HU230462B1 - Új bisz-indol alkaloidok mint rákellenes gyógyszerek - Google Patents

Description

A TALÁLMÁNY TÁRGYA

A találmány tárgya sz (1) általános képlet szerinti Yb©a Rosea típusú alkaloid^ vegyültek ui, 5 gyógyszerészeti lég alkalmazható, kúl esősen eitosziatikus hatású eikloptopil származékaival kapcsolatos, A. találmány tárgya az ezeknek az új alkaloidoknak és gyógyszerészed készítményeiknek az előállítására szolgáló módszerek.

lé (I) ahol a clklopropíl gyúrd a Mari 5a vagy a 14β,15β helyzetben van,

R metál vagy fonni! csoportot jelent,

Rt metpxi vagy ami no csoportot jelend

IS Rj Iridroxi vagy acélom csoportot reprezentál,

Rs hidrogén atomot vagy hidroxt csoportot jelent, vagy Rj és R₄ együtt alkot kettős kötést,

R nídí-'gen .de n' ug\ R e\ R eg\m jepm/ctlul eg\ fe-ttos κο;οο

R§ és Rf. eltérően, vagy oriocketto azonosan t «prezentálnák hidrogén és fluor atomokat, és ahol η - 1 vagy 2

A TALÁLMÁNY MATTÉAL

A vinca alkaloidok osztályának a (ö) általános képletnek megfelelő első képviselőit, a vmhlasztint (VLB) és n vinkrisziint (VCR) a Madagascar penwinkle Catbarantbns roseus-bol 'izolálták (1958). A VCR koncentrációja a növényben egy nagyságrenddel kisebb, mint a YLB-é, ezért a VCR fo forrása a VLB oxidációja (165 599 sz. magyar szabadalom, 3,889,493 az. LLS.. szabadalom). Mindkét gyógyszert több mint negyven éve alkalmazzák a rákellenes kemoterápiában mitozis el lenes gyógyszerként.

Nagyszámú íélszlmetlkas származékot vizsgáltak kémiailag és fermakofogladag és közülük csak néhány ért d klinikai tanulmányozás állapotáig (<). Van TeOingm,- λ Η. M, Sips, i. H. Beijnen, A. Búit and W. J. Nooijcn, Amleaneer Aesearcb, IX 1699-1716(1992)].

Néhány további fél szintézissel kapott fonnék került piacra uhgszerte; a vlndezln (4-de?aceíil VLB C’3 karboxamid - (llI)Laz £. Lilly Laboratories-ΐόΐ bfe^-ban, és két nor-származék, a vlnoreibin (VNR) (IV) 1989-ben és a vmLanin (V) 1995-ben a Plerre Fabre Lafeoraíorlea-tól,

.5 Λ WÖ95/Q33Í2 PCT teásban a Fíetre Fabre Laboratories mnnkntársaí új, a standard kémiai eljárásokkal elérhetetlen szerkezeti helyeken finorozott ántlfeitötlkus' ágensek felfedezéséről számoltak he, kihasználva hogy a vinblasztln és vlnoreibin szupersavas: közegben szelektíven reagálnak új termékeket produkálja. Szí a csoportot a VMunin képviseli. A. vinfhmin a vinka alkaloid családban kivételes ágens, unlkális antiangiogenézrS: tö (érhálozátnövékedes-gátlo), váSzkulans romboló (erhalozat-rombolö) és afeweiásztatikus (áttétel-ellenes) tulajdonsággal bír. A vlnfíuuin hatásosnak bizonyait, vagy hatásosnak látszik egy sor raku'pus kemoterápiájában: ancm-kis- és kissejtes tüdőráknak az áttételes mellráknál, veseráfenál, a húgyhólyag tranzieionális: sejtjeinek daganatainál, rosszindulatú mellhártya daganatoknál, és neurológiai, hematológiai és néhány más mellékhatássá! btn (John S Mg, tű Viuíluníne;: review of a new vinca alkaloid and hs poiential role in oneolngy. J. öneoá

Btew, Pmeíte 17(3) 209-224.)

A mikroíubulusokat romboló gyógyszerek, mint a v.ublasztm és az uj Unka.alkaloidok a beszámolók szerint kétféle mechanizmussal hatnak. Xagwn kis koncentrációknál elnyomják § a mikrotubuius dinamikát és nagyobb koncentrációknál csökkentik a mikrotubuius polimer tömeget (Jordán, M. A.; Leslíe, W. (2004). “Microtubuies as a Target tor Anticancer Drugs Akttee fepsews Ckmcor 4 (4); 253-265.) A meíaiazis során a mitózis gátlásával mök&feek. Ezek az alkaloidok a tubuhnhoz kötődnek igy megakadályozva a sejtet az osztódáshoz szükséges orsóépzésben. Mindamellett vndTunhmal sok rosszmttufatú sejtvonalon újabban, tű elvégzett klinikai tanulmány tó mutatta, hogy a viuha alkalo dók oitotozikus aktivitásának egzakt mechanizmusát még messze nem értettük meg.

A TALÁLKÁN V ÖSSZEFOGLAlcÁSA

A rosszindulatú daganatok: terápiájának gerincét: a hagyományos: kemoterápiás ágensek adják. Bár az újabb évtizedekben a legtöbb kutatás a molekulárisán célzott terápiás ágensekre í5 irányul célspeeifikusságok és relatíve jobbindnlatú mellékhatás profiljuk miatt, ezek az ágensek gyakran szűk mo ugm \pAiruznmaI búnak, és elméletileg rezisztencia alakulhat. ki a célzott antigénekben, vagy lefolyást mechanizmusokban:. Ezért a széles klinikai spektrumú korlátozottabb mellékhatású tradicionális kemoterápiás ágensek kutatása az onkológiában máig. aktív terület.

Az összes terápiásán hatásos természetes és szintetikus: vínka alkaloid hatásosságában korlátok vannak, és az egész világon intenzív kutatás folyik még hatásosabb szintetikusan módosított molekulákért. Meglepetted találtuk, hogy a víndotin gyűrű 14u,T5<x vagy I4fhl:5p helyzetében eikbgröpíl gyűrűt, tartalmazó néhány bisz-índol alkaloid kiemelkedő coosztat.kns I átírd moLd es eg) edűfellvun kata'-vs kükmhd/e erxologjai ke. élesekben. nemkissejtes tüdőrákba®, agydagaoatnák vastagbélráknák melanőrnánák és mellrák. terápiába®

Ez a találmány az (1) általános képlet által képviselt vegyöletekre vonatkozik.

ahoi a eiklopropil gyűrő a I4sd 5a vagy a 14β.1 helyzetben vau,

R metil vsgv fórtól csoportot, jelent,

R; mstei vagy asa» csoportot jelent,

Rá hidroxi vagy acetoxi csoportot reprezentál,

R? hidrogén atomot vagy hidroxi: csoportot jelent, vagy Rj és ife együtt alkot kettős a\*3W$t_v

R.-. hidrogén atom vagy R, és Rs együtt reprezentál egy kettős kötést, ít; és ÍR, eltérőén, vagy mindkettő azonosa® reprezentálnak 'hidrogén, és Ooór atomokat, és ahol n ^:::: i vagy 2

Egy másik szempontból a találmány az (I) általános képlet által képviselt vegyül etekre és azok gyógyszereszedleg elfogadható sóira es/vagy hídrátjaíra vonatkozik.

Eg> ntawk szempontból a ialálrmtó d) abdanos képset ató képvisel? eg\ \ag\ több vegyőlet vagy azok hidrámé tartalmazó g> og\ -/ms/eu kevircua ek.re vonatkozik.

• 6 Egy másik szempontból: a találmány az <1> általános képlet által képviselt vegvüleíek szintézisére, az ezen \ egy öleteket tartalmazd gs ogy szerészetl készítmények előállítására vonatkozik.

Egy másik szempontból a találmány az (1) általános képlet által képviselt: egy vagy több vegyület vagy gyógyszerészetileg alkalmas sóik, mint hatóanyagok hatásos mennyiségét tartalmazó g\og\Szuezei: kéx.om.emekie xonutko/fe. A talá.nnro ónabba a/ Hl ánakmos képlet szerinti vegyüleí vagy sójának terápiásán hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetíleg alkalmas vivő- es/vagy hígító anyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítményt biztosít.

ló Egy másik szempontból a jelen találmány gyógy '-zeres/eti készítményeknek az. Π) általános képlet: szerinti egy vagy több vegyüld mmmamn .hatásos mennyiségének és egy gyógyszerészeíiíeg alkalmas vivő- és/vagy hígító anyagnak, a keverésével történő gyártási eljárására vonatkozik

Még továbbá a jelen találmány egy másik, megtestesülésében iparilag alkalmazható előállítási módszereket szolgáltat az (0 általános képlet vegyületeíhez,

E találmány tárgya az fi) általános képlet vegyűleteinek bizonyos tipnsó rákbetegségek enyhítésével, kezelésével vagy megelőzésével is kapcsolatos.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEKÁSA

2ó A jelen találmány az alábbi (B. általános szerkezeti képlet szerinti áj gyógyászatilag alkalma/ható χ <, gy úldckm \ag> azok gyógyászati lag alkalmazható sóira cs\ag\ bdrátrera vonatkozik.

Az. ti) szerkezeti képlet szerinti gyógyászati lag elfogadható vegyöletek savarlőíeiós sóinak képzésére mind szervetlen, mind szerves savak alkalmazhatók.

A jelen találmány sói tipikusan, de nem kizárólag a gyógyászatilag el fogadható sók. A A>bgyászatllag elfogadható sók a találmány szerinti vegyül etek nem-toxikus sóit jelentik. A találmány szerinti vegyültek sói lehetnek savaődleiös sók. Általában a sok képződ nemek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakból. Az alkalmas savak speciítkusshb példái, közé tartoznak: a malemsav, a sósav,. a brómhidrogen sav, a kénsav, a

- 2foszforsav, a saléirornsav, a peridőrsav, a femtósav, az eeotsáv, a ptópfonsav, a szukefosav, a glíkolsav. a hangyasav, a tejsav, az aklnsav. a borkösav. a eltromsav, a pálmasav, a rntóonsav,. a hidroximalonsw, a fenileeetsav, a ghifominsav, a benzoesav, a szaliedsav, a ihmársav, tófoolszulfossav, a meíájiszulfonsav (mezilátk a nartahn-2-szulfonsav, a beh/efozoíbnsav, a nidroxinatiaiinsav, a jódhidrogénsav, a maleinsav,« pteroilsav, esersavák, és hasonlók.

A jelen találmány sói tipikusan, de nem kizárólag gyogyámtólag elfogadható sok. A *gyógyászaidag elfogadható^ sók a találmány szerinti vegyülitek nem-toxikus sóit jelenük. A találmány szerinti vegynletek sói a tetrazolil csoport, savas karaktere miatt lehetnek bázisaddiciós sók k A sőképzéshez megfelelő bázisok lehetnek alkáli lem (pl. nátrium, kálium, ütiems bázisok, alkáli földfém (pl. magnézium) bázisok. Pszichológiai szempontból elfogadhatók azok a sok, amelyben ez adón teria/ohl csoportot tartalmazó \egvutotbco az anion, például Na\ ΚΛ Lf és Mg-' kationokkal van kombinálva. Az előnyös sók nátriumot, kalciumot, káliumot. Htiumot vagy magnéziumot tartalmaznak.

Alkalmazhatók· más reprezentatív sók. mint például aoetát, benz.olszuifonáí, benzoát,

1,5 bikarbónát, bis/ulfer, buarturat, borát, kalcium utófuu kámfor'·'/ulfónat, karbonát kknulanát, cifrát, diiudroklond, etószílát es/folat, estiét fomarát. gluceptat, glukmut. glutamafo, glicoliiarzaniláí, hetófeezoreinaie, hidrobromid, hidroklorid, hidroxinaftoát, jodid, ísöfionái, laktat, laktobionát, laurát, maiát, maleát, mandulát, meziláí, meidszulfat, mrmokábum málnát, mókát, nups/nat, nitrát, oxa’át. pamoát (embonát), palmií.át, pentofonáf, feszfát/difószfát, pelígaiakforonat. s/alte-lát. sztearát. szUwceud. szukámét, szül (ár. lármát, tartarát, teokiát, tozdat. trietjodid, es \aier.U felás gyógyászaiig: nem alkalmas sók hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyidet előállításánál és ezek a találmány további kiviteli módjának tekintendők. Olyan sók például,, mint az oxalátok, tririuraeetátók győgyászafilag önmagukban nem alkalmazhatók, de a rábírnám szerinti v^gsuetex és gyógyászatilag alkalmas sói előállítási intennedierjeiként hasznosak lehetnek.

A jelen találmány szerinti vegyületek a szerves kémiai szintézisekben jártas szakember számára jól ismert számos utón élőáliftbatók az alább leirí módszerek alkalmazásával, együtt a technika állásához tartozó a szintetikus szerves kémiában ismert módszerekkel, vagy azoknak a szakember által méltányolt változatai vak Az itt preferált módszereknek az alább leírlak csak részéi képezik, azokra nem korlátozódnak. Az (1) általános képlet szerinti új • S · vegyületek elöálhibátok az ebben a szekcióban leírt reakciókkal és technikákkal, A reakciókat olyan oldószerekben, hajijuk végre, amelyek az alkalmaz®® anyagoknak és reagenseknek, valamint a végrehajtandó átalakításoknak megfelelnek:. Az alábbi színtetikns módszerek leírásánál is,, érthetően, a kísérletek és a feldolgozási eljárások afedi összes reakció kordhremt. konok az oldószert, a monaot, reaktto hosrerseoJeK-r. a kfeétkr időtartamot xs a. feldolgozási procedúrákat úgy választottak meg, hogy azok a reakcióra nézve standard körülmények legyenek, hogy azt a területen jártas szakember könnyen megvalósíthassa, A szerves kémiai szintézisekben jártas szakember száradra magától értetődő, hogy az adott molefcnla különböző részein jelen fevő funkciós csoportoknak kompatibiliseknek kell lenniük az adott osztályba tartozó (1) képiedet, és kompatibilisek lehetnek a néhány teirt módszerben szükséges néhány reakciókörülraennyel.

A. találmány (0 általános képlet szerinti vegyületei preparálhatok az alábbi reakelóséma szerint. Ez a séma. a fe szintézis ólakat foglalja magában, de csupán, ezekre a lehetőségekre nem korlátoz.

SS

Η ;

CHO COR_:

A Giátiurn· a/ d) alta'ares képlet szenna segyukteke: \ pg az>>\ gvogvaszau ag alkalmas sóit, valamint a gyógyszertechnológíában ismert egy vagy több vívoanyagot és/vagy higitöanyagot (exeipienseket) magában fogiaio gyógyszerkésám^ényeket is nyújt Az

5- exeipiensek akkor alkalmazhatók, ha a többi összetevővel kompatibilisek és a befogadó személyre (azaz páciensre) nézve nem mérgezlek.

- 10 Egy másik megvalósulási formájában a találmány győgyszeikészitmény előállítására. szolgáló az (1) képlet szerinti vegy ül eteknek, vagy sóinak legalább egy excipienssei való összekeverését, magába foglaló eljárást is szolgáltat,

A találmány vegyöletei csakúgy, mint azok gyógyszcrészetüeg elfogadható sói felhasználhatók csak úgy. vagy alkalmas módon gyógyszerkészítmény ferm^aban. Ezek a vegyületek (gyógyszerek) lehetnek szilárd, folyadék, vagy feltolvadék formában és a gyakorlatban szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti adalékanyagok vagy segédanyagok •adhatók hozzá, mint vlvőarnugok. kötőanyagok, hígítók. stabiuzáiók, .nedvesítő és emnlzitlkáló ágensek, pH- és ozmomts nyomás befolyásolok. ízesítők vagy aromatlzálőL csakúgy, mint n gyógyszerkes/ífost eloscgno. formulalást adalékanyagok.

Az mruzios terápia kulcskomponense számos rákkezelési lennek. Tipikusan a gyógyszer mt'.arenas beadhat efenti, de elv , t he »zet«Á e tó,Ihat ah <1 < ;O^vtó mm miK ohm adják, mini ohmmuszkoláris injekció esetén. Esetenként hóinsz injekciót adnak» máskor hosszan ható készítmények, pl. depó injekciók a hatásosabbak, A gyógyszerészeti oldatok mind fekvőbeteg, mind járőbeteg technikákkal adhatók. Az otthoni infúziós terápiában részesülő betegek érezhetik az otthoni környezetbe és családi gondoskodásba visszatérés megelégedettségét.

Hóm ős ezeknek s hiszmdol alkaloidoknak alkalmazásában, hogy sok esetben a hatásos dózisok viszonylag alacsony és a parenterális helyett a sokkal kényelmesebb orális ,2ö készítmények egvtórmán hatásos opciót nyújtanak. Ráadásul ez általában sokkal alacsonyabb költsége; jelent a paciens es a biztosftóK szamát a.

A gyógyszerkészítmény lehet dózisonként előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdözis formában. Egy ilyen egység tartalmazhatja az (f) általános képlet szerinti egy vagy több vegyüleínek vagy sójának hatásos dózisát,, vagy a hatásos dózisnak egy tört részét ágy hogy egy adott idő alatt többszörös dózis egységgel legyen beadható a terápiásán eífektiv mennyiség. A napi dózist tartalmazók az előnyös egységdőzísú xcsar«\e· \ m nt fentebb eml fehuk az em ι.,,,χηη ig no.tsaoak rre^íe elő tirt részéi tartaímazök. Ilyen gyógyszerkészítmények a gyógyszertodomány bármely jól ismert módszerével preparálhatok.

A gyógyszerkészítmények minden alkalmas úton beadhatók, például orálisan, parenieráiísan (köztük szubkutáu, intramuszkuláris, intravénás úton), ilven készítmények a győgyszisrészetí tudomány bármely ismeri módszerével preparálhaték. példád a hatóanyag és a segédanyag(ok): egyesítésével.

Orális beadásra, alkalmazva a gyógyszerkészítmények lehetnek diszkrét: egységek, mint kapszulák:; porok, vagy granolak; oldatok vagy szuszpenziók vizes vagy .nem-vizes folyadékokban, iablenakert sags Kapszulaként \,do mali? beadáshoz a hama-uvg komponens kombmu.lnuo például .nem toxikus, gyógyaszatilag alkalmazható vivöans aggal, például etanollak gkeernmeh \tzzd és hasonlókkal· A porok cs granuíák eieahithavfe a huazanyagnak alkalmas finomságom történd borításával, majd a hasonlóan elperrirt -vivöanyaggal. úg> mint ebeid szénhidráttal, például keményítővel· vagy oranoiiollal való összekever,'\c\ cl· ízesítő, konzerváló, diszpergáld és színező anyagok szintén lehetnek jelen.

Kapszulák készíthetők a fenti módon, történő borkészítéssel és annak zselatin vagy nsm15 zselatin hüvelyekbe való betöltésével. .A töltés művelete előtt síkosltő és kenőanyagok. mint például, kolloid szilikagék lelkűm, magnézium-sztearák kaiciooi-sztearái, szilárd políetüengbkoi adhatók a porhoz, Az. emésztés közbeni gyógyszer hozzáférhetőség növelésére szétesést vagy oldhatóságot növelő ágensek, például agar-agar, kalcium-karbonát, vagy nátriurn-kísrbonát szintén alkalmazhatók, Sőt ha szükséges alkalmas kötőanyagok,

- kentük (.e/nucrodo ágensek is adnátok a kcvomk \ \ ncgte e o no Μίνζροκ κο/e tartoznak a keményítő, zselatin, természetes cukrok, mint a glukóz. \ag\ beta-lukidz, gabona édesítők, természetes és szintetikus gumik, mint az acaeia, tragaeanth, nátríum-aigínát, karboximetiieeílulöz. polietilén glikol, viaszok, és hasonlók, h győgyszerionnákban használt kenőanyagok közé tartoznak a nátrium-ok-át, zselatin, nátrium sziearát, megnézinm-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acélát, nátríum-kíoríd, és hasonlók. A szétesést segítők közé Μ,ΐο^Λ a Ad'ie.oíe mcuicellulon og? . bemom , v„r,m gunu. «x h?-num\ nem korlátozva az említettekre.

Á tabletták például a porkeverek elkészítésével, nedves vagy száraz grannlutassal, vagy sikoeító és dőzintegráló anyagok hozzáadásával, inaid tablettákba préseléssel fermalálhatők.

.30 A porkeveréket a megfelelően porított vegyület a fent leírt hígitóanyaggak vagy hordozóval, és opcionálisan olyan kötőam ogokkak mint a karboximetibceHulóz. aligiu.u, zselatin, vagy a

-12polívínii-pirroliőín, egy Olyan oldal vísszatartövai, mint a páráim, egy olyan reszorpeiö gyorsítóval, mini egy kral emer só. es vagy egy olyan abszorpciós ágenssel, mint. a bemerni, kaolin, vagy a dikulciurn-fos/iat történő összekeveréssel Lcs/tuk. A poranyag olyan kötőanyagok, mint szirup. kentem liö paszta, acadia gyanta,, vagy cellulóz, vagy polimer anyagok oldataival történő nedvesítésével é$ szitán való átnyomásával granulálható, A granui'álás allémat!vajaként a porkeverék áífettathníö tabletta gépen és az eredmény grandiakká törött nem tökéletesen formázott hengeres golyók, A grannlák a tabletta koekafertuává. való kötődésének elkerülésére sztearínsav sztearát sö, tálkám, vagy ásványi okú hoz? aue ásásul síkomhaték A s kostán xeserék emum tehkttukku préseljem A jelen

W találmány szermtí vegyétek vagy sója kombinálható szabadon, folyó semleges hordozóval és direkt módon a száraz vagy nedves gramüációs lépések nélkül is tablettákká préselhető. A találmány szerinti vegyületnek vagy sóinak nem-toxikus vivöanyaggal történő diszpergálásával szuszpenztók kes/ütteíok. Hozzáadhatok oldhatóság növelők úgy, mint emulziükálók, mint etoxílezeít ízoszieril alkoholok és polioxiedlén szerbitől éterek,

IS' konzerválok, tz adalékok: égy, mint borsmema olaj, természetes édesítők, Szaharán, vagy más mértét séges édesítők, és hasonlók.

Az. egység dózisé orális készítmények ahol lehetséges mikrokapszdázhatok. A készítmények készíthetők különleges anyagú polimerekkel, viasszal, vagy hasonlókkal történő borítással, vagy beágyazással, égy, hogy meghosszabbítsák, vagy kibírtak a felszabaditást.

Jelen találmányban a tabletták és kapszulák előnyösek a gyógyszerkészítmény átadására.

A rn n,omulatt. »\o„? a „xezekí·'’ fe-ejem- magúban íbgkfeu ₊z alhpet \u lefedésének kizárását vagy késleltetését, vagy eg\ előzőleg sújtott vagy elege χ/.οuh alanyban vagy páciensben, való kimúlásának megakadályozását,

A jelen találmány rák kezelésére megelőzésére szolgáló kezelési módokat nyújt különösen a

2:5 leukémia, nem-kissejtes tüdőrák, vastagbél rák, agydaganat, meianóma, veserák, prosztatarák és mellrák esetén,

A temu^.n ’uuos műn m-cg t?t t muauKeget eem umms o\.m t\-m^aj összehasonlítva, aki Ilyen mennyiséget nem kapott, a betegség, rendellenesség vagy mellékhatás jobb kezelését, gyógyítását, megelőzését vagy enyhítését eredményező vagy a betegség vagy rendellenesség előrehaladásának, ütemét csökkenti. A kifejezés jeieniéskőre

- 13 magába foglalja a normális fiziológiai fonkeló fokozását is. A terápiában az (1) képlel szerinti \v.«\ufot wgv sornak ΐαζζη^ο vfosos iPírnuxtse^u ktm.H aiapans ágként iá beadhatok A hatóanyag, ezen felül gyógyszerkészítmény formájában ss alkalmazható.

A találmány szerinti vegyül el vagy sójának pontos terápiásán aktív mennyisége .számos 5' faktortól függ, melyek — többek közötk de nem kizárólag - magokba Bgblják a kezelt alany (befog) korát és a testsúlyát, a kezelést igénylő konkrét rendellenességet és annak súlyosságát, a gyógyszerkészítmény/ összetétel természetét, a beadás módják és végső soron a kezeid orvos vagy állatorvos belátásán múlik.

is A találmányt a következő példák tovább definiálják. Hangsúlyozni kell, hogy az. itt adott példák csak illusztrációk. A fenti ismertetésből és a példákból a szakterületen jártas •szakember meghatározhatja a találmány lényeges jellemzőit, és annak szellemétől és tárgykörétől vafo eltávolodás- nélkül tehet számos változtatást, módosítást, hogy a találmányi adaptálja különböző alkalmazásokra és teltételekre. A találmány ezért nem korlátozható az f5 alábbiakban edutVU iüusztrafiv példákkal, azt inkább az eiöforjesrtett igénypontok határozzák meg.

Az (!) általános képlet szerinti vegyöletek általában a szakterületen jártas szakember megszokott általános tudása alapján és/vágy a következő Rélda és/vagy Inremtedier szakaszokban eloterfosziett módszerek szerint előállítható!. A szakterületen jártas szakember az oldószereket, hömérsékimekek nyomás értékeket, és más reakeió körülményeket könnyen kiválaszthatja. A kiinduló anyagok kereskedelmileg rendelkezésre állnak és/vagy a szakember által könnyen előállíthatok.

- 14 lO-Brómvindeliut [Oorka-Kereskényi, A., Szabó,: L,, Hazai, L., Lengyel, Mi, Szániay, Cs„ 3r., Sánta, Es,, Kakas, Oy„ and Szantay, Os, /Ammeyaks, 71,1553-1563 (20()7)1 (1.466 g, 2,74 mmol) oldottunk dlklőrtneíánban ÍSO ml) argon alatt, és Ö^cC4on Ά/·<\< nexánes éidatbab iheüicínkei (0.94 mL ó,°9 mrauh, maja dyndometánt (0,44 ml. 5,46 mrstcl) ímehtaltunk az oldathoz. A reakció keveréket 30 percig O''C-οη, majd 6 órát szobahőmérsékleten kevertettük. Egy éjszakán át állni hagyás után további dietlleinket 16,99 ml) és dnndoutefáut (0,44 ml) adagoltunk. 4 óra szobkkmérsékkten keverraks után a raakciókeverékei leszűrtük, a szúrkthez dlklőrmetánt Í10Ö ml) adtunk, és vízzel (löd ml) mostok, A vizes fázist dikkonemuk mostuk (2x50 mi). Az egyesített szerves fázist. magnézium-szulfáttal

W száritodak,. és az oldatot vákuumban bepárol luk. ík nyersterméket preparativ VKK-wl· (diklómmetán-metanol 21kl) tisztítottuk, és 910 mg (60¾) ciklópropano· származékot sárga szilárd anyagként izoláltunk. Op, 226-228°O. Moltőmeg 549,45 gúaol u\dí 7S7OJ.

VRK f€HAki-metanol 20:1), Ez 6.50.

[«j% ~ -ŐÖ.9 (¢= I yklofoform)

IR (KB;); 3436,2970, |748. 1728, 1253,1188, 960 crkb *H-NMR (506 Miíz, DMSO-ík) § 0,29 ina 1H, B^-15); 0,64 (m, 10, H_x-22); 6,67 (t, >- 7,5, 3H, HvlS); 0,78 (ASq, 7*= 142, 7- 7,6, IH, M_x~19); 0,81 (m, IH, 17-22); 1,14 (m, IH, H_a14); 171 (ABq, 7= 14,1, J- 7.0, IH. 11,-19); 1,9? í_S, 3H, HvCfJ 7}OCOO ll·,); 2.10 (m, IH, Hy-6); 2,19 iddd, 13,5, 7- 10,6,7- 3,3, 1ÍL ík-6); 2,36 (s, I Η, H-21); 2.40 (dd, 2- 10,8.

7- 3,6. lik ]í_t7κ 2.46 (td, 7 - 10,0,7- 9,1. |H, H,_;-5); 2.58 (s. ?H, H_?-X{1 sOH,); 3.11 (td ,

7- 9,1,7- 3,3, IH. H,·.-?); 3,N (d br, 7- 10,8, IH. Fk-3); 5,46 (?, 1 Η, H-2k 3,6'· (>,, 3H. Hv O ItoCOOt ÍL,i, VI (s. 3H, HL~C(11 sOCIL); 5,21 (x 1H. H-l 6.42 (v 111,11-12); 736 (a. iiLi-k9);7J6to,ÍH, OH).

^;?C-HMR (125 MHz, DMSÖ-<A) ő 7,9 (C-18); 8,6 (C-22); 11,4 £044); 15,8 (0-15); 20,8 (C25 00200X217 32.8 (0~kk, 38,4 (0-0, 40.4 (C-2UK 44,4 SO-x; 517 A7~), 51.8 (0C(16.)COOCÍ-L); 52,3 (C-5); 52,5 (G-3); 56.2 iC-C(l DOUl-o, 69.6(0-21); 76,4 {€-17); 77,9 (0-16), 83 i iC -2), 94 u (C-í ?í; 99 0 ít - ψ). 126.4 (C-9); 1.2 V (0 8); ¹527 ₍C43), 155.0 (ΟΙ Ο; 1 69,9 f C- Oí 17)000010); 171.6 (C-C( 16)000(72),

HRMS: 549.15945 (CVMVkSr. ede. 549J5948). ESLMS-MS (549.16^ e-d35) (ml mt.

489(100); 471 (3); 429(7); 40 1(3); 266(23).

- 15 14J5-

lOriJróm-MJS-eikfeprupauuviudulint (1,341 >1 2,441 mmol) oldottunk metanolban (67 ml), a keveréket lehűtüttdk 10 ^öC-ra, majd argon, alatt esuntszenes palládiumot (2,012 g) és nátrium horuhidridet (1,385 g; 36,615 mmoí ) adtunk hozzá adagonként. 30 pete után néhány csepp jégecetet adtunk a reakció keverékhez. <4 katalizátor kiszűrése utón a szűri etet bepótoltuk, feloldottuk diklonuetánban (150 ml) és 10 «-os vizes mnrium-karbunát oldattal mostuk. A vizes fázist díklórmetánnal (50 ml) mostuk és az egyesitett szerves fázist vízzel

IS (100 ml) extrahálUrk, magnézium-szulfáttal szántottuk, és az oldatot benároltuk. A memtermeket pu.par.nri YRR-\jI (dtklmomctau-melanei 2<k8 ks/tttodnk, ex “07 mgftCOo fehér kristályos anyagot kaptunk, Op. 89-9 Γ€, Moitörneg 470,56 gttnol

VRR (Cl-riCO-metanol 20; I), 16-0,52. fetj^'o^::: -34,4 (o-d. dlklórmetáu)

ÍR (KBr) 3440,2062, 1741, 1613. 1590, 1371, 1250, 1039 emÁ 'H-NMR (800 MHz, DMSO-fo) d 0,29 (m, 18, Η<_λ~Ι5}; 0,60 (m, 18. 8,-22 K 0,65 (t > 7,3, 38, 8₃-lB)· 0,81 (A8% 7- 14,0, > 7,3, 18. 8,-19); 0,82 (m, :iH,H,-22k 1,13 (m,_: 18, 8«14); 1,69 (ABg, 7- 14,0, > 7,3, 18, i3_r19); 1,9? (s, 38, H₃-C(17)ÖCOC8s}; 2,10 (dk?18,5, 7- 9,2, 84, H_r6); 2,1? (ddd, 7- 13,5,7- 10,0,7- 3,4, 18, 8^6); 2,31 (s, 18, 8-21);

20- 2,34 (dd, 10,9,7- 5,7, 18, Hr-3); 2,39 «7- 10,0, 7- 9,2, 18, 8„~5); 2,54 (s,_: 38, K₃,

N(f)CHA; 3,14 (td , 7- 9,2,,/- 3,4, 18, Kp-5); 3,19 (d bt, 7- 10,9,18, 8_r2); 3,41 (s, 18. 82}; 3,67 (s, 38, 8_r C(I6)COOCH₃); 3,71 (s, 311, H._rC(l i)OCH,0; 5,23 is, 18, 8-1?}; 6,21 (d,,/- 2,3, 18,8-12); 6,29 fdd, 7- 8,3,7- 2,3, 18,8-10); 7,36 (d, 7- 8,3, 1H, 8-9): 7,74 (s, 18,08} ^bC-\MR (200 MHz, DMSO-ió} δ 8,0 (C-l 8); 8,5 (C-22); 11,3 (C-14). 15,8 (C-15); 20,8 tCC(l?)ÖCOCH.0; 34,1 (C-19); 38,5 (C-l); 40,3 (C-20); 44,5 (C-6); 51,6 (C-7); SLS (C~ 0(I6)€OOCll·}; 52,69 (C-5); 52,74 (C-3); 55,1 (C-C(ll)OC8j); 69,4 (C-21); 76,5 (€-!?>;

78,1 (C-l6); 83,2 fC-2); 95,6 (C-12); 104,9 {C-10}; 123,0 (C-9); 126,3 (C-8); 153,4 ÍC-13);

160,4 (C-l 1); 169,9 (C- f (1 }OCÖCHO; 171,7 (C-C(i6)COOCHj).

- 56 MS; 471 .'.Μ-41.). ES-MS-MS <471,3<cld35) írd. na.

%): 411(100); 188(288

L példa; 14J5-Cktoprc

Diklormdán (30 ml) és deszhlláh víz (30 ml) keverékéhez katáraatm szulfátot (238 mg) adtunk és a keverékei vizes ammónium-hidroxíddal pR~8~ra lúgoshottuk. Exrrafcdó után a vt/e* íú/jsf d;>ue;:retáu!s<d <2t> rúd mr^ek ,v egxesított szenes tiz.rt magúé/, um-vul hutai szári untuk. és- az oldatot vákuumban bepdrohuk, 200 mg <0,594 mmol) kauraatín bázist kaptunk és azt 14.15~aklopmpotwndolítmaí (280 mg; 0,594 mmol) egyun feloldottuk 0,1 Af

IP HCI (11,2 ml), desztillált víz (11,2 ml) és 2,2,:2-tri0aeretanol (2,2 mi) keverékéhím, majd argon alatt: FeChxél-ixO-ot (802 mg; 2,97 mmol) adtunk házzá, Λ reakclóksvoréket 2 órán keresztül ö'C-on kevertettűk és desztillált vízben (1,9 ml) oldott nátrium borohidriáet (24 mg; 0,594 rmnol) csepegtettünk hozza. 30 pere (F’C-on történt kovortetés: dán a reakeiéelegyhez 25%-os vizes ammdmura htdrov.dot (12 ml) adtunk és leszúrtuk, A szünetel diklömtetánnal (3x60 ml) extraháltak, majd az egyesíted szerves fázist desztillált vízzel (1Θ0 mí) roosínk, magnézium-szültártai szárítottuk, és az oldatot bepárol tak,

Á nyersterméket preparaifv VRlCval (etnaeetát-meianol 9:1) tisztítottuk, és 244 mg p)®,·,; halványsárga kristályos; anyagot kaptunk..

- ΜΑ bázisból szölíit sót preparáltunk. 41 mg (0.650: .mmél) l4,IS~ciklopmpane~ -anhidreu vüasztínt oldottunk diklórmetán (0.4 ml) és etanol (0,025 ml) keverékében, majd 0,028 ηΊ kertes etannl t. nnno’ ee ken^nh e-, loo ni e.v.dbeh <e\s.te,\CE sütünk hova nund a kei ereket özan/ru pároltuk Λ sz-hirn termeket ehetiléténél kezeltük és üres után 34

5' mg 14J5-eiklopropanoanhidrovtnblasztín szulfátot kaptunk. Op. (szulfát) 242-244^öC. Moltömeg (bázis) 806,99 gimol (€47¾)¾^¾). MolSmeg (szulfát) 905,06 g/mol »,W).

VRK (buzid (CH;Cl:-metanol 16:1), .60-0,45,

VRK (szukát) (CM?CI.'-metanol 10:1), AHX45, iö 1R iszitkát) (K Rt í 3416, 30Ή, 29e3, 173o. 1M4. 1503, ¹444, {?7,3 etr ' ^SH-NMR (800 MI-U, DMSO-^TFA) § 0,56 (br. HL H«-15); 023 tbr, III H_x-22): 0,&< íbn IH, K-229 tvr (Um 311 H-lSk 1.00 (t br, Ni, (t_rt$'); 1,3“ φ_Γ, HL H H9); L?3 _GU, HL %-14); 1,87 (br, 1«, Hy-'19); 1,95 (bt; 1H, H_r6); 2,05 (s, 3H, H₅-€(17)OCOCHi); 2,05 (br, IH, H_;-I9’); 2,10 (br, IH, H_a~17’); 2,25 <br, .1¾ %-6); 2,67 (s, 311, H~N(l)€Hj); 2,75 (br,

Hl, K.,,-3’): 2,99 (br. Hl Hj-IT); 3,21 (br. 2H, H«-3, H«-5); 3,36 (br, Hl, H_<r6’): 3,45 (br. 111 H-2h; 5,4n (br. HL 11,--50: 3.52 (br. Hl 11 -5k; 3.55 (hn Hl H.<-5); 3.54 í_á, 3H. H_?C(‘6 (COOCHíl 3,ól (s, IH, H-2); 3,67 (br. Hl, ííg-3); 3,69 (br. Hí, H_r6’>; 3,70 (br, IH,

H. ,_r2H); 3,79 (s, 3H, H_r €(16)COOC1H); 3,80 (s, 3H, Il-€(1 l)OCkh.k 4,00 (br. Hl, IR21 ’); 4,10(4, >/^:::: 12,7, Hl, H_r3’); 5,23 (s, 1.¾ H~I7); 5,75 (br, ÍH, H-Í5’j; 6,50 (s br, Hí, H29 12); 7,04 (s br, 1H, H-9); 7,03 ;hr, Hl H-10^;); 7,11 (br, Hl. H-IH): 7,32 (br, IH, H-I2H;

7,57 (br, Hl H-9’); 8,23 (br, IH, H-4); 1122 (br. Hl, H-4’).

'-Y-NMR (200 MHz, DjOClNCN 1:1)8 6,9 (C-22); 7,8 (€-18); 10,2 (€-14); 115 (€-1 Sk;

15,4 (C-15); 19,0 (€^>; 20,7 (€-€(17)O€Ö€Hj); 27,4 (C-19’1 29,7 <€-I4’);. 34,3 br (Οι *”n 35.9 (C-H); 38.2 (€-10 40.0 {€ 201 44,4 (C-6): 45,3 (C-3H, 47,9 (C-21’): 50.4 ÍC-3);

50.6 (€-5): 51,5 (í'Mt; 52,4 (C-G lókCOOCH O; 52,8 (€-€(lft)€OOCH₅); 55,0 br (C-lő^-);

56.3 (C-C(inOCIb): 55,6 (€-5'): 96.5 (C-21). 74,7 (€-17); 78,1 (C-16); 80.4 (€-2); 94,7 (C12); 111,9 (€-7’); 112,1 (€-12’); 117,9 (C-9’); 118,8 (C-IO⁵); 120,8 br (C-10); 1.21,9 (C-11);

I. 22,2 (C-Ó); 124,5 (€-15’); 1,24,9 (C-9); 128.6 (€-8’); 1319 (€-2’>; 135,8 (€-20’); 135.9 (C13’); 152.5 (€-13); 157,9 (€-1I); 169,9 (€- €(17)O€OCH₃}; 171,6 (€-€(! 6C0O€H<); 172,5 (C-€(ló)COÖCHj).

HRMS: 807,43268 {C4-ÍI9OHA /M^H cMe. 80“ H2“4). Ibl-MS-MS (807,43@cid55) írek mt.%): 747(100); 577(491; 559(16); 522(45); 490(19); 379(8); 352(29); 337(10); 238(9).

- OS 4., példa: 14J5-Cikloprepanovinbbsztin

2) NaBH,. ICO

l)Fe,(ox)„6H „O ak,

CF Cl 1,011 HCi Η O

hfeCO * VWwOj

COOCH,

3,0 g (6,21 mmos) Fe;;{oxalát)íx6H;O-t oldottunk desztillált vízben P25 ml), majd az oklatot 5 0C-ra hunktúk és a keveréken át 10 percig levegőt buberékoltaímnk. Ekkor 167 mg (0,20? ramol) 14,15- dklo^őpanöar^^ovbhlasztmt adtunk 0^QC-on_:0,1 Λ1 HCÍ (5,0 ml), desztillált víz (5,0 ml) és 2,2,2-friSuoroelanol (1,0 ml) keverékébe, és nátrium borobidrid (157 mg; 4,14 mmo'l) desztillált vizes oldatát (10 ml) csepegtettük areakeiédlegybe, 30 pete kevertetés után,

25%-os vizes ammóniám otOox.det (23 mi t adtunk. és dikíérmeián-metanol 9:1 (3x100 ml) W elegyével extraháltuk, az: egvcsuett szerves tézist desztillált vízzel (100 ml) mostuk, magrtéziura-nzulfehal szárítottuk és bepároltuk, A. nyersterméket preparaiív YRK-val (dikldromelámmeianöl 10:1) tisztítottuk, és 25 rag terméket kaptunk, amelyet azonnal szulfát sóvá alakítottunk, A bázist feloldottuk diklénKCtáit (0,24 ml) és elánul (0,16 ml) elegyedem majd 0,16 ml kénsav (0,030 mmolheíannl elegyet adtuk hozzá, ás a keveréket szárazra pároltuk. A kapuit szilárd uruagot dsetiléierrel kezeltük és szűrés után 24 mg (1.3’\) 14,15cikfepropauovinblasztín $/ul latot kaptunk halványsárga kristályos anyagként Öp.

- Η · (ssulBt0280¾. MnlOteeg (bázis) 825,00 gteol (C^O^^'Oa). MollOnieg (sznlídi) §2:3,08 g/raoI (Cd ? HON 4.013 S).

vrr <_xfo.·'^ *cii .f i<~wowo ion. r - o,*§

VRK (szultán «.CiK'l-niefonol 10 H, 6- O.P.

ÍR (szöBí) (MBr>3072,3432, 2§S 1, 1736. 1040, .1614,1460, 1357 esH.

to4«. (809 MHz, R₂O6CB₃CN Hl) 6 0,67 te, ÍR, H_Í(:H5); 0.99 (m, 1H, R₂-22); ((91 (1, /- ~A 30, H₃H8/; 1,03 (1, /- 7,0, 3H, IR/8): Π21 (ABq, /- 14,3, /- 7,9, IR, H_v)9); 1,39 te, Hl H-14’); 1,41 <m,_: IH, 1R-14); 1,59 (m. Hl R₂-19/; 1,60 (00,,0- 14.6, /-^: 7,0, ÍR, 0-15/: 165(0,/- 14,6, Hl H_r15/; 1,95 (ABq,/- 14,9,/-7,3, lH,H_y~1.9); 2,08 (s.

3H, HOCÍi7)0000¾)) 2,04 (ddd./- 14,4, J- 19,6,/- 4,3, 1H, R«-6); 2,26 (dl, > 14,4, /- 8,7, IH, R_rő): 2,32 (dd,/- 15,7, /- 4,4, IH, ÍR-17'): 2.65 (s, 3R, 00(1. OH); 2,85 <MO 14,5, /- 6,0, ÍR, R_;r5); 2,98 (00, /- 11,9, > 3,3, ÍR, R«-3); 3J2 /d. 7- 112. /9,6, ÍR, H«-5>; 3,16 (s, Hl 1-(-21): 3,1 g (AB, 2R, 102Γ); 3,35 (00, /- 16,9,0 6,3, ÍR, H,_;6/;. 3,55 (s, 1H, R-2); 3,69 (m, 1R, H_?-5’>; 3,62 (m. Hl R_<r5/: 3,64 (s, 314, H₃15 0(16/0000¾ >: 3,64 (m. Hl Hp-S); 3,67 (0 bt, /- 11,9, Hl, H_r3); 5,80 (dd, ,O 15,7,,/=«

IA2, ÍR, H₃-1~Z: 3,82 (s. ?R. H₃-C<11KICI-O: 183 (s. 3H H«- 0(16)0000 H,); 3.92 {d.7=IA5. Hl II -3/; }42t00. / 16.9. 7 '13, ÍR, R,te). 5,27 p Hl ÍR, II12); 6,76 (s, ÍR, R-9); 7,16 (m, ÍR, H--19’); 7,23: (m, 1H, H-IH); 7/1 <d,/- 8,0, IH, R-12/: 7,61 (d,/-8,0, Hl R-9’); 8,75 (s, ÍR, R-H).

^í3C-NMR (200 MHz, DARCDiCN Hl) 6 6,1 (C-18/: 7,0 (C-22); 7,8 (C-18); 10,4 (C~I4>;

15.3 (C-15); 20,2: (0-0(17)00()0¾)) 20,5 (06/; 2:6,3 (0-14’); 34,0 (0-19’); 35,3 (Ol:?/:

35.4 (0-19); 36,1 (0-15/; 38,5 (C-H; 40,3 (C-20); 44,9 (06); 44,8 (0-3/; 51.1(0-3;; 51,5 «05}; 510 (C-*Z: 52.8 (0-0{!6ΖΟΟΟΟΗΗ; 53.4 (0-0(16)CÖ0CH-,i; 55.2 bt (016/, 5o,l (0-0(11)0011): 56,6 (C-5'>; 60.6 (0-21/, 67.8 (C-20/; 68.5 (021); 75,2 (017); ?8,5 O'-lös;

80.4(( -2). o.: s ₍C-12). 111.5 (012/; H3.8 (ΟΌ. 118.2 {(.-»/, } PA HAH/, 121,1 h/C10); 122,3 (08); 123,2(0-11/; 123,5 (C-9); 128,7(0-8/; 1319(0-2/; 135,7(0-13/; 153,0 (013); 158,7 (OH); 171,9 (0- Cí 17)OOOCH₃); 172,3 íOC(16)COÖCH_?); 175,5 (O

C(!6/COOCH₃).

RHMS; 825,43996 calc, 825,4433.1), ESI-MS-MS (825,4ö6ted25) (rek int, %); 897(6); 765(109): 747(39); 715(5);. 540(7); 522(9),

3,

CrO, acetone aeetie add Ac,Q ¹ OH

I4'!5-cikb|8*®|W®vbbias2tb szulfátot (04 tng; Ο,ΟΟ mraol) oldotftmk aecton (14 ml) és jégecet (3,2 mi) elegyében, és ~60Y>on €rO₃ (31 rag; 0,31 mmol) eeetsavanhldrides: (11,7 ml) oldatát csepegtettünk a keverékbe, 8 pere kevenetés után. 25%-os vizes araraómum hidroxidot adtunk hozzá -50^oC-on pH~9~ig. a reakciódegx hőmérsékleté* SO^VC alatt tartva, és desztillált vizet (50 rali adtunk hozzá, A keveréket diklórraetánnal extrahákuk (5x20 raj, az egyesített szerves: fázist vízzel mostuk (2x30 ral), -raagnéziura-szullattal szárítottuk és szárazra pároltuk, A maradékhoz kuneyuvoat ríVö rab ex eeeíx<naubídrder Ökle mh adtunk es

W pere szobaberaérsékleten. állás után desztillált vizet (20 ml) adtunk hozzá, raeglugosltoítok vizes: amracniura-hidroxlddal pH“Y~lg, Az oldatot diklómtetánnal extraháltak (5x10 ml), az. egyesített szerves fázist raagnézlam-szulfáltal szárítottuk és szárazra pároltak, A nyersterméket preparált v YRK-vat (diklémraetámmetanol 10:1) tiaztifottnk, és 35 rag (0,042 ramol) terméket kaptunk, amelyet azonnal szulfát sóvá alakltoíténk, A terméket, feloldottuk dlklérmeíán (0,33 ral) és eíanol (0,23 ml) elegyében, majd 0,23 ml kénsav (0,042 mmol)- 2: · etanol Hegyet satuk hoz/'* Az oldatot c/aiazta páio tok, cs a s Hrazmumdék diUduturrel ke/ekse utar ?a _{pg (52* _oi 14J5-ck’op:<^ano\mkn\zun szullátet kaptunk bahuiysatga kristályos anyagként, amev a kiinduló anyagból 10 %-ot tartalmazott, Op. t szulfát L'280''€. Moltönteg (bázis) 838, W g/moi (QvHssNyOfok Mól tömeg (szulfát) 937,06 g?mol (C^HssNqOíaS).

VEK (bázis) (CHKL-metool: 10:1), AK1.36.

VRK (szulfát) (C%cir>etanöi löd), A^0,36,

IR (s/ultau (KBr) 3425. 3059. 2954. i750,1t>8<\ MI7, 1493, 1434, 1375 cm’\ ^fH-NMR (800 MHz, l^CWW Ll) 6 0.67 (m, 1.H, 14_a-ÍS); 0.84 (m, 1H, H_x-22); 0.90 (t

W J- 7.5_;J 3H, 2¾¾¾ LOS (t K 7,0, 314, H_r.l8); LM (m, ÍH, H_r22); 1.Π (ABp, /=== 14.3, .> 7.0, 1H, 14.,-1¾ 1.43 (m_f HL 11-14¾ 1,41 (m, 114, H«-14); 1.40 im, Hí, B₂~19’); L54 (dd, 7~ 14,6, 7- 7.3, 114, H_K-15’); L66 (d, 7- M.6, 114, H_rí5’}; L82 .<&»%./« 14,4,

7,3, 1H, ÍL~i9); 1.92 (m, 1H,H_r6); 2.04 (s, 314,B_rC( 17)O€ö€fL}; 2,31 (ddd,_:7- Ml, ΤΟ, J- 5,3, HL LL-6); 2,38 (d bt,14,5, ÍH, 1-0--17¾ 2,76 (dd, ,K 14.5,7- 6.3,114,14_aÍS 3¾ 3.03 (d bp ,H Π.9, 111,¾¾¾ 3.16 3.17 t AB, 2H, 10-214, 3.3“ (dd, 717.4, 7- 6.7, HL H_ir6’L 3,44 (s, HL H-21)· 4.50 (s, 114, H-2); 3.55 (dd, 7- 14.2, 7- 10.5, Hl, H«M⁵); 3,62 (dd, 7- 14.2,7- 6.6, HL H_r5’)t 3.6? is, 3H, 1L~ €(16)000011¾ 3-68 (s, Mi, H_r €(I6’)€OOCH₃); 3,71 (m, 1H,H_r3); 172 (m, IH, I4_r5); 3.86 (m, IH, H_r17’); 3,83 te, 14_P-3\); 3.90 (s, 3H. IL-Cíi 1)OCH_?L 4.48 (dd, 7- í 7,4, 7- 11,8,HL 5.02 (s, IH,

H-l 7); 7.08 is, 114,14-9); 7.16 (m, 10, 14-10’); 7,17 (s, HL 14-12); 7,24 (m, HL H-l L); 7.36 (d. 7~ 8.2, HL ΗΗ2Ί; 7,62 (d, 7- 8. L HL M-9’); 8,88 (p 3.14,H-N(1)€HO); 8.94 (s, HL HΓ).

^l3C-NMR (200 MHz, D3OCD.CN Ll) δ 6.8 (C-l 8’); 7 8 (6-229 8.4 (C-18); 11.3 (€-14); 16,1 .(CMS); 20.7 (C-Ctn)ocOCiL), 21,0 (€-6¾ 26.7 (€-14¾ 34,7 (€-19’>; 35.5 (C-1T);

36.4 (€-19); 367 (€-15¾ 41.0 (€-20); 41.$ (€-6); 45.3 (€-3¾ $1,4 (€-5); .51.9 (€-?}; 52.5 (€-3); 53.6 (€-€()6’}COÖ€Hól 54,4 (€-0(16)00004¾ 56.1 (€-16¾ 57.1 (0-0(11)004¾ 57.4(0-5¾ 61.4 (€-21 ’);67.6(0-21); 68,2 (€-29¾ 71.0 (€-2); 75.8 (€47); 78,3 (€-16); 96.8 (C-12); 112.3 (C12'}; 114.9 (€-7¾ ] 19.0(0-9¾ 120.5 (C-lfH; M?.5 p7H: 124.0 (€-11¾ 125.4(0-9); 128.2 (C-10): 129,5 (€-8¾ 130.6 (€-29: 136 6 (C-i3')t Ml 8 s€- LL. 159,1 (€3ö H); 163,9 (C-l); 172,0 (C- €(17)O€ÖCH₃); 17L3 (C-C(i6^OOCH₃)l 175,3 (€C(16’)€OOCH₃),

HR.MS: 839,42334 (ΟΜΑΑΜΝΗΜ^Β?; cale. 839,42257). E5LMS-MS (839.42@cíd65) (tel bt %): 821(49); 779(100): 761(22); 73702); 719(25); 70K6); 618(4); 353(7),

14,1 S-Cikiopropanoanbidrovinblasztint (244 mg; ÖJÖ2 mmol) oldottunk száraz diklórmetánban. (9 ml), és -70^l'C-on sötétben, argon alatt A’-brömszukcím'rudot (64 mg; 0,362 mmpl) adtunk kozza diklór-netáa (7,2. mi) és 'trifluorecetsav <0,13 ml; 1,66 mmot) «legyében, majd a reakelóeiegybe dieölandn (0,21 ntl; 2.07 mmol) diktórmetános (1,S ml) oldatát csepegtettük. 1,5 órás ~?0 T-on kevedetés után THF-desztilált víz «legyében (72 ml) oldott 235 mg (1,21 mmol) AgBEi,-oí adtunk kozza és a reaiolóel egyet további 3 órát kevertetfök 50 ^ftC-on sötétben, argon alatt. A reakcidelegye? leszűrtök, a szőriéihez 10 %-os vizes namcnr-karhonátot adtunk pH-0-ig, majd a THF-t letároltak. A maradékot dsklórmetáimal t?x20 ml) evuhJtuk. a, cgxesited szenes oizist mhn>u wes natnum-klonddai mostak, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és szárazra pároltak.

A nyersterméket prepstaítv VRK-val (etilaeetát-metanol-irietilainin 07:3:3) tisztiuntuk, és 64 mg (O.ÖSi tnmob bázist kapuink, A bázist feloldottuk diklörmetán Í0.5S ml) és etanol {0,42 ml) elegyében majd az oldathoz 0,43 ml kénsav dXQSi mmof>-elano; elegyet adtunk és az oldatot szárazra pároltak. A maradék dletddterea kezdése atá® 71 mg (2634) 1405vtVop <tpiiour.ií’xibtr v/altatm kaouix, ba't aawatga \r \ at^.gxenl Őrt 72 22' C Mohőmeg (Kugs 92,9ο g mm í(0dH7\iO0„ Mokömeg tszféúO 8Q „t>4 grooi {CWds^OuS}.

VRX (bázis) (CHaCírmetsBol 10: l>, «/<2.

VRK {szmí&t! (CM _?€H-mmtmI i (>: 1}. 6P0.32.

B (sulimé) (KBr) 3432, 2927,1741,1.613, 161,7,1501,. 1433,1374,1229, 1038:

Ή-HMR (500 MHz, DMSÖ-Ö0) 0 <35 (m, 1H, ft,-15); 0.55 (m, M H_x-22); 0.9Ö (m, Hl Η.-22», 0.85 (t, 7.5. 311 10-18): 1,05 0, J- 7.0, 31,l-k-180; 1.08 (m, 1H, H_K~14);_: 1.08 (Alkg J- Μ. 1, 7.4, m,_; 60-19); 1,62 (br, 1H, H«-6); 1.74 (ABu, > 14.1, J« 7,4,IH, B_y19); 1.82, (br, IS, 1114’): 1.86 (br, 1H, 1-10-5); 1.96 (a, 3H,.H₃-C(1.7)OCOCH₅); 1.99 (m, ΙΉ, W-3); 2.00 (br, Hl, 11-6); 2,06 (m, Hl. 11-19'); 2.05/0 Hl H-21); 2.52 (br, 1H, B-170; 2.61 is. 3H, H_rN(l )€I-k); 2.55 (old, > 0.2, > 4.0, 1H, í%~30; 2.98 (br, Hl, H_r 170; 3.03 (br, 1H, Hs-5); 3,1Ο (b, Hl, H_r3); 3,38 (br, 1¾ Hg-30; 3.43 (s, 1H, H-2); 3.66 (s, 3H, Ií₂Ϊ5 C(16)C00CH_?); 3.67 {§, 30, bl- CO60OOOCH0; 3.72 <d, ,.B 16,7, ÍH. 10-21'); 3,81 (s, 3H, H_s-C( l HOCIH); 3.96 « 7- 16.7, 1H, 1-0-210; 4.52 (d, 7- 14.2. 1II. H._;-50; 4.93 (d, 714.2. Hl, 10-50; 507 «. 1H. H-Pk ? 80 <k, 110 11-00; 6.02 (Por, 1H H-9): *4? H, Hl, H-12); W (_m> i>|_s BHO0; 7,22 (m, l< HM 1 0; 7,48 M7- 8,1, Hí, H-I20; 7/79 (d, <> 8.L 1H, H-90.

-³C-N\íR (200 MHz. DMSO-4) § 8.i (C-22): 8.6 (C-18); 11.3 (€-14); 11.6 (C-180; 15.7 (€15): tC C( '0OCOCH/,); 26.6 (€-190; 26.8 tC-140; 34.2 (C-170; 34,5 (0-19); 37.9 (C40,3 l€-20k 44,6 (C-6); 43.2 «'-^0: 46.2 (€-50; 51 6 tC -210; 5)0 (í'-5); 51.0 ₍c„ €(16}COOCH«; 52.8 (C-3); 52.9 (C-CO60COOCH0; 56.2 (C-CHHÖCHO: 67.7 (0-21);

76,1 (€-10, -_s,o íCa 16); 82 s (C-2). 04 3 (C-12); B4 2(CP0; IP 0 tC-PO, 08,3 (€-90;

Π8.6(€-10): 119.8 «2-100; 122 2«7-110; 122.2 «7-150; 123.4(0-80.123.5 (C-9); 1,27.8 (C8): 05.9 (€-20;. 131,1 02-20’); 04.8 (€-130: 152 7 (0-13); 158.0 (0-11): 169.9 (€€(17)O€O€&); 171,3 ({0€(16)COOCH0;173,2 (€-0(16000001¾).

BRMS: 793.41693 <<W$« M_sspH0 ede. 793.41709), BSi-MS-MS (793,42_:@eO35) (rel. int. %): 733(100); 683(30); 672(41); 612(29); 580(16); 562(15);, 552(17); 510(201;

O 471(48); 389(19); 357(8); 323(8).

- 24 A találmány szerinti vegyületekeí elküldték az Amerikai Egyesült Államok Egészségügyi Intézetének (US National Insdtute eí Health (NIH}}. ahol azokat farmakológia kísérleteknek vetették alá. A 9 gyakran előforduló tumortipast átfogó, 56 különböző tumor sej (vonalon végzett kísérletek ezeknek az anyagoknak a terápiás aktivitásai más ismert Cáiharantus alkaloidokkal összehasonlítva demonstrálták..

Az NC1 (Naitonsl Caneer festitute - Nemzeti Rák Intézet) teszt módszerét a szakirodalomban leírták íMonks, A, el al. .INCE 1 Naif. Ganeer fest. 199h, 83, 757-766.) csakúgy,: mint a sejtvonalak eredetét és feldolgozását { Monks. A. eí al. JNCL J. Natl, Cancer Inst. 1991, 83, 57-766; AUex. M C. et öl Caneer Rés. 1988. Ύ_χ 58^-661,. Shoemaker, R. H, et al. Prog, io Óin, Bioi, Rés., 1988, 276,;265-286,; Simson,: S. F, et al, Proe, Ám, .Assoe, Cancer Rés, 1989, 30, 613.)

Az 1-9. táblázatok a referencia alkaloidok és a megfelelő eikloprogíl-szánnazékok növekedési százalékát listázza KrM koncentrációnál, (A táblázatokban YLB-vtnhfesztm,

YCR-vinkdszdn, YNR vinorelbm, a «VLB, cVCR, cVNR. rövidítésekben a e előtag a megfelelő eikiopropil származékra atal.) Az inlübicíós hatást a növekedés különbségével fejeztük ki,. A nagyobb negatív számok nagyobb sejtszám csökkenést, erősebb gátlás! hatást nmtatnak, A három utolsó sorban a \ \R e-eien vctl'kr teAsx r luk ronda,k» w

1. táblázat; Leukémia

Sejtvonal	VLB	cVLS	cVLB VLB	VCR	cVCR	eVCB - VCR	VNR	eVNR	cVNR -VHR
CCRF-CEM	10,7	4,4		5,S	13,6	7,S:	-5:	10	15
HL~60{7S)	2,9	-30,9	............ -33,8	-26,1	0,6	2S7	-55	s	60
K-562	...................			-6	27,5	33,5
MOLT-4	16,4	37......	-127	S	13.2	O	~7s......	10	15
RPMÍ-S22S	2,8	423	38,3	-5,3	23,4	29,3	c	15	15
SE	10.2	-20s8	-30,8	9.8	......TÉL...	2,9	-15	10	25

Leukémia esetén a oVLB-vel kezelt HL-öd(TB) sejtvonalon Egyeltünk meg szignifikáns sejtszámcsökkenést. Négy leukémia sejtvonalból háromban a cíklopropanizálás növelte az gátlás! hatást; a cVLB jobb eredményt mutatott, mint a VLB.

ζ_Λ táblázat: Nem-kissejtes tüdőrák

Sejtvmval	VLB	cVLB	cVLS- VLB	- —........ VCR	cVCR	cVCR VCR	VNR	eVMR	cVNR- VNR
A549/ATCC	17,2	19.3	2,7	18,S	17.9	1,3	10	5	-5 i
LKVX	43,6	35,2	-14,4	27,1	48,4	16.3
HOP-62	31.7	24,8	-7,1	11,7	22,5	10,8	i 30	20	-10
HOP-92				.IÁI.....	,...;0A...	«72J	•20	«20	0
NCI-H226	48,9	«25,3	A.W	28,2	19A	A,9
NCI-H23	18.1	19,8	......ÍJ ..	290.4	8,3	«2S4J	oö	20	-10
NCÍ-H322M	54,4	53,3.....	-0,8	43,7	73,9	30,2	45	20	«25
NC1-H460	2.5	1Q,7	8,2	-2,7	3,4	6,1	-20	5	25
NCÍ-H522	.....ÜLI...	-3.7	8,2	-13,1	A?M.	-8,3	10	»55	-65

A nem-kissejtes tüdőrák. esetén a cVLB-nal kezelt NCW-1226 sejvenaton. és a cVNK-nel teeít 'NO-HŐ22 sejfvenaton szignihkáns sejtszára csökkenés volt «^figyelhető, és a eVCR-nel kezelt MCI-ffi.3 sejtvonaton az intenzív sejtszámnövekedés gyakorlatilag megáik. Mindhárom alkaloid nmlekutaifeusnál voltak olyan sejtvonalak, ahol a molekula ciklopropaaálása miatt nagyon s/sgmtiknns gátlás! hatásnövekedést mértek a referencia molekulához képest.

A -·. táblázat: Vastagbélrák ______, _

Ssjtvonal	VLB	cVLB	eVLB VLB	VCR	cVCB	cVCR VCR	VNR	1 eVNRcVNR i VNR
COLO 205	-50,7	«73,3	«22,6	-57,2	«37,6	-30,7	-35	»75	«40
HCC-2898	-23.4	2,5	25,S
HCT-116		«224	«24,1	-38.7	-17,5	19,2	IS	10	-s
HCT-15	6,0	19,5	13	10,9	10,5	4.6	0	20	20 :
HT29	3,2	7,3	4,1	~3:	«21,1	-18,1	10	«40	-50
KM 12	......72.....	12	19,7	5.8	-17,5	»23,3	-s	5	10
SW-82Ö	2€θ	.„J1É.....	10	1S,5„	23,1	7,8	... 25	35	10

A €01,0-205 vastagbelrák sejtvonaion mindhárom molskuiaííposaál a eíktogropanálás nagy sejtszám csökkenési adóit és két motefctdatlpusnál eredményezett extra csökkenési hatást a nem eiklopropasiált tormával, szemben. A ©VkB-nal kezelt HCI-llő vonalon szignifikáns to regszám csökkenést tieseltek meg a aktoptOpanátos eremlr. temeken!, A ACR-né kezed

ΗΓ2*-ί vonalon számén szignifikáns sejtszám csökkenést figyeltek meg a eikíopropatiáiás eredményeként. és ez a hatás még erősebb cYNR alkalmazása esetén. A cYCR-nel kezelt KM 12 vonalon a elklopropanálás szintén szignifikáns sejtszámosökkcnést eredményezett.

• 26 -

4. táblázat;	központi idegrendszeri daganatok
Ssjtvonsi	VLB	eVLB	eVLB VLB	VCR	cVCR	eVCRVCR	YRR	cVNR	eVNR- V®
SF-288	4,8	-S	-3,3.....	23,9	15.3	-8,6	: 15	16	-5
SF-295	12.2	-16.1	-27,3	13,8	-4,6	-18,2	-26	«39	-10
SF-539				-28,7	0.4	28,1	-33	-10	25
SN8-19	43,8	24	»19,3	10,1	37,5	27,4	30	46	10
SNS3-7S	S,3	: -14.6	-19,9	15,7	10,8	-4,9	IS	5	-10
U251	17,3	13 ?	-3,8	24,2	8,6	-17.6	16	»25	«35

A VLB típusú molekulával kezeit mind az öt központi-ídegrsndszeri-daganat sejtvonalon a eiklopropanálás extra gátlást eftétnst eredményezett, A VCB. és W. típusú molekulákkal .5 kezeit sejtvonalaknál a eiklopropanálás hathői négy esetben szinten ilyen hatást eredményezett, cVNR-nel kezelt SF-295 and C251 vonalak esetében ^/'.gmfikam sejíszámesökkenési hatást mértek.

5. táblázat; Metánom»

Sejtvonai	VLB	eVLB	eVLB VLB	VCR	cVCR	cVCR- VCR	WR	oVNR	eWR» VNR
LÖX IMV!	18.9	5,9	-13	28,8	28,6	-2,2	15	16	s........
MALME-3M	38,4	20.5	-17,8	46,4	34,2	-11,2	-§	•10	-5
Ml 4	-13,8	-72	«55,4	:........			0	«29	»26
MDA-MB-435	•17,8	-12,8	s	-43.7	»53,2	-9.5	0	-39	«30
SK-MEL-2	34,3	45,5	11,2	58	11,6	»46,4	10	-10	«20
SK-MEL-28	88,1	53,7	-14.4				40	50	10 :
SK-MEL-5	-61.3	«89,1	-18.8	-73,6	«49,5	24,1	-60	»35	26
UACC-257				5.7	53,3	47,6	45	25	»20
UACC-257	61,9	68.2	8,3		. 37-2	13,3	30	........?5........	-5

Két meianőma vonalon (MM and SK.-MEL-S) szignifikáns és a MDA-MB-435 vonal esetén mérsékelt gátlást hatást mértek eVLB-vel, A eVLB 7 esetéből 5-beo Mutatott nagyobb gátlást hatást, mint a VLB, A MÖA-MB-435 és SK-MBL-5 vonalakon szignifikáns gátlási határt detektálták cVCM-rel, Az SR:-MBL-2 esetén az gátlási hatás szignifikánsan és a másik hárem is esetben (LÖX 1MVI, MAÍMB-3M and MDA-M13-435) ez a hatás mérsékelten nagyobb cVCR-nei, mint VCR-net. Három esetben (MM. MDA-MB-435, SK-MEL-5) szignifikáns és másik két esetben mérsékelt sejtszámesökkenest detektáltak cY\R-neh A hétből öt esetben a eVNR nagyobb hatást mutatott az: egyszerű VXR-bez képest _Α 2? ο táblázat; Petefészekrák

Sej Ívma!	VLB	cVLB	cVLB VLB	VCR	eVCR	cVCR - VCR	VNR	cVRR	cVNR~ VNR
sGRÖVI	15,8	.................... 9,1	-6,8	4	8,3	4,3	*5	15	.20
OVCAR-3	-56	δ	81	-41,4	-53,6	-12,2	-10	10
OVCAR-4	33,2	29,1.....	.....<1......	49,2	45,8	I -3,7	50	30	-20
QVCAR-8	12,6	18,4	6,8	-47.6	29,6	I 77,2	15	10	-5
NCí/ADR-RES	-17,4	-4	13,4	-82.6	-8 6	58	30	25	-s
SK-OV-3	,.jy.	-11,9	-18.8	-7,9	-17,7	-9.8	IS	0	« J

Két petefészekrák vonalon (NükADR-RES, SK-ÖV-3) 'kis gátlás! hatást detektáltak e¥l-B~ nal. Hatból barom esetben a cVLB a VLB-boz képest, extra gátlás! hatást mutatott, Az

OVCAR-1 esetén a eVCB szignifikáns, két másik esetben (NC1RADR-RES .and SK-ÖV-3) mérsékelt gátlás! hatást mutatott, Hatból három esetben a eVCR. nagyobb hatást okozott a VÜR-nél. Hatból négy esetben eVNK nagyobb hatást okozott VNR-nél.

7. táblázat: Veserák

Sajtvena!	VLB	cVLB	cVLB VLB	VCR	cVCR	cVCR- VCR	VNR	cVNR	cVNR- VHR
786-0	13.8	-8,8	-22,6	12,4	5.6	-6.8	10	15	6
A498	i -15,6	16,6	......32;2...				-20	«20	0
ACHN	21.0	5,9	-18	35,3	30,9	-S,4	20	15	-5
CAKi-1	26,8	...V3.2	»40,0	26,5	32,1	5,8	10	20	10
RXF 393	25,9	35	9.1	-38	32,9	68,8	0	5	s
SN12C	39,6	22.2	•17.4	39.9	30,1	-9,9	35	30	-5
TK-10	62,6	52.7	-9,8	60,8	50	-10,3	20	35	...J5
UÖ-31	18,9	... 9.7......	-9.2	28,8	31,1		......2.5.....	10	-15

Rét veserák vonal (7S6-Ö and CAKl-l) esetén cVLB mérsékelt sejtszámesökkenés hatást mutatott. Nyolcból hat esetben az hatás erősebb volt cVLB-nal mint VLB-nal. Abban az esetben, amikor a VCR-nel és VNR-nel kezelés helyett eVCR-nel, illetve cVNR-wl kezelést alkal naztak, szignifikáns extra csökkenési hatást nem detektáltak.

8. táblázat; Prosztatarák

Sejtvonal	:.................... VLB	..................... cVL8	cVLB VLB	VCR	cVCR	cVCR- VCR	VNR	eVHR	cVRR- VRR
RC-3	...28ó......	18,9	-9,2	15,3	17,9	-0,4	20	15	-6
DU-145	-39.8	.....él.....	51,9	-42,5	»41,4	..... ti	-20	-19	Ό

A DEM 45 prosztatarák vonalon a. cVCR szignifikáns sejtsxáat csökkenést okozott, de extra gátlást hatást nem detektáltak.

• 2S .·

9, táblását: Emlőrák

i Ssjtvonai	VLB	cVL8	CVLB VLB	VCR	eVCR	cVCR VCR	WR	CVRR	cVNR- VNR
MCF7	8,2	4,8	-3.4	2,4	12.1	9,7	5	io	5
MDA-MB231 ATCC	8.2	-12	-17,2	-27,1	.................. -27,5	-0,4	0	«30	»30
HS 578T	28,7	43,8	14,2				0	0	0
ST-543	34,2	«47,2	«81,4	-24,2	.....;2J......	21,5	10	20	10
T-47D	---------------			84,8	72,1	.....%.....	65	50	-15
MDA-MS-AOS	w.t	28,1	12				20	0	»20

A BT-S49 emlőrák vonalon szignifikáns, az MDA-MB-23I 'ATCC esetén mérsékelt sejtszám csökkenést mértek., Ötből három esetben a c-VLB nagyobb nagyobb hatást mutatott a VLR-nál és hasonlóan a cVNR okozott nagyobb hatást, mint a V'NR, Négs esetből kettőben a cVCRnél és egy esetben a eVNR-nél sejtezámcsőkkonést mértek, de extra hatást aVCR-rel szentben nem figyeltek meg.

Ifi. táblázat \ 'ejtt onalak, melyeken szignifikáns (> 20%) sejtszámcsökkeaéstés

B) ctdopropanáUsí hatást mértek::

Ráktípus	eVLB	írt í R	cVNR	cVLS- VLB	cVCR- VCR	cVNR-VSR
1 iu kérni a	: fit.: 60(78). SR			HL .66(78). SR
Nem-kissejtes tüdőrák	, rtC)-H226		HOP-92, NCÍ-H522	NCFH226	HC-B- . §2. : HCi: H23	Ν€1-Η322Μ. NC1-H522
Vastaghélrák	COLÖ 205,- HCT-116	COLÖ 205. HT29	COLG 205, H720	OOtO 205. HCT-116:	!» & P o	0010 205, HT28
Központi idegrendszeri daganatok			SF-2S5 U251	SF-295		U251
Meíanóma	Ml 4. SK-M5L- 5	MÖA-MB- *55, SK-MeL-S	Ml 4, MOA-ktB- 435, 5K-1ÜL-5	: Rí 4	SK- MEt-2	M14. MOA-M8-43S, . SK-MEL-2, UACC-25?
Petefészekrák		OVCAp-3				OVCAR-4
Veserák	..........................		A488	GÁK5-1
Prosztatarák i	OU-145
Emlőrák	87-5*8		WA-M3231 /ATCC ............	BT-549 ..............................		MDA-MS- 231/ATCC, M0A-MS~*6S

A Ifi:, táblázat szerint a clklöpropfivinbiasztín szignifikáns tumorsejt gátlást hatással rendelkezik leukémia, nem-kissejtes tüdőrák, vastagbélrák. mobnőma és emlőrák;, a

.. 29 eiklopröpílvinkrisztin szignlnkáns iutnorsejt gáílási. hatással rendelkezik vastaghélrák, melanőma,. petdeszekrak és prosztatarák esetés: a. ciklöpropdvtnörelhm szignifikáns mmorseit gátlás hatással rendelkezik nem-kissejtes tüdőrák, vastaghélrák, központi idegrendszeri daganatok, melanóma, veserák és emlőrák eseten.

Claims (4)

1. Az 11) általános képlet, szerinti űr, rákellenes hatással rendelkező bisz-indol alkaloid származékok

- ahol

K nrclil vagy forrni! csoportot jelest,

R; rnetoxi vagy arnino csoportot jelent,

K; lodrc-xi ^ags acélom csoportot reprezentál,

R> hidrogén atomot, vagy hidroxi csoportot jelent, vagy R₃ és R4 együtt alkot kettős kötést,

B4 hidrogén atomot vagy R3 és K4 egyatf reprezentál egy kettőa kötést,

8.5 és Ró eltérően, vagy mindkettő azonosan reprezentálnak hidrogén vagy finor atomokat η ^:::: 1 vagy 2,

2., Az (fe) képlet szerinti eikloproptl származékok, az 1, igénypont szerinti bisz-tndöl alkaloid származékoknak egy korlátozott csoportja.

tÖ

- ahol

R mcíti vagy formál csoportot jelem,

R; metoxi vagy amin© csoportot jelent.

Rí hidroxi vagy acetoxi csoportot reprezentál,

R-ΐ hidrogén atomot vagy hidroxi csoportot jelem, vagy fh és .84 egyurt alkot ketúri kötést

R4 hidrogén atomot jelem, vagy Rí é& Rz együtt alkot kettős kötést o - 1. vagy 2, a 14β.ΐ 5β helyzetben egy metíién híd etklopropán gyűrűt képez .

X Az (Ih) képlet szerinti eiklopropil származékok, a. 2, igénypont szerinti hisz-indol alkaloid származékoknak egy korlátozott csoportja, (Ib>

- ahol

R n-et-i vagy ionra! csoportot jelent,

R$ metoxi vagy arnlne csoportot jelet»,.

R? a hidroxi vagy aeetoxi csoportot reprezentál, hidrogén atomo t j elent .

4, Λ/ (le! kentet χ/enut' ak eprvpd x/anuazékoa, a 2. 'geropm? vont’ kxz-mdol alkaloid szártoazckoknak egy korlátozott csoportja,

1 ö - ahol

R metil vagy fonón csoportot jelent.

Rí mctoxi vagy araino csoportot j elent.

Kg a hidroxl vagy aeetoxi csoportot reprezentál.

A (X) képset szennti eiklopropanovinkrísztln.

_H - OCOCH3 0 COOCH3

A (XI) képlet szerinti eiksepropanovínorelbin.

9, A (VI) képlet szerinti cíktopropanovindolln származékok.

- áltól

Rí metoxi vagy antino csoportot jeleni, ll> hidroxi s agy acetoxi csoportot reprezentál

10. A 9. igénypontnak megfelelő, a (Via) képlet szerinti eikloprópancvlnílolin szárnrazék, ahol a 9. igénypont (Ví) képlete szerinti ík egy metozl csoport az II? pedig egy aeeíoxi csoport,

11. A 9. igénypontnak megfeleld, a (Vlh) képlel szerinti eikloprepaaovindolín származék.

- ahol a 9. igénypont (\ U keplete szerinti ífe egy amin® csoport az ífe pedig egy hidroxi csoport

12. Eljárás az I. igénypont szerínu dímer vinca alkaloidok előállítására egy vindolin és egy katarantio származék kapcsolási raukdójásnl, azzal jellemezve, hog\ a szóhanfergé vindolin származék egy a 9, igénypont szerinti elklopropsnovindolin származék (VJ),

13, Eljárás az 1. igénypont szerinti dlmer vlnea alkaloidok előállítására egy vindOÜn és egy kafarantin származék kapcsolási reakciójával, azzal jellemezve, hogy a szóbanldrgo vindohn származék egy a 10. igénypont szerinti eiklopropano-vindolin származék (Vlah vagy a IL igénypont szerinti cikíopropano-fendelín származék (VIb).

14 \ ¹2 \ag\ m ’gvrvpom >.?u,ntí ckatas vgs vmud a eo eg\ kataramm xzuzma/e». kapcsolási reakciójával, azzal jellemezve, hogy a szőbanfergó katarantln származék eg\ a s VB) á.takmos képlet s/ermo vegyidet

- amel vben

- 35 a szaggatott vond egyes vagy kettős kötés jelenlétét fejezi kí,

Ife hidrogén utóm \ug> htdroxi: csoport. ha a szaggatott sónál egus kötésre mák R; szvihtitóeiö hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal kettős kötésre utal,

R₅ és Re eltérően, vagy mindkettő azonosan hidrogén vagy Ouór atomokat

5 reprezentál, η ^::: 1 vagy 2.

15, A 12. vagy 13. igénypontok szerinti eljárás egy vindolin és egy katarantin származék kapcsolási reakciójával, azzal jellemezve, hogy a szöbanibrgő katarantin származék egy a iVlla) általános képlet szerinti vegyület...

- ahol a szaggatott vonal egyes vagy kettős kötés jelenlétét felezi ki.

R.; hidrogén atom vagy hidroxil csoport, ha a szaggatott vonal egyes kötésre atal, R» szttbtihició hiányát jelenti, ha a szaggatott vnal kettős kötésre utal, n ^::: .1 vagy 2.

lő, Eljárás 10-brorn~l4,15~clklopropano\indolm előállításúm azzal jellemezve,. hogy 1.0hrőtn-vtndolint dgodometánnal egy semleges szerves oldószerben. inért atmoszféra alatt reagáltatuftk dieüldnk jelenlétében.

17. Eljárás 14,i3~eiklopropmtovlndoiln előállítására azzal jellemezve, hogy IChbróm14,I5~eiklopropanovindolint nátrium borohidriddel egy semleges szerves oldószerben mert atmoszféra alatt reagáhamnk esontszenes palládium jelenlétében.

18, Eljárás a {Vili} képlet szerinti eíkiopropano-anhidro-vinblasztin előállítására azzal jellemezve, hogy katarantin bázist 14,15-elklöpropattovlndoÍitmai resgáltatimk 2,3,2trifeoroetanol és EeCbxé&O jelenlétében egy semleges szerves oldószerben inért atmoszféra alatt.

Éltetés a tíX) képlet sereit, efeloprop.mo-x mbmsrim doal ram?e//,k _?e,lemeze», hogy (Vffi) képlet szerinti eiklopropano-anhidro-vinblasztin.t reagáhattmk előbb

Fe>(oxalát)j levegővel telített vizes oldatával· majd triflueroetanollal és nátrium borohidoddel,

20. Eljárás a (X) képlet szerinti ciklopropano-vinkrisztín előállítására azzal jellemezve, hogy (IX) képlet szerinti 14.l5-cyclot3ropa»i>viublasztin« reagál tatunk

5 eeetsavanhidrídben CrOvdai -40 C hőmérsékletén.

Si.Eíuuis <! (Xn kupiéi Feróit' Hjp.pikiopippano-tmorelbm ek\dhz-.s.e'e a/ d sdleme. \e hog\ (\ 11B képiét * 'erűm edJoprope.no .mmdre-vobOrt/uut reagahatunk dtklormetanban \ -bromsatd.v’.nmnddd. m.ijd dsed murmal ezt köu-mk'g AgBi\ «h tetrahidrofuran és víz eleg>dxn.

fd 22, Az 1-11, igénypontok bármelyike szerinti wek·' éfc, azok gyógyszerészeti lég alkalmas sóinak terápiásán hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot és gyógyszerészebleg alkalmas segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények,

23. Az 1-11, igénypontok szerinti vegyül etek alkalmazása gyógyszerek gyártásához rákbetegség kezdésére vagy megelőzésére.

15 24.Az 1-11. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerek gyártásához leukémia, nem-kissejtes tüdőrák., vastagbélrák, központi idegrendszeri daganatok, rnelanóma, veserák, prosztatarák és emlőrák rákbetegség típusok bármelyikének kezelésére vagy megelőzésére.

25, A 6, igénypont és a tIX) képlet szerinti eiklopropanovinblasztin alkalmazása leukémia,

2ü vagy nem-kissedes tüdőrák vagy vastaghélrák vagy melanöma vagy prosztatarák vagy emlőrák kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerek gyártásához.

26, A ?. igénypont és a (X) képlet szerinti eíkiopropanovínkrisztiu alkalmazása vastagbélrák vagy. melanöma vagy petefészekrák vagy prosztatarák kezelésére és/vagy mezein u *u ve .eoep m.um ό

25 27, A 8, igénypont és a (XI) képlet szerinti eikiopropanovinordhin alkalmazású nemkissejtes tüdőrák vagy vastaghélrák vagy központi idegrendszeri daganatok vagy melanöma vagy veserák vagy emlőrák kezdésére és/vagy megelőzésére szolgáié gyógyszerek gyártásához.