CN106480117A - 6‑甲氧基‑1‑萘满胺的合成与拆分 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种以6‑甲氧基‑1‑萘满酮为原料制备消旋6‑甲氧基‑1‑萘满胺以及R‑6‑甲氧基‑1‑萘满胺的方法。具体是6‑甲氧基‑1‑萘满酮经还原氨化反应得消旋6‑甲氧基‑1‑萘满胺,消旋6‑甲氧基‑1‑萘满胺再经动态动力学拆分得R‑6‑甲氧基‑1‑萘满胺。本发明具备操作简单、产品收率好、光学纯度高等特点。在6‑甲氧基‑1‑萘满胺的合成与拆分工艺中,具有极大的指导和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性胺的合成与拆分方法,尤其涉及一种通过化学法合成6-甲氧基-1-萘满胺的合成并进而通过动力学进行拆分的方法。
背景技术
6-甲氧基-1-萘满胺作为一种手性中间体。在现有的相关研究中,关于如何制备6-甲氧基-1-萘满胺及拆分鲜有报道。通过研究文献可以发现,目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-6-甲氧基-1-萘满胺。
本发明以以6-甲氧基-1-萘满酮为原料,经还原氨化反应得6-甲氧基-1-萘满胺,6-甲氧基-1-萘满胺再由脂肪酶催化进行动力学拆分,可得6-甲氧基-1-萘满胺。
发明内容
本发明旨在提供一种合成6-甲氧基-1-萘满胺的方法,并对其进行动力学拆分得6-甲氧基-1-萘满胺。为了实现该目标,具体操作如下:1)在高压反应釜中,以甲醇或乙醇为溶液,加入原料6-甲氧基-1-萘满酮,再按原料质量分数1%-10%的比例加入还原催化剂;密封高压釜,氮气置换后,以摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气,最后通入氢气至压力2-4MPa,升温到40-80℃反应8-10小时,观察不再吸氢后停止反应;结束反应后,经过滤、浓缩操作得6-甲氧基-1-萘满胺粗品;粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99%的6-甲氧基-1-萘满胺;2)步骤1)所得6-甲氧基-1-萘满胺溶于甲苯溶剂中,按6-甲氧基-1-萘满胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体,按原料6-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶,按原料6-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-10%的比例加入消旋催化剂,升温至40-60℃反应6-8小时,即可将6-甲氧基-1-萘满胺完全转化为R-6-甲氧基-1-萘满胺的酰胺化合物;停止反应,过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品;3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶,可得R-6-甲氧基-1-萘满胺酰基化合物纯品,纯度>99.5%,收率可达90-95%;酰基化合物再经酸解、碱处理等操作,可得R-6-甲氧基-1-萘满胺;且产品ee值可达99%以上。本发明中所用的还原催化剂为SN-600P;酰基化合物为:(-)-新薄荷醇乙酸酯,(-)-新薄荷醇丙酸酯,(-)-新薄荷醇正丁酸酯;脂肪酶为猪胰脂肪酶(PPL),消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂,该催化剂是从迅凯催化工购入的工业催化剂。
本发明所公布的方法成功制备了6-甲氧基-1-萘满胺,并进一步拆分制备得到R-6-甲氧基-1-萘满胺。同时本发明还具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在6-甲氧基-1-萘满胺的生产和拆分研究中,具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1)6-甲氧基-1-萘满胺的制备
1000ml高压釜中,加入88g6-甲氧基-1-萘满酮,600ml无水乙醇10g催化剂SN-600P,密封反应釜,用抽真空泵抽除釜内的空气,再充入氮气至0.5MPa,再用抽真空泵抽真空;负压条件下充入42.5g氨气,充氨气完毕,高压釜内充入氢气至3.5MPa,并升温至90℃进行反应。反应10个小时后,发现氢气压力不再下降,则停止反应。待体系温度降至室温后,反应液过滤,浓缩得6-甲氧基-1-萘满胺粗品。将粗品在搅拌的情况下,加入到稀盐酸溶液中,让其反应生成6-甲氧基-1-萘满胺盐酸盐,并溶解到水溶液中,并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质,分液后,保留水相,水相再用乙酸乙酯粹取两次后,用氢氧化钠调节PH值至碱性,再用乙酸乙酯粹取3次,此时收集乙酸乙酯相,干燥后浓缩,得6-甲氧基-1-萘满胺纯品82.1g,收率为92.7%,且HPLC检测其纯度为99.4%。
2)6-甲氧基-1-萘满胺的动态动力学拆分
高压釜中,加入步骤1)所得17.76-甲氧基-1-萘满胺纯品,20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中,再加入1.6g催化剂SN-6000P,1.0g猪胰脂肪酶(PPL),密封反应釜,用抽真空泵抽除釜内的空气,再充入氮气至0.5MPa,再用抽真空泵抽真空;置换完毕,高压釜内充入氢气至0.5 MPa,并升温至50℃进行反应;反应10个小时后,停止反应,检测6-甲氧基-1-萘满胺完全消失,转化为R-6-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物。停止反应后,过滤、浓缩得R-6-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物与(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
3)R-6-甲氧基-1-萘满胺的制备
将步骤2)所得粗品用二甲苯重结晶得R-6-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物纯品;将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中,加热回流进行水解,TLC跟踪检测水解进度,等R-6-甲氧基-1-萘满胺乙酰基化合物完全水解成R-6-甲氧基-1-萘满胺后,降温,调节PH值至碱性,蒸除甲醇,用乙酸乙酯粹取3次,合并有机相,干燥、浓缩后得R-6-甲氧基-1-萘满胺16.0g,收率为90.3%,且HPLC检测其ee值为99.5%。
Claims (5)
1.6-甲氧基-1-萘满胺的合成与拆分方法,其特征在于:1)在高压反应釜中,以甲醇或乙醇为溶液,加入原料6-甲氧基-1-萘满酮,再按一定比例加入还原催化剂;密封高压釜,氮气置换后,以摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气,最后通入氢气至压力2-4MPa,升温到40-80℃反应8-10小时,观察不再吸氢后停止反应;结束反应后,经过滤、浓缩操作得6-甲氧基-1-萘满胺粗品;粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99%的6-甲氧基-1-萘满胺;2)步骤1)所得6-甲氧基-1-萘满胺溶于甲苯溶剂中,按6-甲氧基-1-萘满胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体,按原料6-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶,按原料6-甲氧基-1-萘满胺质量分数5%-10%的比例加入消旋催化剂,升温至40-60℃反应6-8小时,即可将6-甲氧基-1-萘满胺完全转化为R-6-甲氧基-1-萘满胺的酰胺化合物;停止反应,过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品;3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶,可得R-6-甲氧基-1-萘满胺酰基化合物纯品,纯度>99.5%,收率可达90-95%;酰基化合物再经酸解、碱处理等操作,可得R-6-甲氧基-1-萘满胺;且产品ee值可达99%以上;综上所述,本发明的合成及拆分反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述6-甲氧基-1-萘满胺的合成与拆分方法,其特征在于权利要求1中所述的还原催化剂为:镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
3.根据权利要求1所述6-甲氧基-1-萘满胺的合成与拆分方法,其特征在于权利要求1中所述的酰基化合物可为(-)-新薄荷醇乙酸酯。
4.根据权利要求1所述6-甲氧基-1-萘满胺的合成与拆分方法,其特征在于权利要求1中所述步骤2)中所用的脂肪酶为猪胰脂肪酶(PPL)。
5.根据权利要求1所述6-甲氧基-1-萘满胺的合成与拆分方法,其特征在于权利要求1中所述步骤2)中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
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