08-02 2017-12-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种普拉格雷中间体的制备方法
CN104447867B (zh) * 2013-09-17 2017-12-26 江苏天士力帝益药业有限公司 一种噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CN108570060A (zh) * 2018-05-13 2018-09-25 日照市普达医药科技有限公司 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2495157A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2
FR2495156A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2528848A1 (fr) * 1982-06-16 1983-12-23 Sanofi Sa Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9169265B2 (en) 2009-12-21 2015-10-27 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparing pharmaceutical compounds and intermediate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GR860287B (en) 1986-06-02
AU581487B2 (en) 1989-02-23
FI860473A (fi) 1986-08-01
DK47186D0 (da) 1986-01-30
FR2576901B1 (fr) 1987-03-20
ES8703881A1 (es) 1987-03-01
PL257691A1 (en) 1986-11-04
PT81946B (pt) 1987-12-30
IL77598A (en) 1988-12-30
YU11986A (en) 1987-08-31
DK157553B (da) 1990-01-22
EP0192535A1 (fr) 1986-08-27
ES550448A0 (es) 1987-03-01
AU5242486A (en) 1986-08-07
CA1265517A (fr) 1990-02-06
OA08196A (fr) 1987-10-30
NO162965C (no) 1990-03-14
SU1389679A3 (ru) 1988-04-15
HUT40440A (en) 1986-12-28
CS253741B2 (en) 1987-12-17
PT81946A (fr) 1986-02-01
TNSN86012A1 (fr) 1990-01-01
NO162965B (no) 1989-12-04
US4740510A (en) 1988-04-26
FI860473A0 (fi) 1986-01-31
MA20619A1 (fr) 1986-10-01
FR2576901A1 (fr) 1986-08-08
NO860332L (no) 1986-08-01
ZA86407B (en) 1986-09-24
DD242229A5 (de) 1987-01-21
DK157553C (da) 1990-06-11
DK47186A (da) 1986-08-01
JPS61246186A (ja) 1986-11-01
NZ214982A (en) 1988-04-29
PL145159B1 (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193625B (en) Process for production of new alpha /-2-i-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydro-tieno /3,2-c/-pirid-5-il/ derivatives of phenil acetic acid
US4797413A (en) Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
US4863922A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
FI87216C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat
US5319099A (en) 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone compounds useful as antiinflammatory agents
KR20170123705A (ko) 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용
JPH06271545A (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
EP1200415A1 (en) Diamino-1,2,4-triazole-carboxylic acid derivatives as gsk-3 inhibitors
JP2005522441A (ja) クロピドグレル塩酸塩の多形体及び抗トロンビン化合物としての使用
US4783472A (en) 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH06135938A (ja) ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
KR870000824B1 (ko) 5,6,7,7a-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-c]-피리딘-2-온 유도체의 제조방법
US20090029983A1 (en) Novel heterocyclic compounds having anti-hbv activity
WO2005058315A1 (en) Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US6214838B1 (en) Thienodipyridine derivatives, production and use thereof
US3706747A (en) Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines
JPS6040436B2 (ja) ４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ〔２，３‐ｃ〕‐及び〔３，２‐ｃ〕ピリジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
US4824968A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US4820848A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US4602035A (en) Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
US4590203A (en) Derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and use in treatment of conditions caused by thromboxane A2
US6890923B2 (en) Compounds
US4124596A (en) Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee