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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d]- pyrimidins der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin 1-4 der Reste R eine durch einen oder zwei veresterte, verätherte oder acetalisierte Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist und die restlichen 0-3 der Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, Halogenatome, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen substituierte Hydroxylgruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Thiogruppen, freie oder durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppen, Hydrazino-oder Guanidinogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Ringe,
die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten, welches Verfahren darin besteht, dass man Pyrimidopyrimidinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.2
n der 1-4 der Reste Z eine durch ein oder zwei Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist und die restlichen 0-3 der Reste Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- ) der Aralkylgruppen, Halogenatome, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Hydro- arylgruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Thiogruppen, freie oder durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen, Hydrazino- oder Guanidino- 7UPpen, stickstoffhaltige heterocyclische Ringe, die durch niedere Alkylreste substituiert sein können, bedeuten,
in an sich bekannter Weise verestert, veräthert oder acetalisiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen mormel können beispielsweise nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 209344 beschriebenen Verfahren lurch Austausch von Halogenatomen in halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinen gegen die gewünschten Gruppen, einschliesslich der basischen Reste, hergestellt werden.
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Die Ester der Oxyalkylaminogruppen enthaltenden Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel lassen sich in ähnlicher Weise wie die Ester anderer Alkohole bzw. Polyalkohole durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder ihren Derivaten gewinnen.
Als sehr gut geeignet erweist sich die Umsetzung mit Säurehalogeniden und Säureanhydriden, einschliesslich gemischter Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride, und Ketenen bzw. Diketenen, gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirksamer Substanzen, z. B. tertiärer Amine. Jedoch kommt beispielsweise auch eine Umesterung mit Estern aus niederen Alkoholen und den gewünschten Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit katalytischer Mengen Alkalimetall, Alkalicarbonat, Alkaliamid oder Alkalihydroxyd und unter Entfernung des leichtflüchtigen Alkohols aus dem Gleichgewicht in Frage. In Fällen, in denen das Chlorid der gewünschten Carbonsäure nur schwer zugänglich ist, bietet die Umsetzung der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole mit den freien Carbonsäuren unter intermediärer Bildung reaktionsfähiger Derivate der Säuren Vorteile.
Die bereits in der Kälte verlaufende milde Veresterung durch chemische Bindung des Reaktionswassers, z. B. mittels Carbodiimide, ist besonders bei der Umsetzung mit empfindlichen Carbonsäuren vorteilhaft.
Als Säurekomponenten für die erfindungsgemässe Veresterung interessieren neben mehrbasigen anorganischen Säuren vor allem solche Carbonsäuren oder ihre Derivate, die noch weitere Substituenten, vor allem hydrophile Gruppen, z. B. Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, Sulfonsäurereste oder freie oder substituierte Aminogruppen, einschliesslich quartärer Ammoniumgruppen, oder in diese Gruppen überführbare Reste, wie Halogen, Carbobenzoxy- oder Carbäthoxyaminogruppen, enthalten. Die zuletzt genannten Reste können nach erfolgter Veresterung nach an sich bekannten Methoden in die gewünschten Gruppen übergeführt werden. Eine bekannte Methode, die vor allem in der Eiweisschemie angewandt wird, ist z. B. der Schutz der Aminogruppe durch den Carbäthoxy- bzw. Carbobenzoxyrest und die nachträgliche Abspaltung.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole mit den innermolekularen Anhydriden von Dicarbonsäuren werden Ester mit freien Carboxylgruppen erhalten, deren Basenadditionssalze sich u. a. durch eine besonders gute Wasserlöslichkeit im physiologischen pH-Bereich auszeichnen.
Bei der Veresterung wird man zwar meistens von den freien Alkoholen der oben angegebenen allgemeinen Formel ausgehen, doch ist es auch möglich, die Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste zuerst durch Halogen zu ersetzen und dann die erhaltenen Halogenalkylderivate mit Salzen, vor allem den Silbersalzen, von Carbonsäuren zu den gewünschten Estern umzusetzen. Diese Methode ist beispielsweise bei der Veresterung mit Polyhydroxycarbonsäuren zweckmässig.
Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Säurekomponente verwendbare Verbindungen seien u. a. folgende genannt : Acetanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Diacetylweinsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Sarkosinanhydrid, Camphersäureanhydrid, Chloracetylchlorid, Phenylessigsäurechlorid, Salicylsäurechlorid, Carbobenzoxyglycinchlorid,
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Äthandisulfbnsäureanhydrid, ss-SuIfbpropionsäurechlorid,Sulfosalicylsäure bzw. -chlorid, Trichloracetylchlorid, Carbobenzoxyglycylglycin, Chlorkohlensäureester, Sulfurylchlorid, Phosphorsäurechlorid, Ameisensäure, Carbobenzoxyglycincyanmethylester, Chlorsulfonsäure, Äthylnitrit.
Die Darstellung der Äther der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole erfolgt nach den gleichen Methoden, wie sie für die Darstellung der Äther anderer komplizierter Alkohole angewandt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Alkalialkoholate mit halogenhaltigen Reaktionspartnern, wie Methyljodid, Benzylchlorid, Allylbromid, ss-Chloräthanol u. a. Jedoch ist es auch möglich, zunächst die schon oben erwähnten Pyrimidopyrimidylaminoalkylhalogenide herzustellen und dann mit Alkalialkoholaten als zweiter Reaktionskomponente umzusetzen. Auch durch Reaktion der freien Alkohole mit Alkylenoxyden oder Alkylen- iminen können wertvolle Äther der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole erhalten werden.
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Die Halbacetale und Acetale der Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden, ähnlich wie diejenigen anderer Alkohole durch Umsetzung mit Aldehyden oder diesen entsprechenden Verbindungen, dargestellt.
Von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Halbacetalen und Acetalen der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole sind solche mit Aldehyden, die noch weitere Substituenten, z. B. Halogen oder hydrophile Gruppen enthalten, besonders interessant. Wertvoll sind vor allem Verbindungen mit Oxybzw. Polyoxyaldehyden, da sie sich durch eine sehr gute Wasserlöslichkeit im neutralen pH-Bereich auszeichnen. Anderseits werden durch die Umsetzung der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole z. B. mit dem sehr leicht reagierenden Chloral Stoffe erhalten, die neben den wirksamen Pyrimidopyrimidinderivaten das sedativ wirksame Chloral in gebundener Form enthalten.
Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Aldehydkomponente verwendbare Verbindungen seien u. a. folgende genannt : Acetaldehyddisulfonsaures Kalium, Chloracetaldehyd, Dichloracetaldehyd, Chloral, Fluoral, chloracetaldehydsulfonsaures Natrium, Glyoxylsäure, Formaldehyd, Dimethylaminoacetaldehyd, Pyridinaldehyd, Monosaccharide mit 2-7 Sauerstoffatomen, z. B. Ribose, Desoxyribose, Ribosephosphorsäure, Glucose, einschliesslich der Aminozucker, z. B. Glucosamin, und der Uronsäuren, z. B. Glucuronsäure und Galakturonsäure, Oligosaccharide, z. B. Saccharose, Glucorhamnosid, Glucorhamnorhamnosid.
Ähnlich wie bei der Veresterung ist es auch bei der Acetalisierung in vielen Fällen, beispielsweise bei der Verwendung der komplizierten Aldehyde vom Zuckertyp oder von Aminoaldehyden, vorteilhaft, die Reaktion nicht mit den Aldehyden selbst, sondern mit besonders reaktionsfähigen Derivaten derselben mit geschützten Hydroxyl- bzw. Aminogruppen und unter möglichst schonenden Bedingungen auszuführen. Für die Herstellung von Glucosiden erweist sich z. B. die Umsetzung des entsprechenden Pyrimidopyrimidylaminoalkohols mit Acetobrom-oder Acetochlorglucose in Gegenwart von Silbercarbonat und die anschlie- ssende alkalische Verseifung der Acetylgruppen als gut geeignet.
Selbstverständlich werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren, zumindest soweit dabei Pyrimidopyrimidinderivate mit mehreren Oxyalkylresten als Ausgangsstoffe verwendet werden, nicht immer einheitliche Reaktionsprodukte erhalten. Die gegebenenfalls erhaltenen Gemische von z. B. Mono-, Di-, Tri- und Tetraestern, -äthern oder -acetalen können entweder nach klassischen Methoden oder z. B. mit Hilfe der Adsorptionschromatographie getrennt werden.
Da es sich bei den Ausgangssubstanzen der oben angegebenen allgemeinen Formel immer um feste Stoffe handelt, wird das erfindungsgemässe Verfahren ausser in Fällen, in denen die andere Reaktionskomponente selbst als Lösungsmittel dienen kann, in unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, Benzol, Aceton, Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Derivate des Pyrimido[5, 4-d]pyrimidins bzw. ihre Additionssalze mit nicht toxischen Basen und Säuren zeigen wertvolle pharmakologische, insbesondere cardiovasculäre und spasmolytische Wirkungen und günstige physikalisch-chemische Eigenschaften, die sie für eine Verwendung als Arzneimittel gut geeignet scheinen lassen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pynmidopynmidin-tetraessigsäureester.
1 g (0, 002 mol) 2, 6-Bis (diäthanolamino) -4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit 2 cm3 (zirka 0, 02 mol) Acetanhydrid und 2 cm3 Eisessig zirka 5 Minuten lang zu schwachem Sieden erhitzt. Beim Eingiessen der erhaltenen Lösung in etwa 50 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als gelber kristalliner Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Analyse wurde es zweimal aus 30-40 cm3 Äthanol umkristallisiert : feine miteinander verfilzte gelbe Nädelchen,
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<tb>
<tb> C.C32H4sNsOs <SEP> (672, <SEP> 8) <SEP> Her. <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 12%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 19%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 57, <SEP> 10%, <SEP> 7, <SEP> 33%. <SEP>
<tb>
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zirka 50 cm3 Wasser digeriert, wobei er nach kurzer Zeit erstarrte.
Er wurde abgesaugt, mit wenig Wasser im Mörser zerrieben, abermals abgesaugt, gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet.
Zur Reinigung wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert : hellgelbe mikrokristalline Nädelchen, F. 90-92 C. Ausbeute 1, 9 g (220/0 der Theorie).
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<tb>
<tb>
C36H52C14N <SEP> 80 <SEP> 8 <SEP> (866, <SEP> 7) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 89%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 05%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 50, <SEP> 20%, <SEP> 6, <SEP> 250, <SEP> ; <SEP> " <SEP>
<tb>
b) 2-Chlor-4,8-dipiperidino-6-diäthanolamino-pyrimidopyrimidin-di-(chloressigsäure)ester.
Darstellung analog Substanz a).
Nach Aufnehmen des nach weitgehendem Abdestillieren des Lösungsmittels (Dimethylformamid) verbleibenden Rückstandes in Wasser : honigfarbene zähe Masse, die auch nach längerem Stehen nicht
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erstarrt. Der Ester wurde daher ohne weitere Reinigung, nach Trocknen bei Zimmertemperatur im Vakuum, zur Analyse gegeben.
EMI4.1
<tb>
<tb>
C24H32Cl3N7O4 <SEP> (588, <SEP> 9) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 94%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 47%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 48,90%, <SEP> 6,22%.
<tb>
EMI4.2
3 : 2und-tetra(morpholinoessigsäure)ester. a) In eine Suspension von 2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimidopyrimidin in 50 cm3 trockenem Aceton wurden 3 g (zirka 0, 025 mol) Chloracetylchlorid langsam eingegossen und anschliessend das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde die erhaltene Lösung in 500 cm3 Wasser aufgenommen, wobei sich der 2,6-Bis-(diäthanolamino)4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra(chloressigsäure)ester als zunächst schmieriger, jedoch bald erstarrender gelblicher Niederschlag abschied.
Er wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator bei Zimmertemperatur getrocknet : 3, 7 g (91% der Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren aus Me- thanol : kleine hellgelbe Prismen, F. 88-90 C.
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<tb>
<tb>
C32H44N8O8Cl4 <SEP> (810,6) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 41%, <SEP> H <SEP> 5,47%
<tb> Gef. <SEP> 47,50%, <SEP> 5,69%.
<tb>
b) 2, 0 g (0, 0025 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra(chloressigsäure) ester wurden mit 3 cm3 Morpholin 15 Minuten lang auf etwa 100 C erwärmt. Beim Versetzen der erhaltenen Lösung mit 40 cm3 Wasser schied sich der rohe 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimidopyrimidin-tetra(morpholinoessigsäure)ester als olivenfarbener schmieriger Niederschlag ab. Er konnte erst nach zweimaligem Umfällen aus etwa 500 cm3 sehr verdünnter Salzsäure mittels Ammoniak kristallin erhalten werden (Prismen F. bei etwa 80 C, die jedoch beim Stehen im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd wieder zu einer zähen olivfarbenen Masse zusammensintern).
Ausbeute : 1, 1 g (44% der Theorie).
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<tb>
<tb>
C48H76N12O12 <SEP> (1013, <SEP> 2) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 90%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 56%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 56,40%, <SEP> 7,84%.
<tb>
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Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit 50 cm3 Wasser digeriert. Schliesslich wurde der nach einiger Zeit fest gewordene rohe Ester abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute 3, 4 g (75% der Theorie).
Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus verdünntem Ammoniak mittels Eisessig umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1:1) umkristallisiert: blassgelbes mikrokristallines Pulver, F. 143-145 C.
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<tb>
<tb> C40H56N9O16 <SEP> (904,9) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 09%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 24%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 52,80%, <SEP> 6,49%.
<tb>
Analog der Verbindung a) (jedoch zum Teil bei 1000 C mit Dimethylformamid als Lösungsmittel) wurden auch die folgenden Ester hergestellt :
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6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin-tetrabemsteinsäurehalbester,Beispiel 5 : Tetrasalicylsäureester verschiedener Pyrimidopyrimidylaminoalkohole. a) 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimido-pyrimidin-tetrasalicylsäureester.
2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden in 50 cm3 Aceton suspendiert und nach Zugabe von 3, 2 g (0, 02 mol) Salicylsäurechlorid etwa 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Reaktionslösung in etwa 100 cm3 Wasser fiel der neue
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EMI4.9
<tb>
<tb> 6C52H56Ns012 <SEP> (985, <SEP> 0) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 63,40%, <SEP> H <SEP> 5,73%,
<tb> Gef. <SEP> 63,30%, <SEP> 5,84%.
<tb>
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6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin-tetrasalicylsäureester.Beispiel 6 : Bemsteinsäurehalbester verschiedener Pyrimidopyrimidylaminoalkohole. a) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di (propyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin-dibemsteinsäurehalbester.
2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-di(propyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin wurden mit 2, 5 g (0, 025 mol) Bernsteinsäureanhydrid in 50 cm Aceton etwa 30 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Anschlie- ssend wurde das Lösungsmittel teilweise abdestilliert, worauf sich das Reaktionsprodukt kristallin abschied. Ausbeute 3, 0 g (85% der Theorie). Nach zweimaligem Umfällen aus 0, 2 n-Ammoniak : gelbes mikrokristallines Pulver, F. 173-175 C.
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<tb>
<tb>
C3sH4sN <SEP> SOlO <SEP> (704, <SEP> 8) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 54%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 83%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 54, <SEP> 20%, <SEP> 7, <SEP> 28%. <SEP>
<tb>
Analog der Substanz a) (jedoch zum Teil bei 100 C mit Dimethylformamid als Lösungsmittel) wurden
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Aus Wasser : farbloses Pulver, F. 129-131 C.
Beispiel 7 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra (carbobenzoxyglycin)- ester.
In eine Lösung von 2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin 6, 2 g (0, 03 mol) Carbobenzoxyglycin und 2 g Pyridin in 100 cm3 trockenem Äthylencblorid wurde unter Umschütteln eine Lösung von 6, 2 g (0, 03 mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Äther langsam eingetropft. Nach Absaugen des abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoffes wurde die Mutterlauge im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Beim zweimaligen Digerieren des verbleibenden Rückstandes mit warmem Methanol blieb das Reaktionsprodukt ungelöst zurück. Ausbeute 5, 4 g (85% der Theorie).
Zur Reinigung wurde einmal aus Äthylenchlorid mittels Methanol umgefällt : blassgelbe mikrokristalline Nädelchen, F. 150-152 C.
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<tb>
<tb>
C64H76N12016 <SEP> (1269, <SEP> 4) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 82%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 03%, <SEP>
<tb> Get <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 60%, <SEP> 6, <SEP> 49%. <SEP>
<tb>
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a : z, o-t ; is2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit 2, 2 g (0, 015 mol) Phthalsäureanhydrid in 50 cm3 Aceton 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 200 cm3 Wasser schied sich der gebildete Ester als gelber, schmieriger, erst nach einigem Stehen erstarrender Niederschlag ab. Er wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute 4, 2 g (76% der Theorie).
Zur Reinigung wurde die Substanz dreimal aus sehr verdünnter Natronlauge mittels Eisessig umgefällt : kräftig gelbes Pulver, F. 128-130 C.
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9 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetrabetainester-chlorid.1, 0 g (zirka 0, 001 mol) 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra (chloressig- säure) ester wurden in 100 cm3 kaltem trockenem Aceton gelöst und anschliessend etwa l Stunde lang gasförmiges Trimethylamin eingeleitet. Nach etwa 30 Minuten begann sich das Reaktionsprodukt als schwach gelblichgrüner mikrokristaJ1iner Niederschlag abzuscheiden. Es wurde abgesaugt, mit trockenem Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 2 g (92% der Theorie).
Zur Analyse wurde einmal aus einer kalten abs. alkoholischen Lösung durch Zugabe von Aceton umgefällt und das so erhaltene gelbe mikrokristalline Pulver, F. 196-198 C, bei 80 C im Vakuum getrocknet (Substanz wird orangefarben und hygroskopisch).
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<tb>
<tb>
C44HsoN1zOsC14 <SEP> (1047, <SEP> 0) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 47%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 70%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 50, <SEP> 00%, <SEP> 8, <SEP> 07%. <SEP>
<tb>
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mittels N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten.
Beispiel 10 : Ameisensäureester verschiedener Pyrimidopyrimidylaminoalkohole. a) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin tetraameisensäureester.
In eine Lösung von 2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in 50 cm3 etwa 99% iger Ameisensäure wurde unter Schütteln und Kühlung solange Phosphorpentoxyd eingetragen, bis ein kleiner Teil zunächst ungelöst blieb. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch
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unter Feuchtigkeitsausschluss etwa 14 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Beim Eingiessen der erhaltenen kräftig orangefarbenen Lösung in etwa 300 cm3 Wasser schied sich der gebildete Ester als orangefarbener kristalliner Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2, 2 g (71% der Theorie).
Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus Ameisensäure durch Zugabe von Wasser umgefällt und einmal aus Äthanol umkristallisiert : feine gelbe Nädelchen, F. 128-130 C.
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<tb>
<tb> CNsOs <SEP> (616, <SEP> 7) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 53%, <SEP> H <SEP> 6,54%,
<tb> Gef. <SEP> 54, <SEP> 40%, <SEP> 7, <SEP> 12%. <SEP>
<tb>
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:1600 C.
Beispiel 11 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetrachloralhalbacetal.
In eine kalte Lösung von l g (0, 002 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in 3, 5 cm3 reinem, trockenem Dimethylformamid (oder in etwa 25 cm3 trockenem Dioxan) wurden 0, 8 cm3 (0, 008 mol) wasserfreies Chloral unter Kühlen und Rühren langsam eingetropft (Farbänderung und sofortiges Verschwinden des Chloralgeruchs). Beim Eingiessen der erhaltenen Lösung in etwa 120 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als grünlichgelber schmieriger Niederschlag ab. Es konnte auch durch mehrfaches Digerieren mit Wasser und nach längerem Stehen nicht in fester Form erhalten werden. Die neue Verbindung ist in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Im Gegensatz zur Ausgangssubstanz löst sie sich nur sehr schwer in verdünnten Säuren. Sie ist völlig frei vom Geschmack und Geruch des Chlorals.
Bei der Umsetzung des 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidins mit einem grossen Überschuss von Chloral ohne Lösungsmittel wurde ein festes Reaktionsprodukt erhalten, das jedoch viel mehr Chloral enthält, als der obengenannten Verbindung entspricht.
Beispiel 12 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-di ( (x-D-glucopyranosid).
27 g (0, 065 mol) 1-Brom-2, 3, 4, 6-tetraacetyl-D-glucose wurden in 350 cm3 Dioxan zusammen mit 4, 5 g (0, 009 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, 7,2 g Silbercarbonat und 10 g wasserfreiem Natriumsulfat 2 Wochen lang unter Lichtabschluss bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach Abdampfen des Dioxans im Vakuum wurde der ölige Rückstand in Äther aufgenommen und der Niederschlag von Silberbromid und Natriumsulfat abfiltriert. Das ätherische Filtrat wurde dann dreimal mit n/10-Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wässerige Phase anschliessend mit 2, 5 n-Ammoniak auf PH 8, 6 gebracht. Das hiebei ausfallende Öl (enthaltend ein Gemisch von Mono-, Di-, Tri- und TetraAcetylglucosiden) wurde abzentrifugiert, getrocknet und, in wenig Methanol gelöst, an Kieselgel adsorbiert. Anschliessend wurde das Kieselgel zur Trennung der Acetylglucoside in einer Chromatographie-
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<tb>
<tb>
6-Bis <SEP> (diäthanolamino)-4, <SEP> 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-C36H60N8O14 <SEP> (829, <SEP> 9) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> 7,3%, <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 5%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 51, <SEP> 65%, <SEP> 7, <SEP> 5%, <SEP> 12, <SEP> 72%. <SEP>
<tb>
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uronsäure.
12, 2 g (0, 031 mol) Methyl-l-brom-2, 3, 4-triacetyl-ss-D-glucuronat wurden in 200 cm3 Dioxan zusammen mit 1, 93 g (0, 0038 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, 3,2 g Silbercarbonat und 4 g wasserfreiem Natriumsulfat 2 Wochen lang bei Zimmertemperatur unter Lichtabschluss gerührt.
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pyranosiduronsäure schmilzt bei 136-140 C.
Die Ausbeute, bezogen auf die eingesetzte Menge 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, betrug für das Monoglucuronid 15% der Theorie.
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<tb>
C30H4sN <SEP> SOlO <SEP> (680, <SEP> 7) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 93%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 11%, <SEP> N <SEP> 16,46%, <SEP> Mol.-Gew. <SEP> 680,7,
<tb> Gef. <SEP> 52,80%, <SEP> 7,33%, <SEP> 16,10%, <SEP> 690,0.
<tb>
16, <SEP> 65%, <SEP>
<tb>
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: XBeispiel 14 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra (carbobenzoxyglycin)- ester.
2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit 5, 8 g (zirka 0, 025 mol) Carbobenzoxyglycincyanmethylester in 100 cm3 Aceton 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum blieb das Reaktionsprodukt als zähes orangefarbenes Öl zurück, das erst nach mehrwöchigem Stehen kristallin erstarrte. Es wurde mit Methanol digeriert, abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet.
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wurde einmal aus Methanol umkristallisiert : orangerotes mikrokristallines Pulver, F. 165-167 C.
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<tb> C60H6sN12012 <SEP> (1149, <SEP> 3) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 71%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 96%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> 62, <SEP> 95%, <SEP> 6, <SEP> 21%. <SEP>
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Beispiel16 :2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-monobernsteinsäurehalbester.
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CBernsteinsäureanhydrid langsam eingetropft und anschliessend das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten schied sich aus der erhaltenen klaren honigfarbenen Lösung der rohe Monobernsteinsäurehalbester als gelbbraunes Öl ab. Zur Abtrennung noch unveränderter Ausgangssubstanz und geringer Mengen des Di- und Tribernsteinsäurehalbesters wurde er in wenig Methanol gelöst, an Kieselgel (Merck, 0, 2-0, 5 mm) adsorbiert, auf eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule aufgebracht und schliesslich mit einem Gemisch Butanol-Methanol (l : 9) eluiert. Durch schonendes
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Im Dünnschichtchromatogramm nach Stahl auf Kieselgel G (Merck) mit Butanol-Methanol (l : 9) ist der Rf-Wert zirka 0, 6 (hellgelber Fleck, unter der UV-Lampe bläulichgrüne Fluoreszenz ; Ausgangssubstanz Rf-Wert 0, 8). Auf dem Papierchromatogramm [Schleicher und Schüll-Papier Nr. 2043 b M,
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zirka 0, 40).
Beispiel 17 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-monoschwefelsäureester.
In eine Lösung von 1, 0 g (0, 002 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in 50 cm3 trockenem Äthylenchlorid wurden 1, 4 cm3 (0, 02 mol) Chlorsulfonsäure unter Umrühren eingetropft. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel vom abgeschiedenen rohen Reaktionsprodukt durch Abdekantieren und anschliessendes Trocknen im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in wenig Äthanol aufgenommen und schliesslich durch Zugabe alkoholischen Ammoniaks das Reaktionsprodukt als fester gelber Niederschlag (Ammoniumsalz ? ) erhalten.
Zur weiteren Reinigung wurde es in verdünntem Ammoniak gelöst, durch Zugabe von Aceton zunächst anorganische Anteile, und nach ihrer Entfernung schliesslich durch weitere Acetonzugabe das Ammoniumsalz des sauren Schwefelsäureesters ausgefällt. Zur Analyse wurde es abermals in verdünntem Ammoniak gelöst und durch Fällen mittels Eisessig schliesslich das Reaktionsprodukt als gelber mikrokristalliner Niederschlag (Wetz-
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C <SEP> [inneres <SEP> Salz <SEP> ?])C24HtcNgO07S <SEP> (584, <SEP> 7) <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 30%, <SEP> H <SEP> 6,90So,
<tb> Gef. <SEP> 49, <SEP> 10%, <SEP> 7, <SEP> 58O <SEP> "
<tb> 48, <SEP> 80%, <SEP> 7, <SEP> 56%. <SEP>
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Beispiel 18 : 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra (ss-oxyäthyl) äther.
In eine auf etwa 75 C erwärmte Lösung von 2, 5 g (0, 005 mol) 2,6-Bis(dithanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin und einigen Tropfen konz. Schwefelsäure in 25 cm3 Dimethylformamid wurde 6 Stunden lang ein schwacher Strom von Äthylenoxyd eingeleitet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der zunächst ölige, jedoch bald teilweise kristallin erstarrte Rückstand mit wenig Methanol digeriert, wobei die Hauptmenge des kristallinen Anteils ungelöst blieb (unveränderte Ausgangssubstanz).
Nach Absaugen wurde die verbleibende methanolische Lösung, die neben dem unveränderten Pyrimidopyrimidyl-aminoalkohol vor allem den gesuchten Äther enthielt, zur weiteren Trennung und Reinigung an Kieselgel (Merck, 0, 2-0, 5 mm) adsorbiert, auf eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule aufgebracht, zunächst mit einem Gemisch Butanol-Methanol (l: 9), dann mit Methanol-Dimethylformamid (1 : 9) und schliesslich mit Dimethylformamid eluiert. Durch Eindampfen der entsprechenden, gesammelten Fraktionen im Vakuum wurde der gesuchte Äther als honigfarbenes zähes Öl erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie nach Stalil auf Kieselgel G (Merck) mit ButanolMethanol (1 : 9) ist der Rf-Wert 0, 06 (hellgelber Fleck mit gelbgrüner Fluoreszenz in UV-Licht ; Ausgangssubstanz Rt-Wert 0, 81).