BR112015017912B1

BR112015017912B1 - Composto, composições ingeríveis e de acentuação da doçura, formulação de concentrado aromatizante e método para aumentar o sabor doce de composição

Info

Publication number: BR112015017912B1
Application number: BR112015017912-6A
Authority: BR
Inventors: Sara L. Adamski-Werner; Vincent Darmohusodo; Catherine Tachdjian; Donald S. Karanewsky; Goran Petrovic; Rachel Kimmich; Joseph R. Fotsing
Original assignee: Firmenich Incorporated
Priority date: 2013-02-19
Filing date: 2014-02-19
Publication date: 2021-08-31
Also published as: CA2897821A1; MX2015010559A; US9000151B2; US20150376176A1; CL2015002334A1; MX362259B; US20150257422A1; WO2014130513A1; TWI639385B; AR094712A1; TW201440667A; US9695162B2; JO3287B1; PE20151994A1; BR112015017912A2; US20170029416A1; US9475803B2; US9371317B2; US20140235624A1; JO3155B1

Abstract

composto, composições ingeríveis e de acentuação da doçura, formulação de concentrado aromatizante e método para aumentar o sabor doce de composição a presente invenção inclui compostos tendo a fórmula estrutural (i) ou sais ou solvatos dos mesmos. estes compostos são úteis como modificadores de sabor doce. a presente invenção inclui também composições compreendendo os presentes compostos e métodos para acentuar o sabor doce das composições.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS

[0001] Este pedido reivindica benefício da prioridade para o Pedido Provisório US n°. 61/766.652, depositado em 19 de fevereiro de 2013 e intitulado “Sweet Flavor Modifier”, o conteúdo do qual sendo aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A invenção refere-se a compostos apropriados para modificar receptores e os seus ligantes associados com o quimiossen- sorial ou reação ou sensação relacionada com o quimiossensorial.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] O sistema de sabor fornece informações sensoriais sobre a composição química do mundo externo. A transdução de sabor é uma das formas mais sofisticadas da sensação desencadeada por química em animais. A sinalização de sobor é encontrada em todo o reino animal, a partir de simples metazoários para o mais complexo dos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos têm cinco modalidades básicas de sabor: doce, amargo, azedo, salgado e umami (sabor de glutamato monossódico, sabor salgado a.k.a.).

[0004] A obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares são problemas de saúde em ascensão em todo o mundo, mas, estão crescendo a taxas alarmantes nos Estados Unidos. Açúcar e calorias são componentes chaves que podem ser limitados para se obter um efeito nutricional positivo na saúde. Adoçantes de alta intensidade podem fornecer a doçura do açúcar, com várias qualidades de sabor. Devido a eles serem muitas vezes mais doces do que o açúcar, muito menos do adoçante é necessário para substituir o açúcar.

[0005] Adoçantes de alta intensidade têm uma ampla faixa de estruturas quimicamente distintas e, consequentemente possuem propriedades diferentes, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação na boca e sabor residual. Estas propriedades, em particular, sabor e sabor residual, são bem conhecidas por variar ao longo do tempo de degustação, de modo que cada perfil temporal é específico do adoçante (Tunaley, A., “Perceptual Characteristics of Sweeteners”, Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

[0006] Adoçantes tais como a sacarina e o sal de 6-metil-1,2,3 oxatiazin-4-(3H)-ona-2,2-dióxido de potássio (acessulfamo de potássio) são geralmente caracterizados como tendo sabores residuais amargos e/ou metálicos. Produtos preparados com ácido 2,4-di-hidróxi-benzoico são reivindicados por exibir sabores residuais reduzidos indesejáveis associados com adoçantes e fazê-lo em concentrações abaixo das concentrações em que os seus próprios sabores são perceptíveis. Além disso, os adoçantes de intensidade alta tais como sucralose e aspartame são referidos como tendo problemas de liberação de doçura, ou seja, início atrasado e aparecimento persistente de doçura (S. G. Wiet, et al, J. Food Sci, 58 (3):599-602, 666 (1993)).

[0007] Tem sido relatado que um domínio extracelular, por exemplo, o domínio de uma armadilha de Vênus de um receptor quimiossensorial, especialmente um ou mais sítios que interagem dentro do domínio da armadilha de Vênus, é um alvo adequado para compostos ou outras entidades para modular o receptor quimiossensorial e/ou seus ligantes. Alguns compostos têm sido relatados como moduladores dos receptores quimiossensoriais na família T1R e/ou seus ligantes e são descritos nos documentos de patente listados a seguir.

[0008] (1) Pedido de Patente US n°. de Série 11/760.592, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de Junho de 2007; (2) Patente US n° 7.928.111 intitulada “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, concedida em 19 de abril de 2011; e (3) Pedido Internacional n°. PCT/US2008/065.650, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, depositado em 3 de Junho de 2008. O conteúdo destes documentos são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins.

[0009] Existe uma necessidade na técnica de desenvolver compostos novos e inventivos adequado para modificar os receptores e/ou seus ligantes associados com quimiossensorial ou reação ou sensação relacionada com o quimiossensorial.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto tendo a estrutura de Fórmula (I):

[0011] ou um sal ou solvato do mesmo; em que, R1 e R2 são, independentemente, Cl a C4 alquil; ou, alternativamente, R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3 a C7 cicloalquilo; R é hidrogênio ou Cl a C6 alquil; e Het é um grupo heteroaril ou heteroaril substituído.

[0012] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição ingerível que compreende um composto da presente invenção; e, opcionalmente, um excipiente aceitável ingesrivelmente.

[0013] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para aumentar o sabor doce de uma composição ingerível, compreendendo o contato da composição ingerível do mesmo com um composto da presente invenção para formar uma composição ingerível modificada. No método, o presente composto pode ser um modificador de receptor quimiossensorial, um modificador de ligante do receptor quimiossensorial, ou ambos, ou seja, um modificador de receptor quimiossensorial parcial e modificador de ligante do receptor quimios- sensorial parcial. Por exemplo, o presente composto pode ser um agonista do receptor doce, ou um acentuador doce, ou um agonista do receptor do doce parcial e acentuador do doce parcial.

[0014] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição de acentuação da doçura, que compreende um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer doçura em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que a doçura é mais do que a doçura fornecida pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.

[0015] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma formulação de concentrado aromatizante compreendendo i) como ingrediente de modificação de sabor, um composto da presente invenção; ii) um carreador; e iii) opcionalmente, pelo menos um adjuvante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0016] Estas e outras modalidades, vantagens e características da presente invenção são fornecidas nas seções abaixo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um elemento comum versado na técnica à qual esta invenção pertence. Definições

[0017] “Alquil”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ou insatu- rado, ramificado, de cadeia linear ou cíclico derivado por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alcano, al- queno ou alquino de origem. O termo “alquil” inclui “cicloalquil” como definido no presente documento a seguir. Grupos típicos de alquil incluem, mas sem limitação, metil; grupos etil tais como etanil, etenil, eti- nil; grupos propil tais como propan-l-il, propan-2-il, ciclopropan-1-il, prop-l-en-l-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-l-il (alil), cicloprop-1-en-1-il; ci- cloprop-2-en-l-il, prop-1-in-l-il, prop-2-in-l-il etc.; grupos butil tais como butan-l-il, butan-2-il, 2-metil-propan-l-il, 2-metil-propan-2-il, ciclobu- tan-l-il, but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-1-en-l-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-l-il, buta-1,3-dien-2-il, ciclobut-l-en-l-il, ci- clobut-l-en-3-il, ciclobuta-1,3-dien-l-il, but-l-in-l-il, but-l-in-3-il, but-3- in-l-il etc.; e semelhantes. O termo “alquil” é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, ou seja, grupos tendo exclusivamente ligações simples de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono e grupos tendo misturas de ligações simple, duplas e triplas de carbono-carbono. Quando um nível específico de saturação é pretendido, as expressões “alcanil”, “alquenil” e “alquinil” são usadas. Em algumas modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquil). Em outras modali-dades, um grupo alquil compreende de 1 a 12 átomos de carbono (C1-C12 alquil). Ainda noutras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquil). Nota-se que quando um grupo alquil é ainda conectado a outro átomo, ele torna-se um grupo “alquileno”. Em outras palavras, o termo “alquileno” refere-se a um alquil divalente. Por exemplo, -CH2CH3 é um etil, enquanto -CH2CH2- é um etileno. Ou seja, “alquileno”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia linear ou cíclico derivado por remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo de carbono ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano, alqueno ou alquino de origem. O termo “alquileno” inclui “cicloalquileno” como definido no presente documento a seguir. O termo “alquileno” é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, ou seja, grupos tendo exclusivamente ligações simples de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono e grupos tendo misturas de ligações de carbono-carbono simples, duplas e triplas. Quando um nível específico de saturação é pretendido, as expressões “alcanileno”, “alquenileno”, e “al- quinileno” são usados. Em algumas modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquileno). Em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 12 átomos de carbono (C1-C12 alquileno). Ainda noutras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquileno).

[0018] “Alcanil”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil saturado ramificado, de cadeia linear ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alcano de origem. O termo “alcanil” inclui “cicloalcanil” como definido no presente documento a seguir. Grupos alcanil típicos incluem, mas sem limitação, metanil; etanil; grupos propanil tis como propan-l-il, propan-2-il (isopropil), ciclopropan-l-il etc.; grupos butanil tais como butan-l-il, butan-2-il (sec-butil), 2-metil-propan-l-il (isobutil), 2-metil-propan-2-il (t-butil), ciclobutan-l-il etc.; e semelhantes.

[0019] “Alquenil”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil insaturado ramificado, de cadeia linear ou cíclico tendpelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alqueno de origem. O termo “alquenil” inclui “cicloalquenil” como definido no presente documento a seguir. O grupo pode estar quer na configuração cis ou trans sobre a(s) ligação(ões) dupla(s). Grupos alquenil típicos incluem, mas sem limitação, etenil; grupos propenila tais como prop-l-en-l-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-l-il (alil), prop-2-en-2-il, ciclo- prop-1-en-l-il; cicloprop-2-en-1-il; Grupos butenil tais como but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-1-en-l-il, but-2-en-l-il, but-2-en-l-il, buta- 1,3- dien- 1-il, buta- 1,3-dien-2-il, cyc lobut- 1- en- 1-il, ciclobut- 1-en-3-il, ciclobuta-1,3-dicn-l-il etc.; e semelhantes.

[0020] “Alquinil”, por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquil insaturado ramificado, de cadeia linear ou cíclico tendpelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alquino de origem. Grupos de alquinil típicos incluem, mas sem limitação, etinil; Grupos propinil tais como prop-1-in-1-prop-2-in-l-il etc.; grupos butinil tais como but-l-in-l-il, but-l-in-3-il, but-3-in-l-il etc.; e semelhantes. “Alcóxi”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere- se a um radical de fórmula -O-R199, onde R199 é alquil ou alquil substituído como definido no presente documento.

[0021] “Acil” por si só ou como parte de outro substituinte refere- se a um radica1-C(O)R200, onde R20 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril susbtituído, arilalquil, arilalquil susbtituído, heteroalquil, heteroalquil susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil susbtituído como definido no presente documento. Exemplos representativos incluem, mas sem limitação, formil, acetil, ciclo-hexilcarbonil, ciclo-hexil- metilcarbonil, benzoil, benzil carbonil e semelhantes.

[0022] “Aril”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere- se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático de origem, como definido no presente documento. Grupos aril típicos incluem, mas sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pen- tafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, piran- treno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e semelhantes. Em algumas modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 20 átomos de carbono (C6- C20 aril), ou seja, anel aril com 6- a 2O- membros. Em outras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (C6-C15 aril), ou seja, anel aril com 6- a 15- membros. Ainda noutras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (C6-C10 aril), ou seja, anel aril com 6- a 10- membros.

[0023] “Arilalquil” ou “aralquil” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquil cíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp3, é substituído com um grupo aril as, como definido no presente documento. Ou seja, um grupo arilalquil ou aralquil é composto de um grupo aril conectado a um grupo alquileno que é ainda fixo a outra parte de uma molécula. O grupo alquileno no grupo arilalquil ou aralquil pode ser um alquileno tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 3 átomos de carbono. Grupos arilalquil típicos incluem, mas sem limitação, benzil, 2-feniletan-l-il, 2-fenileten-l- il, naphtilmetil, 2 -naphtiletan-l-il, 2-naphtileten-l-il, naftobenzil, 2-naf- tofeniletan-1-il e semelhantes. Quando as porções alquil específicas são pretendidas, a nomenclatura arilalcanil, arilalquenil e/ou arilalquinil é usada. Em algumas modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C30) arilal- quil, por exemplo, a parte alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C10) alquil e a parte aril é (C6-C20) aril. Em outras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C20) arilalquil, por exemplo, a parte alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C8) alquil e a parte aril é (C6-C12) aril. Ainda noutras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C15) arilalquil, por exemplo, a parte alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C5) alquil e a parte aril é (C6-C10) aril.

[0024] “Cicloalquil” ou “carbociclil”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil cíclico saturado ou insatu- rado, como definido no presente documento. De modo similar, “Cicloal- quileno”, ou “Carbociclileno”, por si só ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um radical alquileno cíclico saturado ou insaturado, como definido no presente documento. Quando um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “cicloalcanil”, “cicloalquenil”, ou “cicloalquinil” é usada. Grupos cicloalquil típicos incluem, mas sem limitação, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ci- clo-hexano e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 10 átomos do anel (C3-C10 cicloalquil). Em outras modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 7 átomos do anel (C3C7 cicloalquil). O cicloalquil pode ser substituído ainda por um ou mais heteroátomos incluindo, mas, sem limitação, N, P, O, S, e Si, que se fixa aos átomos de carbono do cicloalquil através da ligação monovalente ou multivalente.

[0025] “Heteroalquil”, “heteroalcanil”, “heteroalquenil” e “heteroal- quinil”, por si sós ou como parte de outros substituintes, refere-se a grupos alquil, alcanil, alquenil e alquinil, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados), são cada um, independentemente um do outro, susbtituídos com os mesmos ou diferentes grupos de heteroátomos ou heteroatômicos. De modo similar, “heteroalquileno”, “heteroalcanileno”, “heteroalquenileno” e “heteroalquinileno”, por si sós ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquileno, alcanileno, alqueni- leno e alquinileno, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados), são cada um, independentemente um do outro, susbtituídos com os mesmos ou diferentes grupos de heteroátomos ou heteroatômicos. Grupos de heteroátomos ou heteroatômicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas sem limitação, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2- , -S(O)NH-, -S(O)2NH- e semelhantes e combinações dos mesmos.

[0026] Os grupos heteroátomos ou heteroatômicos podem ser colocados em qualquer posição interior dos grupos alquil, alquenil ou al- quinil. Grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluídos nestes grupos incluem, mas sem limitação, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, - NR201R202_, =N-N=, -N=N-, - N=N-NR203R204, _PR205_, _P(O)2, _POR206_, -O- P(O)2-, -SO-, -S02-, -SnR207R208_ e semelhantes, onde R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 e R208 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril susbtituído, arilalquil, arilalquil susbtituído, ciclo- alquil, cicloalquil susbtituído, ciclo-heteroalquil, ciclo-heteroalquil subs-tituído, heteroalquil, heteroalquil susbtituído, heteroaril, heteroaril subs-tituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil susbtituído.

[0027] “Ciclo-heteroalquil”, ou “heterociclil”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquil cíclico saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com os mesmos ou diferentes heteroátomos. De modo similar, “ciclo-heteroalquileno” ou “heterociclileno”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquileno cíclico saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente são independentemente substituídos com os mesmos ou diferentes heteroá- tomos. O ciclo-heteroalquil pode ser substituído ainda por um ou mais heteroátomos incluindo, mas, sem limitação, N, P, O, S, e Si, que se fixa aos átomos de carbono do ciclo-heteroalquil através da ligação monovalente ou multivalente. Heteroátomos típicos para susbtituir o(s) átomo de carbono(s) incluem, mas sem limitação, N, P, O, S, Si etc. Quando um nível específico de saturação é pretendido, uma nomenclatura “ciclo-he- teroalcanil” ou “ciclo-heteroalquenil” é usada. Grupos ciclo-heteroalquil típicos incluem, mas sem limitação, grupos derivados de epóxidos, azirinas, ti-iranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazoli- dina, pirrolidona, quinuclidina e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo ciclo-heteroalquil compreende de 3 a 10 átomos de anel (ciclo- heteroalquil de 3-10 membros). Em outras modalidades, o grupo cicloal- quil compreende de 5 a 7 átomos de anel (ciclo-heteroalquil de 5-7 membros). Um grupo ciclo-heteroalquil pode ser substituído em um heteroá- tomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, com um grupo (C1-C6) alquil. Como exemplos específicos, N-metil-imidazolidinil, N-metil-morfolinil, N- metil-piperazinil, N-metil-piperidinil, N-metil-pirazolidinil e N-metil-pir- rolidinil são incluídos dentro da definição de “ciclo-heteroalquil.” Um grupo ciclo-heteroalquil pode ser fixo ao restante da molécula via um átomo de carbono do anel um heteroátomo do anel.

[0028] Em uma modalidade, heterociclil inclui “azaciclil” que denota um heterociclo tendo um ou mais átomos de nitrogênio do anel. Um azaciclil pode também conter outro(s) heteroátomo(s) adicional(is), como oxigêni e enxofre. Um azaciclil pode ser um anel de quantro, cinco, seis, sete ou oito membros tendo um ou mais átomos de nitrogênio, como aze- tidina, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pir- rolidona, diazepano, azepano, diazocano e azocano.

[0029] “Amina” refere-se a uma parte tendo a estrutura de fórmula de —NH2. “Amina substituída” refere-se a uma parte tendo a estrutura de Fórmula de —NRxRY, em que Rx e RY são independentemente hidrogênio (desde que Rx e RY não sejam ambos hidrogênio), alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil susbtituído, aril, aril susbtituído, ari- lalquil, arilalquil susbtituído, heteroaril, heteroaril substituído, hetero- arilalquil, heteroarilalquil susbtituído, carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, acil, acil substituído, imina, imina substituída, amidina, por exemplo, -C(NH)-NH2, ou amidina substituída. Em uma modalidade de —NRxRY, Rx é hidrogênio, e RY é alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil susbtituído, aril, aril susbtituído, arilalquil, arilalquil susbtituído, heteroaril, heteroaril substituído, hete- roarilalquil, heteroarilalquil susbtituído, carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, acil, acil substituído, imina, imina substituída, amidina, por exemplo, -C(NH)-NH2 ou amidina substituída.

[0030] “Compostos” referem-se a compostos abrangidos pelas fórmulas estruturais aqui divulgados, tal como (I), (Ia) e (Ib) e inclui quaisquer compostos subgenéricos e específicos nas presentes fórmulas cujas estruturas são aqui divulgadas. Os compostos podem ser identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Quando a estrutura química e o nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e como consequência, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. Como consequência, as estruturas químicas aqui representadas abrangem todos os possíveis enantiômeros e estereoisô- meros dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomerica- mente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. Misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas nos seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes usando técnicas de separação quirais ou técnicas de síntese bem conhecidas dos versados na técnica. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e suas misturas. Como consequência, as estruturas químicas aqui representadas abrangem todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. O termo “tautômero”, como usado no presente documento refere-se a isômeros que se transformam em uma outro com grande facilidade de modo que eles podem existir juntos em equilíbrio. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou N-óxidos. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos aqui contemplados e pretendem estar dentro do escopo da presente invenção. Além disso, deve ser entendido, quando estruturas parciais dos compostos são ilustradas, os parêntesis indicam o ponto de ligação da estrutura parcial ao resto da molécula.

[0031] “Halo”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere- se a um radical de -F, -Cl, -Br ou -I.

[0032] “Heteroaril”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical heteroaromático monovalente ou heteroaromáticos parciais derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático de origem ou heteroaro- mático parcial, como definido no presente documento. Grupos heteroaril típicos incluem, mas sem limitação, grupos derivados de acridina, 3-car- bolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, iso- quinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, qui- nazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, ti- ofeno, triazol, xanteno, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 20 átomos de anel (heteroaril com 5-20 membros). Em outras modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 10 átomos de anel (heteroaril com 5-10 membros). Grupos heteroaril exemplificadores incluem os derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzoti- ofeno, benzofurano, benzimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imi- dazol, oxazol, isoxazol e pirazina.

[0033] “Heteroarilalquil” por si só ou como parte de outro substi- tuinte refere-se a um grupo alquil cíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo heteroaril. Ou seja, um grupo heteroarilalquil é composto de um grupo heteroaril conectado a um grupo alquileno que é ainda fixo a outra parte de uma molécula. O grupo alquileno no grupo heteroarilalquil pode ser um alquileno tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 3 átomos de carbono. Quando as porções alquil específicas são pretendidas, uma nomenclatura heteroarilalcanil, heteroarilalquenil e/ou heteroarilalquinil é usada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquil é um hetero- arilalquil de 6-21 membros, por exemplo, a parte alcanileno, alquenileno ou alquinileno do heteroarilalquil é (C1-C6) alquileno e a parte heteroaril é um heteroaril de 5-15 membros. Em outras modalidades, o heteroari- lalquil é um heteroarilalquil de 6-13 membros, por exemplo, a parte al- canileno, alquenileno ou alquinileno é (C1-C3) alquileno e a parte heteroaril é um heteroaril com 5-10 membros.

[0034] “Grupo de proteção” refere-se a um agrupamento de átomos que quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional.

[0035] Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2° ed. 1991) e Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996). Grupos de proteção de amino representativos incluem, mas sem limitação, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benzilóxi carbonil (“CBZ”), terc-butóxi carbonil (“Boc”), trimetil silil (“TMS”), 2-trimetil silil-etanossulfonil (“SES”), grupos tritil e tritil substituídos, alilóxi carbonil, 9-fluorenilmetilóxi carbonil (“FMOC”), nitro-ve- ratrilóxi carbonil (“NVOC”) e semelhantes. Grupos de proteção hidróxi representativos incluem, mas sem limitação, aqueles em que o grupo hi- dróxi é uer acilado ou alquilado como benzil, e tritil éteres bem como alquil éteres, tetra-hidropiranil éteres, trialquil silil éteres e alil éteres.

[0036] “Sal” refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanepro- piônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartá- rico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidróxi-benzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandálico, ácido metanossulfônico, ácido etanos- sulfônico, ácido-1,2-etano dissulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-nafta- leno sulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 4- metilbiciclo [2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidróxi-naftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina e semelhantes.

[0037] “Solvato” significa um composto formado por solvatação (a combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons de soluto), ou um agregado que consiste em uma molécula de íon soluto ou, ou seja, um composto da presente invenção, com uma ou mais moléculas solventes. Quando a água é o solvente, o correspondente solvato é “hidrato”.

[0038] “N-óxido”, também conhecido como óxido de amina ou amina-N-óxido, significa um composto que é derivado de um composto da presente invenção por meio de oxidação de um grupo amina do composto da presente invenção. Um N-óxido, tipicamente, contém o grupo funcional R3N+ -O-(por vezes escrito como R3N = O ou R3 N> O) ou R2N+- O (por vezes escrito como R2N = O ou R2N> O), quando os dois grupos R estão em um sistema de anel heteroaril.

[0039] “Substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical específico, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo especificado ou cada um, são independentemente um do outro, substituídos com o mesmo ou diferente substituinte(s). O termo “ opcionalmente substituído”significa substituído ou não substituído (ou seja, insubstituído). Por exemplo, um anel azacíclico opcionalmente substituído significa que o anel azacíclico pode ser substituído ou não substituído. Os grupos substituintes úteis para a substituição de átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado incluem, mas, sem limitação, -1a, halo, -O-, =0, -O1b, -S1b, -S-, =S, -N1c1c, =N1b, =N-O1b, tri- halometil, CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)21b, -S(O)2N1b, -S(O)2O-, -S(O)2O1b, -OS(O)21b, -OS(O)2O-, -OS(O)2O1b, -P(O)(O-)2, -P(O)(O1b)(O), -P(O)(O1b)(O1b), -C(O)1b, C(S)1b, -C(N1b)1b, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NReRe, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, 0C(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, ciclo-heteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Re é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um ciclo-heteroalquil 4-, 5-, 6- ou 7- membros que podem opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes hetero- átomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Como exemplos específicos, -NRcRc é destinado a incluir -NH2, -NH-alquil, N- pirrolidinil e N-morfolinil. Como outro exemplo específico, um alquil substituído é destinado a incluir -alquileno-O-alquil, -alquileno-hetero- aril, -alquileno-ciclo-heteroalquil, -alquileno-C(O)ORb, alquileno- C(O)NRbRb e -CH2-CH2-C(O)-CH3. O um ou mais grupos substituintes, tomados juntos com os átomos aos quais eles são ligados, podem formar um anel cíclico incluindo cicloalquil e ciclo-heteroalquil.

[0040] De modo similar, Grupos substituintes para substituting unsaturated átomos de carbono in the specified group ou radical incluem, mas sem limitação, -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, triha- lometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcR', -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NReRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra, Rb e Rc são como anteriormente definidos.

[0041] Grupos substituintes para substituição dos átomos de nitrogênio nos grupos heteroalquil e ciclo-heteroalquil incluem, mas sem limitação, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, tri-halometil, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcR', -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, 0C(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NReRc, onde Ra, Rb e Rc são como anteriormente definidos. Os grupos substituintes nas listas acima úteis para substituição de outros grupos ou átomos especificados serão evidentes para aqueles versados na técnica.

[0042] Os substitucnts acima referenciados como representados pelas fórmulas químicas são também facilmente reconhecidos pelos seus nomes químicos conhecidos por um especialista na técnica. Por exemplo, esses substituintes incluem alquil, heteroalquil, halo, hidroxila, alcóxi, amina, alquilamina, ciano, nitro, haloalquil, ácido carboxílico, amida, éster, acil, tiol, alquiltio, sulfonamida etc.

[0043] Os substituintes usados para substituir um grupo especificado podem ser adicionalmente substituídos, tipicamente com um ou mais dos mesmos ou grupos diferentes selecionados dentre os vários grupos especificados acima.

[0044] “Veículo” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual um composto é administrado.

[0045] Como usado no presente documento, uma “composição ingerível” inclui qualquer substância que, por si só ou em conjunto com uma outra substância, pode ser tomadapor via oral quer seja destinada a consumo ou não. A composição ingerível inclui tanto a “ produtos alimentares quanto de bebidas” e “produtos não comestíveis”. Por “produtos alimentares ou de bebidas”, pretende-se significar qualquer produto comestível destinado ao consumo por seres humanos ou animais, incluindo sólidos, semissólidos ou líquidos (por exemplo, bebidas). O termo “produtos não alimentares” ou “composição não comestível” inclui qualquer produto ou composição que possa ser tomado por seres humanos ou animais para fins diferentes do consumo ou como alimento ou bebida. Por exemplo, o produto não comestível ou composição não comestível inclui suplementos, nutracêuticos, alimentos funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado para ter propriedades promotoras de saúde e/ou de prevenção de doenças além da função básica nutricional de fornecimento de nutrientes), produtos farmacêuticos e medicamentos de balcão, produtos de cuidado oral, tais como dentifrícios e enxaguatórios bucais, produtos cosméticos, como protetores labiais açucarados e outros produtos de cuidado pessoal, que podem ou não conter qualquer adoçante.

[0046] Um “carreador ou excipiente ingerivelmente aceitável” é um meio e/ou composição que é usado para preparar uma forma de dosagem dispersa desejada do composto da invenção, de modo a administrar o composto da invenção em uma forma dispersa/diluída, de modo que a eficácia biológica do composto da invenção seja maximizada. O meio e/ou composição pode estar em qualquer forma, dependendo do uso pretendido do produto, por exemplo, sólido, semissólido, líquido, pasta, gel, loção, creme, material espumoso, suspensão, solução, ou quaisquer combinações dos mesmos (tal como um líquido contendo teor de sólidos). O sólido pode ser em várias formas, tais como pós ou grânulos, que podem ser preparados por cristalização, condensação, evaporação, ou processo seco por pulverização, ou qualquer combinação dos mesmos. Carreadores igerivelmente aceitáveis incluem muitos ingredientes alimentares comuns, tais como a água a pH neutro, ácido ou básico, sumos de fruta ou vegetal, vinagre, marinadas, cerveja, vinho, emulsões aquosas/naturais, tais como o leite ou leite condensado, óleos comestíveis e gorduras, ácidos graxos e seus ésteres de alquila, oligômeros de baixo peso molecular de propileno glicol, ésteres de glicerila de ácidos graxos, e as dispersões ou emulsões de tais substâncias hidrofóbicas em meios aquosos, sais, tais como cloreto de sódio, farinhas de trigo, solventes, tais como etanol, diluentes comestíveis sólidos tais como pós ou farinhas vegetais, ou outros veículos líquidos; auxiliares de dispersão ou suspensão; agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes; ligantes sólidos; lubrificantes e semelhantes.

[0047] De acordo com a presente invenção, um receptor quimiossensorial pode ser qualquer receptor associado com a sensação quimiossensorial ou transdução de sinal desencadeada por ligante quimiossensorial, por exemplo, através de receptores de sabor ou receptores relacionados ao sabor expressos em órgãos internos ou papila gustativa do corpo, tais como o trato gastrointestinal etc..Em uma modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à superfamília de receptores 7-transmembranar ou receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Em outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que realiza a transdução de sinal através de uma ou mais proteínas G. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à família da classe C ou C de GPCRs. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à família T1R. Ainda em outra modalidade, um receptor é um receptor quimiossensorial de T1R1, T1R2, T1R3, ou suas equivalências ou variações ou uma combinação dos mesmos. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um heterodímero de T1R2 e T1R3, ou suas equivalências ou variações.

[0048] Um “acentuador” aqui refere-se a um composto, ou um sal ou solvato aceitável ingerivelmente, que modula (aumenta) a ativação de um receptor em particular, de preferência, o quimiossensor, por exemplo, receptor de T1R2/T1R3. No presente documento tais acentuadores vão acentuar a ativação de um receptor quimiossensorial por seu ligante. Normalmente, o “acentuador” será específico para um ligante particular, ou seja, não irá acentuar a ativação de um receptor quimiossensorial por ligantes quimiossensoriais diferentes do ligante quimiossensorial ou ligantes estreitamente relacionados com os mesmos. Alguns acentuadores, na sua concentração de acentuação do ligante, não resultam em ativação do receptor particular por si só. Ou seja, as concentrações acentuadas por ligante destes acentuadores são nívei de concentração dos acentuadores que aumentam ou acentuam a ativação de um receptor particular por um ligante sem ativar substancialmente o receptor particular pelos acentuadores em si. Em algumas modalidades, certos acentuadores, quando usados em uma concentração mais elevada do que a concentração de acentuação de ligante, também podem ativar um receptor particular, por si só, em adição a modulação (por exemplo, aumento ou melhoramento) da ativação do receptor. Por exemplo, certos acentuadores, quando usados em uma concentração superior à concentração de acentuação de ligante, podem ser adoçantes (isto é, agente/entidade aromatizante doce), também. Em outras modalidades, certos acentuadores podem ativar um receptor particular, por si só, além da modulação (por exemplo, aumento ou melhoramento) da ativação do receptor, simultaneamente, na mesma concentração. Em outras palavras, certos acentuadores são também adoçantes (isto é, agente/entidade aromatizante doce) ao mesmo tempo.

[0049] Um “sabor”, refere-se à percepção de sabor em um sujeito, que incluem doce, azedo, salgado, amargo e umami. O sujeito pode ser um humano ou um animal.

[0050] Um “agente aromatizante” aqui refere-se a um composto ou o sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo que induz um aroma ou sabor, em um animal ou um humano. O agente aromatizante pode ser natural, semissintético, ou sintético.

[0051] Um “modificador de sabor” ou “agente modificador de sabor” aqui refere-se a um composto ou o sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo, que modula, incluindo acentuação ou potencialização, e/ou indução, dos sabores de um agente aromatizante em um animal ou um humano.

[0052] Um “acentuador de sabor” aqui refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável do mesmo que acentua e/ou multiplica os sabores de um agente aromatizante, ou uma composição ingerível que compreende o agente aromatizante.

[0053] Um “sabor doce” refere-se ao sabor doce tipicamente induzida pelo açúcar, tal como frutose, em um animal ou um humano.

[0054] Um “agente aromatizante doce”, “entidade aromatizante doce”, “adoçante”, ou “composto doce” refere-se a um composto ou sal ingerivelmente aceitável do mesmo que induz um sabor doce detectável em um sujeito, por exemplo, frutose ou um composto que ativa um receptor T1R2/T1R3 in vitro. O sujeito pode ser um humano ou um animal.

[0055] Um “modificador de sabor doce” ou “agente modificador de sabor doce” refere-se a um composto ou sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo, que modula, incluindo acentuando ou potencializando, induzindo, ou bloqueando, o sabor doce de um agente aromatizante doce em um animal ou um humano. O modificador de sabor doce inclui tanto acentuador do sabor doce quanto agente aromatizante doce.

[0056] Um “acentuador de sabor doce” ou “agente acentuador de sabor doce” refere-se a um acentuador de um sabor doce, em que o termo acentuador é o mesmo como definido acima.

[0057] Um “composto de ativação do receptor doce” ou “agonista do receptor doce” refere-se a um composto que ativa um receptor doce, tal como um receptor T1R2/T1R3. Um exemplo de um composto ativador de receptor doce é um adoçante, tal como a frutose.

[0058] Um “composto receptor de modulação doce” refere-se a um composto que modula (ativa, bloqueia, ou acentua/reduz a ativação de) um receptor de doce, tal como um receptor T1R2/T1R3.

[0059] Um “composto acentuador de receptor de doce “ aqui refere- se a um composto que acentua ou potencializa o efeito de um composto de ativação do receptor de doce, por exemplo, frutose.

[0060] Os presentes compostos acentuadores de receptor doce ou acentuadores de sabor doce, como na sua concentração de acentuação de ligante de uso, podem ou não resultar na ativação do receptor particular por si só. Alguns dos compostos acentuadores do receptor doce ou acentuadores de sabor doce, também podem ativar um receptor particular, por si só, além modular (aumentar) a ativação do receptor. Por exemplo, alguns dos compostos acentuadores de receptor doce ou acentuadores de sabor doce podem também ativar um receptor doce, tal como um receptor T1R2/T1R3, agindo como agonistas dos receptores.

[0061] Uma “quantidade moduladora de sabor doce” refere-se a uma quantidade de um composto de Fórmula (I) que é suficiente para alterar (quer aumentar ou diminuir) o sabor doce em uma composição ingerível, ou um precursor do mesmo, o suficiente para ser percebida por um sujeito humano. Em muitas modalidades da invenção, pelo menos cerca de 0,001 ppm de composto presente seria necessário estar presente para que a maioria dos seres humanos perceba uma modulação do sabor doce de uma composição ingerível que compreende o presente composto. Uma ampla faixa de concentração que seria tipicamente empregada a fim de fornecer economicamente um grau desejável de modulação de sabor doce pode ser de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm. Faixas alternativas de quantidades de modulação de sabor doce pode ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 15 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,1 ppm a cerca de 3 ppm.

[0062] Uma “quantidade acentuadora de sabor doce” refere-se a uma quantidade de um composto que é suficiente para acentuar o sabor de agentes aromatizantes, por exemplo, frutose, em uma composição ingerivel, tal como percebida por um animal ou um humano. Uma ampla faixa de uma quantidade acentuadora de sabor doce pode ser de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm. Faixas de quantidades alternativas acentuadoras de sabor doce podem ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 15 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 5 ppm, ou decerca de 0,1 ppm a cerca de 3 ppm. Em algumas modalidades, a quantidade acentuadora de sabor doce é a quantidade correspondente a(s) concentração(ões) acentuadora de ligante de um acentuador sabor doce da presente invenção.

[0063] Uma “quantidade moduladora do receptor doce” refere-se a uma quantidade de um composto que é suficiente para modular (ativar, aumentar ou bloquear) uma proteína de receptor de sabor doce. Em muitas modalidades da invenção, uma quantidade moduladora do receptor doce é, pelo menos, cerca de 10 nM, ou pelo menos cerca de 100 nM (ou seja, cerca de 0,1μM), ou pelo menos cerca de 1μM ou pelo menos cerca de 10 μM. Uma “quantidade de ativação ou modulação de receptor T1R2/T1R3” é uma quantidade de composto que é suficiente para modular ou ativar um receptor T1R2/T1R3. Um “receptor de doce” é um receptor de sabor que pode ser modulado por um composto doce. De preferência, um receptor de doce é um receptor acoplado à proteína G, e com mais preferência, o receptor de doce é um receptor T1R2/T1R3. Compostos

[0064] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto tendo a estrutura de Fórmula (I):

ou um sal ou solvato do mesmo; em que, R1 e R2 são independen-temente Cl a C4 alquil; ou alternativamente, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam um C3 a C7 cicloalquil; R é hidrogênio ou C1 a C6 alquil; e Het é heteroaril ou heteroaril substituído.

[0065] Em uma modalidade da Fórmula (I), R é hidrogênio.

[0066] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 e R2 são ambos me- til, etil, ou propil. ou seja, R1 e R2 são os mesmos ou são metil, etil, ou propil.

[0067] Em uma modalidade da Fórmula (I),em que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam ciclopropil, ciclo- butil, cilclopentil, ou ciclo-hexil.

[0068] Em uma modalidade da Fórmula (I), em que Het é um heteroaril de cinco ou seis membros monocíclicos opcionalmente substituídos contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo de N, O, e S. Por “opcionalmente substituído”, significa que o heteroaril de cinco ou seis membros monocíclicos pode ser substituído ou não substituído.

[0069] Em uma modalidade da Fórmula (I), em que Het é selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, piridina substituída, pirimidina, pirimidina substituída, pirazina, pirazina substituída, pirida- zina, piridazina substituída, triazina, e triazina substituída.

[0070] Em uma modalidade da Fórmula (I), em que Het é um heteroaril de oito a doze membros bicíclicos opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo de N, O, e S. By “opcionalmente substituído”, pretende-se que o heteroaril de oito a doze membros bicíclico possa ser substituído ou não substituído.

[0071] Em uma modalidade da Fórmula (I), em que Het é tetra- zolopiridina, por exemplo, tetrazolo[1,5-a]piridina; triazolopiridina, por exemplo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; purina, por exemplo, 9H-purina; pirazolopiridina, por exemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina; quinolina, iso- quinolina, isoxazolopiridina, por exemplo, isoxazolo[5,4-b]piridina; ou quinolinona, por exemplo, quinolin-2(1H)-ona; cada um dos quais é op-cionalmente substituído. Por “opcionalmente substituído”, significa que o Het pode ser substituído ou não substituído.

[0072] Em uma modalidade da Fórmula (I), Het é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, ciano, hi- droxil, N-óxido, amina, amina substituída, alcóxi, alcóxi substituído, ari- lóxi, arilóxi substituído, acil, sulfonamida, éster, alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil susbtituído, aril, aril susbtituído, arilalquil, arilalquil susbtituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil susbtituído, carbociclil, carbociclil substituído, heteroci- clil, e heterociclil substituído; ou alternativamente, dois dos substituin- tes, tomados juntos com os átomos de anel de Het aos quais eles são ligados, formam um carbociclil ou heterociclil.

[0073] Em uma modalidade da Fórmula (I), o composto é representado pela Fórmula estrutural (Ia):

em que, R1 e R2 são independentemente Cl a C4 alquil; ou alterna-tivamente, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam um C3 a C7 cicloalquil; n é O, 1, 2, ou 3; e R3 é halo, ciano, hidroxil, amina, amina substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, ari- lóxi substituído, acil, sulfonamida, éster, alquil, alquil substituído, hete- roalquil, heteroalquil susbtituído, aril, aril susbtituído, arilalquil, arilal- quil susbtituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, hete- roarilalquil susbtituído, carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil, ou heterociclil substituído.

[0074] Em uma modalidade da Fórmula (Ia), R1 e R2 são ambos metil, etil, ou propil. Ou seja, Ri e R2 são os mesmos ou são metil, etil, ou propil.

[0075] Em uma modalidade da Fórmula (Ia), R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, form ciclopropil, ciclobutil, cil- clopentil, ou ciclo-hexil.

[0076] Em uma modalidade da Fórmula (Ia), o composto é representado pela Fórmula estrutural (Ib):

em que, R1 e R2 são ambos metil, etil, ou propil; ou alternativamente, Ri e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, form ciclopropil, ciclobutil, cilclopentil, ou ciclo-hexil; n é O, 1, 2, ou 3; e R3 é halo, ciano, hidroxil, amina, amina substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, acil, sulfonamida, éster, alquil, alquil substituído, heteroalquil, heteroalquil susbtituído, aril, aril susbtituído, arilalquil, arilalquil susbtituído, heteroaril, heteroaril substituído, hete- roarilalquil, heteroarilalquil susbtituído, carbociclil, carbociclil substituído, heterociclil, ou heterociclil substituído.

[0077] Em certas modalidades específicas, os compostos da presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste em:

Composições

[0078] Os presentes compostos podem ser usados para um ou mais métodos da presente invenção, por exemplo, modificar os receptores e os seus ligantes associados com quimiossensorial ou sensação ou reação quimiossensorial. De acordo com a presente invenção, um método para modular um receptor quimiossensorial e/ou o seu ligante inclui a modulação da atividade, estrutura, função, expressão, e/ou modificação de um receptor quimiossensorial. Em uma modalidade, o método inclui aumentar ou acentuar o sabor doce. Em geral, os compostos da presente invenção, podem ser fornecidos individualmente ou em combinação, em uma composição, tal como, por exemplo, uma composição ingerível. Em uma modalidade, o presente composto pode conferir um perfil mais semelhante a açúcar temporal e/ou perfil de sabor a uma composição adoçante através da combinação de um ou mais compostos presente com um ou mais adoçantes na composição adoçante. Em outra modalidade, o presente composto pode aumentar ou acentuar o sabor doce de uma composição por contato da composição dos mesmos com um ou mais composto presente para formar uma composição modificada.

[0079] Os compostos de Fórmula (I), (Ia), (lb) e as suas várias espécies e subgêneros, e os sais e/ou solvatos dos mesmos, devem de preferência ser comestivelmente aceitáveis, por exemplo, considerados adequados para consumo no alimento ou bebida a partir da perspectiva de dar às composições comestíveis não modificadas um sabor doce melhorado e/ou agradável e não devem ser significativamente tóxicas ou provocar efeitos farmacológicos ou toxicológicos desagradáveis ou indesejáveis sobre um animal ou humano e, nas concentrações típicas, são empregados como agentes aromatizantes para as composições co-mestíveis.

[0080] Um dos métodos de demonstração de que um composto aromatizante é comestivelmente aceitável é ter o composto testado e/ou avaliados por um Painel de Especialistas da Associação de Fabricantes ddddde Extrato e Sabor (FEMA) e declarado como sendo “Geralmente reconhecido como seguro” (“GRAS”). O processo de avaliação por FEMA/GRAS para compostos aromatizantes é complexo, mas bem conhecidos dos elementos versados na técnica de preparação de produtos alimentares, como é discutido por Smith, et al. em um artigo intitulado “GRAS Flavoring Substances 21”, Food Technology, 57(5), páginas 46-59, maio de 2003, todo o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência. Além do painel de especialistas de FEMA, um painel independente, qualificado de especialistas em disciplinas científicas pertinentes pode ser formado pelo fabricante para avaliar a segurança de um composto específico quanto ao estado de GRAS. Esse processo é conhecido como uma “auto determinação do estado de GRAS”. Outro método de demonstrar que um composto aromatizante é comestivelmente aceitável é obter a avaliação favorável do Comité do Conjunto de Especialistas OMS/FAO em Aditivos Alimentares, ou JECFA. Há também outros métodos de avaliação, tais como a revisão independente por parte da agência reguladora, que são geralmente conhecidos dos especialistas nas técnicas de preparação de produtos alimentares.

[0081] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados nas suas concentrações acentuadors de ligante, por exemplo, concentrações muito baixas na ordem de umas poucas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes conhecidos, naturais ou artificiais, de modo a reduzir a concentração do adoçante conhecido necessária para preparar uma composição ingerível tendo o grau desejado de doçura.

[0082] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem acentuar a doçura de um adoçante sob uma ampla faixa de pH, por exemplo, a partir de baixo pH para um pH neutro. O pH neutro e baixo inclui, mas, sem limitação, um pH de cerca de 2,5 a cerca de 8,5; de cerca de 2,5 a cerca de 8,0; de cerca de 2,8 a cerca de 7,5; de cerca de 3,0 a cerca de 7, e de cerca de 3,5 a cerca de 7. Em certas modalidades, os presentes compostos podem acentuar a doçura percebida de uma concentração fixa de um adoçante em testes de sabor a uma concentração do composto de cerca de 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM ou 10 μM, tanto para pH baixo quanto neutro. Em certas modalidades, o fator de acentuação dos presentes compostos no pH mais baixo é substancialmente semelhante ao fator de acentuação dos compostos a pH neutro. Além disso, em algumas modalidades, os presentes compos-tos demonstram fotoestabilidade acentuada. Ou seja, quando expostos a uma fonte de luz, os compostos presentes têm estabilidade e são menos propenso à degradação. Essa fotoestabilidade e propriedade de acentuação da doçura consistente sob uma ampla faixa de pH tornam os presentes compostos bons candidatos para um amplo uso em uma grande variedade de alimentos e bebidas.

[0083] Os adoçantes artificiais ou conhecidos comumente usados para uso em tais combinações de adoçantes incluem, mas, sem limitação,os adoçantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tais como xarope de milho rico em frutose (incluindo xarope de milho) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados a partir de adoçantes de “álcool de açúcar” de fontes vegetais e frutas naturais, semissintéticas, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e semelhantes, e adoçantes artificiais tais como o aspartame, a sacarina, acessulfame-K, ciclamato, a sucralose, e alitame. Os adoçantes também incluem ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Stevia doce, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina etc.. O termo “adoçantes” também inclui combinações de adoçantes, como aqui divulgado.

[0084] Em uma modalidade, o presente composto é adicionado a uma composição não comestível ou produto não comestível, tais como suplementos, nutracêuticos, produtos alimentares funcionais (por exem-plo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado por ter uma propriedade de promoção da saúde e/ou de prevenção de doença além da função nutricional básica de fornecimento de nutrientes), produto farmacêutico, produto de balcão (OTC), produto de cuidado oral, produtos cosméticos, como protetores labiais açucarados e outros produtos de cuidado pessoal.

[0085] Em geral, o produto de balcão (OTC) e os produtos de cuidado oral geralmente se referem a produtos para uso doméstico e/ou uso pessoal que podem ser vendidos sem receita médica e/ou sem uma visita a um profissional médico. Exemplos dos produtos OTC incluem, mas, sem limitação, vitaminas e suplementos alimentares; Analgésicos e/ou anestésicos tópicos; remédios para tosse, resfriado e alergia; remédios anti-histamínicos e/ou de alergia; e combinações dos mesmos. Vitaminas e suplementos dietéticos incluem, mas sem limitação, vitami-nas, suplementos alimentares, tônicos/bebidas nutritivas engarrafadas, vitaminas específicas para crianças, suplementos alimentares, quaisquer outros produtos de ou relacionadas com o fornecimento de nutrição e combinações dos mesmos. Analgésicos e/ou anestésico tópicos incluem quaisquer cremes/pomadas/géis tópicos usados para aliviar dores e incômodos superficiais ou profundas, por exemplo, dor muscular; gel de dentição; emplastros com ingredientes analgésicos; e combinações dos mesmos. Remédios para a tosse, resfriados e alergias incluem, mas, sem limitação, descongestionantes, remédios para a tosse, preparações para faringe, produtos de confecção de remédios, anti-histamínicos e remédios de tosse, resfriado e a alergia especificamente para crianças; e produtos combinados. Remédios anti-histamínicos e/ou de alergia incluem, mas sem limitação, quaisquer tratamentos sistêmicos para a febre do feno, alergias nasais, picadas e mordidas de insetos. Exemplos de produtos de cuidado oral incluem, mas sem limitação, tiras de limpeza da boca, creme dental, escovas de dentes, enxaguatórios bucais/lavagens dentais, produtos para cuidado da dentadura, branqueadores de dentes para o lar odorizantes para boca, dentífricos e fio dental.

[0086] Em outra modalidade, os presentes compostos são adicio-nados a produtos ou formulações alimentares ou bebidas. Exemplos de produtos alimentares e bebidas ou formulações incluem, mas sem limitação, revestimentos para doce, coberturas ou esmaltes para produtos comestíveis ou qualquer entidade incluída na categoria de Sopa, na categoria de Alimentos Processados a Seco, na categoria de Bebidas, na categoria de Refeições Prontas, na categoria de Alimentos Enlatados ou em Conserva, na categoria Alimentos Processados Congelados, na categoria de Alimentos Processados Refrigerados, na categoria de Alimentos de Lanche, na categoria de Produtos de Panificação, na categoria de Guloseimas, na categoria de Produtos Lácteos, na categoria de Sorvete, na Categoria de Repositor de Refeição, na categoria de Massas e Macarrão, e na categoria de Molhos, Temperos, Condimentos, na categoria de Alimentos para Bebês e/ou na categoria de Dispersões.

[0087] Em geral, a categoria de Sopa refere-se a sopas enlatadas / em conserva, desidratadas, instantâneas, refrigeradas, de UHT e congelada. Para a finalidade desta definição sopa(s) significa um alimento preparado a partir de carne, aves domésticas, peixe, vegetais, grãos, frutos e outros ingredientes, cozidos em um líquido que pode incluir pedaços visíveis de alguns ou de todos estes ingredientes. Pode ser transparente (como um caldo) ou grossa (como uma sopa), lisa, purê ou robusta, pronta para servir, semicondensada ou condensada e pode ser servida quente ou fria, como um primeiro curso ou como um curso principal de uma refeição ou como um lanche entre as refeições (de beber aos poucos como uma bebida). A Sopa pode ser usada como um ingrediente para a preparação de outros componentes da refeição e pode variar a partir de caldos (caldo de carne) para molhos (sopas à base de creme ou queijo).

[0088] A Categoria de Alimento Desidratado e de Culinária geralmente significam: (i) produtos que ajudam a Cozinhar, tais como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos concentrados, incluindo caldo de carne concentrado, caldo de carne e produtos semelhantes a caldo de carne em cubos prensados, comprimidos ou pó ou granulado, que são vendidos separadamente como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, misturas de molhos e receita (independentemente da tecnologia); (ii) produtos de soluções de refeição, tais como: sopas desidratadas e liofilizadas, incluindo misturas de sopas desidratadas, sopas desidratadas instantâneas, sopas prontas para cozinhar desidratadas, preparações desidratadas ou ambientes de pratos prontos, refeições e entradas para servir uma única vez, incluindo pratos de massas, batata e arroz; e (iii) produtos de embelezamento de refeições, tais como: condimentos, marinadas, molhos para salada, coberturas de saladas, molhos, panificação, misturas para bater, dispersões estáveis ao armazenamento, molhos barbecue, mistura para receita líquida, concentrados, molhos ou bases de molhos, incluindo misturas de receita para salada, vendidas como produto acabado ou como ingrediente em um produto, quer desidratado, líquido ou congelado.

[0089] A categoria de Bebidas geralmente significa bebidas, misturas e concentrados para bebidas, incluindo, mas, sem limitação, bebidas gaseificadas e não carbonatadas, bebidas alcoólicas e não alcoólicas, bebidas prontas para beber, formulações concentradas líquidas para a preparação de bebidas, como refrigerantes e misturas precursores de bebida em pó secas. A categoria de bebidas também inclui as bebidas alcoólicas, refrigerantes, bebidas esportivas, bebidas isotônicas e bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, mas sem limitação, cerveja, cidra/vinho de pêras, FABs, vinho e bebidas alcoólicas. Os refrigerantes incluem, mas sem limitação, carbonatos, tais como carbonatos à base de cola e não cola; suco de frutas, tais como sucos, néctares, bebidas com aroma de frutas e bebidas aromatizadas; água engarrafada, que inclui água com gás, água de nascente e água purificada/de mesa; bebidas funcionais, que podem ser carbonatadas ou destiladas e incluem bebidas esportivas, de energia ou elixir; concentra-dos, tais como concentrados líquido e em pó em medida pronta para beber. As bebidas, quentes ou frias, incluem, mas, sem limitação, café ou café gelado, tais como café fresco, instantâneo, e combinado; chá ou chá gelado, como chá preto, verde, branco, de oolong e chá aromatizado; e outras bebidas, incluindo pós à base de sabor-, malte- ou de plantas, grânulos, blocos ou comprimidos misturados com leite ou água.

[0090] A categoria de Alimentos para Lanche geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser uma refeição informal leve, incluindo, mas não se limitando a doce e lanches de lanchonetes e barras de lanches. Exemplos de lanches incluem, mas sem limitação, lanches à base de frutas, batatas fritas/batatas onduladas, salgadinhos extrusados, batatinha/tortilla de milho, pipoca, rosca salgada, frutos secos e outros lanches doces e salgados. Exemplos de barras para lanche incluem, mas sem limitação, barras de granola/muesli, barras de café da manhã, barras energéticas, barras de frutas e outras barras de lanche.

[0091] A categoria Produtos de Panificação geralmente refere-se a qualquer produto comestível cujo processo de preparação envolve a exposição ao calor ou a luz solar excessiva. Exemplos de produtos de Panificação incluem, mas sem limitação, pão, pão doce, biscoitos, bolo leve (muffins), cereais, doces, tortas, massa para tortas de torradeira, massa para tortas, panquecas, tortilhas, biscoitos, tortas de frutas, pães, tortas, quiches, bolos, quaisquer alimentos cozidos e qualquer combinação dos mesmos.

[0092] A categoria Sorvete geralmente se refere à sobremesa congelada contendo creme e açúcar e aromatizante. Exemplos de sorvete incluem, mas, sem limitação,: sorvete de impulso; sorvete para levar para casa; iogurte gelado e sorvete artesanal; sorvetes à base de soja, aveia, feijão (por exemplo, feijão vermelho e feijão mungo), e de arroz.

[0093] A categoria de Guloseimas geralmente se refere ao produto comestível que é doce ao paladar. Exemplos de produtos de guloseimas incluem, mas sem limitação, balas, gelatinas, confeitaria de chocolate, produtos de confeitaria de açúcar, goma e semelhantes e quaisquer produtos combinados.

[0094] A categoria de Reposição de Refeições geralmente se refere a qualquer alimento destinado a substituir as refeições normais, especialmente para as pessoas que têm preocupações com saúde ou aptidão. Exemplos de repositores de refeição incluem, mas, sem limitação, produtos de emagrecimento e produtos de convalescença.

[0095] A categoria de Refeição pronta geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser servido como refeição sem grande preparação ou processamento. A refeição pronta inclui produtos que tiveram “habilidades” de receita adicionadas a eles pelo fabricante, resultando em um alto grau de prontidão, conclusão e conveniência. Exemplos de refeição pronta incluem, incluem, mas, sem limitação, enlatados/em conserva, congelados, secos, refeições prontas refrigeradas; misturas de jantar; pizza congelada; pizza refrigerada; e saladas preparadas.

[0096] A categoria da Massa e Macarrão inclui quaisquer massas e/ou macarrões, incluindo, mas, sem limitação, massa enlatado, seca e refrigerada/fresco; e macarrão simples, imediato, refrigerado, congelados e de lanche.

[0097] A categoria de Alimentos Enlatados/em Conservas inclui, mas, sem limitação, produtos de carne e carne, peixe/frutos do mar, vegetais, tomates, feijão, frutas, refeições prontas, sopas, massas de enlatados/em conservas e outros alimentos de enlatados/em conserva.

[0098] A categoria de Alimentos Processados Congelados inclui, mas, sem limitação, carne vermelha congelada processada, aves processadas, peixe/frutos do mar processado, legumes processados, substitutos da carne, batatas processadas, produtos de panificação, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, macarrão e outros Alimentos congelados.

[0099] A categoria de Alimentos Processados Secos inclui, mas, sem limitação, arroz, misturas para sobremesas, refeições prontas, sopas secas desidratadas, sopa instantânea, massa seca, macarrão simples, e macarrão instantâneo. A categoria de Alimentos Processados Refrigera-dos inclui, mas, sem limitação, carnes processadas refrigeradas, produtos de peixes/frutos do mar processados, kits de almoço, frutas frescas, pratos prontos, pizzas, saladas preparadas, sopas, massas frescas e macarrão.

[0100] A categoria de Molhos, Temperos e Condimentos inclui, mas, sem limitação, pastas de tomate e purês, Bouillon/cubos de caldo, ervas e especiarias, glutamato monossódico (MSG), molhos de mesa, molhos à base de soja, molhos para massas, molhos para cozinhar/úmidos, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, mostarda, molhos para saladas, vinagretes, temperos para saladas, produtos em conserva, e outros molhos, temperos e condimentos.

[0101] A categoria de Alimento para Bebês inclui, mas, sem limitação, fórmula à base de leite- ou soja; e alimento preparado, seco e outros alimentos para bebês.

[0102] A categoria de Dispersões inclui, mas, sem limitação, compotas e conservas, mel, dispersões do chocolate, dispersões à base de frutas secas, e dispersões à base de leveduras.

[0103] A categoria de produtos lácteos geralmente se refere ao produto comestível produzido a partir de leite de mamífero. Exemplos de produtos lácteos incluem, mas sem limitação, produtos de leite para beber, queijo, iogurte e bebidas lácteas e outros lacticínios.

[0104] Exemplos adicionais de composição comestível, em particular produtos ou formulações alimentares e de bebidas, são fornecidos como se segue. Composições comestíveis exemplificativas incluem um ou mais produtos de confeitarias, confeitos de chocolate, comprimidos, ingredientes, selflines/softlines ensacados, variedades encaixotadas, variedades encaixotadas padrões, miniaturas envolto torção, chocolate sazonal, chocolate com brinquedos, alfajores, outros produtos de chocolate, balas, balas padrões, balas em pó, rebuçados, pastilhas, gomas, geléias e gomas de mascar, balas de leite, caramelos e nogado, produtos de confecção de medicamentos, pirulitos, alcaçuz, outros produtos de confeitaria açucarados, goma, goma de mascar, goma açucarada, goma sem açúcar, goma funcional, chiclete, pão, pão industrial/embalado, pão sem embalagem/artesanal, doces, bolos, bolos embalados/industriais, bolos não embalados/artesanais, bolachas, biscoitos revestidas de chocolate, biscoitos recheados, biscoitos ensaduichados, biscoitos e bolachas salgados, substitutos de pão, cereais matinais, cereais rte, cereais matinais de família, flocos, muesli, outros cereais, cereais matinais infantis, cereais uentes, sorvetes, sorvetes de impulso, sorvete de laticínios de parte única, sorvete à base de água de parte única, sorvete à base de laticínios multiempacotado, sorvete à base de água multiempacotado, sorvete para levar para casa, sorvete de laticíneos para levar para casa, sorvete para sobremesas, sorvetes em grandes quantidades, sorvete à base de água para levar para casa, iogurte congelado, sorvete artesanal, produtos lácteos, leite, leite fresco/ pasteurizado, leite fresco gorduroso/pasteurizado, leite semidesnatado fresco/ pasteurizado, leite longa vida/UHT, leite gorduroso longa vida/UHT, leite semidesnatado longa vida/UHT, leite livre de gordura longa vida/UHT, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leite evaporado/condensado simples, leite funcional e outro leite condensado, aromatizado, bebidas de leite aromatizadas, bebidas de leite aromatizadas apenas com laticíneos, bebidas de leite aromatizadas com sumo de fruta, leite de soja, bebidas de leite ácidas, bebidas leite fermentadas, branqueadores de café, leite em pó, bebidas de leite em pó aromatizadas, creme, queijo, queijo processado, queijo processado dispersível, queijo processado não dispersível, queijo não processado, queijo não processado dispersível, queijo duro, queijo duro embalado, queijo duro sem embalagem, iogurte, iogurte simples/natural, iogurte aromatizado, iogurte de frutas, iogurte probiótico, iogurte de beber, iogurte de beber regular, iogurte de beber probiótico, sobremesas geladas e estáveis ao armazenamento, sobremesas à base de leite, sobremesas à base de soja, lanches refrigerados, queijo fresco e quark, queijo fresco e quark simples, queijo fresco e quark aromatizado, queijo fresco e quark saboroso, doces e salgados, lanches de frutas, batatas fritas/batatas onduladas, lanches extrudados, tortilla/batata de milho, pipoca, rosca salgada, frutas secas, outros lanches doces e salgados, barra de lanche, barras de granola, barras de café da manhã, barras energéticas, barras de frutas, outras barras de lanche, produtos de reposição de refeição, produtos de emagrecimento, bebidas convalescença, refeições prontas, refeições prontas enlatadas, pratos prontos congelados, pratos prontos secos, refeições prontas refrigeradas, misturas para jantar, pizza congelada, pizza refrigerada, sopa, sopa enlatada, sopas desidratadas, sopa instantânea, sopa refrigerada, sopa quente, sopa congelada, macarrão, massas enlatadas, massas secas, massas/frescas refrigeradas, macarrão, macarrão simples, macarrão instantâneo, macarrão instantâneo em copos/tigela, macarrão instantâneo de bolsa, macarrão refrigerado, macarrão de lanche, comida enlatada, carne e produtos de carne enlatada, peixe/frutos do mar enlatados, vegetais enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, frutas enlatadas, refeições prontas enlatadas, sopas enlatadas, massas enlatadas, outros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne vermelha processada congelada, aves processadas congeladas, peixe/frutos do mar processados congelados, vegetais processados congelados, substitutos de carne congelados, batatas congeladas, batatas fritas cozidas de forno, outros produtos de batata cozidos de forno, batatas congeladas que não são de forno, produtos de panificação congelados, sobremesas congeladas, pratos prontos congelados, pizzas congeladas, sopa congelada, macarrão congelado, outros alimentos congelados, alimentos secos, misturas para sobremesas, refeições prontas secas, sopas desidratadas, sopa instantânea, massas secas, macarrão simples, macarrão instantâneo, macarrão instantâneo de copos/tigela, macarrão instantâneo de bolsa, alimentos refrigerados, carnes processadas refrigeradas, produtos de peixe/frutos do mar refrigeradas, peixe processado refrigerado, peixe revestido refrigerado, peixe defumado refrigerado, kit de almoço refrigerados, refeições prontas refrigeradas, pizza refrigerada, sopa refrigerada, massa fresca/refrigerada, macarrões refrigerados, óleos e gorduras, óle de oliva, legumes e óleo de semente, matérias graxas para cozinhar, manteiga, margarina, óleos e gorduras dispersíveis, óleos e gorduras funcionais dispersíveis, molhos, temperos e condimentos, pastas e purês de tomate, bouillon/cubos de estoque, cubos de caldo de carne, grânulos de caldo de carne, estoques e Fonds líquidos, ervas e especiarias, molhos fermentados, molhos à base de soja, molhos para massas, molhos úmidos, molhos/misturas em pó secas, ketchup, maionese, maionese regular, mostarda, molhos para saladas, temperos para saladas, temperos para salada regulares, temperos para salada com baixo teor de gordura, vinagretes, molhos, produtos em conserva, outros molhos, temperos e condimentos, alimento para bebê, fórmula de leite, fórmula de leite padrão, fórmulas de leite de transição, fórmula de leite para bebês, fórmula de leite hipoalergênica, comida preparada para bebê, comida de bebê seca, outros alimentos para bebês, dispersões, compotas e conservas, mel, dispersões de chocolate, dispersões à base de frutas secas, e dispersões à base de levedura. As composições comestíveis exemplificativas também incluem confeitarias, produtos de panificação, sorvetes, produtos de laticínios, lanches doces e salgados, barras de lanche, produtos de substituição de refeição, refeições prontas, sopas, massas, macarrões, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos refrigerados, óleos e gorduras, alimentos para bebês ou dispersões, ou uma mistura dos mesmos. As composições comestíveis exemplificativas incluem cereais de café da manhã, bebidas doces ou composições de concentrados sólidos ou líquidos para a preparação de bebidas, de preferência, de modo a permitir a redução na concentração de adoçantes sacarídicos anteriormente conhecidos ou adoçantes artificiais.

[0105] Tipicamente, pelo menos, uma quantidade moduladora do receptor doce, uma quantidade moduladora de ligante do receptor doce, uma quantidade moduladora do sabor doce, uma quantidade do agente aromatizante doce, ou uma quantidade acentuadora do sabor doce, um ou mais dos compostos da presente invenção serão adicionados à composição ingerível, opcionalmente na presença de adoçantes conheci-dos, por exemplo, de modo que a composição ingerível modificada por sabor doce tenha um aumento do sabor doce quando comparada com a composição ingerível preparada sem os compostos da presente invenção, tal como avaliado por seres humanos ou animais, em geral, ou no caso das formulações de teste, tal como avaliado por uma maioria de um painel de pelo menos oito testadores gustativos humanos, através de procedimentos geralmente conhecidos no campo.

[0106] A concentração de agente aromatizante doce necessária para modular ou melhorar o sabor da composição ingerível, naturalmen-te, vai depender de muitas variáveis, incluindo o tipo específico da composição ingerível e os seus vários outros ingredientes, em especial a presença de outros agentes aromatizantes conhecidos doces e as concentrações dos mesmos, a variabilidade genética natural e preferên-cias individuais e as condições de saúde dos vários seres humanos que degustam as composições, e o efeito subjetivo do composto particular no sabor de tais compostos quimiossensoriais.

[0107] Uma aplicação dos presentes compostos é para modular (induzir, acentuar ou inibir) o sabor doce ou outras propriedades de sabor de outros saborizantes doces naturais ou sintéticos, e as composições ingeríveis feitas a partir destes. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são usados ou fornecidos na sua concentração(ões) de acentuação do ligante. Por exemplo, uma ampla faixa, mas também baixa faixa dos compostos ou entidades da presente invenção será tipicamente requerida, isto é, entre cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou faixas alternativas mais estreitas de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,02 ppm a cerca de 2 ppm, ou de cerca de 0,01 ppm e cerca de 1 ppm.

[0108] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição de acentuação da doçura. A composição de acentuação da doçura compreende um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer doçura, por exemplo, quantidade acentuadora de sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que a doçura é mais do que a doçura é fornecida pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.

[0109] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição ingerível que compreende a composição de acentuação da doçura da presente invenção. Em certas modalidades, a presente composição ingerível é sob a forma de um produto alimentar ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, um medicamento de balcão, ou produto de cuidado oral.

[0110] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição de substituição de adoçante que compreende um ou mais compostos da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer doçura, por exemplo, em uma concentração superior à sua concentração de acentuação de ligante, na ausência de um adoçante, por exemplo, sacarose diferente do presente composto(s).

[0111] De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos da presente invenção são fornecidos em uma formulação de concentrado de aromatizante, por exemplo, adequada para processamento subsequente para produzir um produto pronto para uso (ou seja, pronto para servir). Por “uma formulação de concentrado de aromatizante”, significa uma formulação que deverá ser reconstituída com um ou mais meios de diluição para tornar-se uma composição pronta para uso. O termo “composição pronta para uso” é aqui usado intercambiavelmente com “composição ingerível”, que indica qualquer substância que, por si só ou em conjunto com uma outra substância, pode ser tomada por via oral quer destinada a consumo ou não. Em uma modalidade, a composição pronta para uso inclui uma composição que pode ser consumida diretamente por um ser humano ou animal. A formulação de concentrado de aromatizante é normalmente usada por mistura com, ou diluída por, um ou mais meio de diluição, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto de consumo ou ingerível, para conferir ou modificar um ou mais sabores para o meio de diluição. Um tal processo de uso é, muitas vezes, chamado de reconstituição. A reconstituição pode ser realizada em um ambiente doméstico ou um ambiente industrial. Por exemplo, um concentrado de suco de fruta congelado pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um consumidor em uma cozinha para obter a bebida de suco de fruta pronta para uso. Em outro exemplo, um concentrado de xarope de bebida suave pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um fabricante em grandes escalas industriais para produzir os refrigerantes prontos para uso. Uma vez que a formulação de concentrado de aromatizante tem o agente aromatizante ou agente de modificação de sabor em uma concentração mais elevada do que a composição pronta para uso, a formulação de concentrado aromatizante não é normalmente adequada para ser consumida diretamente sem reconstituição. Há muitos benefícios de usar e produzir uma formulação de concentrado aromatizante. Por exemplo, um benefídio é a redução no peso e volume para o transporte, já que a formulação de concentrado de aroma pode ser reconstituída no momento do uso através da adição de um solvente, sólido ou líquido adequado.

[0112] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende: i) como ingrediente modificador de sabor, um composto da presente invenção; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “ingrediente modificador de sabor” indica que o composto da presente invenção atua como um agente aromatizante ou um agente modificador de sabor (tal como um acentuador de sabor) na formulação. O termo “carreador” designa uma substância acessório normalmente inativa, tais como solventes, ligantes, ou outro meio inerte, que é usado em combinação com o composto da presente invenção e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a formulação. Por exemplo, a água ou o amido pode ser um carreador para uma formulação de concentrado de aromatizante. Em algumas modalidades, o carreador é o mesmo que o meio de diluição para a reconstituição da formulação de concentrado aromatizante; e em outras modalidades, o carreador é diferente do meio de diluição. O termo “carreador” como usado no presente documento inclui, mas, sem limitação, carreador ingerivelmente aceitável.

[0113] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende mais do que cerca de 10% ou 15% em peso de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende cerca de 20%, 25%, 30%, 35%, ou 40% em peso, ou em qualquer quantidade entre estas do presente composto. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende mais do que cerca de 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, ou 65% em peso, ou em qualquer quantidade entre estas do presente composto. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende mais do que cerca de 65% em peso do presente composto.

[0114] O termo “adjuvante” indica um aditivo que suplementa, estabiliza, mantém, ou acentua a função a que se destinam ou eficácia do ingrediente ativo, tal como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes aromatizantes. O agente aromatizante pode ser de qualquer sabor conhecido por um versado na técnica ou por consumidores, tais como o sabor de chocolate, café, chá, moca, baunilha Francesa, manteiga de amendoim, chai, ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. Os um ou vários adoçantes podem ser qualquer um dos adoçantes descritos neste pedido. Em outra modalidade, pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em um emulsionante, um estabilizador, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteína, sais e combinações dos mesmos. Exemplos de emulsionantes, estabilizantes, conservantes antimicrobianos, antioxi- dantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteínas, e seus sais são descritos no documento US 6.468.576, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins.

[0115] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante pode estar presente em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em líquido incluindo solução e suspensão, sólido, material de espuma, pasta, gel, creme, e uma combinação dos mesmos, tal como um líquido que contém uma certa quantidade de teor de sólidos. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante está na forma de um líquido, incluindo de base aquosa e de base não aquosa. A formulação de concentrado aromatizante presente pode ser carbonatada ou não carbonatada.

[0116] A formulação de concentrado aromatizante pode compreen-der, ainda, um depressor do ponto de congelação, um agente de nucleação, ou ambos, compelo menos um adjuvante. O redutor de ponto de congelação é um composto ou agente ingerivelmente aceitável que pode diminuir o ponto de congelação de um líquido ou solvente ao qual o composto ou agente é adicionado. Isto é, uma solução ou líquida contendo o depressor do ponto de congelação têm um ponto de congelação mais baixo do que o líquido ou solvente sem o depressor do ponto de congelação. Além de deprimir o ponto de congelação de início, o depressor do ponto de congelação pode também reduzir a atividade da água da formulação de concentrado aromatizante. Os exemplos do depressor do ponto de congelação incluem, mas sem limitação, carboidratos, óleos, álcool etílico, poliol, por exemplo, glicerol, e combinações dos mesmos. O agente de nucleação indica um composto ou agente ingerivelmente aceitável que écapaz de facilitar a nucleação. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 2 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o pre-sente composto em uma concentração que é pelo menos 5 vezes a con-centração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 10 vezes a concentra-ção do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modali-dade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente com-posto em uma concentração que é pelo menos 15 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 20 vezes a concentração do com-posto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a for-mulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 30 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentra-ção que é pelo menos 40 vezes a concentração do composto em uma com-posição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concen-trado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 50 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aro- matizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo me-nos 60 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromati- zante tem o presente composto em uma concentração que é até 100 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Preparações

[0117] Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção, ou seja, as várias subclasses e espécies estruturais dos compostos de precursores sintéticos dos presentes compostos de Fórmula (I), são muitas vezes compostos conhecidos, ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos descritos na literatura, ou estão comercialmente disponíveis a partir de várias fontes bem conhecidas dos vulgares versados na técnica, tais como, por exemplo, Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis, Missouri, EUA e as suas subsidiárias Fluka e Riedel-de Haen, aos vários outros escritórios em todo o mundo, e outros fornecedores de produtos químicos bem conhecidos, tais como Fisher Scientific, TCI America of Philadelphia, PA, ChemDiv de San Diego, CA, Chembridge de San Diego, CA, Asinex de Moscovo, Rússia, SPECS/BIOSPECS dos Países Baixos, Maybridge de Cornwall, Inglaterra, Acros, TimTec da Rússia, Comgenex do Sul de San Francisco, CA, e ASDI Biosciences de Newark, DE.

[0118] Reconhece-se que o versado na técnica na técnica de química orgânica pode prontamente realizar a síntese de muitos materiais de partida e manipulações subsequentes sem qualquer direção, isto é, está bem dentro do escopo e prática do versado na técnica realizar muitas manipulações desejadas. Estas incluem a redução de compostos de carbonila aos seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas quanto nucleofílicas, eterificações, esterificação, saponificação, nitrações, hidrogenações, animação redutora e semelhantes. Estas manipulações são discutidas em textos padrões tais como March’s Advanced Organic Chemistry (3° Edição, 1985, Wiley-Interscience, Nova Iorque), Feiser e Feiser’s Reagents for Organic Synthesis, e nos diferentes volumes e edições oiMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), e semelhantes. Muitos métodos gerais para a preparação de materiais de partida que compreende vários anéis de heterocíclico, hetereoaril, e de aril substituídos (os precursores de Ar, hAr1, e/ou hAr2) pode ser encontrado em Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), cujos vários volumes e edições estão disponíveis a partir Georg Thieme Verlag, Stuttgart. As descrições completas dos tratados citados acima são aqui incorporadas por referência nas suas totalidades pelos seus ensinamentos sobre métodos para a síntese de compostos orgânicos e os seus precursores.

[0119] O versado na técnica também apreciará prontamente que determinadas reações são melhor executadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reações laterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Frequentemente, o versado na técnica usa grupos de proteção para realizar tais rendimentos aumentados ou para evitar as reações indesejadas. Estas reações são encontradas na literatura e estão também enquadradas no escopo de um especialista na matéria. Exemplos de muitas dessas manipulações podem ser encontrados, por exemplo em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3° Ed., John Wiley & Sons (1999).

[0120] Alguns exemplos de métodos sintéticos úteis para a preparação dos presentes compostos ou os seus intermediários estão descritos abaixo. Como mostrado no Esquema 1 abaixo, 2,6-dinitroben- zonitrila 1 disponível comercialmente pode ser acoplada com um álcool amino adequadamente substituído, em que R e R1 são substituintes alquila ou cicloalquila ligados. Além disso, a reação da amina primária resultante 2 com ácido isonicotínico 4 sob condições de acoplamento padrões fornece a amida desejada 6 onde R2 é alquil, aril, alcóxi, amino ou amido. Aqueles análogos do ácido isonicotínico acima mencionados 4 que não estão disponíveis comercialmente podem ser derivados a partir de ácido isonicotínico de cloro, bromo ou iodo 3, quer através de deslocamento de halogênio ou acoplamento catalisado por metais (condições de acoplamento de Suzuki, de Buchwald-Hartwig, Negishi ou Ullmann etc). Alternativamente, o ácido isonicotínico 4 pode ser convertido em cloreto de ácido 5 e acoplado com amina 2 para fornecer a amida 6. A conversão subsequente de 6 para anilina 7 por meio de hidrogenação catalítica ou redução de ferro, seguindo-se por reação com cloreto de sulfamoíla em DMA, e fechamento do anel com NaOH em água fornece o composto final desejado 13. Além disso, o intermediário avançado 6 pode ser acessado por meio de reação de 2-amino-6- fluorobenzonitrila com um amino álcool adequadamente substituído, na presença de hidreto de sódio, seguido de acoplamento com ácido isonicotínico 4 utilizando TBTU e di-isopropiletilamina. Esquema 1:

[0121] O Esquema 2 ilustra uma via sintética que pode ser usada para acessar a um intermediário avançado para gerar um grande número de análogos. Uma reação de um pote de 2,6-dinitrobenzonitrila 1 com um amino álcool adequadamente substituído, na presença de hidreto de sódio, seguido pela adição de dicarbonato de di-terc-butila fornece o intermediário protegido com Boc 4. O intermediário ciclizado protegido com Boc desejado 16 é acessado através da redução do substituinte nitro utilizando hidrogenação catalítica ou ferro e ácido acético, seguido por reação com cloreto de sulfamoila 11 e ciclização na presença de NaOH. A remoção do grupo de proteção Boc sob condições ácidas fornece o intermediário avançado 17, que pode ser acoplado ao ácido isonicotínico 4 apropriadamente substituído ou cloreto de ácido 5 para gerar o composto desejado 13. Esquema 2:

[0122] O Esquema 3 ilustra uma via semelhante à que é mostrada no Esquema 1, o que demonstra como ácido de iodo, bromo ou cloroisonicotínico 3 pode ser acoplado diretamente às aminas 2 ou 8. Com o uso desta via para acessar o intermediário avançado 21 permite- se a substituição do anel do ácido isonicotínico como a última etapa. A substituição, quer através de deslocamento de halogênio direta ou de acoplamento de Suzuki catalisada por metais (condições de acoplamento de Buchwald-Hartwig, Negishi ou Ullmann etc) fornece o composto final desejado 13 Esquema 3:

Exemplos

[0123] Tendo agora descrito geralmente a invenção, o mesmo será mais prontamente compreendido por referência aos exemplos seguintes, que são fornecidos a título de ilustração e não se pretende que sejam limitativos. Entende-se que várias modificações e alterações podem ser feitas às modalidades exemplificativas aqui descritas sem distanciamento do espírito e escopo da invenção. Exemplo 1: N-(1-(4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- ilóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida

[0124] Para uma suspensão agitada de cloridrato de 4-amino-5-(2- amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido (962 mg, 3 mmol, Exemplo la) em DMF (25 mL) foi adicionada trietilamina (0,834 mL, 6 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 10 min., uma mistura de ácido isonicotínico (369 mg, 3 mmol), EDCI (575 mg, 3 mmol) e HOBt (405 mg, 3 mmol) em 15 ml de DMF foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada e purificada por HPLC (10-90% de acetonitrila em água, coluna C18 em fase reversa), e o produto foi recristalizado a partir de etanol/água para fornecer a N-(1-(4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [l,2,6] tiadiazin-5-ilóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida (760 mg, 65%) como um pó esbranquiçado. Pf: 235-238°C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 10,98 (s, 1H). MS 390 (MH+). Síntese Alternativa:

[0125] Para uma suspensão agitada de N-(1-(2-ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida (12,2 g, 31,2 mmol, Exemplo 1f) em EtOH (80 ml) foi adicionada a uma solução de NaOH (2,0 N, 40 mL, 80 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 horas, resfriada para 0°C e neutralizada cuidadosamente com HCl aquoso 2N. O precipitado foi recolhido por filtração, recristalizado a partir de EtOH/H2O e seco sob vácuo intenso a 55°C para fornecer N-(1-(4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [l, 2, 6] tiadiazin-5-ilóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida (7,91 g, 65%) como um sólido branco. P.f .: 235-238°C. MS 390 (MH+). Exemplo 1a: cloridrato de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-ben- zo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido

[0126] A uma solução de terc-butil(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il-carbamato (114 g, 296 mmol, Exemplo lb) em etanol (1 L), resfriou-se para 0°C, adicionou- se HCl (4,0 M em dioxano, 370 mL, 1,480 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas sob nitrogênio, e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em éter dietílico (2 L) e sujeito a refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob alto vácuo para produzir cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (94 g, 100%) como um sólido branco 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 1,37 (s, 6H), 4,12 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,43 (br s, 3H), 10,9 (br s, 1H). MS 285 (MH+). Exemplo 1b: terc-butil (1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tia- diazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il) carbamato

[0127] A uma solução de terc-butil (1-((sulfamoil amino)fenóxi)-2- metilpropan-2-il-3-ciano-2)-carbamato (189 g, 492 mmol, Exemplo lc) em etanol (1,5 L) foi adicionado NaOH sólido (74 g, 1,968 mmol), e a reação foi agitada a 115°C durante 13 horas sob nitrogênio. Após conclusão, a mistura foi resfriada a 0°C e neutralizada com ácido acético. O precipitado foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob alto vácuo para se obter terc-butil (1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il-carbamato (114 g, 61%) como um sólido branco, 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz:. δ 1,27 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 4,16 (s, 2H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (br s, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 10,8 (br s, 1H). MS 285 (MH+). Exemplo lc: terc-butil (1-(2-ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi)-2-metilpro- pan-2-il) carbamato

[0128] A uma solução de terc-butil (1-(2-cianofenóxi-3-amino)-2- metilpropan-2-il) carbamato (150 g, 492 mmol, Exemplo 1d) em THF (1,8 L) foi adicionada lutidina (86 mL, 738 mmol). A mistura foi resfriada a - 45°C e cloreto de sulfamoíla (71 g, 616 mmol), dissolvido em diclorometano (400 mL), foi adicionado. Após 10 min, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Após a conclusão, NaHCO3 sólido (123 g, 1,476 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos, seguida por concentração. O resíduo foi diluído com acetato de etila (1,8 L), lavada com água (1 L), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer terc-butil (1-2-ciano-3 (sulfamoil amino)fenóxi)-2-metilpropan-2-il)carbamato como um óleo transparente, o qual foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS 285 (MH+). Exemplo 1d: terc-butil (1-(3-amino-2-cianofenóxi)-2-metilpropan-2-il) carbamato

[0129] A uma solução de terc-butil (1-(2-ciano-3-nitrofenóxi)-2- metilpropan-2-il) carbamato (45 g, 134 mmol, Exemplo le) em acetato de etila (200 mL) e etanol (100 ml) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (4,5 g). A reação foi agitada sob H2 a 40 psi e, após conlusão, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer terc-butil (1-(3-amino-2- cianofenóxi)-2-metilpropan-2-il) carbamato (41 g, 100%) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 1,26 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 4,00 (s, 2H), 5,96 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 206 (MH+). Exemplo le: terc-butil (1-(2-ciano-3-nitrofenóxi)-2-metilpropan-2-il) carbamato

[0130] A uma solução de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (48 mL, 500 mmol) em THF (2 L) a - 30°C, adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo, 22 g, 550 mmol) em uma parte. A mistura foi agitada durante 10 minutos, sob nitrogênio, e, em seguida, aquecida até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi resfriada até -60°C e 2,6-dinitrobenzonitrila (97 g, 500 mmol) foi adicionado. Após 10 min, a solução foi aquecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 13 h, depois resfriada novamente até -30°C e dicarbonato de di-terc-butila (131g, 600 mmol) dissolvido em THF (100 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura de -30°C, depois à temperatura ambiente durante 13 horas. Após a conclusão, a reação foi neutralizada com ácido cítrico a 10% e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (1 L), lavado com solução aquosa de NaCl, seco sobre Na2SO4 anidro e filtrado. O solvente foi removido por vácuo para se obter terc-butil (1-(2- ciano-3-nitrofenóxi)-2-metilpropan-2-il) carbamato na forma de um sólido bege (167g, 100%). 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 1,30 (s, 6H), 1,32 (s, 9H), 4,28 (s, 2H), 6,76 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 336 (MH+). Exemplo 1f: N-(1-(2-ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida

[0131] A uma solução de N-(1-(3-amino-2-cianofenóxi)-2- metilpropan-2-il) isonicotinamida (10,76 g, 34,67 mmol, Exemplo lg) em DMA (35 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (7,98 g, 69,34 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio de um dia para o outro. A solução resultante foi vertida em 200 ml de NaHCO3 aquoso resfriado em gelo, e agitou-se durante 30 minutos. O precipitado foi recolhido por filtração para produzir N-(1-(2-ciano-3 (sulfamoil amino)fenóxi)-2- metilpropan-2-il) isonicotinamida (12,2 g, 90%) como um sólido esbranquiçado 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 9,45 (s, 1H). MS 390 (MH+). Exemplo lg: N-(1-(3-amino-2-cianofenóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicoti- namida

[0132] A uma solução de N-(1-(2-ciano-3-nitrofenóxi)-2-metilpro- pan-2-il) isonicotinamida (25 g, 72,27 mmol, Exemplo lh), ácido acético (125 mL) e THF (125 mL) foi adicionado pó de ferro (12,11 g, 216,8 mmol). A reação foi lentamente aquecida a 70°C, submetida a refluxo durante 1 h, resfriada até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash (20-30% de EtOAc em hexano, sílica gel de fase normal,) para fornecer a N-(1-(2- cianofenóxi-3-amino)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida (15,8 g, 70%) como um sólido castanho claro. MS 311 (MH+). Exemplo lh: N-(1-(2-ciano-3-nitrofenóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicoti- namida

[0133] A uma solução de ácido isonicotínico (8,9 g, 72,27 mmol), EDC (13,8 g, 72,27 mmol) e HOBt (9,8 g, 72,27 mmol) em DCM (1 L) e DMF (50 mL), foi adicionado 2-(2 amino-2-metilpropóxi)-6-nitrobenzo- nitrila (17 g, 72,27 mmol, Exemplo 1i). A reação foi agitada à temperatura ambiente, e após a conclusão foi diluída com DCM, lavada com HCl 0,5N aquoso e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer N-(1-(2-ciano-3- nitrofenóxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotinamida (25 g, 100%) como um gel castanho. MS 341 (MH+). Exemplo 1i: Síntese de 2-(2-amino 2-metilpropóxi-)-6-nitrobenzonitrila

[0134] A uma solução de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (10,4 g, 116,51 mmol) em THF (350 mL) a 0°C sob N2, foi adicionado NaH (3,26 g, dispersão 81,55 mmol, 60% em mineral óleo). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e resfriou-se a -5°C, altura em que, 2,6-dinitrobenzonitrila (15 g, 77,67 mmol) foi adicionado em uma parte. A solução foi agitada à temperatura ambiente, e após a conclusão foi concentrada, vertida sobre água gelada e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo para fornecer 2-(2-amino-2-metilpropóxi)-6- nitrobenzonitrila (17 g, 93%) como um sólido castanho claro. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,32 (s, 6H), 3,89 (s, 2H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS 236 (MH+). Exemplo 2: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5-il) oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-metil isonicotinamida

[0135] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-metil isonicotínico com 80% de rendimento. P.f .: 238-240°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,52 (s, IH), 7,83 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,54 (s, IH), 11,00 (s, IH). MS 404 (MH+). Exemplo 3: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2,6-dimetil isonicotinamida

[0136] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2,6-dimetil isonicotínico com 57% de rendimento. P.f .: 24O-241°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (s, 6H), 2,45 (s, 6H), 4,37 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,28 (s, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,50 (s, IH), 10,99 (s, IH) MS 418 (MH+) Exemplo 4: N4-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il) piridina-2,4-dicarboxamida

[0137] A uma solução de N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-cianoisonicotinamida (300 mg, 724 umol, Exemplo 4a) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (275 mg, 7,06 mmol) em água (6 mL). A reação foi submetida a micro-ondas a 80°C durante cinco minutos, e após a conclusão foi resfriada até 0°C, foi neutralizada com HCl 1N, concentrada e purificada por cromatografia flash (1/9 metanol/diclorometano, sílica gel de fase normal). O produto purificado foi lavado com etanol quente e o sólido foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo a 50°C para fornecer N4(1-((4-amino-2,2-dióxido- 1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il) piridina-2,4- dicarboxamida (95 mg, 29%) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,50 (s, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 433 (MH+). Exemplo 4a: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-cianoisonicotinamida

[0138] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-cianoisonicotínico com rendimento de 50% 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,47 (s, 6H), 4,39 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 415 (MH+). Exemplo 5: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(metilamino) isonicotinamida

[0139] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido (metilamino)isonicotínico com 56% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (s, 6H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,58-6,65 (m, 3H), 6,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (br, s 1H), 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 10,98 (br s, 1H) MS 419 (MH+) Exemplo 6: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il) isonicotinamida

[0140] A uma solução de ácido 2-(1H-imidazol-1-il)-isonicotínico (29,5 g, 156 mmol, Exemplo 6a), N,N-di-isopropiletilamina (109 mL, 626 mmol, 4 eq) e HOAt (3H-[l, 2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-ol) (25,5 g, 187 mmol, 1,2 eq) em DMF anidro (300 ml) foi adicionado sob nitrogênio a - 5°C e cloridrato de N1-((etilimino) metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3- diamina (EDC, 35,9 g, 187 mmol, 1,2 eq). A mistura foi deixada aquecer lentamente até 10°C (~ 1 hora), em seguida, resfriou-se a -5°C e cloridrato de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (50,0 g, 156 mmol, 1 eq, Exemplo 1a) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 28 horas. A mistura de reação foi lentamente vertida a uma solução de AcOH (19,23 mL, 336mmol, 2,15 eq) em água (3200 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e então suspenso em EtOH (1000 mL), aquecido a refluxo durante 60 minutos, em seguida, resfriado até à temperatura ambiente. O material sólido foi recolhido por filtração sob vácuo e suspenso em água (1000 mL). A suspensão foi tratada com NaOH aquoso 2 N até pH ~ 9. Neste ponto, todo o material sólido se dissolveu para produzir uma solução castanha. A solução foi acidificada à temperatura ambiente utilizando HCl aquoso (1N) até pH 5. O precipitado que se formou foi recolhido por filtração sob vácuo e seco durante vários dias sob vácuo para produzir N-(1-((4-amino-2,2- dióxido- 1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-imidazol- 1-il) isonicotinamida como um sólido bege (35,0 g, 77 mmol, 49,7%) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,52 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (br. d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 (br. s, 1H), 8,05 (br. t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,54 (br. d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,578,65 (m, 3H), 11,04 (s, 1H). 13CNMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 24,03, 53,9, 73,9, 100,2, 105,1, 110,0, 110,7, 116,9, 120,2, 130,2, 135,0, 135,5, 144,5, 145,6, 149,1, 149,4, 157,7, 160,5, 164,8. Síntese Alternativa:

[0141] Uma solução de cloreto de sulfamoíla (5,43g, 46,96 mmol, 1,75 equiv) em DCM anidro (40,5 mL) foi adicionada, sob nitrogênio, à temperatura de -20°C a uma solução de N-(1-(3-amino-2-cianofenóxi)-2- metilpropan-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il) isonicotinamida (10,1 g, 26,83 mmol, 1 equiv, Exemplo 6b) em DMA anidro (40,5 mL). A temperatura da reação foi mantida entre -20°C e -10°C durante esta adição. A mistura foi então deixada a agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos, resfriou-se novamente para -20°C, e 1-butanol (121 mL) foi adicionado. O banho frio foi removido e a reação foi lavada com NaHCO3 aquoso a 3,3% (2 x 243 mL). A camada orgânica foi tratada lentamente com NaOH (3M, 89,5 ml, 10 eq) e aqueceu-se em um banho a 50°C durante 76 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi resfriada a 0°C e acidificada a pH 3 usando uma solução aquosa de HCl 1 M. O precipitado foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com uma pequena quantidade de butanol e, em seguida, secou-se sob vácuo para produzir um pó bege. Este material foi dissolvido em NaOH aquoso (0,3 M, 152 mL). Enquanto se agitava vigorosamente, a mistura foi acidificada usando solução aquosa de HCl 0,75 M a pH 5. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para produzir N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin- 5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il) isonicotinamida como sólido esbranquiçado (7,62 g, 62,4%). MS 456 (MH+) Exemplo 6a: ácido 2-(1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0142] Uma solução de ácido 2-cloroisonicotínico (60,0 g, 380,8 mmol) e lH-imidazol (150 g, 2203,3 mmol) em água (75 mL) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a 170°C (temperatura interna) em um recipiente sob pressão. Após 6 horas a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e água (1500 mL) foi adicionada. A solução resultante foi acidificada por adição gota a gota de HCl aquoso (5N) até pH 4,5. A reação foi ainda diluída com água (1000 mL) e o precipitado foi recolhido e lavado com água gelada. O sólido foi seco ao ar de um dia para o outro, recolhido e seco adicionalmente sob vácuo para se obter o ácido 2-(1H-imidazol-1-il)-isonicotínico, como um sólido bege (59,6 g, 315,06 mmol, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,15 (br. t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,07 (br. t, J = 1,20 Hz, 1H), 8,17 (br. t, J = 1,20 Hz, 1H), 8,62-8,70 (m, 2H). MS 190 (MH+). Exemplo 6b: N-(1-(3-amino-2-cianofenóxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H- imidazol-1-il) isonicotinamida

[0143] Di-isopropiletilamina (49,7 mL, 285mmol, 3 equiv.) foi adicionada sob nitrogênio a uma suspensão de ácido 2-(1H-imidazol-1- il)-isonicotínico (18,0 g, 95.2mmol, 1 equiv., Exemplo 6a) em DMF anidra (200 mL) e agitou-se à temperatura ambiente até à dissolução completa. A mistura foi resfriada até -10°C e TBTU (36,66 g, 114 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado. Foi então deixada a aquecer lentamente até 0°C ao longo de um período de 30 minutos e resfriou-se novamente até -10°C. Uma solução de 2-amino-6-(2-amino-2-metilpropóxi)benzonitrila (19,54 g, 95,2 mmol, 1 equiv., Exemplo 6c) em DMF anidro (100 ml) foi adicionada a uma taxa que manteve a temperatura da reação abaixo de 0°C. A temperatura da reação foi mantida a 0°C durante 4 horas. A mistura foi então vertida em água (3000 mL), agitou-se vigorosamente durante 30 minutos, e o produto precipitado foi recolhido por filtração sob vácuo, lavado com água e seco sob vácuo, para fornecer N-(1-(3-amino-2- cianofenóxi)-)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il) isonicotinamida como um sólido bege (35,8 g, 100% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (s, 6H), 4,25 (s, 2H), 6,01 (br. S, 2H), 6,23 (dd, J = 8,4, 0,8, Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,4, 0,8, Hz,1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 4,8, 0,8, Hz, 1H), 8,02 (dm, J = 8,8 Hz, 2H), 8,38 (s, 8,56-8,61 (m, 2H). MS 377 (MH+). Exemplo 6c: 2-Amino-6-(2-ami -2-metilpropóxi) benzonitrila

[0144] 2-amino-2-metilpropan-1-ol (17.29g, 193.93mmol) em dioxano anidro (200 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de hidreto de sódio (7,75 g, 193.93mmol, 60% de suspensão em óleo mineral) em dioxano anidro (lOOmL). Depois de se completar a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1h e resfriou-se para 10°C. Uma solução de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (22g, 160.34mmol) em dioxano anidro (200 mL) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi lentamente aquecida até o refluxo e agitada durante 2 h. A reação foi resfriada até à Temperatura ambiente (RT), extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com dioxano/EtOAc/ET2O 5:1:1. O extrato combinado foi seco sobre Na2SO4 e concentrado parcialmente. O precipitado que se formou foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob vácuo para produzir 18,1 g de 2-amino-6-(2-amino-2- metilpropóxi) benzonitrila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre sílica gel usando 10% de MeOH/DCM para produzir 7,78 g de 2-amino-6-(2-amino-2-metilpropóxi) benzonitrila adicional. (79% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (s, 6H), 1,51 (br. S, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,01 (br. S, 2H), 6,16 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 236 (MH+). Exemplo 7: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-l,2,4-triazol-l-il) isonicotinamida

[0145] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)- isonicotínico (Exemplo 7a) com 23% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,49 (s, 6H), 3,46 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,66 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 11.00. MS 498 (MH+). Exemplo 7a: ácido 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0146] Uma mistura de 2-bromoisonicotinato de metila (2,00 g, 9,26 mmol), 2-isopropil-1H-imidazol (1,12 g, 10,2 mmol), carbonato de césio (6,03 g, 18,5 mmol) e iodeto de cobre (l) (176 mg, 926 umol) em DMSO foi aquecida a 120°C durante 18 horas, sob nitrogênio. O material em bruto foi filtrado, purificado por HPLC preparativa (10-90% de CH3CN em água, coluna C18 em fase reversa), e concentrou-se sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)- isonicotínico (1,18 g, 55% de rendimento) como um sólido branco. MS 232 (MH+). Exemplo 8: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-l, 2,4-triazol-l-il) isonicotinamida

[0147] Uma mistura de N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-bromoisonicotinamida (750 mg, 1,60 mmol, Exemplo 8a), 1H-1,2,4-triazol (122 mg, 1,76 mmol), carbonato de césio (782 mg, 2,40 mmol) e iodeto de cobre (l) (76,2 mg, 0,400 mmol) em DMF foi aquecida a 120°C durante 18 horas, sob nitrogênio. O material em bruto foi filtrado, purificado por HPLC preparativa (10-90% acetonitrila em água, coluna C18 em fase reversa), seguido por cromatografia flash (7/93 metanol/diclorometano, sílica gel de fase normal). O produto purificado foi suspenso em água (3 mL) e adicionou-se carbonato de sódio (86,4 mg, 815 umol). A suspensão foi aquecida a 70°C até estar completamente dissolvida, resfriou-se até à temperatura ambiente e neutralizou-se com HC11N. O precipitado foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo a 60°C para se obter N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2- metilpropan-2-il)-2-bromoisonicotinamida (155 mg, 21%) como um sólido branco 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,49 (s, 6 H), 4,39 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). MS 457 (MH+). Exemplo 8a: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-bromoisonicotinamida

[0148] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-bromoisonicotínico como um sólido com 62% de rendimento de cor de laranja claro. 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 1,47 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H). MS 468 (MH+). Exemplo 9: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido- 1 H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il)oxi)metil)ciclopentil) isonicotinamida

[0149] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-amino-ciclopentil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 9a) e de ácido isonicotínico com 72 % Rendimento. P.f .:> 250°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,67 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,96 (s, 1H). MS 416 (MH+). Exemplo 9a: 4-amino-5-(1-amino-ciclopentil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina cloridrato de 2,2-dióxido

[0150] Preparado tal como no Exemplo 1a a partir de terc-butil (3- (((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)metil)ciclopentil) carbamato (Exemplo 9b) com 64% de rendimento. MS 311 (MH+). Exemplo 9b: terc-butil (3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)metil)ciclopentil) carbamato

[0151] Preparado como no Exemplo 1b a partir de terc-butil (1-((2- ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi)metil)ciclopentil) carbamato (Exemplo 9c) como um sólido branco em 49% de rendimento. MS 411 (MH+). Exemplo 9c: terc-butil (1-((3-sulfamoil amino-2-ciano) fenóxi) metil) ciclopentil) carbamato

[0152] A uma solução de terc-butil (1-((2-cianofenóxi-3- amino)metil)ciclopentil) carbamato (1,00 g, 3,02 mmol, Exemplo 9d) em DMA (24 mL), foi adicionada piridina (733 uL, 9,06 mmol) seguido por cloreto de sulfamoíla (523 mg, 4,53 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 h., neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer terc-butil (1- ((2-ciano-3-sulfamoil amino)fenóxi)metil)ciclopentil) carbamato (939 mg, 100%). MS 311 (MH+). Exemplo 9d: terc-butil (1-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)ciclopentil) carbamato

[0153] Preparado como no Exemplo 1d a partir de terc-butil (1-((2- nitrofenóxi ciano-3-)metil)ciclopentil) carbamato (Exemplo 9e) com 100% de rendimento. MS 232 (MH+ w/o grupo Boc). Exemplo 9e: terc-butil (1-((3-nitrofenóxi-2-ciano)metil)ciclopentil) carbamato

[0154] Para uma mistura de terc-butil (1-(hidróxi metil) ciclopentil) carbamato (5,00 g, 23,2 mmol) e 2,6-dinitrobenzonitrila (4,48 g, 23,2 mmol) em THF (210 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,02 g, 25,5 mmol). A reação foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas, sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão, a reação foi extinta com água, extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash (3/7 EtOAc/hexano, sílica gel de fase normal,) para fornecer terc-butil (1- ((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil) ciclopentil)carbamato (7,09 g, 85%) como um sólido amarelo. MS 262 (MH+ grupo Boc w/o). Exemplo 10: Síntese de N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)metil)ciclopentil)-2-metil isonicotinamida

[0155] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(1-amino-ciclopentil)metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina-2,2- dióxido (Exemplo 9a) e ácido 2-metilpiridina-4-carboxílico com 40% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,95 (br s, 1H). MS 430 (MH+). Exemplo 11: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)metil)ciclopentil)-2-(metilamino) isonicotinamida

[0156] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-amino-ciclopentil)metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 9a) e ácido 2-(metilamino)isonicotínico com 34% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62-1,84 (m, 6H), 2,15-2,21 (m, 2H), 2,76 (J = 4,8 Hz, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,59-6,64 (m, 3H), 6,7O-6,72 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). MS 445 (MH+). Exemplo 12: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) isonicotinamid

[0157] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 12a) com 37% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,51 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 470 (MH+). Exemplo 12a: ácido 2-isonicotínico (4-metil-1H-imidazol-1-il)

[0158] 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)isonicotinato de metila (310 mg, 1,43 mmol, Exemplo 12b) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (858 uL, 1,72 mmol) em etanol (5 mL) foram aquecidos a 120°C no forno de micro-ondas durante 10 minutos, resfriados até à temperatura ambiente, neutralizados com uma solução aquosa de ácido clorídrico 5 M e concentrados para fornecer ácido 2-(4-metil lH-imidazol-1-il-) isonicotínico em Rendimento quantitativo. MS 204 (MH +). Exemplo 12b: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il) isonicotinato

[0159] A uma solução de 2-bromoisonicotinato de metila (1,06 g, 4,89 mmol), 4-metil-1H-imidazol (401 mg, 4,89 mmol) e Cs2CO3 (1,92 g, 5,88 mmol) em DMF (20 mL), adicionou-se CuI (280 mg, 1,47 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C, agitada durante 18 horas, resfriada até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (50 mL) e lavado com água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia flash (5-10% de metanol em diclorometano, sílica gel de fase normal) para fornecer 2-(4- metil-1H-imidazol-1-il) isonicotinato de metila (315 mg, 30%) como um sólido branco. MS 218 (MH+). Exemplo 13: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(piperidin-1-il) isonicotinamida

[0160] N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-bromoisonicotinamida (300 mg, 0,641 mmol, Exemplo 8a) em piperidina (2,5 mL) foi aquecida a 130°C no forno de micro-ondas durante 30 minutos. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e purificada por HPLC preparativa (10-90% acetonitrila em água, coluna C18 em fase reversa). O produto purificado foi suspenso em uma mistura de água (5 mL) e Na2CO3 (100 mg), aquecido a 75°C durante 10 minutos, resfriado até à temperatura ambiente, neutralizado com solução de HCl 1N e depois resfriado até 0°C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco a 40°C sob vácuo, para fornecer N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(piperidin-l-il) isonicotinamida (184 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, 6H), 1,51-1,64 (m, 6H), 3,51-3,59 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 6,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 473 (MH+). Exemplo 14: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1- il)isonicotinamida

[0161] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)- isonicotínico (Exemplo 14a) para se obter N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(2-metil-1H-benzo [d]imidazol-1-il) isonicotinamida (22% de rendimento). 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ 1,50 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 520 (MH+). Exemplo 14a: ácido 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-isonicotínico

[0162] Preparado como no Exemplo 7a a partir de 2- bromoisonicotinato e 2-metil-1H-benzo [d]imidazol com 20% de rendimento. MS 254 (MH+). Exemplo 15: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-benzo [d]imidazol-1-il) isonicotinamida

[0163] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 5- (2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxi- do (Exemplo 1a) e ácido 2-(1H-benzo [d]imidazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 15a) para se obter N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-benzo [d]imidazol-1-il) isonicotinamida (17% de rendimento). 1H NMR (80°C, 400 MHz, DMSO- d6) δ 1,54 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,70 (s, 1H). MS 506 (MH+). Exemplo 15a: ácido 2-(1H-benzo [d]imidazol-1-il)-isonicotínico

[0164] Preparado como no Exemplo 7a a partir de 2- bromoisonicotinato de metila e lH-benzo [d]imidazol para fornecer ácido 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-isonicotínico (54% de rendimento). MS 240 (MH+). Exemplo 16: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(dietilamino) isonicotinamida

[0165] A uma solução de N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-bromoisonicotinamida (400 mg, 0,85 mmol, Exemplo 8a) em CH3CN (5 mL), adicionou-se dietilamina (4,25 ml) e trietilamina (237 uL, 1,7 mmol). A mistura foi irradiada no micro-ondas durante 4,5 h a 150°C, e após a conclusão, foi diluída com água e a solução foi neutralizada com HCl concentrado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x), e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por HPLC preparativa (10-90% acetonitrila em água, de fase reversa em coluna C18). O resíduo foi dissolvido em uma solução de NaHCO3 quente (100 mg de NaHCO3 em 3 mL de água a 85°C), resfriou-se para 0°C e neutralizou-se com HCl aquoso 1N. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo, suspenso em ebulição Et2O, filtrada a quente, e lavada extensivamente com água. O sólido foi mais uma vez dissolvido em uma solução de NaHCO3 quente (100 mg de NaHCO3 em 3 mL de água a 85°C), resfriou-se para 0°C e neutralizou-se com HCl 1N. O precipitado foi recolhido por filtração sob vácuo e seco para fornecer N- (1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metil propan-2-il)-2-(dietilamino) isonicotinamida (109 mg, 28%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 3,49 (q, 4H, J = 6,9 Hz), 4,36 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,73 (br s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,84 (br s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,25 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 461 (MH+). Exemplo 17: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-morfolinoisonicotinamida

[0166] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-morfolinoisonicotínico em 16% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,48 (s, 6H), 3,44-3,48 (m, 4H), 3,68-3,72 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 4,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 11,00 (s, 1H) . MS 475 (MH+). Exemplo 18: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida

[0167] Preparado como no Exemplo 16 a partir de 2-amino-N-(1- ((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2- metilpropan-2-il-2-bromoisonicotinamida (Exemplo 8a) e pirrolidina com 23% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):. δ 1,47 (s, 6H), 1,94 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,79 (m, 2 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (br s, 1H), 8,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 459 (MH+ .) Exemplo 19: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropano-2-il)-2-(4-fluorofenil)isonicotinamida

[0168] A uma solução de N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-bromoisonicotinamida (370 mg, 0,770 mmol, Exemplo 8a), em DMF (3 mL) e água (2 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido (4-fluorofenil) borônico (108 mg, 0,770 mmol), paládio tetraquis trifenilfosfina (89 mg, 0,07 mmol), e carbonato de potássio (320 mg, 2,31 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas a 150°C durante 10 minutos, e após a conclusão foi resfriada até à temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi neutralizado com HCl 1N e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por HPLC (10-90% de acetonitrila em água, coluna C18 em fase reversa), e o produto purificado foi dissolvido em solução de Na2CO3 quente (120 mg de Na2CO3 em 5 mL de água a 60°C), resfriou-se para 0°C e neutralizou-se com HCl 1N. O precipitado foi recolhido por filtração sob vácuo e seco para fornecer N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-fluorofenil) isonicotina- mida (120 mg, 30%) como um sólido branco 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,51 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,88 (br s, 2H), 8,15 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,7 (s, 1H). MS 484 (MH+). Exemplo 20: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(3-hidroxifenil)isonicotinamida

[0169] Preparado como no Exemplo 19 a partir de N-(1-((4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2 -il)-2- bromoisonicotinamida (Exemplo 8a) e ácido (3-hidroxifenil) borônico rendimento de 30% 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,53 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (dd, 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (br s, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H). MS 482 (MH+). Exemplo 21: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(2-hidroxifenil) isonicotinamida

[0170] Preparado como no Exemplo 19 a partir de N-(1-((4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2- bromoisonicotinamida (Exemplo 8a) e ácido (2-hidroxifenil) borônico rendimento de 35% 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,52 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H), 13,72 (s, 1H). MS 482 (MH+). Exemplo 22: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(3-fluorofenil) isonicotinamida

[0171] Preparado como no Exemplo 19 a partir de N-(1-((4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2 -il)-2- bromoisonicotinamida (Exemplo 8a) e ácido (3-fluorofenil) borônico com rendimento de 22% 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,51 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (t, 9,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 484 (MH+). Exemplo 23: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il) isonicotinamida

[0172] Preparado como no Exemplo 8 a partir de N-(1-((4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2- bromoisonicotinamida (Exemplo 8a) e 2-metil-1H-imidazol com 25% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,50 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,75 (br s, 1H). MS 470 (MH+). Exemplo 24: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(dimetilamino) isonicotinamida

[0173] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e cloridrato de ácido 2-(dimetilamino) isonicotínico em 30% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,48 (s, 6H), 3,04 (s, 6H), 4,35 (s, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,76 (br s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS 433 (MH+). Exemplo 25: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il) imidazo [l,2-a] piridina-7-carboxamida

[0174] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 5- (2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido imidazo- [l,2- a] piridina-7-carboxilico em um rendimento de 25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,48 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,37 .. (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H) MS 429 (MH+) Exemplo 26: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il)oxi)metil)ciclopentil)-2-(dimetilamino)isonicotinamida

[0175] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-amino-ciclopentil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 9a) e ácido 2-(dimetilamino) isonicotínico em 35% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59-1,89 (m, 6H), 2,14-2,24 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76-6,84 (m, 3H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,96 (s, 1H) MS 459 (MH+) Exemplo 27: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il) pirimidina-4-carboxamida

[0176] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido pirimidina-4-carboxílico com rendimento de 28% 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80°C): δ 1,50 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 10,67 (s, 1H), MS 391 (MH+). Exemplo 28: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-pirazol-l-il) isonicotinamida

[0177] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(lH-pirazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 28a) com 20% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,51 (s, 6H), 4,39 (s, 2H), 6,60 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,56 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). p.f. 175,3-176,2°C. Exemplo 28a: ácido 2-(1H-pirazol-l-il)-isonicotínico

[0178] Preparado como no Exemplo 7a a partir de ácido 2- bromoisonicotínico e 1H-pirazol com 100% de rendimento. MS 190 (MH+). Exemplo 29: N-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi) metil) pentan-3-il) isonicotinamida

[0179] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-etilbutóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-2,2-dóxido (Exemplo 29a) e ácido isonicotínico em 31% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). MS 418 (MH+). Exemplo 29a: cloridrato de 4-amino-5-(2-amino-2-etilbutóxi)-1H- benzo[c] [1,2,6]tiadiazina-2,2- dióxido

[0180] Preparado tal como no Exemplo 1a a partir de terc-butil (3- (((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi) metil) pentan- 3-il) carbamato (Exemplo 29b) com 86% de rendimento. MS 313 (MH+). Exemplo 29b: terc-butil (3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tia- diazin-5-il)oxi) metil) pentan-3-ilo) carbamato

[0181] Preparado como no Exemplo 1b a partir terc-butil (3-((2- ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi)metil)pentan-3-il) (Exemplo 29c) com 100% de rendimento. MS 313 (MH+). Exemplo 29c: terc-butil (3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tia- diazin-5-il)oxi) metil) pentan-3-ilo) carbamato

[0182] Preparado como no Exemplo 9c a partir de terc-butil (3-((3- amino-2-cianofenóxi) metil) pentan- 3-il) carbamato (Exemplo 29d) com 100% de rendimento. MS 313 (MH+). Exemplo 29d: terc-butil (3-((3-amino-2-cianofenóxi) metil) pentan-3-il) carbamato

[0183] Preparado como no Exemplo lg a partir de terc-butil (3-((2- ciano-3-nitrofenóxi) metil) pentan-3-il) carbamato (Exemplo 29e) com 56% de rendimento. MS 234 (MH+ grupo Boc w/o). Exemplo 29e: terc-butil (3-((2-ciano-3-nitrofenóxi) metil) pentan-3-il) carbamato

[0184] Preparado como no Exemplo 9e a partir de terc-butil (3- (hidróxi metil) pentan-3-il) carbamato e 2,6-dinitrobenzonitrila com 76% de rendimento. MS 264 (MH+ grupo Boc w/o). Exemplo 30: N-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi) metil) pentan-3-il)-2-metil isonicotinamida

[0185] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-etilbutóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido (Exemplo 29a) e ácido 2-metil isonicotínico com 24% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 432 (MH+). Exemplo 31: N-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi) metil) pentan-3-il)-2-metilamino) isonicotinamida

[0186] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-etilbutóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido (Exemplo 29a) e ácido 2-(Metilamino) isonicotínico com 28% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,77 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,59-6,62 (m, 3H), 6,69 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 447 (MH+). Exemplo 32: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il)oxi) metil) ciclo-hexil) isonicotinamida

[0187] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-aminociclo-hexil) metóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 32a) e ácido isonicotínico com 38 % de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,29 (br s, 1H), 1,52 (m, 7H), 2,37 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,83 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,67 (dd, 2H, J = 4,8, 2,0 Hz), 10,94 (s, 1H). MS 430 (MH+). Exemplo 32a: cloridrato de 4-amino-5-((1-aminociclo-hexil) metóxi)-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido

[0188] Preparado tal como no Exemplo 1a a partir de terc-butil (1- (((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi) metil) ciclo- hexil) carbamato (Exemplo 32b) com 40% de rendimento. MS 361 (MH+). Exemplo 32b: terc-butil (1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tia- diazin-5-il)oxi) metil) ciclo-hexil) carbamato

[0189] Preparado como no Exemplo 1b a partir de terc-butil (1-((2- ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi) metil) ciclo-hexil) carbamato (Exemplo 32c) com 79% de rendimento. MS 325 (MH+, Boc). Exemplo 32c: terc-butil (1-((2-ciano-3-(sulfamoil amino)fenóxi) metil) ciclo-hexil) carbamato:

[0190] Preparado como no Exemplo 9c a partir de terc-butil (1-((3- amino-2-cianofenóxi) metil) ciclo-hexil) carbamato (Exemplo 32d) com 100% de rendimento. MS 325 (MH+, - Boc). Exemplo 32d: terc-butil (1-((3-amino-2-cianofenóxi) metil) ciclo-hexil) carbamato

[0191] Preparado como no Exemplo 1d a partir de terc-butil (1-((2- nitrofenóxi ciano-3-) metil) ciclo-hexil) carbamato (Exemplo 32e) com 27% de rendimento. MS 246 (MH+, Boc). Exemplo 32e: terc-butil (1-((2-ciano-3-nitrofenóxi) metil) ciclo-hexil) carbamato

[0192] Preparado como no Exemplo 9e a partir de 2,6- dinitrobenzonitrila e terc-butil (1-(hidróxi metil) ciclo-hexil) carbamato com 99% de rendimento. MS 276 (MH+, Boc). Exemplo 33: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- metilpropan-2-il)-2-(2-etil-lH -imidazol- 1-il) isonicotinamida

[0193] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(2-etil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 33a) com 18% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (s, 6H), 2,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 2 H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 484 (MH+). Exemplo 33a: ácido 2-(2-etil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0194] Preparado como no Exemplo 7a a partir de 2-metil-imidazol bromoisonicotinato e 2-etil-1H-rendimento com 84%. MS 218 (MH+). Exemplo 34: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)isonicotinami- da

[0195] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-isonicotíni- co (Exemplo 34a) com 20% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,49 (s, 6H), 2,09 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 484 (MH+). Exemplo 34a: ácido 2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0196] Preparado como no Exemplo 7a a partir de ácido 2-bromo- isonicotínico e 2,4-dimetil-1H- imidazol com rendimento de 50%. MS 218 (MH+). Exemplo 35: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(2-propil-1H-imidazol-1-il) isonicotinamida

[0197] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(2-propil-1H- imidazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 35a) com 20% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ Δ 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,58 (sext, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 498 (MH+). Exemplo 35a: ácido 2-(2-propil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0198] Preparado como no Exemplo 7a a partir de ácido 2-bromo- isonicotínico e 2-propil-1H-imidazol com 75% de rendimento. MS 232 (MH+). Exemplo 36: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-(hidróxi metil)-1H-imidazol-1-il) isonicoti- namida

[0199] Para uma suspensão de N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-formil-1H-imi- dazol-1-il) isonicotinamida (255 mg, 527 μmol, Exemplo 36a) em MeOH (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado boro-hidreto de sódio (59,8 mg, 1,58 mmol) em porções. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e após a conclusão foi extinta com água. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (15% de metanol em dicloro-metano, sílica gel de fase normal), seguida por HPLC preparativa (10-80% acetonitrila em água, coluna C18 em fase reversa). O produto purificado foi precipitado a partir de DMSO/água, suspenso em Na2CO3 aquoso (50 mg em 50 mL de água), aquecido a 45°C para dissolver completamente o sólido e cuidadosamente neutralizado com HCl 1N enquanto a 45°C. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e o sólido branco foi recolhido por filtração sob vácuo e secouse sob vácuo, para fornecer N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [l, 2, 6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-(hidróxi metil)-1H-imidazol- 1-il) isonicotinamida (90 mg, 35%) como um sólido branco . P.f. > 200°C 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,50 (s, 6H), 4,41 (m, 4H), 5,03 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). MS = 486 (MH+). Exemplo 36a: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-(4-formil-1H-imidazol-1-il) isonicotinamida

[0200] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 36b) como um sólido branco com 29% de rendimento. MS = 484 (MH+). Exemplo 36b: ácido 2-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0201] Preparado como no Exemplo 7a a partir de ácido 2- bromoisonicotínico e lH-imidazol-4 carbaldeído com rendimento de 40%. MS 218 (MH+). Exemplo 37: ácido l-(4-((1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tia- diazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il) carbamoil) piridina-2-il) lH-imidazol- 4-carboxílico

[0202] Uma mistura de l-(4-((1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il) carbamoil) piridina-2-il)-1H- imidazol-4-carboxilato de metila (489 mg, 0,95 mmol, Exemplo 37a) e Na2CO3 (800 mg, 7,55 mmol) foi suspensa em água (8 mL). A suspensão foi aquecida a 90°C, acidificou-se cuidadosamente a pH 4,0 com HCl 1N e resfriou-se até à temperatura ambiente. O sólido branco foi recolhido por filtração sob vácuo e seco sob vácuo a 50°C para se obter l-(4 -((1-((4- amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [l,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)-2-metilpropan- 2-il) carbamoil) piridina-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (430 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco, p.f. > 200°C. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,50 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 500 (MH+). Exemplo 37a: l-(4-((1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tia- diazin-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-il) carbamoil) piridina-2-il)-1H-imidazol- 4-carboxilato

[0203] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-(4-(Metóxi carbonil)-1H-imidazol-1-il)- isonicotínico (Exemplo 37b) com 40% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,50 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,66 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). MS 514 (MH+). Exemplo 37b: ácido 2-(4-(metóxi carbonil)-1H-imidazol-1-il)-isonicotí- nico

[0204] Preparado como no Exemplo 7a a partir de ácido 2- bromoisonicotínico e 1H-imidazol-4-carboxilato de metila com rendimento de 50%. MS 247 (MH+). Exemplo 38: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazin-5- il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-isobutiramidoisonicotinamida

[0205] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 1a) e ácido 2-isobutiramidoisonicotínico (Exemplo 38a) com 23% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,47 (s, 6H), 2,74 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). MS 475 (MH+). Exemplo 38b: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico

[0206] Preparado como no Exemplo 12a a partir de 2-metil isobutiramidoisonicotinato (Exemplo 38c) em 79% de rendimento. MS 209 (MH+). Exemplo 38c: 2-isobutiramidoisonicotinato de metila

[0207] A uma solução de 2-aminoisonicotinato de metila (1,00 g, 6,57 mmol) em piridina (12 mL) a 0°C adicionou-se lentamente cloreto de isobutirila (763 uL, 7,23 mmol). A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas, altura em que, a reação foi resfri-ada a 0°C novamente e uma segunda parte de cloreto de isobutirila (763 uL, 7.23mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 4 horas, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash (25/75 ace-tato de etila/hexano, gel de sílica de fase normal,) para fornecer 2-isobu- tiramidoisonicotinato de metila (523 mg, 36% de rendimento) como um sido branco sólido. MS 223 (MH+). Exemplo 39: 4-amino-5-(N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-2-fenil iso- nicotinamida)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido

[0208] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina-2,2-dió- xido (Exemplo 1a) e ácido 2-fenil isonicotínico com 52% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,55 (m, 4H), 7,63 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, lH), 8,08-8,14 (m, 2H), 8,16-8,18 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H). MS 466 (MH+). Exemplo 40: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5- il) oxi)-2- metilpropan-2-il)-2-etilisonicotinamida

[0209] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dió- xido (Exemplo 1a) e ácido 2-etil isonicotínico com 18% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 6H), 2,79 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). MS 418 (MH+). Exemplo 41: N-(1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5- il) oxi)-2-metilpropan-2-il)-2-isopropil isonicotinamida

[0210] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dió- xido (Exemplo 1a) e ácido 2-isopropil isonicotínico com 17% de rendi-mento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,06 (hept, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (s br, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). MS 432 (MH+). Exemplo 42: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il)oxi)metil)ciclobutil)-2-(dimetilamino) isonicotinamida

[0211] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-aminociclobutil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 42a) e ácido 2-(dimetilamino) isonicotínico em 30% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,92 (m, 2 H), 2,25 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz , 1H), 7,95 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 445 (MH+). Exemplo 42a: cloridrato de 4-amino-5-((1-aminociclobutil) metóxi)-1H- benzo [c] [1, 2, 6] tiadiazina 2,2-dióxido

[0212] Preparado tal como no Exemplo 1a a partir de (1-(((4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il)oxi)metil)ciclobutil) carba- mato (Exemplo 42b) com 86% de rendimento. MS 297 (MH+). Exemplo 42b: (1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5- il)oxi)metil)ciclobutil) carbamato

[0213] Preparado como no Exemplo lb a partir de terc-butil (1-((2- ciano-3-(sulfamoilamino)fenóxi)metil)ciclobutil) carbamato (Exemplo 42c) em 79% de rendimento. MS 297 (MH+, Boc). Exemplo 42c: terc-butil (1-((2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenóxi)metil)ci- clobutil) carbamato

[0214] Preparado como no Exemplo 9c de terc-butil (1-((3-amino- 2-cianofenóxi) metil) ciclobutil) carbamato (Exemplo 42d) em 100% de rendimento. MS 297 (MH+, Boc). Exemplo 42d: terc-butil (1-((3-amino-2-cianofenóxi) metil) ciclobutil) carbamato

[0215] Preparado como no Exemplo lg a partir de terc-butil (1-((2- ciano-3- nitrofenóxi) metil) ciclobutil) carbamato (Exemplo 42e) com 80% de rendimento. MS 218 (MH+, Boc) Exemplo 42e: terc-butil (1-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil) ciclobutil) car- bamato

[0216] Preparado como no Exemplo 9e a partir de 2,6-dinitroben- zonitrila e terc-butil (1-(hidroximetil) ciclobutil) em 77% de rendimento. MS 248 (MH+, Boc). Exemplo 43: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il)oxi)metil)ciclobutil)-2-metil isonicotinamida

[0217] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-aminociclobutil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 42a) e ácido 2-metil isonicotínico com rendimento de 21% 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,91 (m, 2 H), 2,25 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,94 (s, 1H). MS 416 (MH+). Exemplo 44: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il) oxi) metil) ciclo-hexil)-2-(dimetilamino) isonicotinamida

[0218] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-aminociclo-hexil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 32a) e cloridrato de ácido 2-(dimetilamino) isonicotínico em 13% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,29 (s br, 1H), 1,46-1,61 (m largo, 7H), 2,37 (s br, 2H), 3,03 (s, 6H), 4,38 (s , 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 5,2, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). MS 473 (MH+). Exemplo 45: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il) oxi) metil) ciclopropil)-2-(dimetilamino) isonicotinamida

[0219] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-aminociclopropil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 45a) e cloridrato de ácido 3-(dimetilamino) isonicotínico em 19% de rendimento 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,97 (m, 2 H), 1,02 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 4,24 (s, 6H), 6,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) , 10,89 (s, 1H). MS 431 (MH+). Exemplo 45a: cloridrato de 4-amino-5-((1-aminociclopropil) metóxi)-1H- benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxido

[0220] Preparado tal como no Exemplo 1a a partir de terc-butil (1- (((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il) oxi) metil) ciclo- propil) carbamato (Exemplo 45b) em 88% de rendimento. MS 283 (MH+). Exemplo 45b: terc-butil (1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] ti- adiazin-5-il) oxi) metil) ciclopropil) carbamato

[0221] Preparado como no Exemplo 1b a partir de terc-butil (1-((2- ciano-3-(sulfamoilamino) fenóxi) metil) ciclopropil) carbamato (Exemplo 45c) como um sólido branco em 75% de rendimento. MS 327 (MH+, -tBu). Exemplo 45c: terc-butil (1-((2-ciano-3-(sulfamoilamino) fenóxi) metil) ci- clopropil) carbamato

[0222] Preparado como no Exemplo 9c de terc-butil (1-((3-amino- 2- cianofenóxi) metil) ciclopropil) carbamato (Exemplo 45d) em 100% de rendimento. MS 283 (MH+, - Boc). Exemplo 45d: terc-butil (1-((3-amino-2-cianofenóxi) metil) ciclopropil) carbamato

[0223] Preparado como no Exemplo 29d a partir de terc-butil (1- ((2-nitrofenóxi ciano-3-) metil) ciclopropil) carbamato (Exemplo 45e) em 99% de rendimento. MS 204 (MH+, - Boc). Exemplo 45e: terc-butil (1-((2-ciano-3-nitrofenóxi) metil) ciclopropil) car- bamato

[0224] Preparado como no Exemplo 9e a partir de 2,6-dinitroben- zonitrila e terc-butil (1-(hidroximetil) ciclopropil) carbamato em 51% de rendimento. MS 234 (MH+, Boc). Exemplo 46: N-(1-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin- 5-il) oxi) metil) ciclopropil)-2-metil isonicotinamida

[0225] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-((1-aminociclopropil) metóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2- dióxido (Exemplo 45a) e cloridrato de ácido 2-metil isonicotínico com rendimento de 5% 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,97 (m, 2 H), 1,03 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,03 (s, 6 H) , 4,24 (s, 2H), 6,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 10,90 (s, 1H). MS 402 (MH+). Exemplo 47: cloreto de 2-Amino-l-(4-((1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il) oxi)- 2-metilpropan-2-il) carbamoil) piridina-2-il)- 1H-imidazol -3-io

[0226] Para uma suspensão de 2-(2-il-amino-1H-imidazol-1-il)-N- (1-((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il) oxi)-2-metil- propan-2-il) isonicotinamida (0,31 g, 0,65 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de HCl aquoso 1,5 M (1,50 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o precipitado obtido foi filtrado, lavado com EtOH, seco sob alto vácuo e suspenso em EtOH. A suspensão foi agitada e aquecida a 80°C durante 30 min, filtrada a quente e o sólido obtido foi lavado com EtOH e seco sob alto vácuo para fornecer cloreto de 2-amino- l-(4-((1-((4-amino- 2,2-dióxido-1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il) oxi)-2- metilpropan-2-il)carbamoil) piridin-2-il)-1H-imidazol-3-io (0,23 g 71%) como um sólido branco opaco, p.f. = 235-237°C (decomposição) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ 12,46 (s br, 1H), 11,04 (s br, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 (s br, 2H), 8,65 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 1,52 (s, 6H). MS 471 (MH+). Exemplo 47a: 2-(2-amino-1H-imidazol-1-il)-N-(1-((4-amino-2,2-dióxido- 1H-benzo [c] [1,2,6] tiadiazin-5-il) oxi)-2-metilpropan-2-il) isonicotina- mida

[0227] Preparado como no Exemplo 1 a partir de cloridrato de 4- amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-1H-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina 2,2-dió- xido (Exemplo 1a) e ácido 2-(2-amino-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico (Exemplo 47b) em 26% de rendimento. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ 11,03 (s br, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,45 (s br, 1H) , 7,84-7,79 (m, 1H), 7,80 (s br, 1H), 7,54 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,74 (Brad s, 2H), 6,62 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,51 (s, 6H). MS 471 (MH+). Exemplo 47b: ácido 2-(2-amino-1H-imidazol-1-il)-isonicotínico

[0228] Uma solução de ácido 2-bromopiridina 4-carboxílico (1,30 g, 6,45 mmol), sulfato de 2-aminoimidazol (0,94 g, 7,09 mmol), 8-hidro- xiquinolina (0,14 g, 0,97 mmol), CuI (0,12 g, 0,64 mmol) e Cs2CO3 (3,15 g, 9,67 mmol) em t-BuOH (48,0 ml) foi aquecida a 110°C durante 20 ho-ras. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluiu- se com uma mistura de EtOAc-MeOH (1:1, 100 mL) e filtrou-se. O bolo obtido foi lavado várias vezes com uma mistura de EtOAc-MeOH (1:1) e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi tratado com MeOH (100 mL), e a sus-pensão obtida foi novamente filtrada e o bolo foi lavado com MeOH. O filtrado recolhido foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em uma mistura de água e EtOH (1:1, 100 mL) e o pH foi ajustado a 1-2 com uma solução aquosa de HCl 1,5M. O produto foi isolado por HPLC preparativa (10-90% acetonitrila em água, coluna de C18 de fase reversa) e seco sob alto vácuo para fornecer ácido 2-(2-amino-1H-imidazol-1-il) isonicotínico (0,59 g; 44%) como um sólido branco opaco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,61 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 8.00- 7,96 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (Brad s, 2H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS 205 (MH+).

[0229] Os compostos na Tabela A a seguir, foram sintetizados se-guindo procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos anterio-res.

Testes Biológicos

[0230] Os presentes compostos foram testados e mostraram au-mentar as atividades de sabor doce. Especificamente, os compostos da presente invenção demonstraram a ativação do receptor T1R2/T1R3 e potenciação ou acentuação da ativação do receptor T1R2/T1R3 bem como as atividades de acentuação do sabor doce para o adoçante, tal como sacarose e frutose. Compostos Al a A9 e B1 a B7 no Experimento 1 abaixo para os testes de sabor humanos são compostos selecionados descritos acima. Por exemplo, o Composto A1 é o Exemplo 1. EXPERIMENTO 1: Sabor Doce e Medição da Acentuação do Sabor Doce Usando Painelistas Humanos Conduzindo de um Teste de Comparação Pareado

[0231] As amostras de teste que contêm os compostos experimentais foram apresentadas em pares para os painelistas e foi-lhes pedido para determinar qual das amostras é mais doce. Os presentes compostos mostraram acentuação do sabor doce em meio com uma ampla faixa de valores de pH e este Experimento forneceu resultados para amostras tes- tadas em pH de cerca de 2,8 ou 7,1. Um grupo de 10-16 ou mais paine- listas participou em cada teste. Os sujeitos se abstiveram de comer ou beber (exceto água) durante pelo menos 1 hora antes do teste. Os sujeitos lavaram várias vezes a boca com água para limpar a boca.

[0232] Os testes de sabor foram realizados com sacarose ou HFCS como adoçante na presença ou ausência do composto. Uma solução de estoque de 0,2% do composto em água, com bicarbonato de sódio foi pre-parada e, em seguida, esta solução de estoque foi diluída na amostra final para atingir a concentração final do composto alvo. Para a amostra ava-liada a pH 2,8 o pH da solução for reduzido para cerca de pH 2,8 utili-zando ácido cítrico. As amostras de sabor também foram preparadas em um tampão com baixa concentração de fosfato de sódio (pH 7,1; “LSB”) sem sacarose ou HFCS para avaliar o sabor do composto sozinho. O tampão com baixo teor de fosfato de sódio consiste em KCl 0,3 mM, Na2HPO4 0,5 mM, e KH2PO4 0,175 mM. Os volumes de amostra são geralmente de 20 ml.

[0233] Em um teste de comparação emparelhada, o painelista foi apresentado com duas amostras diferentes e pediu para identificar a amostra que é mais doce. As amostras dentro de um teste de comparação pareado foram apresentadas em uma ordem aleatória, contrabalançada. Os painelistas tiveram um atraso de até 1 minuto entre os testes de sabor para limpar a boca de quaisquer gostos.

[0234] As Tabelas de probabilidade binomial foram usadas para determinar a probabilidade do número de respostas corretas ocorrem para cada teste em alfa = 0,05

[0235] Os resultados de testes de sabor humano com o Composto A1 encontram-se abaixo. A Tabela 1-a indica que os painelistas perceberam 6% de sacarose + 10 ppm de Composto Al, como não sendo signifi-cativamente diferentes em doçura de uma solução de sacarose a 10% a pH 7,1. Tabela 1-b indica que os painelistas perceberam 6% de sacarose + 5 ppm de Composto Al, como não sendo significativamente diferentes em doçura do que uma solução a 11% de sacarose a pH 2,8. A Tabela 1- c indica que os painelistas perceberam 6% de xarope de milho com alto teor frutose + 5 ppm Composto Al como não sendo significativamente diferente na doçura do que uma solução a 9% com alto teor de xarope de milho com frutose com um pH de 2,8. A Tabela 1-d indica que 25 ppm de Composto A1 sozinho é tão doce como uma solução de sacarose a 1%.

[0236] Os resultados dos testes de sabor humano com o Composto A6 são encontrados abaixo. A Tabela 2-a indica que os painelistas perce-beram 6% de sacarose + 5 ppm de Composto A6, como não sendo signi-ficativamente diferente em doçura de uma solução de 11% de sacarose a pH 7.1. A Tabela 2-b indica que os painelistas perceberam 6% de sacarose + 5 ppm do Composto A6, como não sendo significativamente diferentes em doçura de uma solução de 12% de sacarose a pH 2,8. A Tabela 2-c indica que os painelistas perceberam 6% de xarope de milho com alto teor de glicose + 10 ppm do Composto A6 como não sendo significativamente diferente na doçura de uma solução de 9% de xarope de milho com alto teor de glicose com um pH de 2,8. A Tabela 2-d indica que 10 ppm de Composto A6 sozinho é tão doce como uma solução de sacarose a 1%.

[0237] Tabela 2-a. Amostra selecionada como mais doce por paine- listas, n = 48 (16 painelistas x 3 repetições). pH 7,1

[0238] Tabela 2-b. Amostra selecionada como mais doce por pai- nelistas, n = 48 (16 painelistas x 3 repetições). pH 2,8

[0239] Tabela 2-c. Amostra selecionada como mais doce por paine- listas, n = 30 (10 painelistas x 3 repetições). pH 2,8

[0240] Tabela 2-d. Amostra selecionada como mais doce por pai- nelistas, n = 30 (10 painelistas x 3 repetições).

[0241] Os compostos A2, A3, A4, A5, A7, A8, A9 e B1 a B7 foram avaliados como descrito anteriormente e os dados são resumidos nas Ta-belas A, B, C e D:

[0242] A. Limiar de Doçura: Teste de sabor pareado de comparação para doçura com LSB+ composto vs. 1% de sacarose.

[0243] B. Acentuação da sacarose em pH 7.1: Teste de comparação de sabor pareado com 6% de sacarose + composto em pH 7,1 vs. 10%, 11% ou 12% de sacarose em pH 7,1

C. Acentuação de sacarose a pH 2,8: Teste de comparação de sabor pareado com 6% de sacarose + composto em pH 2,8 vs. 10%, 11% ou 12% de sacarose a pH 2,8

D. Acentuação de HFCS a pH 2,8: Teste de comparação de sabor pareado com 6% de HFCS + composto em pH 2,8 vs. 8% ou 9% de HFCS em pH 2,8

Todas as publicações e pedidos de patente são aqui incorporadas por referência na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. A descrição detalhada anterior foi dada apenas para clareza e com-preensão e nenhuma limitação desnecessária deve ser entendida a partir daí já que as modificações serão óbvias para os versados na técnica. Não é uma admissão de que qualquer uma das informações fornecidas aqui é estado da técnica ou relevante para as invenções presentemente reivin-dicados, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada é estado da técnica. As modalidades da presente invenção estão aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Variações destas modalidades preferenciais podem tornar-se evidentes para os versados na técnica após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os versados na técnica empreguem tais variações, como apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outro modo do que o aqui especificamente descrito. Assim, a presente invenção inclui todas as modificações e equiva-lentes do assunto recitado nas Reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos anteriormente descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção a menos que de outro modo aqui indicado ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula estrutural (I):

ou um sal do mesmo; em que R1 e R2 são independentemente C1 a C4 alquila; ou, de modo alternativo, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam um C3 a C7 cicloalquil; R é hidrogênio ou C1 a C6 alquil; e Het é piridina, piridina substituída, pirazina, pirazina substituída, piridazina, piridazina substituída, pirimidina, pirimidina substituída, imidazol ou imidazol substituído, em que os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste de -Ra, halo, -O-, =O, -ORb, - SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, - C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, - C(NRb)CRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, - NRbC(O)ORb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, - NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, cicloalquila, heteroalquila, fenil, piridinil, piridinil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, pirazolil, pirazolil substituído, pirrolil, pirrolil substituído, triazolil, triazolil substituído, furanil, furanil substituído, benzimidazolil, benzimidazolil substituído, piperidinil, piperolidinil substituído, piperolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído piperazinil, morfolinil ou morfolinil substituído , cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio com os quais estão ligados para formar um cicloheteroalquil com 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 do mesmo ou adicionais heteroátomos diferentes selecionados a partir do grupo consistindo de O, N e S.

2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula estrutural (1a):

ou sal dos mesmos; em que R1 e R2 são independentemente C1 a C2 alquil; ou alternativamente, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam um C3 a C6 cicloalquil; n é 0, 1, ou 2; e R3 é halo, ciano, hidroxila, amina, amina substituída, alcoxi, alcoxi substituído, fenoxi, fenoxi substituído, acila, sulfonamida, ester, alquil, alquil substituído, fenil, piridinil, piridinil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, pirazolil, pirazolil substituído, pirrolil, pirrolil substituído, triazolil, triazolil substituído, furanil, furanil substituído, benzimidazolil, benzimidazolil substituído, piperidinil, piperolidinil substituído, piperolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído piperazinil, morfolinil ou morfolinil substituído, em que os substituintes de um motivo indicado como substituído são selecionados a partir do grupo que consiste de -Ra, halo, =O, -ORb, -SRb, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), - C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRc Rc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)R, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de alquil, cicloalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser pegos juntos com o átomo de nitrogênio com o qual estão ligados para formar um cicloheteroalquil com 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 do mesmo ou adicionais heteroátomos diferentes selecionados a partir do grupo consistindo de O (oxigênio), N (nitrogênio) e S (enxofre).

3. Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambos metil, ou etil.

4. Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam ciclopropil, ciclobutil, ou ciclohexil.

5. Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula estrutural (Ib):

ou um sal do mesmo, em que, R1 e R2 são, ambos, metil, ou etil; ou alternativamente, R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixos, formam ciclopropil, ciclobutil, ou ciclohexil; n é 0, 1, ou 2; e R3 é halo, ciano, hidroxila, amina, amina substituído, alcoxi, alcoxi substituído, fenoxi, fenoxi substituído, acil, sulfonamida, ester, alquil, alquil substituído, fenil, fenil substituído, piridinil, piridinil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, pirazolil, pirazolil substituído, pirrolil, pirrolil substituído, triazolil, triazolil substituído, furanil, furanil substituído, benzimidazolil, benzimidazolil substituído, piperidinil, piperolidinil substituído, piperolidinil substituído, pirrolidinil substituído, piperolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído, pirrolidinil substituído morfolinil ou morfolinil substituído.

6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é selecionado a partir do grupo que consiste em

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em

8. Composição Ingerível, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 7; e um excipiente ingerivelmente aceitável.

9. Composição Ingerível de acordo com a Reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais adoçantes.

10. Composição Ingerível, de acordo com a Reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o adoçante é selecionado a partir do grupo que consiste em sucrose, frutose, glicose, galactose, manose, lactose, tagatose, maltose, xarope de milho com alto teor de frutose, Dtriptofano, glicina, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A, outros glicosídeo a base de stevia, carrelame, outros adoçantes à base de guanidina, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose, alitame, mogrosídeo, neotame, aspartame, outros derivados de aspartame e combinações dos mesmos.

11. Composição Ingerível, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que está na forma de um produto alimentar ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, medicamento de balcão ou produto de cuidado oral.

12. Composição Ingerível, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o produto alimentar ou bebida é selecionado a partir do grupo que consiste na categoria de Sopa, na categoria de Alimentos Processados a Seco, na categoria de Bebidas, na categoria de Refeições Prontas, na categoria de Alimentos Enlatados ou em Conserva, na categoria Alimentos Processados Congelados, na categoria de Alimentos Processados Refrigerados, na categoria de Alimentos de Lanche, na categoria de Produtos assados, na categoria de Guloseimas, na categoria de Produtos Lácteos, na categoria de Sorvete, na Categoria de Repositor de Refeição, na categoria de Massas e Macarrão e na categoria de Molhos, Temperos, Condimentos, na categoria de Alimentos para Bebês, e/ou na categoria de Dispersões; revestimentos de doces, glacê ou cobertura lustrosa e combinações dos mesmos.

13. Formulação de Concentrado Aromatizante, caracterizada pelo fato de que compreende: i) como ingrediente modificador de sabor, um composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 7; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante.

14. Formulação de Concentrado Aromatizante, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em um emulsionante, um estabilizador, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteínas, sais, um depressor do ponto de congelação, agente de nucleação e combinações dos mesmos.

15. Formulação de Concentrado Aromatizante, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em sólido, semissólido, material líquido espumoso, pasta, gel, creme, loção e combinações dos mesmos.

16. Formulação de Concentrado Aromatizante, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 13 a 15, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma concentração que é pelo menos de 2 vezes a concentração em uma composição pronta para uso.