DE2330218A1 - Verfahren zur herstellung von 2h-3isochinolonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2h-3isochinolonenInfo
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Description
Dr. F. Udmr
·>. βι Hamburg βθ 15.31.06
UOB,S.A. Saint-Gilies-lez-Bruxeiles,4,Chaussee de Charleroi
Belgien
Verfahren zur Herstellung von 2H-3-Isoehinolonen
Priorität: 16.Juni 1972, Großbritannien, Nr. 28226/72
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2H-3-Isochinolonen
naeh einem neuen und vorteilhaften Verfahren,und
auch auf die, nach diesem Verfahren erhaltenen 2H-3-Isochinolone Die Erfindung betrifft auch neue 2H-3~Isochinolone.
Die 2H-J5-Isochinolone sind wertvolle Zwischenprodukte für die
Gewinnung pharmazeutischer Produkte, von Farbstoffen, Antioxydantien
und photographischen Produkten.
Ebenso können die nach dem neuen Verfahren erhaltenen 2H-3-Isochinolone
als Ausgangsstoffe für die Herstellung der 1,4-Dihydro-1t,4-etheno-isochinolein-3(2H)-one
gemäss dem Verfahren der belgischen Patentschrift Nr. 774, 240 der Anmelderin benutzt
werden. Die Verwendung dieser 1,4-Dihydro-1,4-etheno-isochinolein-3-(2H)-one
als Medikamente für die Behandlung bei Störungen des menschlichen Zentralnervensystems, u.a. bei Störungen
des Wachverhaltens, bei Gleichgewichtsstörungen, Schwindelanfällen, psychosomatischen Syndromen, bei Nevrosen, bei
Altersbeschwerden, bei fieberartigen und halluzinatorischen Psychosen,und als antalgisches Agens, ist in der BE-PS 774 241
der Anmelderin beschrieben.
Die 2H-3-Isochinolone waren bis jetzt nicht leicht zugänglich als Ausgangsstoffe, denn man verfügte über keine Methoden, um
sie bequem und wirtschaftlich herstellen zu können.
Eine dieser Methoden (F.Johnson und W.A.Nasutavicus, J.Org.Chem
£2» (1962),3953) geht von dem Homophtalonitril (R = H) aus und
liefert das 3-Aminoisochinolein (3), welches dann leicht in
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2H-3-Isochinolon (4) mittels salpetriger Säure (H.E.Baumgarten
u.a., J.Org.Chem.26_,(i961 ),803) "bei einer Ausbeute von 53 bis
65$ übergeführt werden kann.
Der Übergang von 1 nach 4 erfolgt mit einer globalen Ausbeute von 37$.
Jedoch ist das Homophtalonitril als Ausgangssubstanz ein kostspieliges
Produkt, das man unter Ausgehen von o-Toluidin durch Diazotierung und Sandmeyer-liaktion gefolgt von Bromuration
und Kettenverlängerung durch NaCN mit einer globalen Ausbeute von 35$ gewinnt:
1.HN02, 2.GuGN
NaGN.
Infolgedessen ist die Ausbeute an Isochinolon beim Ausgehen vom o-Toluidin nur 10,5 bis "\3%. Ausserdem ist das -Erhalten von
im Benzolkern substituierten Derivaten schwierig, und die so erhaltenen Ausbeuten sind sehr gering.
T.Okano, S. Goya und J.Tsuda (Yakugaku Zasshi,8_6 (1966),544)
gehen von Phtalid aus, welches gleichfalls ein kostspieliges Produkt ist. Sie bewirken die Synthese des 3-Aminoisochinoleins
(6) gemäss den folgenden 5 Stufen; die schliessliche Ausbeute an 2H-3-Isochinolon ist 9,5 bis 11,7f°:
1.KGN 18CTC.
2.HCl
N/ CH2N2^
COCH
NH unter DrucK
1 o
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j D.W.Jones, (J,Chem.Soc. 1969,1729) geht von Methyl-2-formyli>enylacetat
und Ammoniak aus:
COOtIe
C=O
■ A"ber das Produkt J_ ist schwierig zugänglich. Es erfordert
6 Reaktionsstufen,ia±± wobei auch noch eine ungebräuchliche
• Substanz als Ausgangsstoff verwendet wird, nämlich das Äthylphenylen-bis-1,2-diacetat
(3):
N-Bromsuccinimid.
H2COOC2H5
HBr-COOC9H1-
HBr
GH2COOC2H5 Pröpiönsa«
Rückfluss'
OH
100^0
COCH
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Die G-lobalausbeute unter Ausgehen τοη 3_ erreicht "\Α,5$>
an Produkt 2_.
H.B.Baumgarten und J.E.Dirks (J.Org.Chem.j23,(1958), 900) ebenso
wie C.E.league und A.Roe (J.Am.ChenuSoc· 73 (1951),688)
gehen von dem 3-Methylisoehinolein (1) aus, um nach 5 Reaktions
stufen zu dem 3-Aminoisochinolein (6) zu gelangen mit einer
G-lobalausbeute von
Co5H
H2O
CONH,
Jedoch die Überführung des Aminoisochinolein (6) in Isochinolon erfolgt mit einer Ausbeute von 53 bis 65#» was eine globale
Ausbeute von 14,8 bis 17,6^ bedeutet.
Schliesslich gelang es neuerdings N.H.Corkindale und A,W.
Mc Culloch (Tetrahedron, 22,(1971),4653) in vier Reaktionsstufen
ein 2H-3-Isochinolon, substituiert durch Methoxygruppen in
Benzolkern f zu synthetisieren unter Ausgehen von 4,5-Bimethoxy-2-chlormethyl-phenylessigsäure,
aber die globale Ausbeute beträgt nur 13
0OH
-HGl
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Me2SH
OH'
MnO,
CHGl.
COM(Ht)
2.HG1/H2O
(R1 =
Aus dem vorstehenden ergibt sich:
a) es gibt bis jetzt keine allgemeine Methode, um sowohl nichtsubstituierte wie substituierte 2H-3-Isochinolone
herstellen au können;
b) die benutzten Ausgangsstoffe sind kostspielig und schlecht zugänglich;
c) die Ausbeuten sind von der frössenordnung von 9-18# und die
Zahl der Reaktionsstufen ist mindestens 4;
d) um im Benzolkern substituierte Derivate zu erhalten,sind
die Ausbeuten im allgemeinen ungewöhnlich niedrig.
Es ist daher interessant, ein einfacheres Syntheseverfahren für 2H-3-Isoehinolone zu finden, welches ermöglicht, sowohl
substituierte wie unsubstituierte Yerbindungen unter Ausgehen von weniger kostspieligen Substanzen und mit besseren Ausbeuten
herzustellen· Dies ist dasZiel der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Synthese von 2H-3-Isochinolonen
der allgemeinen Formel
09Β81/Π77
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder ein substituiertes oder
unsubstituiertes Arylradikal bedeuten;
R, und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein
substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkylradikal
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man N-Formyl-2-phenyl-acetamide
der allgemeinen Formel
Cn)
worin R.., R2, R, und R. die gleichen Bedeutung wie eben angegeben
besitzen, mit einem Cyclodehydrarcionsagens behandelt,
und dass unter Ausgehen von dem so gebildeten Isochinolonsalz man gegebenenfalls das Isochinolon in an sich bekannter Weise
mittels einer basischen Substanz freisetzt.
In den obigen Formeln (I) und (II) bedeuten R.. und R2 jedes
Wasserstoff, Halogen, z.B. Fluor, Brom und vorzugsweise Chlor, Sin Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
z.B. eine Methyl-, Methoxy-, Äthyl-, Ithoxy-, Propyl-, Propoxy-Isopropyl-,
isopropoxy, η-Butyl, n-Butoxygruppe usw., ein Ary!radikal, z.B. Phenyl oder Naphtyl, welches mindestens einen
Substituenten aus der Gruppe Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder
Brom, ein niederes Alkylradikal, z.B.Methyl, Äthyl, Propyl usw.
ein niederes Alkoxyradikal, z.B. Methoxy, Athoxy, Propoxy usw., tragen kann»
Die Radikale R* und R, in den Formeln (I) und (II) bedeuten
jedes Wasserstoff, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.Methyl, Äthyl, Propyl, η-Butyl usw., ein niederes
Alkylradikal, substituiert z.B. durch «im« Alkoxygruppe, z.B.
Methoxymethyl usw., ein Alkenylr*iikal Mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z.B. Äthenyl, Allyl usw., ein Alkinylradikal mit
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-1Z-
2-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Propargyl usw., ein Gycloalkylradikal
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl,
Cyclohexyl usw., ein Irylradikal, z.B. Phenyl, Naphtyl, Tolyl,
XyIyI usw., ein Aralkylradikal z.B. Benzyl, Phenäthyl usw.,
gegebenenfalls auch substituiert, z.B. p-Chlorphenäthyl usw.,
Das Cyclodehydratationsagens ist vorzugsweise eine Mineralsäure
z.B. Sohwefel-, PhosphorPolyphosphorsäure, eine anhydrische
halogenierte Wasserstoffsäure, vorzugsweise in essigsaurem
Milieu, usw. Jedoch kommen sich auch andere Agentien gleichfalls
eignen, z.B. Issigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure,
Schwefeltrioxyd, Phosphorpentoxyd, eine Mischung aus Schwefel. dioxyd-Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Alluminiumchlorid
und Tonerde. Dag bevorzugte Gyclodehydratationsagens ist Schwefelsäure.
Gemäss der Erfindung wird für die tJyclodehydratation der N-Formyl-2-phenyl-aoetamide
der Formel (II) zu 2H-3-Isoehinolonen entsprechend der Formel (I) die Verbindung der Formel (II) in
dem Gyclodehydratationsagens unter Rühren und Aufrechterhalten der Temperatur zwischen 0 und ijO°C gelöst und dann lässt man
die Reaktionsmischung während einer Zeit von 1 bis 48 Stunden ruhen.
Darauf und gemäss einer Arbeitsweise wird das Reaktionsmilieu mit Wasser verdünnt und mit einem Oberschuss eines basischen
Agens neutralisiert, z.B. mit Natrium- oder Ammoniumbicarbonat. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtration oder Extraktion
mittels eines Lösungsmittels, z.B. Chloroform, Methylenchlorid,
Normalbutanol abgetrennt werden.
Gemäss einer anderen Trennmethode wird das unverdünnte Reaktionsmilieu
unmittelbar bei einer Temperatur unter 5O0C zu
einer ^spension von Hatriumbicarbonat in einem Lösungsmittel !
wie Chloroform, Methylenchlorid, usw.,zugefügt. In diesem Fall trennt man durch Filtration die anorganischen Salze, d.i.
beispielsweise Hatriumsulfet und das überschüssige Natriumbicarbonat
ab und dampft das Filtrat ein, um die gebildeten 2B>3-Isoehinolone su isolieren. Diescfcind im allgemeinen gut
krisfallisierte Verbindungen mit reinem Schmelzpunkt.
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~ ~~" ■--—"- " " 2330? 18
Jedoch können die 2H-3-Isochinolone der formel (I) auch isolier
werden in der Form gut kristallisierter Salze, z.B. als Sulfat, entweder durch unmittelbares Eingiessen des sauren Reaktionsmilieus in Äthanol,worin die Salze kristallisieren, oder durch
Verdünnen mit Wasser und partielles Neutralisieren (pH.) mit
einem basischen Agens, z.B. Natriumhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, Ammoniak u.dgl., und Abtrennen des Isochinolonsulfates
durch Filtration.
Gewisse N-Formyl-2-phenylacetamide der Formel (II), verwendbar
als Ausgangssubstanzen für die Synthese der Isochinolone der Formel (I), z.B. das N-Formyl-2-phenyl-acetamid, sind bekannte
Produkte.
Dagegen sind andere Phenylacetamide der Formel (II), z.B. das
N-Formyl-N-methyl-2-phenylacetamid oder die im Benzolkern
substituierten Phenylacetamide nicht bekannt; jedoch kann man sie leicht und mit guten Ausbeuten durch Einwirkung des geeigneten
substituiertenlPhenyl-Acetyl-Halogenids auf das gegebenenfalls substituierte Formamid herstellen gemäss der folgenden
Gleichung:
R1 R1
R1 R1
/>0H. GO-HaI + HN-G=O ■? <\y ,VGH-OO-N-C=O
/7 I Il /*t / I I i
R. R-^H Rp R/ R^H
worin Hai das Halogen bedeutet und R1 bis R. die im vorstehender
gegebene Bedeutung besitzen, und wobei man in Gegenwart eines eine Säure fixierenden Agens, z.B. Pyridin,und gegebenenfalls
eines geeigneten inerten Lösungsmittels, z.B. Aceton, Benzol, Tuluol usw. ,..arbeitet.
Die Vorteile des erfindnngsg_emässen Verfahrens gegenüber den
zur BersTreXlung
bisher bekannten Verfahren/Von 2H-3-Isochinolonen sind folgende:
a) es ermöglicht nicht nur unsubstituierte oder am Stickstoff oder in der 4-Stellung des Isochinoleinkerns subsxituierte
2H-3-Isochinolone, sondern auch im Benzolkern substituierte 2H-3-Isochinolone herzustellen;
b) die Ausbeuten sind viel höher;
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c) die Ausgangsstoffe werden unter Ausgehen von leicht zugänglichen
und verhältnismässig wohlfeilen Verbindungen erhalten, nämlich aus Phenylessigsäuren und gegebenenfalls
substituierten Formamiden;
d) während das erfindungsgemässe Verfahren in zwei Stufen
ι verläuft, nämlich Synthese der N-Formyl-2-phenylaeetamide
der Formel (il) unter Ausgehen von Phenylessigsäuren und geeigneten iOrmamiden und anschliessende Cyclodehydratation
j dieser Verbindungen der Formel (II) zu 2H-3-Isoehinolonen ] der Formel (I), sind die bekannten Verfahren viel umständ-
! licher und erfordern mindestens 4 Arbeitestufen;
' e) iJie Arbeitsbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens sii
massig und man benötigt keine kostspieligen Reaktanten oder
Lösungsmittel. ,
Die Erfindung deckt gleichfalls neue 2H-3-Isochinolone ab
entsprechend der allgemeinen Formel (III)
worin bedeuten R^ und R- unabhängig voneinander Wasserstoff,
ein Halogen, ein Alkylradikal mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes
Arylradikal oder ein durch ein Halogen , ein niederes
Alkyl oder ein niederes Alkoxy substi· tuiertes Arylradikal,
R, und R. unabhängig voneinander Wasserstoff,
ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert oder unsubstituiert,
ein Alkinylradikal mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffa·
tomen oder ein subetituiertes oder unsubstituiertes
Aralkylradikal,
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und wobei mindestens eine unter den Gruppen R^, R2» R3 v21^ ^4
etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, die Erfindung umfasst auch ihre Säure-Additionssalze.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu "beschränken.
Herstellung von 2H-3-isochinolon (bekannte Verbindung)
Man löst in inerter Atmosphäre (Stickstoff) 200 g N-Formyl-2-phenyl-aeetamid
in 1250 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren und Abkühlen in einem kalten Wasserbad auf, um die
[Temperatur auf 20-25°C zu halten. Dann lässt man das Reaktionsmilieu während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die schwefelsaure Lösung wird dann unter Rühren in ungefähr
4 1 einer Eis-Wasser-Misehung gegossen, wobei die Temperatur nicht 500G überschreiten darf. Man filtriert über Hyflosupercel
und giesst die Lösung unter mechanischem Rühren und unter Abkühlen mit Eis (Temperatur des Reaktionsmilieus ungefähr
200C) in 3,5 1 konzentriertes Ammoniak. Der gelbe Niederschlag
von 2H-3-Isochinolen wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet»
Man erhält 72 g an diesem Produkt. Schmelzpunkt 2010C, Ausbeute
40%.
Jedoch kann das Produkt auch als Sulfat isoliert werden, indem man folgende»massen arbeitet:
Nach dem Verdünnen des schwefelsauren Reaktionsmilärs mit
2 Volumen Wasser setzt man unter Rühren und ohne 400C zu überschreiten
2,25 1 konzentriertes Ammoniak (End-pH =4) hinzu. Es bildet sich ein gelber Niederschlag des Sulfats von 2H-3-Isochinolon,
welcher abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Man erhält daran 99 g. Schmelzpunkt 243-50Gj Ausbeute 40$.
Die Analyse zeigt, dass es sich um ein Produkt der Formel
(C9H7IiO)2.H2SO4.H2O handelt.
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-1 | Ί _ | N 6 | ,72 | S 7 | ,75 1 | 2330218 |
H 4, | 41 | 6 | ,80 | 7 | ,87 | I2O 4^7 |
4, | 43 | 4,43 | ||||
Berechnet(jt) C 53,9
Gefunden (#) 53,2
Gefunden (#) 53,2
Unter Ausgehen von diesem Sulfat kann man das freie Isochinolon
isolieren, indem man beispielsweise eine Suspension von 10 g dieses Sulfats in 100 ml Wasser mit 10 g Natriumbicarbonat
oder 10 ml Ammoniak behandelt.
Das freigesetzte Isoqhinolon wird filtriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt .2030G.
Das N-Formyl-2-phenyl-aeetamid ist ein bekanntes Produkt
(siehe H.Fink beiner, J.0rg.Chem.30 ,(1965)2861). Man kann es
auch leicht herstellen durch Einwirkung des Phenacetylchlorids auf das Formamid geraäss dem nachstehenden in Beispiel 2 beschriebenen
Verfahren, um das N-IOrmyl-N-methyl-2-phenylacetamid
zu erhalten.
Herstellung des N-Methyl-2H-3-isochinolons (bekannte Verbindung)
g
Eine Lösung von 80/N-Formyl-N-methyl-2-phenyl-acetamUd in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure wird der Ruhe während 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre überlassen.
Eine Lösung von 80/N-Formyl-N-methyl-2-phenyl-acetamUd in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure wird der Ruhe während 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre überlassen.
Diese Lösung wird dann unter Rühren in 1 1 Äthylalkohol und • unter Abkühlung in einem Eisbad gegossen, um die Temperatur
auf 20-300C zu halten.
, Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 70 g des
j Produktes. Schmelzpunkt 235-6°C; Ausbeute 60%.
j Die Analyse zeigt, dass es sich um ein Produkt der Formel ! C10H9NCH2SO4 handelt.
Berechnet | W | C | ■ | 46 | ,6 | H | 4 | ,39 | N | 5 | ,45 | S | 12 | ,45 |
Gefunden | (*) | 46 | ,9 | 4 | 5 | ,40 | 12 | ,40 | ||||||
Dieses Produkt ist völlig beständig», während das freie N-Methyl-2H-3-isochinolon
äusserst oxydabel ist (siehe N.J.Mruk und ' H.Tieckelmann,Tetrahedon Letters,14 (1970),1209-12).
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Γ " . " " -12- ~" ~ " 2330718
■ Um das N-Methyl~2H-3-isochinolon freizusetzen, kann man wie
! folgt arbeiten:
70 g N-Methyl-2H-3-isochinolonsulfat werden unter stickstoff
in 900 ml Wasser gelöst. Man setzt 75 g Natriumbiearbonat hinzu j und verrührt das ganze mit 500 ml Chloroform. Durch Dekantieren
erhält man eine Chloroformlösung von N~Methyl~2H-3-isochinolon,
die über Natriumsufat getrocknet und als solche verwendet oder
für eine weitere Reaktion konzentriert werden kanru
Wegen der leichten Oxydierbarkeit des N-Methyl-2H-3-Isochinolons
ist es jedoch sehr vorteilhaft, das Produkt/der Form des Sulfats aufzubewahren und es nur nach Bedarf freizusetzen.
Gewinnung von iJ-Formyl-N-methyl-2-phenyl-acetamid (neues Produkt)
Zu einer lösung vpn 59 g (1 M) Monomethylformamid und 79 g
(1 M) Pyridin in 200 ml Aceton gibt man langsam bei 00C und
unter Rühren eine lösung von 120 g (0,77 Mol) Phenacetylchiorid
in 200Jml Aceton hinzu. Man rührt während einer halben Stunde
in der Kälte, dann erwärmt man unter Rückfluss während einer halben Stunde.
Das Reaktionsmilieu wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml kaltem Wasser suspendiert. Man rührt ausreichend,
filtriert dann das Produkt, wäscht es mit Wasser und kristallisiert es in Isopropyläther um. Eine zweite Kristallisation
in Äthylalkohol liefert das reine Produkt. Schmelzpunkt 65-660C. Ausbeute ungefähr 50$.
J Es ist jedoch nicht nötig, das rohe N-lOrmyl-li-methyl-2-phenylacetamid
im Hinblick auf die Cyclodehydratationsreaktion zu reinigen. Das Produkt, abgetrennt nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels und in Suspension in Wasser gebracht, wird wie üblich filtriert und getrocknet. Ss kann dann unmittelbar zur
Reaktion in konzentrierte Schwefelsäure gebracht werden.
In diesem Fall erreicht die Ausbeute an N-Methyl-2H-3-isochinolon
mit Schmelzpunkt 235-6°C, bezo
setztem Phenacetylchiorid, 40-45$.
setztem Phenacetylchiorid, 40-45$.
lon mit Schmelzpunkt 235-6°C, bezogen auf die Menge an einge-
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?330?18
Herstellung von 7-Methyl-2H-3-isochinolon (neue Verbindung)
124 g (0,7 MoIj H-Formyl-2-(p-methylphenylj-acetamid in 400 ml
konzentrierter Schwefelsäure werden während 15 Stunden bei
gewöhnlicher Temperatur in einer Stickstoffatmosphäre zur . Reaktion gebracht.
Das Reaktionsmilieu wird dann in eine gut gerührte und auf
etwa 20 C gehaltene Suspension von 1,2 kg Natriumbicarbonat
j in ungefähr 3,6 1 Chloroform gegossen. Man rührt während einer
Stunde, filtriert die Mineralsalze ab, wäscht sie nacheinander : mit Chloroform und Methanol und man gibt die Waschflüssigkeit
zum Filtrat.
; Das Filtrat wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand
in Äthanol umkristallisiert.
Das erhaltene kristallisierte Produkt schmilzt bei 220-2 C. Ausbeute 35?*>·
Berechnet für G10S^NO (#) ü 75,5 H 5,66 N 8,80
Gefunden (%) 76,0 5,77 8,89
Das N-Formyl-2-(p-methylphenyi;-acetamid, Schmelzpunkt 144-60C,
wurde hergestellt unter Ausgehen von Formamid und 4-Methylphenylacetylchlorid
gemäss der in Beispiel 2 für die Herstellung des N-Formyl-N-me,thyl-2-phenyl-acetamids beschriebenen Weise.
Herstellung von 6t7-Dimethoxy-^i-meth.yl-2H-3-isochindlon
(bekannte Verbindung)
Eine Lösung von 6,55 g (0,0276 Mol) N-Formyl-N-methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-acetamid
in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird der Ruhe während 16 Stunden bei Raumtemperatur in
einer Stickstoffatmosphäre überlassen.
3Ö9881 / 1 1 77
7330218
j Diese Lösung wird dann Tropfen nach Tropfen unter Rühren in '
150 ml absoluten Alkohols gegossen. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert^ mit eiskaltem Äthanol gewaschen und
dann getrocknet. Man isoliert 6,1 g Produkt mit Schmelzpunkt 258-2600G. Ausbeute 66$.
Die Analyse zeigt, dass es sich um ein Produkt der Formel
G12H13FO3, | .H2SO4 | .H | 2° | handelt | * | 5 | ,07 | F | 4 | ,18 |
Berechnet | ($) | C | 42 | ,9 H | 5 | ,06 | 4 | ,23 | ||
gefunden | ($) | 42 | ,6 |
Gewinnung des N-i1ormyl-N-methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)acetamids
Zu einer Lösung von 12,5 g (0,33 Mol) N-Methyl-formamid und
13,2 g (0,167 Mol) Pyridin in 50 ml Aceton gibt man langsam "bei 00C und unter Rühren eine Lösung von 35,5 g (0,165 Mol)
des Chlorids der Homoveratrinsäure (3,4-Dimethoxyphenylessigsäure)
in 25 ml Aceton hinzu. Man rührt noch eine Halbe Stunde in der Kälte, dann erwämt man am Rückfluss während einer
halben Stunde.
Das Reaktionsmilieu wird dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit Chloroform
extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, dann unter 0,005 mm Druck destilliert. Man gewinnt
31 g des zwischen 160 und 166°C übergehenden Produkts. Dieses Produkt wird in 30 ml absuloten Äthanols umkristallisiert.
Man isoliert 23,2 g des Produkt^ Schmelzpunkt 65-660C. Ausbeute
59,2$.
Analyse $ N berechnet 5,90
gefunden 5,91.
gefunden 5,91.
Unter Berücksichtigung, dass das Chlorid der Homoveratrinsäure mit einer Ausbeute von 83% erhalten wird, erhält man das Sulfat
von 6,7-Dimethoxy-N-methyl-2H-3-isochinolon in drei Stufen mit
einer globalen Ausbeute von 32$, was eine deutliche Verbesserung
des Verfahrens von A.W.Mc Culloch (4 Stu.i en und 13,3$ Ausbeute
darstellt.
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! Beispiel 5
Die 2H-3-l8OGhinolone, aufgezählt in der folgenden Tabelle sind
I neue Produkte, welche gemäse der in Beispiel 1 und 3 besehrie-
■ benen Methode hergestellt wurden. Die erhaltenen Ausbeuten
■ schwanken zwischen 15 und 65$.
R:
1 ! » j |
5-GH3 CT ftTS |
H H |
f | 8-CH, | |
! ο | und 8-CH3 | H . |
ίο- 1 |
7-O2H5 und 8-C2H5 |
:-■ H H |
I | 6-OGH3 6-F |
H H |
8-F | H | |
6-Gl | H ' | |
t - | 8-Gl | H |
H | H | |
,H | H | |
i i |
H | H |
I | H | H |
H-
GH2-C6H5
H
H
H
H H H H H H H H H H H H H
n-°4H9 C6H5
Schmelzpunkt 0G
213-215 237-239 241-242 168-169 149-150
122-142 205
229-230 .128-130 250
221
145
135
221
145
135
137-139 279-280
(D (2) (2)
(5)
(1) Schmelzpunkt des Sulfats
(2) Die erhaltenen Produkte sind Gemische der Isomeren 6 und 8. Daher zeigt die magnetische Kernresonanz (RMN) des Produkts
6- und 8-GH3,dass es sich um ein Gemisch handelt, welches
ungefähr 60^ 8-CH5 und 40% 6-GH5 enthält. Im Falle des
Gemisches der Isomeren von 6- und 8-Athyl enthält dieses 65^ Isomer 6 und 35% des Isomers 8. Das Isomer 6-Athyl hat
einen Schmelzpunkt von 238-2410G.
30988Ϊ/1177
I (3) Siedepunkt unter 0,01 um Hg» Dieses wenig beständige
Produkt liefert ein gut kristallisiertes Chlorhydrat
, Schmelzpunkt 157-159^ (aus Alkohol-Ather).
Berechnet (56) C 66,0 H 6,4 N 5,90 Cl" 14,9 ' Gefunden ($) 65,6 6,8 5,63 14,3
j (4) Schmelzpunkt des kristallisierten Sulfats (Äthanol)
Berechnet (#) C 55,0 H 4,3 N 4,1 H£0 5,1
j. Gefunden (36) 55,8 4,5 3,9 4,9 I(5) Dieses Produkt ist bekannt.
i Diese 2H-3-Isochinolone wurden erhalten unter Ausgehen von den
folgenden N-tformyl^-phenyl-aeetamiden, hergestellt wie in den
Beispielen 2 und 4 beschrieben.
R. 0
fi
R1 | R2 | H | R3 | R4 | Schmelzpunkt C |
2-CH3 | H | H | H | 142-143 | |
2-CH3 | 5-CH3 | CH3 | H | 62-63 | |
3-CH3 | H H |
H | H | 151-152 | |
3-CH3 | H | H H |
H H |
112-113 120-122 |
|
3-C2H5 | H H |
H | H | 85-86 | |
3-OCH3 3-P |
H | H H |
H H |
101-102 120-121 |
|
3-Cl | H | H | H | 143t145 | |
H | H | 11-C4H9 | H | 130 (x) | |
H | H | CH2-C6H5 | H | 145 (x) | |
H | H | H | n-G4H9 | 66-67 | |
H | H | 0/-Hr- | 175-177 |
(x) Siedepunkt unter 0,01 mm Hg«
Alle diese Produkte sind neu. Die Ausbeuten liegen in der Grössenordnung von 30 bis 65/6.
309881/1177
Claims (4)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von ZH^-Isochinolonen ■ .entsprechens der allgemeinen FormelW
\' worin bedeutenR1 und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein
Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes Arylradikal oder ein Arylradikal, substituiert durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy,R-z und R. unabhängig voneinander Wasserstoff, ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkinylradikal
mit 2-6 Kohlenstoffatomen, ein Gycloalkylradikal
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, ein Arylradikal oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylradikal,dadurch gekennzeichnet , dass man N-Formyl-2-phenyl-acetamide der allgemeinen Formel (II)(II)worin R.., Rp, R-* und R. die gleiche Bedeutung wie oben besitzen mittels eines Cyclodehydratationsagens cyclisiert. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2H-3-Isochinolon der Formel (I) in der Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, und dass dieses in die Form der freien Base durch den Zusatz einer Base in einer ausreichenden Menge, um das genannte 2H-3-Isochinolon aus dem _ Säureadditionssalz freizusetzen, erhalten wird.309881/1177
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodehydratationsagens unter Schwefel« säure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und einer anhydrischen halogenierten Wasserstoffsäure in essigsaurem Milieu ausgewählt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ a s s das Cyclodehydratationsaxgens Schwefelsäure ist,5β Neue Verbindungen, nämlich die 2H-3-Isochinolone entsprechend der allgemeinen Formel (III)(Ill)worin bedeutenR^ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogen, ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes Arylradikal oderein durch einί Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxyί substituiertes Arylradikal,R-, und R. unabhängig voneinander Wasserstoff, ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkylradikal mit 2-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkinylradikal mit 2-6 Kohlenstoffatomen, ein Gycloalkylradikal mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylradikal,und wobei mindestens einer der Substituenten R^, R^, R* undR. etwas anderes als Wasserstoff bedeutet., ebenso auch ihre Säureadditionssalze,6ο Neue Produkte, nämlich: 7-Methyl-2H-3-isochinolon, 5-Methy1-2H-3-isochinolon, 2,5-Dimethyl-2H-3-isochinolon, 6,8-Dimethyl-2H-3-isochinolon, 7-A'thyl-2H-3-isochinolan, 6-Äthyl-2H-3-isochinolon, 6-Methoxy-2H-3-isochinolon, 6-i1luor-2H-3-isochinolon, 8-Fluor-2H-3-isochinolon, ö-Ghlor-2H-3-isochinolon, 8-Chlor-2H-3-isochinolon, N-n-Butyl-2H-3-isochinolon, N-Benzyl-2H-3-isochinolon, 4-n--ßutyl-2H-3-isochinolon.>309881/1177
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