HU228082B1 - Cyclic amine derivatives usable for the prevention or treatment of embolism, thrombosis or arteriosclerosis and use thereof - Google Patents

Cyclic amine derivatives usable for the prevention or treatment of embolism, thrombosis or arteriosclerosis and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU228082B1
HU228082B1 HU9903762A HUP9903762A HU228082B1 HU 228082 B1 HU228082 B1 HU 228082B1 HU 9903762 A HU9903762 A HU 9903762A HU P9903762 A HUP9903762 A HU P9903762A HU 228082 B1 HU228082 B1 HU 228082B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
protected
mercapto
unprotected
substituted
group
Prior art date
Application number
HU9903762A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitoshi Asai
Toshihiko Ikeda
Teruhiko Inoue
Ryo Iwamura
Jun-Ichiro Kita
Hiroyuki Koike
Atsuhiro Sugidachi
Katsunori Takata
Kenji Yoneda
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Ube Industries filed Critical Daiichi Sankyo Company
Publication of HUP9903762A2 publication Critical patent/HUP9903762A2/hu
Publication of HUP9903762A3 publication Critical patent/HUP9903762A3/hu
Publication of HU228082B1 publication Critical patent/HU228082B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Rlspjás! srófoló v&ttw&V*
EMBÓLIA, TROMBÓZIS ÉS ARTERIÖSZKLERÓZIS MEGELŐZÉSÉRE VAGY KEZELÉSÉRE ALKALMAS GYŰRŰS AMIN-SZÁRMAZÉKÖK ÉS ALKALMAZÁSUK
A jeten találmány gyűrűs amín-származékokra, gyógyászatilag elfogadható sóikra, amelyek kiváló véríemezke aggregáciő gátló hatással artehoszklerózis előrehaladását gátló hatással vagy hasonló hatással rendelkeznek, es embólia, trombózis vagy artedoszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas szerként használhatók; embólia, trombózis vagy arterioszklerőzis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítményre, amely hatóanyagként a fentebb leül vegyüietet tartalmazza; és a vegyületnek a fentebb leírt betegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik..
Véríemezke aggregácíőt gátló hatású vagy hasonló hatásó gyűrűs amin-származékként egy hktropihdío-származék ismert [például 4 051 141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Sho 59-27895 számú japán közzétételi irat (Kokéi) (EP 99802) és Kel 8-41139 számú japán közzétételi irat leírás (Kokai) (EP542411)}.
A jelen találmány feltalálói bosszú éveken át gyűrűs amin-származékok gyógyászati hatását tanulmányozták. Ennek eredményeként azt találták, hogy speciális gyűrűs amín-származékok kiváló véríemezke aggregácíöf gátló hatással, arterioszklerőzis előrehaladását gátló hatással vagy hasonló hatással (különösen véríemezke aggregáciőt gátló hatással) rendelkeznek, és ezért embólia, trombózis vagy artehcszklerőzis (különösen
89442-3096a MR/JG **
* * 44«
Λ * embólia és sere) alkalmas kezelésére vagy megelőzésére (különösen kezeiéez a felismerés képezte a jelen faIgy a jelen találmány kterozis e és emb< vagy kezelésére alkalmas amin-származékokra és gyógyászatilag ilő vérlemezke aggregációt gá gátló hatással vagy hasonló h vagy arterioszklerózis megelőzésére 3kénf használhatók; embólia, hőmben zis vagy arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítményre - amely hatóanyagként a fentebb leírt vegyületek valamelyikét tartalmazza valamint a fentebb leírt vegyületeknek a fentebb leírt betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik.
A jelen találmány szerinti gyűrűs amín-származék a (I) általános képűfetlen fenilcsoport, ahol a fenllnfóje 1-4 szénatomos alkilosoport, halogénatom, -4 szénatomos alkílcsoport, 1 -4 szénatohelyettesitett 1 -4 szénatomos vagy nítrocsoport, vagy bet űteflen 1-8 szénatomos alifás jelentése
az aoi
értesítője halogénatom, hk rt, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy cianocsoport; helyettesivagy hel csoport, ahol a csoport helyettesítője árucsoport, halogénafom vagy 1-4 szénatomos ; vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karboniícsoport és tt, 3-7-tagú, adott esetben kondenzált gyűrűt gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben védett vagy 1-4 szénatomos, adott esetben védett
A alkilesoporttal szubsztituált és előnyösen egy -ut-Ch-A5 általános képletű csoporttal is helyettesített; az utóbbi általános képletben az R^ és RS helyettesítő azonos vagy eltérő jelentéssel egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénafomos alkilcsoport karboxllcsoport, (1-4 szénatomos aikoxi)-karboníl1 vagy mono- vagy di(1~4 szénatornos alkíi}); es a merkapfocsoportot védő csoport 1-20 szént; 3-20 szénatornos alkenolicsöport; adott t, ahol a csoport helyettesítője ögénafom vagy 1-4 szénatomos előnyös, és a mell Az Rí
1-4 szénatomos alki alkoxicsoport; vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsopod.
R1 jelentésében a helyettesített fenilcsoport helyettesítőjénél az 1-4 egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ilyen például a metik etil--, propil-, izopropil-, butii- szék-butik tero-butil- vagy izobutílcsoport amelyek közül a metii- vagy etílosopcrt Ionosén előnyös.
a halogénen például fluor-, bröm-, klór- vagy jódatom lehet, amelyek közül a fluor-, klór- vagy brőmatom előnyös, és a fluor- vagy klóratom különösen előnyös.
Az íV helyettesített fenilcsoport jelentésében a fluoratommal helyettesített 1-4 szénatornos alkilcsoport fluoratommal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, ilyen például a fluormetík difluormefik frifiuormefil-, 2-flucretll-, 2-üuorpropil-, 3-Üuorpropíl-, 2ik 3-f előnyös.
Ikoxi vagy 4-fluorbutíl-csoport, amelyek közül a dttluoreionyös. és a thfluormefilcsoport különösen jelentésében az 1-4 szénatomos es vagy elágazó láncú 1-4 szénatornos alkoxicsoport
-4és például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxí-, tercbutoxl- vagy izobutoxicsoport tehet, amelyek közöl a metoxi- vagy etoxicsoport előnyös és a metoxiesoport különösen előnyös.
Az R^ helyettesített fenilcsoport jelentésében a (bóratommal helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú, fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport és például fluormetoxi-, dlfluormefoxl-, trlfluonnetoxi-, 2-fluoretoxi-, 2-fluorpropoxí-, zöl a difluomietoxi- vagy a thfluormetoxi-csoport előnyös és a trifluormetoxi-csoport különösen előnyös.
Az helyettesített fenilcsoport jelentésében a rnetilesoport, etilcsoport, halogénatom, fluoratommal helyettesített rnetilesoport, metoxiesoport, efoxiesoport, fluoratommal helyettesített metoxiesoport, cianocsoport vagy nitrocsoport előnyös, amelyek közül a fluoratom, a klóratom, a brómatom, a frifluormefiiesopoft, a difluormetoxiesoport, a trtfluormetoxícsoport, a cianocsoport: vagy a nitrocsoport előnyösebb, és a fluoratom vagy a klóratom különösen előnyös.
A helyettesítők száma előnyösen 1 és 3 között változik, amelyek közül 1 vagy 2 előnyös. A helyettesítők helyzete előnyösen a 2- vagy 4-helyzef, amelyek közöl a 2-helyzet különösen előnyös.
Ra esetben helyettesített 1-8 szénatomos alifás acilcsopört jelentésében az alifás aeücsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-8 * »» φ
-5szénatomos alkanoilosoport, Ilyen például a formll·, acetil·, propíoníl·, butink izobutinh valeril·, izovalenl·, pivaíoíl·, hexánon-, heptanpíl· vagy oktanoílcsoport; vagy (3-7 szénatomos clakloalkiOkarboniicsoport, ilyen a clklopropilkarbomk ciklobutilkarbonil·, ciklopentilkarbonil·, ciklohexilkarboníl- vagy a cíkloheptilkarbonílcsoport, amelyek közül a 2-4 szénatomos alkanoil- vagy a (3-6 szénatomos cíkloalkil)karbonilcsopoft előnyös, és az acetil·, propíoníl·, izobutiril·, ciklöpropilkarbonil· vagy a ciklobutilkarbonil· csoport előnyösebb.
A halogénatom és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport jelentése, amelyek mindegyike az alifás acilosoport helyettesítője, azonos a fenilcsoport helyettesítőjére megadottal, mig az alifás acilosoport helyettesítője előnyösen fluoratom, klóratom, hidroxiiosoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy cianocsoport, amelyek közül a fluor- vagy klóratom előnyösebb, és a fluoratom különösen előnyös.
A helyettesített alifás aeilcsoportokra speciális példaként a következőket említhetjük: fluoracefíl-, difiuoracetil·, trifluoraceííl·, klóracetíl·, triklőraoetil·, brómaeetíl·, jódacetil·, 3-fluorpropíoníl·, 3-klórpropionil·, 3-brómpropioníl·, 3-jódpropíonil·, 4-fluorbutiril-, 4-kiörbutiril·, 5-fluorvaieril·, hldroxíacetil·, 3-hidroxipropionil·, 4-hidroxibutiril-, 5-hidroxivaieríl·, metoxiacetil·, 3-metoxipropioníl·, 4-metoxibutiril·, 5-metoxívaleríl·, efoxíacelil-, 3-etoxípropíonil-, 4-etoxíbutirii-, 5-etoxivaleril·, cíanoaeetil·, 3-cianoproplonil-, 4-oianobutiril-, 5-clanovaieril·, 2-fluorcíklopropilkarbonil·, 2,2-dífiuorcíklopropflkarboníl-, 2-klórcikiopropílkarbonil·, 2-brómciklopropíl· karbon!I-, 2-f luomíklobutil karbon! I-, 2-klörciklobufií karbonil·, 2-f iuorciklópeníllkarbonil·, 2-kiórciklopentílkarbonil·, 2-fluoroiklohexílkarbonil·, 2-którciklohexilkarbonil-, 2~hidmxicikiopropíikarbonil·, 2-bídroxíolklobutilkarboni I-, 2-h idroxici klopenti Ikarbon i 1-, 2-hidroxieikíohexi Ikarboni I-, 2-metoxiciklopropilkarbonil·, 2-metoxlciklobutilkarboníi-, 2-metoxioiklopentílkarbonll-, 2~metoxicíklohexilkarbonl1-, 2~etoxíclklopropíikarbcnil·, 2-eíoxiciklobu* « tilkarbonil-, 2-eioxiciklepentílkarboníl·, 2~etoxicíkiobexíikarbon!l-, 2-cíanocikíopropiíkarboní!-, 2-cianociklobutílkarbonii-, 2-cianocik!opentiIkarbonil· és 2-cianocíklohex!lkarbonilcsoportf melyek közül a fluoracetí!-, difíuoraeeiil-, tnfluoracetíl·, klőracetil-, 3-fluorpropíonil·, 3-klórproplon!!-, hidroxíaceii!-, 3-hidroxípropjoník meioxlacetii-, 3~metox!propíonl!~, etoxiacetil-, elanoacetií- 3-cianoproplonil·, 2-fíuorciklopropílkarbonii-, 2,2-difluorcikiopropllkarboni!-, 2-klőrciklopropílkarbonil-, 2-fluorcíkiobutlíkarbonl!-, 2~klórclklobutl!karbonil-, 2-fluorcíkiopentilkarboníh 2-fioorcikiohexükarbonil·, 2-hWroxicikiopropiIkarbonH-( 2-metoxlciklopropííkarboník, 2-etoxicikIopropílkarbonÍl· és 2-cianocíklopropilkarbonilcsoport előnyös, a fluoracetih difluoracetil-, trifiuoracetil-, klőraceti!-, 3-fIuorpropioníl·, 2-fluorc!klopropiIkarbonii-, 2-klórclklopropiikarbonil· és 2-fiuoreiklobuti!kar~ bonIIcsoport különösen előnyös, és a fluoracetí!-, difluoracetil·, trifiuoracetil·, 3-fluorpropionii- és a 2-fluorcr
a légi benzoltesoport jelentésében-®» az 1-4 szénatomos alkilcsoport, a halogénatom és az 1-4 szénatomos alkoxiesoport jelentése azonos a fenilcsoport helyettesítőire megadottal. A benzol lesöpört helyettesítöjeként a metilcsoport, etilcsoport, fluoratom, klóratom, metoxiesoport vagy az eiöxiesopoíl előnyös, amelyek közül a fluoratom vagy kfóratom előnyösebb, és a fluoratom különösen előnyös.
r2 (1»4 szénatomos alkoxi) karbon! lesöpört jelentésében az 1-4 szénatomos alkoxlrész jelentése azonos a fenilcsoport helyettesítőjére megadottal. A metoxikarboníl- vagy etoxi karbon ilosoport előnyös, ezek közül a metoxi karbon! lesőport különösen előnyös.
A helyettesített 3-7-tagú telített gyűrűs aminocsoport aminorészére, amely kondenzált gyűrűt képezhet, példaként a 2-8 szénatomos gyűrűs
-7amínocsoportökat említhetjük, amelyek oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazhatnak, ilyen például az 1-azihdíníl-, 1-azetidlnih 1 -plrrolídinii-, 1 -pí perié ín l l~, 2H-hexahidroazepín-1 -II-, 7~azabiciklc{3.1.1 }hepfán-7-ik 8-azábíciklo(3,2. ljokfán-8-íi-, 9~azabícíkío[3,3.1 jnonán-9-ík 4-morfohnií-, 4-tiomorfolínii- vagy 4-piperazinilcsoport, amelyek közül előnyös az 1-azefidínik 1 -plrrolldinH-, l-piperidinik 7-azabiciklo[3.t.1]heptán-7-il-, 8-azabiciklöf3.2.1joktán~8~íh 9-szabieiklo[3.3.1]nonán-9-ík 4-morfohníl- vagy 4-tiomoríolí ni lesöpört, előnyösebb az 1-azetídinil·, 1-pírrolidínÍl·, 1-prperidk nik 8-azab5dklo[3.2.1Joktán-84l- vagy a 9-azablciklo[3.3.1]nonán-9-ilcsoport, még előnyösebb az 1-azefidlnil-, 1-pirrolidíníi~, 1-píperidínil- vagy 8-a2abicíklo[3-2,1jokfán-8~ilcsoport, és az 1~azefidinii~, 1-pipendíníl- vagy 8~azabicíkío{3.2.1]oktán~8~Hcseport különösen előnyös, r3 jelentésében a 3-7-tagú gyűrűs aminocsoport helyettesítő, merkaptocsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiicsoport 1-4 szénatomos aíkiírészének és az R4 vagy R5 jelentésében az 1-4 szénatomos alkiicsoport vagy mono- vagy di<1-4 szénatomos alkílkkarbamoilcsoport 1-4 szénatomos aíkiírészének a jelentése azonos a feniiesoport helyettesítőire megadottal, míg az R4 vagy Rs (1-4 szénatomos alkoxljkarbonílcsoport jelentése megegyezik R2 fentebb meghatározott jelentésével.
Az 1-20 szénatomos aikanoilesoport, amely a merkaptocsoport védöcsoportja, egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alkanoiicsoport, és például 1-8 szénatomos aikanoilesoport lehet, amelyet fentebb r2 vonatkozásában említettünk, vagy nonanoll-, dekanoil-, lauroik mirísztoif-, palmitolk sztearoií- vagy i kozanoí lesöpört lehet, amelyek közül az 1-12 szénatomos aikanoilesoport előnyös, az 1-6 szénatomos alkanoilcsoport előnyösebb, és a 2-5 szénatomos aikanoilesoport különösen előnyös.
A 3-20 szénatomos alkenoílcsoportra, amely a merkaptocsoport védőcsoportja, példaként az egyenes vagy elágazó láncú 3-20 szénatomos *Χ** Χ« * X <« X X χ X X X XX X X
X* X » X * Α-Χ χ X χ
-8alkenoilcsoportokat említhetjük, Ilyen például az akroll-, métákról!-, 2-butenoil-, 3-butenoil-, 2-pentenoíl-, 3-penfenoll-, 2-hexenoil·, S-hexenoíh, 2oktenoil·, 3-oktenoU~, δ-dodecenoll- (különösen clsz-formában), palmifoieoih oteoíl· vagy 11~lkozeno!l- (különösen clsz-formában) csoport, amelyek közül a 8-20 szénatomos alkenollcsoportok előnyösek, a 12-20 szénatomos alkenollcsoportok még előnyösebbek, a 15-20 szénatomos alkenollcsoportok még ennél is előnyösebbek, és a palmítoleoil· vagy oleoilcsoport különösen előnyős.
A helyettesített vagy beiyettesítetlen benzoilcsoport és a (1-4 szénatomos alkoxgkarbönilesoport amelyek mindegyike a merkaptocsoport védőcsoportja, jelentése azonos a fentebb az R2-re megadottal.
A helyettesített 3-7-fagú telített gyűrűs amlnocsoportra, amely kondenzált gyűrűt képezhet, előnyös példaként a 3-[védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto~(1~4 szénatomos alkíl)J~1-azetldinílcsopoítot, a 3-[védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto-(1~4 szénatomos alkil)]-!-pirrolldinilcsoportot, a 3- vagy 4-[(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto-] 1-4 szénatomos alkií)]~1~pipendinílcsoportof, a 4~{védeff vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto~( í-4 szénatomos a!kil)]-3-(~CR4R5)~1 -piperldinllcsoportot [amelyben fH és azonos vagy különböző, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxil cső port, (1-4 szénatomos alkcxljkarbondcsoport, karbamoilcsoport vagy egy monoro·'' vagy di( 1 -4 szénatomos alkil)karhamollesoport] vagy egy 8~aza~3~[védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto-(1-4 szénatomos aikií)]blclklo[3.2.1 íoktán-8-i lesöpört.
előnyösebb a 3-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapfoínet 11)-1 -azetldlnilcsoport, a 3-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkaptőmetil)-1-pinrolidlnil· * < φ. * φ φ ♦ φφ φ *· «φφφ φ X φφ φ φ * * * φ φ* vagy nem merkapto-, vagy védett vagy íchmicsoport cameivoen é: ggetlenüi z' ;arbo
Ilcsoport, etíikarba»
O'' ilcsoport vagy dietirkarbamoiicsoport) vagy a
csoport, a 3- vagy vagy nem nem védett merkapto)-3-( r6 azonos vagy különböző, és jelentése atom, m éti lesöpört, éti etoxikarboni mos
S~aza-3-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto1metir)-bicikio(3,2.1 }oktán-8-ilcsoport, még előnyösebb a 3-(védett vagy nem védett merkapto)~i~azetidinil» csoport, a 3-(védett vagy nem védett merkaptoj-l-pirrolidinilcsoport, a 3» vagy 4-(védett vagy nem védett merkaptoM-piperídinHcsopört, a 4-(védett vagy nem védett merkaptoj-S-f^CR^RSj-l-pipendinílcsoport (amelyben R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, a karboxilcsoport, metoxSarborfeoport, etoxSarbonilraoport, karbamoilosoport, metillarbamoilcsoport vagy dimetiikarbamoílcsoport) vagy 8-aza~3~(védett vagy nem védett merkapto)bicikío(3.2.1joktán~ ~8~il tidinil és különösen előnyős a 3»(védett vagy nem védett merkapto)» 1-azévagy nem vér tett merkapto)-'! ~pi| vagy nem védett merkapto)»3»(=CR^R^j (amelyben FH jelentése hidrogénatom és jelentése karboxilcsoport, xiKaroonü .. etoxikamonilcsoport, karbamoil
bamoilosoport vagy dimetifkafbamoiicsopört) vagy 8~aza-3-(védett vagy nem védett merkaptojbici kio(3.2.1 joktán-S-ilcsoport
A (!) általános képletü vegyüietekben az a szénatom, amelyhez az csoport kapcsolódik, aszimmetnás lehet, és ha igy van, akkor a vernie! optikai izomerek al
L Ezek az izomerek és ezek keverékei szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Amikor a (t) általános
- 10tartalmaznak és/vagy a cikíoaf rét helyettesítő talál ható, akkor a veI izomerek alakjában léteznek. Ezek az szintén a jelen találmány szerinti vegyülX * * φ» φ $ * φ φ φφφ
Φ X X J» « «φφφ <><*♦ χ* ΦΦ képleiű vegyüietek tón vagy a gyűrűs gyüiet és
tek körébe tartoznak.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyűlet, ha vagy karöoxilcsoportot jelent, bázissal könnyen gyögyászatilag elfogadható sóvá alakítható, Az ilyen só szervetlen só, például atkáiifémsó, így nátriumsó, káliumsó vagy Htlumsó, alkáliföídíémsó, így kaioiumső vagy magnéziumsó, fémsó, így alumíníumsö, vassó, cinksó, rézsó, níkkeísó vagy kobaltsó, vagy ammóniumső; vagy aminsó, például szerves só, igy tereoktilamin-só, díbenzílaminső, mortolinsó, glükózaminső, fenilgiícinalkll· észtersó, etiléndiaminsó, H-metilglükaminső, guanidinsó, dietilaminsó, trietilaminső, diciklöhexilaminsó, N.hk-dibenziietiléndlaminsó, klórprokainsö, prokainső, dieianolsmínső, N-benzílfenefiiamínsó, piperazinsó, tetrameíiiammőníumsó vagy trisz(hidroximetil)aminometánsó lehet, amelyek közül az alkálifémsók (különösen a nátriumsó vagy káliumsó) előnyös,
Más esetben az (I) általános képletű vegyűlet savval kezelve gyögyászatilag elfogadható sóvá alakítható, ilyen só lehet például szervetlen sav sója, így hidroklorid, szulfát, nitrát vagy foszfát, vagy szerves sav sója, így aeetát, proplonát, hutirát, öenzoáí, oxalát, melónál, szukcínát, maleát, fumarát, tartarát, citrát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzoiszulfonat vagy para-toluolszulfonát, amelyek közül a hidroklorid, a szulfát, a nitrát, az oxalát, a szűkeinél, a fumarát vagy a metánszulfonát«
A fentiek mellett a jelen találmány az (I) általános képletű vegyüietek ura es a sorra is
(élmény szerinti azok a vegyületek, amelyekben R*^ jelentése helyettesített fenilmetil·, etil-, fiuoratommaí helyettesihelyettesített metoxl·, ciano- vagy
ük amelyekben RJ jelentése helyettesített fenilhtcje fluoratom, klórafom, brómatom, thfíuormetll-, difluormetoxi-, triíluormetoxí-, ciano- vagy nítrocsoport;
(3) azok a vegyületek, amelyekben R^ jelentése helyettesített fenílesitett fenilcsoport je~ fenilcsoport je~ a vég) ame száma 1-3* a vegyületek, amelyekben Fd he a helyettesítők száma 1 vagy 2;
(6) azok a vegyületek, amelyekben rd helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők helyzete 2 vagy 4;
(7) azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése adott esetben helyettesített 2-4 szénatomos alkanoíl- vagy (3-6 szénatomos cikloalklí)-karbonilesoport, ahol a csoport helyettesítője fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy cianocsoport; adott esetben helyettesített benzoilcsoport, ahol a csoport helyettesítője metitcsoport, etilcsoport, fluoratom, klóratom, π szénatomos alkoxij-karbo;
(8) azok a vegyületek, amelyekben R4 jejentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikíoaiküj-karboniíesoport; amely csoportok adott esetben (bóratómmal, klórafommal, benzollcsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxíj-karbonilcsoporttal helyettesítettek lehetnek;
(9) azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése acetíí-, propíoníl·, izobufirtl·, ciklopropiíkarbonil·, ciklobutiíkarbonll·, metoxíkarbonll- vagy
-12etoxikarfoonilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal helyettesítettek tehetnek;
(10) azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése propionil-, oiklopropilkarbonil-, rnetoxikarbonli- vagy etoxlkarbonilcsoport;
(11) azok a vegyületek, amelyekben PA jelentése 3~[védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto(1~4 szén a tomos alkil)]- 1-azeíídiniÍcsoport, 3~[védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto(1-4 szénatomos alkil jj-l-pirrolidinilcsoport 3- vagy 4-[védeft vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto{1-4 szénatomos alkil)]-1-pipendiniicsoport, 4-(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto(1~4 szénatomos alkii)]-3-(™CR^R-')-1-plpehdíniicsoport vagy 8~aza-3~[védeft vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto(1-4 szénatomos alkil)]bteikio{3!2,1]oktán-8-itesoporti
R4 és r5 azonos vagy különböző és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, karbamollcsoporf vagy mono- vagy dl(1~4 szénatomos atkii^karbamoilcsoporl, és a merkaptocsoport védőcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil-; 3-20 szénatomos alkenoll·; adott esetben helyettesített benzoil- - ahol a csoport helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport;
(12) azok a vegyületek, amelyekben jelentése 3-(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkaptomefil>1-azetidinílcsoport, 3-(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkaptometlO-l-pirroikilnilcsopoít 3- vagy 4-(védott vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkaptometll>-1-pípehdinilcsoport, 4-(védett vagy nem védett merkaptoH-C-CR^R^vpipe- Iö ridiniícsoport vagy 8-aza~3-(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkaptomefli)-biciklo(3,2;1}oktán~8~ilcsopoh,
R^ és RS azonos vagy különböző és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil·, etil·, karboxil·, metoxikarbonll-, eíoxikarbonil·, karbamoil·, metllkarbamoll··, etitkarbamoil·, dimetiikarbamoil· vagy díetiíkarbamoiicsopod, és a merkaptocsoport védőcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil-, 8-20 szénatomos alkenol!-, adott esetben helyettesített benzoll- - ahol a csőport helyettesítője metil-, etil- mefoxi- vagy etoxlcsoport, fluoratom vagy klőratom - vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karboniicsoport;
(13) azok a vegyületek, amelyekben r3 jej<»ntése 3-< védett vagy nem védett merkapto}-1 -azetldlnilcsoport, 3-<védeti vagy nem védett merkapíö>1~pímöiíd)nii€sopöít, 3- vagy 4-(védeff vagy nem védett merkapto}-1-plpertdlnilcsoport, 4-(védett vagy nem védett merkapto)-3-(= -piperidiniicsoport vagy 6~aza~3~(védett vagy nem védet io[3,2,1 jöktán-8-ílcsoport,
FH jelentése hidrogénatom, RS jelentése hidrogénatom vagy metil·, karboxil·, metoxikarbonll-, etoxlkarboníl·, karbamoil·, mefiikarbamoll· vagy dimefiikarbamoilcsoport, és a merkaptocsoport védőcsoportja 2-3 szénatomos alkanoil-, pal· mítoieoil·, oieoil-, benzoll-, metoxikarbonll- vagy efoxikarbonílcsoport; és (14) azok a vegyületek, amelyekben R3 jelentése 3~(védett vagy nem védett merkapto)~1~azefirtinilcsoport, 4-(védett vagy nem védett merkaptö)-í-pipehdiniicsopod, 4~(védett vagy nem védett merkapto}-3-(CR^RSj-'h-pipendinilcsoport vagy 8~aza-3-(védeft vagy nem védett merkapto}-bioiklo(3,2,1 )oktan-8-itesoport, jelentése hidrogénatom, jelentése karboxil-, metoxikarbonll·,. etoxlkarboníl-, karbamoil-, metllkarbamoll- vagy dimefiikarbamoilcsoport, és
- 14 a merkapfoosoport védőcsoportja 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil-, metoxlkarboníl- vagy etoxikarbonilcsopori.
R1 jelentése az (1)-(3) és a (4)-(8) sorrendben előnyös, r2 jelentése a (7)-(10) sorrendben előnyös, és R3 jelentése a (11)-(14) sorrendben előnyös.
(I) általános képletö vegyidéiként az (1>(3), a (4)-(6), a (7>(10) és a (11)-(14) alatt felsorolt csoportok közöl választott 2-4 csoport bármelyik kombinációja alkalmazható. Előnyös kombinációk a következők:
(15) azok a vegyületek, amelyekben R^ jelentése helyettesített fenilcsoport, ahol a csoport helyettesítője metil-, etil-, fluoratommal helyettesített metil-, metoxi-, etoxi-, fluoratommal helyettesített metoxi-, ciano- vagy nitrocsoport vagy halogénatom és R^ helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők száma 1-3;
jelentése adott esetben helyettesített 2-4 szénatomos alkanoilvagy (3-6 szénatomos olkloalkilj-karbonilcsoport, ahol a csoport helyettesítője fluoratom, klóratom, hidroxi!-, metoxi-, etoxi- vagy cianocsoport; adott esetben helyettesitett benzoiicsoport, ahol a csoport helyettesítője metil-, etil-, metoxi- vagy efoxicsoport, fiuoratom vagy klóratom; vagy (1-4 szénatomos aíkoxí)~karbonilcsoport;
<16) azok a vegyületek, amelyekben jelentése helyettesített fenilcsoport, ahol a csoport helyettesítője fluoratom, klóratom, brómatom, trífluormetll-, dlfluormetoxí-, trtttuormetoxk, ciano- vagy nitrocsoport, helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők száma 1 vagy 2, és
R2 jelentése 2-4 szénatomos alkanoil- vagy (3-6 szénatomos cikloalklO-karboníicsoport, ahol a csoport vagy fluoratommal vagy klőratommal, benzoilcsoporttai vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoportfai adott esetben helyettesített;
(17) azok a vegyületek, amelyekben FŰ jelentése helyettesített fenik
-15esoport, ahol a csoport helyettesítője fluoratom, klóratom, brómatom-, trífluormetík difluormetoxí·, trifluormetoxi-, ciano- vagy nífrocsoport,
Fd helyettesített fenilesoport jelentésében a helyettesítő helyzete 2 vagy 4,
R2 jelentése 2-4 szénatomos alkanoil- vagy (3-6 szénatomos cikloaltólj-karfeonílcsoport, ahol a csoport vagy fluoratommal vagy klőratommal, vagy henzoilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonílosoporttal adott esetben helyettesített,
RS jelentése 3-[védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto-(t-4 szénatomos alkíI)J-1-azeíidínficsGport, 3~[védetf vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett mefkapto-(1 -4 szénatomos alklOj-l-pirrotídlnlícsoport, 3- vagy 4-(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto-{1~4 szénatomos alkil) j1-pípendínilcsoport, 4~(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapto(1-4 szénatomos aíkil)j-3-(~CR^Rs)-1 -píperidlnilcsoport vagy 8-aza-3~(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkapfo(1-4 szénatomos alkl1)]-bicIWo[3,2f1}oktán-8~ ilosoport,
R^ és R5 azonos vagy különböző és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport-, karboxilcseport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonllcsoport, karbamollcsoport vagy mono- vagy di(1~4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, és a merkaptocsoport védöcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil-, 3-20 szénatomos alkenoil, adott esetben helyettesített benzolt- - ahol a csoport helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport, bahgénatom vagy 1-4 szénatomos aíkoxíesoport - vagy (1-4 szénatomos alkoxsj-karbonilcsoport;
(18) azok a vegyüietek, amelyekben R^ jelentése helyettesített fenilcsoport., ahol a csoport helyettesítője fhorafom vagy klóratom, ,ο · sí t, ahol a a helyettesítők helyzete 2
I-, clídopropilkarbonil- vagy fluoratommal vagy metoxikarbonilvícsoporttal adott esetben helyettesítőt <agy nem védett merkapto- vagy védett nem i-azetldlnílosoport, 3-(védett vagy nem védett vagy nem védett merkaptomet0)~1 -pirrolidiniícsoport, 3- vagy 4-(védeft vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkaptőmetií}-1-píperídinlícsoport, 4-(védett vagy nem védett merkapto}-3-(~€R4RS)~i~pípendimÍcsoport vagy 8-aza-3~(védett vagy nem védett merkapto- vagy védett vagy nem védett merkaptometil)~biciklo~ [3,2,1 joktán-8-ilesöpört,
R^ és R5 azonos vagy különböző, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-, etil-, karhoxik meioxíkarbonil-, etoxikarbönik, karbamoil-, metilkarbamoil-, etíikarbamoil-, dimetilkarbamoíl- vagy a merkaptocsoport védocsoportja 1-20 szénatomos alkanoilcsoporí;: 8-20 szénatomos alkenoílcsoport; adott esetben helyettesített benzollcsoport, ahol a csoport helyettesítője metil-, etil-, metoxi- vagy etoxiesoport, lőratom; vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport;
a vegyüietek, amelyekben Rj jelentése helye csoport, ahol a csoport helyettesítője fluoratom vagy klóratom,
R^ helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítő helyzete 2 r2 jelentése propionil-, cíklopropilkarboníl·, metoxikarbonll- vagy efoxlkarbonilcsoport,
R3 jelentése 3~(védett vagy nem védett merkapío)-1-azetidinilcso~ port. 3-(védett vagy nem védett merkapto)- 1~pirroiídinilcsoport, 3- vagy 4-(védett vagy nem védett merkapto)- 1-piperidlnilcsoport, 4-(védett vagy nem védett merkapte)~3-(“CR^R5)-1-pipendínde-soport vagy 8-aza-3-(védett vagy nem védett merkapto>~blclklo(3,2,llöktán~8-iicsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, RS jelentése hidrogénatom vagy a metil·, karboxil·, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, karbamoil·, metiikarbamoil· vagy dirnetiikarbamoíiosoport, és a merkaptoosoport védocsoportja 2-8 szénatomos aíkanoil·, palmitoleoil-, Gíeoik benzoil·, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport; és (20) azok a vegyöletek, amelyekben R^ jelentése fiuoratommaí vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport;
Fd helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők 2 vagy 4 r2 etoxikarbonil
PP jelentése 3~(védett metoxikarbonil· vagy :t merkapto)-1 -azetidinil· csoport, 4-(védett vagy nem védett merkapto)·· 1-pipendinilosoport, 4-(védett vagy nem védett merkapto)-3~(~CR^RS)~i~pípendinilcsoport vagy 8-aza~3~(védett vagy nem védett merkapto)-bicikio[3,2 Jjoktán-8-ifcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, R^ jelentése karboxi-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, karbamoil-, metilkarbamoil- vagy dimetiikarbamoilcsoport, és ia 2-5 szénatomos alkanoil-
ssket adhattuk meg.
I. táblázat
Comp. No. ; Rs «2 R2 R3
h Ph CHO 3-SH-Pyrd
2 2-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd
Jjí 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pyrd
H 4-F-Pb 4-F-PhCO 3-SH-Pyrd
5 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd
6 3-CI-Pb 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pyrd 1
7 4-Cl-Ph i~Bor 3-SH-Pyrd
8 2-Br-Ph FCFfeCO 3-SH-Pyrd
9 10 4-I-Pb —-----------.· --- --- 3-CFProp c-PrCO 3-SH-Pyrd 3-SH-Pyrd |
11 12 2-F-Ph 2-CN-Ph 2>dÍP<-Pr€O c-PrCO 3-SH-Pyrd 5 3-SH-Pyrd j
13 : 1^4 15 9-CN-Ph 2~F-4-Ms-Pfe 2-CF3-Ph Prop ncch>co c-PrCO 3-SH-Pyrd 3-SH-Pyrd_j 3-SH-Pyrd
16 2-Ρ-4-ΟΜΛ MeOCftCG [3-SH-Pyrd
17 2-F-Ph 2-F~o-Pr€G |3-SH-Pyrd |
18 Pent-F-Ph Ac (3-SH-Pyrd |
|l9 2>dí-F~Ph 3-F-Ptop p-SH-Pyrd |
20 2~F~Ph c-PrCO (3-SH-Pyrd
jií Á 2,4-di-F-Ph c-BoCO 3-SB-Pvrd
2-F~6-Ci-Ph Bor 3-SH-Pyrd
5 Λ».? 2-P~6~CN~Ph HOCHjCO (3-SH-Pyrd
Í24 <_ b«-WPfe CF3CO j........... J (3-SH-Pyrd
r 25 Ph BuOCO 3-SH-Pyfe
.26 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pyrá
2? 3-F-Ph EíOCO 3-SH-Pyní
28 4-F-Pfe PfOCÖ 3~8Η-Ρνπ1
Í29 2-Cl-Ph MOCO 3~8H-Pyd
30 3-CÍ-Ph ji~Pr0CÖ b-SH-Pyfé
31 4-CI-Ph |i~BOCO 3-8»Pyrd
32 Ph jcHÖ )3<€%SH>-Pyrd
33
34 ~~~™ r~~ f ----- _ 3-P-Ph [phCO j3<GH2SH>PynÍ
φ *
44 4 4 4 9 4 4
4 9 4 * *
4
Φ 9 4 ♦ * * χφφ X > X ♦* **
149 Ph |suÖC0 |3-SH-Pipd |
150 5 2-F-Ph | MeOCO |3-SH~Pipd
ί : (151 3-F-Ph Ι EtOCO ) 3~SH~Pípd
ί |ΐ52 4-F-Ph j PíOCO fesH-Pipd
|ΐ53 2-Cl-Ph j § 3-SH-Pípd
|ΐ54 3-O-Ph hPsOCO (s-SH-Pipá
5- |ΐ55 4-CI-Ph ( i-BuOCO | 3-SH-Kpd
156 Ph CHO | 3<€H2SHWi
157 j.............. 2-F-Ph Ac 3<C%SH>PÍpd -I
hss 3-F-Ph PhCO 3-(C%SH>Pspd
159 4-F-Ph 4-F-PhCO 3<CH2SH>Pipd
160 2-Q-Pb oPrCO 3-(CH2SH>Pípá
(161 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO j^CHaSFiyPipd
362 4-Cl-Ph l~Bw 3-C®SH>Pipd
163 2-Br-Ph FCHxCO 3~(CH25H)~Pipd
164 44-Ph 3-Cl-Prop 3~(CH25H>Pípd
: 165 2-NOrPh Ic-PrCO 3-(CH2SH}-Pipd
jlőó 2-F-Ph 2^dIF-c~PrCG 3-(CH2SH>PÍpd
167 2-CN-Ph c-PrCG 3-{CH2SH)-Pspd
168 4-CN-Ph bop 3-(OÍ2SH>Pipd
169 2-F-4-Me-Ph N€CH2C0 3-<CB2SK>-Pipd
170 2-CFs-Ph c-PdCO 3-<CH2SH>Pípd
171 24F-4-ÖMe~Ph MeOCHzCO 3-(CH2SH>Pipd
172 2-F-Ph 2-F-c-PíCO 3-(CH2SH>Pipd
173 Pent-P-Ph Ác 3-(CH2SH>Pipti
174 2,6~ds~F~Ph 3-P-Pmp 3-(CH2SH>Pipd
375 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SB>Pipd
176 a/Mi-F-Ph t-BnCO 3-(CH2SH>Pipd
177 2-F-6~Cl-Ph (Búr 3-(C%SH)~Pipd
178 2-F-6-CN-Ph |hoch2co 3~(CH2SH>Pípd
?- μ 79 2~F-ő-NO2-Ph [CPíCO 3-(CH2SH>-PÍpd
·» X
ISO Ph |B«OCO 3-(CH2SHFPipd 1
ISI í 2-F-Ph MeGCO 3-{CH2SO>Ptpd j (OH SFFpPpd
1S2 3-F-Ph jElÖCÖ
183 4-F-Ph MeOCÖ 34CH2SB>Fípd _1 3«COK2SH)-Pipá j
184 2-Cl-Pfe
185 3~€l~Ph 1-WOCO 3~(CH2SH>Pípd
186 4-Cl-Ph FBuöCO 3-(CH2SH>PÍpd
187 Ph CHO 3-SH-Azsd
188 2-F-Ph Ac 3-SH~Ázed
189 3-F-Ph PhCO 3-SH-Azed
190 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-x4zed
191 2-Cl-Ph c-PrCö 3-SH-Azed
192 3-CÍ-Pfe 2,4-díF-PhCO 3~8H-Azed
193 4-CI-Ph 1-Bur 3~§H-Azed
194 2-Br-Ph FCHsCO 3-SH-Azed
195 4~l~Ph 3-Cl-Pmp 3-SH-Azed
196 2~NO2~Fh w .......... c-PrCO 3-SH-Azed
3-SH-Azeá
«« 6 * ·> #κ * * Φ» φ ♦ φ ** > κ * « «* «'*'
2 Π Ph IbuOCO 3-SH-Azed
212 2-F-Ph [mcOCO 3-SK-Ázed
2 η 3-F-Ph EíOCO 3-SH-Ázed
214 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Azed
215 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Az»d
• 216 3-Cl-Ph HMXÖ 3-SH-Azeá
217 4-CI-Ph i-BuOCO 3~SH~Azed
218 Ph CHO 3~{CH2SH)-Azed
219 2-F-Ph Ac 3-Ca%SW-Azed
s220 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH>Az«d I
|221 :————· 4-F~Ph 4~F~Fh€0 3-(CH3SH>Azed 1
222 2-Cl-Ph c-WCO 3~<CH3SH>Ázed
|223 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH>A2ed
ί |224 4-Cl-Ph í-Sur 34CH2SH>Azed
| 5 ................ p25 j2~Br~Fh FQfeCO 3<CH2SB>Azed
226 4-I-Ph 3-Cl-Pmp 34C%SB>Azed
227 2-NO-Ph c-PrCO 34CH2SH>Azed
228 2-F-Ph 2,2-diF-c~PfCÖ 3~(CH28H)-Ázed
229 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH>Azed
230 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Azed
:231 2-P-4~Me-Ph Mí» 34CH2SR>Ased
232 2-CF3-Ph e~Pr€O 3-(CH2SH>Azed
233 2-F4-ÖMe-Ph MeOCHjCO 3~(CH2SH>A2ad
234 2-F-Ph 2-F-c~Pr€ö 3-(C%SB>Azed
235 Pem-F-Ph Ac 3~(CBSH>Azsd
236 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3RCH2SH)-Azeíí
237 |2~F-Pfe c-PrCO 3-(CH2SB>Azed
238 |254-di-F-Ph c-BuCÖ 3<C%SH>Ázed |
:239 2-F~6~CI~Ph Búr 3-(CH2SH>Azed !
240 2-F-6~CN-Ph KOChbCO 'i
241 p-F-ő-NCW |cf3co 3~(Q-i2SH>Áződ
*.♦* x ~ 26
2?
*«*« φ* * '**** > φ φφ * * ♦ *
Φ * *Φ * ** ν Φ * χ φ Φ * * *
Χ^ΦΦ ΦΧ ** »♦
# Jí* * i* * « X * « *1» * * ♦ « * κ« ** « * «♦* *
304 | - ί Ph i BuOCO 3-(CH2SH>-ABOc
305 1 2-F-Ph ) MeOCO 3~(CH28H>A8Öc
306 3-F~Ph EtOCÖ 3<CH2SH>-ABOc
307 4»h PrOCO 3~{€B2SH>ÁSGc
308 2-Q-Pfe MeOCO 3-(CH2SH}-ÁBÖc
309 €t-Ph i-PsOCG 3-(CH2SH>-ABOc
310 4-Q-Ph PSuÖCO 3<CH2SH>ABÖc
311 Ph Ac 4-SH-3-<=CH2)?ipá
312 2-F-Ph Prop 4-SH-3~{=€H2)Fipá
313 2-ö-Ph Ac 4-8H-3<=CH2)Pipd
314 2-F~Pfe c-FrCO 4-SH-3-<=CH2)Pipd
315 2-Ci-Ph Prop 4~8H-3-(-CH2)Pipd
316 2-F-Ph Ac 4-8H-3-(HlB2)Fipd
317 2-CÍ-Ph HhCÖ A-SH-S-éC^jPipd
318 2-F-Ph c-BuCO 4~SH-3-rCH2)Pipd
319 2-Cl-Ph Búr A-SB-S-C-CHí^Hpd
p20 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(CH2)Pípd
321 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SB34M2H2)Pípd
«X * ·> v '
335 2-Q-Ph Ac 4-SH~3~(M3HMe}Pípd
336 2-F-Ph c~Pf€0 4-SH-3~(CHMe)Pipá
337 2-CI-Ph Prop 4-SH-3-(-CHMe)Pipd
338 2-F-Ph Ac 4-SH-3<=CHMe)Pípd
339 2-04% c-PrCO 4-SH-3<CHMe)Pípd
340 2-F-Ph c-8«C0 4~3H-3<<Me}Pípd 1
341 2-O-Ph Búr 4-SH~3-(CHMe)Pipd
342 2-F-Ph PhCO 4-SH~3~C--CHMe)Pipd
j343 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH~3~{~CHMe)Pipd
(344 2,4-dí-F~Ph e~PrCÖ 4-SH~3<-CHMe)Pspá
345 2,644-Ph Ac 4-8H-3~(-€HMe)Pjipá
346 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CBMe)Pípd
347 2-0-1% EtÖCQ 4-SH-3-<=CHMe)P5pd
348 ........ 2-F-Ph }...................................... PrÖCO 4-§Η-3-(<ΉΜΟΡφά
'349 2-Cl-Ph MeOCO 4-Sfí-3<-CHMe)Pípd
350 2-F-Ph BtOCO 4-SH-3-(;:::CHMe)IJipd
351 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(CFlMe)Pipd
352 3-O-Ph EtOCO
353 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(M2HMe)Pípd
354 2-F-Ph BuOCO 4-SK-3~(^CHMe)Pípd
355 Ph Ac 4-SH~3~eCHB)PiH
356 2-F-Ph Pmp 4-SH-3-(CHEOPspd
i 357 2-04% Ac 4-8H-34=A2HEf|Pipd
358 2-F-Ph c~PrCO 4-SH-'3-(CHEt)Pipd
359 2-Cl-Ph Pmp 4-SH-3<=CHEt)Pipd
360 2-F-Ph Ac 4«SH~34~€BEt)Pipd
361 |2-O~Ph c-PrCO 4-3H-3~(~€HEt)Pipd
í 362 2-F-Ph bo 4-SH~3-{~CHEt)Pipd
363 |2-Cl~Ph Búr 4-SH-3-(=CHEt)Pipd
j364 2-F-Ph PhCO 4-SH~3<M3HBjPipd
|365 |2-Cl-Ph !c~&sCO j4-SH-3~(=CHEt)Pipd
*ί.«·
--. 1366 2,4-d.í-F-Ph c-PrCÖ 4-Sfi-3~(~CBEtMpd
ί......................: |367 2;6~d.?-F~Ph Ac 4-SH-3<=CHEíJPipá
)368 | ........... ;í 2-F-Ph MeOCO j 4-SH-3-«Ofö)Pipd
*369 2-Cl-Ph EtOCO j 4-SH-3-(=CHEt)Pipá
370 2-F-Ph PrOCO 1 4-SH-3<=CHEt)FÍpd
371 2~€1-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHEt)PÍpd
372 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3<-CHB)Rpd
373 3-F~Ph MeOCO 4~SH~3~{-a®jPipa
374 3-Cl-Ph EtOCO 4-8H-3-<-CHB)Pipd
375 3-F-Ph PrOCO 4-SH-X-CHEt)Pipd
376 2-F-Ph BuOCO 4-§Η-3<<ΉΒ)Ρίρύ
377 2-Ci-Ph PhCO 4~SH~3-{-CHPr)Pipd
378 2-F-Ph Prop |4-SH-3-RCOPr)Pipd
379 2-O-Ph Ac 4-SH-3<=CHPr)PÍpd
380 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3<=CHPr)PÍfjd
381 2-Ct-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHPr)Ptpd
382 2-F-Ph MeOOO 4-SH-3-(=CHPr)Pípd
383 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHPr)Pípd
384 2-F-Ph EtOCO 4-SPI~3-(CHPr)Pipíi
385 2-Cl-Ph MeOCO 4-Sfr34M3HPőPipd
386 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-{“CHPr)Pipd
387 2-a-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd
388 2-F-Ph Prop 4-8H-3-(-CHBu)Pipd
3389 2-Cl-Fh Ác 4-SH-3<<MBu)Pipd
390 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-{=CHBu)Pipd
391 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(-CHBu^ipd
392 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3<-CHBu)Pipd
393 2-Cl-Ph U-PrCO 4-SH~3-(-CHBu)Pipá
394 2-F-Ph ÍEtOCO 4-SH-3-(-CHBc)P.5pd
395 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pípd
396 2-F-Ph jprOCÖ 4-SH-3<=OBu)Pípd
**
;39? [ Pb Ác 4-SH-3-(«CHCO2Me)Pípá
398 1 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(-CHCO2Me) Pbd
399 | 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3Á-CHCO2Me) p- i
[400 1 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3<=CHCO2Me) pl Ϊ i
i-1 |4Ö1 2-O-Ph Pmp 4-SH-3<=CHCO2Me) -p- >
402 j 2-F-Pb ) Ac 4-SH-3-C=€HCO2Me) Pip<1
403 | 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(<BCO2Me) Psnd
404 2-F-Ph j c-BuCO 4-SH-3-(«CHCO2Me) ρ- s
405 2~Cl~Ph Bor 4-SH~3<-CHCO2Me) Pbá
Ί406 2-F-Ph PhCO 4-SH~3<-CHCO2Me) iPipá
40? 2-Cl-Ph c-BuCG 4-SH-3<CHCO2Me) .p- j
408 2,4-dí-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(-€FICO2Me; Plnd
409 2,6~di-F~Ph Ac 4-SH-3-C-CHCO2Me; 04 nd ..................
410 2-F-Ph MeOCO 4~SH-3-(-CHCO2Me; ^Pínd
411 ...................... 2-CI-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me ,p- s
412 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(~CHCO2Me)PÍpd
413 2-Cl-Pfe MeOCO 4-SH-3-<-CHCO2Me IPÍöd
414 2-F-Ph EtOCO 4-SH~3~(~:CHCO2Me )Piod
r 415 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-<=CHCO2Me IPrnrf
416 3-Cl-Ph EtOCO 4-8H-3-(-€KCO2Me
41? 3-F-Ph PiOCX> 4-SH-3-C<BCÖ2Ms ÍPinsi
[418 2-F-Ph BuOCO Á-SH-3~(-CHCO2Me)Pípd
[419 Ph Ác 4-8H-3<-CRCO2EWpd
[42ö 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(-aiCO2B)> Knd
(421 2-Cl-Ph Ác 4-SH-3-(-CHCO2Eí) Knd j
[422 2-F-Ph c-PrCO 4~SB«3-(~€HCO2El) p· j
|423 2-Cl-Ph [Prop 4-SH-3-(~CHCO2Et) r φύ 1 i
424 [2-F-Ph |Ac 4-SH-3-<=CHCO2Et) Pspd 1
[425. |2-CI-Ph Ic-PrCO 4-SH-3-C=€HCO2Et)Pipá
[426 [2-F-Ph jc-BuCO 4-SH-3-(-CHCO2a)
[42? p-Ci-Ph tor 4-SH-3-(CHCO2Et)
* X *1 s
:428 2-F35h 1 PhCO | 4~Sfí~3-KHCÖ2B)Pípd
429 2~em c-BuCO 4-SB-3X-CHCOsB^ipd
430 2,4-di-F-Ph c-Pr€O 4-SlF3-(-CHCO2Et)Pipd
431 2>di~F-Ph Ac 4~SB-3X-eHCÖ2Bt)PÍpd
432 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3<CHCO2Et)Plpd
433 2-CI-Ph EíOCO 4-SB-3-(CBCO2Et)Pipd ;
(434 2-F-Ph PrOCO 4~SH~3~é€HCO2£í)Pipd
ί 435 2~C1-Ph MeOCO 4-8H~3~éCHCO2Et)Pipd
436 2-F-Ph EíOCO 4-SB-3XCHCO2Et)Pipd
437 3-F-Pfe MeOCO 4-SH,3<-aiCO2Eí)Ptpó
438 3-Cl-Ph Eí(XX) 4~SH~3~(~CHCO2Eí)Pipd
439 3-F~Ph PrGCO 4~SH»3»(“CHC{32Eí)PÍpd
440 2~F~Ph .. . BuGCG 4-SB-3X-CHCO2Eí)Plpd
441 2-CI-Ph PhCO 4-8Η-3Χ<Ή€θ2Ρτ)Ρφ4
442 2-F-Ph Prop 4-SH-3X“CHC02Pr)Pipd
443 2-G-Ph Ac OH~3XM3BCG2Pr)Pípd
444 2-F~Ph c-PrCO ^SH-SX-CHCOiPíjPIpd
445 (2~CÍ~Ph c~BuCÖ 4-SB-3X==CBCO2Pr)Bpd
446 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CH€O3Pr)Pipd 1
447 b-a-Ph 5 ...................................... c-PrCO 4~Sfí~3<<SCO2Pr)PÍpd
448 í 2-F-Ph EíOCO 4-SH-3X~CBCÖ2Pr)Pípd
449 2-Cl~Ph MeOCO 4-8B-3X-CBCO2Pr)Pipd
450 2-F-Ph PrOCÖ 4-SH-3<CHeO2Pr)Pípd
451 í 2-Cl-Ph PhCO ...... ................. 4-SH~3-(<MCÖ2Bu)Pípá
452 :: 2-F-Ph Prop 4-SH~3X-aiCO2Bu)Pípd I
453 2-Cl-Ph Ac 4-SH~3~(::OIC02Bu)Pipd
454 2-F-Ph c-PrCO 4AHA4A:.HC0:3Bo}PnA
455 p-a-pfe c-BuCO T “ < H-SH-S-f-CBCCEBujPipd
456 b-F-Ph MeOCO [4-SFF3~(-CBCO2Bu}Pipd
|457 b-O-Ph c-PrCO Í4-SB-3X=CBCO2Bu)Pípd
$ 2-f-Ph EíOCO (4-SB-3-(CBCO2Bu)PÍpd
* ♦ .·»..♦
♦..* ·«·
459 2-cm MeOCO 4-8H-34=CHCO2Bu)Pípd
460 2-F-Ph PrOCO 4~SH-34-:CHCÖ2Bu)Pipd
461 Ph Ac 4~SH-3<<BCCX>HJPÍpd
462 — 1 2-F-Ph | Prop 4-SH-X<BCÖOHjPÍpd
463 2-01-1¾ Ac 4-SH-3<-CHCOOH3Pipd
464 2-F-Ph c-P?CO 4~8H-3<-CBCOOB)PIp4
465 2-CÍ-Ph Prop 4-SH-3-(<BCOOH>PÍpd
466 2-F-Ph Ac 4~SH-34<HCOOH)P1pd
467 2-CÍ-Ph c-Pf€ö 4-SH-3<=CHCOOH>Pípd
468 2-F-Ph c-BnCO 4~SH-3-(<HCOOH)PÍpd
469 2-Cl-Ph .............. Búr 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd
|470 2-F-Ph ....... ...... ' PhCO 4~SH-3-(B3HCOOB)P?pd
|471 2-CFPh c-BuCO 4-SH~3-(<;H€OOH)Pipd
472 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4~8H~3~(“CHCOOH)Pipd
473 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(-CHCOOH>ípd
474 2-F-Ph MeOCO 4-SH~3~(-CBCOÖH)Pipd
475 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(-CHCOOH>Pípd
476 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd
477 2-Cl-Ph MeOCO 4~8H-3-{-CHCGOH)Pipd
478 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(CHCOOH5Pip(l
479 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(CHCOOH)Pipd
480 3-CÍ-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOHjPípd
481 3-F-Ph PrOCO 4-SH04-CHCOOH)Pípd
482 2-F-Ph buoco 4-SH-3~(”OOCOOH)P5pd
483 Ph Ac 4-8B-34<’H€ONM:e2)Pipd
484 2-F-Ph Prop 4-SH-34CHCONMe2)Pipd
485 2-Cl-Ph Ac ^SB-S-C^FCOBMeojPipd li
486 2-F-Ph c-PrCO Í4-SH-3<=<^ÖNMe2JPipá
487 2-Ci-Fh Prop 4-SH-3-(=<BCX>NMé2)Pipd
488 2-F-Ph Ac k-SK-S^KHCOWeaJPipd
'489 2-ChPh c-PrCO |4-SB~3~(=CHCONMe2)Pipd
490 2-F~Pfe e-BuCO 3 4-SH-3<=CHCC>NM^pá 1
491 2-Cl-Ph Búr P 4-Sfr3<-CHCONKfe2)P;pd
492 2-F-Ph FhCO j 4-SH-34™CHCONFÍe2)Flpd j
493 2-CFPh c-BuCO ks&34-CHCONMe2)Fi.pd
494 2,4-dFF-Ph c-PíCO 1 4~SH-34<BCÖNMe2)Pipd
|495 2>di~F-Ph 1 4-SH-34-CHCONMú2)Fipd
496 2-F-Ph MeOCÖ ksH-3X=CHCONM^)Pípd
(497 2-Cí-Ph ..............I EíOCO |4-SH-3<<HCONMs2)Pipd
498 2-F-Ph PrOCO ksH-S^^CHCONM^Pipd
499 2-CFPh MeOCÖ 4-SH-3<=CHCONM^>Pípd
500 2-F-Ph EíOCO 4-SíF3-(-CHCONMe2>Fipd
501 3-F-Pfa MeOCO 4-SH~34-CHCONMe2)Fipd
502 3-Cl-Ph EíOCO 4~8HOÁ-CHCONMe2)Fipd
503 3-F-Ph PrOCO 4-SEt3<=CHCONMe2>Fspd |
504 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(-CHCONMe2)Pípd
505 Pb Ác 4-SH-3-{CECONHlvle)Pípd
506 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(-CHCONBMe}Pípd
507 2-CÍ-Pb Áe 4-SO-3~(==CHCONHMe}Pípd
508 2-F-Ph c-PrCÖ 4-SH-3<=CHCONHMe^ipd
509 2-Cl-Fb Prop 4-SH-3-eCBCONBMer3pd
510 2-F-Pb Ác 4-SB-344CHCÖNHMeWpd
,511 2-Cl-Ph c-PíCO 4-SH-3-(CHCONlíMe3Pipá
b 2-F-Ph e-BuCO 4~5Η~34<Ή€ΟΝΗΜ©)ΚρΟ
l$n 2-CI-Ph Búr 4~SH-34A?HCÖNMe>)Pípd
)514 2-F-Ph FhCO 4-SH~3-(-CHCONHMe)Pípd
Isis 2-CI-Ph «e-BuGÖ |4-SH-3-(«CHCONHMe)Fípd
516 2;4»ái~F~Ph e-Pí€O 4-SH~3-(-CHCONHMe)FÍpd
517 2>ái-F~Ph ÁC 4-SH~3~(-CHCONHMe}Fípd
518 2-F-Ph |MőOCO 4-SH-3<==CHCONHMe)Fípd
519 2-CI-Ph Iboco 4-SH-3~(-CHCONRMe)Pí0
520 l2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(CHCONHh4e)Pípd
♦0 * «0
521 2-CI-Ph MeOCO 4-SH-3<-CHCONPÍMe)Pipd
522 2-F-Ph j EíOCÖ 4-SH-3-<CHCOMíMe^ipd
523 3-F-Ph | MeOCO 4-SH-3-KHCÖNHM^lpd
524 3-Cl-Ph 1 EíOCÖ 4-SH-3<<BCONHMe)Pípd
525 1 3-F-Ph 1 PrOCO 4-5H-34-CHCON.HMe)Pípd
526 $ 2-F-Ph BuöCO 4-SH-3-(-CHCONIAMe)Pípd
52? 2~Ci~Ph PhCO 4-SH-3~<-€HCONH2)Pipd
528 2-F-Ph Fcp 4-SH-3-(-CHCONH2)Kpd
529 2-a-Ph Ac 4-SH-3~(=CHCOMH2^*ipd
530 24M% e-PrCO 4-SH-3<=CHCONH2)Rpd
531 2-CÍ-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pípd
532 2-F-Ph iMeOCO 4-SH-3<-CHCOMH2)Pípd
533 2-CÍ-Ph c-PrCO 4-8H-3-(-CHCONH2)Pípd
534 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-('-CHCONH2)Pipd
535 2-CÍ-Ph MeOCO 4-SH-3-(==€OCONK2)Pipd
536 2-F-Ph PrOCO 4-SB-3-(-CHCONH2)Pspd ;
537 2-Cl-Ph PhCO 4-$H~3-(:::CHCÖNHEí)Pipd ;
538 2-F-Ph Prop 4-SH~3-(~CHCÖNHEí)Pipd
539 2-CÍ-Ph Ac 4-SH-3~(~CHCONHF4)Pípd
540 2-F-Ph e-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)^pd
541 2-Cl-Ph c-BuCÖ 4-SH-3-(=€HCONHEt)Pipd }
542 2-F-Ph MeOCO 4~SH-34-CHCONHEt)Plpd
543 2-Cl-Ph Ic-PrCO ..... ···· 1 4-SH-3-(-CHCONKEt)Pip4
544 2-F-Ph IBOCO 4-SH-3<<BCÖNHEí)Pipd
545 2-Cl-Ph beOCO 4~S&3-(<BC(MB^ipd
|546 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(-CHCONHB)Pipd
547 2-F-Ph Prop 3-SH-Pytd
548 2-F-Ph t iProp 3-SAc~Pyrd
549 2-F-Ph Prop F3-SPwp-Pyrd
550 2-Cl-Ph Prop 3-SB-Pyrd
551 2-Cl-Ph Prop 3-SÁc-Pytd
φ *
X *
X * *«
• χ*
X X ♦ ♦ * * X ** * ί χ X » * *
Χ>·χ X 4 9 9 *κ * *
~ 38
635
636
2-CUPh
4-SB2-C!~Ph
EtOCO
4-SAc-Kpd
637
2-C1~Ph te3S
2-CPPh
4-SEur-PÍpd
639
2-Q
4-SPiv-Pipd
φ* *·*
645 1 2-F-Ph Prop 4-CH2SPÍv-Pípd
646 b-F-Ph Prop 4-CH2SHxn~Pípd
647 | 2-F-Ph Prop j - --j 4-€%SPaÍ-PÍpd
648 | 2-F-Ph Prop 4-CH28Stí~Pípd
649 1 ^~F~Ph Prop 4-CB28GÍoPipd
650 | 2-F-Ph Prop 1 4-€H2SCÖPh-Pípd
651 2-Cl-Ph .Prop 4-CH28H-Pipd
652 j 2-Cl-Ph Prop 4-CHjSAoPípá
653 2-Cl-Ph Prcp 4-€H28Prop-Pipd
654 2-CFPh Prop 4-CH2SBro~Pipd
655 2*CI*Ph Prop 4-CH28Piv-Piptl
656 1 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SAc~Pipd
657 2-F-Ph |c-PrCO 4-CHsSPropFÍpd
658 2-F-Ph c-PrCÖ 4~CH28Bro~Pipd
659 2-F-Ph _ c-PrCO 4<CH2S-i-Bur>Pipd
660 2-F-Ph c-ftCO 4-CH2SVal-Pipd |
661 2-F-Ph c-PtCO 5 4~C%SHv~Pipd
662 2-F-Ph c-PrCO 4-€B:5Hw~Pípd
|663 2-F-Ph c-PrCO 4~CH2SLw~Pipd |
664 2-F-Ph c-PrCO 4-CHjSPahPipd [
665 2-F-Pfe c-PrCÖ 4-€K2S~S&Pipd I
666 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SAcr-Pípd |
667 2-F-Ph c-PrCO 4~CH2SOIo~Pípd
668 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCOPh-Pípd
669 2-O-Ph c-PrCO 4-CH2SAc-Pipd |
670 2-Q-Ph c-B€O 4-CH2SProp-Pípd 1
671 2-Cl-Ph e-PrCO 4~CH28B«r»Pipd
(672 2-Cl-Ph Ic-prco
673 2-Cl-Ph L-PfCO 4CH2SVMpd |
674 2-Cl-Ph c-PrCO 4-C«2SPiv~Pípd
|675 2-F-Ph (hfeOCO 4-CH2SAc~Pipd
X' X φ X
Φ χ
«.«»« ** ♦ ** * φφ φ *φ φφ «φ φ
* φ φφ ** a 40
676 2-F-Ph | — MeOCO 4-CH3SFtop~Pipd
677 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SBur-Pípd ,
678 2-F-Ph | MeOCO 4-CQÍ2S-lBur>Pipá
679 2-F-Ph MeOCO 4~€H28W~Ptpá
480 2-F-Ph MeOCO 4~C%SPiv~Pipá
681 2-F-Ph | MsOCO 4-CH2SHxn-Pípd
682 2-F4G ί MeOCO 4~€H3SL&u~Pipá
683 2-F~Ph MeOCO 4~CH2SPal-Pípd
684 2-F-Ph MeOCO 1 4-CH2S~Sil-Pípd
685 2Wh MeOCO 4-CH28Aer-Ptpd
686 2-F-Ph MeOCO 4-CH2Söte-Pipd
( 687 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SCÖPfe~Pjpd
688 2-Cl-Ph MeOCO 4-Q42SAe-Ptpd
689 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SProp-Pípd '
690 2-CFPh MeOCO 4~CH3SBuM4pd
691 2~Cl~Ph MeOCO 4~(CH3S~i“Bur)-P3pd
692 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SVal-Pipd
693 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SPiv-Pipd
694 2-F-Ph EíÖCO 4-CH2SH-Kpd
695 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SAe-Pípd
696 2-F-Pfe EtOCO 4-CH2SPtop-Pípd
697 2-F-Ph EtOCO 4-CHaSBur-Pípd )
698 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPív-Pípd
699 2-F-Ph EtOCO 4-C%SHxn-Pipd
700 2-F-Ph EtOCO :4-CH28PaI-Pipá
701 2-F-Ph EtOCO jd-CHsSSÜ-Pipd
702 2-CI-Ph EtOCO 4~€H3SH~Pipd
703 2-Cl-Ph EtOCO 4-CK28Ae-Pipd
704 2-CI-Ph EtOCO A-COsSPmp-Pipd
705 2-CÍ-Ph EtOCO 4-CH3SBur~Pípd
706 2-CÍ-Ph EtOCO 4-CH2SPív-Pípd
» X
X ***··*
723
2~Q4
3-SAc724
2-cí-:
c~Pr€O
738 | 2~C1-Ph MeOCO 3-SVsl-Pipd
739 Í2-Cl~Ph | MeOCO 3^SPiV”ripd
ί | ’ (740 |2-F-Pfe ί EtOCO 3-SH-Pipd
741 b-F-Ph EíOCO 3-SAc-Pípd
i * 742 p-F-Ph EíOCO 3-SProp~Pipd
743 1 2-F-Ph EíOCO 3-SBur-Pípd
744 2»F~Ph EíOCO
745 2-CFPh 3-SH-PÍpd
746 2-CI-Ph EíOCO 3-SAc-Pipá
747 2-Cl-Ph EíOCO 3-SProp-Pípd
748 2-CI-Ph EíOCO 3-SBur-Pspd
749 2-CI-Ph EíOCO p-SPÍv-Pipá
750 2-F-Ph ,Ac................................... 3-Qfc8Ao-Pipd 1
751 2-F-Ph 3-ai28FFPbd 1
752 2-F-Ph 3-CHjSAc-Pipd .................. |
753 2~F~Ph Prop
|754 2-F-Ph Prop ζΓ&ΐ ís- 1
Í755 2-F-Ph Ρτφ 3-€%SPiv-Pípd |
756 2-CI-Ph hop ·> Z'íYT Cv?_? TV i s
757 2-CI-Ph Pmp
758 2-CI-Ph Prop
759 2-CFPh Prop 3 ~CH>SB«f-Pí pd
760 2-CÍ-Ph Prop 3-CH2SPiv-Pípd
761 2-F-Ph oPrCO ........ ........- 3~CH2SAoPípd
762 2-F-Ph c-PrCO 3~CHjSProp~Pipd
763 27-7¾ c-PrCO 3~CH2SBw~Pipd
764 2-F~Ph e-PrCO O-tCHjS-i-BurpRpd
765 2-F-Ph e-PrCO 3-CIESVaI-Pipd
766 2-F-Ph e-Pr€Ö 3-Cfí2SPív-Pipd
767 2-F-Ph c-PrCO 3-CHjSCÖPh-Pípd
,76S 2-CI-Ph c-PrCÖ Js-CHsSAe-Pipd
769 1 - 2-CI-Ph e~PrC0 3-€H2SProp-Pipá
770 2~Cl~Ph c~PrCO 3-CH2SBMipd
771 2-Q-Ph c-PrCG 3-CH2SVMipd
772 2-Cl-Ph j c-PrCO 3-CHiSPív-Pípá
773 2-P~Ph MeOCO 3-CH2SAí>-Pipd
774 2-P~Ph MeOCO 3~CH28Prop-Pipd
775 PP... .j 2-F~Pfe MeOCO 3-CH2SSur~Pipd
776 2-E~Fh MeOCO 3-(CH2S~í-Bur>Pipd í
777 2-F-Ph MeOCO 3-CBsSVal-Pipd
778 2-F~Ph MeOCO 3-CB28Piv-Pipd )
779 2-P-Ph MeOCO ....... ............. 3-CH2SCOPh-Pipd j
780 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pipd |
781 2-Cl-Ph MeOCO 3~CH»op-Fspd |
782 2-Cl-Ph MeOCO 3-CB2SBMipd 1
783 2-CI-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd |
784 2-CI-Ph MeOCO 3~CH2SPiv-Pípd j
ί 785 2-F-Pb EtOCO 3-CH2SH~Pipd
786 2-F-Pfe EtOCO l-CHjSAo-Pipd
787 2-F-Ph BOCÖ 3-CH2SProp-Pipd
788 2-F-Pfe EtOCO 3-CH2SBMipd
:789 2-F-Pfe EtOCO p-OWív-Pipd (
790 2-CFPh EtOCO p~CH2SH~Pípd |
791 2-0% EtOCO Ís-CHaSAo-PIpd
792 2-0-% EtOCO |...... fj.................. ..............
'793 2-OPh EtOCO j'3-CH2SBMípd j
794 2-CI-Ph EtOCO 3-CH2SPív~Pipd |
795 2Mb Prop 3-SH-Azed |
796 2«h Prop 3-SAc-Ázed
797 2-F-Ph Wop S-SProp-Azed
798 2-CI-Ph Prop b-SB-Ázeá
799 2-CÍ-Ph Ptop p-SAe»Azed
φφ * β φ φ φ ' ♦ * φ φ '♦ φ φφ φ **
Φ X φ* χ·* φ φ φφ
§31 2-F-Ph BOCÖ ; 3»8Ac~ÁB0c
832 2~CI~Ph | MeOCO ASÁc-ABOc
833 2-CI-Ph EtOCO 3-SAe-ABÖc
834 2»fe Prop 3-ffi2SB~ÁBCk
835 2Wh Prop 34B2SAs>ABÖc
836 2-F* Prop 3-CH2SProp~ÁBOe
837 2-a-Ph Prop 3-Oí2$H«ABÖe
838 2-CM Prop 3-CH2SAoAB0c
839 2-F-Ph o-PrCO 3-CH2SAoABOc
846 2-F-Ph c-PrCö 3-CH2SProp-ABOc
841 2~Q~Ph c~BCO 3“CH2SA&-ABOc
842 2-F~Ph MeOCO 3-CH2SAo-ABOc
843 2-F-ft MeOCO 3~€H2SProp~ABOc
844 2-F-í% EtOCO 3-CHsSAoABOc
845 2~CI~Ph MeOCO 3-CífcSAc-ABOc
846 2-CI-Ph EtOCO S-CHaSAoABOe
847 2~F4% Prop 4~SAc-3-(-CB)Pípd
848 2-F-Ph Prop 4-SProp~3<-CH2)Pípá
849 2-F»Ph Prop 4-SB«r-3-(~Cíi2)Pípd
850 2«h Prop 4-8W-3-KW^pd
851 2«h Prop 4~SPA~3~te€H2)Pipd
852 2-04% Prop 4-SAc-3~(-eB2}Pipd
853 2-04% Prop 4-SProp-3-e€Hj)Pspd
854 2-F~Ph c~Pr€Ö 4~SAe-3<<%)Pipd
855 2-F-Ph c-PrCG 4-^rop-3<<B2)Kpd
856 2-F-Ph c-PrCG 4»SBar~3<=aií)Pipd
857 oPrCO 4-S-i-Bw-3-(“CH2)Plpd
858 '2~F4% e-PrCO 4-SVal-3-(-CH2)Plpd
859 2-F* c-PrCO '4-SPiy-3<<H2jPIpd
860 2-CI-Ph e~Pr€O 4-8Ac-3~(<%jPtpd
861 W4% e-PrCO |4-SProp~3<^H2)Pipd
V *
862 2-OÍ-Pfa c-PrCÖ 4-SBut-3-(=CH2)Pipd
863 2-CFPh c~Pr€O ESYd~3<-Cf-F)Pipd
864 2~C14% c-PrCO | 4-SPÍv-3-(<H2)Pipd
865 2-F-Ph MeOCO 4-SÁe-3-(=€H2)PÍpd
866 2-F-Ph MeOCO 4-SPmpd<K7B2)PÍpd
867 2-F-Ph MeOCO 4-SBurf-KHiW
868 2-F-Ph MeOCO | 4~MFBtv-3<=CH2)Pípá
869 2-P-Ph ......... ; MeOCO ..... ................... 4~SYal-34<IÍ2)Pipd
876 2-F-Ph MeOCO 4-SPb-3-(=C^Xipd
871 2-O-Ph MeOCO 4-SÁc-3-{-CH5)Pípd
872 2~cm MeOCO 4-SProp-3<<^|Kpd
873 2-CÍ-Ph MeOCO 4-SBur~3~(=€H2)Pípd
874 2~Q~Pfe MeOCO 4-8^31-3-(=0¾)^
875 2~CPPb MeOCO 4-SPiv~3-(=CH2)Pípá
876 2-P-Ph EtOCO 4-SÁc-3~(=Cn2)Pipd
1877 2MB BtÖCO 4-SProH4^%>Rpd
878 2-E-Fb EtOCO 4-SEue3~(=CH2Wi
879 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd
886 2-F-Ph EtOCO 4-SPÍv-3-(=€H2)Pipd
881 2~Cl~Ph EtOCO 4~§Ac~34-CH2)Wd
882 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3<:::€H2)Pipd
. §83 2-F-Ph Prop 4»SÁc-3(=CHMe)Pípd
884 2-F-Ph Prop 4-SProH4<Me)PÍpd
885 2-F-Ph Prop 4-SBiff»3~(=CHMe)Pipd
886 2-F-Ph Pmp 4-SVá-3<=K^Me)P^d
887 k-F-Pb Prop 4-SFív~3~(=CHhfe)Pipd
888 ...... ......... 2-Cl-Ph Prop 4-SAo-3-(=CHYíe)Pipd
889 2-Cl-Ph W 44SPmp-3-(«CHMeftá
890 2-F-Ph c-PrCÖ 4~SAe~3~{=CHMe)Pípd
891 2-F-Ph c-PrCO 14~SProp~3~(:=€HMe}Pipd
892 2-F-Ph jc-PtCO 4-SBvr-3-(-CHK4e)Pípd
* *· * Ο V « φ * * * Α ♦ * ** φ » ♦ .♦ ·*.
«'*♦'« ** **
V » * φ φ 47
ÍT3 2-F-Ph c-FrCO 4-S4-Bur-3<-CHMe^ipd
894 2-F-Ph e-PrCÖ 4-SVal~3-(-CHMe)Pi|M
895 2-F-Ph c-PrCO 4-S?ÍY-3-(M3HMe)Pipá
896 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=<MMe)PÍpd
897 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPmH^<BMe^Ípd
898 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-H=C^Me)Pípd
899 2-Cl-Ph ,,ΓΓΓ,Γ , 1J J .1 . . , c-PrCO 4-SVal~3-(=CHMe)Pípd
900 c-ftCO 4~SPrv-3<<We)Pipd
901 2-F-Ph MeOCO 4-SAc~3~(=CHMe)Pipd
902 2-F-Ph MeOCO 4-8Prop-3~{=CHMe)PÍpd
903 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-X-CBLMe)Pip<í
904 2-F-Ph 1 MeOCO 4-S-i-Bw-3-(<aMe)PIpd
|905 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd
906 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(-CHMe)Pipd
907 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAe~3-(M7HMe)PÍpd
908 2-CPPh MeOCO 4-SPmp~3~(-CHMe)Pipd
909 2-CFPh MeOCO 4-3Btff~3-eCHMe)PÍpá
910 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVsl-3-(=CHMe)Pípd
911 2-Cl-Ph MeOCO 4~SPiv~3~(=CHMe)Fipd
912 2-F-Ph BOCO 4-SAc-3<=CBMe)Pípd
913 2-F-Ph BOCO 4-8?rop~3-<M3HMe)Pspd
914 2-F-Ph aoco 4-SBor-3-(CHK<e)PÍpd
915 2-F-Ph stoco 4-SVal-X«CHMe)PÍpd
916 2-F-Ph BOCO 4-8Pív-3-(-CHMe)Pipd
917 2-Cl-Ph BOCO 4-8Ao-3-(=Cme)Pipd
918 2-Cl-Ph BOCO 4-8Pröp-3-(=CHMe)Pipd
919 2-F-Ph Prop 4~SAe~3~{-CHBí)Pipd
920 2-F-Ph Prap |4-SPK>p-3-(-CW)Plpá
921 2-Cl-Ph Prop 4-SA.c-3-(:::CHEt)PÍpd
922 2-F-Ph c«0 4-SAe-3-(=€HB)Pípd
923 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp~3~(-CHEl)Pipd
924 2-F-Ph e-PrCO 4~SBur-3~(-CHEt)Kpd
925 2-F-Ph c-PíCO ^S-í-Bur-S-f^CHEt^ipd
926 2-F-Ph c-PrCO 4-SVaí-3-C=CBEt)P5pd
927 2-F-Ph e-PrCO 4-SPÍ¥-3-í<:nEt)Pipá
928 2-Q-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHEtJPipd
929 2-Q-Ph e-Pr€O 4-^rop-3-(-€HEt)Pípd
930 2-F-Ph MeOCÖ 4-SAc-3<CHEt)PIpd
931 2-F-Ph MeOCÖ 4-Shop-3-K:H£t)PÍpd
932 2-F-Ph MeOCÖ 4-8Bur-3~(-CfíEt)P?pd
933 2-F-Ph MeOCÖ 4-S-i-Bur«3<-CHEt)Fipd
934 2-F-Ph MeOCÖ 4-8Vah3-(^CHEt)PÍpd
935 2-F-Ph MeOCÖ 4-5Pív~3~(<HBt)Pipd
936 2-Q-Ph MeOCÖ 4-SÁe-3-C==CHEt)Pipd
337 2-Q-Ph MeOCÖ 4-SProp~3A~CHEt)Pipd
938 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(==CHEt)Pipá
939 2-F-Ph EtOCO 4-SPraH~K>WM
940 2-Q-Ph EtOCO 4-SAö~3<-CHEt)Pipd
941 2-F-Ph Prop 4-SAc-3A-CHPr)Pipd
942 2-Q-Ph Prop 4-SH-3-(=CHPr)Pípd
943 2-Q-Ph Prop 4-SAe-3<=CHPrJPÍpd
944 2-F-Ph e-PrCO 4-SÁc-3-('C.HPr)Pspd
945 2-F-Ph sMhCO 4-SProp-3-(-CHPr)PIpd
946 2-F-Ph c~PrCO 4-SB«r-3-{M»-)Pípd
947 2-F-Ph e-WCO 4-SVat-3-(“Q1W)Pipd
94S 2-F-Ph c-PxCO |4-SFto-3-HWr)Fipd
949 2-Q-Ph c«Pí€G kSProp-3^CHft)Pípd
950 2-Q-Ph c-PrCO 4-SAe-3-(<»)^
951 2-F-Ph MeOCÖ 4-SAc-3~(=CHPr)Pípd
952 2-F-Ph MeOCÖ 4-SProp-3-K3HB)Pipd
953 2-F-Ph MeOCO 4-SBur~3~(-€HPr)FÍpd
954 2-F-Ph | MeOCO ^SW~3<<31A)Pipd
Λ, * ♦' 4 * ** * * ~
955 2-F-Ph [ MeOCO A8Piy~3-(-CHPr)Pipá
956 2-CFFh MeOCO 4-SAc-3-(-CHPr}Pípd
957 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(-CHPr)Fipd
958 2-Cl-Ph [ EtOCO 4-8Ác-3<=CHPr)Fipd
959 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(“CHPr)Pipd
:960 2-F-Ph Prop 4-8Ac-3-(-CHBu}Pípá
[961 2-Cl-Ph Prop 4-SH-34-ClffiuJPipd
962 3-Cl-Ph Prop 4-SAe-3-C-CHBu^ípd
963 2-F-Ph c-PrCÖ 4-SAc-3-C=CHBu|Pipd
964 2-F-Ph e-PrCG 4-SProp-3-(==CHBu)Rpd
965 2-F-Ph e-PrCG 4-5Bttr-3~(-CHBu)Pipd
Í966 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(-CHBu}Kpd
967 2-F-Ph c-PrCO 4-SKv-3-(<HMPÍpd
[968 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-34-CHB«)Pípd
969 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=C.HBu)Fipd
970 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd
971 2-F-Ph MeOCO 4-8Frop~3~(xCHBu)PÍpd
[972 2-F-Ph MeOCO 4-8Bur-3-(~CHBo)Pipd
973 2-F-Ph MeOCO 4~SVal~3-(CHBa)Pipd
974 2-F-Ph MeOCO 4~SPiv-3~(<HBu)PÍpá
975 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAe-3~(-CHSu}Pipd
976 2-F-Ph EtOCO 4-SA>3<<2©ujPipd
977 2-CPPh EtOCO 4-SH-3-k€HBu)Pipá
978 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAe-3-(-CHBu)Pipd
979 2-F-Ph Prop 4-SAc~3-(-CHCO2Me)Fipd
989 2-F-Ph Frop 4-8Ρπ^3^<3ί002Μ&)Ρίΐ^
481 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(-CHC02Me)Pipd
- [982 2-P-Fh Prop 4~SVal-3<-CHCO-Afe)Fípd
983 2-F-Ph Prop OPhróMKBCOaMeW
984 2-Cl-Ph Frop 4-SAc-3-(-CHCO2Me)Pipd
[985 2-Cl-Ph Prop 4-SFroH<<^O2Me^ipd
ff ♦ ff* ff ff ff* ·*
X ff
986 2-F-Ph c-PrCO 1* l~SAe-3-(CHCO2Me)Fipd
987 2-F-Ph c-ftCO 4-SPmp-3-<=€HCO2MeWd
988 2-F-Ph e~WC0 4-SBOT-3-(-CHCO2Me)PÍpd
989 2-F-Ph e~ft€O 4-S-i-Bur-3-<-CHCO2Bíe)Pipd
990 2-F-Ph c-PrCO 4-SVaí~3<=aíCO2Me)Fipd
991 _ 2-F-Ph e~Pr€O 4-SPív-3-(CHCO2Me)Pipd
992 2«cm e-PrCÖ 4-8Ác-3-(-CHCO2Me)Pipd
993 2-Cl-Ph c-ftOO
994 2-Cl-Ph c-ft-CO d-SBur-S-C-CHCOsMejPípd
995 2-Cl-Ph e~Pr€O 4-SYd-3-(<SCO2Me)Pipd
996 2-Cl-Ph c-PíCO 11 4-SPiv~3-(<3HeO2Me)Pipd
997 2-F-Ph MeOCO 4-SAe-3-(-CHC0^íe)Pipd
998 2-F-Ph MeOCO ^SPmH-C^^COsMejPipd
999 2-F-Ph MeOCO 4~SB«f~3~(<HCO2Me)Pípd
1000 2-F-Ph MeOCO d-S-i-BurO^CHCOsKieW
jlOOl 2-F-Ph MeOCO 4-SValO-(-CHCO2Me)Pipá
1002 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(CHCO2Me)Pipd
7003 2-Ci-Ph MeOCO 4-SA&-3-C=aiCO2Me)Pipd
1004 2-Cl-Ph MeOCO 9-SProp-3~(<aCO2Me)Fipd
1005 2-Cl-Ph MeOCO d-SBurO-C-CHCOíMejPipá
1006 2-Cl-Pb MeOCO OW-3-^HC03Ms)Pipd
1007 2-Cl-Ph MeOCO 4~SPivO~(<BCü2Me)Pipé
1008 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=----CHCO2Me)Pipd
1009 2-F-Ph EtOCO
1010 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(CHCO3Me)PÍpd
1011 2-F-Ph EtOCO 4-SW-3-(<SCO2Meripd
1012 2-F-Ph EtOCO 4-SPÍv-3-(-CHCO2Me)Pipd
1013 2-Cl-Fb EtOCO d-SAc-Sd-CHCOiMejPípd
1014 2-CI-Ph EtOCO d-SPmp-SA-CHCOsAíejPipd
1015 2-F-Ph Pwp 9-SA<>3-eCHCOsWipá
1016 2-F-Ph Prqp 4-SPmp-3<«€HCO3Et)Pipd
« » φ φ* * X φ ♦ * φ φ φ φ « > * * φ φ φφ φ »* < φ φ « Φ φ * ♦ φφφφ ΦΦ X» ** **
1017 ξ 2-F-Ph Frop 4-SBvr-3-(-€!HCO2Eí)Pipd
101S 2-F-Ph ; Frop 4-SVd-3<=CHCO2Et)Pítpá
1019 |2-F-B Frop ^v-S^-CHCOiEtJFípd i
1020 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(-CHCO2E^ípá
1021 2-Cl-Ph Prop 4-SProp~3~(-aiCOsEí)Plpd
1022 2-F-Ph e-FrCO 4-SAe-3<=CHCO2Et)Fipd
1023 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-e=CHCO3Eí)Rpd
4024 2-F-Ph c-PrCO 4-SBw-3-(=CHCO2Et)PÍpd
ί 1025 2-F-Ph c-PrCO 4-S-í-Bur-3-(<MCO2Et)Fipd
2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd
(1027 2-F-Ph c~BCO 4-SPiv“3-(=CHCO2Et)P5pd
1028 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAe-3-(-CHCO2Et)Plpd
1029 2-Cl-Ph c~FrCO ^SProp-SR^^CO^EOPipd
1030 2-Cl-Ph e-PrCÖ 4-SB«r-3-(=CHCO2Et)Pípá
1031 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVd~3-(=CHCO2Et)P5pd
1032 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPív-3-(=CBCO2Et)Pipd
1033 2-F-Ph MeOCO 4-SAj>3<=CHCO2B^ipd
1034 2-F-Ph MeOCO d-SProp-S-C^HCOíEíjPlpd
1035 2-F-Ph MeOCO 4-SB«r-3-(-CHCO2Et)Pipd
1036 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CF[CO2EtFÍFt =
1037 2-F-Ph MeOCO 4-8Val-3-(CHCO2Et)Pipd
1038 2-F-Ph MeOCO 4-8Piv~3~(~CHCO2Et)Pípd
1039 2-O-Ph MeOCO 4~8Ac~3~RCHCO2Et)PÍpd
1040 2-O-Ph MeOCO 4-8Prop-H<BCO2Eí)Pipd
1041 2-CI-Fb MeOCO 4-SBur-3~(-CHCO2Et)PÍpá
1042 2-O-Ph MeOCO 4-8Val-3-C-€HCO2Et)Pípd
1043 2-O-Ph MeOCO d-SFiv-S-C-GlCOiEOPipd
1044 2-F-Ph BOCO 4-SAc-3-(-CBCO2Eí)Pipd
1045 2-F-Ph EtOCO 4-SProp~3-(-aiCO2Et)Pipd
1046 2-F-Ph EtOCO |4-SBur-3-(-COCO2Et)Pipd
1047 2-F-Ph EtOCO jd-SYsl-S-C^CHCO^Plpd
* ♦# * *« *
04 < < » * 44 4« ~ 52 ·~
1048 2-F-Ph BOCO 4-SPÍv-3-C=€HCO2Et^ipd
1049 2-Q-Ph BOCO 4-SÁe-3«{<BC02Et}Pipd
1050 ; 2-Q-Ph BOCO 4-SPmp-3~(=C.HCO2Eí)Pipd
1051 2-F-Ph Pmp 4-SAc-3-C-COCO2Pr)Pipd
1052 2-Q-Ph Prop 4-SH-3Á:CHCÖ2ft-)Pipa
1053 2-Q-Ph Ρκφ 4~SAe~3-(“C13€G2B)Pipd
1054 2-F-Ph e~ft€ö 4-SAc-3<-CHCO2Pr)Pípd L
1055 2-P-Ph c-PrCO 4~SPmp-3-KBCÜ2Pr)Pipd
1056 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-<-CHCO2Pr)Pipd
1057 2-F-Ph c-PrCO 4~SVaF3^-C.HCO2'ft-)PÍpá
1058 2-F-Ph c~BCO 4-SPÍv-3-(=€HCO2Pr)Pipd
1059 2-Q-Ph c-PrCO 4-SProH^<BCO2Pr)Pspd
1060 2-Q-Ph c-Pr€ö 4-SAo-3-C=CHCOsW^ipd
1061 2-F-Ph MeOCO 4-SAe-3-C-QiCO2Pr)Pjpd
1062 2-F-Ph MeOCO 4-5Prop~3-(-CHCO2Pr)Pipd
1063 2-F-Ph MeOCO 4-SB«r-3-(=CBCO2Pr)Pipd
1064 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(<MCO2Pr)Pipd
1.065 2-F-Ph MeOCO 4~SPiv-3-(-CHCO2.Pr)Pipd 1
1066 2-O-Ph MeOCO 4-SAc-34M33CO2?r)Pipd
1067 2-F-Ph EíOCO 4-SAc-3-(-€HCOsPOPIpd
1068 2-Cl-Ph EíOCO 4-SÁe~3-(-CHCO2Pr)Pip6
! 1069 2-Cl-Ph EÍOCO 4-SH~34-CHCO2Pr)Pipd
1070 2-F-Ph Pmp 4-SAc-3-(:-:CHCO2Bu)Pipd
1071 2-Q-Ph Pmp ^^-(«CHCOsBu^
<1072 2-cm Prop 4-SAe-3<=€HCO2Bu^ipá
3073 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(“CHCOsBu^ípd
1074 2-F-Ph e-PrCO 4-SPröp-3-(~CHCO2Bü)Pipd
1075 2-F-Ph c-PrCO 4-SBnr-3-(-CHCO2Bo)Pípd
1076 2-F-Ph ic-BCO 4-SW-3-(=<HCO2Bu)Pipd
1077 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(-CHCO2B«)Prpd
h078 2-Q-Ph c-PrCO A-SPmp-S-C^CHCOsöulPipá
1079 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc~3~(-€BCO3Bu)Pipd
1080 2-F-Ph MeOCO j-SAcM-C-CHCO^BMPipd
1051 2-F-Ph MeOCO 4~SPmp-3-K>C02Bn)Pipd
1082 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-C<HCOsBu>Pipd 1
1083 2-F-Ph MeOCO 4-8Va-33-CHCO2B»)Pipd
1084 2-F-Ph MeOCO 4-SPrv-3-(M3ICO2Bu)Pipd
1085 2-Cl-Ph MeOCO «Ae-S-C^HCOsBo^pd
1086 2-F-Ph EtOCO 4-SAc~3-(-CHCO3Bu)Pipd
1087 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu}Pípd
.1088 2-Cl-Ph EtOCO ........................ 4-8Ac-3^CHCO2Bu>Pipd
1089 2-F-Ph Prop 4-SAc~3-(“CHCO2H)Pipd
1090 2-F-Ph Prop 4-SPmH-^CHCO2H)Pipd
1091 2-F-Ph Prop 4-SB«r-3-(-CHCO2H)Plpd
1092 2-F-Ph Prop 4-SW~3-KBCOsH)Plpd
1093 2-F-Ph Prop 4-SPiv~3~(-CHCO2H)Pipd
1094 2-Cl-Ph Prop h-SAc-S-f-CHCO^Pipd
1095 2-Cl-Ph Prop 4-SPíop-3<<5íCO2H)Pipd
1096 2-F-Pfe c-PrCO 4-SAe~3-(<HCO2H)Pípd
1097 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp~3~(-CHCO2H)Pípd
1098 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(-€HCO2H)Pipd
1099 2-F-Ph e-PrCO 4-S-i~Bor~3~(«CHC02.B5Pipd
ΠΟΟ 2-F-Ph c-PrCÖ 4-S Val-3-(-CHCO2HPipd
1101 2-F-Ph [c-PrCO 4-8Piv-3-{==CHCÖ2H)Pipd
1102 2-Cl-Ph c-PrCO ^SAe-S-CCBCOsHTipá
3103 2-Cl-Pfe c~PrCÖ 4-SProp-?M^HCO2HMpd
1104 2-Cl-Ph c-PrCO 4-Sfe3-<-CHCO2H^ipd
1 1 ..... 1105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3<<HCO^fópd
1106 2-cm oPrCO 4-SPA-3-(-CHCO2fi)Pipd
1107 • · ···· 2-F-Ph MeOCO 4-SAo-3-(CHCO2H)P5pd
1108 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(M:BCO2H)PÍpd
1109 2-F-Ph (MeOCO ^SBw^-C^íCOsWipa
** * ♦· ♦* » * κ Φ « * * *
Φ * ΦΦ φ *♦
Φ Φ « χ φ * * * * »·»Φ ·♦·♦ »* *♦ ♦*
- 54 ~
1110 2-F-Ph MeOCÖ 4-S-í-Bur-3-(-CHCO2HMpd
ΠΠ 2-F-Ph MOCÖ 4-8Val-34-CBCO2BJPÍpd
1112 2-F-Ph ...... ' 4; MeOCO 4-SPiy-3-(<BCÖ2Wipd
Π13 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3<=€HCO2H^ipá
1114 2-Cl-Ph MeOCÖ 4-§Pmp-3<<HCO2WPípd
1115 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(-CBCO2HPpd
1116 2-Cl-Ph MeOCÖ «Val-S-C-CHCChHjPipd
1117 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPív~3~(<HCG2HjPipd
,1118 2-F-Ph EíOCO 4~SAc-3-{=CHCÖ2H)PÍpd
1119 2-F-Ph EíOCO 4-SProp-3-(=CBCO2Wípd
1120 2-F-Ph EíOCO 4-SBur-3-(-CHCO2B)PÍpd
1121 2-F-Ph EíOCO 4-SW-3-(<HCO3B^Prpd
1122 2-F-Ph EíOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H^ipd
Π23 2-Cl-Ph EíOCO 4-SAc-3-(<:HCO2O5Pipd
1124 2-Cl-Ph EíOCO 4-SProp-3-(<31CO2höP5pd
1125 2-F-Ph Prop 4-SAe-34-CHCOFWW4
1126 2-F-Ph Ρκψ 4-SProp-3ACHCÖNMes)PÍpd
, 1127 2-F-Ph Prop 4~SBor~3<=CHCONMe2)Pipd
1128 2-F-Ph Prop 4-SVaJ-3<^CONMe2)Pjpd
1129 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pípd
1130 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-34'=CHCONMe2)Pípd
1131 2-Cl-Ph Prop 4-^hop-3<<BCONM«2^ipá
1132 2-F-Ph c-PrCO 4-SA.c~3~(-CHCON.Mo2)Pípd
1133 2-F-Pfe c-PíCÖ d-SProp-S-HllCONMeőPipd
'1134 2-F-Ph c-PrCO 4-SBor-3-(CHCONMe2^ipá
1135 2-F-Ph c-BCO 4-S~Í-Bur-3-(-CHCöNMe2)Pipd
1136 2-F-Ph e-PrCO A-SVd-S-C-OHCONMesjPipd
1137 2-F-Ph c-PrCO 4-SPív-3-(=CHCONhfe2)Pípd
1138 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCORMe2)Hpipd
1139 2-Cl-Ph c-PrCO 4~SProp~3<-CfíCONMe2)Pipd
1148 (a-Cl-Ph c-PrCO d-SBur-d-í-CHCOWesjFipd
*χ *« ** > ♦· ♦* φ ♦ ♦♦ * ** * \ φ * ** * *♦ « Φ « * β * * X * <<«> ♦* X* ** »* ~ 5.5 -
1141 2-Cl-Ph e-PrCÖ B8Vd-3-C<B€OWe2)Pipá
1142 24» c-PCO 4-8Ptv-3-(=CHCONMe2)Pipd
1143 2-F-Ph .........................' ; MeOCO 1 4-SAe-3<<HCONMez)Plpá
1144 2-F-Ph MeOCO 4-5Pmp-34-CHCONM.e2)Pipd
1145 2-F-Ph ί MeOCO j ^SBur-S-C-CHCOW^Pipd
1146 2-F-Ph MeOCO i .....nnnnnr,rnn” 4-S-i-Bw-3-(::CHCöNM^)Pipd
1147 2-F-Ph MeOCO ^SVal-S-CCHCOWesjPipd
1148 2-F-Ph MeOCO 4-SPly~3-(-CHCONMe2)Pipd
1149 2-Cl-Ph ; MeOCO 4-SAoX-CHCONMe5)PÍpd
1,50 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3<-C.HCONKSe2)Pipá
4151 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBuf-3~(-CHCONMe2)PM
4152 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-{=CHCONMe2jPipd
4153 2-Cl-Ph MeOCO 4-5Plv-3~(^C0We2)Pipd
'4154 2-F-Pfe EtOCO 4-8Ác-3-(-CHCONMe2)Bpd
4155 2-F-Ph EtOCO 4-8Prop~3-(-CBCONMe2)Pípd
4156 2-F-Ph EtOCO 4-SBw-3-{=CHCONMej)Pipd
4157 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-<=CHCONMe2^ipd
;1Ι58 2-F-Ph EtOCO 4-8PhA3-H>lCöNMe2^1pd
1159 2-Cl-Ph EtOCO 4~SAc~34^HCONMeOPipd
1160 2-CÍ-Ph EtOCO ASProp-S-CBfHCONMeGPipd
1161 2-F-Ph Prop 4-S^-3-<-CBCOWMe)Plpd
1162 2-F-Ph Prop 4-Shöp-3-(-CBCOHNMe)Pipd
1163 2-F-Ph Prcp 4-SBur-3~<-CHCOM54e)Pipd
1164 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(-CBCONHMs)Plpd
1165 2-F-Ph Prop 4-SPív-3-(=CHCONBMe)Pipd
1166 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-<-C.BCONHMeFipd
1167 2~CI~Ph Prop 4-SProp~3-(-CBCONHMe>Pipd
Π6§ 2~F~Fh e-PrCO 4-SA:-3-<-CHCONHKIe)Pipd
4169 2-F-Ph o-Pr€0 4-SProp-3-(-CBCONBMe)Pipd
1170 2-F-Ph oPjCO 4-SBur-3-(-CHCONme^pd
1171 2-F-Ph x-ftCG 4-8-FBur-3-(CBCONHMe)Pipd
φφ φ-φφ* ** * ·'*· *'* χ > ΦΦΦ * Φ Φ
X φ ΦΦ X Φ*
Φ · Φ * * » Φ Φ Α χ Φ φ A X X φφ φ * * *
im 2-F-Ph e-PrCO J- l-SVal-3-(-CHC0NHMe)Plpd í
1173 2-P-Ph e-PfCO 4-SPiv-3~{CHCONHMe)Pipd
1174 2~C1% e-PrCO |4-8Áe-3<<BCONWfe>Hpipd
3175 ! 2-0% c-PrCO 4-8Frop-3-C=CSCOF»íe)P5pá
1176 2-Cl-Ph c-PrCÖ 4~SBiro3~(<B€ÖNBMe>Plpd
1177 2-0% c-PrCÖ 4~SV8l-3X=€HCOBBMe)Plpd
1178 2-0% c~ft€G 4-SPlv-3-(-CHCOí«fe)Plpd
1179 2-F-Ph MeOCO 4-8Ao-3-{-CHCONHMe^ipd
1180 2-F-Ph MeOCO 4-&Prop-3X<BCONHMe)Pipd
1181 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3~{<liCONHMe)Pipd
1182 2-F-Ph MeOCO 4-S-i~Bur-3<=CKCONBMe)Pípd
1183 2-F-Ph MeOCO 4-8Val-34~CHCÖNHMeJPipd
1184 2-F-Ph MeOCO 4-SPív-3-(-CBCONHMe)Pípd
1185 2-0% MeOCO 4-SAc-3XM2HCONHK4e}Pipá
086 2-0% MeOCO 4-SProp~3-(-CHCONHMe)Hpd
1187 2-0% MeOCO 4-SBur-3-(=CMCONHhfe)Pipd
088 2-0% MeOCO 4-SVal-34-CHCONHFíe)PÍpd
089 2-0% MeOCO 4-SPiv-3-(-CHCONHMe^ipd
090 2-F-Ph EíOCO 4-8Ac-3-<-CHCONHhfe)PÍH
091 2-F% EíOCO 4-8Fíop-3%CHCONHMe)Pipd
1.192 2-F% EíOCO 4-SBis--3-(C.HCÖNHMe)Plpá
11.93 2~F% EíOCO 4-SW-3-(<BCONlFMe)Pípd
11.94 2~F% EíOCO 4-SPÍv-34<B€ONMe)Pipd
1195 2-0% EíOCO 4-SAc-34-CHCONllMe)Ptpd
1196 2-0% EíOCO 4-SProp-3-(CHCONHMe)Pipd
097 2-F-Ph Prop 4-SAc~3-{-CH€OWí)Pipd
1198 2-0% Prop 4-SH-3<CHCOW2)?lpd
099 2-0% Prop 4-SAc-3-(-CHCOWJPipd
1200 2-F% e-PrCO 4-SÁc-3-(~CHCÖNH2)Pipd
1201 2~F% e-PrCG 4-SProp-3-(=<BCONH2)PÍpá
1202 2-F% |c%CO 4-SBur-3-(-CHCONH2)Pípd
i
« χ φ * * « * ♦ * «»*« 0 Φ 4Φ ♦ * **
1203 2-F-Ph e-PrCO 4-SW-3<<BCOm)Pipd
1204 2-F-Ph c-PrCO 4-SPÍv-3-(-CHCONH5Mhpd í
1205 2-Ö-í% c-PrCÖ d-SFrop-S-C^HCONHsW
1206 2-CÍ-Ph c-PrCO ......... ...................... 4~8Ac-34-€HCONH5FIpd
120? 2-F-Ph MeOCO 4~SÁo-37-CHCONH2}PIpd
1208 2-F-Ph MeOCO 4~SPraH<<BCGNB2)Pípd
1209 2-F-Ph MeOCO 4~SBur~3<<BCONH2)Pipd
1210 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(-CHCO1MH2)PÍpd
1211 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(==QiCONB2)p5pd
1212 2-CÍ-Ph MeOCO 4-SAo-3-(-CHCONtíí)Pipd
1213 2-F-Ph EtOCO 4-SAc.-3-(=CHCONH2)Pipd
1214 2-CÍ-Ph EtOCO 4-SH~3-(-CHCONH2)Kpd
1215 2-Cl-Ph EtOCO 4-SÁc~3-(<SCONH2JPipd
1216 2-F-Ph Prop 4-SÁc-3-(=CHCONHEt)PÍpd
1217 2-Cl-Ph Prop 4-SH~3<<llCOAWt)PIpd
1218 2-Cl-Ph Prop 4-SÁc-3-{<MCÖNHEt)Pipd
1219 2-F-Ph c-PrCO 4-SAo-34-CHCON13Et)Pipd
1220 2-F-Fh c-PrCO 4-SProp-H<HCONHEt)Pipá
1221 2-F-Ph yMO 4-SBor-3-(-CBCONHEt)Pipd
1222 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal~3-(=CHCONHEt)Pípd
1223 2~F~Pfe c-PrCO |4-SPlv-3-(-CHCONHEt)Plpd
1224 2-Cl-Ph c-PrCO Id-SProH-C^HCONHEí^ipá
1225 2-Cl-Ph e-PrCO |4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pípd
1226 2-F-Ph MeOCO U-SAo-3-K2<-ONHE0PÍpá
122? 2-F-Ph MeOCO k-SPmH-<<^C>®B)Pipd
1228 2-F-Ph MeOCO 4-SBur~3<<TíCONHSt}Pipd
1229 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-C=CHCONHEt)Flpd
1230 2-FPh MeOCO 4-SPiv~3<^CONm)Ptpd
1231 2-CÍ-Ph MeOCO 4~SAc-34'C.HCONHEt)Pipd
1232 2-F-Ph EtOCO 4-SÁc-3-(CHCONHEt)Pipd
1233 2-ö-Ph EtOCO 4-SB-3-(-CHCONHEl)P4td
φ φ φ φ * φ * »* φ» φφ ~ 58 τ
1234 2-CI-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CIiCONBEt)Pipd
1235 2-F-Ph e-PtCÖ 4-SCO2Me-Pipd
1236 2-F-Ph c-PrCO 4-SCÖsEl-Ptpd
1237 2-F-Ph c-PrCö 4-SCO3Pr-PIpd
1238 2-F-Ph e-PrCO 4-SCOs-i-Mspd
1239 2-F-Ph . ... ... 4-SCO2B«-Pipd
124Ö 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOrhBo-Pípd
1241 2-Cl-Ph c-ftCO 4-SCOjMe-Pipd
1242 2-CI-Ph c-PtCO 4-SCOjEt-Pspd
1243 2-CI-Ph c-PfCO 4-SCO2Pf-Pipd
1244 2-CÍ-Ph c-PrCO 4-8CO2-í~P.r-Pipd
1245 2-CI-Ph c-'FrCO 4-SCCW-Pipd
1246 2-Cl-Ph e-PrCO d-SCO^i-Bu-Pipd
1247 2-F-Ph MeOCO 4~S€Ö2Me~PIpd
1248 2-F-Ph MeOCO d-SCOzEhPipd
1249 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCOjMe-Pipd
1250 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCOjEt-PIpd
1251 2-F-Ph Prop 4-SCO2Me-Pipd
1252 2-F-Ph Ptop 4-SCOsMpd
1253 2-CI-Ph Prop 4-SCÖ2Me-Pipd
1254 2-Cl-Ph Prop 4~8CO2Eí-Pipd
1255 2-F-Ph c-BCO 3-SCOsMe-Azeá
4256 2-F-Ph c-Pr€O 3-SCOjEt-Azed
125? 2-CI-Ph o-PrCO S-SCOsMo-Azed
1258 2-CI-Ph e-PrCO S-SCGjB-Ázed
1259 2-F-Ph MeOCO B-SCOsMe-Azed
11260 2-F-Ph MeOCO 3-SCOsEt-Azed
1261 2-ö-P.h MeOCO S-SCOsMe-Azed
1262 2-CI-Ph MeOCO 3~SCO2Et-Azed
1263 2-F-Ph c-PrCO S-CEfeSCOsB-Ázed
1264 2-CÍ-Ph c-PrCO SCWSCOjEWked
4.x *»* *’♦ ~ 59 ~
1265 2-F-Ph MeOCO ; S-CHsSCOsB-Ázed
1266 2-Cl-Ph MeOCÖ ............ ........1 WTOíEt-Azeá :
1267 1 ....... 2-F-Ph e-PrCO ASCOsMyrd
1268 2-Cl-Ph c-PrCG l-SCÖjEt-Pyrd
3269 2-F-Ph MsÖCÖ 3-SCO2Et-PyM
1279 2-ci-Pb MeOCO 3-SCO2Eí-PyM
1271 2-F-a c-PrCÖ I 3-SCOjEt-PÍpd
1272 2-Cl-Ph e-PíCO 3-8CCWPlpd
: 1273 2-F-Ph MeOCO p-SCCWPipá
Í1274 2-CÍ-Ph MeOCO 3-SCCWPÍpd
: 1275 2-F-Ph c-PrCÖ 4-CH2SCO^í-PÍpd
1276 2-Cl-Ph c-PrCÖ 4-CH2SCO3Ét-Plpd
1277 2-F-Ph MeOCO 4-CftSCOjEt-Pspd
1278 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SCO2Eí-Pípá
1279 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOjEí-ABOc
1280 2-CFPh e-PrCO 4-SCOjEí-ABOc
1281 2-F-Ph MeOCO 4-SCOjEt-ABÖe
1282 2-Cl-Ph MeOCO 4~SC<WÁBÖc
1283 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-ABOe
1284 2-Cl-Pfe c-PrCÖ 4-CH2SCO2Et-ÁBOc
1285 2-F-Ph e-PrCO ^SCQjBtO-C-CHMejPipd
1286 2-Cl-Ph e-Pr€O 4-S€C»3<«CHMe)Pipd
1287 2-F-Ph MeOCO 4-SC(W3<=CHMe)iPipd
1288 2-Cl-Ph MeOCO
1289 2-F-Ph MhCO 4-SCt»3-KIHE0Kpd
1299 :................. 2-O-Ph MhCO 4-SCC»3-(^HP^Kpd
1291 2-F-Ph e-W€O ^-SCOaMe-S-K^OsM^Pípá
1292 2-Cl-Ph c-Pr€Ö 4-SCÖ2Me-3-(-CHCO2Me)Pípd
1293 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Eh3-CsCHCO2Me)P5pd
1294 2-Cl-Ph j MeOCO 4-SCG2Eí-3-e€BCO2Me>Pipd
1295 2-F-Ph UPfCO 4-SCO2Me-3-(-CHCO2Et)Plpd
λ * *k * *·» ♦ >>
* Φ X Φ Φ *- «« « ·*'♦ » X Φ * * *
- 81 ~
A táblázatokban az alábbi rövidítéseket használtuk:
ABOc: 8~azabicikio[3.2.1 ]oktán-8~i
Ac: aoetilosoport
Acr akroilosoport
Azed: · l-azetidírefcsoport
Bu: betűcsoport
i-Bu: izobuti lesöpört
c-Bo: oiklobutiicsoport
Búr: butinlcsoport
i-Bur: ixobuiinlcsoport
Et: etilcsoport
Hxn: hexanoi lesöpört
Lau: lauroi lesöpört
Me: metilcsoport
Olo: oleoilcsoport
Fal: F: palmlfoilesoport fenílcsoport
Pr: propilcsoport
c-Pr: i-Pr: . cíklopropilcsopört izopropilcsoport
Pipd: 1-pi peridini lesöpört
Piv: pivaloüesoport
Prop: propionilcsoport
Pyrd: 1 -pirrolidinilcsoport
Sti: sztearoi lesöpört
Val: valerilcsoport
A fenti táblázatban előnyösek az 5, 10, 11,, 12., 15, 17., 20., 21, 26, 29, 36., 41., 42, 43, 48., 48, 50., 51., 52, 57, 60, 67, 72, 73, 74, 77, 79, 81, 82, 83, 88, 88, 91, 98, 103, 104, 105, 108, 110, 113,
X -V X X X * X* * « « ♦ X * X 4 X- « * 4 44 * ♦♦ « « «X- 4« *4 «
Χ«Χ« «« 54« «* **
153.,
197., , 122., 129.
, 168, 167., Γ , 203., 205.
, 234., 236., 237., 241,,
268., 272.. 274.,
174., 175, 181., 184., 191.
!Λ, , 227.,
336., 337., 339., 340., 342., 343., 346., 349., 358., 358., 360., 361., 362.,
364., 368., 371., 380., 382., 383., 385., 390., 392., 393., 395., 400., 403.,
404., 407., 410., 413., 420., 422., 424., 425., 428., 428., 429., 432.,
444., 446., 447., 449., 454., 456., 457., 459., 462., 463., 484., 465.,
467., 468., 470., 471., 474., 477., 484., 486., 487., 489., 490., 492.,
499., 506., 508., 510., 511., 512., 514., 515., 518., 521., 528,, 530., 532.,
533., 535., 540., 542., 543., 545, 547., 548., 552., 553, 554, 555, 558, , 585, 568, 571, 574, 575, 584, 585, 589, 590, 591, 592, 593, , 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 802, 603, 607; 608, 809,
610, 613, 816, 817, 618, 819, 620, 821, 822, 827, 828, 641; 842, 851, 852, 658, 657, 858, 859, 660, 661, 668, 669, 670, 675, 676,
688., 889, 708, 709., 713, 714, 716, 717, 723, 724, 728, 729, 735, 736, 751, 752, 761, 762, 788, 769, 773, 774, 780, 781, 795, 796, 800, 801, 802, 803, 804, 806, 808, 809, 813, 814, 815, 816, 817, 819, 821, 822, 826, 827, 828, 829, 832, 834, 835, 839, 840, 841, 842, 845, 847, 854., 855, 880, 861, 885, 866, 871, 872, 876, 883, 890, 891, 896, 897, 901, 902, 907, 908, 912, 922, 923., 928, 929, 930, 931, 936, 937., 944, 945, 949, 950, 951, 952, 958, 963, 984, 988, 989, 970, 971, 975, 979, 984, 988, 987, 992, 993, 997, 998, 1003, 1004, 1008, 1013, 1015, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026,
1055, 1059, 1080., 1061, 1082, 1088, 1073, 1074, 1078, 1079, ♦ X X «X Φ *Φ * ♦♦ ♦* φφφ* * * · * φ « φφ φ ΦΦ φ φ χ »· Φ Φ χ χ φ φ««φ ΦΦ X* ν* X*
L 1113., 1114., 1118., 1125.,
1144., 1149., 1150., 1154.,
1175., 1179., 1180., 1185., 1188,,
1207., 1208., 1212., 1219., 1220,,
1235., 1238., 1241., 1242., 1247.,
1279., 1230., 1281., , 1109,, 1110., 1111., „ 1133., 1138., 1139., ., 1168,, 1169., 1174.,
1225., 1228., 1227., 1231.
1., 1312., 1314., 1318. és 1318.
175., 131.,
253., 258.,
521.. 530.
568., 574.
az 5,, 10. L, 113., 119., ., 425.,
29., 38., 41., 51., 57., 80., 87., 74., „ 129., 134., 141., 144., 150., 153., 180., , 206,, 212., 215., 222., 237., 243., 246., , 299., 305., 308., 314., 317., 324., 336., , 371., 380., 382., 383.,
487., 471., 474., 477.
11.,
58., ., 803.,
97., 598., 800., 601.
., 621., 851., 658., 658., 668. ., 781., 768., 773., 780., 800.
29., 832., 839., 841.
944., 951., 963., 988., 987., 992., 997.,
1039., 1054., 1060., 1061
1102., 1107., 1109., 1113
1174., 1179., 1185,, 1200
1250., 1256., 1279., 1281
1132., 1138., 1143., 1
1219., 1226., 1236., 1242., 1248.,
1308., 1309., 1310., 1312. és 1316. számú, az 5,, 20., 28., 29., 38., 87., 82., 88., 91., 113.,
119., 129., 144., 150., 175., 191., 208., 212., 253., 268., 274., 277.,
X «
4
9
444X XX χχ ♦ -» V*
358., 400., 403.,
496., 508,, 518,,
,. 552., 554., 589., , 817,, 619., 820.,
728., 761., 773.,
1102., 1107., 1
1200., 1236., 1242., vegyületek és különösen e számú ve
88. számú vegyölet: 1-(2“fluor-a-metoxlkarbonilbenz!l)~4~merkaptopiperídln,
91. számú vegyölet: 1-(2-k}őF-a~metöxikarbonilbenzil)-4-merkaptoiú vegyület: 1 bcmHmetHídén-4
435. számú vegyület: 1-{2-klór-a·
464, számú vegyület: 1-{«.·
t)~
Ibenzlö-S-etoxikarbonílmeMI”.2~fluQrbenzii)-3-karboxl·
477. számú vegyület: 1-(2-klór-a·
486. számú vegyület: 1 -(a-cíklopropi dimetíl karbamoit)metlltdérH
508. számú vegyület: 1-{«.-ciklo karbonH-2· spi
-2-fluorbenzil)-3-(N-metilkar589. számú vegyület: 4-aeetí!fíö~1·
591. számú vegyület: 4-butíriit
ölet: 4~benzoihio-1-(a~cíktopropilka?tíonh-2-fiuorbenzíl>594. számú vegyület: 1-{α~ ih-4-plvatoiltioplpehdin, 601. számú \ . számú vegyölet: 4~aeetlltlö~1~(2-fiüGf-a~metoxÍkatoenílbenzl0plpe820. számú vegyölet: 4~benzeiltio-1-(2“flaor-a-metoxikarbonilbenzil)621. számú vegyül I. számú vegyül
4-acetiltio-1-(2~klőr-a-mefoxikarbonílbenzÍl)pl| 3-aoetiltlo·· 1 -<a-ciktopropilkarbonil~2~t1üorbenzil hn,
1022. számú vegyölet: 4~acetiltio-1-(ö-ciktoprop!lkarbonil-2~floorbenzil)-31039. számú vegyület: 4-acefilfio-1-(2~klór-íx-metoxlkarbon!lbenz!l)~3-etoxlkarbonilmetihdénpipehdin,
1132. számú vegyölet: 4-acetilt!o-1-(et-dklopropllkarbon!l-2-fluorbenzil5-31168. számú vegyölet 4-3οούΙΙ1ο-1-(α-οΐΚΙορΓορΙΙΚ3ί0οηΙΙ-2-11ηού>οηζ1Ι)~3~ -(N-mefllkarbamoll)metilidénpiperidin.
A találmány szerint! (!) általános képietö vegyület az A) reakcióvázlaton látható A) eljárással könnyen előállítható.
A reakcióvázlaton látható általános képletekben R1, R2 és R^ jelentése a fenti, R^a jelentése hasonló R^ jelentéséhez, azzal az eltéréssel, hogy R2_ben a hidroxiiosoport védett, R^a jelentése helyettesített, 3-7-tagú, adott esetben kondenzált gyűrűt alkotó telített gyűrűs amínocsoport, amelynek kötelező helyettesitője egy hidroxiiosoport vagy egy hldroxi~(1-4 szénatomos alki!)-csoport és előnyösen még egy =CR^aR^a általános képietö csoporttal Is helyettesített, és az utóbbinál az R4a és R^a jelentése hasonló R4 és R^ jelentéséhez, de karboxiicsoporttól eltérő, R^b jelen- SS lése hasonló R^a jelentéséhez, azzal az eltéréssel, hogy az R3a-ban jelenlevő hldfoxilosoportot vagy hidroxilrészt halogénatommá, előnyösen bóratommá vagy hrőmatommá, 1-4 szénatomos, adott esetben halogénatommal helyettesített alkánszulfoniloxlosoporttá, előnyösen metánszolfoníloxicsoporttá vagy adott esetben helyettesített benzolszultoniloxicsoporttá - ahol a csoport helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy nitroosoport, amelyek közöl a metil-, metoxi- vagy nitroosoport vagy a klóratom előnyös, és a pmetil- vagy p-nitroosoport különösen előnyös - alakítottuk. R^c jelentése hasonló R%a jelentéséhez, azzal az eltéréssel, hogy az R^a-ban lévő hidroxilcsoportot vagy hidroxilrészt -S-COR^ általános képletű csoporttá alakítottuk, ahol Ηθ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metiiesoport; és M jelentése alkálifématom (amely például lítium-, nátrium- vagy káliumatom lehet, ezek közül a nátrium- vagy a káliumatom előnyös).
A hidroxilcsoport védőosoportja például gyűrűs éterosoport, igy tetrahidrofuranil- vagy teirahldropiraniicsoport, metoximetllcsoport, metoxi·· metoxlmetllcsoport, adott esetben helyettesített benzilcsoport - ahol a csoport helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy nitroosoport, amelyek közöl a metil-, metoxi- vagy nitroosoport vagy a klóratom előnyös, és a p-klör- vagy p-metoxiesoport különösen előnyös vagy adott esetben helyettesített benziloxlkarboniicsoport - ahol a csoport helyettesítője 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy nitroosoport, amelyek közül a metil-, metoxi- vagy nitroosoport vagy bóratom előnyös, és a p-klőr- vagy p-metoxiosoport különösen előnyös -, amelyek kö-
-67 zül a tetrahidropírantl·, metoximetll·, benzll·, p-metoxibenzil·, p-klórbenzil-, benzlloxikarbonll·, p-metoxibenziloxikarbonil· vagy a p-kiórbenziloxíkarbonllcsoport előnyös, és a benzll·, p-metoxibenzil·, benzíloxikarbonil- vagy a p-metoxibenziloxíkarbonilosoport különösen előnyös.
Az A) eljárás (I) általános képletü vegyület előállítására alkalmas. Az A1) lépéssel (Hl) általános képletü vegyületet szintetizálunk, mégpedig oly módon, hogy egy (II) általános képletö vegyületet halogénezőszerrei vagy szulfonálószerrel reagáltatunk,
Ebben a lépésben használható halogénezőszer például egy íionilhalogenid, így a tionll-klorid vagy tioníS-bromid, foszfor-trihalogenidek, így a foszfor-triklörid vagy foszfor-tríbromíd, egy foszfor-pentahalogenld, így a foszfor-peotaklorid vagy foszfor-pentabromid, egy foszfor-oxí-halogenld, igy a foszfor-oxi-klorid vagy foszfor-oxi-bromid, vagy tri(fenil~ vagy 1-4 szénatomos alkliosoporttal helyettesített fenil)-foszfin/szén~tetrahalogenid, igy trifenil-foszfin/szén-tetraklond, tritohi-foszfin/széndetrakiorid vagy trifenll-foszfln/szén-tefrabromid, amelyek közül a tionll-klorid, a foszfor-tnklorid, a foszfor-tnbromid, a foszfor-pentaklorid, a trifenil-foszfin/széntetrakloríd, a trítolíi-foszfin/szén-fetrakíorid vagy a trifenií-foszfin/szén-tetrabromld előnyös, és a tionll-klorid, a frifeníl-foszfin/szén-tefrakiorid vagy a frifenil-foszfín/szén-tetrabromíd különösen előnyös.
Az ebben a lépésben használható szulfonilezöszer például egy 1-4 szénatomos alkánszulfonifTialögeníd, amely halogénatommal helyettesített lehet, 1-4 szénatomos alkánszulfonsav-anhídrid, amely haiogénatommai helyettesített lehet és benzolszulfoníl·halogenid, amely helyettesített lehet, ezek közül az 1-4 szénatomos aikánszulfonil-klorídok, amelyek fluoratommal helyettesítettek lehetnek, az 1-4 szénatomos alkánszulfoníl· bromídok, az 1-4 szénatomos alkánszulfonsav-anhídridek, amelyek fluoratommal helyettesítettek lehetnek, a benzolszulfonil-klorid, amely helyettesített lehet, vagy a benzolszulfonil-bromíd, amely helyettesített lehet, « *
88előnyös, ez 1~2 szénatomos alkánszulfoníl-kterid, a trifluormefánszulfonit» kloríd, az 1-2 szénatomos alkánszulfonsav-anbidrid, a trifluormetánszulíönsav-anhídrid, a benzolszulfonil-kiorid, a foiuoiszulfönil-klorid vagy a ni^obenzolszulfonlbbromid előnyösebb, és a metánszulfontl-kiorid, a trifluortnet^szulfonil-kterid, a benzolszulfoníl-kloríd vagy p-te^szutfonll-klorid különösen előnyős.
A (Jl) általános képletű vegyületet és a haiogénezőszert közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében (előnyösen jelenlétében) reagáltatjuk. Az ebben a lépésben alkalmazott közömbös oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben nincs káros hatással a reakcióra, így az oldószer például szénhidrogén, így hexán, benzol vagy toluol; halogénezett szénhidrogén, így metilén-dikiorid, kloroform, szén-tetraklorid vagy 1,2-dlklóretán; éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; keton, így eceten vagy metil-etíl-keten; nítril, így acetonítril; amid, így H,N-dímeíílformamld, N,N-dímetiiacetamíd, N-metíi-2-pirrolidon vagy hexametit-feszforamid; szulfoxid, így dimetii-szulfoxid; vagy ezek elegye lehet, amelyek közül az éterek és a halogénezett szénhidrogének előnyösek.
Noha a reakcíóhőmérsékiet a (II) általános képietö kiindulási anyagtól, a hatogénezőszertöl és az oldószertől függ, ez általában -10 °C és 200 °C közötti (előnyösen 0 ’C és 100 °C közötti). A reakcióidő a reakoióhőmérsékletföl és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 30 perc és 24 öra közötti (előnyösen 1 óra és 12 óra közötti) idő.
A (II) általános képletű vegyületet és a szulfonálószert közömbös oldószerben bázis jelenlétében vagy távollétében (előnyösen jelenlétében) reagáltatjuk. Itt a közömbös oldószerek hasonlóak a (II) általános képletű vegyület és a haiogénezoszer reakciójánál használtakhoz.
Az ebben a lépésben alkalmazható bázis előnyös példáiként az alkáiifém-hidroxidot, így a iítium-hidroxídot, nátrium-hidroxidot vagy kálium»χ· ♦ « *
-Ν**'* * » « «« * * ¥ # ♦ * *# « 4 * AA t * * *-* *
-69hldroxidot; az alkálifém-karbonátot, így a lítium-karbonátot, nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot; az alkálifém-hidrogén-karbonátot, így nátrlum-bidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; az alkálifém-alkoxidot, igy a lltium-metoxidof, nátrium-metoxidoi, nátrium-etoxidot vagy káiium-terc-butoxidot; vagy agy szarvas amint, így a frieíílamint, tributiíamint, H-metikmorfoiint, pirldint, 4~{dimeliíamino)piridirrt, píkolint, íuttdtní, kolhdinf, 1,5-diazabíciklo|4,3.Ü>5*nonént vagy az 1,8~díazabícíklo(5.4.0j-7~undeoént említhetjük, amelyek közül előnyösebbek az alkálifémkarbonátok vagy a szerves aminok, és különösen előnyös a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietilamin, tributiíamin, piridin vagy lufidin. Amikor szerves aminokat folyadék formában használunk, azokat olyan nagy feleslegben alkalmazhatjuk, hogy bázisként és oldószerként ís szolgálnak.
A reakcióhőmérsékíef a kiindulási (II) általános képletű vegyüleítol, a szulfonílezőszertől és az oldószertől függ, azonban általában -10 ÖC és 100 °C közötti (előnyösen 0 °C és 50 °C közötti). A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 30 perc és 24 őrá közötti (előnyösen 1 éra és 10 óra közötti) idő.
A reakció befejezése után a reakciőelegyből a oéivegyületet szokásos eljárással különíthetjük el Például a oéivegyületet ügy kaphatjuk, hogy az oldatlan anyagot, amennyiben van ilyen, kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk, vagy az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton vagy hasonlón szárítjuk, és az oldószert Iedesztilláljuk. Szükséges esetben a további tisztítást szintén szokásos módon, például átknstáíyositássaí vagy oszíopkromatográfíás eljárással végezhetjük.
Az A2) lépéssel az (la) általános képletű vegyűietet szintetizáljuk, és *
rt.» > « «β *
az eljárásnak megfelelően a (III) általános képletö vegyületet egy (IV) általános képletö vegyülettel közömbös oldószerben reagáltaíjuk.
Az ebben a lépésben használható közömbös oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben nincs káros hatással a reakcióra, és az oldószer például éter, így dietil-éter, tetrahídrofurán vagy dioxán; keton, így aceton vagy metii-eííl-keton; egy észter, így például éti Icetát vagy butíí-acetát; alkohol, így metanol, etanol, propil-aíkohol, izopropil-aíkobol vagy buti l-al kohol; nitril, így acetonífrll; amid, így N.N-dimefiltbrmamíö, H,N-dimetílacetamíd, N-metíl-2-pimolídon vagy hexametii-foszforamid; szuifoxld, így dimetil-szulfoxid vagy ezek elegye lehet, amelyek közül az amidokat és a szulfoxidokat tartjuk előnyösnek.
A reakcíöhőmérsékíet a (III) általános képletö kiindulási anyagtól, a (IV) általános képletö kiindulási anyag és az oldószer természetétől függ, azonban általában 0 °C és 200 °C közötti (előnyösen 20 °C és 150 °C közötti). A reakcióidő a reakcióhőmérsékiettől és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 30 perc és 24 óra közötti (előnyösen 1 óra és 12 óra közötti) idő.
A reakció befejezése után a reakcióeiegyből a célvegyületet szokásos eljárással különíthetjük ek Például a célvegyületet úgy kaphatjuk, hogy az elegyből az oldatlan anyagot kiszűrjük, amennyiben van ilyen és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, vagy az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton vagy hasonlón szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Szükséges esetben a további tisztítást szintén szokásos módon, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás eljárással végezzük.
Az A3) lépést szükséges esetben végezzük, és az a következőkből áll:
»·> ·*'#.
$ ♦ » ► «» * fc $· ~71 (a) reakció: a reakció az R®c~ben lévő -S-CÖR® általános képletű csoport (amelyben R® jelentése azonos a fentebb megadottal) merkaptocsoporttá történő átalakítására alkalmas reakció;
(b) reakció: az (a) reakcióban képződő merkaptoosoport acilezésére alkalmas reakció;
(c) reakció: az R2a»ban lévő hidroxlicsoport védőcsoportjának eltávolítására alkalmas reakció;
(d) reakció: az R3c-ben lévő alkoxikarbonitesoport karboxiícsoporttá történő átalakítására alkalmas reakció; és (e) reakció: az R3c-ben lévő kettőskötésen alapuló ciszdransz forma izomerízálására alkalmas reakció.
Ezen lépések sorrendjét kívánt módon változtathatjuk.
(a) Reakció:
A reakcióban a -S-COR6 általános képletű csoportot (amelyben R® jelentése a fenti) úgy alakítjuk merkaptoosoporttá, hogy a megfelelő vegyüietet sav vagy alkáli (előnyösen sav) segítségévei hídrolizáljuk vagy alkohol hozzáadásával elbontjuk. Ezt a reakciót a szerves szintetikus kémiában jól ismert módon valósítjuk meg. Amikor a hidrolízist savval végezzük, a metoximetitesoportot a metoximetoxímetíícsoportot vagy a gyűrűs étercsoportot, amely az R^a-ban a hidroxílcsoport védőcsoportja, egyidejűleg eltávolítjuk, míg ha a hidrolízist alkálival végezzük, az Rácban lévő alkoxíkarbönítcsoportot egyidejűleg karboxi ícsoporttá alakítjuk.
A reakcióban használható sav például egy szervetlen sav, igy hidrogén-kíond, salétromsav, hidroklórsav vagy kénsav, vagy szerves sav, például ecetsav, metánszuifonsav vagy p-toluoiszulfonsav, amelyek közül a hidrogén-klond, a hidroklórsav vagy a trifluoreoetsav előnyös, és a hidragén-klorld vagy hidroklórsav különösen előnyős,
A reakcióban használható alkálira példaként az alkálifém-hídroxidot, így a nátnum-hídroxidot vagy kálíum-hídroxídot; az alkálifém-karbonátot,
- 72 igy a nátrium-karbonátot vagy a kálium-karbonátot; vagy az alkálifém-hidrogén-karbonátot, így a nátrium-hidrogén-karbonátot vagy a kálium-hidrogén-karbonátot említhetjük, amelyek közül az alkálifém-hídroxidok (különösen a nátrium-hidroxid) előnyős.
Az ebben a reakcióban használható közömbös oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben nlnos káros hatással a reakcióra, így az oldószer például szénhidrogén, így hexán, benzol vagy toluol; halogénezett szénhidrogén, így metilén-dikiorid, kloroform, szén-tetraklorid vagy 1,2-diklóretán; éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; keton, így acélon vagy metií-eíil-keton; alkohol, így metanol, etanol, propil-aikohol, izopropil-alkohol vagy butil-alkohol; karbonsav, így hangyasav, ecetsav, propionsav vagy butánsav; víz; vagy ezek elegye lehet, amelyek közül az alkohol, a karbonsav, a víz vagy ezek elegye előnyös abban az esetben, ha a hidrolízist savval végezzük, és az alkohol vagy a víz előnyös abban az esetben, ha a hidrolízist bázissal végezzük.
A reakciöbömérsékiei az (la) általános képletű kiindulási anyag, a sav, a bázis és az oldószer természetétől függ, azonban általában -10 T és 70 °C közötti (előnyösen 0 °C és 50 °C közötti).
A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 30 perc és 48 óra közötti (előnyösen 1 óra és 20 óra közötti) Idő.
A reakció befejezése után a reakcióelegyböl a célvegyüíelet szokásos eljárással különíthetjük el. Például a oélvegyületet úgy kaphatjuk, hogy az ©légyből az oldalién anyagot kiszűrjük, amennyiben van ilyen, a reakcióelegyet, amennyiben savas vagy bázikus, kívánt esetben semlegesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, vagy az oldószert csökkentett nyomáson tedesztüiáljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton vagy hason-73 lón szántjuk, majd az oldószert ledesztílláljuk, Szükséges esetben a további tisztítást szintén szokásos módon, például átkrístályosítással vagy oszlopkromatográfíás eljárással végezzük.
(bj Reakció:
A (b) reakcióban a merkaptocsoport acílezését úgy végezzük, hogy a megfelelő vegyűletet egy acllezőszerrel közömbös oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében (előnyösen jelenlétében) reagáltatjuk. Ezt a reakciót az A1) lépésben a szulfonálásl reakcióban leírthoz hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy szülfonáfószer helyett az alábbiakban leírt acllezőszert használjuk.
Az ebben a reakcióban használható acllezöszer például 2-20 szénatomos alkanoil-halogenid, hangyasav és ecetsav vegyes anhldhtíje, 2-20 szénatomos alkánkarbonsav-anhidnd, 3-20 szénatomos alkenoií-balogenid, 3-20 szénatomos alkénkarbonsav-anhidnd, helyettesített vagy helyettesítetten benzoíl-halogenld, helyettesített vagy helyettesitetlen benzoesav-anhídríd vagy 1-4 szénatomos aikil-haiogén-karbonát, amelyek közül a 2-20 szénatomos alkanoil-klond vagy -bromid, a hangyasav és ecetsav vegyes anhldndje, a 2-20 szénatomos alkánkarbonsav-anhtddd, a
3-20 szénatomos alkanoil-klorid vagy -bromid, a 3-20 szénatomos alkénkarbonsav-anhidrld, a helyettesített vagy helyettesltetlen benzoil-kíorid vagy -bromid, a helyettesített vagy helyettesltetlen benzoesav-anhídrid vagy az 1-4 szénatomos alkil-klór- vagy bróm-karbonát előnyös, a 2-20 szénatomos alkanoll-klorid, a hangyasav és ecetsav vegyes anhldndje, a
2-6 szénatomos alkánkarbonsav-anhidnd, a 3-20 szénatomos alkenoíl-kloríd, a helyettesített vagy helyettesltetlen benzoíl-klond vagy az 1-4 szénatomos alkH-klor-karbonát előnyösebb, és a 2-20 szénatomos alkanoif-klorid, a hangyasav és az ecetsav vegyes anhldndje, a 3-20 szénatomos alkenoíl-klorid, a helyettesített vagy helyettesítetlen benzoll-Morid vagy az 1-4 szénatomos alkil-klór-karbonát különösen előnyös.
Φ A
ΦΦ Λ ΧΦ' *
-74(ο) Reakció:
A (c) reakcióban az R2a~faan levő hidroxilcsoport védőcsoportját a védőcsoport természetétől függően és a szerves szintetikus kémiában jól ismert módon távolítjuk el
Amikor a hidroxilcsoport védőcsoportja helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen benzll-oxikarbonilcsoport, az eltávolítást úgy végezzük, hogy a megfelelő vegyületet hidrogénnel, általában 1-10 atmoszféra nyomáson (előnyösen 1-3 atmoszféra nyomáson) közömbös oldószerben (előnyösen alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanoiban; éterben, így dietil-éterben, tetrahídrofuránban díoxánban; aromás szénhidrogénben, így toluolban, benzolban vagy xiíolban; alifás szénhidrogénben, így hexánban vagy ciklohexánban; észterben, Igy etil-acetátban vagy butil-acetátban; és savban, így ecetsavban vagy a fentebb említett szerves oldószerek és viz elegyében) katalitikus hidrogénező katalizátor (előnyösen szénhordozós palládium, platina-oxíd, platinakorom, ródium/aiumínium-oxid, trlfenll-foszfin/rődium-klorid, palíádíum/bánum-szuffát vagy hasonlók) jelenlétében reagáltatjuk.
Á reakclőhömérsékíef általában 0 °C és 100 °C közötti (előnyösen 20 °C és 80 *C közötti). A reakcióidő a reakciőhömérsékleftői és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 30 perc és 48 őrá között (előnyösen 1 óra és 24 óra közöt) változik.
Amikor a hidroxilcsoport védöcsoportja metoximetílcsoport, metoximetoximetücsoport vagy gyűrűs étercsoport, az eltávolítást például úgy végezzük, hogy a megfelelő vegyületet savval (például szervetlen savval, így bídrogén-kloriddal, salétromsavval, hldroklorsavval vagy kénsavval, szerves savval, így ecetsavval, thfiuoreoetsavval, mefánszulfonsavval vagy p-tolnoiszulfonsavvai, vagy Lewis-sawal, így bór-thfluorlddal, amelyek közül a szervetlen sav vagy szerves sav előnyös, és a hldrokíórsav, ♦ *
-75kénsav vagy frifluorecetsav még előnyösebb) közömbös oldószerben (szénhidrogénben, így hexánban vagy benzolban, halogénezett szénhidrogénben, így metilén-dikloridban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban, észterben, így etil-acetátban, ketonban, igy acetonban vagy metil-etil· -ketonban, alkoholban, így etanolban vagy metanolban, éterben, így dletíl-éterben, tetrahídrofuránban vagy dioxánban, vagy a fentiekben említett oldószerek és víz eíegyében, amelyek közöl az észter, azéter vagy a halogénezett szénhidrogén előnyös) reagáítatjuk.
A reakciőhőmérsékiet általában -10 C és 100 X között (előnyösen -5 X és 50 °C között) változik. A reakcióidő a reakciőhőmérsékleítői és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 5 perc és 48 őrá közötti (előnyösen 30 pere és 10 óra közötti).
Más esetben a hidroxilcsoport védőcsoportját szelektíven is eltávolíthatjuk, oly módon, hogy a hidroxilcsoport védőcsoportjának természetét megváltoztatjuk és a reakciókörülményeket ennek megfelelően választjuk meg, ezáltal ezt a reakciót megkülönböztetjük az R^c-ben lévő -S-COR^ általános képletű csoportnak (amelyben R6 jelentése a fenti) merkaptoosoporttá alakításától vagy az R^c-ben lévő aítaikarbonilcsopori karboxi leső porttá alakításától.
A reakció befejezése után a reakcióelegyből a célvegyüietet szokásos eljárással különíthetjük el. Például a célvegyüietet úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, az elegybői az oldatlan anyagot, amennyiben van ilyen, szűréssel eltávolítjuk, a szünethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így például etil-acetátot adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztítíáljuk. Szükséges esetben az így kapott célvegyüietet szokásos módon, például átkrisíályosítással, kicsapással vagy oszlopkromatográfíás eljárással tovább tisztíthatjuk.
(d) Reakció:
A (d) reakcióban az Rémben lévő alkoxikarbonilcsoport átalakítását • 4 4* * XX « χ ♦ «4X4 « «*»♦ 4 4 Xa 4* A*
-76az (a) reakcióban az -S-COR6 általános képlető csoportnak (amelyben r6 jelentése a fenti) merkaptocsoporttá történő átalakításához hasonlóképpen végezzük. Eljárhatunk ügy is, hogy az R%ben lévő aíkoxíkarbonilcsoportof hidroiizáljuk, ez a hidrolízis az R2a hidrolízisétől abban különbözik, hogy ehhez erős savat (például tömény sósavat, tömény kénsavat, tömény salétromsavat vagy hasonlót) használunk közömbös oldószerben (például alifás karbonsavban, így ecetsavban).
te) Reakció:
Az (e) reakcióban az R3c-ben lévő kettőskötésen alapuló cisz/transz formák izomenzálásáf úgy végezzük, hogy a megfelelő vegyűletet közömbös oldószerben érzékenyítő jelenlétében vagy távollétében (előnyösen távollétében) fény hatásának tesszük ki.
A besugárzáshoz használt fényforrás kis nyomású higanylámpa (20-100 W, előnyösen 32 W) és az érzékenyítő benzofenon, fluorenon vagy antraki non.
Ezt a reakciót úgy is kiválthatjuk, hogy szerves kénvegyületet, például dimefíl-diszulfidot, dietll-diszulfidot vagy difenil-diszulfidot adunk az eiegyhez a reakció elősegítésére és/vagy a mellékreakciók visszaszorítására.
Az ebben a reakcióban alkalmazott közömbös oldószer természetére vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben nincs káros hatással a reakcióra, így az oldószer például éter, igy dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; észter, így etil-acetát vagy butil-acetát; alkohol, így metanol, etanol, propil-alkohol, ízopropíl-alkohol vagy butíl-alkohol; nltril, így acetonitrll; amid, így Ν,Η-dImetíifomiamid, M,N-dímefilacetamids N-metil-2-plrrolídon vagy hexametil-foszforamid; szulfoxid, így dimetil-szulfoxid; vagy ezek elegye lehet, amelyek közül az alkoholok vagy a nitrílek előnyösek,
A reakcióhomérsékíet a kiindulási anyag, a fényforrás és az oldószer természetétől függ, azonban általában -20 ®C és 100 ÖC közötti (eiőnyö-77sen Ο °C és 50 °C közötti). A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, azonban általában 5 perc és 8 óra között (előnyösen 10 perc és 3 óra között) változik,
A reakció befejezése után a reakcióelegyböl a célvegyüíetet szokásos eljárással különíthetjük eí. Például a célvegyüíetet úgy kaphatjuk, hogy az elegybői az oldata anyagot kiszűrjük, amennyiben van ilyen, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, vagy az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumof vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Szükséges esetben a további tisztítást hagyományos módon, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás eljárással végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk, ha egy savval a szokásos módon kezeljük. Például a sót úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő savat szobahőmérsékleten 5 pero és 1 óra közötti ideig közömbös oldószerben (előnyösen éterben, így díetii-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy alkoholban, így etanolban vagy metanolban vagy halogénezett szénhidrogénben, így meíifén-dikloridban vagy kloroformban) reagáltatjük, és azután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,
A jelen találmány szerinti (fi) általános képletű kiindulási anyagot a továbbiakban ismertetett S), €}, illetve D) reakcióvázlaton látható eljárásokkal könnyen megkaphatjuk, az általános képletekben R1, R2a, R3a, R^a és Rsa je|enfése a fenti, R7 jelentése amino-védöesoport, amely savas körülmények között eltávolítható, R3 jelentése amino-védöesoport, amely redukáló körülmények között távolítható el, Y jelentése halogénatom (előnyösen klóratom vagy brómatom), m értéke 0, 1, 2 vagy 3, és n értéke í vagy 2.
φ ♦> « <♦
-78Αζ R7 savas körülmények között eltávolítható amino-védőcsoport, például tritílcsoport vagy terc-butoxikarbomlcsoport, míg az R8 redukáló körülmények között eltávolítható amino-védöcsoport, például helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoport vagy helyettesített vagy helyettesített len benzittoxlkahbonílcsoport, amely hasonló a fentebb leírt hidroxl-védőcsoporthoz, amelyek közül a benzll-, a p-meioxíbenzitt, a p-klórbenzítt, a benzil-oxikarbonitt, a p-metoxibenzíttoxlkarbonítt vagy a p-kíőrbenzíl-oxtt karbonilcsoport előnyös, és a benzll- vagy a p-metoxibenzílcsoport különösen előnyös.
A 8) eljárás a (11) általános képletü vegyület előállítására alkalmas.
A B1) lépésben a (II) általános képletü vegyületet állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy egy (V) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletü vegyülette! 0 °C és 200 ®C közötti (előnyösen 20 °€ és 150 öC közötti) hőmérsékleten 1-24 órán át (előnyösen 2-15 órán át) közömbös oldószerben (előnyösen amidben, így H,N-dimetilacefamldban, H,N-dimetilformamidban, N-metllpírrolldonban vagy hexametü-foszforamídban vagy szulfoxídban, így dlmetlttszulfoxidban) bázis jelenlétében vagy távollétében (előnyösen alkálifém-karbonát, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében) reagáltatunk,
Egy megfelelő amítí-származékof úgy állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, amelyben R3a jelentése alkoxikarbonücsoport, az A) eljárás A3) lépésében a (b) reakcióban a megfelelő karboxttvegyülef elöálíításáfa leírt módon hídrolizáluhk, a képződött karboxí-származékot 1-4 szénatomos alkitthalogén-karfoonáttal, így metitt -klőr-karbonáttal, etíttklór-karbonátfal, etíttbfőm-karbonáttal, propil-klorkarbonátial, bufíttklör-karbonáttal vagy ízobutittklór-karbonáttal az A) eljárás A3) lépésében a b) reakcióban a megfelelő aktív észter előállítására leírt módon reagáltatjuk, és ezután a képződött aktív észter-származékot ammóniával vagy mono- vagy tíi(1~4 szénatomos aíkOjamlnna! -10 °C és
-79100 X (előnyösen 10 °C és 50 X) közötti hőmérsékleten 1-24 (előnyösen 2-10) órán át közömbös oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, Igy mattlén-dikloridban, kloroformban, szén-tefrakloridban vagy 1,2-dlklóretánban) visszük reakcióba.
A C) eljárás (Va) általános képletű vegyület előállítására alkalmas, amely a D) eljárás olyan (V) általános képletű kiindulási anyaga, amely ~CR^aR®a általános képletű csoportot tartalmaz (amelyben R^a és R®a jelentése a fenti).
A G1) lépésben (Vili) általános képletű vegyüietet állítunk elő, mégpedig oly módon, egy (VII) általános képletű vegyüietet Iritií-halogeniddei, így tniil-kloridda! vagy thtílbromiddal, egy tero-butoxikarbontthalogeniddel, így ferc-butoxi-karbonílkloriddaí vagy tero-butoxikarbonil-bromiddal vagy di(terc-hutí15dikarbonáttal 0 X és 150 X (előnyösen 20 X és 100 X) közötti hőmérsékleten 1-24 (előnyösen 2-10) órán át közömbös oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, így metilén-diklorídban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1,2diklöretánban, amldban, így Ν,Η-dlmetíi-aoetamidban, N.N-dímeíilformamídban, N-metii-pirrolídonban vagy hexametií-foszforamídban, vagy szulfoxidban, így dímetil-szulfoxidban) bázis jelenlétében vagy távollétében (előnyösen alkálifém-karbonát, így lítium-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében) reagáltatunk.
A €2) lépésben (X) általános képletű vegyüietet állítunk elő, úgy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyüietet dí(1-4 szénatomos alkil)amínnal vagy 3-8-tagű gyűrűs sminnal (előnyösen dimetil-amínnai, dietií-aminnal, plrrolidlnnel, píperidínnel vagy morfohnnal, és különösen előnyösen plrrolid lnnél, píperidínnel vagy morfdlinnal) 60 X és 200 X (előnyösen 80 X és 150 X) közötti hőmérsékleten 30 perc és 15 óra (előnyösen 1 óra és 10 óra) közötti ideig közömbös oldószerben (előnyösen aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy Kilóiban) reá*
-80gáltatunk, miközben azeotrop dehldratálást végzünk, ezáltal a megfelelő enamín-származékot kapjuk. Ezt kővetően a képződött enaminszármazékot (IX) általános képletö vegyülettel 60 ’C és 200 ’C (előnyösen 80 ’C és 150 °C) közötti hőmérsékleten 30 perc és 10 őre (előnyösen 1 óra és 5 óra) közötti ideig közömbös oldószerben (előnyösen aromás szénhidrogénben, igy benzolban, toluoiban vagy Kilóiban) reagáltatjuk, miközben azeofrop déhldratádót végzünk.
A C3) lépésben egy (XI) általános képletö vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy egy (X) általános képletű vegyületet redukálószemel (előnyösen bórhídrld-vegyölettel, így nátríümborbidriddef vagy náínumclanobórhídriddeí) 0 ’C és 100 ’C (előnyösen 5 ’C és 50 ’C) közötti hőmérsékleten 10 perc és 8 óra (előnyösen 30 perc és 3 óra) közötti ideig közömbös oldószerben (előnyösen alkoholban, igy metanolban vagy etanolban) reagáltatunk.
A €4) lépés (Va) általános képletö vegyület előállítására alkalmas, amely során a (XI) általános képletű vegyület amínocsoportjárői a védőcsoportot eltávolítjuk. A lépést az A) eljárás A3) lépésében a (c) reakcióban a hidroxilosoport védőcsoportjának savas körülmények közötti eltávolítására leírthoz hasonló módon valósítjuk meg.
A D) eljárás egy alternatív módszer a C) eljárás szerinti (X) általános képletö közbenső vegyület előállítására.
A D1) lépésben (Villa) általános képletű vegyületet állítunk elő. Egy (VI l) általános képletű vegyületet és egy helyettesített vagy helyettesítőtlen benzll-halogenidet vagy helyettesített vagy helyettesítetlen benzíl-oxíkarbonil-haiogenidet (előnyösen klorídot) reagáltatunk a C) eljárás C1) lépésében leirt módon.
A 02) lépés (XII) általános képletű vegyület szintézisére alkalmas, és abból áll, hogy egy (Villa) általános képletű vegyületet egy dí(1-4 szénatomos slkflj-aminnal vagy 3-G-tagú gyűrűs aminnal (előnyös dimetil* φ* *
-81 -aminnal, dieül-aminnal, pirrölidinnel, piperidinnel vagy morfolínnal és különösen előnyösen pirrölidinnel, pipendinnel vagy morfolínnal} a C) eljárás C2) lépésében leírthoz hasonló módon reagáltatunk, hogy a megfelelő enamín-származéköt kapjuk: és a képződött enamín-származékof egy (IX) általános képletű vegyülettel -10 ’C és 100 °C (előnyösen 10 X és 50 °C) közötti hőmérsékleten 1-24 (előnyösen 2-20) órán át közömbös oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, így metíien-dlkiondban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1,2-dlklóretánban) savkatalizátor (előnyösen Lewis-sav, Igy bór-trífluorid/diefíl-éter komplex, alumíniumklorid, titán-fetraklorid vagy őn-fetrakiond) jelenlétében reagáltatunk.
. A 03) lépés (XIII) általános képletö vegyület szintézisére alkalmas, ennek során a (XII ) á ltalános képletű vegyület aminocsoportjáról tá vol ltju k el a védőcsoportot. Ezt a lépést az A) eljárás A3) lépésében a (c) reakcióban a bídfoxteoport védőcsoportjának reduktív körülmények között történő eltávolítására leírt eljáráshoz hasonlóan valósítjuk meg.
A D4) lépésben (XIV) általános képletű vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy a (XIII) általános képletö vegyület amino-védöcsoportját eltávolítjuk. Ezt a lépést a C) eljárás C1 > lépésében leírthoz hasonló módon végezzük.
A DS) lépés (X) általános képletű vegyület szintézisére alkalmas, ennek során egy (.XIV) általános képletű vegyületet az A) eljárás A1> lépésében leírthoz hasonló módon szulfonllezünk és a képződött szulfonil-oxi-származékot bázissal (előnyösen szerves aminnal, így thetil-aminnal, N-metllmortolinnal, pindinnel, 4-{dirnefilamino)pírídinnel, 1,5-díazabiciklo[4.3.0 j-5-nonénnel vagy 1s8-dlazabicikio[5.4.0}-7-undecénnel) -10 °C és 100 °C (előnyösen 10 *C és 50 °C) közötti hőmérsékleten 30 perc és 10 óra (előnyösen 1 óra és 5 óra) közötti ideig közömbös oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, igy melllén-díklofbah, kloroformban, szén-tetraklondban vagy 1,2-díklőretánban) reagáltatunk.
Λ-***
-82Α reakció befejezése után a reakcióelegyből a célvegyűietef szokásos eljárással különíthetjük el Például a célvegyűietef úgy kaphatjuk hogy az eíegyből az oldallap anyagot, amennyiben van ilyen, kiszűrjük, a reakcióelegyet, amennyiben savas vagy lúgos, semlegesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson tepároljuk, vagy az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, az eiegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton vagy hasonlón szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Szükséges esetben a további tisztítást szintén szokásos módon, például átkristáiyosítássaí vagy eszlopkromatográfiás eljárással végezzük.
A (VI) általános képletű vegyölet ismert vagy ismert módon (például a Sho 59-27895 számon közzétett (Kokai) japán szabadalmi bejelentés (EP 99802) vagy a Kel 8-41139 számon közzétett (Kokai) japán szabadalmi bejelentés (EP542411)j előállítható. Az (V) általános képletű vegyület ismert vagy ismert eljárással előállítható (például j. Org. Chem.,
37., 3953 (1972)].
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület a vérlemezke aggregáeiót vagy az arterioszklerőzis előrehaladását kiválóan gátolja és toxicitása kicsi, így trombózis, embólia vagy arterioszklerőzis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas szerként használható.
A jelen találmányt a továbbiakban részleteiben példák, előállítások, hatásvizsgálati és készítmény-előállítási példák segítségével mutatjuk be. A jelen találmány köre természetesen nem korlátozódik ezekre a példákra,
1. példa
1-(a-Ciklopropllkarbonil-2«fluorbenzll}“4-merkaptoplperidÍn-hldro» klorid (82. számú vegyület) (a) 4-Acet!lfiO”1-(a-cíkloprőpHkarbon0-2«fluorbenzii)pípendín (589. számú ** »«.·*·* *'♦ * ♦» ♦·· » χ * χ « * Φ
Φ φ «« « * * * * φ Φ * * * Φ
Vi-X* Φ ΦΦ *» * ♦ **
8,0 g (28,9 mmól) 1(a“CÍkíoprQpíikarboniÍ-2”fluorbenzil)-4”bídroxípíperídínt 50 ml metilén-diklondban feloldunk, majd az oldathoz 2,92 g (28,9 mmól) trietil-amint adunk. A képződött elegyhez 3,31 g (28,9 mmól) mefánszulfonil-kSorid 10 ml metíién-dildoriddai készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson tepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a kivált trletil-amin-hidroklorídot kiszűrjük. A szörletet csökkentett nyomáson lepároljuk, így a nyert 1-(a-ciklopropilkarboníi-2-fluorbenzil)-4-metilszulfoniloxipíperidin marad vissza, A nyers termékhez 50 ml dlmetíl-szulfoxidot és 19,8 g (170 mmól) kálium-tioacetátot adunk, és a képződött elegyet 50 «C-on 4 órán át keverjük. Víz hozzáadása után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot sziííkagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon vörösesbarna olajat különítünk el, amelyet hexánból kristályosítunk, így 3,6 g cím szerinti vegyűietet kapjuk világosbarna kristályok alakjában (hozam; 37 %).
Olvadáspont; 78-80
NOR-spektrum (CDCIg, δ): 0,79-0,87 (2H, m), 0,98-1,04 (2H, m), 1,66-1,80 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,18-2,22 (2H, m), 2,28 (3H,s), 2,32-2,35 (IH, m), 2,70-2,78 (1H, m), 2,80-2,38 (1H, m), 3,38-3,47 (1R, m), 4,82 (1H,s), 7,08-7,38 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z); 338 {M* * 1).
IR-spectrum (KBr, vms.cnr T 1689.
(b) 1-(a-Gikiopropiikarboníi-2-fluorbenzil)-4-merkaptopiperídin-hídroklorid
2,00 g (5.97 mmöl) 4-acetíltíO“1-(a^cíkloproplikarbonil-2-fluorbenzií)píperidint 50 mi etanolban oldunk, Ebbe az oldatba megfelelő mennyiségű
-84hidrogén-klorid-gázt vezetünk, és a képződött oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután ez oldószert csökkentett nyomáson Iedesztllláljuk, és a maradékot dietil-éíeröol kristályosítjuk, így
1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna kristályok alakjában (hozam: 99 %),
Olvadáspont 135-140 °C:
Elemzési eredmények a CjgH^öFNOS'HCMM HgO képlet alapján: számított: C% ~ 57,48, H% « 6,48, N% 4,19;
talált: - C% ~ 57,33, H% * 8,43, N% = 4,15.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 294 (M* a 1).
2. példa
1-(2-Kíőr-a.-metoxikarbonttbenziö-4^raerkaptoplpertdín-hídrokloríct (91. számú vegyűlet) (a) 4“Acetiltío-1-(2“klór-a-metoxikarbonilbenzil)piperidin (621. számú vegyület)
Az 1(a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 4-(a-oiklopropilkarbonil-2~8uorbenzíl)~4~hidroxipiperidín helyett 1-(2-klór-a-(metoxíkarboníibenzil)-4-hidroxipíperidint használunk, ily módon a cím szerinti vegyületet vörösesbarna olaj alakjában 37 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCig, δ): 1,60-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,30 (3H,sj, 2,32-2,46 (1H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,40-3,80 (IH, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (1Ή, s), 7,20-7,85 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 342 (M* * 1}.
(bj 1-(2-Klör-a-metoxíkarbonílbenzil)~4-merkaptöpíperidin-hidroktorid
Az 1 (b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-acefiitio-1-(a“Ciklöpropílkarboníl-2-fluorbenzíl}píperídin helyett
4-acetiltíO”1-(2-klór-a“metoxikarbönílbenzíl)piperidint használunk, így a
Φ ΧΦφ *·* X Φ *
X Α
-85cím szerinti vegyüietet enyhén barna kristályok alakjában kvantitatív hozammal kapjuk.
Olvadáspont 134-140 °C;
Tömegspektrum (Cl, m/z): 300 (M* 4-1).
3, példa
1-(2-Fluor-a-metoxlkarbon0benzit)-4-merkaptoplperl€iin-hidroldortd (88. számú wgyötet) (a) 4“AcetiítiO“1“<2“Huor-ír-metoxikarbonilberiZit)piperi£iin (608, számú vegyület)
Az 1(a) példában leírthoz hasonló módon járunk eí, azzal az eltéréssel, hogy 1-<a-cíklopropilkartxrml-2-torbenzil)-4-hSdroxípfpendih helyett
1-(2-fluor~a~metoxikarbonílbenzií)-4-hidroxipípendínt használunk, így a cím szerinti vegyüietet világossárga amorf szilárd anyag alakjában 45,8 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCig, 3): 1,85-1,78 (2R, m), 1,88-1,99 (2H, m),
2,20-2,33 (4R, m), 2,39 (1H, t, >9,8Rz), 2,75-2,88 (2H, m), 3,40-3,50 (1R, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04-7,49 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 326 (M* 4-1).
(b) 1-(2-Fluor-«-metoxikarbonilbenzII)-4“merkaptopíperidín~hldroklorid
Az 1 (b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-acetiltio-1-(a-ciklopropilkarbonil“2~fluorbenzií)piperidin helyett 4-acetiltio~1-C2~fluor-«~metoxikarboní!benzíl)piperidint használunk, így a cim szerinti vegyüietet halványsárga amorf szilárd anyagként 97,1 %-os hozammal kapjuk,
NMR-spektmm (CDCig, δ): 1,70-2,24 (3H, m), 2,47-3,13 (3,5 η, m),
3,21-3,38 (0,5H, m), 3,38-3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84 (összesen 3H, mindegyik $), 3,92-4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24 (összesen 1H, mindegyik s), 7,20-7,93 (4H, m), 12,91-13,34 (IH, m):
Tömegspektrum (Cl, m/z): 284 (M* 4-1).
φ *
0 Φ Λ * « 0
Φ Φ Λ 4 0 0 *
0 9 9 0 0 X 0 «000 00 «X Φ* 0*
884. példa
3~Ácet0tio-1 -(α-clklopropl ί karbon II-2-0uorfeenzll)piperIdin (71 Β. számú vegyület)
Az 1(a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1-(a-clkSopropHkarbonil-2-fiuorbenzSl)-4-hldrox?plperidm helyett 1-(a-oiklopropílkarbon!l-2-fíuorbenzll>3-hídroxlpíperidlnt használunk, ily módon a cim szerinti vegyületet vörösesbarna olaj alakjában 89 %-os hozammal kapjuk.
hMR-spektrum (CDCIg, δ): 0,75-0,95 (2H, m), 1,00-1,19 (2H, m), 1,45-1,88 (IH, ra), 1,72-1,85 (2H, m), 1,90-2,25 (2H, m), 2,30, 2,32 (őszszesen 3H, mindegyik s), 2,35-2,40 (1H, ra), 2,80-3,02 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,18-3,30 (1H, m), 5,12 <1H, s), 7,05-7,45 (4H, ra);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 338 (M+ + 1j.
5. példa
1-(a-CiklopropllkarbonlI-2-fluorbenzll)-3-raerkaptopirrolldin-hidroklorid (20, számú vegyúlet) (a) 3-Acetí!tio-1 -(a-clklopropllkarböni1-2-fluorbenzíl)pirrolldln (552. számú vegyület)
Az 1(a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-(a-ciklopropílkarbonII-2-fluorbenzíl)~4~hídroxlpiper!din helyett
1-(a-clklopropllkarbonll-2-fluorbenzil)-3-hldroxlpírrolidlnt használunk, így a cim szerinti vegyületet barna olaj alakjában 51 %-os hozammal kapjuk.
NOR-spektrum (CDCIg, δ): 0,78-0,85 (2H, m), 0,97-1,02 (2H, m), 1,75-1,78 (1H, m), 2,09-2,15 (IH, m), 2,28 (3H, s), 2,32-3,39 (1H, m), 2,48-2,61 (2H, m), 2,72-2,80 (IH, ra), 2,97-3,10 (1H, m), 3,91-3,97 (1H, ra), 4,83,4,65 (összesen 1H, mindegyik s), 7,06-7,48 (4H, m);
Tömegspectrum (CL m/z): 321 (M* *1);
IR-spectrum (folyadék membrán, vm3Xom^): 1892.
(b) 1-(a-ciktopropílkarbcníl-2-f!uorbenzíl)-3-merkaptopirrolidln-hídröklorid • ·♦ ·' « » ♦ * * X « »* Α » X * * » * * X ·>
χ#Λ4 χχ .♦* X*
-87Az 1(b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 4-οοο(ΙΙόο-1-(α-οΙΚΙορίορ11Κ3ΓόοηίΙ-2-ΑυοΓόοηζΐΙ)ρΐρ©πόΐη helyett 3-acetilfíO“1-(a-cikiopropilkarbonll-2-fluorbenzll)pirrolidínt használunk, így a cim szerinti vegyületet enyhén barna amorf szilárd anyagként 74 %os hozammal kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 280 (M* 4-1),
I R-speotrum (KBr, vmsscm1): 1710.
8, példa
1»(a“Clldopropillkarboníl-2-fluorbenzil)-3-merkapfoazetidln»hldroklortd (206. számú vegyület) (a) 3“acetiltío-1~(a-clkíopropílkarbonil-2-íluorbenzil)- azetidín (800. számú vegyület)
Az ] (a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-(a-cikSopropiíkart3onii-2-fluorbenzil)-4-hídroxipipendln helyett
1-(a-ciklopropilkarboníl-2~fluorbenzií)~3-hidroxlazefídínt használunk, így a cím szerinti vegyületek világossága kristályok alakjában 54 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CÖCÍ3, δ): 0,74-0,87 (2H, m), 0,94-1,01 (2H, m), 1,92-1,98 (1H. m), 2,28 (3H, s), 3,08-3,19 (2H, m), 3,82 (1H, dd, >7,3, 7,9 Hz), 3,91 (1R, dd, J-7,3, 7,9Hz), 4,13-4,21 (IH, m), 4,82 (1H, s), 7,077,42 (4H, m):
Tömegspektrum (Cl, m/z): 308 (M* * 1).
IR-speotrum (KBr, ν,-,^οηΐ1): 1895.
(b) l~(a-Clklopropllkarbonil-2-fluorbenzil)~3-merkaptoazetldln~hídroklorid
Az 1 (És) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-aeeíílíim1-(a~cikÍ0pmpilkarbonil“2-ituöíbenzil)piperidín helyett
3-acetlltio-1“(a-ciklopropllkarbonil-2-fíuorbenzíi)azetídint használunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyagként 83 %-os hozammal kapjuk.
Φ.«φ« XX Φ Φ X Φ φ «*..♦··« ΦΦ ΦΦ
-88Tömegspektrum (Cl, m/z): 268 (Μ* 4-1),
IR-spectrum (KBr, ν^οπΉ): 1709;
Elemzési eredmények a C-^H-|$ΕΙΜ8Ο-Η0Μ/2 HgO képlet alapján; számított; C% « 54,10, H% * 5,84, N% - 4,51;
talált: C% 53,95, H% = 5,88, N% « 4,45,
7. példa l-(a-CikloproplIkarbonll-2-fiuorbenzll)4-merkaptometltplperldln-hidrokíörid (113. számú vegyűlet) (a) 4-AcetiltiometíÍ-1-(a-dkiopropiikarbonll-2“fluörbenzH)piperidin (658. számú vegyűlet)
Az 1 (a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1-(a~ciklopropílkarboni1-2-fluorbenzil)~4~hidroxipíperidín helyett 1 -(a-ciklopropilkarboníl~2-fíuorbenzil)“4-hídroximetílpiperidlnt használunk, így a eím szerinti vegyületet barna olaj alakjában 51 %-os hozammal kapjuk,
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-0,88 (2H, m), 0,92-1,08 (2H, m), 1,28-1,50 (3H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, d, J=7Hz), 2,82-2,85 (ÍR, m), 2,98-3,02 (1H, m), 4,58 (1H, s), 7,05-7,45 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 350 (M* 4-1).
(b) 1-(a“Clklopropllkarbonll~2-t1uorbenzil)“4-merkaptometilpipendin~ -hldroktoríd
Az 1(b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4~acetiitlo-1-(a-dklopropHkad3onil-2-fluorbenzH)pipendln helyett
4-acetlltíometil-1-(a-olklopropllkarhonil-2“fiuorbenzíl)piperidint használunk, így a cím szerinti vegyületet világosbarna kristályok alakjában 88 %-os hozammal kapjuk.
Olvadáspont 150-155 *C;
Tömegspektrum (Cl, m/z): 308 (M* + 1).
Φ * φφ φ φφ φ φ * * φ φ
X Φ V » Χ'Χ· Φ Φ Φ
Φ ♦·»
-89Elemzési eredmények a C^yHgoFNOS’HCMM HgO képlet alapján;
számított: C% * 58,61 , H% == 6,80, N% =* 4,02;
talált: C% 58,70, H% = 6,85, N% « 3,98.
8. példa
1-(a-ClklopropíikarboniÍ“2“fluorbenzil)-3-merkaptometlíplperldln-hidroklorid (175, számú vegyűlet) (a) S-Acefhtiomettl-l-Ca-ciklopropllkarboníl^-fluorbenzíhpiperldin (761. számú vegyűlet)
Az 1 (a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-(cí“Ciklopropllkarbonil-2-fluorbenzil)~4~hldroxlplperidin helyett 1“(a~cíklopropllkarbonil~2~fluorbenzll)-3-hldroxímetllplperidint használunk, így a cím szerinti vegyületet barna olaj alakjában 75 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCIg, S); 0,81-0,86 (2H, m), 0,94-1,07 (3H, m), 1,56-1,96 (6H, m), 2,13-2,16 (0,5H, m>, 2,29 (1,5H, s), 2,32 (1,5H, s), 2,67-2,70 (0,5H, m), 2,77-2,91 £4H, m), 4,58 (0s5H, s), 4,59 (0,5H, s), 7,06-7,17 (2H, m), 7,27-7,38 <2K, m);
Tómegspektrum (Cl, m/z); 350 (M* + 1),
IR-spectrum (KBr, vmaxcm“^: 1895.
(b) 1~(a-ciklopropílkarboníl-2-fluorbenzii)-3-merkaptometiipiperid1n-hidroklorid
Az 1(b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-aoetiltío-1-(a-ciktopropllkarboníl-2“fluorbenzil)pipehdln helyett 3-aoettltiometll~1-(a~oíkloproplikarbonil“2-fluorbeRzíl)piperidlnf használunk, így a cím szerinti vegyűlet világosbarna amorf szilárd anyagként 75 %-os hozammal kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, m/z); 308 (M* + 1).
IR-spectrum (KBr, vf,,a:<cnr'*); 1712,2504.
* X ♦ *w * *
*.χ
X xX *>* 4 *
-908-(a”Cíklopropllkarbonll-2-fluorbenzii)-3-merkapto-8-azabicikfo[3.2.1]oktán-hídroklorfd (268, számú vegyület) (a) 3-Acetiitíc~8~(a~ciklopropiikarbonil-2-flucrbenziÍ)~8~azabíC!klo(3.2.1 j~ oktán (828. számú vegyület)
Az l(a) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel hogy az 1-(a-cíklopropHkarbonii-2-fluorbenzil)-4“hidroxlpípehdín helyett 8-(a-ciktopropílkarbőnil-2-fiuorbenzíl)-3-híclröxl-8-azabíciklo[3.2.1]oktán 8. előállítás szerinti A-1 izomerjét használjuk, Igy a cím szerinti vegyületet (A-2 Izomert) fehér kristályos alakban 23,7 %-os hozammal kapjuk. Hasonlóképpen a óim szerinti vegyület másik izomerjét (B-2 izomert) világossárga amorf szilárd anyagként 12,4 %-os hozamban kapjuk a 8-1 izomerből (a 8. előállítás szerinti vegyületből). Az A-2 és B-2 izomerek retenoiös ideje 9,7 perc, illetve 10,0 perc, amit a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárás során mértünk (oszlop: TSK-GEL GOS80TM, mobil fázis: acetonitríi/11nM, KH2PO4=70/3Ö, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc, hőmérséklet: 35 CC).
A-2 izomer:
Olvadáspont: 113-114 °C;
NMR-spekfrum (CDCI3, δ): 0,75-1,01 (4H, m), 1,87-2,17 (8H, m),
2.29 (3H, s), 2,42-2,48 (IH, m), 3,09-3,14 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m),
3,71-3,81 (1H, m), 4,85 (IH, s), 7,03- 7, 72 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 382 (M* * 1).
B-2 izomer:
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-1,01 (4H, m), 1,80 (1H, d, >14,0 Hz), 1,70 (1H, d, >14,0Hz), 1,84-2,04 (3H, m), 2,05-2,17 (IH, m), 2,29 (3H, s), 2,39-2,50 (2H, m), 2,50-2,58 (IH, m), 3,03-3,10 (1Ή, m), 3,213.29 (1H, m), 3,99 (IH, t, >7,2Hz), 4,62 (1H, s), 7,03-7,73 (4H, m);
Tömegspektrum (Ci, m/z): 382 (M+ * 1).
fic 0 ff* * *·» ’ff * * * í * » ffff > »ff ff X ff ff * « ff * »ff í* *-91 (b) 8-(a-CikIopropiÍkarbonil~2-fluorbenzil)-3-merkapfo~8-azabidklo[3,2.1 ]~ oktán-hldroklorld
Az 1 (b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-acetilfio-1-(a^ciklopropilkarbonil-2-fluorbenzil)pipendin helyett a 9(a) példában kapott 3-acetiltiö”1-(a~ciklopropiikarbonll-2-fluorbenzil)-8-azabioiklo[3.2;1]oktán A-2 és S-2 izomert használunk. Ily módon a cím szerinti vegyület A-3 és 8-3 izcmerjét 61,1, illetve 99,2 %-os hozammal kapjuk. Az A-3 és B-3 izomerek retenciós ideje nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva 10,0 perc, illetve 9,3 perc (a méréseket a 9(a) példában leírt körülmények között végezzük).
A-3 izomer;
Megjelenés; halványsárga kristályok;
Olvadáspont: 181-185 °C;
NMR-spektrum (COCI3, 8): 0,84-0,95 (1H, m), 0,95-1,07 (IH, m), 1,07-1,38 (2R, m), 1,80-2,46 (SH, m), 2,83-2,98 (1H, m), 3,28-3,47 (1H, m), 3,54 (1H, s), 4,21 (1H, s), 5,17 (ÍR, s), 7,18-7,52 (4H, m), 8,57 (1H, sj, 12,40-12,71 (1H, m);
Tőmegspektrum (Cl, m/z): 320 (M* + 1).
B-3 izomer:
Megjelenés: halványszürke amorf szilárd anyag.
NMR-spektrum (CDCI3. 8): 0,84-0,93 (1H, m), 0,95-1,05 (IH, m), 1,15-1,32 (2H, m), 1,72-2,05 (3H, m), 2,00-2,45 (2H, m), 2,55-2,65 (IH, m), 2,78-2,86 (1H, m), 3,55 (1H, s), 3,70-3,80 (3H, m), 4,23 (1H, s), 5,21 (1H, s), 7,19- 7,50 (4H, m), 8,50-8,58 (1H, m), 12,28-12,47 (1H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 320 (M+ * 1).
10. példa (Ej-l-Ca-CIklopropilkar'booíl^-Ouorbertzilj-S-efoxlkarbonümetilldén-A-merkaptopípeodin-hídroklorld (422. számú vegyület) (a) (E)~4-Acetlltio~1~(a-ciklopFop!lkarbonil-2-fluorbenzil)-3-efoxikarbönlS** *
> * *·.
#**« A *
-92metilídénpiperidin (1022. számú vegyület)
3,28 g (9/1 mmól) l-Ccecíkiopropiikarboníl^-fluorbenzlO-S-etoxikarboniimefílídén-4-hidroxlpípendint 50 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, az oldathoz 6,02 g (18,2 mmól) szén-fetrabromidot adunk szobahőmérsékleten. A képződött eíegyhez 2,62 g (9,9 mmól) trlfehíi-foszfínt adunk egy részletben, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakdóelegy bepádása után a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eíuálószerkéni toluol és etll-acetát 19:1 térfogatarányü elegyét használjuk. Ily módon 2,00 g (hozam: 52,1 %) 4-bróm1-(a-dklopropi1karbonil~2-fluorbenzii>3-etoxikarboniimetl1idénp1pendint kapunk világossárga olaj alakjában.
NIMR-spektrum (CDCIg, δ): 0,75-0,88 (2H, m), 0,97-1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (összesen 3H, mindegyik t, J-6,8Hz, J~7,3Hz), 2,05-3,00 (SH, m), 4,11, 4,13 < összesen 2H, mindegyik q, 3~S,8Hz, J~7,3Hz), 4,45, 4,60 (összesen 1H, mindegyik d, J~13,6Hz, 3=14,1 Hz), 4,77, 4,78 (összesen 1Η, mindegyik s), 5,90 (1H, $), 7,05-7,43 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 424 (M* + 1).
ml vízmentes ©Hanoihoz 2,14 g <18,7 mmoi) kállumtloacetátot és az előző lépésben előállított 1,98 g (4,7 mmól) 4-bróm-1-(a-dklopropilkarbonil-2-fiuorbenzll)~3~eíoxíkarbonilmetil!dénpiperídint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át és 50 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután a reakciőelegybői a kivált sót kiszűrjük, majd a szürletef bepároljuk. A maradékot szílikagéhoszíopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etll-acetát 13:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,95 g (hozam: 48,2 %) dm szerinti vegyűletet kapunk világossárga olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-0,90 (2H, m), 0,99-1,10 (2H, m),
1,22, 1,25 (összesen 3H, mindegyik f, d~6,8Hz, d~?,3Hz), 1,82-1,94 (IH,
m). 2,13-2,28 <2H, m), 2,30, 2,31 (összesen 3H, mindegyik s), 2,35-2,90
-93(3Η, m), 3,40 (1Η, széles s), 4,11, 4,13 (összesen 2H, mindegyik q, j~6,8Hz: d™7,3Hz), 4,25-4,40 (1H, m), 4,75, 4,77 (összesen 1H, mindegyik s), 5,93 (1H, s), 7,08-7,38 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 420 (M4 * 1), 350.
(b) (E)-1-(a-Ciklopropiikart?onli-2-fluorbenzil)-3-eíoxikarbonilmetüidén-4“merkaptopiperidin-hidroklohd
Az 1 (b) példában leírthoz hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 0,57 g (1,3 mmól) (E)-4~acetiltso-1~(a“Ciklopropílkarbonii-2-fluorbenzilj-S-etoxikarböniímetilidénpíperidint használunk, ily módon 0,52 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk világossárgás-fehér kristályok alakjában.
Olvadáspont: 120-125 ’C;
NMR-spekírum (CDClg, δ): 0,80-0,93 (1H, m), 0,94-1,08 (TH, m), 1,23 (3H, t, J-7,3Hz), 1,70-2,20 (5H, m), 2,80-3,08, 3,11-3,39 ( összesen 1H, mindegyik m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90-4,25 <2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,3Hz), 4,58, 5,05 (összesen 1H, mindegyik m), 5,49 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,15-8,10 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 308 (M4 + 1), 308;
IR-spectrum(KBr, v^cnr1): 1712.
11. példa (E) 1 -(α-Ci ki ο p rop il karbon il-2 -f l uorbenzl I)~3~ka rbox i m éti 11 d é n -4-merkapíopipendin-hidrokSorid (484» számú vegyület)
0,44 g (1,1 mmól) (E)-1-(a-ciklopropilkarbonii-2-fluorbenzil)-3-etoxí~ karbonHmetilidén-4~merkaptopípendint 15 ml ecetsav és 10 ml tömény sósav elegyében oldunk, és a képződött oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten sötét helyen tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot dletií-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szilikagélen kromatográfiásan fisztitjuk, eiuálőszerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon
-940,12 g (27 %) cím szerinti vegyüíetet kapunk vsiágossárgás-fehéres kristályok alakjában.
Olvadáspont: 109-111 °C;
NMR-spektrum (CDCis, 8): 0,74-0,92 (1H, m), 1,00-1,14 (IH, m), 1,82-1,75 (1H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,20-2.39 (1H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 2,90-3,03, 3,08-3,18 (összesen 1H, mindegyik m), 3,41-3,80 (3H, ni), 4,11-4,28 (1H, m), 4,90, 5,03 (összesen 1H, mindegyik d, J~17,6Hz), 5,93,8,12 (összesen 1H, mindegyik s), 7,10-7,55 (4H, m);
Tőmegspektrum (Cl, m/z): 350 (M* * 1), 280;
IR~spectrum (KBr, v^cnr1}: 1712.
12. példa (2H-(a-Clkiopropilkarbonll-2-fiuorbonzli)-3-karboxlme4ilidén-4“ -merkaptopiperfdin-trlllüor-acetát (484. számú vegyület)
0,50 g (1,3 mmól) (E)-l-(cc-ciklopropiikarbonil-2“fluorbenzil)-3-karboximetilidén-4-merkaptopipehdin-hidroklohdot és 0,05 ml dimetildiszulíídot 60 ml mefanoi:acetonitni”1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, majd az oldatot 90 percig hűtés közben 32 W kisnyomású híganylámpa által kibocsátott fény hatásának tesszük ki. A reakció befejeződése után a reakcióetegyet csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárásnak vetjük alá (oszlop: .TSK-GEL ODS-80TM, mozgó fázis: aceíonithkvíz- 3:7, amely 0,018W tnfiüorecetsav tartalmaz, hőmérséklet: szobahőmérséklet). Ily módon a cím szerinti vegyület két diasztereomerjét kapjuk, azaz 14,0 mg A izomert és 13,5 mg B izomert, mindegyiket fehér amorf por alakjában.
Az A izomer és B izomer retenciős ideje a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárás során (oszlop: Inertsil ODS-2, mozgó fázis: acetonitril;viz«2G;8Ö, amely 0,02'M 'Wbörecetsavaf tartalmaz, hőmérséklet: 27 *C, átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc) 18,5 perc, Illetve 18,5 perc.
* ♦ * :*· »»«Φ
A-izomer:
NMR-spektrum (CD3CN, δ): 0,80-1,10 (4H, m), 1,82-1,89 (ÍR, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,28-2,46 (2H, m), 3,11-3,29 <2H, m), 3,46 (1H, d, J~13,8Mz), 3,81 (1H, d, >14,2Hz), 5,28 (1H, s>, 5,38 (IH, s), 5,73 (ÍH, s), 7,27-7,59 <4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z); 350 (M* + 1), 280
B-izomer
RMR-spektrum {CO3CN, δ): 0,80-1,11 (4H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 1,95-2,04 (1 Η, m), 2,28-2,43 (2H, m), 2,88-3,01 (1H, m), 3,03-3,12 (1Η, m), 3,52 (1H, d, J~12,8Hz), 3,87 (1H, < J=12,8Hz), 5,24 (1H, s), 5,29 (1H, s), 5,88 (1H, s), 7,25-7,56 (4H, m);
Tömegspektrum (Cí, m/z): 350 (M* 1), 280 (£)“4“AeefOtio-1”(2“któr”a-metoxikarbonilbenzrl)«3-etoxlkarfoontl számú vegyr 1 leírthoz hasonló módon el, azzal az eltéréssel, hogy (E)~1~(a-eíkiopropi il-2· helyett (E)-1-(2-klór-a· ipsperh
i)~ vegyületet v metoxlkarbonlbenzil)-3-etoxla cím szerinti
35,3 %-os hozammal
RMR-spektfum (CDCI3, 8): 1,21, 1,23 (összesen 3H, mindegyik t, -7,3 Hz), 1,75-1,92 (1Ή, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,32 <3H, s), 2,52-2,85 m), 3,48 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,80 (0,5H, d, >13,9Hz), 3,71, 3,72 ( összesen 3H, mindegyik s), 4,05-4,14 (2,5H, m), 4,25 (0,5H, d.
5,98 (IH, s). 7,15-7,70 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 428 (M4 * 1),
14. példa (EH«(2-Klőr-a-met0xlkarbonlIbenzil)3-karbox1me^Hdén-4-merkapt0plperidin-hidroklorld (477. számú vegyület)
A 11. példában leírt eljárást követve, azonban kiindulási anyagként (E>1-(a-cíklopropilkarbontS-2-fluorbenzll)-3-efoxíkarbonilmetilidén-4-merkaptopipertdin-hidroklond helyett (EM-acetlítío-l -(2-klőr-a-metoxíkarbonilbenziO-S-etoxlkarbonlimefilldénpipendint használunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet világosbarna olaj alakjában 32,9 %-os hozammal kapjuk.
Olvadáspont: 122-130 °C:
NMR-spekfrum (CDCIg, 3): 1,90-2,05 (2H, m), 2,70-2,83 (1H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,80, 3,82 (összesen 3H, mindegyik s), 3,95-4,02 (1H, m), 4,08-4,15 (IH, m), 4,70-4,78 (1H, m), 5,52 (IH, s), 6,51 (1H, s), 7,357,60 (4H, m), 8,03-8,15 (1H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 338 (M* * 1~18(H2Ö)).
A cim szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerinti kezeljük, ekkor a cím szerinti vegyület 2-lzomerjét kapjuk.
15. példa (Ε)-1-(α-οΙΜορΓορ1ΙΙΤ3ΓΡοη11-2“Ι1οθΓ0οηζΙΙ)-3“(Η?Ν-£ΐΙηιο<1ΙΚ3^η^οΙ1metiHdén)“4-merkaptopiperldin-hldroldortd (488. számú vegyület) (a) (E)~4~acetiltio-1-(a-clklopropilkarbonil-2“fluorbenzli)-3-(N,N-dímefilkarbamoiimefílidénjplpendin (1132, számú vegyület)
A 10(á) példában leirt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (E)-1-(a-ciklopropllkarbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxikarbonilmetiHdén-4-hidroxipiperidin helyett (E)-1-(a-ciktepropHkarbonll~2-fluorbenzil)-4-hidroxi-3-(N,H-dímetiíkarbamoilmetilldén}piperidint használunk, így a cím szerinti vegyületet világosbarna olaj alakjában 24,9 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (COCI3, 8): 0,76-0,91 (2H, m), 0,95-1,09 (2H, m),
1,70-1,94 (2H, m), 2,15-2,50 <5H, m), 2,70-3,30 <8H, m), 3,55-3,80 (IH,
-97 m), 4,28-4,40 (1H. m), 4,68, 4,75 (összesen 1H, mindegyik s), 6,14 <1H,
s), 7,05-7,80 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 419 (M* + 1).
(b) (E)~1-(a-ciklQpropilkarbonH-2-fluorbenzil)-3-(N!N~dimetiikarbamoilmefiíidén)-4-merkaptopiperidin~hidroklorid
Az 1 (fe) példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (E> -4-acetiltio~l-(a“CÍklopropilkarboni!~2~fluorbenzll)“3-etoxikarbonilmetilidén-piperidin helyett (E>4-acetiÍtio-1-(a-cikiöpropHkarbonll-2-fluorbenzil)-3-(H,N~dimetílkarbamoilmetilidén)piperidlnt használunk, Így a cím szerinti vegyűletet világosbarna kristályok alakjában 79,1 %-os hozammal kapjuk.
Olvadáspont 106-111 ’C;
NMR-spektrum (CDCI3, 8): 0,75-1,55 (4H, m), 1,60-2,50 (4H, m), 2,75-3,35 (7Η, m), 3,40-4,80 (4H, m), 5,53 (1H, s), 8,31, 6,60 (összesen IH, mindegyik s), 7,10-7,90 (4H, m), 12,9 (1H„ széles s);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 377 (M+ * 1).
16. példa (E)-1-(a-Cíldopropilkarb©nil-24luorbenzii)-3”(N-metllkarbamoíimetílidén)-4-merkaptopiperidin-hidroklond (508. számú vegyület) (a) (E)~4-Acetiltío-1-(a-cikiopropilkarbonii-2-fiuorbenzll5-3~(N-metilkarbamoi lmetilidén)pi peridin (1168. számú vegyület)
A 10(a) példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (E)~1-(a-o1kloproplikarbonll-2-11uorbenzil)-3-etoxikarbonilmetHidén)-4-hidroxipiperidin helyett (E)-1-(a-oiktopröpilkarbonil-2-fluorbenzil)~4-hidroxi-3-(N-metllkarbamoilmetilidénjpiperidint használunk. Ily módon a cím szerinti vegyűletet viíágossárga kristályos anyagként 13,5 %-os hozammal kapjuk,
NMR-spektrum (CDCla, β): 0,75-0,93 (2H, m), 0,98-1,13 (2Η, m),
1,50-1,72 (1H, m), 1,72-1,90 (IH, m), 1,91-2,10 (1H, m), 2,10-2,45 (5H,
m), 2,55-3,05 (5H, m), 3,05-3,35 <1H, m), 3,85-4,10 (1H, m), 4,26, 4,28 '*· * * ♦ * A « Φ 4. **·♦♦ ·«·♦·
-98(összesen IH, mindegyik s), 4,79, 4,83 (összesen 1H, mindegyik s), 5,90 (1H, s), 6,05 (1H, széles s), 7,05-7,50 (4H, m);
Tömegspéktrum (Cl, m/z): 405 (M* * 1).
(b) (E)~1~(a-Ciklopropilkarbonil~2~fluorbenzii)-3-(lN-metilkarbamoilmetiiidén)~4~merkaptopiperidin-hidroldorid
Az 1 (b) példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (E> -4-aGetilfio-í~(a-ciklopropilkarbonil~2~fluorbenzil)“3-etoxikarbonHmetilidénpi perlőin helyett (E)-4~aeebítlo~ 1 -(α-clklopropO karbon! l-2-fluorbenzi 1)-3-( Nmetilkarbamoilmetilidénjpiperidint használunk, igy a cím szerinti vegyületet világosbarna kristályok alakjában 42,5 %-os hozamban kapjuk.
Olvadáspont: 133-141 ’C.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,80-1,15 (2H, m), 1,13-1,40 (2H, m), 1,80-2,08 (5H. m), 2,50-3,05 (3H, m), 3,08-4,50 (5H, m), 5,41, 5,42 (öszszesen IH, mindegyik $}, 6,09, 8,18 (összesen 1H, mindegyik s), 7,157,98 (4H, m), 8,81, 8,81 (összesen 1H, mindegyik széles s), 12,9 (1H, széles s):
Tömeg spektrum (Cl, m/z): 383 (M* * 1).
17. példa
1-(a-Cikloprop1lkarboníl-2-fÍuorbenziÍ)-3-etiíldén-4-merkaptopíperl· dín-hídroktoríd (338. számú vegyület) (a) 4~Acetiltio-1~(a~oiklopropiikarbonil-2-fluorbenzH)-3-etiiidénpiperid!n (890. számú vegyület)
Az 1(a) példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-(a -αΜορΓορίΙΚ8Γόοηί1-2-ίΙυοΓόοιτζΐ1)-4~ΙιΙάΓθΧ!ρίρβη0ίπ helyett 1-(a-oiklopropilkarbonil-2“fluorbenzi1)“3-etilidén~4-hidroxiplperidint használunk, igy a óim szerinti vegyületet barna olaj alakjában 44,0 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCÍ3, δ): 0,80-0,89 (2H, m), 0,93-1,06 (2H, m),
1,37-1,39 (3H, m), 2,08-2,23 (2H, rn), 2,24-2,28 (IH, m), 2,27 (1,5H, s),
2,28 (1,5H, s), 2,41-2,87 (2H, m), 2,89-3,13 (2H, m), 4,00-4,03 (IH, m), ♦ φφ φ φ φ «ΦΦΧ
-994,69 (0,5Η, s), 4,70 (0,5Η, s), 5,75 (1Η,széles s), 7,07-7,18 (2Η, m), 7,287,33 (1Ή, m), 7,43-7,47(1 Η, m);
Tőmegspektrum (Cl, m/z): 362 (M* + 1).
(b) 1-(a~Ciklopropilkarboníl~2-fluorbenzíl)-3-efíHdén~4-merkaptöpiperidín-hidroklorid
Az 1(b) példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-acetiltlo~1-(a~ciklopropiikarbonil-2“fluorbenzil)píperidín helyeit 3-acetíltio-l-Ca-ciklopropiikarbonHX-fluorbenzilj-S-etilídénpiperídint használunk, így a cim szerinti vegyöletet világosbarna amorf szilárd anyagként 85,0 %-os hozammal kapjuk.
Tőrnegspektrum (Cl, m/z): 320 (Μ* * 1).
IR-spectrum (KBr, v!TS3Xcm^): 1713, 2424.
4-Butiriltlo-1-(a-clklopropiikarbonll-2-fiuorbenzii)plperldín (591. számú vegyület)
0,50 g (1,5 mmói) 1-(a~cíklopropilkarboníl-2-fiuorbenzH)~4~merkaptopíperidin-hídrokíoridot 5 ml metilén-diklorídban oldunk, az oldathoz 0,3 g (3 mmói) trietil-amínl adunk, A képződött elegyhez 0,16 g (1,5 mmói) butiriiklorid 1 ml metilén-dlkloríddal készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben, és a képződött elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, Ezután vizet adunk hozzá, majd metilén-dikioriddaí extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot sziííkagél-oszlöpon kromatografáljuk, eluáíószerként foluoí és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 0,32 g (hozam; 58 %) cím szerinti vegyüietet kapunk fehér kristályok formájában.
Olvadáspont: 97-98 °C;
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,76-0,86 (2H, m), 0,91 (3H, 1, j^7,3Hz),
0,95-1,03 <2H, m), 1,60-1,79 (4H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,14-2,20 (2H, , m), 2,48 (2Η, t, J~7,3Hz}, 2,70-2,78 <1Η, m), 2,79-2,85 < 4,81 (1 Η, s), 7,05-7,:
(Cl, m/z): 384 (Μ* + 1),
Λ-Χ Φ ΦΦ φ φφ φφ
m), 2,30-2,:
, vms;<cnr *):
19-24. példák eírt módon végezzük, a butlril-klond ha·
A reakciót a 18. pé különböző sav-haló^ módon a 19-24, példák szerinti vegyületeket 19. példa
1-<a«Cfklopropi
Az alkalmazott sav-halogenid vagy sav-anhidrid: pivaloil-kiorid; i: 72 %:
o
NMR· 1,20 (9H, 2,70-2,90 lg, δ): 0,72-0,9 h 1,60-1,82 (2H, m), 1,8
Törne1
Br, vm:,,-€nr1);
(CL. m/z); 378 (M+ + 1).
(2H, m), 0,92-1 ,í (2H, m), 2,08-2,: H, s), 7, , m), 5 m), (a-CikiopFopill
Az alkalmazott sav-halogenld vagy sav-anhidrid: hexanoil-klorid; hozam: 56 %; megjelenés: fehér ’C:
NMR1,95-1,05 (2H, m), 1,
0,79-0,84 (2H, m), 0,88 (3H, t, >7,3Hz),
m); 1,80-1,83 <4H, m), 1,85-2,02 (2H, * »* φ
- 101 m), 2,12-2,27 <2R, m), 2,32-2,37 (ÍH, m), 2,49 (2H, t, >7,3Hz), 2,72-2,79 (2H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 4,63 (1H, s), 7,06-7,38 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 332 (Μ* * 1).
IR-spectrum (KBr, ymaxcnH): 1690.
21. példa
1-(a-Ciklopropllkarfeoni1“24luorbenzlI)-4-paÍmitoiltloplperidln (597. számú vegyület)
Az alkalmazott sav-haiogenid vagy sav-anhiönd: paimhoil-kiorid; hozam: 73 %;
megjelenési fehér kristályos anyag; olvadáspont 71-72 X;
NMR-spektmm (CDCI3, 3); 0,77-0,84 <2H, m), 0,88 (3H, t >6,8 Hz), 0,94-1,06 (2H, m), 1,11-1,34 (24H, m), 1,55-1,82 (4H, m), 1,87-2,00 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,27-2,38 (1H, m), 2,48 (2H, t, >7,6Wz), 2,70-2,89 (2H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07-7,37 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z); 532 (M* + 1).
22. példa
1-{a-Clklopropílkarbonll-2-fluorbenzll)-4-sztearollíIopiperidln <598. számú vegyület)
Az alkalmazott sav-halogenld vagy sav-anhidrld: sztearoil-klorid; hozam; 60,1 %;
megjelenés: fehér kristályos anyag; olvadáspont; 74-75 X;
H^R-spektrum (CDCIg, 3); 0,77-0,85 (2Η, m), 0,88 (3H, t, >7,1 Hz), 0,94-1,06 (2H, m), 1,14-1,34 (28H, m), 1,55-1,85 (4H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,09-2,24 (2H, m), 2,28-2,38 (IH, m), 2,48 (2H, t, >?,3Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,39-3,49 <1H, m), 4,63 (1H, s), 7,07-7,36 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 560 (h> * 1).
φ
X «
-10223. példa
1-(a-ClkÍoproplikarbonll»24luofhebzll)»4»oleolitloplperidin (600. számú vegyűiet)
Az alkalmazott sav-haiogenid vagy sav-anhídrid: oteoil-ktorid; hozam: 45,0 %;
megjelenés: fehér kristályos anyag; olvadáspont: 35-37 aG;
NMR-spekinro (CDCIg, δ): 0,77-0,85 (2H, m), 0,88 (3H, t, >8,8Hz), 0,94-1,07 (2H, m), 1,18-1,38 (20H, m), 1,55-1,82 (4H, m), 1,88-2,07 (8H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,27-2,38 (1H, m), 2,48 (2H, t, >7,2Hz), 2,70-2,89 (2H, m), 3,39-3,49 (ΊΗ, m), 4,83 (1H, s), 5,27-5,42 (2H, m), 7,07-7,37 (4H, m);
Tőmegspektrum (Cl, m/z): 558 (M+ +1).
24. példa
4-Benzolltio-1-(a-clkiopropilkarbonil-2-fluorbenzll)pÍperidln (601. számú vegyűiet)
Az alkalmazott sav-haiogenid vagy sav-anhldrid: benzoil-kiorid; hozam: 39,9 %;
megjelenés: fehér kristályos anyag; olvadáspont: 55-59 °G;
NMR-spektrum (CDCIg, δ): 0,78-0,92 (2H, m), 0,96-1,12 (2H, m), 1,70-2,00 <2H, m), 2,00-2,15 <2H, m), 2,15-2,32 (2H, m), 2,32-2,51 (1H, m), 2,74-2,98 (2H, m), 3,59-3,74 (IH, m), 4,67 (1Ή, s), 7,12-7,93 (9H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 398 (M* * 1).
25-28. példák
A 18. példában leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az l-Ca-cíklopropllkarboníl^-fluorbenzílH-merkapfopíperidin-hldroklorid helyett 1 ~(2-fluör~a-metoxikarbönilbenzil)-4~merkapfopiperidin~hidro~ kloridot és a butiríJ-klorid helyett különböző sav-haiogenideket vagy sav- 103 anhidridekeí használunk, így a 25-28. példák szerinti vegyüíeteket kapjuk.
25. példa
-(2»Flöor-a-metexlkarfoohitbenzllH~Pa toltolltloplperldin <81δ, számú vagy ölet)
Az alkalmazott sav-halogenld vagy sav-anhldríd: palmítoll-klond; hozam: 34,7 %;
megjelenés: fehér kristályos anyag; olvadáspont: 44-47 °C;
NMR-spektrum (CDCI3, S): 0,88 (3H, t, >6,8Hz), 1,14-1,34 (24H, m), 1,55-1,78 <4H, m), 1,87-2,00 (2H, m), 2,22-2,45 (2H, m), 2,49 (2H, t, >7,5Hz), 2,72-2,87 (2H, m), 3,39-3,50 <1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 <1H, s), 7,04-7,49 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 522 (M* + 1).
26. példa
-(S-Fluor-a-metoxikarhonllhenzllj-á-sztearolltiopipendin (Sí7. számú vegyüiet)
Az alkalmazott sav-halogenld vagy sav-anhidrid: sztearoitoií-klorid: hozam: 56,4 %;
megjelenés: fehér kristályos anyag; olvadáspont: 50-52 °C;
NMR-spektmm (CDCI3, 3): 0,88 <3H, t, J=8,8Hz), 1,15-1,35 (28H, m), 1,57-1,81 <4H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,23-2,45 (2H, m), 2,49 (2H, t, >7,6 Hz), 2,74-2,88 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04-7,48 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 550 (M* * 1).
27. példa »(2-Fluor-a-metoxikarbonilbenzll)-4-oleoiltiopíperidln (819. számú vegyüiet)
Az alkalmazott sav-haíogenid vagy sav-anhidrid: oteoíl-kíorid;
*»-*.*· φφ φφ φφ * *· hozam: 70,4 %; megjelenés: világossárga olaj;
IMMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,88 (3H, t, J-8s8Rz), 1,15-1,38 (20R,
m), 1,58-1,80 (4H, m), 1,88-2,09 (6H, m), 2,22-2,45 (2R, m), 2,49 (2R, t,
J~7,6Hz), 2,74-2,85 <2R, m), 3,39-3,48 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (ÍR, s),
5,27-5,42 (2H, m), 7,04-7,49 (4H, m);
Tömegspektrum (Ci, m/z): 548 (M+ +1).
28. példa
4-BenzoWo»1 -(2-fluor-a-meíoxÍkarbonilbenzíl)piperidin (620. számú vegyűlet)
Az alkalmazott sav-halogenid vagy sav-anhidrid: benzoíl-klorid; hozam: 71,8 %; megjelenés: sárga olaj;
fWR-spektrum (COCI3, δ): 1,75-1,91 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,34 (1H, t, >9,6Rz)t 2,45 (1R, t, >9,6Hz), 2,81-2,91 (2Η, m), 3,82-3,70 (ÍR, m), 3,72 (3H, s), 4,58 (1H, s), 7,05-7,94 (9H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 388 (M* + 1).
1. előállítás
1»(α“Clklopropllkarboníl·24l^orbenzII)»4-hldroxiplperidta
3,13 g (31 mmól) 4~hídröxipiperidin 30 ml dimefííformamidban oldunk, majd az oldathoz 7,94 g (31 mmól) a-clklopropiikart>onil~2-klőrbenzil-bromidot és 4,7 g (34 mmól) kálium-karbonátot adunk. A képződött elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután vizet adunk hozzá, majd toluollal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároijuk. A maradékot szilikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 8,00 g cím szerinti vegyületef kapunk barna olaj alakjában (hozam: 93 %).
NMR-spektrum (CDCI3, 8): 0,79-8,87 (2H. m), 0,98-1,04 (2H, m),
- 1051,50-1,72 (2Η, m), 1,82-1,98 (2Η, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,18-2,30 (2Η,
m), 2,70-2,90 <2H, m), 3,60-3,74 (IH, m), 4,62 (1H, s), 7,05-7,45 <4H, m);
Tömegspektrum (CL m/z): 278 (M* * 1),
2. előállítás
1-(2-KI©r-a-metoxikarbenílbenzílH”^W^íRP^ridin
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a-dklopropilkarbonil-2-fluorbenzil-bromid helyett 2-klór-a-metoxikarbonílbenzíl-bromidot használunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában 95 %-os hozammal kapjuk,
NMR-spektrum (GOGI3, δ): 1,55-1,70 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m),
2,22-2,45 (2H, m), 2,65-2,82 (1H, m), 2,83-2,98 (1H, m), 3,70 (3H, s),
3,72-3,80 (1H, m), 4,70 <1H, s), 7,20-7,70 (4H, m)|
Tömegspektrum (Gl, m/z): 284 (Μ* + 1).
3. előállítás
1“(a“Ciktepropílkarbenil-2-fluorbenzil)-3«hldroxlpiperÍdin
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-hídroxipiperidln helyett 3-hidroxipíperidint használunk. Ily módon a cím szennti vegyületet barna olaj alakjában lényegében kvantitatív hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CÖCI3, δ): 0,75-0,95 (2H, m), 1,00-1,10 (2H, m), 1,45-1,88 (3H, m), 1,72-1,95 (IH, m), 2,02-2,20 (1H, m), 2,30-2,70 (4H, m), 3,80-3,90 (IH, m), 4,72 (ΊH, s), 7,05-7,45 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 278 (M* * 1).
4. előállítás
-(α-C í kiopropllkarboni I-2 4luorfoenzII)»3-h ld roxipl rrol Idl n
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 4-hldroxipípendín helyett 3-hidroxlpirrolidint használunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában 97 %-os hozammal kapjuk.
-106NMR-spektrum (CDCI3, δ): 079-0,90 (2Η, m), 1,00-1,03 (2H, m),
1,70-1,90 (1H, m), 2,02-2,20 (2H, m), 2,41-3,08 (5H, m), 4,28-4,40 (1H,
m), 4,71,4,72 (összesen 1H, mindegyik s), 7,07-7,46 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 284 (M* + 1).
S. előállítás
1^a-ClklopropikaFlx>nll-2-fiuorbenzit)-3-hidroxiazetídlrí
Az 1, előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 4~hldroxlplpehdln helyett 3-hídroxiazetidínt használunk. Ily módon a cím szerinti vegyöletet fehér kristályok alakjában 66 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,69-0,88 (2H, m), 0,90-1,07 (2H, m), 1,87-1,98 (1H, m), 2,94-3,03 (2R, m), 3,17 (IH, széles s), 3,44 (1H, dd, >8,1, 6,7Hz), 3,83 (1H, dd, >8,7, 7,3Hz), 4,45-4,53 (1Ή, m), 4,82 (IH, s), 7,07-7,38 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 250 (M* +1),
8. előállítás
1-(öí-Cíklopropllkarbonil-2“iuort5enzllHhWroxímeölpiperldm
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-hídroxiplpertdín helyett 4-hídroxímetilpipendint használunk, így a cím szerinti vegyöletet barna olajként lényegében kvantitatív hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (COCI3, 8): 0,75-0,90 (2H, m), 0,92-1,08 (2H, m), 1,28-1,50 <3H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,05-2,16 (1H. m), 2,19-2,30 (IH, m), 2,60-2,90 (IH, m), 3,00-3,10 (IH, m), 3,50 (2H, d, >8Hz), 4,82 (1H, s), 7,05-7,45 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 292 (M* * 1).
7. előállítás
1-(a-Clklöpropllkarbönil-2-fiuorbenzli)-3»hídröxlmetllpipendln
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az élté-107 réssel, hogy 4~hídroxipipendln helyett 8-hidroximetiipiperldínt használunk, így a cím szerinti vegyületét világossárga olaj alakjában lényegében kvantitatív hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,79-0,88 (2H, m), 0,96-1,05 (2H, m), 1,16-1,23 <1H, m), 1,52-1,85 (4H, m), 2,69-2,33 (4H, m), 2,58-2,73 (2H, m), 3,58-3,70 (2Η, m), 4,60 (0,5H, s), 4,86 (0,5H, s), 7,05-7,18 (2H, m), 7,25-7,41 <2H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 292 {M* * 1).
8. előállítás
8-(ά“Ciklopropllkarbonil-2-βuorbenzilH-hlíSroxl·8-azablciklo[3.2.1.]-aktán
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-hídroxipipehdin helyett 3-hidroxi-8-azabícíkto(3.2,1joktánt (exo-endo Izomer elegyet) használunk. Szilíkagél-oszlopon végzett kromatográfiás elválasztással, amelyhez eluáiószerként toluol és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk, a cím szerinti vegyűlet két izomerjét különítjük el, azaz az A-1 Izomert és a B-1 Izomert 45,2 %-os, illetve 24,8 %-os hozammal. Nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárás során (oszlop: TSK-GEL ODS-8ÖTM, mobil fázis: acetonltrtl/12mM, KH2FÖ4™45/55, átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc, hőmérséklet: 35 °C) az A-1 izomer és a B-1 izomer retenclós Ideje 4,0 perc, Illetve 4,3 perc.
A-1 izomer:
megjelenés; halványsárga szilárd anyag;
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,68-1,06 (4H, m), 1,35 (1H, s), 1,62 (1Η, d,jl~13,9Hz), 1,72 (1H, d, >13,9Hz), 1,62-2,32 (6H, m), 2,39-2,64 (1H, m), 3,05 (IH, s), 3,22 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,64 (ÍH, s), 8,95-7,80 <4W, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 304 (M* + 1).
B-1 izomer:
ff *ff ff ff «- ff * ff ff ff ffff ff * X ff ff ♦ ff ffff .
ff * ff X * ff ff ff ffff ff X ff * ffff
-108megjelenés: halványsárga olaj;
NMR-spektrum (CDCls, δ): 0,68-1,08 (4H, m), 1,25 (1H, s), 1,46-2,35 (8H, m), 2,38-2,54 <1H, m), 3,18 (IH, s), 3,26 (1R, s), 3,89-4,05 (1H, m), 4,72 (1H; s), 6,98-7,95 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z); 304 (M* + f).
9. előállítás <E)-1-(a-Cikloprop1Ílcar'bonil-2-fluorbenzll)»3-etoxlkarbonllmetüIdén-4-hldroxipiperldín (a) 3-Etoxlkarbonllmetilidén-1 ~frifeníimefíl~4~piperidon
10,6 g (65,1 mmől) 4-plperidon-monohidrát-hldroklorid és 20,0 g (198 mmól) trietli-amin 150 ml dlmetilformamíddai készült oldatához 18,1 g (65,1 mmól) klőrtrifenilmetánf adunk 60 °C-on, részletekben és keverés közben, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten még 5 órán át folytatjuk. Hűtés után a kivált tríeűi-amSn-hidroklondot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékhoz 150 mi vizet adunk és az elegyet 300 mi etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 23,6 g (hozam: 98,3 %) l-trlfenilmetlM-pipendont kapunk,
23,0 g képződött termék és 4,83 g (85,0 mmól) pirrolidin 300 mi benzollal készült oldatát két órán át melegítés és forralás közben víziévélasztő alkalmazásával azeotróp dehidratáclónak vetjük alá, A maradékhoz 6,83 g (65,0 mmol) etilglioxHát (polimer típus) 56 ml benzollal készült oldatát adjuk, majd az azeotrop dehidratáciőt 90 percig melegítés és forralás közben folytatjuk. Hűtés után a maradékot 206 ml vízzel mossuk, A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú eíegyét használjuk, ily módon 16,6 g (hozam: 60,2 %) cím szerinti vegyü4 χ*4Φ * 00 X ♦ Φ 4 * * ♦ ί
Φ Λ « ♦* 00 ♦·χ ·** * 0
X ΦΦ 0 * tetet kapunk világossárga olaj alakjában.
NMR-spektom (CDCI3,. S): 1,15 (3H, t, >6f3Hz), 2,57-2,68 (2H, m),
2.72-2,81 (2H, m), 3,81-3,79 (2H, m), 4,68 (2H, q, j=8,3Hz), 8,55 (1H, s), 7,15-7,80 (15H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 428 (M* * 1).
(b) (E)~1-(a-GIktopropiÍkarboníl-2-fíuorbenzlí)-3~etoxíkarboniImetííidén-4~ hldroxípípendln
16,6 g (39,1 mmól) 3-etoxikarboniImetíIidén-1-trIfenilmet!í“4-piperldon 150 ml metanollal készült oldatához 1,48 g (39,1 mmól) nátrium-bőrhidnöet adunk részletekben és jeges hűtés közben, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakeiöelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 150 ml etii-acetátot adunk. A szerves réteget telített vizes nátrlum-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk, így 18,8 g (hozam: 100 %) 3-etoxIkarbonIImetIIídén-4-hidroxídpíperIdint kapunk barna olaj alakjában.
Az előző lépésben előállított termékhez 200 ml tetrahidrofuránt és 8,70 g (35,2 mmől) p-toluolszulfensav-monohídrátot adunk, majd az elegyet 50 °G~on egy órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk. A visszamaradó szilárd anyagot toluollal mossuk, így 10,8 g (88,8 %) 3-etoxikarbonilmetilIdén~4-hIdroxipi períd in-p-toluolszulfenátot kapunk.
Az előző lépésben előállított terméket 80 ml dímetílfcrmamídöan oldjuk, majd az oldathoz 7,84 g (30,5 mmől) a-cíkíopropílkarboníI-2-fíuorbenzíl-bromidot és 9,27 g (87,0 mmól) kálium-karbonátot adunk. A képződött elegyet szobahőmérsékleten egy órán át és 50 °C-on három órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, és az így kapott elegye! etii-acetáttal extraháijuk. A szerves réteget telített vizes nátnum-klönd-oídattal mossuk, majd vízmentes megnézi4 4
44 4 .9 4 * *
-110um-szulfáíon szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, elualószerként toluol és etíl-aoetát 9:1-től 4:1-ig változó térfogatarányü elegyével eluáljuk, így 7,63 g (hozam: 69,3 %) cím szerinti vegyűletet kapunk vílágossárga olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDCIg, δ): 0,74-0,88 (2H, m), 0,97-1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (összesen 3H, mindegyik t, 3™6,SHz, J=7,3Hz), 1,75-1,87 (1H, m), 2,00-2,65 (4H, m), 2,89-3,09 (2H, m), 4,11, 4,13 (összesen 2H, mindegyik q, Ο-Ο,δΗζ, >7,3Hz), 4,46, 4,58 (összesen 1H, mindegyik d, >13,8 Hz, >14,THz), 4,77, 4,73 (összesen 1H, mindegyik s), 8,00 (1H, s), 7,05-7,43 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 362 (M* + 1), 292.
10. előállítás (E)“1-(2“Klőr-a-metoxlkarbcnilöenzllj-3-etoxilcarbonilmetíliőén-4-hidroxlpíperidm
A 9(b) előállításban leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy α -ci klopropiikarboní l-2-fluorbenzil-bromld helyett 2-klór-a-metoxíkarbonilbenzil-bromidöf használunk, így a cím szerinti vegyűletet sárga olaj alakjában 62,1 %-os hozammal kapjuk.
HMR-spektrum (CDCI3, 8): 1,10-1,35 (3H, m), 1,70-1,89 (1Η, m), 1,91-2,10 (1H, m), 2,41-2,74 (2H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,14 (0,5H, d, >13,9Hz), 3,21 (Ö,5H, d, >13,9Rz), 3,70, 3,71 (összesen 3H, mindegyik s), 4,00-4,22 (2H, m), 4,52 <O,;5H, d, >13,9Hz), 4,61 (0,SH, d, >13,9Wz), 4,82, 4,87 (összesen IH, mindegyik s), 5,99, 8,01 (összesen TH, mindegyik s), 7,1-7,7 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 388 (h> * 1).
11. előállítás
1-(a-Ciklopropílkarbonil-2-flucrbenzil)-3-(NsN-dimetílkarbamoilmetlü dén) -4-h id rcxlp l pe rlő in
111 * X 9 ♦ * Φ « * * φ. « «««X ν.
** ♦
*φτ
9,72 g (26,9 mmói) 1~(α~αΚΙορΓθρΗΚ3ΓόοηΐΙ~2~ίΙυθΓ08πζϋ)-3-δ1οχ§Κ3Γbonllmetiiídén~4~hidroxipípendmf 75 ml tömény sósav és 180 ml ecetsav ©legyében oldunk, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 7 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot sziíikagéi-oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként kloroform és metanol 100:3 és 2:1 között változó térfogatarányű ©legyét használjuk. Ily módon 8,11 g (hozam: 57 %) 1~<a-eiklöpropilkarbonil2~fluorbenzií)-3~ksrbGximefilidén-4-hiriröxlplperídint kapunk.
A képződött termékhez 50 ml metilén-dikloridot és 3,25 g (32,2 mól) trietll-amlnt adunk. A képződött elegyet -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hötjük, majd 1,86 g (15,3 mmol) etíl-kíor-karbonátot csepegtetünk hozzá. A reakciőelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reskcióelegyef 10 öC-ra hűtjük, 1,25 g (15,3 mmol) dimetil-amin-hidroklöridot, majd 1,54 g (15,3 mmói) írietil-amlnt adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően metilén-díkioridoí és vizet adunk hozzá, majd a metílén-díklohdos réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szílikagéien kromatográfiásan tisztítjuk, eíuálószerként kloroform és metanol 10:3 térfogatarányú elegyet használjuk, ily módon 3,56 g (64,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk világossárga olaj alakjában.
NMR-spektrum (COCb, β): 0,75-0,90 (2H, m), 0,93-1,06 (2H, m), 1,82-1,83 (IH, m), 1,85-2,10 (1H, m), 2,10-2,59 (2H, m), 2,75 (0,5H, d, >13,9Hz), 2,83 (0,5H, d, >13,9Hz), 2,89, 2,92, 3,04 (összesen 6H, mindegyik s), 3,12-3,40 (IH, m), 3,86 (0,5H, d, >13,9Hz), 3,84 (0,5H, d, >13s9Hz), 4,00-4,13 (IH, m), 4,88, 4,71 (összesen 1H, mindegyik s), 6,13 (IH, s), 7,00-7,48 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 381 (M* * 1).
** *χ * * * *
»11212. előállítás
1~(£xXXiklopro:pilkarbonii«2-fIuorbenxi!>-3^(H»rnetilkart>amofímetíO€l^n>· •4-hidroxlpiperldtn
A 11. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dimetil-amin-bidrokíorid helyett mefíl-amin-hldroklortdot használunk. Ily módon a cím szenntl vegyületet fehér színű szilárd anyag alakjában 55,1 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,72-0,93 (2H, m), 0,94-1,12 (2H, m), 1,85-1,85 (IH, m), 1,85-2,12 (2H, m), 2,15-2,34 (Ö,5H, m), 2,4-2,68 (1H, m), 2,70-3,00 (4,5H, m), 3,95-4,20 (2H, m), 4,79 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 5,97 (Q,5H, s), 6,60 (0,5H, széles s), 6,83 (0,5H, széles s), 7,05-7,45 (4H, m);
Tömegspektrum (Cl. m/z); 347 (M4 * 1),
13. előállítás
1»(a-CjkíO:propllkarbonII>2-fl«orbenzí5-3-etilídén}-4-hl(ároxlpjperldln (a) 1 -ferc-ButoxikarbQnii-3~etlildén-4-piperldon
10,0 g (52,9 mmől) 1-benzll~4~pípertdon és 4,61 g (52,9 mmől) morfolín 100 ml toluollal készült oldatát őt órán át melegítés és forralás közben, vízíeváiasztő alkalmazásával azeotrőp dehidratácíónak vetjük alá. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 13,7 g 1-benzíi-4~mortoilno-1,2,5,6-tetrahidroplrldínt kapunk kvantitatív hozammal. 1,52 g (34,6 mmól) acetaldehld 20 ml metiién-díkloriddai készült oldatát argonatmoszférában »40 °C-ra hűljük, majd cseppenként 5,3 ml (43 mmól) bőr-trifluond/dietil-éter komplexet és azután 7,44 g (28,8 mmól) fentebb előállított 1-benzi l-4-morfolíno-1„2,5,8-tetrahídropiridint adunk hozzá. A csepegtetés befejezése után a hőmérsékletet fokozatosan emeljük, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően vízzel megbontjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd» * * * » $ * ♦ oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziííkagél-oszlopon kromatografáljuk, eiuálőszerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányá elegyét használjuk, így 4,68 g (hozam: 89,7 %) 1~benzíl~3~(1-hidroxietil)-4-píperidont kapunk sárgásbarna olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDClg, 8): 1,11-1,14 (3H, d, >8Hz), 2,35-2,85 <?H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 4,82-4,22 (1H, m), 7,28-7,36 (5H, m),
A fentebb előállított 1-benzü-3~(1-hidroxietil>4-plperidonből 4,88 g-ot (20 mmólt) 100 ml etanolban oldunk, A képződött oldathoz 0,5 g 5'^-os szénhordozós paHádíumkataiizátort adunk, majd az elegyet 60 °C~on 8 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. A reakció befejeződése után a szénhordozós palládiumkatailzáfod Ceiite-n át történő szűréssel eltávolítjuk. A szűrletbői az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, igy
2,98 g 3-(1-hidröxiefil)~4~piperidont kapunk színtelen olaj alakjában, kvantitatív hozammal.
Az előző lépésben kapott Terméket 20 mi metiíén-díkloridban oldjuk, és az oldathoz 20 ml ISv^-os vizes'káiíum-karbonát-oldatot adunk. 4,8 g (21 mmól) di(terc-öuíil)~dikarbonát keverés közben történő hozzáadása után az elegy keverését szobahőmérsékleten három órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson hepároljuk, és a maradékot szllikagéi-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,88 g (hozam: 38,3 %) 1-(terc-butoxikarbonil)~3-(1-hidröxietíl)~4-pipertdont kapunk színtelen olaj alakjában.
NMR-spektom (COCÍ3, §}: 1,21 <1,5H, d, j~7Hz), 1,25 (1,5H, <
j”8Hz), 1,50 (9H, s), 2,40-2,49 (3H. m), 2,98-3,08 (0,5H, m), 3,26-3,33 (1H, m), 3,40-3,90 (2,5H. m), 3,95-3,98 (0,5H, m), 4,08-4,28 (1,5H, m):
*.χ* « »-« Κ # β β * 9* * * * X *
Tömegspektrum (Cl, m/z): 188,144 (Μ* * 1).
1,86 g (7,8 mmól) 1-(terc-butöxikarbonil)-3-(1~hldroxietli)-4-plpendon 20 mi metilén-dikloriddal készült oldatához 0,77 g (7,6 mmól) trietil-amínt, majd jeges hűtés és keverés közben 0,88 g (7,8 mmól) metánszulfoníl-kloridot adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz etil-aoetátot adunk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 20 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 1,18 g (7,6 mmól) 1(8-dia2abicikio(5.4.0]undec-7-ént (DBU-t) adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten két órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióeíegyet csökkentett nyomáson bepároijuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként toíuol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú eiegyét használjuk. így 1,32 g (hozam; 77,2 %) cím szerinti vegyüíetet kapunk színtelen olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,49 <9H, s), 1,80 (3H, d, J=7Hz>, 2,54 (2H, t, J~6Hz), 3,71 (2H, t, >6Hz), 4,35 (2H, széles s), 6,86 (1H, széles q):
Tömegspektrum (Cl, m/z): 170.
(b) 1-(a-Cikloprcpilkarbonil-2-fluorbenzii)“3~etH1dén~4~h1droxipiperidin
1,32 g (5,9 mmól) t-(ferc-butoxikarbonil)-3~etilidén-4~piperidon 10 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 2,19 g (5,9 mmól) cérium-klorid-beptabidrátot, majd 0,22 g (5,9 mmól) nátríum-bórhidndet adunk. Ezután a képződött elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháijuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálőszerként kloroformot használunk, Így 1,33 g 1-(ferc-butoxikarbonil)-3-etiHdén-4-hídd«V roxípíperidint kapunk szinte kvantitatív hozamban, színtelen olajként.
NMR-spékfrum {GDCI3, δ): 1,46 (9H, s), 1,60-1,69 (1H, m), 1,71 (3H, d, ű~7Hz), 1,80-1,90 (IH, m), 3,50-3,65 (2H, m), 4,04 (1H, széles s), 4,23 (1H, széles t), 5,54 (1H, q, J~7Hz);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 172,154.
1,51 g (6,7 mmól) 1-(terc-butoxlkarbonil)-3”ettlldén-4-hidroxlpiperidint 20 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 5 ml trlfluoreoetsavat adunk jeges hűtés közben, majd az eiegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 11 ml trletihamint és 1,70 g <8,7 mmól) a-ciklopropílkarbonil-2-fluorbenzll-bromidof adunk hozzá jeges hűtés közben, majd az eiegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és az így kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szllikagél-oszíopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,52 g (hozam: 74,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,80-0,88 (2H, m), 0,96-1,06 (2H, m), 1,23 (3H, d, J~6Hz), 2,20-2,27 (3H, m), 2,40-2,73 (2H, m), 2,98-3,17 (2H, mj, 4,17-4,19 (1H, m), 4,73 (0,5H, s), 4,74 (0,5H, s), 5,73 (1H, széles s), 7,08-7,18 (2Η, m), 7,28-7,33 (IH, m), 7,41-7,48 (1H, m):
Tömeg spektrum (Cl, m/z): 304 (M+ ~r 1),
14. előállítás
1“(2»Fluor“a-metoxlkarbonilbenzlt)-4-h1droxiplperldln
Az 1. előállításban leírthoz hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az a-ciklopmpilkarboníl“2“fluorbenzll“bromld helyett 2-klór-a-meíoxikarbonllbenzll-bromldof használunk, így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában 91,7 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, 8): 1,54-1,74 (2H, m), 1,83-1,97 (2H, m),
2,16-2,35 (2H, m), 2,73-2,88 (2H, m), 3,55-3,78 (1Ή, m), 3,70 (3H, s), •g 0 fc fc φ *fc Α*« * * $ » ««
4,53 (1 Η, s), 7,02-7,53 (4Η, m);
Tömegspektrum (Cl, m/z): 268 (Μ* + 1).
A vérzés! idő meghosszabbítása egerekben hím ICR egérből (Charles River Jepen Inc.) .álló csoportokat használtunk a kísérletben. A vizsgálandó vegyületet 5/ %-os ára&nézgaoldatban szuszpendálve három napon át (a kísérlet megkezdése előd 48, 24 és 4 órával) orálisan adagoltuk. Minden egeret rögzítőbe helyeztünk, a farkukat a hegyétől számított 5 mm távolságban átmetszettük, és azután a farkot (2 cm) 37 C-ra melegített sóoldatba merítettük. A vérzés! időt az átmetszés időpontja és a vérzés 15 másodpercen belük megszűnésének időpontja között eltelt Időként határoztuk meg. Az 5 percnél hosszabb vérzés! Időt 5 percnek (300 másodpercnek) vettük Az eredményeket a vizsgálandó .vegyülettel kezelt és a nem kezelt (kontroll) csoportok - amelyek
J · · ' “F-t Avs ·\ί jí »:>,· ?. :ίΛ ;A', csak 5/%-os áráfemézgá-bldatot kaptak) vérzés! idejének arányaként fejeztük kí. A eredmények a 2. táblázatban láthatók.
2. táblázat . vizsgálat (a vérzés! Időt meghosszabbító arány) Vizsgált vegyület 10 mg/kg 30 mg/kg
1(a) példa 1,06 2,06
1 (fe) példa - 1,46
10(a) példa >2,75 >2,75
13. példa >2,75 >2,75
15(a) példa 2,53 >2,75
16, példa 1,45 2,57
28. példa 1,24 2,18
-1172. vizsgálat
Ággregációettenes hatás patkányban nőstény SD patkányból (Charles Rí ver Japap .ipc.) csoportokat használtunk a kísérletekhez. A. vizsgálandó vegyűletet 5j%-ös árifemézv ...ga-oldatban szuszpendálva négy órával a kísérlet megkezdése előtt oralisan adagoltuk, a kontroll patkányok 5 %-os arábmézga^öldatot kaptak. A vérlemezke aggregációt P. Lumiey, és P.P.A. Humphrey (J. Pharmacol, Methods, 8, 153-166 (1961)] kissé módosított módszerével mértük. Az érzéstelenített patkányok abdominálls aortájából 5,4 ml vért gyűjtöttünk, amihez antíkoagulánsként 0,6 ml 3,8 tömeg/térfogat%-os nátrlum-citrátoldatot használtunk. Acltrátos vérből 1,2 mí-t küvettába mértünk, és 1600 fordulatszámmal 37 ’C-on kevertünk. Két perccel később 0s3 ml vért vettünk ki a küvettából, és a véríemezkéket automata hematológiai analizátorral (E-4000, Toa lyo Denshf) számoltuk meg, és ezt a vérlemezkék aggregáció előtti számának neveztük. A megmaradó 0,9 ml vérhez a küvettába 0,1 ml 0,05 mM adenozin-SMifoszfát-oídatol (ADR) vagy 0,06 mg/ml koncentrációban kollagént adtunk a vérlemezke aggregáció kiváltására, Két perccel az ADR vagy négy perccel a kollagén hozzáadása után 0,3 mi vért vettünk ki a küvettából, és mértük a vérlemezkék számát, amit a vérlemezkék aggregáció utáni számának neveztünk. A vérlemezke aggregációt (%) a kővetkező egyenlet alapján számítottuk:
100 x (a vérlemezkék aggregáció előtti száma - a vérlemezkék aggregácsó utáni száma) /a vérlemezkék aggregáció előtti száma
A vizsgált vegyület aggregáció-elíenes hatását úgy határoztuk meg, hogy a vizsgáit vegyülettel kezelt patkányok vérlemezke aggregációját a kontroll (a vizsgált vegyülettel nem kezeit) patkányokéhoz hasonlítottuk. Az eredmények a 3. táblázatban láthatók.
* > φ ► Αφ
Φ « *
-1182. vizsgálat (a gátlás %-a) mg/kg
Vizsgáit vegyület
1(a) példa 5,7 23,3
10(a) példa 88,6 97,2
15(a) példa 18,5 95,9
18, példa - 18,3
28. példa - 39,6
3. vizsgálat
Humán vérlemezkék aggregáciőjának gátlása
A vérlemezke aggregádét automata vértemezke-aggregométenrel {PAM-SC, Mebaníx), G. V. R. Bern [Natum, 194, 927-929 (1982)] kissé módosított módszerével mértük. Olyan egészséges önként jelentkezők könyőkhajiati vénájából gyűjtöttünk vért, akik két héten át semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesültek, a vérmintához 1/9 térfogatban 3,8 %-os nátrium-eítrát-oldatof adunk antíkoagulánsként. A vért 200 x g értéken 15 percig (CRSDL, Hitachi) centrifugáltuk, így vériemezkében gazdag plazmát (PRP-t) kaptunk. A megmaradt vért szobahőmérsékleten 2000 x g értéken 10 percig tovább centrifugáltuk, igy vériemezkében szegény (PPP) plazmát kaptunk, A FRP-öen a vérlemezkék számát automata hematológiai analizátorral (K1QGO, TGA iyo Denshí) mértük, és a PPP-vel háromszor 1G®/ml-re állítottuk be a koncentrációt. A fenti módon előállított PRP-t használtuk a vérlemezke aggregációs kísérlethez. Egy küveífában 0,24 ml PRP-t mértünk, és a követtél a vérlemezke aggregométerbe helyeztük. 1,5 perces 37 °C~on végzett elöinkubálás után 0,01 ml 0,25 mM AOP-t mértünk a küvettába a vérlemezke aggregáció kiváltására. A vérhatását a vizsgált vegyük s a kontroll (vizsgáit vegyi ó összehasonlításával ks aggregációj ált vegyüiet sgqregáck
vizsgálat (a gátlás %-a)
Vizsgált vegyüiet pg/kg
70,6
41.2 ου mg 12. peioí laktózt, 70 mg cellulózt és 1,3 mg i keveréket egy 60 mesh szá 250 mg-onkéní 3. számú zse evő vegyüietet, 128, 7 mg gnezium-sztearáto ságú szitán átengs kba töltjük, fc mg 12. példa szerinti, por formában lévő vegyüietet, 124 25 mg cellulózt és 1 tes el.
jelen b aggrec sny szerinti (I) általános kéj gátló hatással vagy onösen véríemezke aggregáciőt vegyüiet kiváló vérlelerőzis előrehaladását gátló hatással) rendel« «X kezik, és kicsi a toxicitása, így embőha, trombózis vagy arterioszklerózis (különösen embólia vagy trombózis) kezelésére vagy megelőzésére (különösen kezelésére) használható.
Amikor a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyűietet vagy győgyászatilag elfogadható sóját a fentebb leírt betegségek kezelésére vagy megelőzésére használjuk, a vegyűietet orálisan, tabletták, kapszulák, szemcsék, porok vagy szirupok, vagy nem orálisan injektálással vagy köp formájában önmagában vagy megfelelő győgyászatilag elfogadható adalékokkal, így segédanyagokkal vagy hígítóanyagokkal keverve adagolhatjuk.
A fenti készítményeket jól ismert módon, adalékanyagok felhasználásával állíthatjuk ele. Ilyen adalékanyagok például a segédanyagok (például a szerves segédanyagok, így a cukorszármazékok, például a Íaktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy a szerbit; a keményítőszármazékok, például a kukoricakeményííő, burgonyakeményítő, «-keményítő· vagy a dextrin; a cellulózszármazékok, például a kristályos cellulóz; az akácmézga; a dextrán; vagy pullulán; vagy a szervetlen segédanyagok, így a szihkát-származékok, például a könnyű vízmentes kovasav, szintetikus alumínium-szííikát, kalcium-szi li kát vagy a mag nézium-aiumí nlum-metaszih kát; a foszfátsók, például a kaícium-bidrogén-foszfát; a karbonátok, például a kalcium-karbonát, vagy a szulfátsók, például a kalcium-szulfát), a kenőanyagok, például a sztearínsav vagy a fém-szlearáfok, így a kalcium-sztearát vagy a magnézíum-sztearát; a taikum; a kolloldáhs szlhcium-őloxid; a viaszok, így a méhviasz vagy a spermaceti; a bórsav; az adipinsav; a szulfátok, így a nátrium-szulfát; a glíkol; a fumársav; a nátrium-benzoát; a DL-leucín; a lauril-szulfátok, így a nátrium-lauril-szulfát vagy a magnézium-lauriiszulfát; a kovasavak, így a kovasav-anhídrid vagy a kovasav-hídrát; vagy a fentiekben említett keményítő-származékok), a kötőanyagok (például a hidroxi propí lcellulőz, hidroxlpropílmefilcellulőz, *
♦ Λ <6 Φ » ** * * * *·>
poiivinitpirrolidon, makrogoi vagy a fentebb említett segédanyagok), a szétesést elősegítő szerek (például a cellulóz-származékok, így a kevés csoporttal helyettesített hídroxlpropilceilulőz, karboximefilceilulóz, karboximetíicellulóz-kaloium vagy a belső térhálós karboxlmetiicellulóz-nátrium; vagy a kémiailag módosított keményítők vagy cellulózok, így a karboximetil-keményííö-nátrium, a karboxlmetil-keményífó vagy a térhálós políviníiplrroíidon), az emulgeálőszerek, például a koitoldális agyag, így a bentonit vagy méhviasz, a fém-hidroxsdok, igy a magrtozium-hidroxid vagy az aíumsntom-hidroxíd· az anionos felületaktív anyagok, így a nátriumlauril-szulfát vagy a kaldum-sztearát; a katlononos felületaktív anyagok, így a benzaíköniurn-klorid; vagy a nemíonos felületaktív anyagok, így a polioxíetilén-alkii-éfer, polioxletilénszorbinátzsírsav-észter vagy a szacharóz-zsirsav-észter), a stabüizátorok (például a p-oxi-benzoátok, így a metílparabén vagy a prapílparabén; az alkoholok, így a klórbutanol, benzií-alkohol vagy a feniletil-aikohol; a benzalkőnium-kiorid, a fenol-származékok, így a fenol vagy a krezoí; a timerozál; az ecetsav-anhidrid; vagy a szorbinsav), íz- vagy szagmaszkírozó szerek (például az általánosan használt édesítőszerek, savanyítószerek vagy zamatanyagok) és a hlgítöanyagok,
A találmány szerinti vegyület dózisa a tünetektől és a beteg korától függően változik. Egy felnőtt embernek orálisan minimálisan 1 mg (előnyösen W mg) és maximálisan 1000 mg (előnyösen 500 mg) vegyületet adunk be egyetlen dózisként Intravénásán pedig minimálisan 0,5 mg (előnyösen 5 mg) és maximálisan 500 mg (előnyösen 250 mg) vegyületet adunk be egyetlen dózis formájában. A tünettől függően a vegyületet napi 1-6 alkalommal adagoljuk.

Claims (23)

  1. elfogadható sója, a helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport, ahol a fenii•'ettesítője 14 szénatomos aikilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport, 1-4 szénato1-4 szénatomos : vagy vagy helyettesítetlen 1-8 szénatomos at az acOcsoport helyettesítője halogénatom, hidroxilaikoxicsoport vagy cianocsoport; helyeítesíűtetlen benzoiícsoport, ahol a csoport helyettesítője vagy 1-4 szénatomos >rtés űtett, 3-7-tagú, adott esetben kondenzált gyűrűt gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben védett merkaptocsoporttal vagy 14 szénatomos, adott esetben védett merkaptocsoporttal helyettesített alkilcsoporttal szubsztituált és előnyösen egy -CFHró általános képletö csoporttal is helyettesített; az m az R^ és Rs helyettesítő azonos vagy elől függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos aikilcsoport, karboxilcsoport (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil~ csoport, karbamoilcsoport vagy mono- vagy di(14 szénatomos alkil)atomos aikanollcsoport; 3-20 szénatomos alkenoilcsoport; adott esetben helyettesített benzoiícsoport, ahol a csoport helyettesitője 1-4 szénatomos aikilcsoport, haiogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilosoport.
    -1232. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben pJ jelentése helyettesített fenilcsoport, ahol a csoport helyettesítői metil-, etil-, fíuoratommai helyettesített metil-, metoxl-, etoxi-, fluoratommal helyettesített metoxl-, ciano- vagy nitrocsoport vagy halogénatom.
  2. 3. Az 1. Igénypont szerinti gyűrűs amín-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R^ jelentése helyettesített fenilcsoport, ahol a csoport helyettesítője fluorafom, klórafom, brómatom, trsfluormetil-, difluormetoxi-, frifíuormefoxi-, ciano- vagy nítrocsoport.
  3. 4. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amín-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben jelentése fíuoratommai vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.
  4. 5. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amín-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben Pd helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők száma 1-3.
  5. 6. Az 1 igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R^ helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők száma 1 vagy 2.
  6. 7. Az 1. Igénypont szerinti gyűrűs amín-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben helyettesített fenilcsoport jelentésében a helyettesítők 2 vagy 4 helyzetűek.
  7. 8. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amín-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben jelentése helyettesítetlen vagy fíooraföm, klóratom, hídroxilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy cianocsoport közül megválasztott csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkanoíl- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil j-karbonilcsöporf, helyettesítetlen metilcsoport, etilcsoport, fluoratom, klórafom, metoxicsoport vagy etoxicsoport közül megválasztott csoporttal helyettesi- 124 csoport, vagy szénatomos al
    1. igénypont szennti gyűrűs amin lesöpört, amely henoilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloaíkí vagy vagy (1-4 szénatomos alkoxi)1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászasója, amelyben R2 hentese aoeto-, propsonsf-, u vagy olt vagy
    L amely he:
    helyettesített, vagy metoxikarboníl- vagy etoxikarbonil
  8. 11. Az 1. igénypont szennti gyűrűs ag elfogadható sója, amely:
    arboníl-, metoxikarboníl- vagy
  9. 12. Az 1. igénypont szerinti r ag elfogadható sója, amelyben 3 jelentése
    3-{védett vagy nem védett m ierkapto(Í-4 szénatomos alkil)j-1-aze!
    3-{védett vagy nem védett
    -4 szénatomos alkil )}-1-pírról!
    vagy gyogyaII-, eiklopropilamín-származék vagy gyógyásza- ff»*ff ffff ff V
    3- vagy 4~[védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto{1~4 szénatomos alkii}J-1-piperidiní!csoport,
    4~{védeff vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto(1~4 szénatomos alkil)j-3-(^CR4Rs)~1~pípehdinilcsoport, amelyben
    R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxllcsoport, (1-4 szénatomos alkoxijkarbonilosoport, karbamoilosoport vagy mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)karbamoiicsoport, és
    S-aza-S-jvédefí vagy nem védett merkapto», vagy védett vagy nem védett merkapto( 1-4 szénatomos alkll)jbiciklo(3^1]oktán-8-ilesöpört, és a merkaptocsoport védőcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil-, 3-20 szénatomos alkenoik helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkllcsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxÍcsoporttal helyettesített benzoilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxl)-karbonilcsoport.
  10. 13. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R3 jelentése
    3-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapfometil)-1 -azetídlni lesöpört,
    3-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett mer kaptometil)-1 -pírrolid Iniicsoport,
    3- vagy 4-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkaptomefii)-1-piperidlnilcsoport,
    4- (védett vagy nem védett meíkapto)-3-{~CR4R5)~1~piperidinilosoport, amelyben R4 és R3 azonos vagy különböző és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-, etil-, karboxi!-, metoxikarbonik etoxi karbonil-, karbamoil-, metilkarbamoil-, etil karbamoil-, dimetilkarbamoíl- vagy dietilkarbamoilcsoport, vagy
    X* **** **
    -128S-aza~3-{védett vagy nem védett merkapto, vagy védett vagy nem védet merkaptometl)Éldkiop.2.1 jdktán-8-ilcsoport, és a merkaptocsoport védőcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil·, 8~20 szénatomos alkenoll·, heíyettesitetlen vagy mefil·, etil-, metoxi- vagy etoxlcsoportal, fluoratommal vagy klóratommal helyettesítőt benzoil· csoport vagy metoxíkarbonil· vagy etoxlkarbonilcsoport.
  11. 14. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R3 jelentése
    3-(védetf vagy nem védett merkapfoj-l-azetidinilcsoport,
    3~(védeft vagy nem védett merkapto)-1-pímolidinHcsoport,
    3- vagy 4-(védet vagy nem védet merkaptoj-l-piperidinlicsoport,
    4~(védet vagy nem védet merkapto)-3-(“CR^R5)-1-plperidinil· csoport, amelyben
    Ré jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, mefil-, karboxil-, metoxíkarbonil·, etoxikarbonil·, karbamoil·, metífkarbamoil· vagy dimetil karbamoi lesöpört, vagy
    8-aza-3-(védett vagy nem védett merkapío)bioiklo(3.2.1]oktán-8-ílcsoport, és a merkaptocsoport védőcsoportja 2-6 szénatomos alkanoil-, paimitoleotl-, oleoil-, benzoil», metoxíkarbonil- vagy etoxlkarbonilcsoport.
  12. 15. Az 1. Igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy győgyászatilag elfogadható sója, amelyben R3 jelentése
    3~{védett vagy nem védett merkapto}~1-azetidinilcsoport,
    4- (védett vagy nem védett merkaptoj-l-plperidínilosoport,
    4-(védett vagy nem védet merkapto>-3-{~CR^R5)~1“píperidínHcsö~ port, amelyben jelentése hidrogénatom, R3 jelentése karboxil·, metoxi karbonil·, etoxikarbonil·, karbamoil-, metilkarbamoíl· vagy dimetil karbamoiiesoport, vagy
    ΦΦ X «
    8~aza~3~(védett vagy nem védett merkapto}blcíklo[3.2,1]okíárv8~il· csoport, a merkaptocsoport védőcsoportja 2-5 szénatomos alkanoil·, benzoil·, metoxikarbonil· vagy etoxlkarbonílcsoport
  13. 16. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászatiig elfogadható sója, amelyben
    R1 ' jelentése metil·, etil-, fluoratommal helyettesített metil-, metoxi-, etoxi-, fluoratommal helyettesített mefoxl·, ciano- vagy nitrocsoporttal vagy haiogénatommal helyettesített fenílcsoport, és r2 jelentése helyettesítetíen vagy a fluoratom, klóratom, hídroxil-, metoxi-, etoxivagy cianocsoport közül választott csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkanoil- vagy (3-6 szénatomos ciktoaíkiljj&rbonilcsoport, helyettesítetíen vagy a metil-, etil·, metoxi- vagy etoxicsoport, fluoratommal vagy kfóratommal helyettesített benzol lesöpört, vagy (1-4 szénatomos aikoxi Jarhonilcsoport;
  14. 17. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyögyászafílag elfogadható sója, amelyben
    R^ jelentése a fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetíl-, difiuormefoxl·, trifiuormetoxi-, cíano- vagy nitrocsoport közül választott egy vagy két csoporttal helyettesített fenílcsoport, és jelentése 2-4 szénatomos alkanoil· vagy (3-6 szénatomos cíkíoalkiijkarbonilcsoport, amely helyettesítetíen vagy fluoratommal vagy klóratommal helyettesített, benzoilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxí)xarbonílcsoport
  15. 18. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amin-származék vagy gyógyászatiiag elfogadható sója, amelyben jelentése 2- vagy 4-heIyzetben a fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetíl·, difíuormetoxl·, trifiuormetoxi-, ciano- és nitrocsoport közöl «X ΧνΧΨ Φ ΦΧ *
    4 4 Φ < Φ * *
    Φ φ ΦΦΦ X φ * * « Φ « * ♦
    Χ**» ΦΦ >·» Φ* Φ
    -128választott csoporttal helyettesített fenilesoport, r2 jelentése 2-4 szénatomos alkanoil- vagy (3-6 szénatomos cikloalkiljkarbonílcsoport, amely helyettesítetlen vagy fluoratommat vagy klóratommal helyettesített, benzoilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxl)karbonllcsoport, jelentése
    3-[védeft vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto(1~4 szénatomos alkil}]-1-azetidintlcsoport:,
    3-fvédett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto(1 -4 szénatomos alkil)]-1 -pírrolidiniícsoport,
    3- vagy 4-fvédett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto(1-4 szénatomos alkil}]- 1-píperidinílcsoport,
    4- fvédett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto(1~4 szénatomos aikil}j~3-(~CR^Rs}-1-pipehdínílcsoportt amelyben
    R^ és R5 azonos vagy különböző és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcseport, (1-4 szénatomos alkoxi Jkarbonítesoport, karbamoilcsoport vagy mono- vagy dí(1-4 szénatomos alkil^arbamoüosoport, vagy
    8-aza~3~[védeft vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkapto(1-4 szénatomos alkil}]bíciklo(3j2f1]oktán-8-llcsoport, és a merkaptocsoport védöcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil-, 3-20 szénatomos alkenoil-, helyettesítetlen vagy az 1-4 szénatomos alkí lesöpörtök, halogénatomok és 1-4 szénatomos alkoxícsoportok közül megválasztott csoporttal helyettesített benzoilcsoport vagy (1-4 szénatomos al koxi |karbon 11 csoport,
  16. 19. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amln-származék vagy gyogyászatlíag elfogadható sója, amelyben
    R^ jelentése 2- vagy 4-heíyzetben flooratommal vagy klérafommal helyettesített fenilesoport, φ *
    -129 R2 jeientése acetii-, propionil-, ízobutiríl·, ciklopropiikarbonil- vagy ciklobutiíkarbonílcsoport, a csoportok helyettesítetlenek vagy fiuoratommai helyettesítettek vagy metoxikarboníl· vagy etoxlkarbonöcsoport,
    R3 jelentése
    3~(védeíf vagy nem védett merkapto-, vagy védett nem védett merkaptometíl)-1-azetídinlicsoport,
    3-(védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkaptometll)-1-pírrolídlniicsoport,
    3- vagy 4-{védett vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkaptometll)~l~plperídlníícsoport,
    4~(védeft vagy nem védett merkapto)-3-(™CR^R5)-kpipendínllcsoport, amelyben r4 és rS azonos vagy különböző, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil·, etil·, karboxíl-, metoxikarboníl-, etoxíkarfoonik karbamoíl·, mefilkarbamoíl-, etllkarbamoll-, dlmetllkarbamoíl- vagy dietí l karbamoilesoport; vagy
    8-aza~3-(védetf vagy nem védett merkapto-, vagy védett vagy nem védett merkaptomeW)blcIkIo(3,2^]oktán-3-ílcsoport, a merkapfocsopoíi védőcsoportja 1-20 szénatomos alkanoil-, 8-20 szénatomos aikenoilcsoport, helyettesítetlen vagy metil·, etil·, metoxívagy etoxlcsoporttal vagy fluoratommal vagy klóratommal helyettesített benzoíl- vagy (1-4 szénatomos alkoxíjfearboníScsoport.
  17. 20. Az 1. Igénypont szerinti gyűrűs amín-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben
    R^ jelentése 2- vagy 4-helyzetben fluoratommal vagy klőratommal helyettesített fenilcsoport;
    R2 jelentése propionil·, cikiopropllkarboníl·, metoxikarboníl- vagy etoxi karbon II csoport , és
    R3 jelentése «φ ΦΧΦ * νΦ * ν Φ φ Φ φ * ·* « *
    Φ Φ ·»♦, φ « » Φ φ φ φ Λ Φ Φ
    ΦΦ*Φ ΦΦ »*> Φ* V3~(védett vagy nem védett merkapto}-1-azetidínllcsoport,
    3~{védett vagy nem védett merkapto}-1-plrro!idlní!csoport,
    3- vagy 4~(védett vagy nem védett merkapto>1-pipendolcsoport,
    4- {védett vagy nem védett merkapto)-3~<~CR^Rs)~l~pípeddiml~ csoport, amelyben
    Ré jelentése hidrogénatom, R^ jelentése hidrogénatom vagy metii-, karboxil-, metoxikarbonil·, etoxíkarboníl·, karbamoíl·, metilkarbamoil· vagy dimetilkarbamoilcsoport, vagy
    8-aza-3~{ védett vagy nem védett merkapto)bíclklo[3?2Jjoktán-8-llcsoport, a merkaptocsoport védőcsoportja 2-8 szénatomos aikanoil·, palmitoleoil-, oieoll·, benzoil·, metoxi karbonil· vagy efoxikarbonílcsoport.
  18. 21 Az 1. igénypont szerinti gyűrűs amln-származék vagy gyógyászatiig elfogadható sója, amelyben
    R1 jelentése 2~ vagy 4-belyzetben fluoratommal vagy kióratommal helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése proploníl·, dklopropilkarboni!-, metoxikarbonü vagy etoxikarbonilcsoport^ és
    R3 jelentése
    3- {védett vagy nem védett merkapto)-1-azetldin1lcsoport,
    4~(védett vagy nem védett merkapto}- 1-piperidÍnilosoport,
    4- (védett vagy nem védett merkapto}-3~{~CR4R5)~i~pipendlnifcsoport, amelyben
    R^ jelentése hidrogénatom, R§ je|en|ése karboxi!-, metoxikarbonil·, etoxi karbonil·, karbamoíl·, metilkarbamoil· vagy dimettlkarbamoücsoport, vagy
    8~aza~3~(védet vagy nem védett merkapfo)bioíklo[3,2,1}okláo-8-ílcsoport, a merkaptocsoport védőcsoportja 2-5 szénatomos aikanoil·, benzoil·, * * 5?** »
    131 metoxikarbonil· vagy etoxikarbonilcsoport.
  19. 22, Az 1 igénypont szerinti kővetkező gyűrűs amin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik:
    1-(α<ΙΚΙορΓορΐΙΗ3?^οηΙΡ2-ΑυθΓΐ5^ΐ2ΐΙ)-4^?ηβΓ^ρΙ0ί5ίρβΠ£ΐ5η,
    1-('2-f!uor-a~mefoxikarboniibenzí!)~4-merkapfí$iperidin! l-t^-klór-a-metoxíkarbonilbenzílH-merkaptd^iperidin,
    1-(α<1ΚΙορΓορίΙΚ3Γΰοη5Ρ2-8υοΓΐ>βηζ!ΐ)-3-β1οχ5Κ8ΓόοηίΙπιβΙί00όη-4-?ηβΓ» kaptdjsiperidín,
    1-(2-kiőr~a'-metoxikarbonilbenzíl)-3“etQxíkarbon!lmetílÍdén-4-merkapto-piperidin, '1-(α~cíkiopropilkarboπil·2-flűorbenzΠ)-3-karboximetiiidén-4“merkapto—piperidín,
    1-(2-k!őr-a-metoxíkarbonílbenzi0-3-karboxlmetilidén-4-merkapto$iperídin!
    1-(a-ciklopropi1karbonil-2~fíuorbenzii)-3-(N,N~dímetílkarbamoíl)metiHdén-4-merkaptájjs peridin,
    1 ~{a~cikfoprop1! karbon! I~2~f íuorbenzi l)-3-(N-mefi I karbamoi I jmefil idén-4-merka ptdpi parid in,
    4-acetíitio-1 -(α-ci klopropi! karbon! 1-2-1 luorbenzi l)piperid in,
    4-bűtiriltio-t-(a~Cíklopropilkarbonil-2-11üorbenzil)píperidín,
    1-(a-clklopropilkarbonil~2-11uorbenzi!)-4-pívaiohtfopiperidin,
    4-benzoiitio-1-(a“Cíklopropíikari3onil-2-fluorbenzi1)piperidin,
    4-acefiltio-1-(2-fluor-a~metoxíkarboni!benzll)piperidin?
    4-benzoíltio1-(2-fluoda-metoxikarbönilbenzíÍ)píperidínf
    4-aoeti hio-1 -(2~kíór~a~metoxi ka rbo n il benzi l)p ipari d in,
    3- aceti hio-1 -(a-ol ktopropllkarbonító-fluorbenziöazetí d in s
    4~οοο1ΙΙ1Ιο~1~(σ-οΙΜορ^ρίίΚ3ΓΡοηίΙ~2»ίΙυοΦοηζΗ)»3-β1ο^3Γ0οηί!ΗΐοΙΠί$όηpiperídin,
    4- acetÍltio-1~(2-k!ór-a-mefoxíkarbonílbenzií)~3~efoxíkarbonilmetiiídénpi peridin,
    -1324-acetíltio-1-«(a-dkiopropHkarbonll-2-fluo!^nzii)-3~(KN-dimeOkarbamoil)metHIdénpiperldin, és
    4-aoetiitlo-1~{a-cikloproplikarbonÍl~2~fluorbenzii)-3-(N-mefilkarbamoli)metilidénpipendin.
  20. 23. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs amin-származékof vagy gyógyászatiiag elfogadható sóját tartalmazza,
  21. 24. Az 1-22, igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs amln-származéknak vagy gyógyászatílag elfogadható sójának alkalmazása embólia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  22. 25. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs amín-származéknak vagy gyógyászatílag elfogadható sójának alkalmazása trombózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  23. 26. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs amin-származéknak vagy gyógyászatiiag elfogadható sójának alkalmazása artenőszklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
HU9903762A 1996-08-28 1997-08-28 Cyclic amine derivatives usable for the prevention or treatment of embolism, thrombosis or arteriosclerosis and use thereof HU228082B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22650796 1996-08-28
PCT/JP1997/002990 WO1998008811A1 (fr) 1996-08-28 1997-08-28 Derives cycliques d'amines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903762A2 HUP9903762A2 (hu) 2000-02-28
HUP9903762A3 HUP9903762A3 (en) 2001-02-28
HU228082B1 true HU228082B1 (en) 2012-10-29

Family

ID=16846212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903762A HU228082B1 (en) 1996-08-28 1997-08-28 Cyclic amine derivatives usable for the prevention or treatment of embolism, thrombosis or arteriosclerosis and use thereof

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6087379A (hu)
EP (1) EP0934928B1 (hu)
KR (1) KR100417887B1 (hu)
CN (1) CN1192019C (hu)
AT (1) ATE279389T1 (hu)
AU (1) AU715531B2 (hu)
CA (1) CA2263983C (hu)
CZ (1) CZ300295B6 (hu)
DE (1) DE69731218T2 (hu)
ES (1) ES2229382T3 (hu)
HU (1) HU228082B1 (hu)
IL (1) IL128690A (hu)
NO (1) NO312955B1 (hu)
NZ (1) NZ334389A (hu)
PT (1) PT934928E (hu)
RU (1) RU2163596C2 (hu)
WO (1) WO1998008811A1 (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100567950B1 (ko) * 1998-02-27 2006-04-05 상꾜 가부시키가이샤 환상 아미노화합물
DE60032520T2 (de) * 2000-06-08 2007-10-04 Kaneka Corp. Verfahren zur herstellung von sulfonsäureestern
NZ547401A (en) * 2003-11-28 2008-06-30 Sankyo Co Cyclic amine derivative having heteroaryl ring
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
US20090306059A1 (en) * 2005-05-13 2009-12-10 Tomio Kimura Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
TW200720252A (en) * 2005-05-27 2007-06-01 Sankyo Co Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
EP1940399A2 (en) * 2005-08-19 2008-07-09 Eli Lilly & Company Use of par-i/par- 4 inhibitors for treating or preventing vascular diseases
KR101044559B1 (ko) * 2007-09-20 2011-06-28 국제약품공업주식회사 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법
CN102428069B (zh) * 2009-04-02 2014-04-02 盐野义制药株式会社 丙烯酰胺化合物及其用途
DE202009018503U1 (de) 2009-04-30 2011-11-16 Saint-Gobain Sekurit Deutschland Gmbh & Co. Kg Infrarotstrahlung abschirmendes, für sichtbares Licht transparentes Laminat mit einem für Infrarotstrahlung durchlässigen optischen Fenster
WO2013024376A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
WO2014118649A2 (en) * 2013-01-19 2014-08-07 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554303A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN105481760A (zh) * 2016-01-20 2016-04-13 天津药物研究院有限公司 衍生化的替比格雷活性代谢产物的制备方法
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
AU2021317436A1 (en) * 2020-07-29 2023-02-23 Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. Antiplatelet drugs and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2495156A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
EP0623120A1 (en) * 1992-01-21 1994-11-09 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DE59408453D1 (de) * 1993-04-23 1999-08-12 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1995007691A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Brigham And Women's Hospital Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces

Also Published As

Publication number Publication date
CA2263983C (en) 2006-03-21
NO990951D0 (no) 1999-02-26
EP0934928B1 (en) 2004-10-13
IL128690A (en) 2003-03-12
NO312955B1 (no) 2002-07-22
DE69731218T2 (de) 2005-06-30
CN1235596A (zh) 1999-11-17
US6087379A (en) 2000-07-11
NO990951L (no) 1999-04-27
CA2263983A1 (en) 1998-03-05
RU2163596C2 (ru) 2001-02-27
ATE279389T1 (de) 2004-10-15
AU715531B2 (en) 2000-02-03
PT934928E (pt) 2004-12-31
KR20000035839A (ko) 2000-06-26
HUP9903762A3 (en) 2001-02-28
ES2229382T3 (es) 2005-04-16
CZ63099A3 (cs) 1999-07-14
IL128690A0 (en) 2000-01-31
EP0934928A1 (en) 1999-08-11
WO1998008811A1 (fr) 1998-03-05
CZ300295B6 (cs) 2009-04-15
NZ334389A (en) 2001-05-25
CN1192019C (zh) 2005-03-09
HUP9903762A2 (hu) 2000-02-28
AU4031297A (en) 1998-03-19
KR100417887B1 (ko) 2004-02-11
EP0934928A4 (en) 2001-05-09
DE69731218D1 (de) 2004-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228082B1 (en) Cyclic amine derivatives usable for the prevention or treatment of embolism, thrombosis or arteriosclerosis and use thereof
TWI828358B (zh) 囊性纖維化跨膜傳導調節因子之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製造該調節劑之方法
KR101800610B1 (ko) 베타­락타마제 억제제
CA2830882C (en) Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
KR100567950B1 (ko) 환상 아미노화합물
JP7297776B2 (ja) ピペリジニル－３－（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート
EP2488524A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP2690102A1 (en) Bicyclic aza-amides for treatment of psychiatric disorders
JP2022502352A (ja) 自己免疫疾患の処置のための新規のピラゾロビリジン化合物
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
AU2022215616A1 (en) Quinoxaline derivatives and uses thereof
JP3856185B2 (ja) 環状アミノ化合物
US5147873A (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
EP4146625A1 (en) Luminally-acting n-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives
JP2020527605A (ja) イソキノリニルスルホニル誘導体およびその使用
EP0356193A2 (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: UBE INDUSTRIES LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY LIMITED, JP

Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): SANKYO COMPANY LIMITED, JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees
RH9A Decision on the lapse of patent protection withdrawn