AT278786B - Verfahren zur herstellung von neuen pyridinmalonaten und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen pyridinmalonaten und von deren saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinmalonaten und von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinmalonaten und von deren Säureadditionssalzen, die entzündungsmildernde, schmerzstillende und antipyretische Wirksamkeit aufweisen, die Konzentration von Fibrinogen sowie von Cholesterin und bzw. oder Triglyceriden im Blut herabzusetzen vermögen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und Arteriosklerose geeignet sind.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinmalonaten der allgemeinen
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
Halogenatom steht, und Y für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch höchstens zwei Halogenatome substituiert ist, steht und R 1 einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und in welcher Y und die Gruppe-GH (CO R*) an nicht aneinandergrenzenden Kohlenstoffatomen des Pyridinkernes gebunden sind, und dieGruppe-CH (CO RR) ausschliesslich in der 2-, 4-oder 6-Stellung des Pyridin- kernes gebunden ist, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, welches dadurch kennzeichnet ist, dass man Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder Alkoxyd mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von Natrium oder Kalium mit einem Carbonat der allgemeinen Formel CO.
(OR) 2' in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.4
in welcher X und Y die obige Bedeutung haben und Y und dieGruppe-CH an nicht aneinandergren- zendenKohlenstoffatomen des Pyridinkernes gebunden sind, und die Gruppe-CH, ausschliesslich in der 2-, 4-oder 6-Stellung des Pyridinkernes gebunden ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Umsetzung kann in einem Überschuss des entsprechenden Carbonats durchgeführt werden, und das entsprechende Alkanol, beispielsweise Methanol, kann gegebenenfalls vorhanden sein. Die Umset- zung kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden. Falls X im Ausgangsmaterial für ein Halogenatom, beispielsweise ein Bromatom, steht, so ist es selbstverständlich, dass das letztgenannte Verfahren zur Bildung der entsprechenden Verbindung führen kann, in welcher X für den Alkoxyrest, der dem verwendeten Carbonat entspricht, steht.
Ein geeigneter Substituent X ist beispielsweise Wasserstoff, ein Methyl- oder Methoxyrest oder ein Chlor- oder Bromatom.
Geeignete Halogenatome, die gegebenenfalls im Rest Y enthalten sein können, sind beispielsweise Fluor, Chlor und Brom, Verbindungen, in welchen Y ein oder zwei Halogensubstituenten aufweist, werden bevorzugt, da sie im allgemeinen eine grössere Wirksamkeit zeigen als die entsprechenden unsubstituierten Phenylderivate.
Ein geeigneter Substituent R ist beispielsweise der Methyl- oder Äthylrest.
Als geeignete Salze können Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate erwähnt werden.
Eine bevorzugte Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden kann, ist Dimethyl-5- (4-chlorphenyl)-pyrid-2-ylmalonat.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können selbstverständlich nach allgemein bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
EMI2.1
rührt und unter Rückflusskühlung gekocht. Die Mischung wird gekühlt, und Methanol wird hinzugegeben, um das restliche Natriumhydrid zu zersetzen ; dann werden 200 cm3 Wasser hinzugefügt. Die wässerige Suspension wird mit Äther gründlich extrahiert und der ätherische Extrakt mehrmals mit 5n-Salzsäure gewaschen, bis das 3 - (4-Chlorphenyl) -2 -methoxy -6 -methylpyridin entfernt ist, wie mittels Dünnschicht - chromatographie festgestellt wird. Schliesslich wird der Extrakt mit einer verdünnten wässerigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält so Dimethyl-3- (4-chlorphenyl)-2-methoxypyrid-6-ylmalonat.
Fp. 82 bis 850C.
Das dabei verwendete 2-Brom-3- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridin wird wie folgt hergestellt :
120 g et- (4-Chlorphenyl)-ct-hydroxymethylenacetonitril und 80 g Aceton werden mit 1000 g Polyphosphorsäure gründlich vermengt und gleichmässig bis auf etwa 1300C erhitzt, bei welcher Temperatur eine stürmische exotherme Reaktion einsetzt. Zunächst lässt man die Reaktion von selbst ablaufen, und später wird genügend Wärme zugeführt, um die Reaktionstemperatur 30 min zwischen 130 und 1400C zu halten. Die abgekühlte Mischung wird auf Eis gegossen und die wässerige Suspension 18 h gerührt und dann filtriert. Das rohe Material wird mit Äthylacetat und so viel wässeriger Kaliumhydroxydlösung verrührt, dass die Mischung alkalisch bleibt.
Der Feststoff wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, Äthylacetat und Äther gut gewaschen. Man erhält so 3 - (4-Chlorphenyl) -1, 2-dihydro-6 -methyl-2. oxo- pyridin, Fp. 232 bis 240 C, das für die weitere Verwendung genügend rein ist. Nach dem Umkristallisieren aus Propanol hat dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 242 bis 2450C.
EMI2.2
nächst erhält man eine Lösung, jedoch scheidet sich später viel Feststoff aus, so dass es schwierig wird, das Rühren aufrecht zu erhalten, wenn das Gefäss zum Wärmen in ein Bad mit 1800C gestellt wird. Bei etwa 1300C beginnt eine stürmische exotherme Reaktion, und das Gefäss wird aus dem Heizbad herausgenommen. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, lässt man das Gemisch etwas abkühlen.
Dann wird das Gemisch in 1000 cm3 Wasser eingegossen, wobei das Wasser genügend Ammoniak enthält, um die Mischung alkalisch zu halten. Die Mischung wird 30 min gerührt und dann mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Entfärbungskohle geschüttelt, filtriert und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei ein Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt als Rückstand verbleibt. Dieser Feststoff wird in Äther wieder gelöst und durch eine Tonerdekolonne
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hindurchgeleitet, so dass der Grossteil der Färbung entfernt wird. Das ätherische Eluat wird eingedampft, und man erhält 2-Brom-3- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridin. Fp. 94 bis 950C. Dieses war für weitere Anwendung genügend rein, jedoch erhöhte sich der Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) auf 96 bis 970C.
Beispiel 2 : Eine Mischung aus Natriumhydrid (16, 8 g ; 500/oige Dispersion in Öl - vor Gebrauch gewaschen), 90 cm3 Dimethylcarbonat und 14, 25 g5- (4-Chlorphenyl)-2-methyl-pyridinwird 18 h in einem Ölbad bei 105 bis 115 Cunter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt, mit Methanol behandelt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen, und dann mit Wasser behandelt. Der vorhandene Feststoff wird mit Äther herausgelöst und die ätherische Lösung mehrmals mit wässeriger n-Salzsäurelösung gewaschen, bis der verbleibende Ausgangsstoff zur Gänze entfernt ist. Die Lösung wird weiterhin mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der zurückbleibende rohe Feststoff wird in etwa 35 cm trockenem Äther wieder gelöst und eine äthanolische Chlorwasserstofflösung hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und durch Behandlung mit einer ver-
EMI3.1
Kaliumhydroxyd1ösung in Gegenwartryd-2-ylmalonat, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 85 bis 860C hat.
Diäthyl-5- (4-chlorphenyl)-pyrid-2-ylmalonat wird nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, bei dem jedoch an Stelle von Dimethylcarbonat Diäthylcarbonat verwendet wird und die Reaktion 5 h bei 1350C durchgeführt wird. Das Produkt hat nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) einen Schmelzpunkt von 44 bis 45, 5 C.
Das bei diesem Verfahren verwendete 5- (4-Chlorphenyl)-2-methylpyridin wird gewonnen, indem man 2-Brom-3- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridin in Essigsäurelösung mit Zinkpulver behandelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert, bis die Lösung etwas trübe wird. Die Lösung wird dann mit Äther extrahiert, wobei 5- (4-Chlorphenyl)-2-me- thylpyridin isoliert wird, das dann aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 87 bis 880C hat.
Beispiel 3 : 12, 0 gNatriumhydrid (50 %oige Dispersion in Öl) werden zu einer Lösung von 14, 1 g 2-Brom-4- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridin in 100 cm3 wiederholt destilliertem Dimethylcarbonat, das 0, 5 cm3 Methanol enthält, hinzugefügt. Die entstehende Suspension wird 4 h mit Quecksilberabdichtung unter Rückflusskühlung erhitzt und gerührt. Dann werden weitere 50 cm3 Dimethylcarbonat hinzugegeben, und die Mischung wird noch 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die entstehende rosafarbene dickflüssige Suspension wird mit 11 Eiswasser, das 20 cm3 Essigsäure enthält, gemischt und das Ganze viermal mit je 100 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum auf ein Volumen von 200 cm3 eingedampft.
Die entstehende ätherische Lösung wird gerührt und tropfenweise mit einer gesättigten ätherischenchlorwasser- stofflösung (10 cm3) behandelt ; das ausgefallene 2-Methoxy-4- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridinhydro- chlorid wird abfiltriert und mehrmals mit Äther gewaschen. Das ätherische Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 cm3 Benzol gelöst und die dunkelfarbige Lö- sung viermal mit 25 cm3 einer 7, 5n-Salzsäurelösungextrahiert ; dieExtraktewerden aufbewahrt (s. unten).
Die extrahierte Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der blassbraune feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Manerhält so Dimethyl-6-brom-4- (4-chlorphenyl)-pyrid-2-ylmalonat, Fp. 118 bis 1200C.
Die vereinigten Salzsäureextrakte werden unter starker Kühlung mit einer wässerigen 18n-Ammoniaklösung alkalisch gemacht, und das Ganze wird mehrmals mit Äther extrahiert. Aus den vereinigten ätherischen Extrakten wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird auf 135 g Florisil aus Benzol adsorbiert und dann einer Chromatographie unterworfen. Es wird zunächst mit Benzol eluiert, um Spuren von Nebenprodukten zu entfernen. Sodann eluiert man mit einem zuigen Äthylacetat-BenzolGemisch und anschliessend mit einem 2%igen Äthylacetat/Benzol-Gemisch, wobeiman Dimethyl-6-methoxy-4- (4-chlorphenyl)-pyrid-2-ylmalonat, Fp. 112 bis 1130C (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther, Kp. 60 bis 80 C) erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinmalonaten der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher X für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht und Y für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch höchstens zwei Halogenatome substituiert ist, steht und Rl einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und in welcher Y und die Gruppe -CH(CO2R1)2 an nicht ane inandergrenzenden Kohlenstoffatomen des Pyridinkernes gebunden sind und die Gruppe-CH (CO R ausschliesslich in der 2-, 4-oder 6-Stellung des Pyridinkernes gebunden ist, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Natrium oder Kalium oder ein Hydrid,Amid oder Alkoxyd mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen von Natrium oder Kalium mit einem Carbonat der allgemeinen Formel : CO. (OR) 2. in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.2 in welcher X und Y die obige Bedeutung haben und Y und die Gruppe - CH3 an nicht aneinandergrenzendenKohlenstoffatomen des Pyridinkernes gebunden sind, und die Gruppe-CH ausschliesslich in der 2-, 4-oder 6-Stellung des Pyridinkernes gebunden ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT33567A AT278786B (de) | 1967-11-17 | 1967-11-17 | Verfahren zur herstellung von neuen pyridinmalonaten und von deren saeureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT278786B true AT278786B (de) | 1970-02-10 |
Family
ID=3487858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT33567A AT278786B (de) | 1967-11-17 | 1967-11-17 | Verfahren zur herstellung von neuen pyridinmalonaten und von deren saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT278786B (de) |
-
1967
- 1967-11-17 AT AT33567A patent/AT278786B/de active
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