CN1235596A - 环胺衍生物 - Google Patents
环胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1235596A CN1235596A CN97199245A CN97199245A CN1235596A CN 1235596 A CN1235596 A CN 1235596A CN 97199245 A CN97199245 A CN 97199245A CN 97199245 A CN97199245 A CN 97199245A CN 1235596 A CN1235596 A CN 1235596A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- protection
- sulfydryl
- group
- prco
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Cyclic amine Chemical class 0.000 title claims abstract description 251
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 26
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 194
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 53
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 46
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 44
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 40
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001236 palmitoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 404
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 110
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000002585 base Substances 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 10
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 9
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical class FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical class OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 5
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical group FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- SBUXRMKDJWEXRL-ROUUACIJSA-N cis-body Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=O)[C@H](C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C1)CC)N2C1=CC=C(F)C=C1 SBUXRMKDJWEXRL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USYGCQJTEZRGHF-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-n-methylhexan-1-amine Chemical class CCCCCCN(C)P(N)(N)=O USYGCQJTEZRGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical class CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDJHDRMYZQFJJO-UHFFFAOYSA-N ethanethioic s-acid;potassium Chemical compound [K].CC(S)=O SDJHDRMYZQFJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MDSDQJMFHYGSKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-chloro-2-phenylacetate Chemical class COC(=O)C(Cl)(Br)C1=CC=CC=C1 MDSDQJMFHYGSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N n-alpha-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical class OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N trans-body Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)[C@H](C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C1)CC)N2C1=CC=C(F)C=C1 SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical class C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical class CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZMVFHNJOFGEY-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-1-thia-4-azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1CC(CC)CCC21N(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)CS2 GMZMVFHNJOFGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHIPQMYAPDVOL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl] WGHIPQMYAPDVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHAJRLAQGDMMU-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)=Br.C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=S(=O)=Br.C1=CC=CC=C1 FVHAJRLAQGDMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWFBFBLDHSKAH-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Ra+2].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Ra+2].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl-] OAWFBFBLDHSKAH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N [P].[P] Chemical compound [P].[P] QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N aluminum oxygen(2-) rhodium(3+) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[Al+3].[Rh+3] VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEIRVZQVUQECX-UHFFFAOYSA-N bromo ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OBr XFEIRVZQVUQECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODDQGMEFSNLGV-UHFFFAOYSA-N butane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC IODDQGMEFSNLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical class [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N carbonobromidic acid Chemical compound OC(Br)=O GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical class CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical class COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical class BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical class BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical class OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical class OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical class [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BVRGLGJXQIMHBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonobromidate Chemical class CC(C)(C)OC(Br)=O BVRGLGJXQIMHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
具有通式(Ⅰ)表示的化合物的环胺衍生物或其药理上可容许的盐,它有优良的血小板凝聚抑制作用,对于栓塞症、血栓症或者动脉硬化症的预防及治疗是有用的,[式中R1表示任选取代的苯基、R2表示任选取代的C1－C8脂肪族酰基、任选取代的苯甲酰基或者C1－C4烷氧羰基、R3表示可以缩环的、取代了的3—7元环饱和环胺]。
Description
技术领域
本发明涉及具有优良的血小板凝聚抑制作用或动脉硬化抑制作用、作为栓塞症、血栓症或动脉硬化症的预防剂或治疗剂的环胺衍生物或其药理上可容许的盐、以它们为有效成分用于预防或治疗栓塞症、血栓症或动脉硬化症的组合物、如制造用于预防或治疗上述疾病而对这些物质的使用或者将这些的药理有效量给药于温血动物的上述疾病的预防方法或治疗方法。
背景技术
具有血小板凝集抑制作用等的环胺衍生物已经知道的有如氢化吡啶衍生物〔例如US4,051,141号、特开昭59-27895号公报(EP99802)、特开平6-41139号公报(EP542411)等〕。
发明公开
本发明人等经过长年地研究了环胺衍生物的药理作用，其结果发现了特异的环胺衍生物具有优良的血小板凝聚抑制作用或动脉硬化进展抑制作用等(特别是血小板凝聚抑制作用)、作为栓塞症、血栓症或动脉硬化症(特别是栓塞症或血栓症)的预防或治疗剂(特别是治疗剂)是有用的，从而完成了本发明。
本发明涉及具有优良的血小板凝聚抑制或动脉硬化抑制作用、作为栓塞症、血栓症或动脉硬化症的预防剂或治疗剂的有用的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，以它们为有效成分用于预防或治疗栓塞症、血栓症或动脉硬化症的组合物，制造用于预防或治疗上述疾病这些物质的应用或者将这些的药理有效量的给药于温血动物的上述疾病的预防方法或治疗方法。
本发明的环胺衍生物具有通式(Ⅰ)的结构：
式中，R1表示任选取代的苯基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基或硝基)；
R2表示任选取代的C1-C8脂肪族酰基(该取代基是卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或氰基)、任选取代的苯甲酰基(该取代是C1-C4烷基、卤素原子或C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基；
R3表示可以缩环的、取代的3-7元环的饱和环氨基，〔该取代基作为必要的是可有保护的巯基或用可有保护的巯基取代的C1-C4烷基，作为优选的是，具有式=CR4R5的基团(式中R4及R5相同或不同地表示氢原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基)，巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子或者C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基。
R1的任选取代的苯基的取代基的C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基等直链或支链碳数1～4的烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基。
R1的任选取代的苯基上的取代基的卤素原子例如是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选的是氟原子、氯原子、溴原子，更优选的是氟原子、氯原子。
R1的任选取代的苯基上的取代基的氟取代C1-C4烷基例如是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等的直链或支链的碳原子数1-4的氟取代烷基，优选的是二氟甲基或三氟甲基，更优选的是三氟甲基。
R1的任选取代的苯基上的取代基的C1-C4烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基等的直链或支链的碳原子数1-4的烷氧基，优选的是甲氧基或乙氧基，更优选的是甲氧基。
R1的任选取代的苯基上的取代基的氟取代C1-C4烷氧基是例如氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氟异丙氧基、4-氟丁氧基等的直链或支链的碳原子数1-4的氟取代烷氧基，优选的是二氟甲氧基或三氟甲氧基，更优选的是三氟甲氧基。
R1的任选取代的苯基上的取代基优选的是甲基、乙基、卤素原子、氟取代甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代甲氧基、氰基或硝基，更优选的是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基，特别优选的是氟原子或氯原子。
该取代基的个数优选是1-3，更优选的是1或2。另外取代的位置优选是2位或4位，更优选的是2位。
R2的任选取代的C1-C8脂肪族酰基的脂肪族酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等的直链或支链的碳原子数1-8烷酰基；或者环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基那样的(C3-C7环烷基)羰基，优选的是C2-C4烷酰基或(C3-C6环烷基)羰基，更优选的是乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基羰基或环丁基羰基。
另外，脂肪族酰基的取代基的卤素原子及C1-C4烷氧基与上述苯基的取代基所定义的相同，脂肪族酰基的取代基优选的是氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、乙氧基或氰基，更优选的是氟原子或氯原子，特别优选的是氟原子。
被取代的脂肪族酰基的具体的基是例如氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、三氯乙酰基、溴代乙酰基、碘代乙酰基、3-氟丙酰基、3-氯丙酰基、3-溴丙酰基、3-碘丙酰基、4-氟丁酰基、4-氯丁酰基、5-氟戊酰基、羟基乙酰基、3-羟基丙酰基、4-羟基丁酰基、5-羟基戊酰基、甲氧基乙酰基、3-甲氧基丙酰基、4-甲氧基丁酰基、5-甲氧基戊酰基、乙氧基乙酰基、3-乙氧基丙酰基、4-乙氧基丁酰基、5-乙氧基戊酰基、氰基乙酰基、3-氰基丙酰基、4-氰基丁酰基、5-氰基戊酰基、2-氟环丙基羰基、2,2-二氟环丙基羰基、2-氯环丙基羰基、2-溴环丙基羰基、2-氟环丁基羰基、2-氯环丁基羰基、2-氟环戊基羰基、2-氯环戊基羰基、2-氟环己基羰基、2-氯环己基羰基、2-羟基环丙基羰基、2-羟基环丁基羰基、2-羟基环戊基羰基、2-羟基环己基羰基、2-甲氧基环丙基羰基、2-甲氧基环丁基羰基、2-甲氧基环戊基羰基、2-甲氧基环己基羰基、2-乙氧基环丙基羰基、2-乙氧基环丁基羰基、2-乙氧基环戊基羰基、2-乙氧基环己基羰基、2-氰基环丙基羰基、2-氰基环丁基羰基、2-氰基环戊基羰基、2-氰基环己基羰基。
优选的是氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、3-氟丙酰基、3-氯丙酰基、羟基乙酰基、3-羟基丙酰基、甲氧基乙酰基、3-甲氧基丙酰基、乙氧基乙酰基、氰基乙酰基、3-氰基丙酰基、2-氟环丙基羰基、2,2-二氟环丙基羰基、2-氯环丙基羰基、2-氟环丁基羰基、2-氯环丁基羰基、2-氟环戊基羰基、2-氟环己基羰基、2-羟基环丙基羰基、2-甲氧基环丙基羰基、2-乙氧基环丙基羰基或2-氰基环丙基羰基，
更优选的是氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、3-氟丙酰基、2-氟环丙基羰基、2-氯环丙基羰基或2-氟环丁基羰基、
最优选的是氟代乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基或2-氟环丙基羰基。
R2的任选取代的苯甲酰基上的取代基的C1-C4烷基、卤素原子及C1-C4烷氧基与上述苯基的取代基的定义相同，苯甲酰基的取代基优选的是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基，更优选的是氟原子或氯原子，最优选的是氟原子。
R2的(C1-C4烷氧基)羰基的C1-C4烷氧基部分、与上述苯基的取代基的定义相同，优选的是甲氧基羰基或乙氧基羰基，最优选的是甲氧基羰基。
R3的可缩环的、取代的3-7元环状饱和环氨基的氨基部分是1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2H-六氢吖庚因-1-基、7-氮杂二环[3.1.1]庚烷-7-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基、4-吗啉基、4-硫基吗啉基、4-哌嗪基那样的可具有氧、氮或硫原子的碳原子数2-8个的环胺，优选的是1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、7-氮杂二环[3.1.1]庚烷-7-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基、4-吗啉基或4-硫基吗啉基，更优选的是1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基或9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基，最优选的是1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基，特别优选的是1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基或8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基。
R3的3-7元环胺基的取代基上的用巯基等取代了的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分、R4及R5的C1-C4烷基或一或者二(C1-C4烷基)氨基甲酰基的C1-C4烷基部分与上述苯基的取代基的定义相同、R4及R5的(C1-C4烷氧基)羰基与上述R2所定义的相同。
巯基的保护基的C1-C20烷酰基是例如上述R2中的C1-C8烷酰基、壬酰基、癸酰基、月桂酰基、十四(烷)酰基、十六(烷)酰基、十八(烷)酰基、二十(烷)酰基等的直链或支链的C1-C20烷酰基，优选的是C1-C12烷酰基，更优选的是C1-C6烷酰基，最优选的是C2-C5烷酰基。
疏基的保护基的C3-C10烯酰基是丙烯酰基、甲基丙烯酰基、2-丁烯酰基、3-丁烯酰基、2-戊烯酰基、3-戊烯酰基、2-己烯酰基、3-己烯酰基、2-辛烯酰基、3-辛烯酰基、5-十二碳烯酰基(特别是顺式体)、十六碳烯酰基、油烯酰基、11-二十碳烯酰基(特别是顺式体)基那样的直链或支链的C3-C20烯酰基，优选的是C8-C20烯酰基，更优选的是C12-C20烯酰基，进一步更优选的是C15-C20烯酰基，最优选的是十六碳烯酰基或油烯酰基。
巯基的保护基的任选取代的苯甲酰基及(C1-C4烷氧基)羰基，与上述R2的定义相同。
另外，可以缩环的、取代的3-7元环状饱和环胺基，优选的是3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4及R5相同或不同地表示氢原子、C1-C4烷基、羟基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基或一或者二(C1-C4烷基)氨基甲酰基。)或8-氮杂-3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基(C1-C4烷基)-二环[3.2.1]-辛烷-8-基，更优选的的是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4及R5相同或不同地表示氢原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基。)或8-氮杂-3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)二环[3.2.1]-辛烷-8-基，更优选的是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4是氢原子、R5是氢原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。)或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、最优选的是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4是氢原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或者二甲基氨基甲酰基。)或8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基。
通式(Ⅰ)表示的化合物中，R1结合的碳原子等是不对称碳原子，基于这些，可存在光学异构体，但是该异构体及它们的混合物也包括在本发明的化合物中。另外，通式(Ⅰ)中表示的化合物中，分子中双键和/或环烷基或环胺基上含有二个取代基时，基于这些，可存在顺式/反式的几何异构体，但这些异构体及它们的混合物也包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物(Ⅰ)中，R4或R5是羧基时通过用碱处理可容易地转换成药理上可容许的盐。作为这些盐例如可以是钠盐、钾盐、锂盐类的碱金属盐、钙盐、镁盐类的碱土类金属盐、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等的金属盐；铵盐类的无机盐、叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N,N-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐类的有机盐等的胺盐，优选的是碱金属盐(特别是钠盐或钾盐)。
另外，化合物(Ⅰ)中用酸处理可容易地转换成药理上可容许的盐。这些盐可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的有机酸盐，优选的是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或甲磺酸盐。
进而，化合物(Ⅰ)或其盐的水合物也包括在本发明中。
具有本发明的有效成分的上述通式(Ⅰ)的化合物中，优选的是以下的化合物：
(1)R1表示有取代的苯基(该取代基是甲基、乙基、卤素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)的化合物；
(2)R1表示有取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)化合物；
(3)R1表示有取代的苯基(该取代基是氟原子或氯原子)的化合物；
(4)R1的有取代的苯基的取代基的个数是1-3的化合物；
(5)R1的有取代的苯基的取代基的个数是1或2的化合物；
(6)R1的有取代的苯基的取代基的位置是2位或4位的化合物；
(7)R2是任选取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基(该取代基是氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物；
(8)R2是可被氟原子或氯原子取代C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基、苯甲酰基、(C1-C4烷氧基)羰基的化合物；
(9)R2是可用氟原子取代的乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物；
(10)R2是丙酰基、环丙基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物；
(11)R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)二环[3.2.1]辛烷-8-基。
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(12)R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基。
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或者二乙基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C8-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(13)R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是氢原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C6烷酰基、棕榈油酰基、油酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基的化合物。
(14)R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基。
R4是氢原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C5烷酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基的化合物。
关于R1优选的是按着(1)-(3)、(4)-(6)的顺序上升、R2优选的是按着(7)-(10)的顺序上升、R3优选的是按着(11)-(14)的顺序上升。
另外，作为上述通式(Ⅰ)的化合物，可以从(1)-(3)、(4)-(6)及(7)-(10)及(11)-(14)构成的群中选出2-4个，将它们任意的组合，其组合的优选例如下：
(15)R1是表示有取代的苯基(该取代基是甲基、乙基、卤素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)。
R1的取代的苯基上的取代基个数是1-3。
R2是任选取代的C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基(该取代基是氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基；
(16)R1表示有取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、
R1的有取代的苯基的取代基个数是1或2。
R2是可有氟原子、氯原子取代的C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基、苯甲酰基或者(C1-C4烷氧基)羰基。
(17)R1是表示有取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、
R1的取代的苯基上的取代基的位置是2位或4位、
R2表示可用氟原子或氯原子取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基、苯甲酰基或(C1-C4烷氧基)羰基、
R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(18)R1是表示取代的苯基(该取代基是氟原子或者氯原子)、
R1的取代的苯基的取代基的位置是2位或4位、
R2表示可用氟取代的乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基。
R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的疏基甲基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基。
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或者二乙基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C8-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(19)R1是表示有取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子)、
R1的取代的苯基的取代基的取代位置是2位或4位、
R2表示丙酰基、环丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、
R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是氢原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C6烷酰基、棕榈油酰基、油酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基的化合物。
(20)R1是表示有取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子)、
R1的取代的苯基上的取代基的取代位置是2位或4位、
R2表示丙酰基、环丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、
R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C5烷酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
关于上述的顺序优选的是(15)-(20)。
作为用通式(Ⅰ)表示的优选化合物，具体的举出以下表1的化合物。
表1
化合物 R1 R2 R3编号No.1 Ph CHO 3-SH-Pyrd2 2-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd3 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pyrd4 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Pyrd5 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd6 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pyrd7 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pyrd8 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-Pyrd9 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pyrd10 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd11 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pyrd12 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd13 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pyrd14 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-SH-Pyrd15 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd16 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-Pyrd17 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pyrd18 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd19 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Pyrd20 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd21 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pyrd22 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pyrd23 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-Pyrd24 2-F-6-NO2Ph CF3CO 3-SH-Pyrd25 Ph BuOCO 3-SH-Pyrd26 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd27 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pyrd28 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pyrd29 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd30 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-Pyrd31 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Pyrd32 Ph CHO 3-(CH2SH)-Pyrd33 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pyrd34 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Pyrd35 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-Pyrd36 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd37 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-Pyrd38 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-Pyrd39 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd40 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Pyrd41 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd42 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd43 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd44 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Pyrd45 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd46 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd47 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd48 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd49 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pyrd50 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-Pyrd51 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd52 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH)-Pyrd53 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH)-Pyrd54 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd55 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Pyrd56 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pyrd57 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pyrd58 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Pyrd59 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-Pyrd60 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pyrd61 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-Pyrd62 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Pyrd63 Ph CHO 4-SH-Pipd64 2-F-Ph Ac 4-SH-Pipd65 3-F-Ph PhCO 4-SH-Pipd66 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-SH-Pipd67 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd68 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-SH-Pipd69 4-Cl-Ph i-Bur 4-SH-Pipd70 2-Br-Ph FCH2CO 4-SH-Pipd71 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-SH-Pipd72 2-NO2-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd73 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-SH-Pipd74 2-CN-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd75 4-CN-Ph Prop 4-SH-Pipd76 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 4-SH-Pipd77 2-CF3-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd78 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 4-SH-Pipd79 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-SH-Pipd80 Pent-F-Ph Ac 4-SH-Pipd81 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-SH-Pipd82 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd83 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-SH-Pipd84 2-F-6-Cl-Ph Bur 4-SH-Pipd85 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 4-SH-Pipd86 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 4-SH-pipd87 Ph BuOCO 4-SH-Pipd88 2-F-Ph MeOCO 4-SH-Pipd89 3-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd9O 4-F-Ph PrOCO 4-SH-Pipd91 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-Pipd92 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-SH-Pipd93 4-Cl-Ph i-BuOCO 4-SH-Pipd94 Ph CHO 4-(CH2SH)-Pipd95 2-F-Ph Ac 4-(CH2SH)-Pipd96 3-F-Ph PhCO 4-(CH2SH)-Pipd97 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd98 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd99 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd100 4-Cl-Ph i-Bur 4-(CH2SH)-Pipd101 2-Br-Ph FCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd102 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-(CH2SH)-Pipd103 2-NO2-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd104 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd105 2-CN-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd106 4-CN-Ph Prop 4-(CH2SH)-Pipd107 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd108 2-CF3-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd109 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd110 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd111 Pent-F-Ph Ac 4-(CH2SH)-Pipd112 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-(CH2SH)-Pipd113 2-F-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd114 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-(CH2SH)-Pipd115 2-F-6-Cl-Ph Bur 4-(CH2SH)-Pipd116 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd117 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 4-(CH2SH)-Pipd118 Ph BuOCO 4-(CH2SH)-Pipd119 2-F-Ph MeOCO 4-(CH2SH)-Pipd120 3-F-Ph EtOCO 4-(CH2SH)-Pipd121 4-F-Ph PrOCO 4-(CH2SH)-Pipd122 2-Cl-Ph MeOCO 4-(CH2SH)-Pipd123 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-(CH2SH)-Pipd124 4-Cl-Ph i-BuOCO 4-(CH2SH)-Pipd125 Ph CHO 3-SH-Pipd126 2-F-Ph Ac 3-SH-Pipd127 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pipd128 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Pipd129 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd130 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pipd131 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pipd132 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-Pipd133 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pipd134 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd135 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pipd136 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd137 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pipd138 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-SH-Pipd139 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd140 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-Pipd141 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pipd142 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pipd143 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Pipd144 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd145 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pipd146 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pipd147 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-Pipd148 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-Pipd149 Ph BuOCO 3-SH-Pipd150 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pipd151 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pipd152 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pipd153 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pipd154 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-Pipd155 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Pipd156 Ph CHO 3-(CH2SH)-Pipd157 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pipd158 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Pipd159 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-Pipd160 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd161 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-Pipd162 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-Pipd163 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd164 4-l-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Pipd165 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd166 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd167 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd168 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Pipd169 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd170 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd171 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd172 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd173 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pipd174 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-Pipd175 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd176 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH)-Pipd177 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH)-Pipd178 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd179 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Pipd180 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd181 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pipd182 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Pipd183 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-Pipd184 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pipd185 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-Pipd186 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd187 Ph CHO 3-SH-Azed188 2-F-Ph Ac 3-SH-Azed189 3-F-Ph PhCO 3-SH-Azed190 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Azed191 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Azed192 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Azed193 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Azed194 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-Azed195 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Azed196 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Azed197 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Azed198 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Azed199 4-CN-Ph Prop 3-SH-Azed200 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-SH-Azed201 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Azed202 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-Azed203 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Azed204 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Azed205 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Azed206 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Azed207 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Azed208 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Azed209 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-Azed210 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-Azed211 Ph BuOCO 3-SH-Azed212 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Azed213 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Azed214 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Azed215 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Azed216 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-Azed217 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Azed218 Ph CHO 3-(CH2SH)-Azed219 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Azed220 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-Azed221 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-Azed222 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed223 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-Azed224 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-Azed225 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-Azed226 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Azed227 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed228 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed229 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed230 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-Azed231 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-(CH2SH)-Azed232 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed233 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-Azed234 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed235 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Azed236 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-Azed237 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed238 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH)-Azed239 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH)-Azed240 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)-Azed241 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Azed242 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Azed243 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed244 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Azed245 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-Azed246 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed247 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-Azed248 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-Azed249 Ph CHO 3-SH-ABOc250 2-F-Ph Ac 3-SH-ABOc251 3-F-Ph PhCO 3-SH-ABOc252 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-ABOc253 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc254 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-ABOc255 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-ABOc256 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-ABOc257 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-ABOc258 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc259 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-ABOc260 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc261 4-CN-Ph Prop 3-SH-ABOc262 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-SH-ABOc263 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc264 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-ABOc265 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-ABOc266 Pent-F-Ph Ac 3-SH-ABOc267 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-ABOc268 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc269 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-ABOc270 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-ABOc271 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-ABOc272 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-ABOc273 Ph BuOCO 3-SH-ABOc274 2-F-Ph MeOCO 3-SH-ABOc275 3-F-Ph EtOCO 3-SH-ABOc276 4-F-Ph PrOCO 3-SH-ABOc277 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-ABOc278 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-ABOc279 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-ABOc280 Ph CHO 3-(CH2SH)-ABOc281 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-ABOc282 3-F-Ph PhCO 3-(CH2SH)-ABOc283 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH2SH)-ABOc284 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc285 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH2SH)-ABOc286 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH2SH)-ABOc287 2-Br-Ph FCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc288 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-ABOc289 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc290 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc291 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc292 4-CN-Ph Prop 3-(CH2SH)-ABOc293 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc294 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc295 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc296 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc297 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-ABOc298 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH2SH)-ABOc299 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc300 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH2SH)-ABOc301 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH2SH)-ABOc302 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc303 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-ABOc304 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-ABOc305 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-ABOc306 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-ABOc307 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-ABOc308 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-ABOc309 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH2SH)-ABOc310 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH2SH)-ABOc311 Ph Ac 4-SH-3-(=CH2)Pipd312 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CH2)Pipd313 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CH2)Pipd314 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd315 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CH2)Pipd316 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CH2)Pipd317 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd318 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd319 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CH2)Pipd320 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd321 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd322 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd323 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CH2)Pipd324 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd325 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd326 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd327 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd328 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd329 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd330 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd331 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd332 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CH2)Pipd333 Ph Ac 4-SH-3-(=CHMe)Pipd334 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHMe)Pipd335 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHMe)Pipd336 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd337 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHMe)Pipd338 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHMe)Pipd339 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd340 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd341 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHMe)Pipi342 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd343 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd344 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd345 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHMe)Pipd346 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd347 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd348 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd349 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd350 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd35l 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd352 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd353 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd354 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHMe)Pipd355 Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd356 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHEt)Pipd357 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd358 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd359 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHEt)Pipd360 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd361 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd362 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd363 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHEt)Pipd364 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd365 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd366 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd367 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHEt)Pipd368 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd369 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd370 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd371 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd372 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd373 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd374 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd375 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd376 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHEt)Pipd377 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd378 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHPr)Pipd379 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHPr)Pipd380 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd381 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd382 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd383 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd384 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd385 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd386 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd387 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd388 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHBu)Pipd389 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHBu)Pipd390 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd391 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd392 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd393 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd394 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd395 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd396 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd397 Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd398 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd399 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd400 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd401 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd402 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd4O3 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd404 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd405 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd406 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd407 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd408 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd409 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd410 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd411 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd412 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd413 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd414 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd415 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd416 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd417 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd418 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd419 Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd420 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd421 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd422 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd423 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd424 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd425 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd426 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd427 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd428 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd429 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd430 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd431 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd432 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd433 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd434 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd435 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd436 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd437 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd438 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd439 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd440 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd441 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd442 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd443 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd444 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd445 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd446 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd447 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd448 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd449 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd450 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd451 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd452 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd453 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd454 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd455 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd456 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd457 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd458 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd459 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd460 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd461 Ph Ac 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd462 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd463 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd464 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd465 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd466 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd467 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd468 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd469 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd470 2-F-Ph phCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd471 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd472 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd473 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd474 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd475 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd476 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd477 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd478 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd479 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd480 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd481 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd482 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHCOOH)Pipd483 Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd484 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd485 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd486 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd487 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd488 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd489 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd490 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd491 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd492 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd493 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd494 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd495 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd496 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd497 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd498 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd499 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd500 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd501 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd502 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd503 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd504 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd505 Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd506 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd507 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd508 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd509 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd510 2-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd511 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd512 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd513 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd514 2-F-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd515 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd516 2,4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd517 2,6-di-F-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd518 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd519 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd520 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd521 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd522 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd523 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd524 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd525 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd526 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd527 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd528 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd529 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd53O 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd531 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd532 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd533 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd534 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd535 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd536 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd537 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd538 2-F-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd539 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd540 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd541 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd542 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd543 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd544 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd545 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd546 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd547 2-F-Ph Prop 3-SH-Pyrd548 2-F-Ph Prop 3-SAc-Pyrd549 2-F-Ph Prop 3-SProp-Pyrd550 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pyrd551 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Pyrd552 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Pyrd553 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pyrd554 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Pyrd555 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Pyrd556 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Pyrd557 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Pyrd558 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Pyrd559 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Pyrd560 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-Pyrd561 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-Pyrd562 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Pyrd563 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Pyrd564 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Pyrd565 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pyrd566 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Pyrd567 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pyrd568 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pyrd569 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pyrd570 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pyrd571 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pyrd572 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pyrd573 2-F-Ph Ac 4-SAc-Pipd574 2-F-Ph Prop 4-SH-Pipd575 2-F-Ph Prop 4-SAc-Pipd576 2-F-Ph Prop 4-SProp-Pipd577 2-F-Ph Prop 4-SBur-Pipd578 2-F-Ph Prop 4-SPiv-Pipd579 2-F-Ph Prop 4-SHxn-Pipd580 2-F-Ph Prop 4-SPal-Pipd581 2-F-Ph Prop 4-SStl-Pipd582 2-F-Ph Prop 4-SOlo-Pipd583 2-F-Ph Prop 4-SCOPh-Pipd584 2-Cl-Ph Prop 4-SH-Pipd585 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-Pipd586 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-Pipd587 2-Cl-Ph Prop 4-SBur-Pipd588 2-Cl-Ph Prop 4-SPiv-Pipd589 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-Pipd590 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-Pipd591 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-Pipd592 2-F-Ph c-PrCO 4-(S-i-Bur)-Pipd593 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-Pipd594 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-Pipd595 2-F-Ph c-PrC0 4-SHxn-Pipd596 2-F-Ph c-PrCO 4-SLau-Pipd597 2-F-Ph c-PrCO 4-SPal-Pipd598 2-F-Ph c-PrCO 4-S-Stl-Pipd599 2-F-Ph c-PrCO 4-SAcr-Pipd600 2-F-Ph c-PrCO 4-SOlo-Pipd601 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOPh-Pipd602 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-Pipd603 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-Pipd604 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-Pipd605 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(S-i-Bur)-Pipd606 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-Pipd607 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-Pipd608 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-Pipd609 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-Pipd610 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-Pipd611 2-F-Ph MeOCO 4-(S-i-Bur)-Pipd612 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-Pipd613 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-Pipd614 2-F-Ph MeOCO 4-SHxn-Pipd615 2-F-Ph MeOCO 4-SLau-Pipd616 2-F-Ph MeOCO 4-SPal-Pipd617 2-F-Ph MeOCO 4-S-Stl-Pipd618 2-F-Ph MeOCO 4-SAcr-Pipd619 2-F-Ph MeOCO 4-SOlo-Pipd620 2-F-Ph MeOCO 4-SCOPh-Pipd621 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-Pipd622 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-Pipd623 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-Pipd624 2-Cl-Ph MeOCO 4-(S-i-Bur)-Pipd625 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-Pipd626 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-Pipd627 2-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd628 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-Pipd629 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-Pipd63O 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-Pipd63l 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-Pipd632 2-F-Ph EtOCO 4-SHxn-Pipd633 2-F-Ph EtOCO 4-SPal-Pipd634 2-F-Ph EtOCO 4-SStl-Pipd635 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-Pipd636 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-Pipd637 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-Pipd638 2-Cl-Ph EtOCO 4-SBur-Pipd639 2-Cl-Ph EtOCO 4-SPiv-Pipd640 2-F-Ph Ac 4-CH2SAc-Pipd641 2-F-Ph Prop 4-CH2SH-Pipd642 2-F-Ph Prop 4-CH2SAc-Pipd643 2-F-Ph Prop 4-CH2SProp-Pipd644 2-F-Ph Prop 4-CH2SBur-Pipd645 2-F-Ph Prop 4-CH2SPiv-Pipd646 2-F-Ph Prop 4-CH2SHxn-Pipd647 2-F-Ph Prop 4-CH2SPal-Pipd648 2-F-Ph Prop 4-CH2SStl-Pipd649 2-F-Ph Prop 4-CH2SOlo-Pipd650 2-F-Ph Prop 4-CH2SCOPh-Pipd651 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SH-Pipd652 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SAc-Pipd653 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SProp-Pipd654 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SBur-Pipd655 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SPiv-Pipd656 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SAc-Pipd657 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SProp-Pipd658 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SBur-Pipd659 2-F-Ph c-PrCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd660 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SVal-Pipd661 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SPiv-Pipd662 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SHxn-Pipd663 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SLau-Pipd664 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SPal-Pipd665 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2S-Stl-Pipd666 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SAcr-Pipd667 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SOlo-Pipd668 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCOPh-Pipd669 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SAc-Pipd670 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SProp-Pipd671 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SBur-Pipd672 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd673 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SVal-Pipd674 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SPiv-Pipd675 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SAc-Pipd676 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SProp-Pipd677 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SBur-Pipd678 2-F-Ph MeOCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd679 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SVal-Pipd680 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SPiv-Pipd681 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SHxn-Pipd682 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SLau-Pipd683 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SPal-Pipd684 2-F-Ph MeOCO 4-CH2S-Stl-Pipd685 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SAcr-Pipd686 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SOlo-Pipd687 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SCOPh-Pipd688 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SAc-Pipd689 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SProp-Pipd690 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SBur-Pipd691 2-Cl-Ph MeOCO 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd692 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SVal-Pipd693 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SPiv-Pipd694 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SH-Pipd695 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SAc-Pipd696 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd697 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SBur-Pipd698 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPiv-Pipd699 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SHxn-Pipd700 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SPal-Pipd701 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SStl-Pipd702 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SH-Pipd703 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SAc-Pipd704 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd705 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SBur-Pipd706 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SPiv-Pipd707 2-F-Ph Ac 3-SAc-Pipd708 2-F-Ph Prop 3-SH-Pipd709 2-F-Ph Prop 3-SAc-Pipd710 2-F-Ph Prop 3-SProp-Pipd711 2-F-Ph Prop 3-SBur-Pipd712 2-F-Ph Prop 3-SPiv-Pipd713 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pipd714 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Pipd715 2-Cl-Ph Prop 3-SProp-Pipd716 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Pipd717 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pipd718 2-F-Ph c-PrCO 3-SBur-Pipd719 2-F-Ph c-PrCO 3-(S-i-Bur)-Pipd720 2-F-Ph c-PrCO 3-SVal-Pipd721 2-F-Ph c-PrCO 3-SPiv-Pipd722 2-F-Ph c-PrCO 3-SCOPh-Pipd723 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Pipd724 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SProp-Pipd725 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SBur-Pipd726 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SVal-Pipd727 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SPiv-Pipd728 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Pipd729 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Pipd730 2-F-Ph MeOCO 3-SBur-Pipd731 2-F-Ph MeOCO 3-(S-i-Bur)-Pipd732 2-F-Ph MeOCO 3-SVal-Pipd733 2-F-Ph MeOCO 3-SPiv-Pipd734 2-F-Ph MeOCO 3-SCOPh-Pipd735 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Pipd736 2-Cl-Ph MeOCO 3-SProp-Pipd737 2-Cl-Ph MeOCO 3-SBur-Pipd738 2-Cl-Ph MeOCO 3-SVal-Pipd739 2-Cl-Ph MeOCO 3-SPiv-Pipd740 2-F-Ph EtOCO 3-SH-Pipd741 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Pipd742 2-F-Ph EtOCO 3-SProp-Pipd743 2-F-Ph EtOCO 3-SBur-Pipd744 2-F-Ph EtOCO 3-SPiv-Pipd745 2-Cl-Ph EtOCO 3-SH-Pipd746 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Pipd747 2-Cl-Ph EtOCO 3-SProp-Pipd748 2-Cl-Ph EtOCO 3-SBur-Pipd749 2-Cl-Ph EtOCO 3-SPiv-Pipd750 2-F-Ph Ac 3-CH2SAc-Pipd751 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-Pipd752 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-Pipd753 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Pipd754 2-F-Ph Prop 3-CH2SBur-Pipd755 2-F-Ph Prop 3-CH2SPiv-Pipd756 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Pipd757 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Pipd758 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SProp-Pipd759 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SBur-Pipd760 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SPiv-Pipd761 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pipd762 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Pipd763 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SBur-Pipd764 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2S-i-Bur)-Pipd765 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SVal-Pipd766 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SPiv-Pipd767 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SCOPh-Pipd768 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pipd769 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Pipd770 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SBur-Pipd771 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SVal-Pipd772 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SPiv-Pipd773 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pipd774 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pipd775 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SBur-Pipd776 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2S-i-Bur)-Pipd777 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd778 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SPiv-Pipd779 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SCOPh-Pipd780 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pipd781 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Pipd782 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SBur-Pipd783 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd784 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SPiv-Pipd785 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SH-Pipd786 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pipd787 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SProp-Pipd788 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SBur-Pipd789 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SPiv-Pipd790 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SH-Pipd791 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pipd792 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SProp-Pipd793 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SBur-Pipd794 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SPiv-Pipd795 2-F-Ph Prop 3-SH-Azed796 2-F-Ph Prop 3-SAc-Azed797 2-F-Ph Prop 3-SProp-Azed798 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Azed799 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Azed800 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Azed801 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Azed802 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Azed803 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Azed804 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Azed805 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-Azed806 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Azed807 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Azed808 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-Azed809 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-Azed810 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Azed811 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Azed812 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Azed813 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Azed814 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Azed815 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Azed816 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Azed817 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-Azed818 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Azed819 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Azed820 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Azed821 2-F-Ph Prop 3-SH-ABOc822 2-F-Ph Prop 3-SAc-ABOc823 2-F-Ph Prop 3-SProp-ABOc824 2-Cl-Ph Prop 3-SH-ABOc825 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-ABOc826 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-ABOc827 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-ABOc828 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-ABOc829 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-ABOc830 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-ABOc831 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-ABOc832 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-ABOc833 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-ABOc834 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-ABOc835 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-ABOc836 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-ABOc837 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-ABOc838 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-ABOc839 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-ABOc840 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-ABOc841 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-ABOc842 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-ABOc843 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-ABOc844 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-ABOc845 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-ABOc846 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-ABOc847 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CH2)Pipd848 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CH2)Pipd849 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CH2)Pipd850 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CH2)Pipd851 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd852 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CH2)Pipd853 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CH2)Pipd854 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd855 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd856 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd857 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CH2)Pipd858 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd859 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd860 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd861 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd862 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd863 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVai-3-(=CH2)Pipd864 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd865 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd866 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd867 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd868 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CH2)Pipd869 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd870 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd871 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd872 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd873 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd874 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd875 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd876 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd877 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd878 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CH2)Pipd879 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CH2)Pipd880 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CH2)Pipd881 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CH2)Pipd882 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CH2)Pipd883 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd884 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd885 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd886 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd887 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd888 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd889 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd890 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd891 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd892 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd893 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHMe)Pipd894 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd895 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd896 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd897 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd898 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd899 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd900 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd901 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd902 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd903 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd904 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHMe)Pipd905 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd906 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd907 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd908 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd909 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd910 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd911 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd912 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd913 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd914 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHMe)Pipd915 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHMe)Pipd916 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHMe)Pipd917 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHMe)Pipd918 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHMe)Pipd919 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd920 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd921 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd922 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd923 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd924 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHEt)Pipd925 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHEt)Pipd926 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHEt)Pipd927 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHEt)Pipd928 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd929 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd930 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd931 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd932 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHEt)Pipd933 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHEt)Pipd934 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHEt)Pipd935 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHEt)Pipd936 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd937 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd938 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd939 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHEt)Pipd940 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHEt)Pipd941 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd942 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHPr)Pipd943 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd944 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd945 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHPr)Pipd946 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHPr)Pipd947 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHPr)Pipd948 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHPr)Pipd949 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHPr)Pipd950 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd951 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd952 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHPr)Pipd953 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHPr)Pipd954 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHPr)Pipd955 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHPr)Pipd956 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd957 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd958 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd959 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHPr)Pipd96O 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd961 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHBu)Pipd962 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd963 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd964 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHBu)Pipd965 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHBu)Pipd966 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHBu)Pipd967 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHBu)Pipd968 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHBu)Pipd969 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd970 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd971 2-F-Ph MeOCO 4-SProP-3-(=CHBu)Pipd972 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHBu)Pipd973 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHBu)Pipd974 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHBu)Pipd975 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd976 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd977 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHBu)Pipd978 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHBu)Pipd979 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd980 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd981 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd982 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd983 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd984 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd985 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd986 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd987 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd988 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd989 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2Me)Pipd990 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd991 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd992 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd993 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd994 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd995 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd996 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd997 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd998 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd999 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd1000 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2Me)Pipd1001 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd1002 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd1003 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd1004 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd1005 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd1006 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd1007 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd1008 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd1009 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd1010 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Me)Pipd1011 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Me)Pipd1012 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd1013 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Me)Pipd1014 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Me)Pipd1015 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1016 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1017 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd1018 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd1019 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd1020 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1021 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1022 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1023 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1024 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd1025 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2Et)Pipd1026 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd1027 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd1028 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1029 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1030 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd1031 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd1032 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd1033 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1034 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1035 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd1036 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2Et)Pipd1037 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipdl038 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd1039 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1040 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1041 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd1042 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd1043 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et)Pipd1044 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1045 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1046 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Et)Pipd1047 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Et)Pipd1048 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Et) Pipd1049 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Et)Pipd1050 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Et)Pipd1051 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1052 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd1053 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1054 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1055 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Pr)Pipd1056 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Pr)Pipd1057 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Pr)Pipd1058 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Pr)Pipd1059 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Pr)Pipd1060 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1061 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1062 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Pr)Pipd1063 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Pr)Pipd1064 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Pr)Pipd1065 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Pr)Pipd1066 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1067 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1068 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Pr)Pipd1069 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd1070 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1071 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd1072 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1073 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1074 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Bu)Pipd1075 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2Bu)Pipd1076 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2Bu)Pipd1077 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Bu)Pipd1078 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2Bu)Pipd1079 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1080 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1081 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2Bu)Pipd1082 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2Bu)Pipd1083 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2Bu)Pipd1084 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2Bu)Pipd1085 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1086 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1087 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCO2Bu)Pipd1088 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2Bu)Pipd1089 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1090 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1091 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd1092 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd1093 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd1094 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1095 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1096 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1097 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1098 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd1099 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2H)Pipd1100 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd1101 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd1102 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1103 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1104 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd1105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd1106 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd1107 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1108 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1109 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd1110 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2H)Pipd1111 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd1112 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd1113 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1114 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1115 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd1116 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd1117 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd1118 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1119 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1120 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCO2H)Pipd1121 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd1122 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipd1123 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCO2H)Pipd1124 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCO2H)Pipd1125 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1126 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1127 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd1128 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd1129 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd1130 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1131 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1132 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1133 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1134 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd1135 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONMe2)Pipd1136 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd1137 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd1138 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)HPipd1139 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1140 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd1141 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd1142 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd1143 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1144 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1145 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd1146 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONMe2)Pipd1147 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd1148 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd1149 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1150 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1151 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd1152 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd1153 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd1154 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1155 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1156 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd1157 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd1158 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd1159 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd1160 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd1161 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1162 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCOHNMe)Pipd1163 2-F-Ph Prop 4-SBur-3-(=CHC0NHMe)Pipd1164 2-F-Ph Prop 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd1165 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd1166 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1167 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1168 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1169 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1170 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd1171 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONHMe)Pipd1172 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd1173 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd1174 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)HPipd1175 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1176 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd1177 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd1178 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd1179 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1180 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1181 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd1182 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONHMe)Pipd1183 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd1184 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd1185 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1186 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1187 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd1188 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd1189 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd1190 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1191 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1192 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd1193 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd1194 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd1195 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd1196 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd1197 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1198 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd1199 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1200 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1201 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONH2)Pipd1202 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONH2)Pipd1203 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONH2)Pipd1204 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONH2)Pipd1205 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONH2)Pipd1206 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1207 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1208 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONH2)Pipd1209 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONH2)Pipd1210 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONH2)Pipd1211 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONH2)Pipd1212 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1213 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1214 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONH2)Pipd1215 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONH2)Pipd1216 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1217 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd1218 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1219 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1220 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd1221 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHEt)Pipd1222 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONHEt)Pipd1223 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHEt)Pipd1224 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd1225 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1226 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1227 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd1228 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHEt)Pipd1229 2-F-Ph MeOO 4-SVal-3-(=CHCONHEt)Pipd1230 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHEt)Pipd1231 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1232 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1233 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd1234 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd1235 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-Pipd1236 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-Pipd1237 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd1238 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Pr-Pipd1239 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Bu-Pipd1240 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Bu-Pipd1241 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-Pipd1242 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-Pipd1243 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd1244 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Pr-Pipd1245 2-Cl-Ph c-prCO 4-SCO2Bu-Pipd1246 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Bu-Pipd1247 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-Pipd1248 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-Pipd1249 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Me-Pipd1250 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-Pipd1251 2-F-Ph Prop 4-SCO2Me-Pipd1252 2-F-Ph Prop 4-SCO2Et-Pipd1253 2-Cl-Ph Prop 4-SCO2Me-Pipd1254 2-Cl-Ph Prop 4-SCO2Et-Pipd1255 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Me-Azed1256 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Azed1257 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Me-Azed1258 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Azed1259 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Me-Azed1260 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Azed1261 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO2Me-Azed1262 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Azed1263 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SCO2Et-Azed1264 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SCO2Et-Azed1265 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed1266 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed1267 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd1268 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd1269 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pyrd1270 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pyrd1271 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pipd1272 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pipd1273 2-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pipd1274 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pipd1275 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd1276 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd1277 2-F-Ph MeOCO 4-CH2SCO2Et-Pipd1278 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH2SCO2Et-Pipd1279 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-ABOc1280 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-ABOc1281 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-ABOc1282 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-ABOc1283 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-ABOc1284 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-ABOc1285 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd1286 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd1287 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd1288 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd1289 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHEt)Pipd1290 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHPr)Pipd1291 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Me)Pipd1292 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Me)Pipd1293 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHC02Me)Pipd1294 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Me)Pipd1295 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd1296 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd1297 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-3-(=CHCO2Et)Pipd1298 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Bu-3-(=CHCO2Et)Pipd1299 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd1300 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd1301 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd1302 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd1303 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd1304 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd1305 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Pr)Pipd1306 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Bu)Pipd1307 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2H)Pipd1308 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd1309 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd1310 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd1311 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd1312 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd1313 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd1314 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd1315 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd1316 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd1317 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd1318 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd1319 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd1320 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd1321 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd1322 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONH2)Pipd1323 2-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONH2)Pipd上表中，略号表示以下的基。ABOc:8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基Ac：乙酰基Acr：丙烯酰基Azed:1-氮杂环丁烷基Bu：丁基i-B：异丁基c-Bu：环丁基Bur：丁酰基i-Bur：异丁酰基Et：乙基Hxn：己酰基Lau：月桂酰基Me：甲基Olo：油酰基Pal：棕榈酰基Ph：苯基Pr：丙基c-Pr：环丙基i-Pr：异丙基Pipd:1-哌啶基Piv：戊酰基Prop：丙酰基Pyrd:1-吡咯烷基Stl：硬脂酰基Val：三甲基乙酰基上表中优选的化合物编号如下：
10、11、12、15、17、20、21、26、29、36、41、42、43、46、48、50、51、52、57、60、67、72、73、74、77、79、81、82、83、86、88、91、98、103、104、105、108、110、113、114、117、119、122、129、134、135、136、139、141、144、148、150、153、160、165、166、167、170、172、174、175、181、184、191、196、197、198、201、203、205、206、207、208、210、212、215、222、227、228、229、232、234、236、237、241、243、246、250、253、258、259、260、263、265、267、268、272、274、277、284、287、289、290、291、294、296、299、305、308、312、314、317、318、320、324、327、334、336、337、339、340、342、343、346、349、356、358、360、361、362、364、368、371、380、382、383、385、390、392、393、395、400、403、404、407、410、413、420、422、424、425、426、428、429、432、435、444、446、447、449、454、456、457、459、462、463、464、465、466、467、468、470、471、474、477、484、486、487、489、490、492、496、499、506、508、510、511、512、514、515、518、521、528、530、532、533、535、540、542、543、545、547、548、552、553、554、555、558、560、565、568、571、574、575、584、585、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、607、608、609、610、613、616、617、618、619、620、621、622、627、628、641、642、651、652、656、657、658、659、660、661、668、669、670、675、676、688、689、708、709、713、714、716、717、723、724、728、729、735、736、751、752、761、762、768、769、773、774、780、781、795、796、800、801、802、803、804 806 808 809 813、813、815、816、817、819、821、822、826、827、828、829、832、834、835、839、840、841、842、845、847、854、855、860、861、865、866、871、872、876、883、890、891、896、897、901、902、907、908、912、922、923、928、929、930、931、936、937、944、945、949、950、951、952、956、963、964、968、969、970、971、975、979、984、986、987、992、993、997、998、1003、1004、1008、1013、1015、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1033、1034、1039、1040、1044、1049、1054、1055、1059、1060、1061、1062、1066、1073、1074、1078、1079、1080、1081、1085、1089、1090、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1118、1125、1130、1132、1133、1138、1139、1143、1144、1149、1150、1154、1161、1166、1168、1169、1174、1175、1179、1180、1185、1186、1190、1200、1201、1205、1206、1207、1208、1212、1219、1220、1224、1225、1226、1227、1231、1235、1236、1241、1242、1247、1248、1250、1256、1258、1260、1279、1280、1281、1285、1291、1293、1295、1296、1300、1301、1302、1304、1308、1309、1310、1311、1312、1314、1316及1318
更优选的化合物编号如下：号5、10、20、26、29、36、41、51、57、60、67、74、82、88、91、98、113、119、122、129、134、141、144、150、153、160、175、181、184、191、198、203、206、212、215、222、237、243、246、253、258、268、274、277、284、299、305、308、314、317、324、336、339、346、349、358、361、368、371、380、382、383、390、392、400、403、410、413、422、425、432、435、444、446、447、449、454、456、462、464、467、471、474、477、486、489、496、499、508、511、518、521、530、532、533、540、542、543、552、553、554、555、558、565、568、574、589、590、591、594、595、597、598、600、601、602、603、608、609、610、613、616、617、619、620、621、651、656、658、668、669、675、688、716、717、723、728、735、761、768、773、780、800、802、803、806、813、816、826、828、829、832、839、841、854、860、865、890、896、901、922、930、944、951、963、986、987、992、997、1003、1022、1023、1028、1033、1039、1054、1060、1061、1073、1079、1089、1094、1096、1098、1102、1107、1109、1113、1114、1132、1138、1143、1149、1168、1174、1179、1185、1200、1207、1219、1226、1236、1242、1248、1250、1256、1279、1281、1296、1300、1302、1304、1308、1309、1310、1312及1316最优选的化合物编号如下：5、20、26、29、36、67、82、88、91、113、119、129、144、150、175、191、206、212、253、268、274、277、336、358、400、403、410、422、425、432、435、464、467、474、477、486、496、508、518、530、540、552、554、589、590、591、594、595、600、601、602、608、610、616、617、619、620、621、656、658、716、717、728、761、773、800、803、826、890、1022、1023、1039、1096、1098、1102、1107、1109、1132、1143、1168、1179及1200、1236、1242、1248、1296、1302、1308、1312及1316
特别优选的是
化合物编号82:1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶、
化合物编号88:1-(2-氟-α-甲氧羰基苄基)-4-巯基哌啶、
化合物编号91:1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-4-巯基哌啶、
化合物编号422:1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巯基哌啶、
化合物编号435:1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巯基哌啶、
化合物编号464:1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶、
化合物编号477:1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶、
化合物编号486:1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶、
化合物编号508:1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶、
化合物编号589:4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶、
化合物编号591:4-丁酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶、
化合物编号594:1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-三甲基乙酰硫基哌啶、
化合物编号601:4-苯甲酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶、
化合物编号608:4-乙酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基苄基)哌啶、
化合物编号620:4-苯甲酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基苄基)哌啶、
化合物编号621:4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)哌啶、
化合物编号800:3-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)氮杂环丁烷基、
化合物编号1022:4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、
化合物编号1039:4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、
化合物编号1132:4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶、及
化合物编号1168:4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶。
按照以下的方法可容易地制备具有本发明通式(Ⅰ)的化合物。
A法
上述式中，R1、R2及R3表示与上述相同定义、R2 a除了R2中含有的羟基被保护之外，其他与R2相同定义，R3 a表示也可缩环的，被取代的3～7元环状饱和氨基〔该取代基作为必须的是羟基或羟基-C1-C4烷基、作为优选的是具有式=CR4 aR5 a的基(式中，R4 a及R5 a表示除了羧基之外，分别与R4及R5相同定义。)〕、R3 b表示除了将在R3 a中含有的羟基或羟基变换成卤素原子(适合的，是氯原子或溴原子)，也可用卤素取代的C1～C4烷磺酰氧基(适合的是甲磺酰氧基)或也可取代的苯磺酰氧基(该取代基是C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或硝基、适合的是甲基、氯、甲氧基或硝基，特别优选的是对甲基或对硝基。)之外，其他与R3 a相同定义，R3 c表示除了将在R3 a中含有的羟基或羟基变换成具有式-S-COR6的基(式中，R6表示与后述的相同定义。)之外，与R3 a相同定义、R6表示C1-C4烷基(特别适合的是甲基)、M表示碱金属原子(例如是锂、钠、钾、适合的是钠或钾)。
羟基的保护基例如是四氢呋喃基、四氢吡喃基类的环醚基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、也可取代的苄基(该取代基是C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或硝基、适合的是甲基、氯、甲氧基或硝基、特别优选的是对氯或对甲氧基。)，任选取代的苄氧羰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或硝基，优选的是甲基、氯、甲氧基或硝基、特别优选的是对氯或对甲氧基)；其中优选的是四氢吡喃基、甲氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、特别优选的是苄基、对甲氧基苄基、苄氧羰基或对甲氧苄氧羰基。
A法是制备化合物(Ⅰ)的方法。
A1工序是制造具有通式(Ⅲ)的化合物的工序，可通过将具有通式(Ⅱ)的化合物与卤化剂或磺酰化剂进行反应而完成。
所使用的卤化剂，例如可以是亚硫酰氯、亚硫酰溴的亚硫酰卤、三氯化磷、三溴化磷类的三卤化磷、五氯化磷、五溴化磷类的五卤化磷、氧氯化磷、氧溴化磷类的氧卤化磷、三苯基膦-四氯化碳、三甲苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-四溴化碳类的三(可用C1-C4烷基取代的苯基)芳基膦-四卤化碳、适合的是亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三苯基膦-四氯化碳、三甲苯基膦-四氯化碳或三苯基膦-四溴化碳、特别适合的是亚硫酰氯、三苯基膦-四氯化碳或三苯基膦-四溴化碳。
所使用的磺酰化剂，例如是也可用卤素取代的C1-C4烷磺酰卤、也可用卤素取代的C1-C4烷磺酸酐、也可取代的苯磺酰卤、优选的是也可用氟取代的C1-C4烷磺酰氯、C1-C4烷磺酰溴、也可用氟取代的C1-C4烷磺酸酐、也可取代的苯磺酰氯或也可取代的苯磺酰溴、更优选的是C1-C4烷磺酰氯、三氟甲磺酰氯、C1-C4链烷磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、甲磺酰氯或硝基苯磺酰溴、特别优选的是甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
化合物(Ⅱ)和卤化剂的反应，是在惰性溶剂的存在或不存在下(优选的是存在下)进行的，所使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特别的限制，例如可以是己烷、苯、甲苯类的烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷类的卤代烃类；醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚；丙酮、甲乙酮类的酮类；乙腈类的腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺类的酰胺类；二甲基亚砜类的亚砜类或它们的混合溶剂，优选的是醚类或卤代烃类。
反应温度，根据原料化合物(Ⅱ)、卤化剂及溶剂种类而不同，但通常是-10℃～200℃(优选的是0℃～100℃)、反应时间是根据反应温度而不同，但是在30分钟～24小时(优选的是1小时～12小时)。
化合物(Ⅱ)和磺酰化剂的反应，可在惰性溶剂中、碱存在或不存在下(优选的是存在下)进行的，所使用的惰性溶剂，与用于上述化合物(Ⅱ)和卤化剂的反应的相同。
所使用的碱，优选的是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾类的碱金属氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾类的碱土金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾类的碱金属碳酸氢盐；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾类的碱金属烷氧化物；三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氮杂环[5.4.0]-7-十一碳烯类的有机胺类、更优选的是碱金属碳酸盐或有机胺，最优选的是碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三丁胺、吡啶或二甲基吡啶。另外，使用液体有机胺类的时候，可兼带溶剂，也过量使用。
反应温度根据原料化合物(Ⅱ)、磺酰化剂及溶剂种类而不同，但通常是-10℃～100℃(优选的是0℃～50℃)、反应时间根据反应温度而不同，在30分钟～24小时(优选的是1小时～10小时)。
反应终了后，可用常法，将各反应的目的化合物从反应混合物取出。例如在不溶物存在时，可通过适宜地过滤，减压蒸出溶剂，或者减压蒸出溶剂，在残留物中加入水，用醋酸乙酯类的水不混合性有机溶剂进行萃取，用无水硫酸镁进行干燥后，用蒸出溶剂而制得，必要时用常法，例如重结晶、柱色谱等进一步精制。
A2工序是制造具有通式(Ⅰa)的化合物的工序，在惰性溶剂中，可通过化合物(Ⅲ)和具有通式(Ⅳ)的化合物进行反应而完成。
所使用的惰性溶剂，只要与反应无关，就没有特别的限制，例如是乙醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚类；丙酮、甲乙酮类的酮类；醋酸乙酯、醋酸丁酯类的酯；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇类的醇类；乙腈类的腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基膦酰胺类的酰胺类；二甲基亚砜类的亚砜类或它们的混合溶剂、优选的是酰胺类或亚砜类。
反应温度根据原料化合物(Ⅲ)、原料化合物(Ⅳ)及溶剂种类而不同，但通常是0℃～200℃(优选的是20℃～150℃)、反应时间根据反应温度而不同，但在30分钟～24小时(优选的是1小时～12小时)。
反应终了后，可用常法，从反应混合物中得到本发明的目的化合物。例如在不溶物存在时，可通过适宜的过滤，减压蒸出溶剂或减压蒸出溶剂、在残留物中加入水，用醋酸乙酯类的水不混合性有机溶剂萃取、用无水硫酸镁等干燥后，蒸出溶剂而得到。根据需要，可用常法例如重结晶、柱色谱等进一步精制。
A3工序，是根据需要而进行的工序，包括如下反应，适宜改变顺序而进行的。
反应(a)：是将具有含在R3 c中的式-S-COR6的基(式中，R6表示与上述的定义相同。)变换成巯基的反应。
反应(b)：是将由反应(a)生成的巯基酰化的反应、
反应(c)：是除去含在R2 a中的羟基的保护基的反应、
反应(d)：是将含在R3 c中的烷氧基羰基变换成羧基的反应及
反应(e)：是基于含在R3 c中的双键进行顺/反体异构化的反应。
反应(a)：
反应(a)中将具有的式-S-COR6的基(式中，R6与上述的定义相同。)变换成巯基的反应，是通过使用酸或碱(优选的是酸)，将相应的化合物进行水解或醇解而达到的，可用有机合成化学中常用的方法进行。另外，使用酸进行水解时，将含在R2 a中的羟基的保护基中的甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基或环醚基同时除去，在使用碱进行水解时，将含在R3 c中的烷氧基羰基同时变换成羧基。
所使用的酸，例如是氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸类的无机酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸类的有机酸，优选的是氯化氢、盐酸、硫酸或三氟醋酸、特别优选的是氯化氯或盐酸。
所使用的碱，例如是氢氧化钠、氢氧化钾类碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾类碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾类碱金属碳酸氢盐，优选的是碱金属氢氧化物(特别是氢氧化钠)。
所使用的惰性溶剂，只要不影响反应，就没有特别限制，例如己烷、苯、甲苯类的烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷类的卤代烃类；乙醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚类；丙酮、甲乙酮类的酮类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇类的醇类；甲酸、醋酸、丙酸、丁酸类的羧酸类；水或它们的混合溶剂，优选的是使用酸进行水解时，是醇类、羧酸类、水或它们的混合溶剂，使用碱进行水解时，是醇或水。
反应温度根据原料化合物(Ⅰa)、酸、碱及溶剂种类而不同，但通常是-10℃～70℃(优选的是0℃～50℃)、反应时间根据反应温度而不同，是30分钟～48小时(优选的是1小时～20小时)。
反应终了后，可用常法从反应混合物中得到本反应的目的化合物。例如不溶物存在时，适当地过滤，反应液是酸性或碱性时，适当地中和，可通过减压蒸出溶剂或减压蒸出溶剂，在残留物中加入水，用醋酸乙酯类的水不混合性有机溶剂萃取、用无水硫酸镁等干燥后，蒸出溶剂而得到，根据需要，可用常法，例如重结晶、柱色谱等进一步精制。
反应(b)：
反应(b)中将巯基进行酰化的反应是通过在惰性溶剂中、碱存在或不存在下(优选的是存在下)，使相应的化合物与酰化剂反应而进行的，本反应使用下述酰化剂代替磺酰化剂，与上述A1工序的磺酰化反应相同地进行。
所使用的酰化剂，例如是C2-C20烷酰卤、甲酸和醋酸的混合酸酐、C2-C20烷磺酸酐、C3-C20烯酰卤、C3-C20烯磺酸酐、也可取代的苯甲酰卤、也可取代的苯甲酸酐、卤代碳酸C1-C4烷基、优选的是C2-C20烷酰氯或溴、甲酸和醋酸的混合酸酐、C2-C20烷磺酸酐、C3-C20烯酰氯或溴、C3-C20烯磺酸酐、也可取代的苯甲酰氯或溴、也可取代的苯甲酸酐或氯或者溴代碳酸C1-C4烷基、更优选的是C2-C20烷酰氯、甲酸和醋酸的混合酸酐、C2-C6烷磺酸酐、C3-C20烯酰氯、也可取代的苯甲酰氯或氯代碳酸C1-C4烷基、特别优选的是C2-C20烷酰氯、甲酸和醋酸的混合酸酐、C3-C20烯酰氯、也可取代的苯甲酰氯或氯代碳酸C1-C4烷基。
反应(c)：
在反应(c)中除去含在R2 a中羟基的保护基的反应，根据保护基的种类而不同，用有机合成化学熟知的方法进行。
烃基的保护基是也可取代的苄基或也可取代的苄氧羰基时，通过在惰性溶剂(优选的是甲醇、乙醇、异丙醇类的醇类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚类、甲苯、苯、二甲苯类的芳香烃类、己烷、环己烷的脂肪族烃类、醋酸乙酯、醋酸丁酯类的酯类、醋酸类的脂肪酸类或它们的有机溶剂和水的混合溶剂)中，在接触还原催化剂(优选的是钯-碳、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡)存在下，使相应的化合物与氢(通常1～10个大气压、优选的是1～3个大气压)进行反应而完成。
反应温度通常是0℃～100℃(优选的是20℃～80℃)、反应时间根据反应温度而不同，但通常是30分钟～48小时(优选的是1小时～24小时)。
羟基的保护基是甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基或环状醚基时，例如在惰性溶剂(己烷、苯类的烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳类的卤代烃类、醋酸乙酯类的醚类、丙酮、甲乙酮类的酮类、甲醇、乙醇类的醇类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚类或它们的有机溶剂和水的混合溶剂，优选的是酯类、醚类、卤代烃类)中，将相应的化合物与酸(例如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸类的无机酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸类的有机酸、三氟化硼类的路易斯酸，优选的是无机酸及有机酸、最优选的是盐酸、硫酸、三氟醋酸)进行反应而完成的。
反应温度通常是-10℃～100℃(优选的是-5℃～50℃)、反应时间根据反应温度而不同，但通常是5分钟～48小时(优选的是30分钟～10小时)。
另外，通过改变羟基的保护基的种类，选择反应条件，可与将含在R3 c中的具有式-S-COR6的基(式中，R6表示与上述的定义相同)变换成巯基的反应及将含在R3 c中的烷氧羰基变换成羧基的反应加以区别，选择地除去羟基的保护基。
反应终了后，本反应的目的化合物，可用常法从反应混合物中得到。例如，适当中和反应混合物或存在不溶物时，用过滤除去后，加入醋酸乙酯类的水不混合的有机溶剂，水洗后，蒸出溶剂而得到，得到的目的化合物，根据需要，可通过常法，例如重结晶。再沉淀或色谱等进一步精制。
反应(d)：
在反应(d)中将的R3 c中含有的烷氧羰基变换成羧基的反应，是与将具有反应(a)的式-S-COR6的基(式中，R6与上述的定义相同)变换成巯基的反应相同地进行。另外，通过在惰性溶剂中(例如醋酸类的脂肪酸类等)，与强酸(例如浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸等)进行反应，与R2 a的烷氧基羰基进行区别，进行水解。
反应(e)：
在反应(e)中基于含在R3 c中的双键的顺式/反式体异构化的反应，是在惰性溶剂中，增敏剂存在或不存在下(优选的是不存在下)，通过光照射相应的化合物而进行的。
所使用的光照射的光源，是低压水银灯(20～100W、优选的是32W)，增敏剂，例如是二苯甲酮、9-芴酮或蒽基苯基甲酮。
另外，为反应的促进和/或抑制副反应等的目的，也可添加二甲基二硫化物、二乙基二硫化物、二苯基二硫化物类的有机硫化合物，进行本反应。
所使用的惰性溶剂，只要不影响反应，就没有特别的限制，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚类；醋酸乙酯、醋酸丁酯类的醚类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇类的醇类；乙腈类的腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基膦酰胺类的酰胺类；二甲基亚砜类的亚砜类或它们的混合溶剂，优选的是醇类或腈类。
反应温度根据原料化合物，光源及溶剂种类而不同，但通常是-20℃～100℃(优选的是0℃～50℃)，反应时间根据反应温度等而不同，在5分钟～8小时(优选的是10分钟～3小时)。
反应终了后，可用常法，从反应混合物中得到本反应的目的化合物。例如存在不溶物时，可通过适当的过滤、减压蒸出溶剂，或减压蒸出溶剂、在残余物中加入水、用醋酸乙酯类的的水不混合性有机溶剂萃取，用无水硫酸镁等干燥后，蒸出溶剂而得到，根据需要，例如用重结晶、色谱等可进一步精制。
另外，用常法，用酸处理，可将化合物(Ⅰ)变换成药理上容许的盐。例如在惰性溶剂(优选的是乙醚、四氢呋喃、二噁烷类的醚类，甲醇、乙醇类的醇类、二氯甲烷、氯仿类的卤代烃类)中，在室温下，与相应的酸反应5分钟～1小时，在减压下蒸出溶剂而得到。
本发明的原料化合物(Ⅱ)可通过下述方法容易地制造。 
上述式中，R1、R2 a、R3 a、R4 a及R5 a表示与上述的定义相同，R7表示氨基保护基在酸性条件下，可被除去的，R8表示氨基保护基在还原条件下，可被除去的，Y表示卤素原子(优选的是氯或溴原子)，m表示0～3、n表示1～2。
在酸性条件下，R7的氨基的保护基中被除去的基是例如三苯甲基或叔丁氧羰基、在还原条件下，R8的氨基的保护基中被除去的基，例如是也可与上述羟基的保护基相同的任选取代的苄基或也可取代的苄氧羰基、优选的是苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、特别优选的是苄基或对甲氧基苄基。
B法是制造化合物(Ⅱ)的方法。
B1工序是制造化合物(Ⅱ)的工序，是通过在惰性溶剂中(优选的是N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基膦酰胺类的酰胺类或二甲基亚砜类的亚砜类)、碱存在或不存在(优选的是碳酸钠、碳酸钾类的碱金属碳酸盐存在下)、将具有通式(Ⅴ)的化合物和具有通式(Ⅵ)的化合物，在0℃～200℃(优选的是20℃～150℃)下，反应1小时～24小时(优选的是2小时～15小时)而进行的。
另外，在化合物(Ⅱ)中，将在R3 a中含有烷氧羰基的化合物与上述A法的A3工序的反应(d)相同地进行水解，制造羧基衍生物，接着，将得到的羧基衍生物，与氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯、氯代碳酸丙酯、氯代碳酸丁酯、氯代碳酸异丁酯类的卤代碳酸C1-C4烷基酯和上述A法的A3工序的反应(b)相同地进行反应，制造活性酯衍生物，最后，将得到的活性酯衍生物，与氨或一或者二-C1-C4烷基胺，在惰性溶剂中(优选的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷类的卤化烃类)、在-10℃～100℃(优选的是10℃-50℃)下，反应1小时～24小时(优选的是2小时～10小时)，可制得相应的酰胺衍生物。
C法是在B法的原料化合物(Ⅴ)中，制造具有作为取代基的式=CR4 aR5 a的基(式中，R4 a及R5 a表示与上述的定义相同)的化合物(Ⅴa)的方法。
C1法工序是制造具有通式(Ⅷ)的化合物的工序，是通过在惰性溶剂中(优选的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷类的卤代烃类、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基膦酰胺类的酰胺类或二甲基亚砜类的亚砜类)、碱存在或不存在下(优选的是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾类的碱金属碳酸盐存在下，使具有通式(Ⅶ)的化合物和三苯甲基氯、三苯甲基溴类的三苯甲基卤化物、叔丁氧基羰基氯、叔丁氧基羰基溴类的叔丁氧基羰基卤化物或二碳酸二叔丁酯，在0℃～150℃(优选的是20℃～100℃)下反应1小时～24小时(优选的是2小时～10小时)而进行的。
C2工序是制造具有通式(Ⅹ)的化合物的工序，是通过在惰性溶剂中(优选的是苯、甲苯、二甲苯类的芳香族烃类)、将化合物(Ⅷ)与二-C1-C4烷基胺或3～6元环胺(优选的是二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或吗啉，特别优选的是吡咯烷、哌啶、或吗啉)一边共沸脱水；一边在60℃～200℃(优选的是80℃～150℃)下，反应30分钟～15小时(优选的是1小时～10小时)，制造烯胺衍生物，接着，将该烯胺衍生物与具有通式(Ⅸ)的化合物，在惰性溶剂中(优选的是苯、甲苯、二甲苯类的芳香族烃类)，一边共沸脱水；一边在60℃～200℃(优选的是80℃～150℃)下，反应30分钟～10小时(优选的是1～5小时)而进行的。
C3工序是制造具有通式(Ⅺ)的化合物的工序，是通过在惰性溶剂中(优选的是甲醇、乙醇类的醇类)、将化合物(Ⅹ)与还原剂(优选的是硼氢化钠、氰基硼氢化钠类的硼氢化合物)在0℃～100℃(优选的是5℃～50℃)下反应10分钟～6小时(优选的是30分钟～3小时)而进行的。
C4工序是制造化合物(Ⅴa)的工序，可通过除去化合物(Ⅺ)的氨基的保护基而完成，本工序与在酸性条件下除去上述A法的A3工序的反应(c)的羟基保护基的反应相同地进行。
D法是另一途径制造C法的中间体(Ⅹ)的方法。
D1工序是制造具有通式(Ⅷa)的化合物的工序，是将化合物(Ⅶ)和也可取代的苄卤化物或也可取代的苄氧基羰基卤化物(优选的是氯)，与上述C法的C1工序相同地进行。
D2工序是制造具有通式(Ⅻ)的化合物的工序，是通过将化合物(Ⅷa)与二-C1-C4烷基胺或3～6元环胺(优选的是二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或吗啉，特别优选的是吡咯烷、哌啶或吗啉)，与上述C法的C2工序的前段相同地进行，制造烯胺衍生物，接着，将该烯胺衍生物和具有通式(Ⅸ)的化合物，在惰性溶剂中(优选的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷类的卤代烃类)、在酸催化剂存在下(优选的是三氟化硼-醚络合物、氯化铝、四氯化钛、四氯化锡类的路易斯酸)、在-10℃～100℃(优选的是10℃～50℃)下，反应1小时～24小时(优选的是2小时～20小时)而进行的。
D3工序是制造具有通式(ⅩⅢ)的化合物的工序，是通过除去化合物(Ⅻ)的氨基的保护基而完成的，本工序与在还原条件下除去上述A法的A3工序的反应(c)的羟基的保护基的反应相同地进行。
D4工序，是制造具有通式(ⅩⅣ)的化合物的工序，是通过保护化合物(ⅩⅢ)的氨基而完成的，本工序与上述C法的C1工序相同地进行。
D5工序是制造化合物(Ⅹ)的工序，是通过将化合物(ⅩⅣ)与上述A法的A1工序相同地进行磺酰化，接着，将得到的磺酰氧基体在碱(优选的是三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯类的有机胺类)和惰性溶剂中(优选的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷类的卤代烃类)、在-10℃～100℃(优选的是10℃～50℃)下，反应30分钟～10小时(优选的是1小时～5小时)而进行的。
反应终了后，用常法，从反应混合物中得到各反应的目的化合物。例如在存在不溶物时，通过适当地过滤、在反应液是酸性或碱性时，适当地中和，减压蒸出溶剂，或减压蒸出溶剂后，在残余物中加入水，用醋酸乙酯类的水不混合性有机溶剂萃取，用无水硫酸镁等干燥，蒸出溶剂而得到，根据需要，可用常法，例如重结晶、柱色谱等进一步精制而成。
用公知的或者公知的方法可制造原料化合物(Ⅵ)〔例如，特开昭59～27895号公报(EP99802)、特开平6-41139号公报(EP54241)等〕。另外，可用公知的或公知的方法制造原料化合物(Ⅴ)〔例如有机化学，第36卷，第3953页(1972年)：J.Org.Chem.,37,3953(1972)等〕。
具有本发明的上述通式(Ⅰ)的化合物，由于具有优良的血小板凝聚抑制作用或动脉硬化进展抑制作用，毒性也小，所以作为血栓症、栓塞症或动脉硬化症的预防药或治疗药是有用的。
实施本发明的最佳方案。
以下，用实施例、参考例、试验例及制剂例，进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不受这些例子的限制。
实施例1
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号82)
(a)4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶(化合物编号589)
将1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶8.0g(28.9mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，加入三乙胺2.92g(28.9mmol)，进而在冰冷下滴入甲磺酰氯3.31g(28.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸出溶剂，在得到的残渣中加入醋酸乙酯，过滤析出的三乙胺盐酸盐，在减压下浓缩滤液，得到粗的1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-甲基磺酰氧哌啶。在该粗生成物中加入二甲基亚砜(DMSO)50ml及硫代醋酸钾19.8g(170mmol)，在50℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣加在硅胶柱色谱上(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到红褐色油状物。用己烷结晶化，得到浅褐色结晶的标题化合物3.6g(收率37％)。熔点：78-80℃NMR谱(CDCl3,δ):0.79-0.87(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.16-2.22(2H,m),2.28(3H,s),2.32-2.35(1H,m),2.70-2.78(1H,m),2.80-2.88(1H,m),3.38-3.47(1H,m),4.62(1H,s),7.08-7.38(4H,m)；
质谱(CI、m/z):336(M++1)；
光谱(KBr、Vmaxcm-1):1689。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐
将4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶2.00g(5.97mmol)溶解在乙醇50m1中，在该溶液中吹入适当量的氯化氢气体，在室温下放置1夜。在减压下蒸出溶剂，用乙醚将得到的残渣结晶化，得到微褐色结晶的标题化合物1.95g(收率99％)。熔点：135-140℃元素分析值(％)：C16H20FNOS·HCl·1/4H2O
理论值：C,57.48％ H,6.48％ N,4.19％,
分析值：C,57.33％ H,6.43％ N,4.15％；
质谱(CI,m/z):294(M++1)。
实施例2
1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号91)
(a)4-乙酰基硫基-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)哌啶(示例化合物编号621)
使用1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-4-羟基哌啶，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到红褐色油状物的标题化合物，收率37％。NMR谱(CDCl3,δ):1.60-1.80(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30(3H,s),2.32-2.48(1H,m),2.55-2.75(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.70(3H,s),4.70(1H,s),7.20-7.65(4H,m)；
质谱(CI,m/z):342(M++1)。
(b)1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐
使用4-乙酰基硫基-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)哌啶，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，定量地得到微褐色结晶的标题化合物。
熔点：134-140℃
质谱(CI,m/z):300(M++1)。
实施例3
1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号88)
(a)4-乙酰基硫基-1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)哌啶(示例化合物编号608)
使用1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-羟基哌啶，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到浅黄色固体(非晶形)的标题化合物，收率45.6％。NMR谱(CDCl3,δ):1.65-1.78(2H,m),1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m),2.39(1H,t,J=9.6Hz),2.75-2.86(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,s),4.53(1H,s),7.04-7.49(4H,m)；质谱(CI,m/z):326(M++1)。
(b)1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐
使用4-乙酰基硫基-1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)哌啶，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅黄色固体(非晶形)的标题化合物，收率97.1％。NMR谱(CDCl3,δ):1.70-2.24(3H,m),2.47-3.13(3.5H,m)3.21-3.36(0.5H,m),3.38-3.72(2.5H,m),3.83,3.84(计3H，各s),3.92-4.02(0.5H,m),5.21,5.24(计1H，各s),7.20-7.93(4H,m),12.91-13.34(1H,m)；质谱(CI,m/z):284(M++1)。
实施例4
3-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶(示例化合物编号716)
使用1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基哌啶，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到红褐色油状物的标题化合物，收率为69％。NMR谱(CDCl3,δ):0.75-0.95(2H,m),1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(1H,m),1.72-1.85(2H,m),1.90-2.25(2H,m),2.30,2.32(计3H，各s),2.35-2.48(1H,m),2.80-3.02(2H,m),3.05-3.15(1H,m),3.16-3.30(1H,m),5.12(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；质谱(CI,m/z):336(M++1)。
实施例5
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基吡咯烷盐酸盐(示例化合物编号20)
(a)3-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)吡咯烷(示例化合物编号552)
使用1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基吡咯烷，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到褐色油状物的标题化合物，收率51％。NMR谱(CDCl3,δ):0.78-0.85(2H,m),0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m),2.09-2.15(1H,m),2.28(3H,s),2.32-3.39(1H,m),2.48-2.61(2H,m),2.72-2.80(1H,m),2.97-3.10(1H,m),3.91-3.97(1H,m),4.63,4.65(计1H，各s),7.06-7.48(4H,m)；质谱(CI,m/z):321(M++1)；IR光谱(液膜、Vmaxcm-1):1692。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基吡咯烷盐酸盐
使用3-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)吡咯烷，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到微褐色固体(非晶形)的标题化合物，收率74％。质谱(CI,m/z):280(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1710。
实施例6
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐(示例化合物编号206)
(a)3-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)氮杂环丁烷(示例化合物编号800)
使用1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基氮杂环丁烷，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到浅黄色结晶的标题化合物，收率54％。熔点：49-52℃NMR谱(CDCl3,δ):0.74-0.87(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m),2.28(3H,s),3.06-3.19(2H,m),3.62(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),3.91(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),4.13-4.21(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.42(4H,m)；质谱(CI,m/z):308(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1695。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐
使用3-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)氮杂环丁烷，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1的(b)相同反应，得到白色固体(非晶形)的标题化合物，收率83％。质谱(CI,m/z):266(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1709；元素分析值(％):C14H16FNOS·HCl·1/2H2O
理论值：C,54.10％ H,5.84％ N,4.51％，
分析值：C,53.95％ H,5.68％ N,4.45％。
实施例7
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基甲基哌啶盐酸盐(示例化合物编号113)
(a)4-乙酰基硫基甲基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶(示例化合物编号656)
使用1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟甲基哌啶，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到褐色油状物的标题化合物，收率51％。NMR谱(CDCl3,δ):0.78-0.88(2H,m),0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m),1.65-1.90(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m),2.30(3H,s),2.80(2H,d,J=7Hz),2.82-2.85(1H,m),2.98-3.02(1H,m),4.58(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；质谱(CI,m/z):350(M++1)。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基甲基哌啶盐酸盐
使用4-乙酰基硫基甲基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅褐色结晶的标题化合物，收率为88％。熔点：150-155℃；质谱(CI,m/z):308(M++1)；元素分析值(％):C17H20FNOS·HCl·1/4H2O
理论值：C,58.61％ H,6.80％ N,4.02％，
分析值：C,58.70％ H,6.85％ N,3.98％。
实施例8
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基甲基哌啶盐酸盐(示例化合物编号175)
(a)3-乙酰基硫基甲基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶(示例化合物编号761)
使用1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基甲基哌啶，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到褐色油状物的标题化合物，收率75％。NMR谱(CDCl3,δ):0.81-0.88(2H,m),0.94-1.07(3H,m),1.56-1.96(6H,m),2.13-2.16(0.5H,m),2.29(1.5H,s),2.32(1.5H,s),2.67-2.70(0.5H,m),2.77-2.91(4H,m),4.58(0.5H,s),4.59(0.5H,s),7.06-7.17(2H,m),7.27-7.38(2H,m)；质谱(CI,m/z):350(M++1)；IR光谱(液膜、Vmaxcm-1):1695。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基甲基哌啶盐酸盐
使用3-乙酰基硫基甲基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅褐色固体(非晶形)的标题化合物，收率75％。质谱(CI,m/z):308(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1712；2504。
实施例9
8-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(示例化合物编号268)
(a)3-乙酰基硫基-8-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(示例化合物编号826)
使用8-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的异构体A-1(参考例8的化合物)，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到白色结晶的标题化合物(异构体A-2)，收率23.7％。同样地，通过使用异构体B-1(参考例8的化合物)，可得到浅黄色固体(非晶形)的标题化合物的另一个异构体(异构体B-2)，收率是12.4％。另外，异构体A-2及B-2，在高速液相色谱(柱：TSK-GEL ODS-80TM、移动相：乙腈/11mMKH2PO4=70/30、流速：1.0ml/min，温度：35℃)中，保护时间分别是9.7分钟及10.0分钟。异构体A-2熔点：113-114℃NMR谱(CDCl3,δ):0.75-1.01(4H,m),1.67-2.17(8H,m),2.29(3H,s),2.42-2.48(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.24-3.30(1H,m),3.71-3.81(1H,m),4.65(1H,s),7.03-7.72(4H,m)；质谱(CI,m/z):362(M++1)；异构体B-2NMR谱(CDCl3,δ):0.76-1.01(4H,m),1.60(1H,d,J=14.0Hz),1.70(1H,d,J=14.0Hz),1.84-2.04(3H,m),2.05-2.17(1H,m),2.29(3H,s),2.39-2.50(2H,m),2.50-2.58(1H,m),3.03-3.10(1H,m), 3.21-3.29(1H,m),3.99(1H,t,J=7.2Hz),4.62(1H,s),7.03-7.73(4H,m)；质谱(CI,m/z):362(M++1)。
(b)8-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-巯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
使用实施例9(a)的3-乙酰基硫基-8-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的异构体A-2及异构体B-2，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，分别进行与实施例1(b)相同的反应，得到标题化合物异构体A-3及异构体B-3，收率分别为61.1％及99.0％。另外，异构体A-3及B-3的高速液相色谱的保留时间(测定条件与上述实施例9(a)相同)，分别为10.0分钟及9.3分钟。异构体A-3形状：浅黄色结晶；熔点：181-185℃；NMR光谱(CDCl3,δ):0.84-0.95(1H,m),0.95-1.07(1H,m),1.07-1.36(2H,m),1.80-2.46(8H,m),2.83-2.98(1H,m),3.28-3.47(1H,m),3.54(1H,s),4.21(1H,s),5.17(1H,s),7.18-7.52(4H,m),8.57(1H,s),12.40-12.71(1H,m)；质谱(CI,m/z):320(M++1)。异构体B-3形状：灰白色固体(非晶形)NMR光谱(CDCl3,δ):0.84-0.93(1H,m),0.95-1.05(1H,m),1.15-1.32(2H,m),1.72-2.05(3H,m),2.00-2.45(2H,m),2.55-2.65(1H,m),2.76-2.86(1H,m),3.55(1H,s),3.70-3.80(3H,m),4.23(1H,s),5.21(1H,s),7.19-7.50(4H,m),8.50-8.58(1H,m),12.28-12.47(1H,m)；质谱(CI,m/z):320(M++1)。
实施例10
(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号422)
(a)(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶(示例化合物编号1022)
将1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶3.28g(9.1mmol)，溶解在无水二氯甲烷50ml中，在室温下，加入四溴化碳6.02g(18.2mmol)，接着，-次地加入三苯基膦2.62g(9.9mmol)，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到浅黄色油状的4-溴-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶2.00g(收率为52.1％)。NMR谱(CDCl3,δ):0.75-0.88(2H,m),0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(计3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),2.05-3.00(6H,m),4.11,4.13(计2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.45,4.60(计1H，各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),4.77,4.78(计1H，各s),5.90(1H,s),7.05-7.43(4H,m)；质谱(CI,m/z):424(M++1)。
在无水乙醇30ml中加入硫代醋酸钾2.14g(18.7mmol)，由上述得到的4-溴-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶1.98g(4.7mmol)，在室温下搅拌1小时，进而在50℃下搅拌5小时。过滤反应液，除去析出的盐、浓缩。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物0.95g(收率48.2％)。NMR谱(CDCl3,δ):0.78-0.90(2H,m),0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(计3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),1.82-1.94(1H,m),2.13-2.28(2H,m),2.30,2.31(计3H，各s),2.35-2.90(3H,m),3.40(1H,br.s),4.11,4.13(计2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.25-4.40(1H,m),4.75,4.77(计1H，各s),5.93(1H,s),7.08-7.38(4H,m)；质谱(CI,m/z):420(M++1)、350。
(b)(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐
使用(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶0.57g(1.3mmol)，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅黄白色结晶的标题化合物0.52g(收率为92％)。熔点：120-125℃NMR谱(CDCl3,δ):0.80-0.93(1H,m),0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.70-2.20(5H,m),2.80-3.06,3.11-3.39(计1H，各m),3.45-3.80(1H,m),3.90-4.25(2H,m),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.58,5.05(计1H，各m),5.49(1H,s),6.25(1H,s),7.15-8.10(4H,m)；质谱(CI,m/z):378(M++1)、308；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1712。
实施例11
(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号464)
将(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巯基哌啶0.44g(1.1mmol)，溶解在醋酸15ml及浓盐酸10m1的混合溶剂中，在室温暗处放置12天。将反应液浓缩干固，用乙醚进行结晶化，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=30/1)精制过滤的结晶，得到浅黄白色结晶的标题化合物0.12g(收率27％)。熔点：109-111℃NMR谱(CDCl3,δ):0.74-0.92(1H,m),1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m),1.76-1.90(1H,m),1.94-2.08(2H,m),2.20-2.39(1H,m),2.50-2.70(2H,m),2.90-3.03,3.08-3.18(计1H，各m),3.41-3.80(3H,m),4.11-4.28(1H,m),4.90,5.03(计1H，各d,J=17.6Hz),5.98,6.12(计1H，各s),7.10-7.55(4H,m)；质谱(CI,m/z):350(M++1)、280；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1712。
实施例12
(Z)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶基三氟醋酸盐(示例化合物编号464)
将(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐0.50g(1.3mmol)和二甲基二硫化物0.05ml溶解到甲醇-乙腈(1∶1)的混合溶剂60ml中，冷却下使用32W低压水银灯，进行90分钟光照射。反应终了后，减压浓缩将残渣加入到高速液相色谱(柱：TSK-GEL ODS-80TS、移动相：乙腈/水=3/7(含有0.016％三氟醋酸)、温度：室温)，分别得到白色粉末(非晶形)的标题化合物的2个的非对映异构体14.0mg(A体)及13.5mg(B体)。异构体A及B的高速液相色谱的保留时间(柱：Inertsil ODS-2、移动相：乙腈/水=20/80(含有0.02％三氟醋酸)、温度：27℃、流速：1.5ml/min)分别是16.5分钟及18.5分钟。A体NMR谱 (CD3CN,δ):0.80-1.10(4H,m),1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.26-2.46(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(11H,d,J=14.2Hz),5.26(1H,s),5.38(1H,s),5.73(1H,s),7.27-7.59(4H,m)；质谱(CI,m/z):350(M++1)、280。B体NMR谱 (CD3CN,δ):0.80-1.11(4H,m),1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.28-2.43(2H,m),2.85-3.01(1H,m),3.03-3.12(1H,m),3.52(1H,d,J=12.8Hz),3.87(1H,d,J=12.8Hz),5.24(1H,s),5.29(1H,s),5.68(1H,s),7.25-7.56(4H,m)；质谱(CI,m/z):350(M++1)、280。
实施例13
(E)-4-乙酰基硫基-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶(示例化合物编号1039)
使用(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶，代替(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶，进行与实施例10(a)相同的反应，得到浅红褐色油状物的标题化合物，收率35.3％。NMR谱 (CDCl3,δ):1.21,1.23(计3H，各t,J=7.3Hz),1.75-1.92(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.52-2.85(2H,m),3.48(0.5H,d,J=13.9Hz),3.60(0.5H,d,J=13.9Hz),3.71,3.72(计3H，各s),4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz),4.31-4.44(1H,m),4.83,4.85(计1H，各s),5.96(1H,s),7.15-7.70(4H,m)；质谱(CI,m/z):426(M++1)。
实施例14
(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号477)
使用(E)-4-乙酰基硫基-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-3-乙氧基羰基次甲基，代替(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐，进行与实施例11相同的反应，得到浅褐色结晶的标题化合物，收率32.9％。熔点：122-130℃NMR谱 (CDCl3,δ):1.90-2.05(2H,m),2.70-2.83(1H,m),3.49-3.60(1H,m),3.80,3.82(计3H，各s),3.95-4.02(1H,m),4.08-4.15(1H,m),4.70-4.78(1H,m),5.52(1H,s),6.51(1H,s),7.35-7.60(4H,m),8.03-8.15(1H,m)；质谱(CI,m/z):338(M++1-18(H2O))。
另外，将标题化合物进行与实施例12相同的处理，可制造标题化合物的异构体、Z体。
实施例15
(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号486)
(a)(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶(示例化合物编号1132)
使用(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶，代替(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶，进行与实施例10(a)相同的反应，得到浅褐色油状物的标题化合物，收率24.9％。NMR谱 (CDCl3,δ):0.76-0.91(2H,m),0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m),2.15-2.50(5H,m),2.70-3.30(8H,m),3.55-3.80(1H,m),4.28-4.40(1H,m),4.68,4.75(计1H，各s),6.14(1H,s),7.05-7.80(4H,m)；质谱(CI,m/z):419(M++1)。
(b)(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐
使用(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶，代替(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅褐色结晶的标题化合物，收率79.1％。熔点：106-111℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.75-1.55(4H,m),1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m),3.40-4.80(4H,m),5.53(1H,s),6.31,6.60(计1H，各s),7.10-7.90(4H,m),12.9(1H,brs)；质谱(CI,m/z):377(M++1)。
实施例16
(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号508)
(a)(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶(示例化合物编号1168)
使用(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶，代替(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶，进行与实施例10(a)相同的反应，得到浅黄色结晶的标题化合物，收率13.5％。NMR谱 (CDCl3,δ):0.75-0.98(2H,m),0.98-1.13(2H,m),1.50-1.72(1H,m),1.72-1.90(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.10-2.45(5H,m),2.55-3.05(5H,m),3.05-3.35(1H,m),3.85-4.10(1H,m),4.26,4.28(计1H，各s),4.79,4.83(计1H，各s),5.90(1H,s),6.05(1H,br,s),7.05-7.50(4H,m)；质谱(CI,m/z):405(M++1)。
(b)(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶盐酸盐
使用(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶，代替(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅褐色结晶的标题化合物，收率42.5％。熔点：133-141℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.80-1.15(2H,m),1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m),2.50-3.05(3H,m),3.06-4.50(5H,m),5.41,5.42(计1H，各s),6.09,6.18(计1H，各s),7.15-7.98(4H,m),8.61,8.81(计1H，各br.s),12.9(1H,br.s)；质谱(CI,m/z):363(M++1)。
实施例17
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基-4-巯基哌啶盐酸盐(示例化合物编号336)
(a)4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基哌啶(示例化合物编号890)
使用1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基-4-羟基哌啶，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶，进行与实施例1(a)相同的反应，得到褐色油状物的标题化合物，收率44.0％。NMR谱(CDCl3,δ):0.80-0.89(2H,m),0.93-1.06(2H,m),1.37-1.39(3H,m),2.08-2.23(2H,m),2.24-2.26(1H,m),2.27(1.5H,s),2.28(1.5H,s),2.41-2.67(2H,m),2.89-3.13(2H,m),4.00-4.03(1H,m),4.69(0.5H,s),4.70(0.5H,s),5.75(1H,br.s),7.07-7.18(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.43-7.47(1H,m)；质谱(CI,m/z):362(M++1)。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基-4-巯基哌啶盐酸盐
使用3-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基哌啶，代替4-乙酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶，进行与实施例1(b)相同的反应，得到浅褐色固体(非晶形)的标题化合物，收率85.0％。质谱(CI,m/z):320(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1713；2424。
实施例18
4-丁酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶(示例化合物编号591)
将1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐0.50g(1.5mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入三乙胺0.3g(3mmol)，接着在冰冷却下滴入丁酰氯0.16g(1.5mmol)的二氯甲烷1ml溶液，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=30/1)精制得到的残渣，得到白色结晶的标题化合物0.32g(收率58％)。熔点：97-98℃；NMR谱 (CDCl3,δ):0.76-0.86(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz),0.95-1.03(2H,m),1.60-1.79(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.14-2.20(2H,m),2.30-2.34(1H,m),2.46(2H,t,J=7.3Hz),2.70-2.78(1H,m),2.79-2.85(1H,m),3.38-3.48(1H,m),4.61(1H,s),7.05-7.34(4H,m)；质谱(CI,m/z):364(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1685。
实施例19-24
使用各种酰卤或酸酐，代替丁酰氯，进行与实施例18相同的反应，得到实施例19-24的化合物。
实施例19
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-三甲基乙酰硫基哌啶(示例化合物编号594)
使用酰卤或酸酐：三甲基乙酰氯。
收率：72％；
形状：淡褐色结晶；
熔点：88-89℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.72-0.90(2H,m),0.92-1.09(2H,m),1.20(9H,s),1.60-1.82(2H,m),1.83-2.00(2H,m),2.08-2.38(3H,m),2.70-2.90(2H,m),3.28-3.42(1H,m),4.62(1H,s),7.06-7.36(4H,m)；质谱(CI,m/z):378(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1677。
实施例20
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-己酰硫基哌啶(示例化合物编号595)
使用酰卤或酸酐：己酰氯。
收率：56％；
形状：白色结晶；
熔点：64-65℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.79-0.84(2H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.95-1.05(2H,m),1.26-1.31(4H,m),1.60-1.83(4H,m),1.85-2.02(2H,m),2.12-2.27(2H,m),2.32-2.37(1H,m),2.49(2H,t,J=7.3Hz),2.72-2.79(2H,m),3.40-3.48(1H,m),4.63(1H,s),7.06-7.38(4H,m)；质谱(CI,m/z):392(M++1)；IR光谱(KBr、Vmaxcm-1):1690。
实施例21
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-棕榈酰基硫基哌啶(示例化合物编号597)
使用酰卤或酸酐：棕榈酰氯。
收率：73％；
形状：白色结晶；
熔点：71-72℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.77-0.84(2H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.94-1.06(2H,m),1.11-1.34(24H,m),1.55-1.82(4H,m),1.87-2.00(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.27-2.38(1H,m),2.48(2H,t,J=7.6Hz),2.70-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.37(4H,m)；质谱(CI,m/z):532(M++1)。
实施例22
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-硬脂酰基硫基哌啶(示例化合物编号598)
使用酰卤或酸酐：硬脂酰氯。
收率：60.1％；
形状：白色结晶；
熔点：74-75℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.77-0.85(2H,m),0.88(3H,t,J=7.1Hz),0.94-1.06(2H,m),1.14-1.34(28H,m),1.55-1.85(4H,m),1.88-2.00(2H,m),2.09-2.24(2H,m),2.26-2.38(1H,m),2.48(2H,t,J=7.3Hz),2.70-2.90(2H,m),3.39-3.49(1H,m),4.63(1H,s),7.07-7.36(4H,m)；质谱(CI,m/z):560(M++1)。
实施例23
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-油酰基硫基哌啶(示例化合物编号600)
使用酰卤或酸酐：油酰氯。
收率：45.0％；
形状：白色结晶；
熔点：35-37℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.77-0.85(2H,m),0.68(3H,t,J=6.8Hz),0.94-1.07(2H,m),1.18-1.38(20H,m),1.56-1.82(4H,m),1.88-2.07(6H,m),2.10-2.23(2H,m),2.27-2.38(1H,m),2.48(2H,t,J=7.2Hz),2.70-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m),4.63(1H,s),5.27-5.42(2H,m),7.07-7.37(4H,m)；质谱(CI,m/z):558(M++1)。
实施例24
4-苯甲酰基硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶(示例化合物编号601)
使用酰卤或酸酐：苯甲酰氯。
收率：39.9％；
形状：白色结晶；
熔点：55-59℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.78-0.92(2H,m),0.96-1.12(2H,m),1.70-2.00(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.15-2.32(2H,m),2.32-2.51(1H,m),2.74-2.98(2H,m),3.59-3.74(1H,m),4.67(1H,s),7.12-7.93(9H,m)；质谱(CI,m/z):398(M++1)。
实施例25-28
使用1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐，代替1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶盐酸盐，使用各种酰卤或酸酐代替丁酰氯，进行与实施例18相同的反应，得到实施例25-28的化合物。
实施例25
1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-棕榈酰基硫基哌啶(示例化合物编号616)
使用酰卤或酸酐：棕榈酰氯。
收率：34.7％；
形状：白色结晶；
熔点：44-47℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.14-1.34(24H,m),1.55-1.78(4H,m),1.87-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.72-2.87(2H,m),3.39-3.50(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),7.04-7.49(4H,m)；质谱(CI,m/z):522(M++1)。
实施例26
1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-硬脂酰基硫基哌啶(示例化合物编号617)
使用酰卤或酸酐：硬脂酰氯。
收率：56.4％；
形状：白色结晶；
熔点：50-52℃NMR谱 (CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(28H,m),1.57-1.81(4H,m),1.86-1.99(2H,m),2.23-2.45(2H,m),2.49(2H,t,J=7.6Hz),2.74-2.88(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,s),4.53(1H,s),7.04-7.48(4H,m)；质谱(CI,m/z):550(M++1)。
实施例27
1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-油酰基硫基哌啶(示例化合物编号619)
使用酰卤或酸酐：油酰氯。
收率：70.4％；
形状：浅黄色油状物；NMR光谱(CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.38(20H,m),1.58-1.80(4H,m),1.88-2.09(6H,m),2.22-2.45(2H,m),2.49(2H,t,J=7.6Hz),2.74-2.85(2H,m),3.39-3.49(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),5.27-5.42(2H,m),7.04-7.49(4H,m)；质谱(CI,m/z):548(M++1)。
实施例28
4-苯甲酰基硫基-1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)哌啶(示例化合物编号620)
使用酰卤或酸酐：苯甲酰氯。
收率：71.8％；
形状：黄色油状物；NMR谱 (CDCl3,δ):1.75-1.91(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.34(1H,t,J=9.6Hz),2.45(1H,t,J=9.6Hz),2.81-2.91(2H,m),3.62-3.70(1H,m),3.72(3H,s),4.56(1H,s),7.05-7.94(9H,m)；质谱(CI,m/z):388(M++1)。
参考例1
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基哌啶
将4-羟基哌啶3.13g(31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)30ml中，加入α-环丙基羰基-2-氟苄基溴7.94g(31mmol)及碳酸钾4.7g(34mmol)中，在室温下，搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用甲苯萃取，用无水硫酸钠干燥得到的有机层。在减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=19/1)精制得到的残渣，得到褐色油状物的标题化合物8.00g(收率93％)。NMR谱 (CDCl3,δ):0.79-0.87(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m),1.82-1.98(2H,m),2.02-2.15(1H,m),2.18-2.30(2H,m),2.70-2.90(2H,m),3.60-3.74(1H,m),4.62(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；质谱(CI,m/z):278(M++1)。
参考例2
1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-4-羟基哌啶
使用2-氯-α-甲氧基羰基苄基溴代替α-环丙基羰基-2-氟苄基溴，进行与参考例1相同的反应，得到无色油状的标题化合物，收率95％。NMR谱(CDCl3,δ):1.55-1.70(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m),2.65-2.82(1H,m),2.83-2.98(1H,m),3.70(3H,s),3.72-3.80(1H,m),4.70(1H,s),7.20-7.70(4H,m)；质谱(CI,m/z):284(M++1)。
参考例3
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基哌啶
使用3-羟基哌啶代替4-羟基哌啶，进行与参考例1相同的反应，大致定量地得到褐色油状物的标题化合物。NMR谱 (CDCl3,δ):0.75-0.95(2H,m),1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m),1.72-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.30-2.70(4H,m),3.80-3.90(1H,m),4.72(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；质谱(CI,m/z):278(M++1)。
参考例4
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基哌啶
使用3-羟基哌啶代替4-羟基哌啶，进行与参考例1相同的反应，得到黄色油状物的标题化合物，收率97％。NMR谱 (CDCl3,δ):0.79-0.90(2H,m),1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m),2.02-2.20(2H,m),2.41-3.08(5H,m),4.28-4.40(1H,m),4.71,4.72(计1H，各s),7.07-7.46(4H,m)；质谱(CI,m/z):264(M++1)。
参考例5
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基氮杂环丁烷
使用3-羟基氮杂环丁烷代替4-羟基哌啶，进行与参考例1相同的反应，得到白色结晶的标题化合物，收率66％。NMR谱 (CDCl3,δ):0.69-0.88(2H,m),0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m),2.94-3.03(2H,m),3.17(1H,br.s),3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz),3.83(11H,dd,J=6.7,7.3Hz),4.45-4.53(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.38(4H,m)；质谱(CI,m/z):250(M++1)。
参考例6
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-羟基甲基哌啶
使用4-羟基甲基哌啶代替4-羟基哌啶，进行与参考例1相同的反应，大致定量地得到褐色油状物的标题化合物。NMR谱 (CDCl3,δ):0.75-0.90(2H,m),0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m),1.65-1.80(2H,m),1.85-1.95(1H,m),2.05-2.18(1H,m),2.19-2.30(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.50(2H,d,J=6Hz),4.62(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；质谱(CI,m/z):292(M++1)。
参考例7
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基甲基哌啶
使用3-羟基甲基哌啶代替4-羟基哌啶，进行与参考例1相同的反应，大致定量地得到浅黄色油状物的标题化合物。NMR谱 (CDCl3,δ):0.79-0.86(2H,m),0.95-1.05(2H,m),1.16-1.23(1H,m),1.52-1.85(4H,m),2.09-2.33(4H,m),2.56-2.73(2H,m),3.56-3.70(2H,m),4.60(0.5H,s),4.66(0.5H,s),7.05-7.18(2H,m),7.25-7.41(2H,m)；质谱(CI,m/z):292(M++1)。
参考例8
8-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
使用3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(氧代和桥异构体混合物)，进行与参考例1相同的反应，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=100/3)进行分离，得到标题化合物的2个异构体A-1及异构体B-1，分别的收率为45.2％及24.6％。另外，异构体A-1及异构体B-1，在高速液相色谱(柱：TSK-GEL ODS-80TM，流动相：乙腈/12mM KH2PO4=45/55，温度：35℃，流速：1.0ml/分钟)中，保留时间分别为4.0分钟及4.3分钟。
异构体A-1
形状：淡黄色固体；NMR谱 (CDCl3,δ):0.68-1.06(4H,m),1.35(1H,s),1.62(1H,d,J=13.9Hz),1.72(1H,d,J=13.9Hz),1.82-2.32(6H,m),2.39-2.54(1H,m),3.05(1H,s),3.22(1H,s),4.13(1H,s),4.64(1H,s),6.95-7.80(4H,m)；质谱(CI,m/z):304(M++1)。
异构体B-1
形状：浅黄色油状物；NMR谱 (CDCl3,δ):0.68-1.08(4H,m),1.25(1H,s),1.46-2.35(8H,m),2.38-2.54(1H,m),3.18(1H,s),3.26(1H,s),3.89-4.05(1H,m),4.72(1H,s),6.96-7.95(4H,m)；质谱(CI,m/z):304(M++1)。
参考例9
(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶
(a)3-乙氧基羰基次甲基-1-三苯基甲基-4-哌啶酮
在4-哌啶酮-水合物盐酸盐10.0g(65.1mmol)和三乙胺20.0g(198mmol)的二甲基甲酰胺150ml溶液中，在60℃下，搅拌下，一点点地加入氯三苯基甲烷18.1g(65.1mmol)后，在同一温度下，进而搅拌5小时。冷却后，过滤析出的三乙胺盐酸盐，减压浓缩滤液。在残渣中加入水150ml，用醋酸乙酯300ml萃取，接着，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，得到1-三苯基甲基-4-哌啶酮23.0g(收率98.3％)。
用水分离器，将上述生成物23.0g和吡咯烷4.63g(65.0mmol)的苯300ml溶液，在加热回流下，共沸脱水2小时。接着，加入乙醛酸乙酯(聚合物型)6.63g(65.0mmol)的苯50ml溶液，进而在加热回流下，共沸脱水90分钟。冷却后，加入水200ml，洗净，用无水硫酸镁干燥有机层。减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制得到的残渣，得到浅黄色油状物的标题化合物16.6g(收率60.2％)。NMR谱(CDCl3,δ):1.15(3H,t,J=6.3Hz),2.57-2.68(2H,m),2.72-2.81(2H,m),3.61-3.79(2H,m),4.08(2H,q,J=6.3Hz),6.55(1H,s),7.15-7.60(15H,m)；质谱(CI,m/z):426(M++1)。
(b)(E)-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶
在3-乙氧基羰基次甲基-1-三苯基甲基-4-吡咯烷酮16.6g(39.1mmol)的甲醇150ml溶液中，在冰冷下，一点点地加入硼氢化钠1.48g(39.1mmol)后，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应液后，加入水50ml和醋酸乙酯150ml、萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下，蒸出溶剂，得到褐色油状物的3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶16.8g(收率100％)。
在上述生成物中加入四氢呋喃200ml和对甲苯磺酸1水合物6.70g(35.2mmol)，在50℃下，搅拌1小时。反应终了后，在减压下蒸出溶剂，用甲苯洗涤得到的固体，得到10.8g的3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶的对甲苯磺酸盐(收率86.6％)。
接着，将上述生成物溶解在二甲基甲酰胺80ml中，进而，加入α-环丙基羰基-2-氟苄基溴7.84g(30.5mmol)和碳酸钾9.27g(67.0mmol)后，在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌3小时。反应终了后，加入水150ml，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=9/1～4/1)精制得到的残渣，得到浅黄色油状物的标题化合物7.63g(收率69.3％)。NMR谱(CDCl3,δ):0.74-0.88(2H,m),0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(计3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),1.75-1.87(1H,m),2.00-2.65(4H,m),2.89-3.09(2H,m),4.11,4.13(计2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.46,4.58(计1H，各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),4.77,4.78(计1H，各s),6.00(1H,s),7.05-7.43(4H,m)；m)；质谱(CI,m/z):362(M++1)、292。
参考例10
(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶
使用2-氯-α-甲氧基羰基苄基溴代替α-环丙基羰基-2-氟苄基溴，进行与参考例9(b)相同的反应，得到黄色油状物的标题化合物，收率62.1％。NMR谱 (CDCl3,δ):1.10-1.35(3H,m),1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.41-2.74(2H,m),2.82-2.96(1H,m),3.14(0.5H,d,J=13.9Hz),3.21(0.5H,d,J=13.9Hz),3.70,3.71(计3H，各s),4.00-4.22(2H,m),4.52(0.5H,d,J=13.9Hz),4.61(0.5H,d,J=13.9Hz),4.82,4.87(计1H，各s),5.99,6.01(计1H，各s),7.1-7.7(4H,m)；质谱(CI,m/z):368(M++1)。
参考例11
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-羟基哌啶
将1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羟基哌啶9.72g(26.9mmol)，溶解在浓盐酸75ml及醋酸180ml的混酸中，在室温下放置7天。减压浓缩干固，加在硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=100/3～2/1)中，得到5.11g的1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羧基次甲基-4-羟基哌啶(收率57％)。
在上述生成物中加入二氯甲烷50ml及三乙胺3.25g(32.2mmol)，冷却至-5℃～0℃后，滴入氯代碳酸乙酯1.66g(15.3mmol)。将反应液回到室温，搅拌30分钟后，冷却到10℃，加入二乙胺盐酸盐1.25g(15.3mmol)，接着，加入三乙胺1.54g(15.3mmol)，在室温下，搅拌5小时，加入二氯甲烷-水，将二氯甲烷层分离，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=10/3)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物3.56g(收率64.4％)。NMR谱 (CDCl3,δ):0.75-0.90(2H,m),0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m),1.85-2.10(1H,m),2.10-2.59(2H,m),2.75(0.5H,d,J=13.9Hz),2.83(0.5H,d,J=13.9Hz),2.89,2.92,3.04(计6H，各s),3.12-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz),3.84(0.5H,d,J=13.9Hz),4.00-4.13(1H,m),4.68,4.71(计1H，各s),6.13(1H,s),7.00-7.48(4H,m)；质谱(CI,m/z):361(M++1)。
参考例12
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-羟基哌啶
使用甲胺盐酸盐代替二甲胺盐酸盐，进行与参考例11相同的反应，得到白色固体的标题化合物，收率55.1％。NMR谱 (CDCl3,δ):0.72-0.93(2H,m),0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m),1.85-2.12(2H,m),2.15-2.34(0.5H,m),2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.5H,m),3.95-4.20(2H,m),4.79(0.5H,s),4.85(0.5H,s),5.96(0.5H,s),5.97(0.5H,s),6.60(0.5H,br.s),6.83(0.5H,br.s),7.05-7.45(4H,m)；质谱(CI,m/z):347(M++1)。
参考例13
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基-4-羟基哌啶
(a)1-(叔丁氧基羰基)-3-次乙基-4-哌啶酮
使用水分离器，在加热回流下，将1-苄基-4-哌啶酮10.0g(52.9mmol)和吗啉4.61g(52.9mmol)的甲苯100ml溶液共沸脱水5小时。反应终了后，减压下，蒸出溶剂，定量地得到1-苄基-4-吗啉代基-1,2,5,6-四氢吡啶13.7g。将乙醛1.52g(34.6mmol)的二氯甲烷20ml溶液，在氩气氛围下冷却到-40℃，接着，滴入三氟化硼-醚络合物5.3ml(43mmol)和由上述得到的1-苄基-4-吗啉代基-1,2,5,6-四氢吡啶7.44g(28.8mmol)。滴下终了后，慢慢地升温，在室温下放置1夜。加入水，停止反应后，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，将得到的残渣加入到硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=4/1)中，得到黄褐色油状物的1-苄基-3-(1-羟基乙基)-4-哌啶酮4.68g(收率69.7％)。
NMR谱(CDCl3,δ):1.11-1.14(3H,d,J=6Hz),2.35-2.95(7H,m),3.54-3.70(2H,m),4.02-4.22(1H,m),7.28-7.36(5H,m)。
将上述得到的1-苄基-3-(1-羟基乙基)-4-哌啶酮4.68g(20mmol)，溶解在乙醇100ml中，加入5％钯-炭0.5g，在氢气氛围下，在60℃下搅拌8小时。反应终了后，用硅藻土过滤钯-炭后，减压下蒸出溶剂，定量地得到无色油状的3-(1-羟乙基)-4-哌啶酮2.98g。
接着，将上述生成物溶解在二氯甲烷20ml中，加入15％碳酸钾水溶液20ml，进而在搅拌下加入二碳酸二叔丁酯4.6g(21mmol)后，在室温下搅拌3小时。反应终了后，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将得到的残渣加在硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=4/1)，得到无色油状物的1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-羟基乙基)-4-哌啶酮1.86g(收率38.3％)。NMR谱 (CDCl3,δ):1.21(1.5H,d,J=7Hz),1.25(1.5H,d,J=6Hz),1.50(9H,s),2.40-2.49(3H,m),2.98-3.08(0.5H,m),3.26-3.33(1H,m),3.40-3.90(2.5H,m),3.95-3.98(0.5H,m),4.08-4.28(1.5H,m)；质谱(CI,m/z):188、144。
在由上述得到的1-(叔丁氧羰基)-3-(1-羟乙基)-4-哌啶酮1.86g(7.6mmol)的二氯甲烷20ml溶液中，加入三乙胺0.77g(7.6mmol)，接着，在冰冷下，加入甲磺酰氯0.88g(7.6mmol)后，在室温下搅拌1小时在减压下蒸出溶剂，在残渣中加入醋酸乙酯，过滤析出的固体后，再减压浓缩。接着，溶解在氯仿20ml中，在室温下，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)1.16g(7.6mmol)，在相同温度下搅拌2小时。反应终了后，在减压下浓缩，将残渣加在硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到无色油状物的标题化合物1.32g(收率77.2％)。NMR谱 (CDCl3,δ):1.49(9H,s),1.80(3H,d,J=7Hz),2.54(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=6Hz),4.35(2H,br.s),6.86(1H,br.q)；质谱(CI,m/z):170。
(b)1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-次乙基-4-羟基哌啶
在1-(叔丁氧羰基)-3-次乙基-4-哌啶酮1.32g(5.9mmol)的甲醇10ml溶液中，在冰冷下，加入氯化铈·7水合物2.19g(5.9mmol)，接着，加入硼氢化钠0.22g(5.9mmol)后，在室温下搅拌1小时。减压下，蒸出溶剂后，加入水，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩，将残渣加入到硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿)，定量地得到无色油状物的1-(叔丁氧羰基)-3-次乙基-4-羟基哌啶1.33g。NMR谱 (CDCl3,δ):1.46(9H,s),1.60-1.69(1H,m),1.71(3H,d,J=7Hz),1.80-1.90(1H,m),3.50-3.65(2H,m),4.04(1H,br.s),4.23(1H,br.t),5.54(1H,q,J=7Hz)；质谱(CI,m/z):172、154。
将1-(叔丁氧羰基)-3-次乙基-4-羟基哌啶1.51g(6.7mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，在冰冷下，加入三氟醋酸5ml后，在室温下搅拌2小时。接着，在冰冷下，加入三乙胺11ml和α-环丙基羰基-2-氟苄基溴1.70g(6.7mmol)，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸出溶剂，在残渣中加入醋酸乙酯，过滤析出的固体后，再减压浓缩。将残渣加在硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿/甲醇=100/1)，得到黄色油状物的标题化合物1.52g(收率74.9％)。NMR谱 (CDCl3,δ):0.80-0.88(2H,m),0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz),2.20-2.27(3H,m),2.40-2.73(2H,m),2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19(1H,m),4.73(0.5H,s),4.74(0.5H,s),5.73(1H,br.s),7.08-7.18(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.41-7.48(1H,m)；质谱(CI,m/z):304(M++1)。
参考例14
1-(2-氟-α-甲氧基羰基苄基)-4-羟基哌啶
使用2-氟-α-甲氧基羰基苄基溴，代替α-环丙基羰基-2-氟苄基溴，进行与参考例1相同的反应，得到无色油状物的标题化合物，收率91.7％。NMR谱 (CDCl3,δ):1.54-1.74(2H,m),1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m),2.73-2.88(2H,m),3.55-3.78(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),7.02-7.53(4H,m)；质谱(CI,m/z):268(M++1)。
试验例1
延长小鼠出血时间作用
试验动物，以10只ICR系雄性小鼠(日本Charles River)作为1组使用。将被检药物悬浮在5％阿拉伯树胶水溶液中，对于小鼠经过三天试验的48小时、24小时及4小时前经口给药。将小鼠放入固定器中，切断尾尖端部5mm，将距顶端2cm浸渍在保温在37℃的生理食盐水中。以出血连续15秒钟停止点作为止血，以从尾顶端切断到止血的时间作为出血时间。出血时间最长观察5分钟，止血时间在5分钟以上时，出血时间作为5分钟(300秒)。延长出血时间作用是通过对于对照组的小鼠的出血时间的倍数求出的，该对照组是给与不含被检药物的5％阿拉伯树胶水溶液的。其结果如表2所示。【表2】被检药物 试验例1(延长出血时间倍数)
10mg/kg 30mg/kg实施例1(a) 1.06 2.06实施例1(b) - 1.46实施例10(a) ＞2.75 ＞2.75实施例13 ＞2.75 ＞2.75实施例15(a) 2.53 ＞2.75实施例18 1.45 2.57实施例28 1.24 2.16
试验例2
抑制大鼠血小板凝聚作用
试验动物以4只SD系雌性大鼠(日本Charles River)作为1组使用。被检药物悬浮在5％阿拉伯树胶水溶液中，在试验的4小时前对大鼠经口给药。对于对照组的大鼠给与不含被检药物的5％阿拉伯树胶水溶液。血小板凝聚是将P.Lumley和P.P.A.Humphrey的方法(J.Pharmacol.Methods,6153-166(1981))修改一部分进行测定的。将3.8％(w/v)柠檬酸钠溶液(0.6ml)作为抗凝固剂，从麻醉下的大鼠腹部主动脉采血液5.4ml。将每1.2ml的得到的柠檬酸盐加血分注在杯中，在37℃搅拌(1000rpm)。在2分钟的预热后，从杯中分取血液0.3ml，用自动血球测定装置(E-4000，东亚医用电子)测定血小板数作为血小板数前值。接着，杯内的血液0.9ml中加入0.1ml的腺苷二磷酸(ADP)溶液(0.05mM)或胶原悬浮液(0.06mg/ml)，使血小板凝聚。在添加ADP2分钟后或添加胶原4分钟后，分取血液0.3ml，测定血小板数，作为血小板数后值。用下式求出血小板凝聚率。
100×(血小板数前值-血小板数后值)/血小板数前值
被检药物的抑制血小板凝聚作用，是通过相对于对照组大鼠(未给与被检药物)的血小板凝聚的抑制率(％)求出的。其结果如表3所示。【表3】被检药物 试验例2(％抑制率)
10mg/kg 30mg/kg实施例1(a) 5.7 23.3实施例10(a) 88.6 97.2实施例15(a) 18.6 95.9实施例18 - 18.3实施例28 - 39.6
试验例3
抑制人血小板凝聚作用
血小板凝聚是将G.V.R.Born的方法(Nature,194,927-929(1962))进行一部分修改，用自动血小板凝聚测定装置(PAM-8C、Mebanix)测定的。采血之前的2周，从未服用药剂的健康成人的肘前静脉，以3.8％柠檬酸钠溶液作为一抗凝固剂(添加采血量的1/9量)进行采血。使用离心机(CR5DL、日立)，在室温下，将得到的加柠檬酸盐血离心15分钟(200xg)，分离上层的多血小板血浆(platelet-rich plasma、PRP)。在室温下将下层进一步地离心(2,000xg)10分钟，分离贫血小板血浆(platelet-poor plama、PPP)。将PRP中的血小板数用自动血球测定装置(K-1000，东亚医用电子)测定后，用PPP将PRP中的血小板数调节成3×108/ml，用于血小板凝聚试验。将添加了被检药物的PRP(0.24ml)分注在检测池中，放在自动血小板凝聚测定装置中。预热1.5分钟(37℃)后，添加0.01ml的ADP溶液(0.25mM)，引起血小板凝聚。测定血小板凝聚10分钟。
被检药物的血小板凝聚抑制作用是以对于对照(未添加被检药物)的血小板凝聚的抑制率(％)求出的。其结果如表4所示。【表4】被检药物 试验例3(％抑制)
10μg/ml 30μg/ml实施例1(b) 48.6 70.6实施例12 41.2 68.9
制剂例1
硬胶囊剂
将50mg的粉末状的实施例12的化合物、128.7mg的乳糖、70mg的纤维素及1.3mg的硬脂酸镁进行混合，通过60目的筛后，将该粉末放入250mg的3号明胶胶囊中，作成胶囊剂。
制剂例2
片剂
将50mg的粉末状的实施例12的化合物、124mg的乳糖、25mg的纤维素及1mg的硬脂酸镁，用打片机打片，作成每片200mg的片剂。根据需要，也可将该片剂包糖衣。
产业上的可利用性
具有本发明的上述通式(Ⅰ)的化合物，具有优良的抑制血小板凝聚作用或抑制动脉硬化进展作用等(特别是抑制血小板凝聚作用)，毒性也小，所以作为栓塞症、血栓症或动脉硬化症(特别是栓塞症或血栓症)的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)的有用的。
在将本发明的化合物(Ⅰ)及其药理上容许的盐类，作为上述疾病的治疗剂或预防剂使用时，可单独或与适宜的药理学上容许的赋形剂、稀释剂等混合，通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或通过注射或栓剂非经口给药。
这些制剂可使用赋形剂(例如可举出乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇类的糖衍生物；玉米淀粉、土豆淀粉、α淀粉、糊精类的淀粉衍生物，结晶纤维素类的纤维素衍生物；阿拉伯树胶；糊精；茁霉多糖类的有机系赋形剂；及轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁类的硅酸盐衍生物；磷酸氢钙类的磷酸盐；碳酸钙类的碳酸盐；硫酸钙类硫酸盐等的无机系赋形剂)，润滑剂(例如可举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁类的硬脂酸金属盐；滑石；胶体硅；蜂胶、鲸腊类石蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠类的硫酸盐；乙二醇；富马酸、苯甲酸钠；DL亮氨酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁类月桂基硫酸盐；无水硅酸、硅酸水合物类硅酸类；及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、及上述赋形剂相同的化合物。)、崩解剂(例如可举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠类的纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮类的化学修饰的淀粉·纤维素类。)、乳化剂(例如可举出膨润土、蜂胶类的胶体性粘土；氢氧化镁、氢氧化铝类的金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙类阴离子表面活性剂；苯扎氯铵类阳离子表面活性剂；及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯类的非离子表面活性剂。)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯类的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇类的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚类的酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；及脱氢乙酸。)、矫味矫臭剂(例如可举出甜味剂、酸味剂、香料等。)、稀释剂等添加剂，用公知的方法制造。
该使用量根据症状、年龄等而不同，但在经口给药时，对于成人，每1次下限为1mg(优选的是10mg)、上限为1000mg(优选的是500mg)、在静脉内给药时，对于成人，每1次下限为0.5mg(优选的是5mg)、上限为500mg(优选的是250mg)，每1天根据症状给药1～6次。
Claims (31)
1．具有式Ⅰ表示的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，式中，R1表示任选取代的苯基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基或硝基)；
R2表示任选取代的C1-C8脂肪族酰基(该取代基是卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或氰基)、任选取代的苯甲酰基(该取代是C1-C4烷基、卤素原子或C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基；
R3表示可以缩环的、有取代的3-7元环的饱和环氨基，〔该取代基，作为必要的是，可有保护的巯基或用可有保护的巯基取代的C1-C4烷基，作为优选的是，具有式=CR4R5基(式中R4及R5相同或不同地表示氢原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基)，巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子或者C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基〕。
2．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1表示取代的苯基(该取代基是甲基、乙基、卤素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)。
3．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1表示取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)。
4．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1表示取代的苯基(该取代基是氟原子或氯原子)。
5．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1的取代的苯基的取代基数是1-3。
6．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1的取代的苯基的取代基数是1或2。
7．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1的取代的苯基的取代基的取代位置是2位或4位。
8．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R2是任选取代的C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基(该取代基是氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
9．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R2是可以用氟原子或氯原子取代的C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基、苯甲酰基或(C1-C4烷氧基)羰基。
10．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R2是可用氟原子取代的乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
11．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R2是丙酰基、环丙基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
12．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
13．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基或者二乙基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C8-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)、甲氧羰基或乙氧羰基。
14．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是氢原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C6烷酰基、棕榈油酰基、油酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
15．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C5烷酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
16．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1是表示取代的苯基(该取代基是甲基、乙基、卤素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)、
R1的取代的苯基的取代基数是1-3、
R2表示任选取代的C2-C4烷酰基或者是(C3-C6环烷基)羰基(该取代基是氟原子、氯原子、羟基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基。
17．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1表示取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、
R1的取代的苯基的取代基数是1或2、
R2表示可用氟原子或氯原子取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基、苯甲酰基或(C1-C4烷氧基)羰基。
18．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1是表示取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、
R1的取代了的苯基的取代基的位置是2位或4位、
R2表示可用氟原子或氯原子取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6环烷基)羰基、苯甲酰基或(C1-C4烷氧基)羰基、
R3是-(可有保护的巯基或可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基C1-C4烷基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4及R5相同或不同地表示氢原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是C1-C4烷基、卤素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
19．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1是表示取代的苯基(该取代基是氟原子或者氯原子)、
R1的取代的苯基的取代基的位置是2位或4位、
R2表示可用氟取代的乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、
R3是3-(可有保护的巯基或可有保护的巯基甲基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基或者可有保护的巯基甲基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4及R5相同或不相同地表示氢原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或者二乙基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C1-C20烷酰基、C8-C20烯酰基、任选取代的苯甲酰基(该取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
20．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1表示取代的苯基(该取代基是氟原子、氯原子)、
R1的取代的苯基的取代基位置是2位或4位、
R2表示丙酰基、环丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、
R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、3-(可有保护的巯基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是氢原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C6烷酰基、棕榈油酰基、油酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
21．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中R1表示取代的苯基(该取代基是氟原子或氯原子)、
R1的取代的苯基的取代基位置是2位或4位、
R2表示丙酰基、环丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、
R3是3-(可有保护的巯基)-1-氮杂环丁烷基、4-(可有保护的巯基)-1-哌啶基、4-(可有保护的巯基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮杂-3-(可有保护的巯基)二环[3.2.1]辛烷-8-基、
R4是氢原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、
巯基的保护基是C2-C5烷酰基、苯甲酰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
22．权利要求1所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐，其中化合物如下：
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-巯基哌啶、
1-(2-氟-α-甲氧羰基苄基)-4-巯基哌啶、
1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-4-巯基哌啶、
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巯基哌啶、
1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巯基哌啶、
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶、
1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-3-羧基次甲基-4-巯基哌啶、
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶、
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巯基哌啶、
4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶、
4-丁酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶、
1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4-三甲基乙酰硫基哌啶、
4-苯甲酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)哌啶、
4-乙酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基苄基)哌啶、
4-苯甲酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基苄基)哌啶、
4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)哌啶、
3-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)氮杂环丁烷、
4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、
4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基苄基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、
4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶或
4-乙酰硫基-1-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶。
23．用于预防或治疗栓塞症的组合物，其是以权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐作为有效成分。
24．用于预防或者治疗血栓症的组合物，其是以权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐作为有效成分。
25．用于预防或者治疗动脉硬化症的组合物，其是以权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐作为有效成分。
26．在制造用于预防或者治疗栓塞症的医药中权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐的应用。
27．在制造用于预防或者治疗血栓症的医药中权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐的应用。
28．在制造用于预防或者治疗动脉硬化症的医药中权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐的应用。
29．栓塞症的预防方法或者治疗方法，其是将权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐的药理有效量给药于温血动物。
30．血栓症的预防方法或者治疗方法，其是将权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐的药理有效量给药于温血动物。
31．动脉硬化症的预防方法或者治疗方法，其是将权利要求1-22项所述的环胺衍生物或其药理上可容许的盐的药理有效量给药于温血动物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP226507/96 | 1996-08-28 | ||
| JP226507/1996 | 1996-08-28 | ||
| JP22650796 | 1996-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1235596A true CN1235596A (zh) | 1999-11-17 |
| CN1192019C CN1192019C (zh) | 2005-03-09 |
Family
ID=16846212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB971992452A Expired - Lifetime CN1192019C (zh) | 1996-08-28 | 1997-08-28 | 环胺衍生物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087379A (zh) |
| EP (1) | EP0934928B1 (zh) |
| KR (1) | KR100417887B1 (zh) |
| CN (1) | CN1192019C (zh) |
| AT (1) | ATE279389T1 (zh) |
| AU (1) | AU715531B2 (zh) |
| CA (1) | CA2263983C (zh) |
| CZ (1) | CZ300295B6 (zh) |
| DE (1) | DE69731218T2 (zh) |
| ES (1) | ES2229382T3 (zh) |
| HU (1) | HU228082B1 (zh) |
| IL (1) | IL128690A (zh) |
| NO (1) | NO312955B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ334389A (zh) |
| PT (1) | PT934928E (zh) |
| RU (1) | RU2163596C2 (zh) |
| WO (1) | WO1998008811A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102428069A (zh) * | 2009-04-02 | 2012-04-25 | 盐野义制药株式会社 | 丙烯酰胺化合物及其用途 |
| CN106554368A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN111484446A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-08-04 | 北京翼方生物科技有限责任公司 | 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途 |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100567950B1 (ko) * | 1998-02-27 | 2006-04-05 | 상꾜 가부시키가이샤 | 환상 아미노화합물 |
| DE60032520T2 (de) * | 2000-06-08 | 2007-10-04 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung von sulfonsäureestern |
| NZ547401A (en) * | 2003-11-28 | 2008-06-30 | Sankyo Co | Cyclic amine derivative having heteroaryl ring |
| JP2008504279A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | インサイト・コーポレイション | アミド化合物およびその医薬としての使用 |
| MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
| US20090306059A1 (en) * | 2005-05-13 | 2009-12-10 | Tomio Kimura | Cyclic amine derivative having substituted alkyl group |
| TW200720252A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-01 | Sankyo Co | Cyclic amine derivative having substituted alkyl group |
| EP1940399A2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-07-09 | Eli Lilly & Company | Use of par-i/par- 4 inhibitors for treating or preventing vascular diseases |
| KR101044559B1 (ko) * | 2007-09-20 | 2011-06-28 | 국제약품공업주식회사 | 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법 |
| DE202009018503U1 (de) | 2009-04-30 | 2011-11-16 | Saint-Gobain Sekurit Deutschland Gmbh & Co. Kg | Infrarotstrahlung abschirmendes, für sichtbares Licht transparentes Laminat mit einem für Infrarotstrahlung durchlässigen optischen Fenster |
| WO2013024376A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis |
| WO2014037832A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
| EP2847158A4 (en) | 2012-05-07 | 2015-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
| CA2872975A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9403826B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| WO2013168025A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders |
| US9522884B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-12-20 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
| US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US9499527B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9315461B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168000A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| WO2013168011A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| US9346742B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-24 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| WO2013168001A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| SG11201407318UA (en) | 2012-05-10 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168012A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9233161B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| WO2013168033A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neurologic diseases |
| JP2015518855A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 粘膜炎の治療のための組成物および方法 |
| WO2013175347A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| JP2015518854A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 多発性硬化症の治療のための組成物および方法 |
| US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| JP6202287B2 (ja) | 2012-05-23 | 2017-09-27 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法 |
| US9434729B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
| US9624168B2 (en) | 2012-09-06 | 2017-04-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| SG11201407325YA (en) | 2012-09-08 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders |
| WO2014118649A2 (en) * | 2013-01-19 | 2014-08-07 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| EP3004049B1 (en) | 2013-06-04 | 2018-09-05 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2965449C (en) | 2014-10-27 | 2020-11-10 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| EP3242869B1 (en) | 2015-01-06 | 2021-10-27 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain |
| CN106554302A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106554303A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105481760A (zh) * | 2016-01-20 | 2016-04-13 | 天津药物研究院有限公司 | 衍生化的替比格雷活性代谢产物的制备方法 |
| AU2021317436A1 (en) * | 2020-07-29 | 2023-02-23 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiplatelet drugs and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (zh) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| EP0623120A1 (en) * | 1992-01-21 | 1994-11-09 | Glaxo Group Limited | Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation |
| DE59408453D1 (de) * | 1993-04-23 | 1999-08-12 | Hoechst Ag | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO1995007691A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Brigham And Women's Hospital | Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces |
-
1997
- 1997-07-28 NZ NZ334389A patent/NZ334389A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 DE DE69731218T patent/DE69731218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 EP EP97937814A patent/EP0934928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 CZ CZ0063099A patent/CZ300295B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 WO PCT/JP1997/002990 patent/WO1998008811A1/ja active IP Right Grant
- 1997-08-28 KR KR10-1999-7001526A patent/KR100417887B1/ko active IP Right Grant
- 1997-08-28 AT AT97937814T patent/ATE279389T1/de active
- 1997-08-28 HU HU9903762A patent/HU228082B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 IL IL12869097A patent/IL128690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 CN CNB971992452A patent/CN1192019C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 PT PT97937814T patent/PT934928E/pt unknown
- 1997-08-28 AU AU40312/97A patent/AU715531B2/en not_active Expired
- 1997-08-28 ES ES97937814T patent/ES2229382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 RU RU99104152/04A patent/RU2163596C2/ru active
- 1997-08-28 CA CA002263983A patent/CA2263983C/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-25 US US09/257,818 patent/US6087379A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 NO NO19990951A patent/NO312955B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102428069A (zh) * | 2009-04-02 | 2012-04-25 | 盐野义制药株式会社 | 丙烯酰胺化合物及其用途 |
| CN102428069B (zh) * | 2009-04-02 | 2014-04-02 | 盐野义制药株式会社 | 丙烯酰胺化合物及其用途 |
| US8895551B2 (en) | 2009-04-02 | 2014-11-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Acrylamide compounds and the use thereof |
| CN106554368A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN111484446A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-08-04 | 北京翼方生物科技有限责任公司 | 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2263983C (en) | 2006-03-21 |
| NO990951D0 (no) | 1999-02-26 |
| EP0934928B1 (en) | 2004-10-13 |
| IL128690A (en) | 2003-03-12 |
| HU228082B1 (en) | 2012-10-29 |
| NO312955B1 (no) | 2002-07-22 |
| DE69731218T2 (de) | 2005-06-30 |
| US6087379A (en) | 2000-07-11 |
| NO990951L (no) | 1999-04-27 |
| CA2263983A1 (en) | 1998-03-05 |
| RU2163596C2 (ru) | 2001-02-27 |
| ATE279389T1 (de) | 2004-10-15 |
| AU715531B2 (en) | 2000-02-03 |
| PT934928E (pt) | 2004-12-31 |
| KR20000035839A (ko) | 2000-06-26 |
| HUP9903762A3 (en) | 2001-02-28 |
| ES2229382T3 (es) | 2005-04-16 |
| CZ63099A3 (cs) | 1999-07-14 |
| IL128690A0 (en) | 2000-01-31 |
| EP0934928A1 (en) | 1999-08-11 |
| WO1998008811A1 (fr) | 1998-03-05 |
| CZ300295B6 (cs) | 2009-04-15 |
| NZ334389A (en) | 2001-05-25 |
| CN1192019C (zh) | 2005-03-09 |
| HUP9903762A2 (hu) | 2000-02-28 |
| AU4031297A (en) | 1998-03-19 |
| KR100417887B1 (ko) | 2004-02-11 |
| EP0934928A4 (en) | 2001-05-09 |
| DE69731218D1 (de) | 2004-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1235596A (zh) | 环胺衍生物 | |
| CN1122037C (zh) | 噻吩并[2,3－d]嘧啶二酮类化合物及其制法、用途和含其的药物组合物 | |
| CN1305839C (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
| CN1039322C (zh) | 吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN1105558C (zh) | 2,2－二氯烷羧酸、它们的制备方法、含有它们的药物以及它们在治疗耐胰岛素性中的应用 | |
| CN101048397A (zh) | 作为τ蛋白激酶1抑制剂的6－（吡啶基）－4－嘧啶酮衍生物 | |
| CN1914208A (zh) | 取代的8′－嘧啶基－二氢螺－[环烷基胺]－嘧啶并[1,2－a]嘧啶－6－酮衍生物 | |
| CN1434811A (zh) | 用于治疗炎性、免疫或心血管疾病的新的p2x7受体拮抗剂 | |
| CN1152030C (zh) | 新的杂环化合物 | |
| CN1688544A (zh) | 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物 | |
| CN1922177A (zh) | 芳基－和杂芳基－哌啶甲酸衍生物，它们的制备方法与作为faah酶抑制剂的应用 | |
| CN1083062A (zh) | 异羟肟酸衍生物 | |
| CN101048393A (zh) | 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺 | |
| CN1675209A (zh) | 二氢吡唑并吡啶化合物 | |
| CN1426393A (zh) | 新化合物 | |
| CN101035781A (zh) | 2－吗啉基－4－嘧啶酮化合物 | |
| CN1350452A (zh) | 糖尿病的预防或治疗药 | |
| CN101080392A (zh) | 作为抗肥胖药剂的哌嗪基吡啶衍生物 | |
| CN1668585A (zh) | 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 | |
| CN1745065A (zh) | 4－氧代－3－(1－氧代－1h－异喹啉－2－基乙酰氨基)－戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途 | |
| CN1230186A (zh) | 吡唑并吡啶化合物及其药学的用途 | |
| CN1203058C (zh) | 哌啶衍生物及含这些衍生物作为有效成分的药物 | |
| CN1458922A (zh) | 尿素衍生物及以其作为有效成分的粘连分子阻断剂 | |
| CN1774245A (zh) | 用于视网膜神经疾病的含有烷基醚衍生物或其盐的预防剂/治疗剂 | |
| CN1896073A (zh) | 新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170111 Address after: Tokyo, Japan, Japan Patentee after: Daiichi Sankyo Co., Ltd. Patentee after: Ube Industries, Ltd. Address before: Tokyo, Japan, Japan Patentee before: Sankyo Co., Ltd. Patentee before: Ube Industries, Ltd. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050309 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |