KR101044559B1 - 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카바페넴계 항생제의 합성 중간체 즉, 티올 화합물의 산부가염의 제조방법 및 상기 제조방법으로부터 얻어진 티올 화합물의 신규의 산부가염을 제공한다. 본 발명에 따른 카바페넴계 항생제의 합성 중간체 즉 티올 화합물의 산부가염의 제조방법은 컬럼 크로마토그래피를 수행하지 않고도 높은 수율 및 순도로 티올 화합물의 산부가염을 제조할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 또한, 상기 산부가염은 고체 형태를 가짐으로써, 취급이 용이하여 생산현장에서 장기간의 보관이 용이하다. 또한, 실릴화 반응을 수행함이 없이 아제티딘 고리를 형성시킬 수 있으므로, 반응단계를 크게 단축시킬 수 있다.
카바페넴, 항생제, 아제티딘, 티올, 산부가염

Description

티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법{Acid addition salts of thiol compounds and processes for preparing the same}
본 발명은 카바페넴계 항생제의 합성 중간체인 티올 화합물의 신규한 산부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
전세계적으로 감염성 질병의 증가로 그 치료를 위한 항생제 사용이 현저히 증가하고 있다. 1980년대 이후 수많은 항생제가 임상에 사용되면서 페니실린 내성 페렴구균(PRSP), 메치실린 내성 포도상구균(MRSA) 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에 반코마이신 내성 장구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균 문제가 세계 인류의 건강에 커다란 위험으로 대두되고 있다. 항생제의 남용과 과용으로 발생하게 된 내성균을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 항생제 개발이 절실히 요구되고 있다.
카바페넴 항생제는 제4세대 항생제로 1976년 Merck사의 연구자에 의해 방선균 Streptomyces Cattleya로부터 분리된 티에나마이신이 효시이며 우수한 항균 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 보유하여, β-락타마제(β-lactamase)를 생산하는 균에도 효력을 나타내어 대단히 큰 주목을 받은 바 있다. 티에나마이신의 발견 이 후 티에나마이신 유사체인 카바페넴 화합물 합성에 대한 연구가 활발히 진행되었고, 그 결과 이미페넴, 메로페넴 등 다양한 유도체가 개발되어 시판되고 있다.
1-베타-메틸카바페넴 항생제는 특히 광범위한 스펙트럼의 그램-음성, 그램-양성 감염치료용으로 공지되어 있다(미국특허 제4,962,103호, 미국특허 제 4,933,333호, 미국특허 제4,943,569호, 미국특허 제 5,122,604호). 최근에는 카바페넴계 항생제인 2-아릴카바페넴화합물(L-695256과 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고된 바 있으며(Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)), 국제공개 제WO 99/62906호는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 개시한 바 있다.
지금까지 개발되어 시판되고 있는 카바페넴계 항생제는 소화기관 내에서 낮은 경구흡수율 및 보존 안전성 확보가 어려워 임상적으로 모두 주사제로만 투여되고 있는 실정이다. 복용 편이성을 높인 경구용 카바페넴계 항생제로는 일본 메이지사의 L-084이 개발되어 현재 임상시험이 진행되고 있다(미국특허 제5,534,510호 참조).
한편, 본 발명자들은 메티실린 내성균주(MRSA) 및 퀴놀론 내성균주(ERSA)에 대한 항균효과가 우수한 카바페넴계 항생물질을 개발한 바 있다 (대한민국 특허등록 제10-0599876호). 본 발명자들이 개발한 상기 카바페넴계 항생물질은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조된다.
Figure 112008065307913-pat00001
식 중, R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고, R3는 수소 또는 C1-C3 알킬기이고, R4는 수소 또는 히드록시 보호기이고, R5는 카복시 보호기이고, M은 수소 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.
상기 반응식 1에서, 중간체인 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112008065307913-pat00002
식 중, R1 내지 R3는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같고, TMS는 트리메틸실릴을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타낸다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 중간체인 화학식 2의 화합물은 다단계의 공정을 수행하여 제조된다. 즉, 화학식 6의 화합물로부터 실릴화 반응 등을 수행하여 얻어진 화학식 7 및 8의 화합물을 경유하여 화학식 9의 화합물을 제조하여야 하므로, 다단계의 공정을 수행하여야 한다. 또한, 화학식 9의 화합물로부터 화학식 10의 화합물을 얻기 위해서는 반응 마무리(work-up) 단계에서 컬럼 크로마토그래피 단계를 수행하여 정제하는 단계를 거쳐야 하므로, 수율이 낮을 뿐만 아니라 산업적 규모의 대량생산에 적용하기 곤란한 문제점이 있다. 또한, 최종적으로 얻어진 화학식 2의 화합물은 액상 형태이기 때문에 취급이 곤란한 문제점이 있다.
본 발명자들은 컬럼 크로마토그래피와 같이 생산현장에 적용하기 곤란한 과정을 수행하지 않고, 카바페넴계 항생제의 합성 중간체를 높은 수율로 제조할 수 있는 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 화학식 6의 화합물을 단순히 염기와 반응시킬 경우, 실릴화 반응을 수행함이 없이 아제티딘 고리를 형성시킬 수 있으므로, 반응단계를 단축시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 화학식 10의 화합물의 반응 마무리 단계에서, pH를 산성으로 조절하고, 다시 중화시킨 후 유기용매 중에서 결정화시킬 경우, 컬럼 크로마토그래피를 수행하지 않고도 손쉽게 화학식 10의 화합물을 높은 수율 및 순도로 얻을 수 있음을 발견하였다. 또한, 화학식 2의 화합물을 산부가염 형태로 제조할 경우, 고체 형태로 얻어지기 때문에 취급이 용이하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 카바페넴계 항생제의 합성 중간체, 즉 화학식 2의 화합물의 산부가염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 6의 화합물로부터 간단한 방법으로 화학식 9의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물을 산부가염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) (i) 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 존재하에서, 티오아세트산 및 화학식 9의 화합물을 반응시키는 단계, 또는 (ii) 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시키는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물 또는 상기 반응혼합물을 농축하여 얻어진 농축물에 물과 유기용매와의 혼합용매를 가한 후, pH를 1∼5로 산성화하고 수층을 분리하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 수층을 중화시킨 후, 유기용매로 추출하여 화학식 10의 화합물을 분리하는 단계; (d) C1 ∼ C4의 알코올 중에서 단계(c)에서 얻어진 화학식 10의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 탈아세틸화시키고, 산의 C1 ∼ C4의 알코올 용액을 가하여 산부가염을 생성시키는 단계; 및 (e) 단계(d)에서 생성된 산부가염을 분리하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 산부가염의 제조방법이 제공된다:
Figure 112008065307913-pat00003
Figure 112008065307913-pat00004
Figure 112008065307913-pat00005
식 중, R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸이고, R3는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 물 중에서 화학식 5의 화합물과 에피클로로히드린(epichlorohydrin)을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure 112008065307913-pat00006
Figure 112008065307913-pat00007
식 중, R1 내지 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 화학식 2의 화합물의 산부가염이 제공된다:
<화학식 2>
Figure 112008065307913-pat00008
식 중, R1 내지 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 카바페넴계 항생제의 합성 중간체, 즉 화학식 2의 화합물의 산부가염의 제조방법은 컬럼 크로마토그래피를 수행하지 않고도 높은 수율 및 순도로 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물의 산부가염은 고체 형태를 가짐으로써, 취급이 용이하여 생산현장에서 장기간의 보관이 용이하다. 또한, 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시킴으로써, 실릴화 반응을 수행함이 없이 아제티딘 고리를 형성시킬 수 있으므로, 반응단계를 크게 단축시킬 수 있다.
본 발명은 (a) (i) 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 존재하에서, 티오아세트산 및 화학식 9의 화합물을 반응시키는 단계, 또는 (ii) 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시키는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물 또는 상기 반응혼합물을 농축하여 얻어진 농축물에 물과 유기용매와의 혼합용매를 가한 후, pH를 1∼5로 산성화하고 수층을 분리하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 수층을 중화시킨 후, 유기 용매로 추출하여 화학식 10의 화합물을 분리하는 단계; (d) C1 ∼ C4의 알코올 중에서 단계(c)에서 얻어진 화학식 10의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 탈아세틸화시키고, 산의 C1 ∼ C4의 알코올 용액을 가하여 산부가염을 생성시키는 단계; 및 (e) 단계(d)에서 생성된 산부가염을 분리하는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 산부가염의 제조방법을 포함한다:
<화학식 2>
Figure 112008065307913-pat00009
<화학식 9>
Figure 112008065307913-pat00010
<화학식 10>
Figure 112008065307913-pat00011
식 중, R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸이고, R3는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
상기 단계(a)는 (i) 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 존재하에서, 티오아세트산 및 화학식 9의 화합물을 반응시키거나, 또는 (ii) 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 존재하에서, 티오아세트산과 화학식 9의 화합물의 반응[즉, (i)]은 본 발명자들의 선행연구 결과(대한민국 특허등록 제10-0599876호) 즉, 미쭈노브(Mitsunobu) 반응을 응용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 트라이페닐포스핀의 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트를 가하고 0 ℃에서 약 1 시간 동안 반응시킨 후, 여기에 티오아세트산 및 화학식 9의 화합물을 가하고 상온에서 2 내지 4 시간 동안 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
또한, 상기 단계(a)는 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트의 반응[즉, (ii)]에 의해 바람직하게 수행할 수 있다. 상기 (ii)에 따라 반응을 수행할 경우, 고가의 시약인 다이아이소프로필아조다이카복실레이트를 사용할 필요가 없고 또한 무수 조건에서 반응을 수행할 필요가 없으므로, 낮은 제조비용으로 통상의 제조시설을 사용하여 반응을 수행할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트의 반응[즉, (ii)]은 (p) 화학식 9의 화합물 및 메탄설포닐 클로라이드를 염기 존재하에서 반응시키는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 반응혼합물에 물을 가하고, 산성화하고, 수층을 분리하고, 얻어진 수층에 유기용매를 가하고, 중화하고, 유기층을 분리하는 단계; (r) 단계(q)에서 얻어진 유기층 또는 상기 유기층의 농축물에 유기용매를 가하고, 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 수행될 수 있다.
단계 (p)의 상기 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 구아니딘 등 일 수 있으며, 그 사용량은 크게 제한되지 않으나, 화학식 9의 화합물 1 당량에 대하여 1∼15 당량, 더욱 바람직하게는 1∼3당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 단계 (p)의 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 헥산, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에서 수행될 수 있다. 단계 (p)의 화학식 9의 화합물 및 메탄설포닐 클로라이드의 반응에 있어서, 메탄설포닐 클로라이드의 사용량은 화학식 9의 화합물 1 당량에 대하여 1∼15 당량, 더욱 바람직하게는 1∼3당량의 범위일 수 있다.
단계 (q)에 있어서, 상기 산성화는 염산 수용액 등을 사용하여 pH 1∼5, 더욱 바람직하게는 pH 1∼3 으로 조절함으로써 수행될 수 있으며, 상기 유기용매는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 에테르, 석유 에테르, 톨루엔, 헥산 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
단계 (r)에 있어서, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 헥산, 톨루엔, 디메틸포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴이다. 상기 알칼리금속 티오아세테이트는 예를 들어 포타슘 티오아세테이트, 소듐 티오아세테이트 등일 수 있으며, 그 사용량은 화학식 9의 화합물 1 당량에 대하여 1∼10 당량, 더욱 바람직하게는 1∼2당량의 범위일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물 또는 상기 반응혼합물을 농축하여 얻어진 농축물에 물과 유기용매와의 혼합용매를 가한 후, pH를 1∼5로 산성화하고 수층을 분리하는 단계[단계(b)]를 포함한다. 상기 물과 유기용매와의 혼합용매에 있어서 물과 유기용매의 비율은 특별히 제한된 것은 아니며, 예를 들어 1: 10의 당량비, 더욱 바람직하게는 1:1의 당량비일 수 있다. 상기 유기용매로는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 이소프로필 에테르, 에틸 에테르, 석유 에테르, 톨루엔, 또는 n-헥산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트(즉, 물과 에틸 아세테이트의 혼합용매)를 사용할 수 있다. 상기 pH 1∼5, 바람직하게는 pH 3∼4으로의 산성화는 통상의 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산, 황산, 인산 등의 무기산을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(b)에서 얻어진 수층을 중화시킨 후, 유기용매로 추출하여 화학식 10의 화합물을 분리하는 단계[단계(c)]를 포함한다. 상기 중화는 수산화나트륨 등을 사용하여 약 pH 7-8로 조절함으로써 수행될 수 있으며, 상기 추출용매는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 이소프로필 에테르, 에틸 에테르, 석유 에테르, 톨루엔, 또는 n-헥산를 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 또한 C1 ∼ C4의 알코올 중에서 단계(c)에서 얻어진 화학식 10의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 탈아세틸화시키고, 산의 C1 ∼ C4의 알코올 용액을 가하여 산부가염을 생성시키는 단계[단계(d)]를 포함한다. 상기 무기 염기는 통상의 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 또는 수산화칼슘(Ca(OH)2) 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 사용될 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화학식 10의 화합물 1 당량에 대하여 1∼3 당량, 바람직하게는 약 1.1 당량일 수 있다. 상기 C1 ∼ C4의 알코올은 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올 등을 사용할 수 있다. 상기 산으로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 트리클로르아세트산 등의 지방족 산; 벤조산, 니트로벤조산 등의 치환성 벤조산이나 비치환성 벤조산; 메탄술폰산 등의 저급 알킬술폰산; 디페닐 인산 등의 유기 인산과 같은 유기산뿐만 아니라 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화붕산, 과염소산, 아질산 등의 무기산을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염산, 황산, 또는 인산을 사용할 수 있다. 상기 산은 산의 C1 ∼ C4의 알코올 용액 형태로 사용되며, 예를 들어, 염산, 황산, 또는 인산의 메탄올 용액의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 또한 단계(d)에서 생성된 산부가염을 분리하는 단계[단계 (e)]를 포함한다. 상기 산부가염의 분리는 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 또는 n-헥산으로부터 결정화시킴으로써 수행될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 화학식 2의 화합물의 산부가염은 신규 물질로서, 화학식 4의 카바페넴계 항생제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 합성에 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물의 산부가염을 포함한다:
<화학식 2>
Figure 112008065307913-pat00012
식 중, R1 내지 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 2의 화합물의 산부가염은 염산염, 황산염, 또는 인산염인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 본 발명의 제조방법에 있어서, 출발물질인 화학식 9의 화합물은 본 발명자들의 선행특허(대한민국 특허등록 제10-0599876호)에서 개시한 바와 같이 화학식 6의 화합물에 대한 실릴화 반응 및 탈실릴화 반응을 수행하여 얻어질 수도 있으나, 별도의 실릴화 반응의 수행 없이 화학식 6의 화합물로부터 1단계의 반응으로 화학식 9의 화합물이 제조될 수 있다는 것이 본 발명에 의해 새롭게 밝혀졌다. 즉, 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물과 소디움 비카보네이트(NaHCO3), 소디움 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 비카보네이트(KHCO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 트리에틸아민(TEA), 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로 이루어진 군으 로부터 1종 이상 선택된 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 6>
Figure 112008065307913-pat00013
식 중, R1 내지 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 염기의 사용량은 화학식 6의 화합물 1 당량에 대하여, 1∼5 당량, 바람직하게는 1.2∼3 당량을 사용할 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물과 염기와의 반응은 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 석유 에테르, 및 자일렌(Xylene)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 존재하에서 선택된 용매의 환류 온도로 환류시킴으로써 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 환류는 8∼24 시간, 바람직하게는 8∼9 시간 동안 수행할 수 있으며, 상기 아제티딘 고리화 반응은 정량적으로 98%이상의 순도를 나타낸다.
상기 화학식 6의 화합물은 본 발명자들의 선행특허(대한민국 특허등록 제10-0599876호)에서 개시한 바와 같이 석유 에테르 등의 유기용매 중에서 화학식 5의 화합물과 에피클로로히드린(epichlorohydrin)을 반응시켜 제조될 수 있다. 또한, 상기 화학식 5의 화합물과 에피클로로히드린(epichlorohydrin)의 반응을 물 중에서 수행할 경우, 석유 에테르 등의 유기용매 사용에 따른 문제점, 즉 유기용매의 휘발성으로 인한 공정관리의 곤란성, 유기용매의 독성문제(toxicity problem), 환경오염 문제 등을 해결할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 새롭게 밝혀졌다. 따라서, 상 기 화학식 6의 화합물은 물 중에서 화학식 5의 화합물과 에피클로로히드린(epichlorohydrin)을 반응시켜 얻어지는 것이 바람직하다.
<화학식 5>
Figure 112008065307913-pat00014
<화학식 6>
Figure 112008065307913-pat00015
식 중, R1 내지 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 1- 클로로 -3-(4- 플루오로벤질아미노 )프로판-2-올
정제수 500 Kg에 4-플루오로벤질아민 35 Kg을 가하고, 5 ℃이하로 냉각하였다. 반응혼합물의 온도를 5 ℃이하로 유지하면서, 에피클로로히드린 38.8 Kg을 반응혼합물에 서서히 가하였다. 반응혼합물의 온도를 20 ℃까지 서서히 높인 다음, 12 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세척한 후, 감압건 조하여 1-클로로-3-(4-플루오로벤질아미노)프로판-2-올 54.5 Kg(수율 89.5%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.78(m. 2H), 3.57(d, J=5.3Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.90(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.29(m, 2H).
4-플루오로벤질아민 아민 대신 벤질아민, 4-메틸벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 2-클로로벤질아민, (1R)-1-페닐에틸아민, 또는 3,4-다이메톡시벤질아민을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 7의 화합물을 제조하였다.
실시예 2. 1- 클로로 -3- 벤질아미노프로판 -2-올
수율: 83%: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.72(m, 2H), 3.56(d, 2H), 3. 80(s, 2H), 3.86(m, 1H), 7.32(m, 5H).
실시예 3. 1- 클로로 -3-(4- 메틸벤질아미노 )프로판-2-올
수율: 84%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.23(bs, 2H), 2.34(s, 3H), 3.56(d, 2H), 3.78(d, 2H), 3.89(m, 1H), 7.12(d, 2H), 7.15(d, 2H).
실시예 4. 1- 클로로 -3-(4- 메톡시벤질아미노 )프로판-2-올
수율: 75%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.79(m, 2H), 3.55(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.91(m, 1H), 6.86(d, 2H), 7.24(d, 2H).
실시예 5. 1- 클로로 -3-(2- 클로로벤질아미노 )프로판-2-올
수율: 78%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.76(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.88(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.38(m, 2H).
실시예 6. 1- 클로로 -3-[(1R)-1- 페닐에틸아미노 )프로판-2-올
수율: 80%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.39(d, 3H), 2.60(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.79(m, 2H), 7.31(m, 5H).
실시예 7. 1- 클로로 -3-(3,4- 다이메톡시벤질아미노 )프로판-2-올
수율: 56%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.72(m, 2H), 3.50(d, 2H), 3.91(m, 9H), 6.80(m, 3H).
실시예 8. 1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3-올
실시예 1에서 제조한 1-클로로-3-(4-플루오로벤질아미노)프로판-2-올(500g, 2.3몰)과 소디움 비카보네이트(482.4g, 5.7몰)를 아세토니트릴(7 L)에 용해시켰다. 반응혼합물을 10시간 동안 환류하면서 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 반응혼합물을 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트(1.5 L)를 가하여 다시 용해시킨 후, 정제수(2.5 L)를 가하였다. 묽은 염산 수용액을 이용하여 pH 2로 낮추고 수층을 분리하였다. 분리한 수층을 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트(2 L)로 추출한 후, 무수 황산마그네슘을 가하고, 여과하여 고체를 제거한 후, 여액을 감압농축하여 순수한 목적물(393g, 89.2%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.58(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.23(m, 2H).
1-클로로-3-(4-플루오로벤질아미노)프로판-2-올 대신 실시예 2 내지 7에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 실시예 9 내지 14의 화합물을 제조하였다.
실시예 9. 1- 벤질아제티딘 -3-올
수율: 88%: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.98(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.78(m, 1H), 7.28(m, 5H).
실시예 10. 1-(4- 메틸벤질 ) 아제티딘 -3-올
수율: 67%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 2.92(m, 2H), 3.56(m, 4H), 4.41(m, 1H), 7.09(m, 4H).
실시예 11. 1-(4-메톡시벤질) 아제티딘 -3-올
수율: 97%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.15(d, 2H).
실시예 12. 1-(2- 클로로벤질 ) 아제티딘 -3-올
수율: 69%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.92(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(m, 2H), 4.41(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.36(m, 2H).
실시예 13. 1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 아제티딘 -3-올
수율: 67%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25(d, 3H), 2.90(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.78(bs, 1H), 7.27(m, 5H).
실시예 14. 1-(3,4- 다이메톡시벤질 ) 아제티딘 -3-올
수율: 65%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.88(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.58(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.39(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
실시예 15. 1-(4- 플루오로벤질 )-3- 아세틸티오 - 아제티딘
트라이페닐포스핀(188g, 717밀리몰)을 질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란(2 L)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(141ml, 717밀리몰)을 천천히 가한 다음, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 질소 하에서 상기 반응혼합물에 티오아세트산(51ml, 717밀리몰)을 천천히 가하고 30분간 교반하였다. 실시예 8에서 제조한 1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-올(100g, 552밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(275ml)에 용해시켜 반응혼합물에 천천히 가하였다. 반응혼합물의 온도를 상온으로 올려 2시간 더 교반하고, 감압농축하여 용매를 완전히 제거한 뒤, 에틸 아세테이트(1.5L)와 정제수(1 L)를 가하여 다시 용해시켰다. 묽은 염산 수용액을 가하여 pH 3.5로 산성화하고, 수층을 분리하였다. 유기층은 에틸 아세테이트(0.7 L)로 다시 추출하여 상기 수층과 합하였다. 얻어진 수층을 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트(1 L * 2)로 추출하였다. 얻어진 추출액에 무수 황산마그네슘을 가하고 여과하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하여 상기 표제화합물(109g, 82.5%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.11(m, ,2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H)
실시예 16. 1-(4- 플루오로벤질 )-3- 아세틸티오 - 아제티딘
메틸렌 클로라이드 550 Kg 중에 실시예 8에 따라 제조한 1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-올 45.4 Kg을 용해시켰다. 반응혼합물을 5 ℃이하로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 38 Kg을 가하고, 메탄설포닐 클로라이드 34.3 Kg을 서서히 가하였다. 반응혼합물을 0∼5 ℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 정제수 385 Kg을 가하고, 6N 염산수용액으로 pH 2로 산성환한 후, 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 에틸 아세테이트 500 Kg을 가하고, 20% NaOH 수용액으로 중화한 다음, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층에 건조제로서 무수 황산마그네슘을 가하여 건조한 후, 여과하여 건조제를 제거하고, 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 260 Kg을 가하고 포타슘 티오아세테이트 34.4 Kg을 가하였다. 반응혼합물을 7시간 동안 환류시킨 다음, 실온(약 25℃)으로 냉각하였다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트 400 Kg 및 정제수 240 Kg을 가하고, 6N 염산수용액으로 pH 2로 산성화한 다음, 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 에틸 아세테이트 120 Kg을 가하고, 20% NaOH 수용액으로 중화한 후, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층에 건조제로서 무수 황산마그네슘을 가하여 건조한 후, 여과하여 건조제를 제거하였다. 얻어진 유기층을 농축하여 상기 표제화합물 44.4 Kg (수율 74%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H).
1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-올 대신 실시예 9 내지 14에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 실시예 17 내지 22의 화합물을 제조하였다.
실시예 17. 1-벤질-3- 아세틸티오 - 아제티딘
수율: 64%: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.70(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.26(m, 5H).
실시예 18. 1-(4- 메틸벤질 )-3- 아세틸티오 - 아제티딘
수율: 58%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.29(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.69(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.10(d, 4H).
실시예 19. 1-(4-메톡시벤질)-3- 아세틸티오 - 아제티딘
수율: 74%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H).
실시예 20. 1-(2- 클로로벤질 )-3- 아세틸티오 - 아제티딘
수율: 69%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.68(m, 2H), 4.18(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.36(m, 2H).
실시예 21. 1-[(1R)-1- 페닐에틸 ]-3- 아세틸티오 - 아제티딘
수율: 60%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.99(t, 2H), 3.29(m, 1H), 3.52(t, 1H), 3.72(t, 1H), 4.09(m, 1H), 7.25(m, 5H).
실시예 22. 1-(3,4- 다이메톡시벤질 )-3- 아세틸티오 - 아제티딘
수율: 57%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 3.07(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.18(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
실시예 23. 1-(4- 플루오로벤질 )- 아제티딘 -3- 티올 염산염
실시예 16에서 제조한 1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘(109g, 455밀리몰)을 메탄올(650 ml)와 이소프로필알콜(165 ml)의 혼합용매에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 같은 온도에서 수산화나트륨(22g, 550밀리몰)을 메탄올(400 ml)에 녹인 용액을 천천히 가하였다. 0∼5 ℃에서 30분간 교반하여 반응을 완결시키고, 20%(w/w) 염산 메탄올 용액[20%(w/w) hydrochloric acid solution in methanol] (200 ml)을 가하여 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 부유물을 제거하고, 여액을 감압증류하여 용매를 완전히 제거하였다. 반응혼합물에 이소프로필 에테르(1.2 L)를 가하고 0∼5℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 여과하여 얻어진 흰색 결정을 진공 건조하여 흰색 분말의 표제화합물(104g, 98%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, D2O) δ 3.8∼4.2(m, 3H), 4.4∼4.6(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.35(m, 2H)
실시예 24. 1-(4- 플루오로벤질 )- 아제티딘 -3- 티올 황산염
20%(w/w) 염산 메탄올 용액 대신 20%(w/w) 황산 메탄올 용액[20%(w/w) sulfuric acid solution in methanol](200 ml)을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 83%
1H NMR(300MHz, D2O) δ 3.5~4.3(m, 3H), 4.2~4.5(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.3(m, 2H)
실시예 25. 1-(4- 플루오로벤질 )- 아제티딘 -3- 티올 인산염
20%(w/w) 염산 메탄올 용액 대신 20%(w/w) 인산 메탄올 용액[20%(w/w) phosphoric acid solution in methanol](200 ml)을 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 77%
1H NMR(300MHz, D2O) δ 3.5∼4.3(m, 3H), 4.2∼4.5(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.3(m, 2H)
1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘 대신 실시예 17에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 25와 동일한 방법으로 실시예 26 내지 28의 화합물을 제조하였다.
실시예 26. 1- 벤질아제티딘 -3- 티올 염산염
수율: 93%: 1H NMR(300MHz, D2O) δ 3.21(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(m, 2H), 5.4(m, 1H), 7.26(m, 5H).
실시예 27. 1- 벤질아제티딘 -3- 티올 황산염
수율: 82%: 1H NMR(300MHz, D2O) δ 3.22(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.70(m, 2H), 5.42(m, 1H), 7.25(m, 5H).
실시예 28. 1- 벤질아제티딘 -3- 티올 인산염
수율: 65%: 1H NMR(300MHz, D2O) δ 3.21(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.70(m, 2H), 5.42(m, 1H), 7.26(m, 5H).
1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘 대신 실시예 18에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 25와 동일한 방법으로 실시예 29 내지 31의 화합물을 제조하였다.
실시예 29. 1-(4- 메틸벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 염산염
수율: 94%; 1H NMR(300MHz, D2O) δ 2.28(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.09(d, 4H).
실시예 30. 1-(4- 메틸벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 황산염
수율: 87%; 1H NMR(300MHz, D2O) δ 2.25(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.58(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.05(d, 4H).
실시예 31. 1-(4- 메틸벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 인산염
수율: 78%; 1H NMR(300MHz, D2O) δ 2.27(s, 3H), 3.00(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.10(d, 4H).
1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘 대신 실시예 19에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 25와 동일한 방법으로 실시예 32 내지 34의 화합물을 제조하였다.
실시예 32. 1-(4-메톡시벤질) 아제티딘 -3- 티올 염산염
수율: 88%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H).
실시예 33. 1-(4-메톡시벤질) 아제티딘 -3- 티올 황산염
수율: 73%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.17(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.15(d, 2H).
실시예 34. 1-(4-메톡시벤질) 아제티딘 -3- 티올 인산염
수율: 54%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.25(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.15(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.18(d, 2H).
1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘 대신 실시예 20에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 25와 동일한 방법으로 실시예 35 내지 37의 화합물을 제조하였다.
실시예 35. 1-(2- 클로로벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 염산염
수율: 93%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(s. 2H), 3.67(s, 2H), 3.98(m, 2H), 4.20(m, 1H), 7.00(d, 2H), 7.36(d, 2H).
실시예 36. 1-(2- 클로로벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 황산염
수율: 90%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.10(s. 2H), 3.66(s, 2H), 3.96(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.98(d, 2H), 7.36(d, 2H).
실시예 37. 1-(2- 클로로벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 인산염
수율: 81%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(s. 2H), 3.66(s, 2H), 3.98(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.99(d, 2H), 7.35(d, 2H).
1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘 대신 실시예 21에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 25와 동일한 방법으로 실시예 38 내지 40의 화합물을 제조하였다.
실시예 38. 1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 아제티딘 -3- 티올 염산염
수율: 90%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.42(d, 3H), 3.80(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.44(m, 1H), 7.39(m, 5H).
실시예 39. 1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 아제티딘 -3- 티올 황산염
수율: 84%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.48(d, 3H), 3.85(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.62(m, 1H), 7.39(m, 5H).
실시예 40. 1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 아제티딘 -3- 티올 인산염
수율: 57%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.49(d, 3H), 3.82(bs, 2H), 4.05(bs, 2H), 4.42(m, 1H), 4.62(bs, 1H), 7.42(m, 5H).
1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸티오-아제티딘 대신 실시예 22에서 제조한 화합물을 사용하여, 실시예 23 내지 25와 동일한 방법으로 실시예 41 내지 43의 화합물을 제조하였다.
실시예 41. 1-(3,4- 다이메톡시벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 염산염
수율: 87%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.60(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.78(s, 2H), 6.80(s, 1H).
실시예 42. 1-(3,4- 다이메톡시벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 황산염
수율: 85%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.97(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.57(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.79(s, 2H), 6.81(s, 1H).
실시예 43. 1-(3,4- 다이메톡시벤질 ) 아제티딘 -3- 티올 인산염
수율: 75%; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.63(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.76(s, 2H), 6.70(s, 1H).

Claims (15)

  1. (a) (i) 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 존재하에서, 티오아세트산 및 화학식 9의 화합물을 반응시키는 단계, 또는 (ii) 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시키는 단계;
    (b) 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물 또는 상기 반응혼합물을 농축하여 얻어진 농축물에 물과 유기용매와의 혼합용매를 가한 후, pH를 1∼5로 산성화하고 수층을 분리하는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻어진 수층을 중화시킨 후, 유기용매로 추출하여 화학식 10의 화합물을 분리하는 단계;
    (d) C1 ∼ C4의 알코올 중에서 단계(c)에서 얻어진 화학식 10의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 탈아세틸화시키고, 산의 C1 ∼ C4의 알코올 용액을 가하여 산부가염을 생성시키는 단계; 및
    (e) 단계(d)에서 생성된 산부가염을 분리하는 단계
    를 포함하는 화학식 2의 화합물의 산부가염의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112008065307913-pat00016
    <화학식 9>
    Figure 112008065307913-pat00017
    <화학식 10>
    Figure 112008065307913-pat00018
    식 중, R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸이고, R3는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)가 화학식 9의 화합물, 메탄설포닐 클로라이드, 및 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 반응이 (p) 화학식 9의 화합물 및 메탄설포닐 클로라 이드를 염기 존재하에서 반응시키는 단계;
    (q) 단계(p)에서 얻어진 반응혼합물에 물을 가하고, 산성화하고, 수층을 분리하고, 얻어진 수층에 유기용매를 가하고, 중화하고, 유기층을 분리하는 단계;
    (r) 단계(q)에서 얻어진 유기층 또는 상기 유기층의 농축물에 유기용매를 가하고, 알칼리금속 티오아세테이트를 반응시키는 단계
    를 포함하는 제조방법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 pH를 3∼4로 산성화하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 상기 무기 염기가 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 또는 수산화칼슘(Ca(OH)2)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 상기 C1 ∼ C4의 알코올이 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 상기 산이 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 트리클로르아세트산, 벤조산, 니트로벤조산, 메탄술폰산, 디페닐 인산, 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화붕산, 과염소산, 또는 아질산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 또는 인산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계(e)에서 산부가염의 분리가 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 또는 n-헥산으로부터 결정화시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 9의 화합물이 화학식 6의 화합물과 소디움 비카보네이트(NaHCO3), 소디움 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 비카보네이트(KHCO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 트리에틸아민(TEA), 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기와 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 6>
    Figure 112008065307913-pat00019
    식 중, R1 내지 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물과 염기와의 반응이 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 석유 에테르, 및 자일렌(Xylene)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물이 물 중에서 화학식 5의 화합물과 에피클로로히드린(epichlorohydrin)을 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 5>
    Figure 112008065307913-pat00020
    식 중, R1 내지 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 삭제
  14. 삭제
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