JP5542972B2 - Ｍｄｒがん細胞に対する強化された生物活性を提供する１０’−フッ素化ビンカアルカロイド - Google Patents
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Description
（政府による支援）特許庁の出願形式にない項目ですが、便宜上訳出しました。
本発明は、国立衛生研究所からの助成金ＣＡ１１５５２６、ＣＡ０４２０５６及びＧＭ０８７９４８の下に政府の支援を得てなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
（関連出願の相互参照）特許庁の出願形式にない項目ですが、便宜上訳出しました。
本発明は、国立衛生研究所からの助成金ＣＡ１１５５２６、ＣＡ０４２０５６及びＧＭ０８７９４８の下に政府の支援を得てなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
（関連出願の相互参照）特許庁の出願形式にない項目ですが、便宜上訳出しました。
本願は、２０１０年２月２２日に出願の仮特許出願第６１／３０６７８６号の優先権を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
もともとは植物のニチニチソウ（旧学名はビンカ・ロゼア（Ｖｉｎｃａ ｒｏｓｅａ Ｌｉｎｎ．）。現学名はカタランサス・ロゼウス（Ｃａｎｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅｕｓ（Ｌ．）Ｇ．Ｄｏｎ））から単離されたビンカアルカロイドは、インドリンを含む五環系にインドールを含む四環系が結合したインドール／インドリン二量体化合物系統に属する。天然のアルカロイドの中でもビンブラスチン及びビンクリスチンの２つは、白血病、リンパ腫及び精巣がんの治療における重要な臨床薬である。
半合成ビンカアルカロイドのビノレルビンは肺がん及び乳がんに対する活性を有し、ビンデシンは肺がん及び急性白血病の治療に使用され、メラノーマ及び乳がんにはそれほど使用されない（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，９th ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１２５７−１２６０，１９９６）。１９’，２０’−アンヒドロビンカアルカロイド（アンヒドロビンカアルカロイド）も上記の疾患の治療に有効であるが、通常、その細胞障害性は若干弱い。このため、半合成アンヒドロビンカアルカロイドのビノレルビンは肺がん及び乳がんに対する活性を有し、アンヒドロビンブラスチンも活性であり、これは後述する通りである。アンヒドロビンクリスチン及びアンヒドロビンデシンもまた細胞障害性である。
ビンブラスチン（１）及びビンクリスチン（２）は、抗腫瘍薬としてのその臨床的な使用から最も広くその名を知られているビンカアルカロイドである（Ｎｏｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９５８，７６：８８２；Ｎｏｂｌｅ，Ｌｌｏｙｄｉａ １９６４，２７：２８０；Ｓｖｏｂｏｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｅｄ．１９５９，４８：６５９；Ｍｏｎｃｒｉｅｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，８４：４９６３；参考文献：Ｎｅｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０；Ｖｏｌ．３７：２２９）。もともとはカタランサス・ロゼウス（Ｃａｎｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅｕｓ（Ｌ．）Ｇ．Ｄｏｎ）から微量で単離され（Ｎｏｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９５８，７６：８８２；Ｎｏｂｌｅ，Ｌｌｏｙｄｉａ １９６４，２７：２８０；Ｓｖｏｂｏｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｅｄ．１９５９，４８：６５９）、現在でもがんの治療でより高い成果を得られる薬剤ターゲットの１つとされる微小管(microtubule)の形成及び有糸分裂を阻害することに起因すると初めて解明された生物学的特性を有する（参考文献：Ｎｅｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０；Ｖｏｌ．３７：２２９；Ｐｅａｒｃｅ，Ｈ．Ｌ．Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０；Ｖｏｌ．３７：１４５；Ｂｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０；Ｖｏｌ．３７：１３３；Ｆａｈｙ Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ ２００１，７：１１８１；Ｋｕｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０；Ｖｏｌ．３７：７７；Ｐｏｔｉｅｒ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９８０，４３：７２；Ｋｕｔｎｅｙ，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．１９９０，７：８５；Ｋｕｔｎｅｙ，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９１，１１；（ｅ）Ｋｕｔｎｅｙ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９３，２６：５５９；最近の研究に関してはＫｕｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，１：２１２０；Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９：４７３７を参照のこと）。
ビンカアルカロイド（単独又はシスプラチン、ブレオマイシン等の他の抗悪性腫瘍性化合物との組み合わせ）は様々ながん性状態の治療に特に効果的であり、またそれらの治療で選択される薬物である。しかしながら、治療対象である細胞の多剤耐性（ＭＤＲ）は、治療における薬剤の有効性の喪失につながり得る。ＭＤＲ問題を解決して一度は効果的であった治療を必要なだけ継続できるようにと広範囲にわたって研究が行われている。
近年、発明者及び発明者の研究チームは、ビンブラスチンの全合成においてビンドリン（３）とカタランチン（４）とのワンポット二段階バイオミメティックＦｅ（ＩＩＩ）促進カップリングを利用した。また、報告は一連の関連する天然物及び重要な類似体の調製にも及んだ（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０：４２０；Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１：４９０４）。このカップリング（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０：４２０；Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１：４９０４；Ｖｕｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８，４４：３２５；アンヒドロビンブラスチンを得るための同様の電気化学的カップリング（緩衝液中で０．６Ｖ；ＮａＢＨ4）に関してはＧｕｎｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，１４９６を参照のこと；酵素カップリングに関してはＳａｇｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００９，６５，３１２を参照のこと；アンヒドロビンブラスチンを得るためのＦｅ（ＩＩＩ）カップリングについての追加の独創性に富んだ研究に関してはＳｚａｎｔａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７：１２６５；Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４：６２５９を参照のこと）及び続くオレフィン酸化（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１：４９０４；Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，ＪＰ０４１６４０８７（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９２，１１７：１９２１３９）；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ５０３７９７７（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９０，１１３，６６６３））のメカニズムに関する重要な知見がこれまでの研究において開示されているが、Ｆｅ（ＩＩＩ）促進カップリング（水性緩衝液中、２５℃では単一の天然Ｃ１６’ジアステレオマー）及びより伝統的なポロノフスキー開裂（Ｐｏｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７５，６７０；Ｌａｎｇｌｏｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８：７０１７；Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８：２７７；Ｋｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９７５，３；６３９；Ｋｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７６，５９：２８５８）（ＣＨ2Ｃｌ2中、−７８℃で５：１又は０℃で１：１）又は３−クロロインドレニンをベースとしたカップリングのジアステレオ選択性におけるただならぬ違いは、前者の反応には未だ良く理解されていないメカニズム上の特徴があり、それが得られるＣ１６’立体化学に影響することを示唆している（同様のカップリング反応を行うための追加のアプローチに関しては、Ｍａｇｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２：８２１０；Ｍａｇｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４：１０２３２；Ｋｕｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６：５１３；Ｂｏｒｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７：１７５２；Ｋｕｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２：４３４０；Ｓｃｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７，４３：３７６５；Ｙｏｋｏｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ；．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４：２１３７；Ｋｕｂｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００４，１０１：１１９６６を参照のこと）。
Ｎ−メチルカタランチンはどちらの条件下であってもビンドリンとカップリングせず、これはどちらのアプローチも遊離のインドールのＮＨを必要とすることを示し、またどちらのアプローチも潜在的に一般的なアザベンゾフルベン中間体を経て進行し得ることを示唆している（以下の式１）。それでもなお、この２つのアプローチは、全く異なる立体化学的な結果を伴って進行する。
Ｆｅ（ＩＩＩ）促進カップリングの場合、ビンドリンの作用は形式的には開裂を経るＣ１６−Ｃ２１結合の反応するＣ１６中心での立体化学の完全なる反転を伴って起き、最初のラジカルカチオンの生成が塩基性の第三級アミンで起きることが示唆されている（Ｖｕｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８，４４：３２５；アンヒドロビンブラスチンを得るための同様の電気化学的カップリング（緩衝液中で０．６Ｖ；ＮａＢＨ4）に関してはＧｕｎｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，１４９６を参照のこと；酵素カップリングに関してはＳａｇｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００９，６５，３１２を参照のこと；アンヒドロビンブラスチンを得るためのＦｅ（ＩＩＩ）カップリングについての追加の独創性に富んだ研究に関してはＳｚａｎｔａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７：１２６５；Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４：６２５９を参照のこと）。
以下で開示するのは、カップリング反応へのカタランチン置換基の影響を調査した最初の報告であり、そのＣ１６メチルエステルの重要性及びカタランチンのＣ１０インドール置換基が生物活性に与える電子的な影響を立証する。１０’−フッ素化ビンカアルカロイドの、その無置換の親ビンカアルカロイド化合物（１０’−ヒドリドビンカアルカロイド化合物）より強化された活性、特には多剤耐性細胞に対する強化された活性は予期せぬ発見であった。メカニズムに関しての含意にも言及し、論じる。
本発明は、１０’−フルオロ−ビンカアルカロイドである改良されたビンカアルカロイド分子（化合物）又はその薬学的に許容可能な塩、その調製方法及び使用方法を意図する。意図される化合物は、３種類の細胞株の少なくとも１種に対して、生体外アッセイにおいて、非フッ素化（１０’−ヒドリド；Ｈ）親化合物より強化された活性を示す。ここで３種類の細胞株とは、Ｌ１２１０（マウス白血病細胞株）、ＨＣＴ１１６（ヒト結腸直腸がん株）及びＨＣＴ１１６／ＶＭ４６（多剤耐性ヒト結腸直腸がん株）である。
意図される化合物を、典型的には及び好ましくは、生理学的に（薬学的に）許容可能な担体に溶解又は分散させて使用することによって医薬組成物を得る。このような組成物を、好ましくは、静注のような非経口投与用に適合させる。意図される化合物は、微小管形成を阻害する又は有糸分裂を阻害するのに有効な量でそのような組成物中に存在する。このような量は、典型的には、同じ疾患状態を治療するための同じ組成における親ビンカアルカロイドの使用量と同様である。
がん、白血病又はリンパ腫の治療方法もまた意図される。その方法では、上記の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与する。この投与を、このような治療で通例であるように複数回継続する。
更に、幾種類かの意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物の合成における中間体であるところの１０−フルオロ−カタランチンを意図する。
本発明は、幾つかの便益及び利点を有する。
本発明の１つの便益は、意図される１０’−フルオロビンカアルカロイドが、無置換の親ビンカアルカロイドより、白血病又はがん細胞株に対する細胞障害性薬として約８倍強力なことである。
本発明の１つの利点は、意図される化合物が、無置換の親ビンカアルカロイド化合物より多剤耐性がん細胞株に対して約８倍強力なことである。
本発明の別の便益は、意図される化合物の合成が比較的簡単なことである。
本発明は、１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を意図する。予想外なことに、意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイドが、正常な（薬剤感受性）白血病及びがん細胞株に対するアッセイにおいて、無置換の親（１０−ヒドリド）ビンカアルカロイド化合物が示すものの約８倍の効力の抗がん性の生物活性（細胞障害性）を示すと判明した。更に予想外なことに、意図される１０’−フルオロ−置換ビンカアルカロイドは、多剤耐性がん細胞株に対して、無置換の親ビンカアルカロイドより約８倍強化された細胞障害性も示した。
「無置換の（１０’−ヒドリド）親ビンカアルカロイド（ｐａｒｅｎｔａｌ，ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（１０’−ｈｙｄｒｉｄｏ）ｖｉｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄ）」という表現及び同様の表現は、本明細書において、ビンブラスチン、ビンクリスチン等のビンカアルカロイドを指す際に使用され、その生物活性が、本明細書において、１０’−フルオロビンブラスチン、１０’−フルオロビンクリスチン等の意図される化合物とそれぞれ比較される。したがって、両者を同じ細胞株に対してスクリーニングをする場合、１０’−フルオロ−ビンブラスチンの活性をビンブラスチンの活性と比較する。同様に、１０’−フルオロビンクリスチンの活性をビンクリスチンと比較する。同様の比較を、１０’−フルオロビンカアルカロイドと１０’−ヒドリドビンカアルカロイド（１０’−フルオロアンヒドロビンブラスチンとアンヒドロビンブラスチンとの対等）との他の対で行う。
本発明の実例となる化合物を、以下の表Ａ、Ｂに挙げる。
意図される化合物を、分子の１０’位でのフルオロ置換が改良点である改良されたビンカアルカロイド分子として説明することもできる。この改良されたビンカアルカロイド分子（化合物）の中でも特に好ましいものは、１０’−フルオロビンブラスチン（１９ｂ）及び１０’−フルオロアンヒドロビンブラスチン（１９ａ）である。
幾種類かの意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物の合成における中間体である１０−フルオロカタランチンも本明細書において意図する。１０−フルオロカタランチンは、構造において以下の化合物１９に対応する。
医薬組成物
意図される化合物を、フッ素化していない（１０’−ヒドリド）親化合物のように、それを必要とする患者の少なくともがん、リンパ腫又は白血病の治療に有用な薬物（医薬組成物）の製造にも使用し得る。このようにして使用する場合、薬学的に許容可能な塩、緩衝剤等が存在し、これらには、生体外アッセイの場合のような医薬品用途ではない組成物中に存在し得るものと比較して、薬学的に許容可能な希釈剤として集合的に言及する。
意図される化合物を、フッ素化していない（１０’−ヒドリド）親化合物のように、それを必要とする患者の少なくともがん、リンパ腫又は白血病の治療に有用な薬物（医薬組成物）の製造にも使用し得る。このようにして使用する場合、薬学的に許容可能な塩、緩衝剤等が存在し、これらには、生体外アッセイの場合のような医薬品用途ではない組成物中に存在し得るものと比較して、薬学的に許容可能な希釈剤として集合的に言及する。
本発明の化合物を、単独での使用又は薬学的に許容可能な塩として提供し得る。意図される化合物及びその親１０’ヒドリド化合物はテトラアミンである。親１０’−ヒドリド化合物のビンブラスチンは、５．４〜７．４のｐＫａ報告値を有し、ビンクリスチンは、６．０４〜７．６７のｐＫａ報告値を有する（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１３th ｅｄ．Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，２００１，ｐｐ．１７７８−１７７９）。化合物は両方共、そのサルフェート塩として市販されている。
意図される化合物に有用な例示的な塩には、以下に限定するものではないが、サルフェート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、パーサルフェート、３−フェニル−プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、メシレート及びウンデカノエートが含まれる。
医薬化合物との薬学的に許容可能な塩を形成する、一般に使用される薬学的に許容可能な酸及び塩基のリストに関しては、読み手はＢｅｒｇｅ，１９７７ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６８（１）：１−１９を参照のこと。
場合によっては、塩を、本発明の化合物の単離、精製又は分割における補助物としても使用し得る。このような場合、使用する酸及び調製される塩が薬学的に許容可能である必要はない。
以下のデータから見て取れるように、意図される化合物は、生体外アッセイ研究においてナノモル〜マイクロモル量で活性である。生体外アッセイ等のアッセイで使用する場合、意図される化合物は、組成物中に、アッセイ対象である接触細胞に対して濃度が約０．５ｎＭ〜約１０００ｎＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約５０ｎＭとなるのに十分な量で存在する。
意図される医薬組成物は、生理学的に（薬学的に）許容可能な担体に溶解又は分散させた意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド又はその薬学的に許容可能な塩の化合物を、微小管の形成を阻害する又は有糸分裂を阻害する量で含有する。このような組成物を哺乳動物の細胞に細胞培養の場合のように生体外投与する又はそれを必要とする生きている宿主哺乳動物の場合のように生体内投与し得る。
より一般的には、抗悪性腫瘍薬を、投与対象者の体表面積（ｂｓａ）１平方メートルあたりの質量で生体内投与する。成人の場合、この量は典型的には約１〜約２０ｍｇ／ｍ2ｂｓａであり、小児の場合はこの約半分の量であり、量は、最大量が白血球減少を引き起こさないように選択される。体重が約１０キロ以下の小児には、典型的には約０．０５ｍｇ／ｋｇで投薬する。
意図される組成物を、典型的には、それを必要とする患者に１ヵ月以内（毎週等）に複数回投与する。また、数ヵ月から数年の期間にわたって投与し得る。より一般的には、意図される組成物を、治療過程において複数回投与する。
通常の診療では、意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイドを親１０’−ヒドリド−ビンカアルカロイドと同量及び同じ間隔で投与することによって同じ疾患状態の治療を行う。意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイドを最初の治療として利用し得て、好ましくは、最初又は後の治療の終了後に再発があった場合、特には多剤耐性が見られる又は疑われる（示される）場合に投与する。
意図される医薬組成物を、経口又は非経口で（非経口が好ましい）、慣用の毒性のない薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルを必要に応じて含有する製剤として投与し得る。本明細書で使用の用語「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」には、皮下注射、静注（これが最も好ましい）、筋肉内投与、胸骨内注射又は注入技法が含まれる。薬剤の処方は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；１９７５及びＬｉｂｅｒｍａｎ，Η．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０で論じられている。
経口投与向けの固形の剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれ得る。固形の剤形における意図される化合物の量は前述した通りであり、血清又は血漿中で濃度が約０．５ｎＭ〜約１０００ｎＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約５０ｎＭとなるのに十分な量である。固形の剤形も、１週間の間に複数回投与し得る。
このような固形の剤形において、本発明の化合物は通常、記載の投与経路に適した１種以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与する場合、本発明の化合物を、乳糖、ショ糖、でんぷん粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン並びに／又はポリビニルアルコールと混合し、続いて簡便な投与のために打錠又はカプセル化し得る。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて得られるような徐放性になり得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム等の緩衝剤も含み得る。更に、錠剤及び丸薬に腸溶コーティングを施し得る。
意図される医薬組成物を、好ましくは、非経口投与用に適合させる。したがって、医薬組成物は好ましくは投与時に液体形態にあり、最も好ましくは、この液体は水性の液体である。ただし、後述するように他の液体も意図され、現時点で最も好ましい組成物は注射剤である。
したがって、注射剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液を、従来技術に則り、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して処方し得る。この無菌注射剤は、毒性のない非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液にもなり得て、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、等張食塩水及びリン酸緩衝食塩水がある。
他の液体の医薬組成物には、例えば、非経口投与に適した溶液が含まれる。１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド有効成分の無菌水溶液又は水、エタノール若しくはプロピレングリコールを含む溶媒中の有効成分の無菌溶液は、非経口投与に適した液体組成物の例である。態様によっては、意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイドを、その使用に先立って注射に適した液体媒質(塩化ナトリウム等)中に溶解させる乾燥粉末として提供する。
加えて、無菌の不揮発性油を慣用的に溶媒又は懸濁媒質として使用する。これを目的として、いずれのブランドの不揮発性油も使用し得て、合成モノ又はジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸（オレイン酸等）を、注射用組成物の調製に使用し得る。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性洗剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールを使用し得る。溶媒及び湿潤剤（上述したもの等）の混合物も有用である。
無菌溶液を、有効成分を所望の溶媒系に溶解させ、次に得られた溶液を薄膜フィルタに通して滅菌することによって、あるいは無菌の化合物を事前に滅菌した溶媒に無菌条件下で溶解させることによって調製し得る。
治療を必要としている及び意図される化合物を含有する医薬組成物を投与する哺乳動物（患者）は、霊長類（ヒト等）、類人猿（チンパンジー、ゴリラ等）、サル（マカクザル等）、実験動物（ラット、マウス、ウサギ等）、コンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウマ等）又は食用動物（雌牛、雄牛、ヒツジ、子羊、ブタ、ヤギ、ラマ等）等になり得る。
生体外アッセイを意図する場合、細胞、組織等のアッセイ対象となる試料を使用し得る。これらの生体外アッセイ用組成物は典型的には水、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、１種以上の緩衝塩（酢酸塩、リン酸塩、ＨＥＰＥＳ等）、金属イオンキレート剤（ＥＤＴＡ等）を含有し、周知のように、実行するアッセイに応じて４．０〜８．５、好ましくは約７．２〜７．４等の所望のｐＨ値に緩衝される。
好ましくは、医薬組成物は単位剤形の形態にある。このような剤形において、組成物は、適当な量の活性化合物を含有する単位用量に分割される。単位剤形は包装された製剤になり得て、パッケージには１回分の製剤が入っている（例えば、バイアル、アンプル）。
別の好ましい実施形態においては、意図される１０’−フルオロ−ビンカアルカロイドを、１種以上の他の抗悪性腫瘍性化合物と共に投与する。このような併用療法は当該分野で周知であり、他の薬剤（シスプラチン、５−フルオロウラシル等）を同時に投与する。この同時投与では通常、各化合物を物理的に分けて投与するが、投与は、２種以上の活性物質が協働的に作用するようにタイミングが計られている。
化学的調査
Ｃ−１６メチルエステルの電子求引性が、カタランチンとビンドリンとのカップリングの鍵になると予想された。このため、ごく少数の別の電子求引性置換基（Ｒ＝ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ）を、電子求引性置換基を除去した（Ｒ＝Ｈ）又はアルキル（Ｒ＝ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3）若しくはアルコール（Ｒ＝ＯＨ）置換基で置換した誘導体と共に調査した（以下の表１Ａ、１Ｂ）（基質の調製についての詳細は以下に記載）。
Ｃ−１６メチルエステルの電子求引性が、カタランチンとビンドリンとのカップリングの鍵になると予想された。このため、ごく少数の別の電子求引性置換基（Ｒ＝ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ）を、電子求引性置換基を除去した（Ｒ＝Ｈ）又はアルキル（Ｒ＝ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3）若しくはアルコール（Ｒ＝ＯＨ）置換基で置換した誘導体と共に調査した（以下の表１Ａ、１Ｂ）（基質の調製についての詳細は以下に記載）。
予想されたように、カップリング（５当量のＦｅＣｌ3、０．０５Ｎの（ａｑ）ＨＣ１−ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ １０：１、２５℃、２時間）はＣ１６電子求引性置換基の存在を必要とし、化合物４〜７では対応するアンヒドロビンブラスチン類似体への同程度の転化が起き、アルデヒド化合物８では生成物の収率が見てわかるほど低く、ＮａＢＨ4でのイミニウムイオンの還元による若干のアルデヒドの還元を反映している。興味深いことに、カルボン酸誘導体化合物９は、Ｃ１６電子求引性置換基を欠いたカタランチン類似体化合物１０〜１３と同じく化合物３とカップリングしなかった。
このビンブラスチン部位については還元又はメチルエステル加水分解及び続く脱カルボキシル化より詳しいことがわかっていないため（参考文献：Ｎｅｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ；Ｂｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０；Ｖｏｌ．３７：２２９；Ｐｏｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ．Ｒｅｎｄ．１９７９，１７３：４１４；Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１：８８）、アンヒドロビンブラスチン類似体を、Ｃ２０’三級アルコールをつけ加えてＣ１５’−Ｃ２０’二重結合を酸化させるために作り出された条件に曝露することによって（Ｆｅ2（ＯＸ）3−ＮａＢ4Ｈ、空気、０℃、３０分）（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１：４９０４；Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＰ ０４１６４０８７（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９２：１１７，１９２１３９）；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ５０３７９７７（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９０，１１３：６６６３））又はより直接的にワンポット二段階式のカップリング手順及びインシチュでの酸化（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０：４２０；Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１：４９０４）を利用することによって、各誘導体を、対応するビンブラスチン類似体にも転化した。
カップリング反応におけるＣ１６メチルエステルの重要な役割は予想できたものの、得られるアンヒドロビンブラスチン及びビンブラスチン類似体の特性のこの部位での修飾に対する目覚ましい感受性は予期せぬものだった。どちらの化合物も、Ｃ−１６’置換基の存在及び性質に対して際立った感受性を示した。単純にＣ−１６’メチルエステルを対応するエチルエステルと置換したところ活性が１０分の１に低下し、ニトリル又はアルデヒド置換では活性が１００分の１に低下し、ヒドロキシメチル基の取り込みは活性における１０００分の１への低下につながり、一級カルボキサミド置換によって、活性は１０００分の１を超えて低下した。明らかに、Ｃ−１６’メチルエステルの役割は天然物の生合成におけるカップリング反応の促進に留まらずそれをはるかに超えるものであり、むしろビンブラスチンとチューブリンとの相互作用を安定化すると考えられる天然物の生物学的特性の確立において不可欠な役割を果たす。
調査した第２群の誘導体では、カタランチンにおいて、インドールのＮＨに対してパラの位置でＣ−１０インドール置換が起きた。一連の系統的な電子供与性及び電子求引性置換基について調査した。この調査から、Ｆｅ（ＩＩＩ）促進カップリングの詳しいメカニズムについて更なる知見が得られると思われる（以下の表２Ａ、２Ｂ）（基質の調製についての詳細は以下に記載）。
表２Ａ、２Ｂでは個別に評価したが、以下の表２Ｃでは１０’−フルオロビンブラスチン（化合物１９ｂ）、１０’−フルオロビンクリスチン（化合物２８）とビンブラスチン（化合物１）、ビンクリスチンとを直接並べて比較する。表２Ｃの値は、幾つかの独立した試料を使用しての複数の試験のものである。結果は、これらの化合物が天然物より約８倍強力であることを示している。
更に、Ｃ−１０’はビンブラスチンの酸化的代謝の部位であり、代謝物である１０’−ヒドロキシビンブラスチン（化合物２３ｂ）が生成される（Ｎｅｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ １９７４，５７：１８８６）。このため、この代謝物の生成をブロックする置換が、このような誘導体の特質であると考えられた。加えて、またチューブリンに結合したビンブラスチンのＸ線構造に描かれるように（Ｇｉｇａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３５：５１９）、この部位は、チューブリン結合分子のＴ形コンフォメーションの上部の一端にあり、これがタンパク質と立体相互作用に感受性のある部位にて決定的な接触をすることを示唆している。
一部の明らかな例外を除いて、電子求引性置換基がビンドリンとのカップリングを遅延させる又は妨げると観察されているが、中性又は電子供与性Ｃ−１０置換基を有するカタランチン誘導体は効率的にカップリング反応に関与する（５当量のＦｅＣｌ3、０．０５Ｎの（ａｑ）ＨＣｌ−ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ １０：１、２５℃、２時間）。これらの一般化の例外はＣ−１０アミン誘導体化合物２４〜２６及びフェノール化合物２３であり、競合酸化反応（ｐ−キノジイミン又はｐ−キノイミン生成）を経て、カップリング反応を支援しなかった。
電子求引性置換基ではカップリングしやすさの低下にきれいな傾向が観察され（Ｈ（９０％）＞Ｆ（６５％）＞Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ（約３０％）＞ＣＮ（約５％）＞ＮＯ2（０％））、中性及び弱い電子供与性置換基は並外れてよくカップリングし（例えば、Ｈ（９０％）、Ｍｅ（９５％）、ＳＭｅ（７０％））、より一層強力な電子供与性置換基（Ｒ＝ＯＭｅ、６２％）を有する１つの誘導体は、全体的な傾向を評価するには抽出した試料の量が少なすぎたにも関わらず、効率的に反応に関与した。それでもなお全体的な傾向ははっきりしており、またインドール窒素の求核特性（その相対的な塩基性度対酸性度）又はインドールの酸化電位がカップリング及びＣ１６−Ｃ２１結合の酸化的フラグメンテーションの支援において重要な役割を果たすことを示す。
Ｎ−メチルカタランチンによるカップリングの欠如を考慮し（式１を参照のこと）、また三級アミンの不在下でのＦｅ（ＩＩＩ）介在性インドール酸化に近い先例をベースとするならば（Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０：５３３７）、結果は、最初のラジカルカチオンの脱プロトン化が第２の酸化及び続くフラグメンテーションの誘起に必要となるカタランチンインドール内で起きる両方のＦｅ（ＩＩＩ）介在性一電子酸化と矛盾しない（以下の式２）。
各Ｃ−１０’置換基も、アンヒドロビンブラスチン誘導体の直接酸化又はワンポット二段階カップリング及び酸化プロトコルを利用して対応するビンブラスチン類似体に取り込まれた（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１：４９０４）。カップリング反応にカタランチンＣ−１０置換基が与える影響についての明解な描写と同様に、天然物の生物学的特性への影響も同じくはっきりしている（Ｖｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９：１２４５；Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００９，７２：１１７０；Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８：４６０２；Ｐａｓｓａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６：６２６９）。
細胞を使用したアッセイでは１０’−置換ビンカアルカロイド類似体の細胞障害活性と置換基の電子特性との間に明らかな関係性は見られず、むしろＣ−１０’置換基のサイズ及び形状と相関する活性が見られた（Ｒ＝Ｆ＞Ｈ＞Ｃｌ＞Ｍｅ、Ｂｒ＞＞Ｉ、ＳＭｅ（１０分の１）＞＞ＣＮ（１００分の１）。したがって、サイズが小さい疎水性Ｃ−１０’置換基は許容範囲内であり、誘導体によっては天然物の効力に本質的に匹敵するが（Ｒ＝Ｈ対Ｃｌ、Ｍｅ、Ｂｒ）、より大きな（Ｒ＝Ｉ、ＳＭｅ、ＯＭｅ）又はより拡張された（Ｒ＝ＣＮ）Ｃ−１０’置換基を有する誘導体の効力は１０〜１００分の１であると判明した。
更に、アンヒドロビンブラスチン系及びビンブラスチン系にはわずかな違いがあると判明していて、この部位での潜在的な立体相互作用だけでなく、Ｃ−２０’置換基の配置との関係を反映している。このため、小さなＣ−１０’置換基を有するアンヒドロビンブラスチン類似体もアンヒドロビンブラスチンと本質的に効力が等しいが（Ｒ＝Ｆ＞Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ）、活性はビンブラスチンの１０分の１である。しかしながら、これらの化合物は、この部位でのよりサイズの大きい置換基に対してより高い耐性を示した（例えば、Ｒ＝ＳＭｅ、ＣＮ。ただしＩはない）。
ビンブラスチンの上方サブユニットにおけるこれら２つの位置（Ｃ−１０’及びＣ−２０’）は、タンパク質に深く埋め込まれたチューブリン結合分子のＴ形コンフォメーションの上部の２つの端部を表す（Ｇｉｇａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３５：５１９）。恐らく、Ｃ−２０’をｓｐ３からｓｐ２中心に変えてＣ−２０’エチル置換基の配置を変化させると、より大きなＣ−１０’置換基を有する誘導体の全てではないが一部をチューブリンに効果的に結合させ、また同等の生物活性を示させることができる。
しかしながら、研究から明らかとなった最も際立った観察結果は、１０’−フルオロビンブラスチン（化合物１９ｂ）及び１０’−フルオロアンヒドロビンブラスチン（化合物１９ａ）の挙動であると考えられた。Ｃ−１０’でのフッ素置換は（天然物の特性をこの部位で最小限にしか変化させない）この２種類の類似体の細胞障害活性を強化し（約８倍）、この部位での酸化的代謝をブロックすると期待される置換基を代表し、また最も重要なことに、ビンブラスチン耐性細胞株（ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６）に対する活性を著しく上昇させた（化合物１９ｂの場合、約８倍）。細胞表面の薬剤排出ポンプＰｇｐの過剰発現に由来するビンブラスチン耐性は（Ｌａｍｐｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，３６：２６７９；Ｐｅｒｅｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１，６１：６０３４）、典型的には、耐性再発時にビンブラスチンの有効性を限定してしまうが、化合物１９ｂの改善された活性は、この化合物が、一次医療又は腫瘍の再出現時の二次治療の両方のための改良された薬剤となり得ることを示唆している。
その特性及び役割に寄与するビンブラスチンのより詳しい構造的特徴についての研究は現在も続けられており、いずれ報告する予定である（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８：１０５９６；Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８：１０５８９；Ｗｉｌｋｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４：１１２９２．）。
カタランチン４（１４．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、１Ｍのナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）（２ｍＬ）の溶液に溶解させ、１６時間にわたって室温で撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和水性ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）により５（７．６ｍｇ、収率４９％）が得られた。
５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６９（ｂｒ ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７６．６、１７３．７、１３６．５、１３４．９、１２９．０、１２３．６、１２１．８、１１９．４、１１８．２、１１０．５、１１０．４、６１．８、５５．２、５３．０、４９．１、３８．７、３０．７、２９．７、２６．５、２１．３、１４．１、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３２３２、２９６９、２３６０、１７３６、１４５９、１２３５、１０８５、７４６ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３５１．２０５４（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+、３５１．２０６７を必要とした）；［α］23 D＋３６（ｃ ０．１４、ＣＨＣｌ3）。
化合物７（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（９４μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１６１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５分間にわたって撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により６（２７ｍｇ、収率４６％）が得られた。
６：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｂｒ ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４９．９、１３４．２、１３２．３、１２９．３、１２２．３４、１２２．３０、１２１．９、１１９．９、１１８．２、１１０．８（２Ｃ）、６４．０、５２．６、４７．５、４４．２、４１．１、２９．６、２７．１、２０．４、１０．４；ＩＲ（膜）νmax３３４７、２８４９、２２３１、１４５７、１１２３、９０６、７２７ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３０４．１８１９（Ｃ20Ｈ21Ｎ3＋Ｈ+、３０４．１８０８を必要とした）；［α］23 D−０．１１（ｃ ０．４６、ＣＨＣｌ3）。
化合物９（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００μＬ）及び無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。１、１’−カルボニルジイミダゾール（２０３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５分間にわたって室温で撹拌した。溶液を０℃にまで冷却してからＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。水を添加し（５ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５：４７：４７ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により７（５２ｍｇ、収率６５％）が得られた。
７：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９９（ｂｒ ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．９、１４８．０、１３７．１、１３５．４、１２８．５、１２３．２、１２２．１、１１９．３、１１８．２、１１１．２、１１０．４、６３．８、５５．５、５３．１、４９．４、３６．５、３０．３９、２６．９３、２１．５、１０．５；ＩＲ（膜）νmax３２９１、２９６２、１６７６、１４６０、１３６３、１１０５、７４５ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３２２．１９２４（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ＋Ｈ+、３２２．１９１４を必要とした）；［α］23 D＋０．４８（ｃ ０．１７、ＣＨＣｌ3）。
カタランチン４（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、０℃にまで冷却した。ＬｉＡｌＨ4（９．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を溶液に小分けして添加し、得られた懸濁液を５分間にわたって撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）の添加により反応を慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により８（２８ｍｇ、収率３７％）が得られた。
８：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２０１．４、１４８．２、１３５．２、１３４．０、１２９．０、１２４．３、１２３．０、１１９．５、１１８．１、１１２．７、１１０．６、６２．１、５９．４、５３．２、４９．４、３５．３、３０．５、２６．８、２１．１、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３８３、３０５１、２８４３、１７０８、１４５８、７４０ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３０７．１７９８（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ＋Ｈ+、３０７．１８０５を必要とした）；［α］23 D＋０．５２（ｃ ０．４８、ＣＨＣｌ3）。
カタランチン４（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨの溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃にまで１６時間にわたって温めた。反応混合物を０℃にまで冷却してから２ＮのＨＣｌの滴加によって酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１：２：２ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により９（５６ｍｇ、収率７０％）が得られた。スペクトルデータは上で報告した通りである（Ｋｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７８，６１：６９０）。
カタランチン４（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨの溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃にまで１６時間にわたって温めた。反応混合物を、２ＮのＨＣｌの滴加によって酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１：２：２ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により１０（５９ｍｇ、収率８５％）が得られた。スペクトルデータは上で報告した通りである（Ｋｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７８，６１：６９０）。
カタランチン４（４４．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（９．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、溶液を１０分間にわたって撹拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）の添加により反応を慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１５％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により１１（３２ｍｇ、収率７７％）が得られた。
１１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２８（ｂｒ ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７６．６、１５０．１、１３４．７、１２８．４、１２１．４、１２０．９、１１８．９、１１８．１、１１０．６、１０９．７、６８．８、６２．４、５２．６、５０．７、４７．７、３６．３、３０．２、２６．７、２０．６、１０．３；ＩＲ（膜）νmax３３５２、２９２６、１７３６、１４６１、１２４０、１０４５、７４１ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ３０９．１９７１（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ＋Ｈ+、３０９．１９６１を必要とした）；［α］23 D＋０．０７（ｃ ０．８３、ＭｅＯＨ）。
無水１：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１１（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）を、メタンスルホニル無水物（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物が室温にまで温まるにまかせ、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製した。無水ＴＨＦ（４４０μＬ）中のＬｉＡｌＨ4（３．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液をメシレート生成物（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。反応混合物を１時間にわたって撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌの水溶液の液滴で慎重にクエンチを行った。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加し、溶液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により１２（２７ｍｇ、収率３２％）が得られた。
１２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｂｒ ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４２．７、１３４．１、１３０．１、１２８．９、１２１．４、１１９．４、１１８．１（２Ｃ）、１１０．２、１０９．１、６５．６、５３．０、４７．７、４１．５４、４１．５２、３０．４、２７．８、２７．２、２３．５、１０．３；ＩＲ（膜）νmax２９２８、１４６１、１２６１、１１００、７３０ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２９３．２０１７（Ｃ20Ｈ24Ｎ2＋Ｈ+、２９３．２０１２を必要とした）；［α］23 D＋１７（ｃ ０．２６、ＣＨＣｌ3）。
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の臭化フェニルセレニル（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の９（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１８μＬ）の溶液に室温、Ａｒ雰囲気下で滴加した。３０分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により１３（６ｍｇ、収率２９％）が得られた。スペクトルデータは上で報告した通りである（Ｋｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７８，６１：６９０）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１２ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５９ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．５９ｍＬ）中のビンドリン（３、１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び５（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって２５℃で撹拌した。溶液を０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で５ａ（２２ｍｇ、８２％）が得られた。
５ａ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６１−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−５．４７（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６７、２９６３、１７３８、１４５８、１２２６、１０４０、７４８ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ８０７．４３５１（Ｃ47Ｈ58Ｎ4Ｏ8＋Ｈ+、８０７．４２５５を必要とした）；［α］23 D＋３６（ｃ ０．３８、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．９ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．４５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．４５ｍＬ）に溶解させた化合物５ａ（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄（ＩＩＩ）溶液に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により５ｂ（４ｍｇ、２６％）が得られた。
５ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８６−５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６７、２９２７、１７３７、１２２６、１０３９、７３５ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ８２５．４４２２（Ｃ47Ｈ60Ｎ4Ｏ9＋Ｈ+、８２５．４４３３を必要とした）；［α］23 D＋３７（ｃ ０．１４、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１４ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．７４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．７４ｍＬ）中のビンドリン（３、１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び６（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって２５℃で撹拌した。溶液を０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で６ａ（５７ｍｇ、９５％）が得られた。
６ａ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１６−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．２７−５．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７８７（ｓ、３Ｈ）、３．７８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４５４、２９６１、１７３７、１２３０、１０３９、７３２ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ７６０．４０８９（Ｃ45Ｈ53Ｎ5Ｏ6＋Ｈ+、７６０．４０６８を必要とした）；［α］23 D＋９（ｃ ０．１４、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１２ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．６ｍＬ）に溶解させた化合物６ａ（１９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄（ＩＩＩ）溶液に移し、Ｈ2Ｏ（１．２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により６ｂ（２．９ｍｇ、１５％）が得られた。
６ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．９６−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４５５、２９２７、１７４０、１６１５、１４５９、１２４１、１０４０、７４０ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ７７８．４１８２（Ｃ45Ｈ55Ｎ5Ｏ7＋Ｈ+、７７８．７１７４を必要とした）；［α］23 D−１８（ｃ ０．１７、ＣＨＣｌ3）．
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１７ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．８４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．８４ｍＬ）中のビンドリン（３、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び７（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって２５℃で撹拌した。溶液を０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で７ａ（２９ｍｇ、７９％）が得られた。
７ａ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．２９（ｍ、６Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３３６６、２９６３、１７４２、１６７４、１２４１、１０４０、７４８ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ７７８．４１６５（Ｃ45Ｈ55Ｎ5Ｏ7＋Ｈ+、７７８．４１７４を必要とした）；［α］23 D＋２３（ｃ ０．８２、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１８ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．８９ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．８９ｍＬ）中のビンドリン（３、２２ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）及び７（１５．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって２５℃で撹拌した。その間、別のフラスコにおいて、Ｈ2Ｏ（１９９ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。カップリング溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄（ＩＩＩ）溶液に移し、Ｈ2Ｏ（２．０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により７ｂ（４．２ｍｇ、１１％）が得られた。
７ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４１５、２９６２、１７４０、１６６８、１６１２、１２２８、１０３５、７３２ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ７９６．４２７５（Ｃ45Ｈ57Ｎ5Ｏ8＋Ｈ+、７９６．４２８０を必要とした）；［α］23 D＋２５（ｃ ０．１５、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１１ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５７ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．５７ｍＬ）中のビンドリン（３、１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び８（９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって２５℃で撹拌した。溶液を０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で８ａ（３０ｍｇ、４９％）が得られた。
８ａ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ6Ｄ6）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．９５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４５６、２９３０、１７３８、１２４０、１０４１、７３７ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ７６３．４０６６（Ｃ45Ｈ54Ｎ4Ｏ7＋Ｈ+、７６３．４０６５を必要とした）；［α］23 D＋１９（ｃ ０．３２、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（３３ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（３８μＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．１９ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．１９ｍＬ）に溶解させた化合物８ａ（６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）の溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄（ＩＩＩ）溶液に移し、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により１１ｂ（１．５ｍｇ、２４％）が得られた。
１１ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３３６７、２９２５、１７３５、１６１５、１２３８、１０３９、７３３ｃｍ-1；ＨＲＭＳ ＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ７８３．４３３３（Ｃ45Ｈ58Ｎ4Ｏ8＋Ｈ+、７８３．４３２７を必要とした）；［α］23 D＋３２（ｃ ０．１２、ＣＨＣｌ3）．
化合物１４
ＣＨＣｌ3（１．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中のカタランチン（４、４６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＨＮＯ3（２９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）で−２０℃で処理した。−２０℃で２時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−ニトロカタランチン（１４、２４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４５％）が黄色の固形物として得られた。
ＣＨＣｌ3（１．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中のカタランチン（４、４６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＨＮＯ3（２９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）で−２０℃で処理した。−２０℃で２時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−ニトロカタランチン（１４、２４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４５％）が黄色の固形物として得られた。
１４：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７−５．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７３．５、１４９．１、１４３．０、１４２．９、１３３．７、１３３．２、１２３．７、１１８．０、１１５．２、１１２．３、１０７．４、６１．８、５６．０、５２．６、４９．３、３８．４、３０．６、２９．７、２６．２、２１．３、１０．７；ＩＲ（膜）νmax３３４９、２９６０、１７３７、１５０９、１３３１ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１７４８（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ4＋Ｈ+、３８２．１７６１を必要とした）；［α］D 23＋９．５（ｃ ０．２、アセトン）。
化合物２５
アセトン（３．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３．５ｍＬ）中の１０−ニトロカタランチン（１４、２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＦｅ（１．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、５０当量）及びＮＨ4Ｃｌ（２．０３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、７０当量）で処理した。室温で１時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨの添加によりクエンチした。懸濁液をセライトのプラグを通して濾過した（ＥｔＯＡｃリンス）。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−アミノカタランチン（２５、１５４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６２％）が得られた。
アセトン（３．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３．５ｍＬ）中の１０−ニトロカタランチン（１４、２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＦｅ（１．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、５０当量）及びＮＨ4Ｃｌ（２．０３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、７０当量）で処理した。室温で１時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨの添加によりクエンチした。懸濁液をセライトのプラグを通して濾過した（ＥｔＯＡｃリンス）。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−アミノカタランチン（２５、１５４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６２％）が得られた。
２５：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．５、１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．２、１４９．３、１４２．１、１３６．３、１３４．０、１２３．６、１２２．４、１１８．８、１１０．４、１１０．０、９６．１、６１．８、５５．０、５３．１、５２．２、４９．３、３８．６、３０．７、２６．１、２１．３、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３６７、２８４３、１７１４、１６３０、１４５９、９０６、７２４ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３５２．２０１８（Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2＋Ｈ+、３５２．２０１９を必要とした）；［α］D 23＋１８（ｃ ０．７、ＣＨＣｌ3）。
無水ＣＨ3ＣＮ（１．３ｍＬ）中の１０−アミノカタランチン（２５、２７．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にまで冷却し、ＨＢＦ4（１９μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、純度９０％、１．３当量）を滴加した。反応混合物を１５分間にわたって０℃で撹拌し、次に室温にまで温め、３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃にまで再冷却し、ｔ−ブチルニトリル（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、４８％（水性）、１．３当量）を滴加した。反応混合物を１時間にわたって０℃で撹拌し、次にカニューレ（ＣＨ3ＣＮリンス）を介してＨ2Ｏ（１３ｍＬ）中のＣｕＣｌ（３８５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、５０当量）及びＣｕＣｌ2（６２１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、６０当量）の懸濁液に０℃で滴加した。懸濁液は速やかに室温にまで温まるにまかせられ、４５分間にわたって撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５０−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、グラジエント）により１０−クロロカタランチン（１８、１６．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、５７％）が得られた。
１８：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．５、１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．０、１４９．３、１３７．１、１３５．３、１２７．７、１２７．６、１２３．６、１２０．１、１１９．１、１１０．９、１１０．４、６１．８、５５．４、５２．９、５２．４、４９．２、３８．７、３０．７、２６．２、２１．３、１０．７；ＩＲ（膜）νmax３３６６、２９６３、１７１２、１４６１、１２６６、１０７８、９０９、７３１ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１５２４（Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ+、３７１．１５２１を必要とした）；［α］D 23＋１１（ｃ １．２、ＣＨＣｌ3）。
無水ＣＨ3ＣＮ（０．８４ｍＬ）中の１０−アミノカタランチン（２５、２９．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にまで冷却し、ＨＢＦ4（２０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、純度９０％、１．１当量）を滴加した。反応混合物を１５分間にわたって０℃で撹拌し、次に室温にまで温め、３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃にまで再冷却し、ｔ−ブチルニトリル（９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、４８％（水性）、１．１当量）を滴加した。反応混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメシチレン（０．８４ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を１４０℃にまで温め、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃にまで冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチを行った。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３３−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、グラジエント）により１０−フルオロカタランチン（１９、７．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２６％）が得られた。
１９：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．６、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．１、１５９．８（ｄ、Ｊ＝２３６Ｈｚ）、１４９．４、１３６．６、１３４．８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１２５．６、１２３．５、１１８．９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１１０．７、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、９６．９（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ）、６１．９、５５．４、５２．９、５２．４、４９．１、３８．８、３０．７、２６．２、２１．４、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３６４、２９２４、１７２９、１４６１、１２６４、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１８１８（Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ2＋Ｈ+、３５５．１８１６を必要とした）；［α］D 23＋１２．５（ｃ ０．８４、ＣＨＣｌ3）。
ＣＨ2Ｃｌ2（０．２ｍＬ）中のカタランチン（４、３３．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド、１７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）で−４０℃で処理した。反応混合物を−４０℃で２時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−ブロモカタランチン（１７、７．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１８％）が得られた。
１７：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、１０．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７３．９、１４９．３、１３７．８、１３３．５、１３０．８、１２４．６、１２３．６、１２０．９、１１２．７、１１１．９、１１０．４、６１．８、５５．４、５２．８、５２．５、４９．２、３８．７、３０．６、２６．１、２１．２、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３６３、２９６０、１７２５、１４６４、１２６５、１０７９、７３１ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１０１７（Ｃ21Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ2＋Ｈ+、４１５．１０１６を必要とした）；［α］D 23＋２０（ｃ ０．８、ＣＨＣｌ3）．
化合物１６
ＣＨ3ＮＯ2（５．４ｍＬ）中のカタランチン（４、９１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＴＦＡ（５．４ｍＬ）及びＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド、９１６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）で−４０℃で処理した。反応混合物を−４０℃で２時間にわたって撹拌した後、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１０−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、グラジエント）により１０−ヨードカタランチン（１６、６９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
ＣＨ3ＮＯ2（５．４ｍＬ）中のカタランチン（４、９１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＴＦＡ（５．４ｍＬ）及びＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド、９１６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）で−４０℃で処理した。反応混合物を−４０℃で２時間にわたって撹拌した後、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１０−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、グラジエント）により１０−ヨードカタランチン（１６、６９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
１６：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７３．９、１４９．３、１３７．４、１３３．９、１３１．６、１３０．０、１２７．２、１２３．６、１１２．４、１１０．２、８２．７、６１．８、５５．４、５２．８、５２．４、４９．２、３８．７、３０．６、２６．１、２１．２、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３６６、２９６０、１７１２、１４６２、１２６７、７５２ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ４６３．０８７９（Ｃ21Ｈ23ＩＮ2Ｏ2＋Ｈ+、４６３．０８７７を必要とした）；［α］D 23＋１４（ｃ １．０、ＣＨＣｌ3）。
ＣＨ3ＣＮ（０．４５ｍＬ）中の１０−ヨードカタランチン（１６、２０．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７．８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）及びＫＣＮ（８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３当量）で室温で処理した。反応混合物を８０℃で３０分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１０−シアノカタランチン（１５、１５．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。
１５：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．７、１５０．１、１３９．８、１３７．５、１２９．８、１２５．７、１２４．７、１２４．５、１２１．７、１１２．４、１１２．１、１０３．３、６２．８、５６．４、５３．５、５３．４、５０．０、３９．６、３１．５、２７．１、２２．１、１１．６；ＩＲ（膜）νmax３３３８、２９６０、２２１８、１７３０、１４７４、１２６６、７３２ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１８６３（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ2＋Ｈ+、３６２．１８６３を必要とした）；［α］D 23＋１１（ｃ ０．２、ＣＨＣｌ3）。
ＤＭＦ（０．６６ｍＬ）中の１０−ヨードカタランチン（１６、３０．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＭｅＳＮａ（１８．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１４．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）で室温で処理した。反応混合物を８０℃で６時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１０−メチルチオカタランチン（２０、１４．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５９％）が得られた。
２０：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．０、１４９．３、１３７．３、１３３．７、１２９．７、１２７．５、１２４．１、１２３．６、１１９．６、１１１．０、１１０．４、６１．８、５５．４、５２．９、５２．４、４９．２、３８．６、３０．７、２６．１、２１．３、１９．２、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３６８、２９６０、１７１３、１４６１、１２６６、１０７９、７３１ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１７８９（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈ+、３８３．１７８８を必要とした）；［α］D 23＋１３（ｃ ０．７、ＣＨＣｌ3）。
トルエン（２．３ｍＬ）中の１０−ヨードカタランチン（１６、１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２４．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）及びＡｌＭｅ3（４５μＬ、０．９０８ｍｍｏｌ、４当量、トルエン中の２．０Ｍ溶液）で室温で処理した。反応混合物を１００℃で２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を０℃での水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１０−メチルカタランチン（２１、５０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６３％）が得られた。
２１：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５、１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．１、１４９．４、１３６．５、１３３．２、１２９．１、１２８．６、１２３．５、１２３．３、１１７．９、１１０．４、１１０．２、１１０．１、６１．８、５５．４、５３．１、５２．３、４９．３、３８．６、３０．７、２６．１、２１．５、２１．３、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３７５、２９６０、１７１６、１４５７、１２６６、７５２ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３５１．２０６８（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2＋Ｈ+、３５１．２０６７を必要とした）；［α］D 20＋１６（ｃ ０．６、ＣＨＣｌ3）．
化合物Ｓ１
ＣＨ3ＣＮ（１．３ｍＬ）中の１０−ヨードカタランチン（１６、３０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｂｏｃ2Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート、２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｅｔ3Ｎ（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、４０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）で０℃で処理した。反応混合物を６０℃で１２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヨードカタランチン（Ｓ１、２４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６５％）が得られた。
ＣＨ3ＣＮ（１．３ｍＬ）中の１０−ヨードカタランチン（１６、３０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｂｏｃ2Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート、２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｅｔ3Ｎ（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、４０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）で０℃で処理した。反応混合物を６０℃で１２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヨードカタランチン（Ｓ１、２４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６５％）が得られた。
Ｓ１：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．０、１４．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝８．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７２．５、１５０．０、１４７．２、１４０．４、１３４．５、１３２．４、１３１．９、１２７．２、１２３．３、１１７．６、１１７．３、８６．０、８４．４、５８．６、５５．９、５２．８、５２．０、３８．４、３１．５、２８．１、２６．７、２１．８、１０．３；ＩＲ（膜）νmax２９３７、１７３５、１４５４、１３５３、１３１５、１１３６、７３０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ５６３．１４０２（Ｃ26Ｈ31ＩＮ2Ｏ4＋Ｈ+、５６２．１４０１を必要とした）；［α］D 23＋１９（ｃ ０．６、ＣＨＣｌ3）。
化合物Ｓ２
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＳ１（６１．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、酢酸カリウム（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５当量）で室温で処理した。混合物を１０分間にわたってＡｒでバブリングした。反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．８ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）で室温で処理した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、０℃での水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりＳ２（５４．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、８９％）が得られた。
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＳ１（６１．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、酢酸カリウム（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５当量）で室温で処理した。混合物を１０分間にわたってＡｒでバブリングした。反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７．８ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）で室温で処理した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、０℃での水の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりＳ２（５４．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、８９％）が得られた。
Ｓ２：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、１３．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｔ、Ｊ＝１９．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｔ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｔ、Ｊ＝４．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７２．７、１５０．２、１４７．３、１３９．４、１３７．２、１３０．３、１２９．０、１２５．３、１２３．１、１１８．７、１１４．６、８３．９、８３．５、５８．６、５５．８、５２．８、５１．８、３８．４、３１．５、２８．０、２６．６、２４．８、２２．５、２１．７、１０．２；ＩＲ（膜）νmax２９７６、１７３５、１３２２、１１３７、７３０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ５６３．３２８８（Ｃ32Ｈ43Ｎ2Ｏ6＋Ｈ+、５６３．３２８８を必要とした）；［α］D 23＋２２（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ3）。
化合物Ｓ３
ＴＨＦ（０．５７ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（０．５７ｍＬ、２％溶液）中のＳ２（３２．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ2（５６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３５％溶液、１０当量）で室温で処理した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ緩衝液の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヒドロキシカタランチン（Ｓ３、１９．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。
ＴＨＦ（０．５７ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（０．５７ｍＬ、２％溶液）中のＳ２（３２．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ2（５６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３５％溶液、１０当量）で室温で処理した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ緩衝液の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヒドロキシカタランチン（Ｓ３、１９．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。
Ｓ３：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７３．４、１５２．０、１５０．３、１４７．１、１３９．８、１３０．５、１２９．４、１２３．５、１１８．５、１１６．２、１１３．０、１０３．６、８３．６、５８．７、５３．３、５２．０、３８．２、３１．５、２８．１、２６．７、２１．９、１０．３；ＩＲ（膜）νmax３３７２、２９３９、１７２５、１４５８、１３４７、１１２６、７２９ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ４５３．２３７９（Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5＋Ｈ+、４５３．２３８４を必要とした）；［α］D 23＋２７（ｃ ０．９、ＣＨＣｌ3）。
化合物２３
ＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中の化合物Ｓ３（５４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）で０℃で処理した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−ヒドロキシカタランチン（２３、１７．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、４２％）が得られた。
ＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中の化合物Ｓ３（５４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）で０℃で処理した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−ヒドロキシカタランチン（２３、１７．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、４２％）が得られた。
２３：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．７７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．０、１４９．８、１４９．３、１３７．４、１３０．０、１２９．８、１２３．７、１１１．５、１１１．１、１１０．２、１０３．０、６２．０、５５．３、５３．１、５２．４、４９．６、３８．５、３０．６、２６．１、２１．３、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３８０、２９６２、１７２６、１４５５、１２２０、７３２ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１８７１（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3＋Ｈ+、３５３．１８６０を必要とした）；［α］D 23＋１６（ｃ １．０、ＣＨＣｌ3）。
化合物２２
ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中の化合物Ｓ３（６０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＨ（４．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）で０℃で処理した。反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した後、ＭｅＩ（１７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）を得られた混合物に添加した。反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ緩衝液の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮することによって化合物Ｓ４を得た。
ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中の化合物Ｓ３（６０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＨ（４．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）で０℃で処理した。反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した後、ＭｅＩ（１７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２当量）を得られた混合物に添加した。反応混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ／ＮＨ4ＯＨ緩衝液の添加によりクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮することによって化合物Ｓ４を得た。
Ｓ４のＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）で０℃で処理した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3の添加によりクエンチした。有機物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０−メトキシカタランチン（２２、１４．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２段階で２９％）が得られた。
２２：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．５、１１．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４．１、１５４．１、１４９．４、１３７．３、１３０．０、１２９．４、１２３．５、１１１．８、１１１．２、１１０．６、１００．５、６２．０、５６．０、５５．５、５３．０、５２．３、４９．２、３８．６、３０．７、２６．２、２１．４、１０．６；ＩＲ（膜）νmax３３７８、２９４７、１７１６、１４８６、１２１８、１１３７、７５３ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２０１８（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3＋Ｈ+、３６７．２０１６を必要とした）；［α］D 23＋１５（ｃ ０．７、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（３８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１２ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．６ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、１２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−シアノカタランチン（１５、１０．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２０時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−シアノヒドロビンブラスチン（１５ａ、１．７ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、７％）が白色の固形物として得られた。
１５ａ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６０、２９６０、２２１８、１７４１、１６１４、１４６０、１２３２、１０４１、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ８１８．４１２０（Ｃ47Ｈ55Ｎ5Ｏ8＋Ｈ+、８１８．４１２３を必要とした）；［α］D 23＋５（ｃ ０．８、ＣＨＣｌ3）。この反応を２時間にわたって室温で行うと、微量の１５ａ（０〜３％）しか検出されなかった。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（８０．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（１．２ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（１．２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．２ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、２７．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−ヨードカタランチン（１６、２７．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（２．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃、Ａｒ下で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−ヨードアンヒドロビンブラスチン（１６ａ、１５．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２９％）が白色の固形物として得られた。
１６ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４５１、２９５８、１７４１、１６１５、１４６１、１２４３、１０４２、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ９１９．３１０９（Ｃ46Ｈ55ＩＮ4Ｏ8＋Ｈ+、９１９．３１３７を必要とした）；［α］D 23＋０．１（ｃ １．０、ＣＨＣｌ3）。この反応を２０時間又は６０時間にわたって室温で行うと、化合物１６ａが収率４０％又は４８％でそれぞれ単離された。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（６６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．９８ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．９８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．９８ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、２２．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−ブロモカタランチン（１７、２０．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−ブロモアンヒドロビンブラスチン（１７ａ、１１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２７％）が白色の固形物として得られた。
１７ａ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ ＝１２．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax２９２６、１７３９、１６１４、１４６２、１２２８、１０４０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８７１．３２３５（Ｃ46Ｈ55ＢｒＮ4Ｏ8＋Ｈ+、８７１．３２７６を必要とした）；［α］D 23＋９（ｃ ０．１５、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（２０．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．０７ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．３５ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、６．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−クロロカタランチン（１８、５．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−クロロアンヒドロビンブラスチン（１８ａ、４．０ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、３２％）が白色の固形物として得られた。
１８ａ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．１６（ｍ、６Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６４、２９２５、１７３９、１６１５、１５０３、１４６０、１２３１、１０４０、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８２７．３７６４（Ｃ46Ｈ55ＣｌＮ4Ｏ8＋Ｈ+、８２７．３７８１を必要とした）；［α］D 23＋２４（ｃ ０．２、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（２５．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．０８ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．３８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．３８ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、８．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−フルオロ−カタランチン（１９、６．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−フルオロアンヒドロビンブラスチン（１９ａ、１０．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６５％）が白色の固形物として得られた。
１９ａ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｔ、Ｊ＝２．４、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．１５（ｍ、６Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６１、２９５６、１７４０、１６１８、１２３４ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８１１．４０６３（Ｃ46Ｈ55ＦＮ4Ｏ8＋Ｈ+、８１１．４０７６を必要とした）；［α］D 23＋１５（ｃ １．０、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（６２．８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１９ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．９３ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．９３ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、２１．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−チオメチルカタランチン（２０、１７．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−チオメチルアンヒドロビンブラスチン（２０ａ、２７．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、７０％）が白色の固形物として得られた。
２０ａ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ） ３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．１０（ｍ、６Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３５６６、２９６１、１７３９、１６１４、１４６１、１２２８、１０４１、７３１ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８３９．４０２２（Ｃ47Ｈ58Ｎ4Ｏ8Ｓ＋Ｈ+、８３９．４０４８を必要とした）；［α］D 23＋１３（ｃ ０．２、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（９７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．２９ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（１．４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．４ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、３２．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１０−メチルカタランチン（２１、２５．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（２．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−メチルアンヒドロビンブラスチン（２１ａ、５５．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、９５％）が白色の固形物として得られた。
２１ａ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．１２（ｍ、６Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６７、２９５８、１７４０、１６１５、１５０１、１４５８、１４３２、１３７０、１２２８、１０４１、７４４ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８０７．４３１５（Ｃ47Ｈ58Ｎ4Ｏ8＋Ｈ+、８０７．４３２７を必要とした）；［α］D 23＋１４（ｃ ０．７５、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（３０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．０９ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．４５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．４５ｍＬ）中の（−）−ビンドリン（３、１０．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）及び１０−メトキシカタランチン（２２、８．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温、Ａｒ下で添加した。反応混合物を２時間にわたって室温で撹拌した後、０℃にまで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたって０℃、Ａｒ下で撹拌した後、２８〜３０％のＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）により１０’−メトキシアンヒドロビンブラスチン（２２ａ、１１．５ｍｇ、０．０１４、６２％）が白色の固形物として得られた。
２２ａ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ、６Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６４、２９３１、１７３９、１６１５、１４８６、１２２６、１０３８、７３２ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８２３．４２６５（Ｃ47Ｈ58Ｎ4Ｏ9＋Ｈ+、８２３．４２７６を必要とした）；［α］D 23＋１５（ｃ ０．６、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（９３ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１１２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を２時間にわたって撹拌し、０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−ヨードアンヒドロビンブラスチン（１６ａ、２１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をピペットで混合物に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１７．６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２０当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物としての１０’−ヨードビンブラスチン（１６ｂ、５．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２７％）及び１０’−ヨードロイロシジン（２．３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ、１１％）が得られた。１６ｂ。
１６ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６５、２９２５、１７３９、１６１４、１５０１、１４６０、１４３２、１３７０、１２２８、１０４０、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ９３７．３２２８（Ｃ46Ｈ57ＩＮ4Ｏ9＋Ｈ+、９３７．３２４３を必要とした）；［α］D 23−３．４（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（４１ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１４８．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−ブロモアンヒドロビンブラスチン（１７ａ、８．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をピペットで混合物に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（７．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２０当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により１０’−ブロモ−ビンブラスチン（１７ｂ、２．０ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、２２％）及び１０’−ブロモロイロシジン（１．３ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、１４％）が得られた。
１７ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４５１、２９２４、１７３９、１６１３、１５０２、１４６３、１４３３、１３７１、１２３０、１０４０、７９８ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８８９．３３５１（Ｃ46Ｈ57ＢｒＮ4Ｏ9＋Ｈ+、８８９．３３８１を必要とした）；［α］D 23＋６（ｃ ０．２、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（５２．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−クロロアンヒドロビンブラスチン（１８ａ、３．０ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をピペットで混合物に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（２．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２０当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物としての１０’−クロロビンブラスチン（１８ｂ、１．３ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、４２％）及び１０’−クロロロイロシジン（０．８ｍｇ、０．０００９５ｍｍｏｌ、２６％）が得られた。
１８ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ．１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６３、２９２６、１７４０、１６１４、１４６０、１２３１、１０４０、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８４５．３８７９（Ｃ46Ｈ57ＣｌＮ4Ｏ9＋Ｈ+、８４５．３８８７を必要とした）；［α］D 23＋２０（ｃ ０．２、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（６０．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−フルオロアンヒドロブラスチン（１９ａ、１０．１ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を混合物にピペットで移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物としての１０’−フルオロビンブラスチン１９ｂ（４．０ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、３９％）及び１０’−フルオロロイロシジン（２．７ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、２６％）が得られた。
１９ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax２９４７、１７４０、１６５０、１６１８、１５０４、１４５９、１２３５、１１４０、１０４１ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８２９．４１７９（Ｃ46Ｈ57ＦＮ4Ｏ9＋Ｈ+、８２９．４１８２を必要とした）；［α］D 23＋５（ｃ ０．４４、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（７７ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（２８０．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−チオメチルアンヒドロビンブラスチン（２０ａ、１６．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液をピペットで混合物に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１４．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物としての１０’−チオメチルビンブラスチン（２０ｂ、５．１ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ、３１％）及び１０’−チオメチルロイロシジン（２．５ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ、１５％）が得られた。
２０ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）α９．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６７、２９６１、２８２３、１７３９、１６１４、１５０３、１４６１、１４３４、１３７１、１２３１、１０４０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８５７．４１３６（Ｃ47Ｈ60Ｎ4Ｏ9Ｓ＋Ｈ+、８５７．４１５４を必要とした）；［α］D 23＋８（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（３７ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（４５．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−メチルアンヒドロビンブラスチン（２１ａ、７．５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をピペットで混合物に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１４．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物としての１０’−メチルビンブラスチン（２１ｂ、３．１ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、４０％）及び１０’−メチルロイロシジン（１．５ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ、１９％）が得られた。
２１ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６５、２９５９、１７４０、１６１５、１５０２、１２３１、１０４０、７５６ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８２５．４４００（Ｃ47Ｈ60Ｎ4Ｏ9＋Ｈ+、８３５．４４３３を必要とした）；［α］D 23＋１０（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ3）。
Ｈ2Ｏ（２２ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（７９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及びＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．１ｍＬ）中の１０’−メトキシアンヒドロ−ビンブラスチン（２２ａ、４．５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をピペットで混合物に移し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２０当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、２８〜３０％の水性ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物として１０’−メトキシビンブラスチン（２２ｂ、２．２ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ、４８％）及び１０’−メトキシロイロシジン（１．３ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、２８％）が得られた。
２２ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６３、２９２３、１７３８、１６６２、１６１５、１４５２、１２２４、１０３８、７５０ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８４１．４３５１（Ｃ47Ｈ60Ｎ4Ｏ10＋Ｈ+、８４１．４３８２を必要とした）；［α］D 23＋３（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ3）。
塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（３０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５当量）を、ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（０．０９ｍＬ）、０．１Ｎの水性ＨＣｌ（０．４５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．４５ｍＬ）中のＮ−デスメチルビンドリン（１０．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，４９０４−４９１６）及び１０−フルオロカタランチン（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間にわたって撹拌することによりカップリング溶液を調製した。同時に、別のフラスコにおいて、Ｈ2Ｏ（９０ｍＬ）中のシュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を０℃にまで冷却し、混合物を１０分間にわたって空気でバブリングした。カップリング溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄（ＩＩＩ）溶液に移し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２０当量）を混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間にわたって撹拌した後、３０％の水性ＮＨ4ＯＨの添加によりクエンチを行った。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のＭｅＯＨで抽出し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（ＳｉＯ2、Ｅｔ3Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により１−デメチル−１０’−フルオロビンブラスチン２７（４．１ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ、２２％）が白色の固形物として得られた。
２７：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｔ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax３４６６、２９３４、１７３７、１６２０、１４５０、１４６１、１２３５、１０３８、７５３ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８１５．４０１９（Ｃ46Ｈ55ＦＮ4Ｏ8＋Ｈ+、８１５．４０２６を必要とした）；［α］D 23＋３（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ3）。
Ａｃ2Ｏ（０．１ｍＬ）を、ギ酸（１ｍＬ）中の１−デスメチル−１０’−フルオロビンブラスチン（３．１ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ下で添加した。２時間後、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を添加し、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ3を滴加した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２度抽出した。有機溶液を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＥｔＮ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：３：９７）により白色の固形物として１０’−フルオロビンクリスチン（２．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ、８１％）が得られた。１０’−フルオロビンクリスチン２８が２つの回転異性体の混合物として得られた。
２８：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、０．６Ｈ）、８．１７（ｓ、０．４Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ、０．６Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｓ、０．４Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．９６−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、０．４Ｈ）、５．２１（ｓ、０．６Ｈ）、４．７４（ｓ、０．６Ｈ）、４．５１（ｓ、０．４Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１．２Ｈ）、３．８７（ｓ、１．８Ｈ）、３．７８（ｓ、１．２Ｈ）、３．７２（ｓ、１．８Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ），３．６７（ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１．２Ｈ）、２．０６（ｓ、１．８Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．９５−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．６３−０．５８（ｍ、１Ｈ）；ＩＲ（膜）νmax２９２６、１７３８、１６７９、１４５８、１３６６、１２２６、１０３２ｃｍ-1；ＨＲＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ ｍ／ｚ ８４３．３９７０（Ｃ46Ｈ55ＦＮ4Ｏ10＋Ｈ+、８４３．３９７５を必要とした）；［α］D 23＋１０（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ3）。
本明細書で引用した各特許、特許出願及び論文は、参照により本明細書に組み込まれる。冠詞「１つの」の使用は、１つ以上を含むことを意図している。
ここまでの記載及び実施例は説明のためのものであり、本発明を限定すると解釈されるべきではない。本発明の精神及び範囲内の更に別の変化形も可能であり、当業者には明白である。
Claims (10)
- 構造において、以下の表Ａ又はＢに示す化合物に対応する、１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 構造において表Ａに示す化合物に対応する、請求項１に記載の１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 構造において表Ｂに示す化合物に対応する、請求項１に記載の１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物が１０’−フルオロビンブラスチンである、請求項１に記載の１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的
に許容可能な塩。 - 前記１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物が１０’−フルオロアンヒドロビンブラスチンである、請求項１に記載の１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又は
その薬学的に許容可能な塩。 - 前記１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物が１０’−フルオロビンクリスチンである、請求項１に記載の１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的
に許容可能な塩。 - 生理学的に許容可能な担体に溶解又は分散させた請求項１〜６のいずれか１項に記載の１０’−フルオロ−ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を微小管の形成を阻害する又は有糸分裂を阻害する量で含む医薬組成物。
- 非経口投与用に適合される、請求項７に記載の医薬組成物。
- がん、リンパ腫又は白血病に罹患した哺乳動物を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- がん、リンパ腫又は白血病に罹患した哺乳動物の治療に用いるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
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