KR101577159B1 - 단맛 향상제의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents

단맛 향상제의 제조 방법 및 중간체 Download PDF

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타야브 라쉬드
다니엘 레빈
피터 리밍
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Abstract

본 발명은 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제조하기 위한 방법/공정 및 중간체를 포함한다:
Figure 112014070582135-pat00117

상기 식에서, X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.

Description

단맛 향상제의 제조 방법 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING SWEET TASTE ENHANCERS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2008년 7월 31일에 출원된 미국 가특허출원 제61/085,206호 (제목: 단맛 향상제의 제조를 위한 중간체) 및 2009년 4월 8일에 출원된 미국 가특허출원 제61/167,654호 (제목: 단맛 향상제의 제조 방법 및 중간체)의 이익을 주장한다. 이들 두 출원의 내용은 모든 목적에 대해 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
기술 분야
본 발명은 후술하는 바와 같이 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체 및 공정/방법에 관한 것이다.
비만, 당뇨병 및 심혈관 질환은 세계적으로 증가하고 있는 건강 관련 걱정거리이지만 미국 내에서 놀라운 속도로 증가하고 있다. 설탕과 열량은 건강에 대해 긍정적인 영양 효과를 주는데 제한이 될 수 있는 중요한 요소이다. 고강도의 감미료는 다양한 미각질 (taste quality)을 갖는 설탕의 단맛을 제공한다. 감미료는 설탕보다 몇 배나 달기 때문에 설탕을 대체하는데 훨씬 적은 감미료가 필요하다.
고강도 감미료는 광범위한 화학적으로 구별되는 구조를 가지므로, 제한 없이 냄새, 풍미, 입안에서의 느낌 및 뒷맛과 같은 다양한 특성을 갖는다. 이들 특성, 특히 풍미와 뒷맛은 맛을 본 시간이 경과하면 달라져서 각각의 시간적 프로필 (temporal profile)이 감미료-특이적이라는 것이 잘 알려져 있다 (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).
사카린 및 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥사이드 칼륨염 (아세술팜 칼륨)과 같은 감미료는 보통 쓰고/쓰거나 금속성의 뒷맛이 있는 특징이 있다. 2,4-디히드록시 벤조산으로 제조된 제품은 감미료와 관련된 바람직하지 않은 뒷맛을 감소시킬 것이 요구되며, 그 자체의 맛이 지각될 수 있는 농도 이하의 농도에서 그러하다. 대조적으로, 일부 고강도 감미료, 특히 수크랄로스 (l,6-디클로로-l,6-디데옥시-β-D-프룩토푸라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토-피라노사이드) 및 아스파탐 (N-L-α-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르)는 설탕의 단맛과 매우 유사한 순수한 (clean) 단맛을 나타낸다 (S. G. Wiet and G. A. Miller, Food Chemistry, 58(4):305-311 (1997)). 바꾸어 말하면, 이들 화합물은 쓰거나 금속성 뒷맛의 특징이 없다.
그러나 수크랄로스 및 아스파탐과 같은 고강도 감미료는 단맛 전달 문제, 즉 개시 (onset)가 지연되고 단맛이 좀처럼 사라지지 않는 (lingering) 문제가 있다고 보고된다 (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).
따라서, 바람직한 특징을 갖는 단맛 향상제에 대한 요구가 있다. 세포외 영역, 예를 들어 화학감지 수용체 (chemosensory receptor)의 파리지옥 (Venus flytrap) 영역, 특히 파리지옥 영역 내의 하나 이상의 상호작용 부위가 화학감지 수용체 및/또는 그의 리간드를 조절하는 화합물 또는 다른 존재에 대한 적합한 타깃이라는 것이 보고되어 왔다. 구조식 (I)을 갖는 화합물을 포함하는 특정 화합물은 우수한 단맛 향상 특성을 가진다고 보고되어 왔고 아래의 4개 특허 출원에 기재되어 있다.
(1) 2007년 6월 8일에 출원된 미국 특허출원 제11/760,592호, 제목: "화학감지 수용체 및 그와 결합된 리간드의 조절"; (2) 2007년 8월 8일에 출원된 미국 특허출원 제11/836,074호, 제목: "화학감지 수용체 및 그와 결합된 리간드의 조절"; (3) 2008년 2월 8일에 출원된 미국 특허출원 제61/027,410호, 제목: "화학감지 수용체 및 그와 결합된 리간드의 조절"; (4) 2008년 6월 3일에 출원된 국제특허 출원 번호 PCT/US2008/065650, 제목: "화학감지 수용체 및 그와 결합된 리간드의 조절". 이들 출원의 내용은 모든 목적에 대해 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.
따라서, 본 발명은 이들 단맛 향상제의 실험실 규모 합성 및 염의 제조를 개선하는 중간체 및 공정/방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅱ)를 갖는 화합물을 염기 또는 활성화제와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00001
Figure 112014070582135-pat00002
상기 식에서,
R1은 -CN 또는 -C(O)NH2이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅲ)을 갖는 화합물을 선택적으로 염기 존재 하에서 NH2S(O)2NH2 또는 Cl-S(O)2-NH2와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 직접 제공하거나, 또는 구조식 (Ⅱ)를 갖는 화합물을 제공하고 이것을 추가로 무기 염기 또는 활성화제와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00003
Figure 112014070582135-pat00004
상기 식에서, R1은 -CN 또는 -C(O)NH2이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅶ)을 갖는 화합물을 NH3 또는 NH3·H2O와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00005
Figure 112014070582135-pat00006
상기 식에서, X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이고; R7은 할로, -OMs, -OTs 및 -OTf로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (I)을 갖는 화합물을 알칼리 금속- 또는 알칼리 토금속-계 무기 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ib)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00007
Figure 112014070582135-pat00008
상기 식에서, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 양이온이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이며; M이 알칼리 금속의 양이온이면 n은 1이고; M이 알칼리 토금속의 양이온이면 n은 2이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물을 약 25 내지 약 95℃ 범위의 온도에서 수용액 내의 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ia)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00009
Figure 112014070582135-pat00010
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드의 혼합 용매 내의 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물 용액을 메틸렌 클로라이드 내 Cl-S(O)2-NH2 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계, 및 반응 혼합물을 대략 실온에서 약 6 내지 약 18시간 동안 유지하는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00011
Figure 112014070582135-pat00012
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 HO-Y-C(O)-NHR8을 염기 존재 하에
Figure 112014070582135-pat00013
와 반응시켜 제1 혼합물 용액을 형성하는 단계, 제1 혼합물 용액을 농축하여 농축된 제1 혼합물 용액을 형성하는 단계 (이때 농축된 제1 혼합물 용액의 부피는 제1 혼합물 용액의 부피의 약 50%와 동등하거나 그 이하이다), 농축된 제1 혼합물 용액을 에테르로 희석시켜 제2 혼합물 용액을 형성하는 단계, 제2 혼합물 용액을 농축하여 농축된 제2 혼합물 용액을 형성하는 단계 (이때 농축된 제2 혼합물 용액의 부피는 제2 혼합물 용액의 부피의 약 50%와 동등하거나 그 이하이다), 농축된 제2 혼합물 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 제3 혼합물 용액을 형성하는 단계, 제3 혼합물 용액을 농축하여 농축된 제3 혼합물 용액을 형성하는 단계를 포함하고, 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물이 고체로 침전하는 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00014
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 클로로술포닐 이소시아네이트를 유기 아민 존재 하에 포름산과 반응시키는 단계를 포함하는 술파모일 클로라이드 (
Figure 112014070582135-pat00015
)의 제조 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (XⅡ)를 갖는 화합물을 약 80℃보다 높은 온도로 표준 대기압보다 높은 압력 하에서 NH2R8과 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (XI)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00016
Figure 112014070582135-pat00017
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8 및 R12는 독립적으로 C1-C12 알킬이다.
본 발명은 구조식 (I)을 갖는 화합물 및 그의 염을 예를 들어 킬로그램 내지 미터톤 규모와 같은 대규모로 제조하기 위한 중간체 및 방법/공정을 제공한다. 본 발명의 중간체 및 방법/공정의 이점은 다음 중 적어도 하나를 포함한다: (a) 저렴한 가격으로 kg 내지 미터톤으로 시중에서 판매되는 (commercially available) 빌딩 블록으로부터 구조식 (I)의 화합물을 합성할 수 있음; (b) 대규모 공정과 양립할 수 있는 시약 및 용매를 사용하여 구조식 (I)의 화합물을 합성할 수 있음; (c) 전체 합성 수율을 개선시켜 실험실 합성에 비하여 전체 비용을 감소시킴; (d) 실리카겔 크로마토그래피 대신에 결정화 기법을 이용하여 중간체를 정제함으로써 실질적으로 생산 시간 및 비용을 줄임.
본 발명의 구현예 및 실시예를 구체적으로 기재하기 전에 하기 정의를 제공한다.
정의
본 명세서에 사용된 "활성화제"는 화학 반응의 출발 물질 중 하나와 반응하여 이어지는 반응의 완성을 용이하게 하는 하나 이상의 활성 중간체를 형성할 수 있는 시약을 의미한다. 활성 중간체는 분리되고 특정되기에 충분히 안정하지 않을 수 있다. 활성화제의 예는 카보디이미드 화합물 (EDC, DCC, DIC 등) 및 벤조트리아졸 화합물 (HOBt 및 HOAt와 같은); 특정의 옥사이드 및 클로라이드 (P2O5 및 POCl3와 같은); 이탈기를 형성하는 분자와 반응하는 시약 (MsCl, Tf2O 및 미츠노부 (Mitsunobu) 반응용 시약 등과 같은)과 같은 아미드/펩티드 합성에 사용되는 커플링제를 포함하지만 이것으로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알칼리 금속"은 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨 (K), 루비듐 (Rb), 세슘 (Cs), 및 프란슘 (Fr)을 포함하는 주기율표의 1족 (IUPAC 스타일)을 포함하는 일련의 원소를 의미한다. 바람직하게, 알칼리 금속은 Li, Na 또는 K이다.
본 명세서에 사용된 "알칼리 토금속"은 베릴륨 (Be), 마그네슘 (Mg), 칼슘 (Ca), 스트론튬 (Sr), 바륨 (Ba) 및 라듐 (Ra)을 포함하는 주기율표의 2족 (IUPAC 스타일)을 포함하는 일련의 원소를 의미한다. 바람직하게, 알칼리 토금속은 Mg 또는 Ca이다.
"암모니아"는 식 NH3를 갖는 가스 또는 그의 용액이다. 바람직하게, 암모니아는 NH3 수용액이다.
"알킬"은 하나의 수소 원자를 제거함으로써 포화 탄화수소로부터 유래된 1가의 기를 의미한다. 포화 탄화수소는 노말, 2차 또는 3차 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이들 탄소 원자는 직쇄 또는 분지쇄로, 또는 시클릭 고리 또는 이들의 조합으로 배열될 수 있다. 예를 들어 알킬기는 1 내지 20개 탄소 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 12개 탄소 원자 (즉, C1-C12 알킬), 또는 1 내지 6개 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 하나의 수소 원자를 제거함으로써 포화 탄화수소로부터 유래된 2가의 (divalent) 기를 의미한다. 즉, "알킬렌"은 모알칸 (parent alkane)의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 1가 (monovalent) 라디칼 중심을 갖는 포화, 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼일 수 있다. 예를 들어 알킬렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 12개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"은 하나의 수소 원자를 제거함으로써 탄화수소 원자로부터 유래된 1가의 (univalent) 기로서 이 탄화수소는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 예를 들어 알케닐기는 1 내지 20개 탄소 원자 (즉, C1-C20 알케닐), 1 내지 12개 탄소 원자 (즉, C1-C12 알케닐), 또는 1 내지 6개 탄소 원자 (즉, C1-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐, 프로프-1-엔-l-일, 프로프-l-엔-2-일, 프로프-2-엔-l-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-l-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-l-엔-l-일, 부트-2-엔-l-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-l,3-디엔-l-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-l-일, 시클로부트-l-엔-3-일, 시클로부타-l,3-디엔-l-일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알케닐렌"이란 하나의 수소 원자를 제거함으로써 알케닐로부터 유래된 2가의 기를 의미한다. 즉, "알케닐렌"은 모알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 또는 시클릭 불포화 탄화수소 라디칼일 수 있다.
"알콕실"이란 1가의 라디칼 -OR (이때 R은 알킬 또는 알케닐이다)을 의미한다.
"염기"란 그 분자 또는 이온이 프로톤 (수소 이온)과 결합할 수 있는 물질, 배위 공유 결합의 형성을 위해 한 쌍의 전자를 (산에) 주는 물질을 의미한다. 염기는 무기 또는 유기일 수 있다. 염기의 예는 수산화나트륨, 수소화나트륨, 암모니아, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"할로"는 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴을 포함하는 할로겐 원소로부터 유래되는 1가의 기를 의미한다.
"이탈기"는 화학 물질로부터 떼어질 수 있는 작용기를 의미한다. 이탈기의 예는 알콕시, 히드록실, 카복실레이트, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아지드, 티오시아네이트, 니트로, 메실레이트 (-OMs), 토실레이트 (-OTs), 트리플레이트 (-OTf) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬" 또는 "헤테로알케닐"은 각각, 하나 이상의 탄소 원자 (및 선택적으로 임의의 결합된 수소 원자)가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 대체되는 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 유사하게, "헤테로알킬렌" 또는 "헤테로알케닐렌"은 각각, 하나 이상의 탄소 원자 (및 선택적으로 임의의 결합된 수소 원자)가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 대체되는 알킬렌 또는 알케닐렌을 의미한다. 탄소 원자를 대체할 수 있는 전형적인 헤테로원자 또는 헤테로원자기는 -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- 등 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로원자 또는 헤테로원자기는 알킬 또는 알케닐의 임의의 내부 위치에 있을 수 있다. 이들 기에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자기는 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -N(Ra)2-, =N-N=, -N=N-, -N=N-N(Ra)2, -PRa-, -P(O)2-, -PORa-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -Sn(Ra)2-를 포함하지만 이에 한정되지 않는다 (이때 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬, 또는 보호기이다).
"보호기"란 분자 마스크 (molecule mask) 내 반응성 작용기에 부착하면 작용기의 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 기를 의미한다. 보호기의 예는 Green et al ., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al ., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐 ("NVOC") 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르뿐 아니라 벤질 및 트리틸 에테르와 같은 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 기 또는 라디칼을 변형할 때 이용되는 "치환된"이란 용어는 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 특정 기 또는 라디칼 내 포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Rc, 할로, -O-, =0, -0Rb, -SRb, -S-, =S, -N(Rd)2, =NRb, =N-0Rb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(0Rb)(0-), -P(O)(0Rb)(0Rb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(NRb)N(Rd)2, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)N(Rd)2, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)N(Rd)2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다 (이때 Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각 Rb는 독립적으로 수소, 보호기 또는 Rc이며; 각 Rd는 독립적으로 Rb이거나 또는 2개의 Rd가 그들이 결합되는 질소와 함께 합해져 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-멤버 시클로헤테로알킬을 형성한다. 특정 예로서, -N(Rd)2는 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 다른 특정 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로알킬, -알킬렌-C(O)ORb, -알킬렌-C(O)N(Rd)2 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3을 포함하는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환기는 그들이 결합되는 원자와 함께 합해져 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함하는 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 "알코올"이란 용어는 히드록실기 (-OH)가 알킬 또는 치환된 알킬기의 탄소 원자에 결합된 유기 화합물을 의미한다. 알코올은 1차, 2차 및 3차 알코올을 포함한다. 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알코올은 추가로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "알칸 탄화수소"라는 용어는 수소 및 탄소로 이루어지고 불포화 탄소-탄소 결합은 함유하지 않거나 미량 함유하는 유기 화합물 또는 유기 화합물의 혼합물을 의미한다.
"염기"라는 용어는 프로톤을 받아들일 수 있는 물질을 의미한다. 염기의 예는 수소화나트륨 (NaH), 수소화칼륨 (KH), 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS), 칼륨 헥사메틸디실라잔 (KHMDS), 나트륨 tert-부톡사이드 (NaOtBu), 칼륨 tert-부톡사이드 (KOtBu), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. "히드록사이드 또는 알콕사이드 염기"란 용어는 해리되어 OH- 또는 RO- (R은 알킬기이다) 음이온을 생성하는 염기를 의미한다. 히드록사이드 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 알콕사이드 염기의 예는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
"실온"이란 사람이 살거나 업무를 수행하는 방의 보통 온도를 의미한다. 한 예로, 실온은 약 20 내지 약 25℃ 범위의 온도를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 대로, "극성 비양자성 용매"는 양자성 용매와 용해력 (dissolving power)을 공유하지만 산성 수소는 부족한 용매를 의미한다. 양자성 용매란 히드록실에서와 같이 산소에 결합되거나 아민기에서와 같이 질소에 결합되는 수소 원자를 갖는 용매이다. 보다 일반적으로, 불화수소와 같이 해리 가능한 H+를 함유하는 임의의 분자 용매 (molecular solvent)를 양자성 용매라 부른다. 이러한 양자성 용매의 분자는 H+ (프로톤)을 의미할 수 있다. 반대로, 비양자성 용매는 수소를 의미할 수 없다. 비양자성 용매는 일반적으로 높은 유전 상수 및 높은 극성을 갖는다. 그 예는 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 헥사메틸포스포로트리아미드 (HMPTA) 및 테트라히드로퓨란 (THF)이다.
"유기 아민"이라는 용어는 구조식 N(R)3을 갖는 화합물을 의미하는데, 이때 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 또는 2개의 R이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 유기 아민의 예는 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DEA), 모르폴린, 피페리딘 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "조금씩 (portionwise)"이라는 용어는 다른 물질에 첨가하거나 반응기 또는 용기를 충전하기 위해 물질을 조절하면서 배출하는 것을 말한다. 조절된 배출은 불연속적 (discrete)이거나 연속적일 수 있다. 물질을 조금씩 배출하는 것은 물질을 한 번에 또는 여러 부분으로 나누어 배출하는 것을 포함한다. 한 예로, 액체의 배출 속도를 조절함에 의해 장기간에 걸쳐서 액체가 반응 혼합물에 첨가된다. 다른 예로, 고체 물질을 여러 부분으로 나누어 한 번에 고체 물질 한 부분을 배출함으로써 고체 물질을 반응 혼합물에 첨가한다.
공정/방법
본 발명은 대규모 공정에 적합한 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법/공정을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅱ)를 갖는 화합물을 염기 또는 활성화제와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00018
Figure 112014070582135-pat00019
상기 식에서, R1은 -CN 또는 -C(O)NH2이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
예를 들어, 이 방법은 구조식 (Ⅱa)를 갖는 화합물을 활성화제와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112014070582135-pat00020
또는, 이 방법은 구조식 (Ⅱb)를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112014070582135-pat00021
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅲ)을 갖는 화합물을 선택적으로 염기 존재 하에서 NH2S(O)2NH2 또는 Cl-S(O)2-NH2와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 직접 제공하거나, 또는 구조식 (Ⅱ)를 갖는 화합물을 제공하고 이것을 추가로 무기 염기 또는 활성화제와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00022
Figure 112014070582135-pat00023
상기 식에서, R1은 -CN 또는 -C(O)NH2이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
예를 들어, 이 방법은 구조식 (Ⅲa)를 갖는 화합물을 염기 존재 하에서 NH2-S(O)2-NH2와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112014070582135-pat00024
또는, 이 방법은 구조식 (Ⅲa)를 갖는 화합물을 Cl-S(O)2-NH2와 반응시켜 구조식 (Ⅱb)를 갖는 화합물을 제공하고 이것을 추가로 염기와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112014070582135-pat00025
Figure 112014070582135-pat00026
또는, 이 방법은 구조식 (Ⅲb)를 갖는 화합물을 Cl-S(O)2-NH2와 반응시켜 구조식 (Ⅱa)를 갖는 화합물을 제공하고 이것을 추가로 활성화제와 반응시켜 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure 112014070582135-pat00027
Figure 112014070582135-pat00028
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅲa)를 갖는 화합물을 가수분해하는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅲb)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00029
Figure 112014070582135-pat00030
상기 식에서, X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅲc)를 갖는 화합물을 암모니아로 처리하는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅲb)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00031
Figure 112014070582135-pat00032
상기 식에서, X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이고; R3은 할로 또는 알콕실이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (IV)를 갖는 화합물을 환원시키는 단계 또는 구조식 (IV)를 갖는 화합물을 암모니아로 처리하는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅲa)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
*
Figure 112014070582135-pat00033
Figure 112014070582135-pat00034
상기 식에서, R4는 니트로 또는 할로이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
예를 들어, 이 방법은 R4가 니트로인 구조식 (IV)를 갖는 화합물을 환원시켜서 구조식 (Ⅲa)를 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 또는, 이 방법은 R4가 할로인 구조식 (IV)를 갖는 화합물을 암모니아로 처리하여 구조식 (Ⅲa)를 갖는 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (V)를 갖는 화합물을 염기 존재 하에서 X-OH와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (IV)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00035
Figure 112014070582135-pat00036
상기 식에서, R4는 니트로, -NH2 또는 할로이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이며; R5는 니트로 또는 할로이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (VI)을 갖는 화합물을 염기 또는 활성화제 존재 하에서 X-R6과 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (IV)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00037
Figure 112014070582135-pat00038
상기 식에서, R4는 니트로, -NH2 또는 할로이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이며; R6은 할로, -OMs, -OTs 및 -OTf에서 선택되는 이탈기이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅶ)을 갖는 화합물을 NH3 또는 NH3·H2O와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00039
Figure 112014070582135-pat00040
상기 식에서, X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이고; R7은 할로, -OMs, -OTs 및 -OTf로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이다.
전술한 방법의 바람직한 구현예에서, X는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C1-C12 알케닐, C1-C12 헤테로알케닐, -Y-C(O)-OR2 또는 -Y-C(O)-NH-R2 이고; Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이며; 각 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한, 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅷ)을 갖는 화합물을 활성화제 존재 하에서 R8-NH2와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ia)를 갖는 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00041
Figure 112014070582135-pat00042
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이며; R9는 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (IX)를 갖는 화합물을 활성화제 존재 하에서 R8-NH2와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅱc)를 갖는 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00043
Figure 112014070582135-pat00044
상기 식에서, R1은 -CN 또는 -C(O)NH2이고; 각 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이며; Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이며; R9는 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (X)을 갖는 화합물을 활성화제 존재 하에서 R8-NH2와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅲc)를 갖는 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00045
Figure 112014070582135-pat00046
상기 식에서, R1은 -CN 또는 -C(O)NH2이고; Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이며; R8은 C1-C12 알킬이고; R9는 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 R6-Y-C(O)-R10을 갖는 화합물을 선택적으로 활성화제 또는 염기 존재 하에 R2-NH2와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 R6-Y-C(O)-NH-R2를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다: 상기 식에서, R2는 수소 또는 C1-C12 알킬이고; R6은 할로 또는 히드록실이며; Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R10은 할로, -OR11, -O-C(=CH2)-OR12 및
Figure 112014070582135-pat00047
로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이며; R11은 수소 또는 C1-C12 알킬이고; R12는 C1-C12 알킬이다.
전술한 방법의 바람직한 구현예에서, 구조식 (I)을 갖는 화합물은
Figure 112014070582135-pat00048
또는
Figure 112014070582135-pat00049
이다.
한 구현예에서, 본 발명은 대규모 공정에 적합한 구조식 (I)을 갖는 화합물의 나트륨염의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 나트륨염은, 특히 저장 용액을 제조하는데 사용되는 특정 용매 내의 개선된 용해도 특징에 관련된 물리적 특성을 개선시키는 것이 관찰되었다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (I)을 갖는 화합물을 알칼리 금속- 또는 알칼리 토금속-계 무기 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ib)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00050
Figure 112014070582135-pat00051
상기 식에서, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 양이온이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이며; M이 알칼리 금속의 양이온이면 n은 1이고; M이 알칼리 토금속의 양이온이면 n은 2이다. M은 나트륨 양이온인 것이 바람직하다. 또한, X는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C1-C12 알케닐, C1-C12 헤테로알케닐, -Y-C(O)-OR2 또는 -Y-C(O)-NH-R2이고; Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이며; 각 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬인 것이 바람직하다.
전술한 공정의 한 구현예에서, X는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2CH2CH2OCH2CH3로 이루어진 군에서 선택된다.
전술한 공정의 바람직한 구현예에서, 구조식 (Ib)를 갖는 화합물은
Figure 112014070582135-pat00052
또는
Figure 112014070582135-pat00053
이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물을 약 25 내지 약 95℃ 범위의 온도에서 수용액 내의 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (Ia)를 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00054
Figure 112014070582135-pat00055
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이다.
한 특정 구현예에서, 히드록사이드 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물이다. 한 구현예에서, 반응은 약 35 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서, 반응은 약 40 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물의 온도, 규모 및 농도와 같은 반응 조건에 따라 반응은 약 4 내지 약 24시간 내에 수행될 수 있다. 한 구현예에서, 반응은 약 8 내지 약 12시간 내에 수행된다. 한 구현예에서, 반응은 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물과 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기의 반응 혼합물에 알코올을 첨가하여 수성-알코올 혼합물을 형성하는 단계; 상기 수성-알코올 혼합물에 염산염 용액을 첨가하여 그의 pH를 약 4 내지 약 5의 범위로 조정하는 단계를 추가로 포함한다. 한 특정 구현예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 혼합물이다. 한 구현예에서, 염산 용액은 수용액이다. 한 구현예에서, 수성-알코올 혼합물의 pH는 약 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8 또는 4.9로 조정된다. 다른 구현예에서, 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물과 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기의 반응 혼합물을 알코올을 첨가하기 전에 에테르로 세정한다. 에테르의 예는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-tert-부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 한 특정 구현예에서, 구조식 (Ia)를 갖는 화합물은
Figure 112014070582135-pat00056
이다.
한 구현예에서, 본 발명은 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드의 혼합 용매 내의 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물 용액을 메틸렌 클로라이드 내 Cl-S(O)2-NH2 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계, 및 반응 혼합물을 대략 실온에서 약 6 내지 약 18시간 동안 유지하는 단계; 반응 혼합물을 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기의 수용액으로 추출하여 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물이 안정화되는 추출된 염기 용액을 형성하는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅱc1)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112014070582135-pat00057
Figure 112014070582135-pat00058
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 혼합 용매 내의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드의 부피비는 약 1:100 내지 약 100:1이다. 한 구현예에서, 혼합 용매 내의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드는 약 3:1 내지 약 30:1 범위의 비율로 존재한다. 다른 구현예에서, 혼합 용매 내의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드는 약 4:1 내지 약 25:1 범위의 비율로 존재한다. 다른 구현예에서, 혼합 용매 내의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드는 약 5:1 내지 약 20:1 범위의 비율로 존재한다. 다른 구현예에서, 혼합 용매 내의 메틸렌 클로라이드 및 디메틸아세트아미드는 약 16:1 범위의 비율로 존재한다. 한 구현예에서, 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물 용액을 메틸렌 클로라이드 내 Cl-S(O)2-NH2 용액에 첨가하는 동안 반응 혼합물은 약 -5 내지 15℃ 범위의 온도에서 유지되며, 약 0 내지 약 10℃ 범위의 온도가 더욱 바람직하다. 반응의 한 구현예에서, Cl-S(O)2-NH2 용액의 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 다른 구현예에서, Cl-S(O)2-NH2 용액은 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴의 혼합 용매 내에 있다. 한 구현예에서, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴의 부피비는 약 5:1 내지 약 1:1의 범위이다. 다른 구현예에서, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴의 부피비는 약 4:1 내지 약 2:1의 범위이다. 한 구현예에서, 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물과 Cl-S(O)2-NH2의 반응 혼합물을 실온에서 약 6 내지 약 18시간 동안 유지한 후 및/또는 상기 반응 혼합물을 히드록사이드 또는 알콕사이드 염기 수용액으로 추출하기 전에, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭 (quench)하였다. 즉, NaHCO3 수용액을 반응 혼합물과 혼합하여 켄칭된 혼합물을 형성하였다. 켄칭된 혼합물은 상기 혼합 공정 동안 약 45℃ 이하의 온도에서 유지된다. 한 구현예에서, 온도는 약 5 내지 35℃ 범위에서 유지되며, 약 10 내지 약 30℃ 범위가 더욱 바람직하다. 한 구현예에서, NaHCO3 수용액은 포화 NaHCO3 수용액이다. 상기 혼합 공정은 NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하거나 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 HO-Y-C(O)-NHR8을 염기 존재 하에 극성 비양자성 용매 내의 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴과 반응시켜 제1 혼합물 용액을 형성하는 단계; 제1 혼합물 용액을 농축하여 농축된 제1 혼합물 용액을 형성하는 단계 (이때 농축된 제1 혼합물 용액의 부피는 제1 혼합물 용액의 부피의 약 50%와 동등하거나 그 이하이다); 농축된 제1 혼합물 용액을 에테르로 희석시켜 제2 혼합물 용액을 형성하는 단계; 제2 혼합물 용액을 농축하여 농축된 제2 혼합물 용액을 형성하는 단계 (이때 농축된 제2 혼합물 용액의 부피는 제2 혼합물 용액의 부피의 약 50%와 동등하거나 그 이하이다); 농축된 제2 혼합물 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 제3 혼합물 용액을 형성하는 단계; 및 제3 혼합물 용액을 농축하여 농축된 제3 혼합물 용액을 형성하는 단계를 포함하는 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112014070582135-pat00059
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8은 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 극성 비양자성 용매는 THF이다. 염기의 예는 수소화나트륨 (NaH), 수소화칼륨 (KH), 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS), 칼륨 헥사메틸디실라잔 (KHMDS), 나트륨 tert-부톡사이드 (NaO t Bu), 칼륨 tert-부톡사이드 (KO t Bu) 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 에테르의 예는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-tert-부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 한 구현예에서, HO-Y-C(O)-NHR8의 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴과의 반응은 HO-Y-C(O)-NHR8을 염기와 혼합하여 반응성 혼합물을 형성한 다음 이 반응성 혼합물을 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴과 혼합함으로써 수행된다. 한 구현예에서, HO-Y-C(O)-NHR8 대 (to) 염기의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1의 범위이다. 다른 구현예에서, HO-Y-C(O)-NHR8 대 염기의 몰비는 약 1.2:1 내지 약 1.8:1의 범위이다. 다른 구현예에서, HO-Y-C(O)-NHR8 대 염기의 몰비는 약 1.5:1이다. 한 구현예에서, 상기 농축 단계는 용매를 증발시킴으로써 수행된다. 증발은 반응 혼합물에 진공을 적용시키는 것, 반응 혼합물의 온도를 상승시키는 것, 고체 표면 위에 반응 혼합물을 돌리는 것 (spinning), 반응 혼합물을 교반하는 것, 반응 혼합물 표면에 공기 또는 다른 가스를 불어넣는 것 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 증발 공정 동안 혼합물 용액의 온도는 약 50℃보다 높지 않다. 한 구현예에서, 증발은 약 50℃ 이하의 온도, 바람직하게는 약 40℃ 이하의 온도에서 반응 혼합물을 회전 증발 (rotovaping)시킴으로써 달성된다. 한 구현예에서, 임의의 농축된 제1, 제2 및 제3 혼합 용액의 부피는 각각 제1, 제2 및 제3 혼합물 용액의 부피의 약 45%와 동등하거나 그 이하이다. 한 구현예에서, 임의의 농축된 제1, 제2 및 제3 혼합 용액의 부피는 각각 제1, 제2 및 제3 혼합물 용액의 부피의 약 35%와 동등하거나 그 이하이다. 한 구현예에서, 임의의 농축된 제1, 제2 및 제3 혼합 용액의 부피는 각각 제1, 제2 및 제3 혼합물 용액의 부피의 약 30%와 동등하거나 그 이하이다. 한 구현예에서, 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물은 농축된 제3 혼합물 용액으로부터 고체로 침전된다. 한 구현예에서, 농축된 제3 혼합물 용액을 알칸 탄화수소 용매로 희석하고, 구조식 (Ⅲc1)을 갖는 화합물의 고체를 여과하고 알칸 탄화수소로 세정한다. 알칸 탄화수소의 예는 헥산, 헵탄 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 다른 구현예에서, 제2 혼합물 용액을 제2 혼합물 용액의 농축 전에 물 또는 수용액으로 세정한다.
한 구현예에서, 본 발명은 클로로술포닐 이소시아네이트를 유기 아민 존재 하에 포름산과 반응시키는 단계를 포함하는 술파모일 클로라이드의 제조 방법을 제공한다. 유기 아민의 예는 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 모르폴린, 피페리딘 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 술파모일 클로라이드, 클로로술포닐 이소시아네이트 및 포름산의 화학 구조를 하기에 나타낸다:
Figure 112014070582135-pat00060
Figure 112014070582135-pat00061
Figure 112014070582135-pat00062
한 구현예에서, 상기 반응은 포름산과 유기 아민의 제1 혼합물을 클로로술포닐 이소시아네이트와 유기 아민의 제2 혼합물에 조금씩 첨가하여 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 포름산 대 유기 아민의 몰비는 약 200:1 내지 약 10:1이고, 클로로술포닐 이소시아네이트 대 유기 아민의 몰비는 약 200:1 내지 약 10:1이다. 다른 구현예에서, 포름산 대 유기 아민 및 클로로술포닐 이소시아네이트 대 유기 아민의 몰비는 독립적으로 약 150:1 내지 약 15:1이다. 다른 구현예에서, 포름산 대 유기 아민 및 클로로술포닐 이소시아네이트 대 유기 아민의 몰비는 독립적으로 약 100:1 내지 약 20:1이다. 한 구현예에서, 상기 제1 및 제2 혼합물은 독립적으로 유기 용매 내에 있다. 한 특정 구현예에서, 상기 제1 및 제2 혼합물은 모두 메틸렌 클로라이드 내에 있다. 한 구현예에서, 반응 혼합물은 약 50℃보다 높지 않은 온도에서 유지된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 유지된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 약 10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 유지된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 실온에서 약 50℃ 범위의 온도에서 유지된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 약 30℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 유지된다.
클로로술포닐 이소시아네이트를 술파모일 클로라이드로 전환하는 반응은 CO 및 CO2 가스를 형성한다. 따라서, 반응 규모에 따라서 반응 공정이 모니터 및 조절될 수 있다. 반응 공정은 기기적인 방법 및 시각적인 방법 모두를 포함하는 당업자에게 알려진 임의의 모니터링 또는 조절 방법에 의해 모니터 및 조절될 수 있다. 한 구현예에서, 제1 혼합물은 여러 부분으로 제2 혼합물에 첨가되는데, 이때 여러 부분은 처음 부분 및 하나 이상의 후속 부분을 포함하고, 제1 혼합물의 각각의 후속 부분은 반응 혼합물이 CO2 가스 형성을 멈출 때까지 제2 혼합물에 첨가되지 않는다. 한 구현예에서, CO2 가스 형성은 가스 크로마토그래피 (GC)에 의해 모니터된다. 다른 구현예에서, CO2 가스 형성은 반응의 온도 변화를 감지 (detecting)함으로써 모니터된다. 다른 구현예에서, CO2 가스 형성은 시각적인 관찰에 의해 모니터된다. 다른 구현예에서, CO2 가스 형성은 GC, 온도 감지 및 시각적인 관찰의 조합에 의해 모니터된다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (XⅡ)를 갖는 화합물을 약 80℃보다 높은 온도로 표준 대기압보다 높은 압력 하에서 NH2R8과 반응시키는 단계를 포함하는 구조식 (XI)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112014070582135-pat00063
Figure 112014070582135-pat00064
상기 식에서, Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이고; R8 및 R12는 독립적으로 C1-C12 알킬이다.
가압 조건은 당업자에게 알려진 임의의 방법으로 생성될 수 있다. 한 구현예에서, 가압 조건은 반응을 밀폐된 반응기에서 열로 실시함으로써 생성된다. 다른 구현예에서, 가압 조건은 질소로 반응기를 원하는 압력으로 가압함으로써 생성된다. 한 구현예에서, 반응은 약 90℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서 수행되었다. 다른 구현예에서, 반응은 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행되었다. 다른 구현예에서, 반응은 약 120℃의 온도에서 수행되었다. 한 구현예에서, 반응은 약 600 psig 이하의 압력 하에서 수행되었다. 다른 구현예에서, 반응은 약 500 psig 이하의 압력 하에서 수행되었다. 다른 구현예에서, 반응은 약 400 psig 이하의 압력 하에서 수행되었다. 다른 구현예에서, 반응은 약 120℃ 온도로 밀폐된 반응기 내에서 수행되었다. 한 구현예에서, NH2R8 대 구조식 (XI)을 갖는 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 다른 구현예에서, NH2R8 대 구조식 (XI)을 갖는 화합물의 몰비는 약 1.2:1 내지 약 1.8:1이다. 다른 구현예에서, NH2R8 대 구조식 (XI)을 갖는 화합물의 몰비는 약 1.5:1이다.
전술한 공정의 한 구현예에서, Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택된다.
전술한 공정의 한 구현예에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
중간체
*본 발명은 대규모 공정에 적합한 구조식 (I)을 갖는 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체도 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅱ)를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure 112014070582135-pat00065
상기 식에서, R1은 -CN, -C(O)OR2 또는 -C(O)NH2이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이며; R2는 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅲ)을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00066
상기 식에서, R1은 -CN, -C(O)OR2 또는 -C(O)N(R2)2이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이며; 각 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (IV)를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00067
상기 식에서, R4는 니트로, -NH2 또는 할로이고; X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 (Ⅶ)을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112014070582135-pat00068
상기 식에서, X는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 치환된 헤테로알케닐이고; R7은 할로, -OMs, -OTs 및 -OTf로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이다.
전술한 화합물의 바람직한 구현예에서, X는 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, C1-C12 알케닐, C1-C12 헤테로알케닐, -Y-C(O)-OR2 또는 -Y-C(O)-NH-R2이고; Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이며; 각 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
한 구현예에서, 본 발명은 구조식 R6-Y-C(O)-NH-R2를 갖는 화합물을 제공하며, 상기 식에서, R2는 수소 또는 C1-C12 알킬이고; R6은 할로 또는 히드록실이다.
전술한 화합물의 바람직한 구현예에서, X는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2CH2CH2OCH2CH3로 이루어진 군에서 선택된다.
전술한 화합물의 바람직한 구현예에서, Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구현예
하기 실시예 및 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 공정/방법 및 중간체를 설명하기 위해 제공된다.
본 발명의 한 구현예에서, 구조식 (I) 또는 구조식 (Ia)를 갖는 화합물은 하기 화합물 9이다:
Figure 112014070582135-pat00069
9를 합성하는 하나의 접근법 (반응식 1)은 시중에서 판매되는 3-히드록시-2,2-디메틸프로판산 (1)으로부터 출발하는 4단계를 필요로 한다. 먼저 통상의 커플링 반응을 이용하여 산 1을 아민 2와 커플링하여 아미드 3을 제공하고, 이것을 추가로 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 4 (Chimia 2006, 60, 584)와 반응시켜 2-아미노 니트릴 유도체 5를 얻는다. 클로로술포닐 이소시아네이트 6으로부터 제조되는 (Brodsky, B. H.; Bois, J. D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15391.) 술파모일 클로라이드 7로 5를 처리하여 술파모일아미노 유도체 8을 제공하고, 추가로 이를 NaOH 존재 하에서 9로 고리화시킨다.
[반응식 1]
Figure 112014070582135-pat00070
반응식 1의 한 구현예에서, 화합물 3을 화합물 5로 전환하기 위한 상이한 염기를 평가하였다. 이들 염기는 NaH (미네랄 오일 내에 60% 분산물), 용매로 THF를 이용하는 KO t Bu (THF 내 1M), NaHMDS (THF 내 1M) 및 용매로 DMF를 이용하는 K2CO3이다. 한 특정 구현예에서, NaH의 당량수는 GC에 의해 반응을 모니터함으로써 평가되었다. 전형적으로 밤새 환류하면서 가열되는 이 반응에서는 NaH 1.7 당량이 바람직한 양의 염기로 결정되었다. 반응의 마무리 (work-up)도 조사되었다. 하나의 접근법은 증류에 의해 THF의 2/3를 제거한 다음 MTBE로 원래 부피가 되도록 희석하고 2번의 물 세정을 수행하는 것인데, 두 번째 세정의 pH가 10-11이었다. 다음, EtOAC로의 용매 교환 (solvent swapping)을 행한 다음 헥산으로 농축 및 침전이 행해졌다. EtOAC 대 헥산의 비는 EtOAC 약 5 부피 대 헥산 약 10 내지 15 부피이다.
클로로술포닐 이소시아네이트 (CSI)를 포름산과 반응시킬 때 순간적으로 발생될 수 있는 다량의 가스 때문에 광범위한 안전성 평가가 수행되었다. 반응식 1의 한 구현예에서, 특히, 예를 들어 CH2Cl2 (15.6 부피)와 혼합되고 42℃로 가열된 다음 Et3N을 함유하는 HCOOH (1.02 당량)가 첨가된 CSI (1 당량)와 같은 특정의 희석된 조건 하에서, 첨가제로서 트리에틸아민을 이용하여 이 반응의 평가를 수행하였다. 트리에틸아민의 양을 1, 2, 3 및 5 mol%로 양을 달리하여 첨가하고 가스 방출 속도를 측정하였다. 5 mol%가 사용하기에 바람직한 양으로 결정되었는데, 이는 이 양이 포름산의 초기 충전 (initial charge)이 소비되자마자 보다 순간적인 반응을 일으키기 때문이다. 상이한 농도도 조사되었는데, CSI 및 HCOOH의 당량을 1:1.02로 유지하고 1-5 mol%의 트리에틸아민의 양을 달리하면서 2.2 부피의 CH2Cl2 및 15.6 부피의 CH2Cl2 사이에서 반응이 성공적으로 운영될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 첨가된 각 분취량 (aliquot)을 더욱 정확하게 조절할 수 있도록 포름산 용액을 CH2Cl2로 1 부피까지 희석하는 것도 스케일 업 (scale-up)에 성공적인 것으로 밝혀졌고 채택되었다. 클로로술포닐 이소시아네이트 반응에서 관찰되는 개시 기간 (initiation period)이 있기 때문에, 불리한 안전 결과 (adverse safety consequence)를 가져올 수도 있는 포텐셜 축적 (potential accumulation)을 피하기 위하여 첫 번째 분취량이 완전히 반응되는 때를 결정하는 방법이 필요하다. 첫 번째 분취량이 소비된 후에 현저한 흡열과 함께 반응 혼합물에 거품이 발생되는 것에 의해 가스 방출이 쉽게 관찰될 수 있다. 상이한 방식의 반응 모니터링을 자세히 보면서 반응을 운영하였다. 실험실에서는 ReactIR이 반응을 모니터링하는데 타당한 도구인 것으로 여겨졌다. 조사된 다른 방법은 FTIR 및 직접 주입 질량 분석 (direct injection mass spectroscopy)을 포함한다. 또 다른 방법은 가스의 샘플을 취해 이것을 GC (TCD 검출기 (detector)를 이용)에 주입하여 CO 및 CO2를 찾는 것을 포함한다. 표준 CO2는 쉽게 사용할 수 있기 때문에 이것을 주입하고, CO2 가스 방출은 CO로 여겨지는 것으로 보이는 또 다른 피크로 확인하였다. 다음, 이러한 GC 방법은 일정한 N2 플로우로 반응을 수행함으로써 추가로 평가되었다. 요약하면, 클로로술포닐 이소시아네이트와 포름산의 반응은 임의의 축적 및 그의 불리한 결과를 피하면서 모니터링될 수 있었다.
반응식 1의 한 구현예에서, 화합물 5가 화합물 8로 전환되는 반응은 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드와 디메틸아세트아미드의 혼합물, 메틸렌 클로라이드와 아세토니트릴의 혼합물, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 용매를 이용하여 수행된다. 예를 들어, 8 대 0.5의 부피비를 갖는 메틸렌 클로라이드와 디메틸아세트아미드의 혼합물이 반응 용매로서 사용되었다. 다른 실시예에서, 화합물 7의 용액과 화합물 5의 용액을 혼합하기 전에 아세토니트릴을 화합물 7의 메틸렌 클로라이드 용액에 첨가하였다. 혼합 공정은 화합물 7을 화합물 5에 첨가하거나 화합물 5를 화합물 7에 첨가함으로써 수행될 수 있었다. 한 실시예에서, 반응이 종료된 후에 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭되었다. 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭한 후 1N NaOH 용액 5 당량을 이용하여 CH2Cl2 용액으로부터 화합물 8을 추출한 후에 1N NaOH 용액 0.67 당량으로 유기층의 역추출을 수행하였다. 이렇게 하여 수성 NaOH 내의 화합물 8 용액을 얻었다.
반응식 1의 한 구현예에서, 화합물 8의 고리화는 수성 조건 하에서 수행되었다. 바람직하게는, 고리화 반응 전에 화합물 8의 NaOH 용액을 MTBE로 세정하였다. 고리화를 위한 다양한 온도 (실온, 45℃, 65℃ 및 80℃)가 조사되었다. 한 실시예에서, 상기 고리화는 먼저 화합물 8의 NaOH 용액을 MTBE로 세정하고, 다음에 EtOH를 첨가한 후 HCl로 산성화하여 화합물 9를 침전시켜 수행되었다. 고체 침전물에 기초한 화합물 9의 반응 수율 및 순도는 상이한 양의 EtOH를 첨가함으로써 조정될 수 있었다. 다음, 침전물 (조 (crude) 화합물 9)의 순도를 조사하였다. 바람직한 접근법은 80℃에서 2시간 동안 EtOH/물의 50:50 혼합물 내에서 조 물질을 슬러리로 한 다음 주위 온도로 냉각하고, 여과 및 세정하는 것이다.
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 시중에서 판매되는 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (10)는 상승 온도 및/또는 가압 조건에서 순수한 (neat) 아민 2로 처리함으로써 쉽게 아미드 3으로 전환될 수 있다. 한 구현예에서, 화합물 1 및 2에서 화합물 3의 제조는 가압 조건에서 수행된다. 200℃보다 낮은 온도에서 반응을 평가하기 위하여 300mL Parr 반응기를 이용하여 실험을 수행하였다. 질소로 반응기를 400 psig로 가압한 다음 120℃로 가열하는 초기 조건에 의해 24시간 내에 완전히 전환되었다. 이러한 조건 하에서 조작될 때 발생하는 압력은 600 psig를 초과하는데, 이는 현재 5-Gal 반응기가 현재 안전하게 조작될 때 배출 라인 (vent lind)에서 평가되는 것 (이는 총 500 psig보다 크지 않다)보다 높은 것이다. 다음, 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 10과 n-프로필아민 2 (1 또는 1.5 당량)의 압력 반응에 대한 다양한 조건이 반응기를 질소로 가압하고 및 가압하지 않고 조사되었다. 바람직한 반응 조건 중 하나는 어떠한 추가의 질소 압력 없이 1.5 당량의 n-프로필아민을 이용하여 120℃에서 반응을 운영하는 것이다. 다음, 톨루엔을 용매로 이용하여 이 물질을 농축시켜 과잉의 n-프로필아민뿐 아니라 메탄올 부산물을 공비 제거하였다. 이렇게 하여 일반적으로 이용되는 형태인 점성 오일로서 3을 얻었지만, 방치하면 이 물질이 결정화되기 시작한다는 것이 관찰되었다.
[반응식 2]
Figure 112014070582135-pat00071
아미드 3의 합성을 개선하기 위하여 다른 방법을 사용하여 규모를 조절할 수 있는 (scalable) 공정을 얻었다 (Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852 참조). 이는 예를 들어 아실 클로라이드 또는 플루오라이드 1a, 혼합 안하이드라이드 1b, 에톡시 비닐에스테르 1c, 아실옥시보로네이트 1d와 같은 활성화 카르복시산 1의 사용 또는 다른 커플링제, 다른 에스테르의 사용을 포함한다 (반응식 3).
[반응식 3]
Figure 112014070582135-pat00072
아미드 3은 THF, DMF 또는 다른 적절한 용매 내에서 NaH, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 다른 적합한 염기를 사용하여 2,4-디니트로벤조니트릴 11과 반응하여 (N. V. Harris, C. Smith, K. Bowden, J. Med. Chem. 1990, 33, 434) 중간체 12를 제공할 수 있고, 중간체 12는 Pd/C 또는 다른 환원제의 존재 하에 수소화에 의해 원하는 중간체 5로 환원된다 (반응식 4).
[반응식 4]
Figure 112014070582135-pat00073
또는, 아미드 12는 산 1 또는 에스테르 10를 먼저 니트로 벤젠 11과 반응시켜 중간체 13 및 14를 각각 제공함으로써 산 1 또는 에스테르 10으로부터 제조될 수 있다. 에스테르 14는 추가로 산 13으로 가수분해될 수 있고, 다음에 산 13은 아민 2와 커플링되어 아미드 12를 제공한다 (반응식 5). 가수분해 공정을 개선하기 위하여 메틸 에스테르를 대신하여 에틸, 부틸, tert-부틸 같은 다른 알킬 에스테르를 포함하는 다른 에스테르가 사용될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112014070582135-pat00074
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 3'-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2',2'-디메틸-N-프로필프로판아미드 5는 알코올 3을 2,6-디플루오로벤조니트릴 15와 반응시켜 (J. Thurmond et al, J. Med. Chem. 2008, 51, 449) 플루오로 유도체 16을 제공할 수 있고, 플루오로 유도체 16은 추후에 암모니아와 반응하여 원하는 중간체 5를 제공할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112014070582135-pat00075
또는, 아미드 16은 산 1 또는 에스테르 10을 먼저 2,6-디플루오로벤조니트릴 15와 반응시켜 중간체 17 및 18을 각각 제공함으로써 산 1 또는 에스테르 10으로부터 제조될 수 있다. 에스테르 18은 추가로 산 17으로 가수분해될 수 있고, 다음에 산 17은 아민 2와 커플링되어 아미드 16을 제공한다 (반응식 7).
[반응식 7]
Figure 112014070582135-pat00076
중간체 5 합성의 또 다른 대안이 반응식 8에 개시된다. 산 1 또는 에스테르 10을 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 4와 반응시켜 산 19 또는 에스테르 20을 각각 제공한다. 산 19 또는 에스테르 20은 예를 들어 SnCl2 또는 다른 적절한 알려진 환원제를 이용하여 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써 중간체 13 및 14로부터 제조될 수 있다. 다음, 산 19 또는 에스테르 20은 전술한 보통의 절차를 이용하여 아미드 5로 전환될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112014070582135-pat00077
시중에서 판매되는 2-플루오로-6-니트로벤조니트릴 21 (N. Gueduira, R. Beugelmans, J. Org. Chem. 1992, 57, 5577-5585)도 알코올 1, 10 또는 3으로 처리되어 원하는 중간체 13, 14 및 12를 각각 제공할 수 있고 (반응식 9), 이는 추후에 전술한 절차를 이용하여 아미드 5로 전환될 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112014070582135-pat00078
다른 접근법은 시중에서 판매되는 페놀 22 또는 23을 브로모 유도체 24, 25 또는 26으로 알킬화시켜 전술한 공정을 이용하여 5로 전환될 수 있는 중간체 13, 14, 12, 17, 18 또는 16을 제공한다. 브로모 유도체 24는 시중에서 판매된다. 화합물 25 및 26은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 10, 24 또는 3으로부터 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 브로모 유도체 24, 25 및 26은 대응 알코올로부터 알려진 방법을 이용하여 합성되는 클로로, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트 유사체로 대체될 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112014070582135-pat00079
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 페놀 22 또는 23을 알코올 10 또는 3과 반응시켜 측쇄를 도입하는데 미츠노부 반응이 이용되어 원하는 유도체 12, 14, 16 또는 18을 생산할 수도 있다.
[반응식 11]
Figure 112014070582135-pat00080
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 2-아미노 니트릴 5는 상승 온도에서 DBU 존재 하에서 술폰아미드 27로 처리함으로써 3'-(4-아미노-2,2-디옥사이드-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일옥시)-2',2'-디메틸-N-프로필프로판아미드, 즉 화합물 9로 한 단계로 전환될 수 있거나, 술파모일 클로라이드 7과 반응을 경유하여 중간체 8을 제공하고, 이것이 추후에 NaOH 존재 하에 9로 고리화되어 두 단계 공정으로 전환될 수 있다 (Marayanoff et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 3496 및 이 안에 인용된 참조문헌).
[반응식 12]
Figure 112014070582135-pat00081
또는 (반응식 13), 2-아미노 니트릴 19 및 20은 상승 온도에서 DBU 존재 하에서 술폰아미드 27로 처리함으로써 1H-벤조[c][l,2,6]티아디아진-5-일옥시 유도체 30로 한 단계로 전환될 수 있고, 30은 추후에 아민 2와 반응하여 아미드 9를 제공할 수 있다. 아미노 니트릴 19 및 20은 각각 술폰아미드 28 및 29를 경유하여 두 단계로 고리화 유도체 30으로 전환될 수도 있다.
[반응식 13]
Figure 112014070582135-pat00082
화합물 9의 합성에서 유용한 중간체를 제조하는 또 다른 접근법이 반응식 14, 15 및 16에 개시된다.
반응식 14에 나타낸 바와 같이, 아미노 니트릴 19, 20 및 5는 니트릴기의 가수분해에 의해 대응하는 아미노 아미드 유도체로 전환될 수 있다. 이들 중간체는 추후에 술파모일 클로라이드와 반응하여 술파미드 34, 35 또는 36을 제공하고, 이들은 P2O5 또는 EDCI와 같은 다양한 시약 (Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1422)을 사용하여 고리화되어 각각 30, 37 또는 9를 생산할 수 있다.
[반응식 14]
Figure 112014070582135-pat00083
반응식 15에 나타낸 바와 같이, 아미노 아미드 31, 32 및 33은 술포닐 클로라이드와 반응하여 대응하는 고리화된 1H-벤조[c][l,2,6]티아디아진-4-올 38, 39 및 40을 제공할 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 히드록실기를 이탈기 X (X= Cl, OMs, OTs, OTf)로 전환시켜 중간체 41, 42 또는 43을 제공하고, 이는 암모니아로 치환되어 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3853) 대응되는 1H-벤조[c][l,2,6]티아디아진-4-아민 30, 37 또는 9를 제공할 수 있다.
[반응식 15]
Figure 112014070582135-pat00084
다른 접근법이 반응식 16에 개시된다. 2,6-디니트로 벤조산 44를 알코올 3과 반응시켜 니트로 벤조산 45을 제공하고, 이는 대응되는 메틸 에스테르 (또는 다른 적절한 에스테르)로 전환되어 46을 얻을 수 있다. 통상의 방법 (예를 들어 SnCl2의 존재 하에서 환원)을 이용하여 니트로기를 아미노기로 환원하고, 에스테르 47를 암모니아로 처리하여 원하는 중간체 33을 제공할 수 있다. 또는, 카르복시산 45을 술포닐 클로라이드와 반응시키고 (아실 클로라이드를 제공함) 다음에 암모니아와 반응시켜 48을 제공하고, 이를 수소화하여 원하는 중간체 33을 얻을 수 있다.
[반응식 16]
Figure 112014070582135-pat00085
본 발명의 한 구현예에서, 구조식 (I)을 갖는 화합물은 하기 화합물 53이다:
Figure 112014070582135-pat00086
화합물 53을 합성하는 하나의 접근법 (반응식 17)은 먼저 4와 반응하여 중간체 51을 제공하는 시중에서 판매되는 2,2-디메틸프로판-1-올 50으로부터 출발하는 세 단계가 필요하다. 51을 술파모일 클로라이드 7로 처리하면 술파모일아미노 유도체 52가 제공되며, 이는 NaOH 존재 하에서 53으로 고리화된다. 이 합성은 상승 온도에서 중간체 51을 DBU 또는 다른 적합한 염기 존재 하에서 술파미드 27과 반응시켜 고리화된 53을 제공하는 두 단계 공정으로 수행될 수 있다.
[반응식 17]
Figure 112014070582135-pat00087
반응식 18에 나타낸 바와 같이, 알코올 50은 시중에서 판매되는 2,4-디니트로벤조니트릴 11 (N. V. Harris, C. Smith, K. Bowden, J. Med. Chem. 1990, 33, 434) 또는 2-플루오로-6-니트로벤조니트릴 21과 반응하여 중간체 54를 제공할 수 있고, 이는 Pd/C 또는 다른 환원제의 존재 하에 수소화에 의해 원하는 중간체 51로 환원될 수도 있다.
[반응식 18]
Figure 112014070582135-pat00088
반응식 19에 나타낸 바와 같이, 3'-(3-아미노-2-시아노페녹시)-2',2'-디메틸-프로판 51은 알코올 50을 2,6-디플루오로벤조니트릴 15와 반응시켜 (J. Thurmond et al, J. Med. Chem. 2008, 51, 449) 플루오로 유도체 55를 제공하고, 이를 암모니아와 추가로 반응시켜 원하는 중간체 51을 제공함으로써 다른 경로로 제조될 수 있다.
[반응식 19]
Figure 112014070582135-pat00089
또 다른 접근법 (반응식 20에서 나타낸 바와 같이)은 시중에서 판매되는 페놀 22 또는 23을 시중에서 판매되는 l-브로모-2,2-디메틸프로판 56, 1-클로로-2,2-디메틸프로판 57 또는 l-아이오도-2,2-디메틸프로판 58로 알킬화하여 전술한 공정을 이용하여 51로 전환될 수 있는 중간체 54 및 55를 제공하는 것을 포함한다. 브로모 56, 클로로 57 및 아이오도 58은 대응되는 알코올로부터 알려진 방법을 이용하여 합성되는 메실레이트 또는 토실레이트 유사체로 치환될 수 있다. 페놀 22 또는 23을 알코올 50과 반응시켜 측쇄를 도입하는데는 미츠노부 반응이 이용될 수 있다.
[반응식 20]
Figure 112014070582135-pat00090
화합물 53의 합성에서 유용한 중간체를 제조하는 또 다른 접근법이 반응식 21, 22 및 23에 개시된다.
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 니트릴기의 가수분해에 의해 아미노 니트릴 51은 그의 대응되는 아미노 아미드 유도체 59로 전환될 수 있다. 중간체 59는 추가로 술파모일 클로라이드와 반응하여 술파미드 60을 제공할 수 있고, 이는 EDCI 또는 P2O5와 같은 다양한 시약을 사용하여 고리화되어 53을 생산할 수 있다.
[반응식 21]
Figure 112014070582135-pat00091
또는 반응식 22에 나타낸 바와 같이, 아미노 아미드 59는 술포닐 클로라이드와 반응하여 대응되는 고리화 lH-벤조[c][l,2,6]티아디아진-4-올 61이 제공될 수 있다. 통상의 방법을 이용하여 히드록실이 이탈기 X (X= Cl, OMs, OTs, OTf)로 전환되어 중간체 62를 제공할 수 있다. 이탈기는 암모니아로 치환되어 화합물 53을 제공할 수 있다.
[반응식 22]
Figure 112014070582135-pat00092
또 다른 접근법이 반응식 23에 개시된다. 시중에서 판매되는 2,6-디니트로벤조산 44는 알코올 50과 반응하여 니트로 벤조산 63이 제공되고, 이것은 대응되는 메틸 에스테르 (또는 다른 적절한 에스테르)로 전환되어 64를 얻을 수 있다. 니트로기는 통상의 방법을 이용하여 아미노기로 환원되어 (예를 들어 SnCl2의 존재 하에 환원) 65를 제공하고, 이는 추가로 암모니아와 반응하여 원하는 중간체 59를 얻는다.
[반응식 23]
Figure 112014070582135-pat00093
본 발명의 한 구현예에서, 화합물 9 또는 53을 NaOH, NaHCO3 또는 Na2CO3과 반응시켜 화합물 9 또는 53의 나트륨염을 제조할 수 있다 (반응식 24). 적절한 절차를 이용하여 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 다른 적합한 염도 제조될 수 있다. 화합물의 염 형태는 식품에 적용되는 저장 용액 제조에 이용되는 수용액 내뿐만 아니라 폴리글리콜 및다른 용매 내에서 보다 우수한 용해도를 갖는다.
[반응식 24]
Figure 112014070582135-pat00094

실시예
GC 조건
애질런트 (agilent) HP-5 칼럼, 30m (L)×0.32㎜ (ID)×0.25㎛ (df)를 이용한 애질런트 GC
인렛 스플릿; 스플릿 비 100:1
인렛 온도 300℃
인렛 압력 10.0psi (정압)
열 프로그램 초기 50℃ (0.70분 동안 유지)
30℃/분으로 300℃로 상승 (5분 동안 유지)
검출 불꽃 이온화
검출 온도 320℃
캐리어 가스 헬륨
메이크업 가스 헬륨, 35㎖/분
공기 흐름 350㎖/분
수소 흐름 40㎖/분
주입 부피 1㎕
구동 시간 14.03분
희석제 화합물 1 및 화합물 2 (메탄올)
화합물 3 (아세토니트릴)
대략적인 머무름 시간, 분
화합물 1 3.690
화합물 2 6.062
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 6.099
화합물 3 10.874
HPLC 조건
워터스 제이'스피어 (Waters J'sphere) ODS-H80 C18 칼럼, 4-㎛ 입자 크기, 4.6㎜×150㎜를 이용한 애질런트 HPLC
유속 1.0㎖/분
검출 230㎚의 UV
칼럼 온도 25℃
주입 부피 1㎕
구동 시간 30분
이동상 A 탈이온수 내의 0.1% 포름산
이동상 B 아세토니트릴 내의 0.1% 포름산
희석제 1:0.5:0.5 포름산:아세토니트릴:탈이온수
시간(분) (%)고정상 A (%)고정상 B
0.0 95.0 5.0
20.0 5.0 95.0
25.0 5.0 95.0
27.0 95.0 5.0
30.0 95.0 5.0
대략적인 머무름 시간, 분
화합물 3 11.7
화합물 3a 10.0
화합물 4 9.4
실시예 1. 화합물 3의 합성
5-Gal 압력 반응기에 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 10 (4.5㎏, 34.05㏖, 1 당량) 및 n-프로필아민 2 (3.02㎏, 4.2ℓ, 51.07㏖, 1.5 당량)를 채우고, 혼합물을 교반 및 120℃로 가열하였다. 반응기의 압력을 54psig로 올리고, 가열 재킷 및 글리콜을 함유하는 내부 냉각 코일을 이용하여 반응기의 온도를 유지하였다. 이러한 셋업 (setup)은, 반응기의 증기상의 냉각 및 가열로 인해 내부 압력이 30psig 내지 54psig 범위 이상으로 변동하게 하였다. GC에 의해 반응을 모니터링하였으며, 93시간 후 잔류 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 1은 화합물 3에 대하여 GC에 의해 1.95% (AUC)였다. 이후, 상기 반응기의 내용물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 배치(batch)를 적합한 용기로 전달하였으며, 톨루엔을 이용해 20ℓ 회전 증발기 상에서 농축하여 잔류 메탄올을 저융점 n-프로필아민과 함께 공비 제거하였다. 이로부터 높은 레벨의 잔류 n-프로필아민 (∼3.44%)을 갖는 농축물로서 화합물 3을 얻고 (5.65㎏, GC에 의해 86% (AUC)), 제2 배치와 조합하여 보관하였으며, 방치했을 때 고화하는 것이 관찰되었다.
동일한 방식 및 동일한 규모로 제2 배치를 가공하여 ∼4%의 n-프로필아민을 함유하는 농축물로서 화합물 3을 얻었다 (5.267㎏, GC에 의해 86% (AUC)). ∼4.3%의 n-프로필아민을 함유하는 화합물 3의 사용 테스트를 화합물 5를 통해 수행하였으며, 이러한 높은 레벨의 잔류 n-프로필아민이 생산된 물질의 품질에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
이들 배치 모두 이후의 다음 단계에 사용하기 위하여 무수 THF 내에 용해시켰다.
실시예 2. 화합물 5의 합성
질소로 퍼지된 건조된 750ℓ 반응기에 NaH (미네랄 오일 내의 60% 분산물, 3.6㎏, 90.0㏖, 1.7 당량) 및 낮은 수분의 (low water) THF (160ℓ)를 채우고, 결과물인 슬러리를 0-10℃로 냉각하였다. 이후, 화합물 3 (무수 THF 내에서 9.07㎏ (용액의 중량% 계산에 기반한 이론값), 57㏖, 1.08 당량)을 낮은 수분의 THF (71ℓ)로 추가로 희석하고, 반응 온도를 0-10℃로 유지하면서 조금씩 NaH/THF 슬러리에 채웠다. 일단 첨가가 완료되면, 반응기를 20-25℃로 덥히고, 이 온도에서 적어도 30분 동안 유지하였다. 여기에 반응 온도를 20-30℃로 유지하면서 낮은 수분의 THF (35.5ℓ) 내의 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 4 (7.2㎏, 52.9㏖, 1 당량) 용액을 적어도 30분의 기간에 걸쳐 천천히 채웠다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰으며, 10시간 후 잔류 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴은 화합물 5에 대하여 GC에 의해 1.7% (AUC)였다. 배치를 부분적인 진공 증류 하에 ∼1/3 부피까지 (∼90ℓ까지) 농축하고, MTBE (190ℓ)로 희석하였으며, 물로 세정 (2×143ℓ)하였다. 유기층의 샘플을 취하고, 잔류 플루오라이드에 대해 테스트하였으며, 11.6ppm의 농도인 것으로 나타났다. 상기 플루오라이드 수는 다루기에 안전한 것으로 간주되어 온 5ppm의 농도보다 높았기 때문에, 25㎛ 필터를 통한 여과와 함께 물 세정 (143ℓ)을 추가로 수행하여 배치에서 관찰되는 검은색 입자를 제거하였다. 이후, 잔류 플루오라이드의 측정을 반복하여 2.8ppm의 농도인 것으로 측정되었으며, 유기층을 진공 하에 ∼1/3 부피까지 (∼90ℓ까지) 농축하였다. 배치를 EtOAc (190ℓ)로 희석하고, 상기 공정을 반복하여, ∼1/3 부피까지 (∼90ℓ까지) 농축하였다. EtOAc 희석 (190ℓ) 및 농축을 ∼90ℓ까지 반복하고, 배치를 20-25℃로 냉각하였다. 결과물인 혼합물을 결정이 관찰될 때까지 이 온도에서 교반하였고, 이 시점에서 헥산 (285ℓ)을 첨가하였다. 배치를 15-25℃로 추가로 냉각하고, 여과 및 헥산으로 세정 (2×35.5ℓ)하기 전에 이 온도에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 50℃, 진공 하에 45.75시간 동안 건조시켜 GC에 의해 97% (AUC)의 순도를 갖는 흰색 내지 황백색 (off-white)의 고체로서 화합물 5를 얻었다 (10.15㎏, 70% 수율).
실시예 3. 화합물 5를 화합물 9로 전환
질소로 퍼지된 건조된 750ℓ 반응기에 CH2Cl2 (95ℓ), 클로로술포닐 이소시아네이트 6 (9.0㎏, 63.6㏖, 2.19 당량) 및 트리에틸아민 (161g, 1.59㏖, 2.5㏖%)을 채우고, 혼합물을 36-42℃로 가열하였다. 용기 내에 99% 포름산 (3.0㎏, 65.17㏖, 1.02 당량), CH2Cl2 (4.75ℓ) 및 트리에틸아민 (161g, 1.59㏖, 2.5㏖%)을 혼합하였다. 반응기의 상부 공간 (headspace)을 질소 스위핑 (sweep) 하면서 클로로술포닐 이소시아네이트 (CSI) 혼합물에 ∼10% 분취량의 포름산/트리에틸아민 용액을 첨가하였다. 첫 번째 분취량을 첨가한 후 가스 샘플을 주기적으로 취하여 CO2 가스가 형성 및 중단되는 것을 확인하였고, 일단 CO2 가스의 방출이 줄어들면 그 다음 분취량을 첨가하였다. 각각의 분취량의 반응의 이후의 모니터링은 이제 반응기 내의 거품형성과 반응 온도가 현저하게 떨어지는 것 (10% 분취량 당 ∼3-4℃) 모두에 의해 용이하게 시각적으로 모니터링할 수 있었다. 일단 거품형성이 중단되고 배치가 그 원래 온도로 돌아가면, 다음 분취량을 안전하게 첨가할 수 있었다. 최종 분취량을 첨가하고, 거품형성 및 반응의 흡열이 멈춘 것을 관찰한 후, 가스 샘플을 추가로 취하여 CO2의 생성이 60-90분의 유지 기간 동안 중단되었음을 확인하였다. CO2가 여전히 낮은 레벨로 검출되었지만, 2번의 연속적인 판독에서 유사한 결과가 나타났으며, 이는 반응기 내에 존재하는 모든 CO2를 효과적으로 치환시키지 않은 상기 반응기의 상부 공간을 통한 질소 스위핑으로 인한 것으로 생각되었다. 상기 공정은 화합물 6을 화합물 7로 변환시켰다.
이후, 화합물 7을 함유하는 혼합물을 0-10℃로 냉각하고, MeCN (40ℓ)으로 희석하였으며, 이 온도에서 30-45분 동안 교반하였다. 제2의 750ℓ 반응기에 화합물 5 (8.0㎏, 29.05㏖, 1 당량), CH2Cl2 (90ℓ) 및 디메틸아세트아미드 (4ℓ)를 채우고, 0-10℃로 냉각하기 전에 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 이후, 여기에 제1 반응기 내의 술파모일 클로라이드 7 용액을 반응기의 온도를 0-10℃로 유지하면서 1-3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 배치를 20-25℃로 데우고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. HPLC로 반응을 모니터링하였고 10.33시간 후 반응이 완료된 것으로 간주하였으며, HPLC에 의해 화합물 8에 대하여 10% (AUC) 화합물 5가 남아 있었다. 반응 온도를 10-30℃로 유지하면서 적어도 1시간에 걸쳐 물 (110ℓ) 내의 NaHCO3 (10.8㎏, 128.6㏖) 용액으로 혼합물을 천천히 켄칭하였다. 층들을 분리되게 하였고, 수성층을 CH2Cl2로 역추출 (2×40ℓ)하였다. 이후, 상기 조합된 유기물들을 물 (137.6㎏) 내의 50% NaOH (11.6㎏, 145㏖, 5 당량) 용액으로 추출한 후, 물 (18.35㎏) 내의 50% NaOH (1.55㎏, 19.38㏖, 0.67 당량)로 추출하였다. 상기 조합된 수성 추출물을 ∼10시간 동안 40-50℃에서 가열한 후, 60-70℃로 가열하였고, 반응 종료가 관찰될 때까지 (HPLC에 의해 <1% (AUC) 화합물 8 대 (vs) 화합물 9) 이 온도에서 ∼4시간 동안 유지하였다.
반응 혼합물을 20-25℃로 냉각하였고, 0.45㎛ 필터를 통해 여과하여 임의의 잔류 입자를 제거하기 전에 MTBE로 세정 (2×60ℓ)하였다. 이후, 상기 수용액에 EtOH (190 proof, 96ℓ)를 채우고, 배치를 0-10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물의 pH가 ∼4.5가 될 때까지 상기 용액에 물 (30ℓ) 내의 37% HCl (17.86㎏) 용액을 적어도 30분의 기간에 걸쳐 천천히 옮겼다. 이 시점에서 배치를 침전시키고, 최소 1시간 동안 0-10℃로 유지한 후 여과하고, 탈이온수로 세정 (2×25ℓ)하고, 이어서 탈이온수/EtOH (25ℓ)의 2:1 혼합물로 세정하였다. 배치를 40-50℃에서 40분 동안 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의해 93.2% (AUC)의 순도를 갖는 연한 노란색 고체로서 조 화합물 4 (6.8㎏, 화합물 5로부터 66% 수율)를 얻었다.
실시예 4. 화합물 9의 정제
750ℓ 반응기에 조 화합물 9 (6.8㎏), EtOH (190 proof, 68ℓ) 및 탈이온수 (68ℓ)를 채웠다. 결과물인 슬러리를 75-85℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지한 후 밤새 (∼16시간) 15-25℃로 냉각시켰다. 상기 슬러리를 여과하고, 탈이온수/EtOH (28.4ℓ)의 2:1 혼합물로 세정하였다. 상기 배치를 40-50℃에서 ∼15시간 동안 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의해 ∼0.3% (AUC)의 화합물 5를 함유하는 황백색의 고체 (6.4㎏, 94% 회수율)로서 화합물 9를 얻었다.
상기 배치를 용매의 양과 세정 부피를 변화시키지 않은 채로 동일한 방식으로 재작업하였다. 이로부터, HPLC에 의해 순도 99.9% (AUC) 및 0.03% (AUC)의 화합물 5를 함유하는 흰색의 고체 (5.83㎏, 화합물 5로부터 57% 수율)로서 화합물 9를 얻었다.
본 발명에서 인용된 모든 공개문헌 및 특허 출원은 각각의 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함되는 것을 나타내는 것과 동일한 정도로 참조로서 포함된다.
본 발명이 바람직한 구현예에 관해 특정하게 나타내고 개시되어 있지만, 형태 및 상세한 부분에서 전술한 변화들 및 다른 변화들이 본 발명의 사상 및 범위를 이탈하지 않으면서 만들어질 수 있음은 본 기술분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 개시 및 예시된 정확한 형태 및 상세한 부분에 제한되는 것이 아니라 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것을 의도하는 것이다.

Claims (24)

  1. 구조식 (IV)를 갖는 화합물:
    Figure 112015050247097-pat00118

    상기 식에서,
    R4는 니트로, -NH2 또는 할로이고;
    X는 -CH2C(CH3)2CH3, -Y-C(O)-OR2 또는 -Y-C(O)-NH-R2이고;
    Y는 C1-C12 알킬렌 또는 C1-C12 알케닐렌이며;
    각 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 R4는 니트로인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 R4는 -NH2인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 R4는 할로인 화합물.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 X는 -Y-C(O)-OR2이고, 상기 R2는 C1-C12 알킬인 화합물.
  6. 청구항 2에 있어서,
    상기 X는 -Y-C(O)-NH-R2이고, 상기 R2는 C1-C12 알킬인 화합물.
  7. 청구항 3에 있어서,
    상기 X는 -Y-C(O)-OR2이고, 상기 R2는 C1-C12 알킬인 화합물.
  8. 청구항 3에 있어서,
    상기 X는 -Y-C(O)-NH-R2이고, 상기 R2는 C1-C12 알킬인 화합물.
  9. 청구항 4에 있어서,
    상기 X는 -Y-C(O)-OR2이고, 상기 R2는 C1-C12 알킬인 화합물.
  10. 청구항 4에 있어서,
    상기 X는 -Y-C(O)-NH-R2이고, 상기 R2는 C1-C12 알킬인 화합물.
  11. 청구항 5에 있어서,
    상기 Y는 C1-C12 알킬렌인 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 청구항 6에 있어서,
    상기 Y는 C1-C12 알킬렌인 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  15. 청구항 7에 있어서,
    상기 Y는 C1-C12 알킬렌인 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  17. 청구항 8에 있어서,
    상기 Y는 C1-C12 알킬렌인 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  19. 청구항 9에 있어서,
    상기 Y는 C1-C12 알킬렌인 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 청구항 10에 있어서,
    상기 Y는 C1-C12 알킬렌인 화합물.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2C(CH3)2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서,
    상기 구조식 (Ⅳ)를 갖는 화합물은
    Figure 112015050247097-pat00119
    ,
    Figure 112015050247097-pat00120
    또는
    Figure 112015050247097-pat00121
    인 화합물.
  24. 청구항 1에 있어서,
    상기 구조식 (Ⅳ)를 갖는 화합물은
    Figure 112015050247097-pat00122
    ,
    Figure 112015050247097-pat00123
    ,
    Figure 112015050247097-pat00124
    또는
    Figure 112015050247097-pat00125
    인 화합물.
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