Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido [5, 4-d] pyrimidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido [5, 4-d] pyrimidins, wobei man Pyrimidopyrimidinderivate der Formel
EMI1.1
worin die Substituenten R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe, Halogen, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, eine freie oder substituierte Thiogruppe, eine freie oder substituierte Amino-, Hydrazino-oder Guanidinogruppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, und untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, jedoch mindestens einer davon eine durch eine oder zwei Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist, an den Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste acetalisiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel können beispielsweise nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 353012 beschriebenen Verfahren durch Austausch von Halogenatomen in halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinen gegen die ge- wünschten Gruppen, einschliesslich der basischen Reste, hergestellt werden.
Einige Beispiele für derartige Pyrimidopyrimidinderivate werden nachstehend aufgeführt : 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(2', 6'-dimethyl morpholino)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(2', 6'-dimethyl piperidino)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(1', 2', 5', 6'-tetra hydropyridion)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (methyläthanolamino)- pyrimidopyrimidin, 2, 4, 6, 8-Tetra- (methyläthanolamino)-pyrimido pyrimidin, 2-Diäthanolamino-4, 8-dimorpholino-pyrimido- pyrimidin, 2-(ss-Oxyäthylamino)-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin, 2-Methyläthanolamino-4, 8-di- (methylamino)
-pyri- midopyrimidin, 4, 8,-Di- (methyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, 4, 8-Di-(-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin 2-Morpholino-4, 8-di-(ss-oxyäthylamino)-6-phenyl- pyrimidopyrimidin, 2-Chlor-4, 8-bis- (diisopropanolamino)-pyrimido- pyrimidin, 2., 6-Dichlor-4, 8-bis- (diäthanolamino)-pyrimido pyrimidin, 2, 4, 8-Tri-(, 8-oxyäthylamino)-6-thio-pyrimido- pyrimidin, 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4-piperidino-8-äthylthio- pyrimidopyrimidin, 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-di-(äthylthio)-pyri- midopyrimidin, 2-(-Oxyäthylamino)-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Di-(y-oxyäthylamino)-4, 8-dioxy-pyrimido- pyrimidin, 2,
6-Di-(äthoxy)-4, 8-bis-(diäthanolamino)-pyrimido- pyrimidin, 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-di- (äthoxy)-pyrimido- pyrimidin, 2-Aethoxy-4, 8-methyläthanolamino-pyrimido-pyri- midis
Die Halbacetale und Acetale der Pyrimidopyri- midinderivate der oben angegebenen Formel werden ähnlich wie diejenigen anderer Alkohole durch Umsetzung mit Aldehyden oder diesen entsprechenden Verbindungen, dargestellt.
Eine weitere Möglichkeit, die unter die Klasse der Acetale fallenden Glucuronide zu gewinnen, besteht darin, die eingangs definierten Pyrimidopyrimidinderivate Säugetieren zu applizieren, die Alkohole in Form der Glucuronide auszuscheiden vermögen. Als Säugetiere eignen sich insbesondere Hunde, Ratten und Kaninchen. Die Applikation erfolgt vorzugsweise durch intravenöse Injektion. Das vom Tier gebildete Produkt kann dann in einfacher Weise, z. B. durch Anbringen eines Katheters in der Galle, Entnahme des Gallensekrets und Aufarbeitung desselben isoliert werden.
Von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Halbacetalen und Acetalen der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole sind solche mit Al- dehyden, die noch weitere Substituenten, z. B. Halogen oder hydrophile Gruppen enthalten, besonders interessant. Wertvoll sind vor allem Verbindungen mit Oxy-bzw. Polyoxyaldehyden, da sie sich durch eine sehr gute Wasserlöslichkeit im neutralen pH Bereich auszeichnen. Andererseits werden durch die Umsetzung der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole z. B. mit dem sehr leicht reagierenden Chloral Stoffe erhalten, die neben den wirksamen Pyrimidopyrimidinderivaten das sedativ wirksame Chloral in gebundener Form enthalten.
Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Aldehydkomponente verwendbare Verbindungen seien u. a. folgende genannt : Acetaldehyddisulfonsaures Kalium, Chloracetaldehyd, Dichloracetaldehyd, Chloral, Fluoral, chloracetaldehyd- sulfonsaures Natrium, Glyoxylsäure, Formaldehyd, Dimethylaminoacetaldehyd, Pyridinaldehyd, Monosaccharide mit 2-7 Sauerstoffatomen, z. B. Ribose, Desoxyribose, Ribosephosphorsäure, Glucose, einschliesslich der Aminozucker, z. B. Glucosamin, und der Uronsäuren, z. B. Glucuronsäure und Galak turonsäure, Oligosaccharide, z. B. Saccharose, Glu corhamnosid, Glucorhamnorhamnosid.
Es ist bei der Acetalisierung in vielen Fällen, beispielsweise bei der Verwendung der komplizierten Aldehyde vom Zuckertyp oder von Aminoaldehyden, vorteilhaft, die Reaktion nicht mit den Aldehyden selbst, sondern mit besonders reaktionsfähigen Derivaten derselben mit geschützten Hydroxyl-bzw.
Aminogruppen und unter möglichst schonenden Bedingungen auszuführen. Für die Herstellung von Glucosiden erweist sich z. B. die Umsetzung des entsprechenden Pyrimidopyrimidylaminoalkohols mit Acetobrom oder Acetochlorglucose in Gegenwart von Silbercarbonat und die anschliessende alkalische Verseifung der Acetylgruppen als gut geeignet.
Selbstverständlich werden bei dem erfindungsge mässen Verfahren, zumindest soweit dabei Pyrimidopyrimidinderivate mit mehreren Oxyalkylresten als Ausgangsstoffe verwendet werden, nicht immer ein heitliche Reaktionsprodukte erhalten. Die gegebenenfalls erhaltenen Gemische können entweder nach klassischen Methoden oder z. B. mit Hilfe der Ad sorptionschromatographie getrennt werden.
Da es sich bei den Ausgangssubstanzen der oben angegebenen Formel immer um feste Stoffe handelt, wird das erfindungsgemässe Verfahren ausser in Fällen, in denen die andere Reaktionskomponente selbst als Lösungsmittel dienen kann, vorzugsweise in unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ather, Benzol, Aceton, Dioxan, Pyridin, Di methylformamid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen neuen Derivate des Pyrimido [5, 4-d] pyrimidins bzw. ihre Additionssalze mit nicht toxischen Basen und Säuren zeigen wertvolle pharmakologische, insbesondere cardiovasculäre und spasmolytische Wirkungen und günstige physikalisch-chemische Eigenschaften, die sie für eine Verwendung als Arzneimittel gut geeignet scheinen lassen.
Beispiel 1 : 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido pyrimidin-tetrachlorhalbacetal.
In eine kalte Lösung von 1 g (0, 002 mol) 2, 6-Bis diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in 3, 5 ccm reinem, trockenem Dimethylformamid (oder in etwa 25 ml trockenem Dioxan) wurden 0, 8 ml (0, 008 mol) wasserfreies Chloral unter Kühlen und Rühren langsam eingetropft (Farbänderung und sofortiges Verschwinden des Chloralgeruchs). Beim Eingiessen der erhaltenen Lösung in etwa 120 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als grünlichgelber schmieriger Niederschlag ab. Es konnte auch durch mehrfaches Digerieren mit Wasser und nach längerem Stehen nicht in fester Form erhalten werden. Die neue Verbindung ist in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Im Gegensatz zur Ausgangssubstanz löst sie sich nur sehr schwer in verdünnten Säuren.
Sie ist völlig frei vom Geschmack und Geruch des Chlorals.
Bei der Umsetzung des 2, 6-Bis-(diäthanolamino)- 4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidins mit einem gros sen Dberschuss von Chloral ohne Lösungsmittel wurde ein festes Reaktionsprodukt erhalten, das jedoch viel mehr Chloral enthält, als der obengenannten Verbindung entspricht.
Beispiel 2 : 2., 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido- pyrimidin-di- (a-D-glucopyranosid)
27 g (0, 065 mol) 1-Brom-2, 3, 4, 6-tetraacetyl-Dglucose wurden in 350 ml Dioxan zusammen mit 4, 5 g (0, 009 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, 7, 2 g Silbercarbonat und 10 g wasserfreiem Natriumsulfat 2 Wochen lang unter Lichtabschluss bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach Abdampfen des Dioxans im Vakuum wurde der ölige Rückstand in Ather aufgenommen und der Niederschlag von Silberbromid und Natriumsulfat abfil triert. Das ätherische Filtrat wurde dann 3 mal mit n/10-Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wässrige Phase anschliessend mit 2, 5 n-Ammoniak auf pH 8, 6 gebracht. Das hierbei ausfallende 61 (enthaltend ein Gemisch von Mono-, Di-, Tri-und Tetra-Acetylglucosiden) wurde abzentrifugiert, getrocknet und in wenig Methanol gelöst an Kieselgel adsorbiert. Anschliessend wurde das Kieselgel zur Trennung der Acetylglucoside in einer Chromatographie-Säule mit einem Gemisch aus 9 Teilen Ather und 1 Teil n-Butanol eluiert.
Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde zunächst das 2, 6-Bis-(diäthanol- amino)-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidin-di- (2, 3, 4, 6-tetra-0-acetyl-a-D-glucopyranosid) erhalten. Es wurde in etwas Wasser enthaltender ätherischer Lösung mittels Bariumhydroxyd zum gewünschten 2, 6 Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyri midin-di- (a-D-glucopyranosid) verseift. Die Verbindung schmilzt unscharf zwischen 120 und 180 C.
Die Ausbeute, bezogen auf die eingesetzte Menge 2, 6-Bis- (diäthanalamino)-4, 8-dipipcridinopyrimidopy- rimidin betrug für das Diglucosid 10 % der Theorie.
CsoHNgOlo (680, 7) Ber. C 52, 93
Gef. 52, 80 CMHOM (828, 9) Ber. C 52, 0 H 7, 3 N 13, 5
Gef. 51, 65 7, 5 12, 72 UV : X max. = 280 m/u (n/50 HCI) ; e korr. 280 m/u (n/50 HCI) = 22 390 Beispiel 3 : 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimido- pyrimidin-mono-, 8-D-glucopyranosid-uronsäure
12, 2 g (0, 031 mol) Methyl-1-brom-2, 3, 4-triacetyl p-D-glucuronat wurden in 200 ccm Dioxan zusammen mit 1, 93 g (0, 0038 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolami- no)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, 3, 2 g Silbercarbonat und 4 g wasserfreiem Natriumsulfat 2 Wochen lang bei Zimmertemperatur unter Lichtabschluss gerührt.
Die weitere Aufarbeitung des Ansatzes erfolgte analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Weise. Die nach dem Verseifen erhaltene 2, 6-Bis-(diät- hanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidin-mo no--D-glucopyranosiduronsäure schmilzt bei 136 140"0.
Die Ausbeute, bezogen auf die eingesetzte Menge
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-ssipiperidino-pyrimido- pyrimidin, betrug für das Monoglucuronid 15 % der Theorie.
H 7, 11 N 16, 46 Mol. Gew. 680, 7
7, 33 16, 10 690, 0
16, 65 UV : γ max. = 282 m/u (n/100 HCI) ; e korr. 280 m/u (n/100 HCI) = 17 950
1. max. = 287, 5 tribu (Methanol) ; a 287, 5 (Methanol) = 38, 0 Beispiel 4 : Biosynthese von : 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido pyrimidin-mono-, 8-D-glucopyranosid-uronsäure a) durch die Ratte :
Es wurde bei Ratten in Urethan-Narkose ein Gal lekatheder gelegt. Sodann wurde 2, 6-Bis-(diätha- nolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in salzsaurer Lösung von pH 3-4, 0 und zwar
100 mg/kg/Ratte, in die Schwanzvene injiziert und 4 Stunden lang das Gallensekret aufgefan gen.
Die in den 4 Stunden gesammelte Galle wur de mit dem gleichen Volumen Wasser sowie mit dem 4-fachen Volumen 0, 2 n-Borsäurepuffer, pH 10, Oversetzt. DasGanzewurde anschliessend 5mal mit dem halben Volumen n-Butanol ausgeschüt telt. Die vereinigten Butanolphasen wurden zur
Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wurde in einem Minimum an Methanol gelöst und mit einem grossen ¯ther berschuss ausge fällt. Nach Abzentrifugieren und Trocknen des
Sediments wurde dieses wiederum in einer mög lichst kleinen Menge Methanol gelöst und an Kie selgel adsorbiert. Das Kieselgel wurde anschlies send in einer Chromatographiesäule mit einem Ge misch aus 3 Teilen Ather und 1 Teil Methanol unter gradueller Erhöhung der Methanolkonzen tration eluiert.
Durch Eindampfen der entspre chenden Fraktionen wurde ein grünes amorphes
Pulver erhalten, welches zur Analyse aus Aetha- nol umkristallisiert wurde.
Die Substanz ist ioentisc'n mit der in Beispiel 3 synthetisierten 2, 6-Bis- (diäthanolamino3-4, 8-di piperidino-pyrimidopyrimidinmono-1-D-glucopy- ranosid-uronsäure. b) Durch das Kaninchen :
Beim Kaninchen wurde ebenfalls in Urethan-Nar kose ein Gallekatheder gelegt. Sodann wurde 2, 6
Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido pyrimidin, und zwar 350-400 mg/kg intravenös injiziert (in halbstündigem Astand jeweils 100mg/ kg). Das gesamte Gallensekret wurde 6 Stunden lang aufgefangen.
Die weitere Aufarbeitung dieses Gallensekrets er folgte analog zu der unter a) beschriebenen Wei se. Auch hier war das Endprodukt identisch mit der in Beispiel 3 synthetisierten 2, 6-Bis-(diätha- nolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidinmo- no--D-glucopyranosid-uronsäure. Die Ausbeute an isolierter 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipi peridino-pyrimidopyrimidin-mono-,-D-glucopy- ranosid-uronsäure, bezogen auf die gegebene
Menge 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, betrug sowohl bei der Ratte wie auch beim Kaninchen etwa 60-70 %.