SU507235A3 - Способ получени 2н-3-изохинолонов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНОВ

К, К2 СНз

Однако известный способ не нозвол ет получить целый р д замещенных 2Н-3-изохинолонов , обладающих ценными свойствами.

Описываемый способ получени  2Н-3-изохинолонов соответствующих общей формуле

в которой RI и Ra означают независимо один от другого водород, галоген, алкильный радикал или алкоксирадикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или арильный радикал, замещенный или нет;

Кз и R4 означают независимо друг от друга водород, или алкильный, алкенильный, алкинильный , циклоалкильный, арильный, аралкильный , замещенный или нет, радикал, заключаетс  в том, что N - формил - 2 - фенилацетамид общей формулы

« CH-C-N-C-H (II)

R. R,

в которой RI, Rg, Rs и R4 имеют указанное выще значение, обрабатывают агентом циклодегидратации , и из полученной соли изохинолона в случае необходимости выдел ют изохинолон известным способом с помощью основного вещества.

В указанных формулах I и И Ri и R2 означают , каждый, водород, галоген, например фтор, бром (нредиочтительно хлор), алкильный или алкоксирадикал, содержащий 1-6 атомов углерода, например метил-, метокси-, этил-, ЭТОКСИ-, пронил-, пропокси-, изопропил-, изопропокси-, н-бутил-, к-бутоксигруппа и так далее, арильный радикал, такой как фенил или нафтил, который может иметь по меньшей мере один заместитель, например галоген , такой как фтор, хлор или бром, низщий алкильный радикал, такой как метильный, этильный, пропильный радикал и т. д., низщий алкоксирадикал, такой как метокси-, ЭТОКСИ-, иропоксирадикал и т. д.

Радикалы Rs и R4 в формулах I и II означают , каждый, водород, алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, «-бутил и т. д., низщий алкильный радикал, замещенный, например, алкоксигруппой, такой как метоксиметил, и т. д., алкенильный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, такой как этенил, аллил, и т. д., алкильный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, такой как пропаргиловый и т. д. циклоалкильный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода, такой как

циклопентил, циклогексил и т. д., арильный радикал, такой как фенильный, нафтильный, толнльный, ксилильный и т. д., аралкильный радикал, такой как бензильный, фенетильный и т. д., в известных случа х замещенный, например , /г-хлорфенетил и т. д.

Агентом циклодегидратации предпочтительно  вл етс  минеральна  кислота, например серна , фосфорна , полифосфорна , безводна  галоидБодородна  кислота, предпочтительно в среде уксусной кислоты и т. д. Однако могут примен тьс  и другие агенты, например уксусный ангидрид,  -толуолсульфокислота , трехокись серы, п тиокись фосфора, смесь двуокиси серы и п тиокиси фосфора, хлорокись фосфора, хлорид алюмини  и окись алюмини . Предпочтительным агентом циклодегидратации  вл етс  серна  кислота. Дл  циклодегидратации N - формил - 2 - фенилацетамидов , соответствующих формуле II, до 2Н - 3 - изохинолонов, соответствующих формуле I, раствор ют соединение, соответствующее формуле II, в агенте циклодегидратации, перемещивают при О-60°С и составл ют

смесь реагировать на 1-48 ч.

Затем реакционную среду разбавл ют водой и нейтрализуют избытком основного агента , такого как бикарбонат натри  или аммиак . Продукт реакции может быть отделен

фильтрованием или экстракцией с помощью растворител , такого, как хлороформ, хлористый метилен, нормальный бутапол.

По другому способу выделени  реакционную среду (не разбавленную) добавл ют непосредственно при 50°С к суспензии бикарбоната натри  в растворителе, таком как хлороформ , хлористый метилен и т. д. В этом случае фильтрованием отдел ют минеральные соли , например сульфат натри  и избыток бикарбоната натри , и фильтрат выпаривают дл  изолировани  образовавщихс  2Н - 3 изохинолонов . Они обычно  вл ютс  хорощо кристаллизующимис  соединени ми, имеющими четкую точку плавлени .

Однако 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНЫ, соответствующие формуле I, могут также быть выделены в форме хорощо кристаллизующихс  солей, например сульфата, либо вылива  непосредственно кислую реакционную среду в этанол, в

котором соли кристаллизуютс , либо разбавл   водой и нейтрализу  частично (рН 4) с помощью основного агента, такого как гидроокись натри , карбонат илп бикарбонат натри , аммиак и т. д. и отдел   сульфат изохинолона путем фильтровани .

Некоторые из М-формил-2-фенилацетамидов , соответствующих формуле П, и используемых в качестве исходных продуктов дл  синтеза изохинолонов, соответствующих формуле I, как например М-формил-2-фенилацетамид ,  вл ютс  известными соединени ми.

Напротив, другие фенилацетамиды, соответствующие формуле II, такие как |Н-формил-Ыметил-2-фенилацетамид , или фенилацетамиды,

замещенные в бензольное  дро, не известны,

однако их можно получить легко и с хорошими выходами путем воздействи  соответствующего фенилацетилгалогенида на формамид (в известных случа х замещенный) согласно уравнению

CH-tO-Ha1+HN-C 0Е ,Л i ,. LH

tl -tO-N-C 0

i.H

где Hal означает галоген, и Ri-R4 имеют указанное выше значение, в нрисутствии агента , фиксируюш.его кислоту, например пиридина , и в случае необходимости соответствующего нпертиого растворител , такого как ацетон, бензол, толуол и т. д.

Пример 1. Получение 2Н-3-изохинолоиа (известное соедииенпе).

В атмосфере азота раствор ют 200 г N-формил-2-феиилаиетамида в 1,250 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и при охлаждении в холодной вод ной бане дл  поддерживани  температуры около 20- 25°С. Реакциоинзю среду оставл ют сто ть при компатной температуре в течение 4 ч.

Сериокислый раствор затем выливают при иеремеищвании примерно в 4 л смеси лед- вода, не превьппа  температуру 50°С. Отфильтровывают , и этот раствор выливают при механическом перемеишванни и при охлаждении льдом (температура реакционной среды около 20°С) в 3,5 л ко1щентрированного аммиака. Осадок желтого цвета 2Н-3-изохинолона отфильтровывают , промывают водой и высушивают .

Получают 72 г продукта с т. пл. 201 °С, выход 40%.

Однако этот продукт может быть также выделен в форме сульфата. После разбавлени  сернокислой реакционной среды двум  объемами воды с перемешиванием, не превыша  40°С, добавл ют 2,25 л концентрированного аммиака (конечный рН 4). Образуетс  осадок желтого цвета сульфата 2Н-3-нзохииолона, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Получают 99 г 2П-3-изохииолона с т. пл. 243-245°С, выход 40%.

Найдено, %: С 53,2; Н 4,43; N 6,80; S 7,87; HjO 4,43.

(C9H7NO)2-H9SO4-H,O.

Вычислено, %: С 53,9; Н 4,41; N 6,72; S 7,75; НйО 4,37.

Из этого сульфата можно выделить свободиый изохинолон, обрабатыва , например, суспензию 10 г этого сульфата в 100 мл воды, 10 г бикарбоната натри  или 10 мл аммиака.

Освобождеиный изохинолон отфильтровывают , промывают водой и высушивают, т. пл. 203°С.

Пример 2. Получение N-метил - 2Н - 3 пзохинолона (известное соединение).

Раствор 80 г N-формил - N - метил - 2-фенилацетамида в 200 мл концентрированной

5 серной кислоты оставл етс  сто ть в течение

12 ч при комнатной температуре в атмосфере

азота.

Этот раствор затем выливают при перемешивании в 1 л этилового спирта и охлаждают 10 в лед ной бане дл  поддержани  температуры около 20-30°С.

Полученный кристаллический продукт отфильтровывают , промывают лед ным этанолом , затем высушивают. Получают 70 г про15 дукта с т. пл. 235-236°С, выход 60%.

Найдено, %: С 46,9; Н 4,39; N 5,40; S 12,40.

CioH9NO-H9SO4.

Вычислено, %: С 46,6; Н 4,29; N 5,45; S 12,45.

0 Этот нродукт внолне стабилен, тогда как свободный N - метил - 2П - 3 - пзохинолоп крайне способен окисл тьс .

Дл  выделени  свободного N - метил-2Н-3изохинолона поступают следующпм образом. 5 70 г сульфата Ы-метил-2Н-3 - цзохинолона раствор ют в 900 мл воды в атмосфере азота. Добавл ют 75 г бикарбоната натри  п смешивают все с 500 мл хлороформа. Путем декантации получают хлороформный раствор N-ме0 тил-2Н-3-изохиполона, который может быть высушен над сульфатом натри  и ирпмеи тьс  как таковой пли в копцентрировапном виде дл  последуюгцей реакции.

5 Получение N - формил - N - метил - 2 - фенилацетамида (повое соедииеиие).

К раствору 59 г (1 моль) мопометилформамида и 79 г (1 моль) ппридина в 200 мл ацетона медленно добавл ют при и пе0 ремешивапип раствор 120 г (0,77 моль) фепацетилхлорида в 200 мл ацетона. Перемешивают в течение получаса на холоде, затем иагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч.

5 Реакционную среду затем выпарпвают досуха п остаток суспендируют в 500 мл охлажденной воды. Перемешивают надлежащим образом , продукт отфильтровывают, промывают его водой и перекристаллизовывают из диизо0 пронилового эфира. Втора  перекрпсталлизаци  цз этилового спирта дает чистый продукт с т. пл. 65-66°С. Выход около 50%. Сырой N - формпл - N - метил - 2 - фенпл5 ацетамид необ зательно считать дл  реакции пиклодегидратации. Продукт иосле отделени  выпариванием растворител  и суспепдировани  в воде отфильтровывают и падлежатцим образом высушивают, после чего он может

0 быть непосредственно пспользовап дл  реакции в концентрированной серной кислоте.

В этом случае выход N - метил - 2Н - 3-пзохинолона с т. пл. 235-236°С, рассчитанный по отношению к количеству используемого фенацетилхлорида составл ет 40-45%.

Пример 3. Получение 7-метил-2Н-3-изохинолоиа (иовое соединение).

,0

124 г (0,7 моль) N - формил - 2 - (rt-метилфенил )-ацетамида в 400 мл концентрированной серной кислоты выдерживают в течение 15 ч при комнатной темиературе в атмосфере азота.

Реакционную среду затем выливают в хорошо перемешиваемую и поддерживаемую около 20°С суспензию 1,2 кг бикарбоната натри  примерно в 3,6 л хлороформа. Перемешивают в течение 1 ч, отфильтровывают от минеральных солей, промывают их последовательно хлороформом и метанолом и промывиую жидкость добавл ют к фильтрату. Фильтрат затем выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Полученный кристаллический продукт плавитс  при 220-222°С. Выход составл ет 35%.

Пайдено, %: С 76,0; И 5,77; N 8,89.

CioHsNO.

Вычислено, %: С 75,5; Н 5,66; N 8,80.

Пример 4. Получение 6,7-диметокси- М-метил-2Н-3-изохинолона (известное соединение).

Раствор 6,55 г (0,0276 моль) Ы-формил-Мметил - 2 - (3,4-диметоксифенил)-ацетамида в 25 мл концентрированной серной кислоты оставл ют сто ть в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.

Этот раствор затем выливают по капл м, все врем  перемешива , в 150 мл абсолютного спирта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают лед ным этанолом, затем высушивают. Изолируют 6,1 г продукта с т. пл. 258-260°С. Выход 66%.

Найдено, %: С 42,6; Н 5,06; iN 4,23. С12Н1зМО.П2504-П20. Вычислено, %: С 42,9; Н 5,07; N 4,18, Получение N - формил - N - метил - 2-(3,4диметоксифенил ) -ацетамида.

К раствору 12,5 г (0,33 моль) N-метилформамида и 13,2 г (0,167 моль) пиридина в 50 мл ацетона добавл ют медленно при температуре около 0°С (и при перемешивании) раствор 35,5 г (0,165 моль) хлорангидрида гомоверартровой кислоты (3,4-диметоксифенилуксусной кислоты) в 25 мл ацетона. Перемешивают еи1,е 1/2 ч на холоду, затем нагревают при наличии флегмы в течение 1/2 ч.

Реакционную среду затем выпаривают досуха . Остаток раствор ют водой и экстрагируют два раза хлороформом. Органический раствор высушивают над сульфатом иатри , затем перегон ют под давлением 0,005 мм. Получают 31 г продукта, перегон юшегос 

при 160-166°С. Этот продукт перекристаллизовываетс  из 30 мл абсолютного этанола. Изолируют 23,3 г продукта с т. пл. 65-66°С. Выход 59,2%. Найдено, %: N5,91.

Вычислено, %: N 5,90.

Пример 5. 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНЫ, указанные в следуюидей таблице,  вл ютс  новыми продуктами , которые получаютс  ио методу, описаииому в примере 1 или 3. Получеипые выходы измен ютс  между 15 и 65%.

Claims (3)

1. Примечани : 1) Точка плавлени  сульфата. 2)Полученные продукты  вл ютс  смес ми изомеров 6 и 8. Так,  дерный магнитный резонанс (ЯМР) продукта 6- и 8-СНз показывает, что имеетс  смесь, содержаща  около 60% 8-СНз и 40% 6-СНз. В случае смесн изомеров 6- и 8-этил, она содержит 65% изомера 6 и 35% изомера 8. Изомер 6-этил имеет т. ил. 238-241°С. 3)Точка кииеии  при давлении 0,01 мм Н. Этот продукт, мало стабильный, дает хорошо кристаллизуемый хлоргидрат CisHisNO-HC с т. нл. 157-159°С (смесь спирт-простой эфир). Найдено, %: С 65,6; Н 6,8; N 5,63; С1 14,3. Вычислено, %: С 66,0; Н 6,4; N 5,90; С1 14,9. 4)Точка плавлени  кристаллического сульфата (этаиол) Ci6HioNO-H2SO4-H20. Найдено, %: С 55,8; Н 4,5; iN 3,9; НаО 4.9. Вычислено, %: С 55,0; Н 4,3; N 4,1; НзО 5,1. 5)Этот продукт известеи. Формула изобретени  1. Способ получени  2Н-3-изохинолоиов общей формулы I п которой RI и R2 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкильный радикал или алкоксирадикал, содержащий 1-6 атомов углерода, незамещенный арильный радикал или арильный радикал, замещенный галогеном, низщим алкильным или иизщим алкоксирадикалом; Ra и R4 означают независимо друг от друга водород, алкильный радикал, имеющий 1 - 6 атомов углерода, замещенный или незамещенный алкеиильиый или алкинильиый радикал , имеющий 2-6 атомов углерода, циклоалкнльиый радикал, имеющий 3-6 атомов углерода, арильиый радикал или аралкильиый радикал, замещенный или незамещенный, отличающийс  тем, что циклизуют N - формил - 2 - фенилацетамиды общей формулы И О О -(:n-4-N-t-ll(n) К ч Р-. в которой RI, R2, Ra и R4 имеют указанные выше зиачеии , с помощью агента циклодегидратации , с выделением целевого продукта известными приемами.
2. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что агентами циклодегидратации  вл ютс  серна , фосфорна , полифосфорна  или беЗ водна  галоидводородна  кислоты в среде уксусной кислоты.
3. 3.Способ по пи. 1-2, отл ич а ю nui йс  тем, что агеитом циклодегидратации  вл етс  сериа  кислота.