CN106380408A - 一种光学纯手性胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯手性胺R‑5‑甲氧基‑1‑萘满胺的制备方法。具体方法是:原料5‑甲氧基‑1‑萘满酮经还原氨化得消旋5‑甲氧基‑1‑萘满胺,外消旋胺再酶催化的动态动力学拆分得R‑5‑甲氧基‑1‑萘满胺。本发明具备操作简单、原料易得、产品收率好、光学纯度高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性胺的合成与拆分方法,尤其涉及一种通过化学法合成5-甲氧基-1-萘满胺的合成并进而通过动力学进行拆分制备R-5-甲氧基-1-萘满胺的方法。
背景技术
5-甲氧基-1-萘满胺是一种具备手性胺活性中心的手性胺类化合物,在已有的报道中关于5-甲氧基-1-萘满胺的合成方法,大多是以5-甲氧基-1-萘满酮为原料,经叠氮磷酸二苯酯、DBU、Pd的协同作用,反应生成5-甲氧基-1-萘满胺(Carbonic anhydraseinhibitory properties of novel sulfonamide derivatives of aminoindanes andaminotetralins,Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 29(1),35-42; 2014;),这种方法存在反应条件苛刻、原料昂贵的缺点;另外还有报道的方法则是以5-甲氧基-1-萘满酮与羟胺反应成肟,再经二甲胺基甲硼烷催化还原胺化得5-甲氧基-1-萘满胺(Dioxopyrimidinecarboxamides as inhibitors of endothelial lipase andtheir preparation,PCT Int. Appl., 2013151877, 10 Oct 2013)这种方法存在后处理污水多的缺点。
报道的已有的R-5-甲氧基-1-萘满胺的合成方法,则多是以5-甲氧基-1-萘满酮为原料,经不对称合成转化得到(Discovery of new diphenyloxazole derivativescontaining a pyrrolidine ring: Orally active prostacyclin mimetics. Part 2,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(13), 3279-3283; 2005;Analoguesof σ Receptor Ligand1-Cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)propyl]piperazine (PB28) with Added PolarFunctionality and Reduced Lipophilicity for Potential Use as PositronEmission Tomography Radiotracers,Journal of Medicinal Chemistry, 54(4), 1022-1032; 2011);这类方法存在产品收率低,以及产品光学纯度不高的缺点。
发明内容
本发明旨在提供一种一种通过化学法合成5-甲氧基-1-萘满胺的合成并进而通过动力学进行拆分制备R-5-甲氧基-1-萘满胺的方法,这种方法简单,易于操作,且原料来源广泛。为了实现该目标,具体操作如下::1)在高压反应釜中,以甲醇或乙醇为溶液, 5-甲氧基-1-萘满酮为原料,按一定比例加入还原催化剂;密封高压釜,排队空气后,以摩尔比1:3-10的比例通入氨气,最后通入氢气至压力2-4MPa,升温到70-100℃反应至不再吸氢后停止反应;结束反应后,经过滤、浓缩操作得5-甲氧基-1-萘满胺粗品;粗品经酸中和、碱游离处理后可提纯得到纯度为99%以上的5-甲氧基-1-萘满胺;2)步骤1)所得5-甲氧基-1-萘满胺溶于甲苯溶剂中,按与5-甲氧基-1-萘满胺摩尔比1:1.0-2.0的比例加入酰基供体,按5-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶,按原料5-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂,升温至40-60℃反应6-12小时,即可将5-甲氧基-1-萘满胺完全转化为R-5-甲氧基-1-萘满胺的酰胺化合物;停止反应,过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品;3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶,可得R-5-甲氧基-1-萘满胺酰基化合物纯品,纯度>99.5%,酰基化合物再经酸水解、碱游离处理,可得R-5-甲氧基-1-萘满胺;且产品ee值可达99%以上;权利要求1中所述步骤1)中所用的还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P;权利要求1中所述的酰基化合物可为 (-)-新薄荷醇乙酸酯;权利要求1中所述步骤2)中所用的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶LipaseAK;权利要求1中所述步骤2)中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P,该催化剂是从迅凯催化工购入的工业催化剂。
本发明所公布的方法成功制备了5-甲氧基-1-萘满胺,并进一步拆分制备得到R-5-甲氧基-1-萘满胺。同时本发明还具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在5-甲氧基-1-萘满胺的生产和拆分研究中,具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1)5-甲氧基-1-萘满胺的制备
1000ml高压釜中,加入88g5-甲氧基-1-萘满酮,700ml无水乙醇15g催化剂SN-600P,密封反应釜,用抽真空泵抽除釜内的空气,再充入氮气至0.5MPa,再用抽真空泵抽真空;负压条件下充入51g氨气,充氨气完毕,高压釜内充入氢气至4.0MPa,并升温至95℃进行反应。反应至体系不再吸收氢气,则停止反应。待体系温度降至室温后,反应液过滤,浓缩得5-甲氧基-1-萘满胺粗品。将粗品在搅拌的情况下,加入到稀盐酸溶液中,让其反应生成5-甲氧基-1-萘满胺盐酸盐,并溶解到水溶液中,用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质,分液后,保留水相,水相再用乙酸乙酯粹取两次后,用氢氧化钠调节PH值至碱性后,再用乙酸乙酯粹取3次,此时收集乙酸乙酯相,干燥后浓缩,得5-甲氧基-1-萘满胺纯品78.5g,收率为88.7%,且HPLC检测其纯度为99.5%。
2)5-甲氧基-1-萘满胺的动态动力学拆分
高压釜中,加入步骤1)所得18g5-甲氧基-1-萘满胺纯品,20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中,再加入1.8g催化剂SN-6000P,1.2g荧光假单胞菌脂肪酶LipaseAK,密封反应釜,用抽真空泵抽除釜内的空气,再充入氮气至0.5MPa,再用抽真空泵抽真空;置换完毕,高压釜内充入氢气至0.5 MPa,并升温至50℃进行反应;反应11个小时后,停止反应,检测5-甲氧基-1-萘满胺完全消失,转化为R-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物。停止反应后,过滤、浓缩得R-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物的粗品。
3)R-5-甲氧基-1-萘满胺的制备
将步骤2)所得粗品用二甲苯重结晶得R-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物纯品;将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中,加热回流进行水解,TLC跟踪检测水解进度,等R-5-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物完全水解成R-5-甲氧基-1-萘满胺后,降温,调节PH值至碱性,蒸除甲醇,用乙酸乙酯粹取3次,合并有机相,干燥、浓缩后得R-5-甲氧基-1-萘满胺16.6g,收率为92.1%,且HPLC检测其ee值为99.6%。
Claims (5)
1.一种光学纯手性胺的制备方法,其特征在于:1)在高压反应釜中,以甲醇或乙醇为溶液,5-甲氧基-1-萘满酮为原料,按一定比例加入还原催化剂;密封高压釜,排队空气后,以摩尔比1:3-10的比例通入氨气,最后通入氢气至压力2-4MPa,升温到70-100℃反应至不再吸氢后停止反应;结束反应后,经过滤、浓缩操作得5-甲氧基-1-萘满胺粗品;粗品经酸中和、碱游离处理后可提纯得到纯度为99%以上的5-甲氧基-1-萘满胺;2)步骤1)所得5-甲氧基-1-萘满胺溶于甲苯溶剂中,按与5-甲氧基-1-萘满胺摩尔比1:1.0-2.0的比例加入酰基供体,按5-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶,按原料5-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂,升温至40-60℃反应6-12小时,即可将5-甲氧基-1-萘满胺完全转化为R-5-甲氧基-1-萘满胺的酰胺化合物;停止反应,过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品;3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶,可得R-5-甲氧基-1-萘满胺酰基化合物纯品,纯度>99.5%,酰基化合物再经酸水解、碱游离处理,可得R-5-甲氧基-1-萘满胺;且产品ee值可达99%以上;综上所述,本发明的合成及拆分反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述一种光学纯手性胺的制备方法,其特征在于:权利要求1中所述步骤1)中所用的还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
3.根据权利要求1所述一种光学纯手性胺的制备方法,其特征在于权利要求1中所述的酰基化合物可为(-)-新薄荷醇乙酸酯。
4.根据权利要求1所述一种光学纯手性胺的制备方法,其特征在于权利要求1中所述步骤2)中所用的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶LipaseAK。
5.根据权利要求1所述一种光学纯手性胺的制备方法,其特征在于权利要求1中所述步骤2)中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。。
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